KR910007237B1 - 소염성 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드의 전구약제 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 소염제, 특히 공지된 비 스테로이드성 소염제 종류인 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드의 에놀에스테르 및 에테르 전구약제에 관한 것이다.
소염제로서 옥신돌의 용도는 미합중국 특허 제3,634,453호에 처음 보고되었으며 이 옥신돌은 1-치환된-2-옥신돌-3-카복사미드로 이루어졌다. 최근에, 미합중국 특허 제4,556,672호는 일련의 3-아실-2-옥신돌-1-카복시미드가 사이클로옥시게나제(CO) 및 리폭시게나제(LO) 효소의 억제제이고 포유동물 검체에서 진통제 및 소염제로 유용하다고 기술하고 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 소염성 에테르 및 에스테르 전구약제를 제공한다.
상기식에서, X와 Y는 각각 수소, 플루오르 또는 클로로이고; R1은 2-티에닐 또는 벤질이고; R은 탄소 원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일, 탄소원자 5 내지 7개를 갖는 사이클로알킬카보닐, 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 페닐알카노일, 클로로벤조일, 메톡시벤조일, 테노일, 오메가-알콕시카보닐 알카노일(상기 알콕시는 탄소원자 1 내지 3개를 갖고, 상기 알카노일은 탄소원자 3 내지 5개를 갖는다), 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 1-(아실옥시)알킬(상기 아실은 탄소원자 1 내지 4개를 갖고, 상기 알킬은 탄소원자 2 내지 4개를 갖는다), 1-(알콕시카보닐옥시)알킬(상기 알콕시는 탄소원자 2 내지 5개를 갖고, 상기 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다), 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬, 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬설포닐, 메틸페닐설포닐 또는 디알킬포스포네이트(상기 알킬은 각각 탄소원자 1 내지 3개를 갖는다)이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소이고, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 아세틸, 프로피오닐 및 i-부티릴인 화합물이다.
일반식(I)의 두번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소이고, R이 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 페닐알카노일인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 페닐아세틸인 화합물이다.
일반식(I)의 세번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소이고, R이 오메가 알콕시카보닐알카노일(상기 알콕시는 탄소원자 1 내지 3개를 갖고 상기 알카노일은 탄소원자 3 내지 5개를 갖는다)인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 오메가 에톡시카보닐프로피오닐인 화합물이다.
일반식(I)의 네번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소이고, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 n-헥스옥시카보닐인 화합물이다.
일반식(I)의 다섯번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소이고, R이 1-(알콕시카보닐옥시)알킬(상기 알콕시는 탄소원자 2 내지 5개를 갖고 상기 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다)인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 1-(에톡시카보닐옥시)에틸인 화합물이다.
일반식(I)의 여섯번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소이고, R이 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬설포닐인 화합물이다. 상기 그룹중에서 큭히 바람직한 화합물은 R이 메틸설포닐인 화합물이다.
일반식(I)의 일곱번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 플루오르이고, Y가 클로로이고, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 아세틸, 프로피오닐 및 i-부티릴인 화합물이다.
일반식(I)의 여덟번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 2-티에닐이고, X가 플루오르이고, Y사 클로로이고, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 n-헥스옥시카보닐인 화합물이다.
일반식(I)의 아홉번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 벤질이고, X가 수소이고, Y가 플루오로이고, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 아세틸인 화합물이다.
일반식(I)의 열번째로 바람직한 화합물 그룹은 R1이 벤질이고, X가 수소이고, Y가 플루오로이고, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐인 화합물이다. 상기 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R이 메톡시카보닐인 화합물이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물들로부터 선택한 화합물 소염 효과량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 포유동물의 염증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 에놀 에테르 및 에스테르는 모(母) 화합물과 같은 에놀산이 아니며, 상기 모 화합물과 비교해 볼 때 감소된 위 자극을 나타낸다.
"전구약제"란 용어는 투여 및 흡수 후, 약간의 대사과정에 의해 생체내에서 약제를 방출하는 약제 전구체 화합물을 말한다.
본 발명의 화합물은 통상적인 모든 투여경로에 유용하지만, 바람직한 투여경로는 경구투여이다. 위장에서 흡수된 후, 본 발명의 화합물은 생체내에서 R이 수소인 상응하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염으로 가수분해된다. 본 발명의 전구약제는 에놀산이 아니기 때문에, 위장관에 산성 모 화합물의 노출을 최소화시킨다. 또한 산 비-스테로이드성 소염 약제의 주요 부작용으로 위장 합병증이 주목되고 있기 때문에(예를 들면, DelFavero in "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, P. 104-115 참조), 본 발명의 화합물(I)은 모 에놀 화합물에 비해 뚜렷한 잇점이 있다.
3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드를 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 때, 3-위치의 엑소사이클릭 이중 결합상의 치환기들은 신(syn), 안티(anti) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그러므로,
와
구조의 화합물 또는 이들의 혼합물은
로 나타낼 수 있다. 상기 모든 이성체형들은 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 2가지 방법을 사용한다; 첫번째 방법은 0℃에 클로로포름과 같은 반응-불활성 용매중의 적절한 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드 및 동몰량의 트리에틸아민의 용액을 동몰량보다 약간 과량의 필요한 산 염화물, 클로로포메이트, 옥소늄염 또는 알킬화제로 처리함을 포함한다. 이 반응물을 실온으로 가온시킨 뒤 약 2 내지 3시간동안 유지시킨다. 출발 옥신돌이 완전히 반응하지 않는다면, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아실화제 또는 알킬화제를 추가로 가하고, 출발 옥신돌이 모두 소비될 때까지 상기 과정을 반복한다.
생성물은 1N 염산으로 세척하고 중탄산나트륨 포화 용액 추출물로 세척한 뒤 반응 용매로부터 단리시킨다. 용매를 진공속에서 제거한 후 남아있는 잔류 생성물은 재결정화 또는 크로마토그라피로 정제한다.
본 발명의 생성물을 제조하는데 유용한 두번째 방법은 아세톤과 같은 반응-불활성 무수 용매중에서 적절한 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드와 3배 몰과량의 필요한 알파-클로로알킬카보네이트, 5배 몰과량의 요오드화나트륨 및 2배 몰과량의 무수 칼륨을 접촉시키고 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열시키는 것으로 이루어졌다.
반응 혼합물은 물로 희석시키고 생성물은 수불혼화성 용매, 예를들면 디에틸 에테르 또는 클로로포름으로 추출한다. 용매 함유 생성물을 농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 재결정화 및/또는 크로마토그라피로 정제시킬 수 있다.
출발물질로 필요한 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드는 이 분야에 잘 알려진 방법에 의해 입수할 수 있다.(예를들면 전술한 상기 화합물에 대한 참조문헌을 참조하시오). 상기에서 언급한 다른 출발 시약들도 잘 알려진 방법으로 제조하거나 또는 상업적으로 구입할 수 있다.
모 화합물을 평가하는데 이미 사용되고 있으며, 또한 상기에서 언급한 참고문헌 및 그밖의 문헌(예를들면, C.A. Winter, in "Progress in Drug Research" edited by E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, 1966, pp. 139-192)에 기술된 바와 같은 공지된 방법(예를들면, 래트(rat)의 발 부종시험, 래트의 보조약 유발 관절염 시험 또는 마우스의 페닐벤조퀴논-유발 통증 시험)에 따라 일반식(I)의 전구약제에 대해 소염활성 및 진통활성을 평가했다.
모 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드와 비교하면, 신규한 일반식(I)의 전구약제는 티.제이.카티(T.J.Carty) 등의 문헌[Prostaglandins, 19, 51-59(1980)]에 기재된 방법의 변법에 따라 수행한 시험에서 아라키돈산으로부터의 프로스타글란딘 합성 억제 능력이 감소된 것으로 밝혀졌다. 상기 변법에서는 잭쉬크(Jakschik) 등의 문헌[Prostaglandins, 16, 733(1978)]의 방법을 사용하여 준비한 래트의 호기성 백혈구 세포(RBL-1) 배양물을 마우스의 결합조직 형성세포(MC5-5) 및 토끼의 활막 세포 배양물대신에 사용한다. 그러므로, 본 발명의 화합물 그 자체는 소염제로 비교적 불활성이지만, 이들은 생체내에서 가수분해시 활성 소염 화합물을 생성시킨다. 상기 화합물(I)은 에놀산이 아니며, 전구약제가 위를 지난 후 가수분해가 일어나는 것으로 알려져 있기 때문에, 이들은 모 에놀성 화합물을 경구 투여하므로써 야기된 위 자극을 상당히 감소시킨다.
몰 기준으로, 본 발명의 전구약제는 그 전구약제를 유도하는 공지된 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드와 같은 양으로, 또한 같은 횟수로 투여하는 것이 일반적이다. 그러나, 본 발명 화합물의 비-에놀 성질은 일반적으로 보다 많은 양의 내독성 투여량이 통증 및 염증을 억제하는데 필요한 경우 상기 많은 양의 경구 투여량을 허용하도록 한다.
또한 본 발명의 전구약제는 전술한 참고문헌에 나타낸 공지된 모 화합물과 같은 방식으로 제형화하여 같은 과정으로 투여한다. 바람직한 투여경로는 본 발명 화합물의 비-에놀성질을 특별히 이용하는 경구투여이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예증되지만, 이 실시예의 구체적인 상세한 설명에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
일반공정
방법 A
클로로포름중의 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드의 슬러리에 동몰량의 트리에틸아민을 첨가한다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 적합한 산 염화물, 클로로포메이트, 옥소늄염 또는 알킬화제 약간 과량을 가한다. 0℃에서 2시간동안 교반시키고 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 3-아실옥신돌-1-카복사미드가 소비되지 않았다면, 이어서 다시 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 산 염화물, 클로로포메이트 또는 옥소늄염을 추가로 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반시킨 후 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 3-아실옥신돌-1-카복사미드를 완전히 소비시키기 위해 이 과정을 반복할 수도 있다. 반응이 종결되면, 혼합물을 여과하고 여액을 1N 염산(2X) 및 중탄산 나트륨 나트륨 포화 용액(2X)으로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공속에서 농축한다. 생성된 생성물을 재결정화 또는 크로마토그라피에 의해 정제한다.
방법 B
아세톤중의 3-아실-2-옥신돌-1-카복사미드, 3배 몰 과량의 적합한 알파-클로로알킬- 또는 알파-클로로(아르알킬)카보네이트, 5배 몰 과량의 요오드화 나트륨 및 2배 몰 과량의 무수 탄산 칼륨(165℃에서 높은 진공하에 1시간동안 건조시킴)의 혼합물(분자체위에서 건조시킴)을 16시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 모아 MgSO4로 건조시키고, 여과시켜 여액을 진공속에서 농축시킨다. 생성된 조생성물은 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의해 정제한다.
[실시예 2]
상기에서 기술한 과정에 따르고, 필요한 시약으로 출발하여 하기에 나타낸 전구약제를 제조했다;
에스테르 ;
(R=-COCH3)-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 53% ; 융점 173-176℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 362(＜1.0), 322(4.2), 320(11.0), 296(1.8), 279(18.2), 277(44.4), 248(10.6), 195(77.7), 193(100), 185(12.3), 165(13.4), 137(42.8), 111(88.2), 102(20.0), 83(23.9) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 2.39, 2.53(3H, 2S), 5.31(1H, br s), 7.2-7.35(2H, m), 7.48, 7.55(1H, 2d, J=2.1Hz), 7.6-8.3(3H, m), 8.54(1H, br s).
C16H11ClN2O4S(362.79)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 52.97, H ; 3.06, N ; 7.72.
실측치 ; C ; 52.91, H ; 2.95, N ; 7.97.
(R=-COCH2CH3)-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 18% ; 융점 183-185℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 378, 376(＜1, 1.2), 333(0.7), 322(6.4), 32(18.4), 279(17.8), 277(44.3), 250(2.3), 248(9.0), 195(27.0), 193(100), 137(7.8), 111(24.1), 57(30. 0) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.0-1.3(3H, m), 2.7-3.0(2H, q, J=7.5Hz), 6.9-7.6(3H, m), 7.9-8.4(5H, m).
C17H13ClN2O4S(376.68)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 54.18, H ; 3.48, N ; 7.43.
실측치 ; C ; 53.86, H ; 3.33, N ; 7.28.
(R=-CO(CH2)5CH3)-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 29% ; 융점 189-190℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 432(0.8), 322(13.8), 320(37.5), 279(34.8), 277(87.0), 250(5.0), 248(17.3), 195(26.6), 193(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 0.95(3H, m), 1.32-1.55(6H, m), 1.85(2H, 펜테트, J=8Hz), 2.83(2H, t, J=8Hz), 5.35(1H, br s), 7.25(1H, m), 7.32(1H, m), 7.60(1H, d), 7.72(1H, m), 8.27(1H, m), 8.31(1H, d, J=10Hz), 8.62(1H, br s).
C22H21ClN2O4S(432.91)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ;58.26, H ; 4.89, N ; 6.47.
실측치 ; C ; 58.18, H ; 4.87, N ; 6.42.
(R=-CO(CH2)8CH3)-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 8% ; 융점 120-122℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 431(＜1), 322(2.9), 320(8.6), 279(16.8), 277(42.6), 262(0.9), 260(2.1), 250(2.4), 248(9.0), 195(26.4), 193(100), 155(7.4), 137(6.3), 111(18.2) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 0.87(3H, s), 1.30(13H, br s), 1.50(1H, m), 1.65(1H, m), 2.20(1H, t, J=7.2Hz), 2.70(1H, t, J=7.3Hz), 7.1-8.5(7H, m).
C24H27ClN2O4S(474.75)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 60.68, H ; 5.73, N ; 5.90.
실측치 ; C ; 60.64, H ; 5.76, N ; 5.88.
(R=-COCH(CH3)2)-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 37% ; 융점 189-191℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 392, 390(1.2, 3.5), 322, 320(11.7, 30.2), 279, 277(19.2, 48.7), 250, 248(4.6, 15.5), 195, 193(28.7, 100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.35(3H, d, J=8Hz, 이성체 A), 1.45(3H, d, J=8H2, 이성체B), 2.93(1H, 셉테트, J=8Hz, 이성체 A), 3.05(1H, 셉테트, J=8Hz, 이성체 B), 5.38(1H, br s, 이성체 A), 5.45(1H, br s, 이성체 B), 7.2-7.4(2H, m), 7.54(1H, d), 7.7-7.8(2H, m), 8.2-8.3(1H, m), 8.48(1H, br s, 이성체 B), 8.55(1H, br s, 이성체 A)(주 ; A 대 B의 이성체 비는 약 80 ; 20이다).
C18H15ClN2O4S에 대한 정확한 질량 ;
계산치 ; 390.0449.
실측치 ; 390.0462.
(R=-COC(CH3)3)-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 51% ; 융점 198-200℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 404(0.3), 320(2.4), 277(22.0), 259(1.1), 248(8.3), 193(66.6), 137(6.6), 111(19.1), 102(2.4), 85(21.1), 57(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.39(9H, s), 5.47(1H, br s), 7.23(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.2Hz), 7.71(1H, dd, J=1.1, 5.0Hz), 7.77(1H, dd, J=1.1, 3.8Hz), 8.25(1H, d, J=8.8Hz), 8.57(1H, br s).
C19H17ClN2O4S(404.85)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 56.36, H ; 4.23, N ; 6.92.
실측치 ; C ; 56.05, H ; 4.23, N ; 6.86.
(R=-CO(사이클로헥실))-방법 A ; 2-프로파놀로부터 재결정화한 후의 수율 10% ; 융점 189-190℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 430(0.7), 381(＜1), 322(2.3), 320(6.5), 279(8.0), 277(19.8), 195(16.3), 193(60.0), 111(67.1), 83(100), 55(25.8) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.05-1.70(11H, m의 세트), 6.95-7.10(1H, m), 7.18(1H, t, J=4.4Hz), 7.31(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.4(1H, m), 7.70-8.15(4H, m의 세트).
C21H19ClN2O4S(429.72)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 58.53, H ; 4.44, N ; 6.50.
실측치 ; C ; 58.34, H ; 4.32, N ; 6.43.
(R=-COPh)-방법 A ; 아세트산으로부터 재결정화한 후의 수율 44% ; 융점 228-230℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 424(3.0), 381(1.9), 277(3.9), 260(6.9), 248(10.2), 232(0.9), 212(2.3), 185(4.7), 168(24.1), 140(6.5), 105(100), 77(27.1) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 5.55(1H, br s), 7.30(3H, m), 7.55(3H, m), 7.65(1H, m), 7.74(1H, dd, J=1.0, 5.0Hz), 7.84(1H, dd, J=1.0, 3.8Hz), 8.2-8.3(3H, m), 8.45(1H, br s).
C21H13ClN2O4S·H2O(442.87)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 56.95, H ; 3.41, N ; 6.32.
실측치 ; C ; 57.24, H ; 3.08, N ;; 6.09.
(R=-COCH2Ph)-방법 A ; 실리카겔(10 ; 90=메탄올/클로로포름)을 통해 여과시키고 2-프로판올로부터 2번 재결정화시킨 후의 수율 3% ; 융점 207-208℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 438(＜1), 395(＜1), 322(9.6), 320(26.4), 279(17.1), 277(43.1), 195(14.6), 193(54.3), 91(100) ;
1H-NMR(CDCl3/d6-Me2SO) 델타 3.96(2H, s), 6.20(1H,rs), 7.02 (1H, dd, J=4.0, 5.1Hz), 7.15(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.3-7.4(6H, m), 7.57(1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 7.90(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz), 8.15(1H, dd, J=8.8Hz), 8.30(1H, br s).
C22H15ClN2O4S(438.87)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 60.20, H ; 3.45, N ; 6.38.
실측치 ; C ; 60.53, H ; 3.38, N ; 6.18.
(R=-CO(CH2)3Ph)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 13% ; 융점 168-171℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 관측안됨, 423(＜1), 322(1.0), 320(2.9), 279(10.2), 277(25.7), 250(1.5), 248(5.6), 195(26.7), 193(100), 158(0.7), 147(72.1), 91(99.5) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.75-2.05(2H, m), 2.22(1H, t, J=7.4Hz), 2.55-3.00(3H, m), 6.90-7.65(9H, m), 7.85-8.50(4H, m).
C24H19ClN2O4S(466.75)에 대한 원소 분석 ;
계산치 ; C ; 61.73, H ; 4.10, N ; 5.99.
실측치 ; C ; 61.74, H ; 4.02, N ; 5.89.
(R=-CO(3-Cl-Ph))-방법 A ; 2-프로판올/디메틸포름아미드로부터 재결정화한 후의 수율 26% ; 융점 210-218℃ ;
질량스펙트럼 m/e(상대 강도) M+, 460, 458(0.5, 0.6), 279(1.5), 277(3.9), 250(0.9), 248(2.8), 195(1.3), 193(4.6), 141(43.0), 139(100), 113(8.8), 111(32.8) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 5.28(1H, br s), 7.25(2H, m), 7.51(2H, m), 7.62(1H, m), 7.74(1H, dd, J=1.1, 5.0Hz), 7.84(1H, dd, J=1.1, 3.8Hz), 8.07(1H, m), 8.16(1H, m), 8.27(1H, d, J=8.8Hz), 8.41(1H, br s).
C21H12Cl2N2O4S(459.29)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 54.91, H ; 2.63, N ; 6.10.
실측치 ; C ; 54.85, H ; 2.59, N ; 6.04.
(R=-CO(4-MeO-Ph))-방법 A ; 실리카겔(5 ; 95=메탄올/클로로포름)에 의해 여과시키고 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 11% ; 융점 198-199℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 454(0.3), 411(0.3), 279(0.3), 277(0.6), 250(1.3), 248(4.2), 195(1.1), 193(4.0), 135(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 4.05, 4.10(3H, 2s), 5.35, 5.46(1H, 2br s), 7.15(2H, m), 7.40(3H, m), 7.68(1H, d, J=2.1Hz), 7.86(1H, dd, J=1.1, 5.0Hz), 7.97(1H, dd, J=1.1, 3.8Hz), 8.29(1H, m), 8.41(1H, m), 8.60, 8.77(1H, 2br s).
C22H15ClN2O5S(454.87)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 58.09, H ; 3.32, N ; 6.16.
실측치 ; C ; 57.99, H ; 3.22, N ; 6.07.
(R=-CO(2-티에닐))-방법 A ; 2회 플래쉬 크로마토그라피(1회 ; 클로로포름, 2회 ; 메탄올/클로로포름=0.5 ; 99.5)한후의 수율 16% ; 융점 220-222℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 432, 430(0.4, 1.1), 389(0.4), 387(0.7), 279(0.6), 277(1.7), 113(5.1), 111(100) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 7.3-7.5(4H, m), 7.8-8.4(7H, m).
C19H11ClN2O4S2에 대한 정확한 질량 ;
계산치 ; 429.9849.
실측치 ; 429.9825.
(R=-COCH2CH2CO2Et)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 72% ; 융점 132-140℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 448(＜1), 405(＜1), 360(＜1), 305(1.3), 303(3.7), 279(2.4), 277(6.4), 195(8.9), 193(32.9), 129(100), 111(12.6), 101(74.3) ;
1H-MNR(d6-Me2SO) 델타 1.15(3H, m), 2.5(2H, m), 2.55-3.2(2H, m의 복잡한 세트), 4.05(2H, m), 6.90-7.45(3H, m의 복잡한 세트), 7.70(1H, m), 7.85-8.45(4H, m의 복잡한 세트).
C20H17ClN2O6(448.87)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ;53.51, H ; 3.82, N ; 6.24.
실측치 ; C ;53.49, H ; 3.70, N ; 6.23.
카보네이트 ;
(R=-COOCH3)-방법 A ; 2-프로판올/클로로포름으로부터 재결정화한 후 수율 29% ; 융점 180℃에서 연화되어 200℃에서 녹는다;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 380, 378(8.5, 23.8), 337(7.2), 335(21.2), 293(17.3), 291(39.8), 250(28.3), 248(100), 195(24.9), 193(86.2), 111(88.6) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 3.90, 3.95(3H, 2s), 7.3-7.5(3H, m), 7.95-8.05(2H, m), 8.15-8.25(3H, m).
C16H11ClN2O5S(378.22)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 50.73, H ; 2.93, N ; 7.39.
실측치 ; C ; 50.84, H ; 2.93, N ; 7.34.
(R=-COOCH2CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 24% ; 융점 170-175℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 392(＜1.0), 320(1.2), 305(3.9), 277(22.5), 259(2.6), 248(17.0), 193(100), 185(7.2), 165(4.0), 111(18.8) ;
1H-NMRR(CDCl3) 델타 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 4.39(2H, q, J=7.1Hz), 5.41(1H, br s), 7.25(2H, m), 7.48, 7.66(1H, 2d, J=2.1 및 2.2Hz), 7.75(1H, m), 8.25(2H, m), 8.57(1H, br s).
C17H13ClN2O5S(392.79)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 51.98, H ; 3.34, N ; 7.13.
실측치 ; C ; 51.90, H ; 3.26, N ; 6.93.
(R=-COOCH(CH3)2)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 37% ; 융점 185-186℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 322, 320(1.8, 6.5), 303(1.6), 279(15.2), 277(41.3), 250(2.2), 248(8.5), 193(100), 167(1.7), 165(2.6), 139(1.3), 137(4.3), 111(12.4), 102(8.0) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.34, 1.37(6H, 2s), 5.00(1H, 헵테트, J=6.2Hz), 7.35(1H, t, J=4.3Hz), 7.50(1H, dd, J=8.7Hz), 7.55(1H, m), 7.96, 8.05(2H, 2br s), 8.17(2H, m), 8.25(1H, m).
C18H15ClN2O5S(406.69)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 53.14, H ; 3.72, N ; 6.89.
실측치 ; C ; 52.93, H ; 3.65, N ; 6.82.
(R=-COO(CH2)5CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한후 수율 39% ; 융점 110-144℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 448(0.3), 405(＜1), 322(1.7), 320(4.5), 279(15.9), 277(39.9), 195(29.8), 193(100), 111(14.8) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 0.85(3H, br t, J=6.6Hz), 1.3(6H, m), 1.6(2H, m), 4.35(2H, t, J=6.2Hz), 7.35(1H, t, J=4.3), 7.4-7.55(2H, m), 7.95-8.05(2H, m), 8.15-8.25(3H, m).
C21H21ClN2O5S(448.91)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 56.18, H ; 4.72, N ; 6.24.
실측치 ; C ; 56.11, H ; 4.60, N ; 6.16.
(R=-COO(CH2)8CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 21% ; 융점 118-120℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 490(0.6), 368(0.5), 322(4.9), 320(2.2), 279(32.6), 277(79.3), 250(4.9), 248(16.1), 195(28.5), 193(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 0.89(3H, m), 1.2-1.5(12H, m), 1.76(2H, m), 4.34(2H, t, J=6.6Hz), 5.33(1H, br S), 7.24(1H, m), 7.32(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.68(1H, d, J=2.1Hz), 7.74(1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 8.20(1H, dd, J=1.2, 4.0Hz), 8.29(1H, d, J=8.8Hz), 8.58(1H, br s).
C24H22ClN2O5S(490.99)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 58.71, H ; 5.54, N ; 5.71.
실측치 ; C ; 58.87, H ; 5.48, N ; 5.64.
(R=-COOPh)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 8% ; 융점 212-214℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 442, 440(1.7, 5.7), 399(4.4), 397(9.7), 355(＜1), 354(＜1), 353(2.9), 352(1.7), 338(＜1), 336(2.5), 250(13.4), 248(44.3), 234(9.7), 232(24.0), 195(8.1), 193(27.7), 111(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 5.90(1H, br s), 7.1-7.4(7H, m), 7.74(2H, m), 8.22(2H, m), 8.39(1H, br s).
C21H13ClN2O5S(440.84)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 57.21, H ; 2.97, N ; 6.36.
실측치 ; C ; 56.99, H ; 2.98, N ; 6.38.
아세탈-에스테르
(R=-CH(CH3)OCOCH3)-방법 A(단, 질산은(1몰 당량)을 반응 혼합물에 포함시키고 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킴을 예외로 함) ; 2회 플래쉬 크로마토그라피(1회 ; 1 ; 99=메탄올/클로로포름, 2회 ; 0.5 ; 99.5=메탄올/클로로포름)하고 사이클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후의 수율 9% ; 융점 175-180℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 408, 406(＜1, ＜1), 364(2.9), 362(1.2), 322(12.1), 320(40.2), 279(25.8), 277(62.6), 195(43.3), 193(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.70(3H, d, J=5.4Hz), 1.94(3H, s), 5.16(1H, br s), 6.31(1H, q, J=5.4Hz), 7.23(1H, dd, J=3.9, 5.2Hz), 7.27(1H, d, J=2.2Hz), 7.52(1H, dd, 1.2, 3.7Hz), 7.69(1H, dd, J=1.1, 5.1Hz), 7.98(1H, d, J=2.2Hz), 8.21(1H, d, J=8.8Hz), 8.47(1H, br s).
C18H15ClN2O5S(406.83)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 53.14, H ; 3.72, N ; 6.89.
실측치 ; C ; 53.40, H ; 3.61, N ; 6.85.
아세탈-카보네이트 ;
(R=-CH(CH3)OCOOCH2CH3)-방법 B ; 플래쉬 크로마토그라피(25 ; 75=에틸 아세테이트/헥산)하고 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 32% ; 융점 159-162℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 438, 436(＜1.0, 1.0), 393(＜1.0), 322(1.9), 320(5.3), 307(2.0), 305(6.3), 279(9.9), 277(26.9), 195(42.5), 193(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.73(3H, d, J=5.3Hz), 4.10(2H, q, J=5.3Hz), 5.19(1H, br s), 7.26(2H, m), 7.52(1H, dd, J=1.1, 3.7Hz), 7.71(1H, dd, J=1.1, 5.0Hz), 7.97(1H, d, J=2.2Hz), 8.22(1H, d, J=8.7Hz), 8.42(1H, br s).
C19H17ClN2O6S(436.86)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 52.23, H ; 3.92, N ; 6.41.
실측치 ; C ; 52.57, H ; 4.44, N ; 6.03.
(R=-CH(CH3)OCOOC(CH3)3)-방법 B ; 플래쉬 크로마토그라피(25 ; 75=에틸 아세테이트/헥산)하고 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 25% ; 융점 184-187℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 347(0.8), 322(4.1), 320(2.0), 279(16.2), 277(53.8), 196(11.3), 195(34.5), 194(13.3), 193(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.33(9H, s), 1.71(2H, d, J=5.4Hz), 5.21(1H, br s), 6.14(1H, q, J=5.2Hz), 7.26(2H, m), 7.54(1H, dd, J=1.2, 3.7Hz), 7.70(1H, dd, J=1.2, 5.0Hz), 8.00(1H, d, J=2.2Hz), 8.21(1H, d, J=8.7Hz), 8.49(1H, br s).
C21H21ClN2O6S(464.91)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 54.25, H ; 4.55, N ; 6.03.
실측치 ; C ; 54.38, H ; 4.58, N ; 6.09.
(R=-CH(CH3)OCOOCH2Ph)-방법 B ; 플래쉬 크로마토그라피(25 ; 75=에틸 아세테이트/헥산)하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한 후의 수율 11% ; 융점 140-145℃ ; 130℃에서 연화됨.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 498(＜1.0), 455(＜1.0), 410(＜1.0), 195(10.3), 193(32.2), 111(62.9), 91(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.72(3H, d, J=5Hz), 5.00(1H, d, J=11Hz), 5.04(1H, d, J=11Hz), 5.28(1H, br s), 6.20(1H, q, J=5Hz), 7.1-7.3(7H, m), 7.44(1H, m), 7.61(1H, m), 7.93(1H, d, J=2Hz), 8.20(1H, d, J=9Hz), 8.40(1H, br s).
C24H19ClN2O6S(498.92)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 57.77, H ; 3.84, N ; 5.62
실측치 ; C ; 57.78, H ; 3.80, N ; 5.59.
에테르 ;
(R=-CH3)-방법 A(트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 사용) ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 27% ; 융점 186-188℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 335(2.0), 334(4.7), 291(29.7), 277(18.0), 260(31.7), 248(12.6), 193(100), 185(14.5), 157(8.7), 111(52.5) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 3.88(3H, s), 5.25(1H, br s), 7.27(3H, m), 7.69(1H, d, J=5.7Hz), 7.88(1H, d, J=2.2Hz), 8.21(1H, d, J=8.7Hz), 8.49(1H, br s).
C15H11ClN2O3S(334.76)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 53.81, H ; 3.31, N ; 8.37.
실측치 ; C ; 54.15, H ; 3.48, N ; 8.10.
(R=-CH2CH3)-방법 A(트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 사용) ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 22% ; 융점 202-205℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 350, 348(1.5, 4.6), 320(＜1), 307(7.3), 305(19.6), 250(2.2), 248(7.4), 195(27.0), 193(100), 187(1.2), 185(4.7), 167(1.3), 165(3.2), 139(2.8), 137(8.1), 111(24.0) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 7.30(1H, m), 7.35(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.50(1H,m), 7.65(1H, s), 7.90(1H, d, J=2.3Hz), 8.00(1H, dd, J=1.0, 5.0Hz), 8.05(1H, s), 8.15(1H, d, J=8.7Hz).
C16H13ClN2O3S(348.67)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 55.09, H ; 3.76, N ; 8.03.
실측치 ; C ;54.87, H ; 3.62, N ; 7.79.
설포네이트 ;
(R=-SO2CH3)-방법 A ; 실리카겔(5 ; 95=메틸올/클로로포름)을 통해 2회 여과시키고 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 4% ; 융점 180-182℃ ;
질량 스펙스럼 m/e(상대강도)M+, 400, 398(2.8, 5.6), 357(6.8), 355(2.6) 261(15.3), 259(45.3), 250(31.0), 248(100), 141(15.4), 139(42.9), 113(6.1), 111(37.7) ;
1H-NMR(CDC13) 델타 3.20(3H, s), 5.23(1H, br s), 7.23(1H, m), 7.37(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.76(2H, m), 8.16(1H, d, J=2.1Hz), 8,26(1H,d, J=8.8Hz), 8.33(1H, br s).
C15H11ClN2O5S2(398.83)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 45.17, H ; 2.78, N ; 7.03.
실측치 ; C ; 45.30, H ; 2.60, N ; 6.78.
(R=-SO2(4-ME-Ph))-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 6% ; 융점 200-202℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 474(＜1), 433(1.6), 431(4.0), 404(1.6), 402(3.3), 250(32.0), 248(100), 195(4.4), 193(15.8), 155(27.7), 111(47.8), 91(42.2) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 2.40(3H, s), 7.05(1H, t, J=4.5Hz), 7.35-7.50(4H, m), 7.65(3H, m), 7.90(3H, m), 8.12(1H, d, J=8.7Hz).
C21H15ClN2O5S2(474.78)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 53.10, H ; 3.18, N ; 5.89.
실측치 ; C ; 53.09, H ; 3.22, N ; 5.66.
포스포네이트 ;
(R=-PO(OCH2CH3)2)-방법 A ; 실리카겔(5 ; 95=메탄올/크로로포름)을 통해 여과시키고 사이클로헥산/에탈 아세테이트로부터 재결정화한 후의 수율 14% ; 융점 180-183℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 458, 456(1.2, 3.8), 415(7.4), 413(17.4), 261(31.7), 259(100), 250(3.1), 248(9.2), 196(17.1), 195(12.4), 193(44.6) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 1.33(6H, dt, J=1.2, 7.1Hz), 4.14(4H, m), 5.23(1H, br s), 7.32(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.70(1H, dd, J=1.2, 5.0Hz), 7.83(1H, dd, J=1.2, 3.8Hz), 8.06(1H, d, J=2.2Hz), 8.25(1H, d, J=8.8Hz), 8.46(1H, br s).
C18H18ClN2O6PS(456.83)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 47.32, H ; 3.97, N ; 6.13.
실측치 ; C ; 47.25, H ; 3.83, N ; 6.08.
[실시예 3]
적합한 시약으로 출발하고 나타낸 과정을 사용하여 하기 화합물을 제조했다.
에스테르 ;
(R=-COCH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 16% ; 융점 190-203℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 382, 380(1.6, 7.7), 340(36.8), 338(98.1), 297(16.5), 295(43.4), 279(＜1), 277(2.1), 268(3.4), 266(8.3), 256(1.4), 254(5.2), 213(38.6), 211(100), 111(26.7) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.9, 2.4(3H, 2s), 7.09-7.40(2H, m의 세트), 7.55-7.80(1H, m의 세트), 7.95-8.50(4H, m의 세트).
C16H10ClFN2O4S(380.66)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 50.47, H ; 2.65, N ; 7.36.
실측치 ; C ; 50.13, H ; 2.25, N ; 7.19.
(R=-COCH2CH3)-방법 A ; 실리카겔(5 ; 95=메탄올/클로로포름)을 통해 여과시키고 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 10% ; 융점 182-188℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 396, 394(＜1, 1.3), 340(7.2), 338(16.2), 397(12.1), 295(32.5), 268(2.7), 266(7.1), 213(26.1), 211(100), 111(40.8), 57(94.2) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.18(3Ha,b) 2.22(2Ha, q, J=7.5Hz) 2.71(2Hb, q, J=7.5Hz), 7.09-7.70(2Ha,b, m), 7.95-8.84(5Ha,b, m).
C17H12ClFN2O4S(394.80)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 51.71, H ; 3.06, N ; 7.10.
실측치 ; C ; 51.67, H ; 3.01, N ; 6.97.
(R=-COCH(CH3)2)-방법 A ; 실카겔을 통해 여과시키고 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 11% ; 융점 204-206℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 410, 408(1.1, 4.1), 340(11.5), 338(27.2), 297(13.2), 295(33.6), 268(5.6), 266(15.0), 213(25.8), 211(100), 111(36.4) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.34(6H, d, J=7.0Hz), 3.25(1H, 헵테트, J=7.0Hz), 733(1H, dd, J=4.0, 5.1Hz), 7.48(1h, d, J=9.6Hz), 8.00(1H, br s), 8.03(1H, br s), 8.13(1H, dd, J=1.2, 5.0Hz).
C18H14ClFN2O4S(408.83)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 52,88, H ; 3.45, N ; 6.85.
실측치 ; C ; 52.48, H ; 3.32, N ; 6.86.
(R=-COCH2Ph)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 22% ; 융점 189-199℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 관측안됨, 340(18.9), 338(42.1), 297(20.7), 295(54.4), 268(5.8), 266(19.6), 213(17.9), 211(53.7), 91(100) ;
1H=NMR(d6-Me2SO) 델타 3.98(2Ha, s), 4.02(2Hb, s), 5.35(1H, br s), 6.99-7.45(7H, m), 7.68, 8.00(2H, 2m), 8.42(1H, dd, J=5.1, 6.9Hz), 8.50(1H, br s).
C22H14ClFN2O4S(456.86)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 57.83, H ; 3.09, N ; 6.13.
실측치 ; C ; 57.53, H ; 2.98, N ; 6.15.
(R=-COCH2CH2COOEt)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 26% ; 융점 153-155℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 관측안됨, 321(3.1), 295(3.1), 266(4.5), 213(8.8), 211(23.4), 155(5.2), 129(100), 111(12.4), 101(75.0), 91(2.7) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.12(3H, 2t, J=7.1Hz), 2.5-3.5(4H, m의 복잡한 세트), 4.05(2H, 2q, J=7.3Hz), 7.15-7.40(2H, m의 복잡한 세트), 7.70(1H, m), 7.95-8.43(4H, m의 복잡한 세트).
C20H16ClFN2O6S(466.70)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 51.45, H ; 3.45, N ; 6.00.
실측치 ; C ;51.28, H ; 3.26, N ; 5.99.
카보네이트 ;
(R=-COOCH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 25% ; 융점 203-205℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 398, 396(7.5, 24.5), 355(4.5), 353(10.6), 311(23.8), 309(49.1), 280(26.3), 278(27.9), 268(30.5), 266(100), 252(3.5), 250(6.9), 240(3.4), 238(7.2), 213(25.2), 211(56.9), 203(29.4), 197(5.69), 182(6.8), 169(6.1), 157(4.5), 155(12.4), 142(2.1), 111(45.4), 97(5.3), 83(5.5) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 3.89, 3.95(3H, 2s), 7.38(2H, m), 8.00(3H, m), 8.19(1H, m), 8.29(1H, t, J=6.7Hz).
C16H10ClFN2O5S(396.71)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 48.43, H ; 2.54, N ; 7.06.
실측치 ; C ; 48.41, H ; 2.47, N ; 6.95.
(R=-COOCH2CH2)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 57% ; 융점 164-166℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 410(1.4), 325(1.8), 323(5.8), 297(8.0), 295(20.5), 268(6.1), 266(13.7), 213(37.6), 323(5.8), 297(8.0), 295(20.5), 268(6.1), 266(13.7), 213(37.6), 211(100), 203(7.9), 155(7.5), 111(21.0) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 4.32(2H, q, J=7.1Hz), 7.35(2H, m), 8.0(3H, m), 8.20-8.32(2H, m).
C17H12ClFN2O5S(410.67)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 49.70, H ; 2.94, N ; 6.82.
실측치 ; C ; 49.76, H ; 2.85, N ; 6.77.
(R=-COO(CH2)5CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 85% ; 융점 128-135℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 468, 466(0.3, 0.7), 425(0.3), 424(0.3), 423(1.1), 340(7.0), 338(14.1), 297(28.5), 295(74.5), 213(34.3), 211(100) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 0.85-0.92(3H, m), 1.22-1.48(6H, m), 1.72(2H, 펜테트, J=9Hz), 4.31(2Ha,b, t), 5.40(1Ha,b, br s), 7.21(1Ha,b, m), 7.30(1Ha, d, J=9Hz), 7.47(1Hb,d, J=9Hz), 7.77(2Ha, 1Hb, m), 8.19(1Hb, m), 8.42(1Ha, d, J=8Hz), 8.46(1Hb, d, J=8Hz), 8.49(1Ha, br s), 8.52(1Hb, br s).
C21H20ClFN2O5S(466.91)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 54.02, H ; 4.32, N ; 6.00.
실측치 ; C ; 53.93, H ; 4.26, N ; 6.02.
설포네이트 ;
(R=-SO2CH3)-방법 A ; 실리카겔을 통해 여과시키고 사이클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후의 수율 9% ; 융점 180-185℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 418, 416(3.4, 7.2), 375(8.4), 373(21.8), 296(6.8), 294(6.8), 294(16.0), 279(7.0), 277(18.5), 268(42.7), 266(100), 111(65.4).
C15H10ClFN2O5S2(416.85)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 43.22, H ; 2.42, N ; 6.72.
실측치 ; C ; 43.37, H ;2.30, N ; 6.72.
[실시예 4]
나타낸 과정을 사용하고 필요한 시약을 가지고 출발하여, 하기 화합물을 제조했다.
에스테르 ;
(R=-COCH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 56% ; 융점 195-197℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 354(＜1), 312(32.5), 269(38.6), 251(4.8), 221(12.2), 194(1.6), 178(100), 121(11.1), 91(23.9), 65(5.9) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 2.31(3H, s), 4.51(2H, s), 7.02(1H, dt, J=2.6, 8.9Hz), 7.33(6H, z), 7.63(1H, dd, J=5.8, 8.6Hz), 7.95(2H, m).
C19H15FN2O4(354.19)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 64.40, H ; 4.27, N ; 7.91.
실측치 ; C ; 64.30, H ; 4.21, N ; 7.89.
(R=-COCH2CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 23% ; 융점 196-198℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 368(2), 325(5), 312(25), 269(70), 251(7), 240(4), 221(5), 178(100), 150(8), 121(10), 91(37), 65(12), 57(83) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.02(3H, t, J=7.4Hz), 2.61(2H, q, J=7.4Hz), 4.53(2H, s), 7.02(1H, dt, J=2.6), 9.2(Hz), 7.32(6H, m), 7.61(1H, dd, J=5.8, 8.6Hz), 7.95(2H, m).
C20H17FN2O4(368.20)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 65.21, H ; 4.65, N ; 7.61.
실측치 ; C ; 64.98, H ; 4.44, N ; 7.54.
(R=-COCH(CH3)2)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 28% ; 융점 182-184℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 382(3.5), 339(＜1), 312(18.6), 269(18.1), 178(46.2), 177(17.4), 91(31.8), 71(100) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.09(3H, d, J=7.0Hz), 2.64(1H, dq, J=7.0Hz), 4.65(2H, s), 5.36(1H, br s), 6.83(1H, dt, J=2.5, 8.7Hz), 7.18-7.33(5H, m), 7.50(1H, dd, J=5.6, 8.6Hz), 8.10(1H, dd, J=2.5, 10.3Hz), 8.59(1H, br s).
C21H19FN2O4(382.38)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 65.96, H ; 5.01, N ; 7.33.
실측치 ; C ; 65.76, H ; 4.94, N ; 7.33.
(R=-COPh)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 68% ; 융점 188-190℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 416(2.7), 373(3.0), 242(6.1), 177(6.4), 121(5.2), 105(100), 77(17.8) ;
1H-NMR(CDCl3) 델타 4.71(2H, d), 5.41(1H, br s), 6.71(1H, dt, J=5.6, 8.6Hz), 7.26(5H, m), 7.42(1H, dd, J=5.6, 8.6), 7.52(2H, m), 7.66(1H, m), 8.03(2H, d), 8.10(1H, dd, J=2.5, 10.3Hz), 8.63(1H, br s).
C24H17FN2O4·H2O(434.41)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 66.35, H ; 4.40, N ; 6.44.
실측치 ; C ; 66.14, H ; 3.92, N ; 6.41.
(R=-COCH2Ph)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 27% ; 융점 201-202℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 430(0.9), 387(0.6), 312(87.5), 269(100), 178(64.7), 91(65.6) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 3.99(2H, s), 4.43(2H, s), 6.85(2H, dt, J=2.6, 8.9Hz), 7.28(10H, m), 7.91(1H, dd, J=2.5, 10.7Hz), 7.97(1H, br s), 8.07(1H, br s).
C25H19FN2O4(430.25)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 69.76, H ; 4.45, N ; 6.51.
실측치 ; C ; 69.35, H ; 4.38, N ; 6.62.
(R=-COCH2CH2COOEt)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 46% ; 융점 159-161℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 관측안됨, 395(0.4), 352(0.8), 331(0.3), 289(0.6), 269(6.4), 252(9.4), 234(1.9), 222(6.8), 212(1.5), 196(1.1), 178(24.8), 177(10.6), 168(1.5), 130(7.7), 129(100), 121(5.3), 101(65.8), 91(10.0) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 2.61(2H, t, J=6.0Hz), 2.88(2H, t, J=6.0Hz), 4.06(2H, q, J=7.1Hz), 4.46(2H, s), 6.98(1H, dt, J=2.6, 8.9Hz), 7.32(5H, m), 7.67(1H, dd, J=5.8, 8.6Hz), 7.93(1H, dd, J=2.5, 10.7Hz), 7.98(1H, br s), 8.08(1H, br s).
C23H21FN2O6(440.23)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 62.72, H ; 4.81, N ; 6.36.
실측치 ; C ; 62.75, H ; 4.79, N ; 6.29.
카보네이트 ;
(R=-COOCH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 45% ; 융점 178-180℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 370(16.7), 327(3.7), 294(24.0), 251(100), 235(11.7), 222(32.9), 205(0.4), 204(3.8), 192(29.8), 178(42.5), 164(2.2), 149(5.8) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 3.86(3H, s), 4.58(2H, s), 7.08(1H, dt, J=2.6, 9.1Hz), 7.32(5H, s), 7.55(1H, dd, J=5.9, 8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=2.5, 10.6Hz), 7.99(1H, br s), 8.07(1H, br s).
C19H15FN2O5(370.19)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 61.62, H ; 4.08, N ; 7.56.
실측치 ; C ; 61.64, H ; 4.07, N ; 7.55.
(R=-COOCH2CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 52% ; 융점 189-190℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 384(8.8), 340(3.4), 312(33.2), 297(57.0), 269(71.1), 251(47.1), 240(14.9), 221(33.6), 212(7.1), 206(10.1), 178(100), 150(10.6), 121(14.3), 91(51.5) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 4.58(2H, s), 7.08(1H, dt, J=2.5, 8.9Hz), 7.32(5H, m), 7.53(1H, dd, J=5.8, 8.6Hz), 7.94(1H, dd, J=2.6, 10.7Hz), 7.99(1H, br s), 8.07(1H, br s).
C20H17FN2O5(384.19)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 62.52, H ; 4.42, N ; 7.29.
실측치 ; C ; 62.59, H ; 4.41, N ; 6.98.
(R=-COO(CH2)5CH3)-방법 A ; 2-프로판올로부터 재결정화한 후의 수율 31% ; 융점 144-145℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 440(＜1), 397(0.6), 378(＜1), 353(＜1), 312(18.1), 294(1.9), 269(69.7), 251(16.7), 240(4.3), 221(16.4), 212(2.1), 194(2.0), 178(100), 164(0.9), 149(5.7), 121(9.2), 103(1.1), 91(29.2) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) 델타 0.85(3H, br t, J=6.6Hz), 1.24(6H, m), 1.58(2H, m), 4.21(2H, t, J=6.4Hz), 4.59(2H, s), 7.06(1H, dt, J=2.5, 9.0Hz), 7.31(5H, m), 7.54(1H, dd, J=5.5, 8.6Hz), 7.96(1H, dd, J=2.5, 10.6Hz), 8.00(1H, br s), 8.07(1H, br s).
C24H25FN2O5(440.24)에 대한 원소분석 ;
계산치 ; C ; 65.44, H ; 5.72, N ; 6.36.
실측치 ; C ; 65.31, H ; 5.62, N ; 6.38.
Claims (32)
- 하기 일반식의 화합물
상기식에서, X와 Y는 각각 수소, 플르오로 및 클로로로 구성된 군중에서 선택되고 ; R1은 2-티에닐 및 벤질로 구성된 군중에서 선택되고 ; R은 탄소원자 2 내지 10개를 같는 알카노일, 탄소원자 5 내지 7개를 갖는 사이클로알킬카보닐, 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 페닐알카노일, 클로로벤조일, 메톡시벤조일, 테노일, 오메가-알콕시카보닐알카노일(상기 알콕시는 탄소원자 1 내지 3개를 갖고, 상기 알카노일은 탄소원자 3 내지 5 개를 갖는다), 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 1-(아실옥시) 알킬(상기 아실은 탄소원자 2 내지 4개를 갖고, 상기 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다),- 1-(알콕시카보닐옥시)알킬(상기 알콕시는 탄소워자 2 내지 5개를 갖고, 상기 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다), 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬설포닐, 메틸페닐설포닐 및 디알킬포스포네이트(상기 알킬은 각각 탄소원자 1 내지 3개를 갖는다)로 이루어진 군중에서 선택된다. - 제1항에 있어서, R1이 2-티에닐이고, X가 클로로이고, Y가 수소인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일인 화합물.
- 제3항에 있어서, R이 아세틸인 화합물.
- 제3항에 있어서, R이 프로피오닐인 화합물.
- 제3항에 있어서, R이 이소부티릴인 화합물.
- 제2항에 있어서, R인 탄소원자 7 내지 10개를 갖는 페닐알카노일인 화합물.
- 제7항에 있어서, R이 페닐아세틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 오메가-알콕시카보닐알카노일(상기 알콕시는 탄소원자 1 내지 3개를 갖고 상기 알카노일은 탄소원자 3 내지 5개를 갖는다)인 화합물.
- 제9항에 있어서, R이 오메가-에톡시카보닐프로피오닐인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 메톡시카보닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, R이 메톡시카보닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, R이 에톡시카보닐인 화합물.
- 제11항에 있어서, R이 n-헥스옥시카보닐인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 1-(알콕시카보닐옥시)알킬(상기 알콕시는 탄소원자 2 내지 5개를 갖고 상기 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다)인 화합물.
- 제15항에 있어서, R이 1-(에톡시카보닐옥시)에틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬설포닐인 화합물.
- 제17항에 있어서, R이 메틸설포닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 2-티에닐이고, X가 플루오로이고 Y가 클로로인 화합물.
- 제19항에 있어서, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일인 화합물.
- 제20항에 있어서, R이 아세틸인 화합물.
- 제20항에 있어서, R이 프로피오닐인 화합물.
- 제20항에 있어서, R이 이소부티릴인 화합물.
- 제19항에 있어서, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐인 화합물.
- 제24항에 있어서, R이 메톡시카보닐인 화합물.
- 제24항에 있어서, R이 에톡시카보닐인 화합물.
- 제24항에 있어서, R이 n-헥스옥시카보닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 벤질이고, X가 수소이고, Y가 플루오로인 화합물.
- 제28항에 있어서, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알카노일인 화합물.
- 제29항에 있어서, R이 아세틸인 화합물.
- 제28항에 있어서, R이 탄소원자 2 내지 10개를 갖는 알콕시카보닐인 화합물.
- 제31항에 있어서, R이 메톡시카보닐인 화합물.
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