JPS5936679A - ５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは、同一または異って、水素、アルキμ、ア
ルコキシ、ニトロ、水酸基、アｙｆｉ７．ヒドロキシア
ルキル、ハロゲンまたは環上の隣接する２個の炭素原子
と共に６員環を形成するテトラメチレン基（−（ＣＨ２
）４−）　＆）るいはブタジェニレン基（−ＣＨ−ＣＨ
−ＣＨ−ＣＨ−）を、ｍは１，２または３を、ｎは１ま
たは２をそれぞれ表わす〕で示される５−オキソ−！５
Ｈ−（１）ベンゾビラン〔２゜３−ｂ〕ピリジン誘導体
ま九はその填またはエステル、その製造法および医薬組
成物に関する。

本発明の一般式（１）で示される化合物ま九はその塩ま
たはエステルは、一般式（置）〔式中、ＲおよびＩＩＩ
は前記と同意義を表わす〕で示される４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾビラン−３−カルボニトリルに、一般式（
ＩＩ）Ｒ１００＋３−（ＯＨ２）ｎ−ＣＯＣＨ２ＣＯＯ
Ｒ１（璽）〔式中、Ｒ１はアルキルを、ｎは１または２
をそれぞれ表わす〕で示される化合物を反応させ、必要
によシ加水分解反応に付すことによって製造することが
できる。

このようにして製造される一般式（１）で示される本発
明の化合物は、慢性関節リウマチなどの各種結合組織疾
患、免疫反応に基いて起る各種炎症性疾患の治療剤とし
て有用である。

前記式中の置換基ＲおよびＲ１について説明する。Ｒで
示されるアルキル基としては、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピμ、ブチ′ル）ｔ−ブチル）ペ
ンチル、ヘキシル基などの炭素数１〜６の直鎖、あるい
は分校アルキル基があげられる。また、アルコキシ基と
しては、例えばメトオキシ、エトオキシ、プロポキン、
ブトオキジ基などのアルキル部分の炭素数が１−４のア
ルコキシ基が、またアシル基としては、アセチμ。

プロピオニ〃、ブチリμ基などの炭素数２−４のものが
、また、ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチル）１−ヒドロキシプロピ７
ｙ、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ｌ−ヒドロ
キンブチρ基等の炭素数１−４のものが、またハロゲン
原子としては塩素、臭素、ヨウ素、フッ素があげられる
。一般式（Ｉ）におけるＲ１　のアルキル基としては、
メチル、エチル）プロピ）ｖ、イソプロピＡ／、ブチ／
Ｌ／、１−ブチ）ｖなどの炭素数１−４のものがあげら
れる。

一般式（１）で示される化合物の塩としては、たとえば
ナトリウム、カリウム等の薬理的に許賽されうるアルカ
リ金属塩などがあげられる。

さらに詳しくは、本発明の一般式（１）で示される化合
物は、次の方法により１１１１　造される。即ち、一般
式（１）の化合物に一般式（１）で示される活性メチレ
ン化合物を反応させることにより、一般式（１）の化合
物が製造される。この反応に用いられる活性メチレン化
合物の使用量は、通常一般式（璽）の原料化合物１−１
！：／Ｌ／に苅して、集用上１〜５倍モル程度である。

上記の反応は一般に塩基の存在が望ましく、用いられる
塩基としては有機アミン類が、たとえば、ピペリジン、
ピロリジン、七ルホリン、ジエチμアミン、ジプチルア
ミン、ジプチルアミン等の第２級アミン、ｌ、８−ジア
ザビシクロ〔５，４，Ｏ，：１−７−ウンデセンやトリ
エチルアミンのような第３級アミンやイミダゾール、２
−メチルイミダゾールのような異頃環塩基があげられる
。これらの有機塩基の使用量は通常、一般式（１）の原
料化合物１モルに対し、触媒量〜５倍モル程度である。

反応は一般に有機溶媒中で行うのが望ましく、溶媒とし
ては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、ブタノール等のアルコール類やジメチルホルムアミ
ド等があげられる。反応温度２反応時間など、その他の
反応条件に特に制限はないが、室温〜用いた溶媒の沸点
付近で約１〜２４時間程度反応させるのが一般的である
。

以上のようにして得られる一般式（１）のジエステル化
合物のうち、Ｒが１−ヒドロキシアルキルを有する化合
物の場合には、この化合物を常法の酸化法、例えばアセ
トン中でのジョーンズ酸化等により相当するアシｙ基に
導くことができる。

一般式（１）のジエステル化合物を必要に応じて加水分
解することにより、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩
に導くことができる。加水分解の条件としてけ、通常の
酸加水分解法あるいはアルカリ加水分解法が用いられる
。たとえば酸加水分解法では、硫酸、塩酸、りん酸等を
過剰に用い、その酸のみで、あるいは有機酸、たとえば
ギ酸。

ｎト酸等の有機酸類と共に、あるいはメタノール。

」：タノール、プロパノーμ等のアルコール類あるいＦ
、■テトツヒド１１フランやジオキサン等のエーテル類
とＪ（に、通常室／１Ｉｉ１〜１５０し付近の温度条件
で行われる。ま九アルカリ加水分解法では、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等を過剰に用
い、単独にあるいは前記のアルコ−μ類やエーテル類を
溶媒に用いて、通常室温〜１５０℃付近の温度条件で行
われる。反応時間は化合物により異なるが、通常１時間
〜数日程度である。また、場合に応じて、酸加水分解と
アルカリ加水分解を組み合せて、目的化音物を製造する
ことも出来る。

かく１〜で製造される一般式（１）の化合物は、慢性関
節リウマチなどの各種結合組織疾患、免疫反応に基いて
起こる各種炎症性疾患の治療剤として用いることができ
る。

一般式（１）の化合物は常法により、補助剤と共に医薬
として用いられる担体と混合して、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤あるいはカプセル剤などの経口剤として、また
蒸留水に溶解し、注射用剤としても用いることができる
。錠剤、顆粒剤、散剤とする場合には、乳糖、でんぷん
、デキストリン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭
酸カルシウム、タルク等が医薬担体として好ましく、ま
た注射用剤とするには、塩化ナトリウムあるいは塩化カ
リウムで等張化するのが好ましい。

医薬組成物中の一般式（１）の化合物の量は、経口剤と
しては通常成人の１日量として１０〜２０００岬、好ま
しくは５０−５００４．また注射剤としては通常成人の
１日量としてｔ−５００Ｗｇ、好ましくは５−１００Ｉ
Ｉｖである。

急性毒性 ７−エチル−３−カルボキシ−５−オキソ−５ｕ−〔１
）ベンゾピラノ［２，３−ｂ）ピリジン−２−酢酸・ニ
ナトリウム塩の４％アラビアゴム懸濁液をＪａｌ　：　
　Ｉ　ＣＲ糸雄マウス（５週令）に経口で投与した結果
、２．０００　ｉｖ／ｋｇで何ら異状がみられなかった
。

以下に本発明の＠験例、実施例を示すが、本発明はこれ
に限定される本のではない。

実験例／　アジュバント関節炎抑制作用動物ハスプラグ
・ダウレイ系雄フット（６週令）を用いた。

アジュバンＩ・関節炎は結核死菌体（％Ｌｂｕｔｙｒｉ
−Ｑｕｍ株）を流動バラフィンに懸濁し、ラット右後肢
皮内に注射して発症せしめた。検体（７−エチＡ／−３
−カルボキシ−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ
（２，３−ｂ）ピリジン−２−酢酸・ニナトリウム塩）
７０ｑを４％アラビアゴム液７−に懸濁して得た懸濁液
を体重１００９あ九り０．５ｍｌの割合で１１１１回、
アジュバント注射日から１４１１間連続経口投与した。

アジュバント非注射側後肢、前肢９尾および耳に発現す
る炎症の程度を１〜５と採点し、各動物について合計し
た。

最高点数は４ケ所合計で２０である。その他、体重増加
（１４日後と感作日の体重の差）に及ぼす影豐、胸腺重
量に及ぼす影豐をしらべ、対照群と比較した。結果は表
１に示す通りである。検体は全身性炎症スコアー、それ
に伴なって起る体重増加抑制を改善するとともに、胸腺
重量を増大させた。

＊：Ｐ＜０．０５ なお検体はラットカラゲニン浮腫法における消炎作用お
よびマウスフェニルキノンライジング法における鎮痛作
用を示さず、ウシ精嚢由来のブロスタグフンジン合成酵
素に作用を及ぼさなかった。

実施例／ ６−エチ／Ｌ’−４−オキソ−４Ｂ−１−ペンゾピフン
ー３−カルボニトリル（１，９９ｇ）、ジメチル　１．
３−アセトンシカμボキＶレート（２ｇ）、メタノ−／
＋７（２０１１１）、ピペリジン（０゜２＃ｔ）の混合
物を３時間加熱還流したのち、濃縮し、賎留物にエタノ
ールを加え、黄色結晶をろ取し九。これをシリカゲ／Ｉ
／（５０ｆ）の力ツムにかケ、ヘキサンークｒｌロホμ
ムー酢酸エチルエステ１ｖ（１０：１０：１）で溶出後
、メタノールから鮮結晶すると、メチ／Ｉ／（７一エチ
μｍ３−メトオキシカルボニ／ｌ’−５−オキソ−５Ｈ
−（１）ペンゾビフノ（２，３−ｂ）ピリジン−２−イ
／Ｉ／）アセテートの淡黄色針状晶１．０４９が得られ
た。

融点１４２−１４３℃。

以下間Ｉｎにして（３−アルコキシカルボニ／Ｌ／　−
５−オキソ−５Ｈ−（１）ペンゾピフノ〔２，３−ｂ）
ピリジン−２−イ／Ｌ／）酢酸のジエステル誘導体をｔ
Ｍ造し九１゜ 号ξニトリ、ル′ 一力縁トリ、ル′ ４モ＝トリＡ／ ソヒリンー３−力Ａ剖÷＝トリル ソＶしゆとニトリ、ル′ ズＶしψ５ニトリ、ル′ 力μ４士ニトリ、ル′ また同様にして４−オキソ−４Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ
）ピラン−３−力Ｉボニトリルよシ、メチ／Ｉ／　　（
３−メ［オキＶカルボニＡ／−５−オキソ−５Ｈ−（１
）−ナツト〔グ、１’−２，３）ピラノ（６，５−ｂ）
ピリジン−２−イル）アセテート融点２４０−２４５℃
および１Ｏ−ｎ−プロピル・−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ナフト（２，３・−ｂ）ピ
ラン−３−カμボニトリルより、メチル　（３−メトオ
キシカルボ二／Ｌ’−１１−ｎ−プロピ１ｖ−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−ナフト〔
り。

３’−２，３）ピラノ（６，５−ｂ）ピリジン−２−イ
ル）アセテート　融点１５６−１５７℃を得た。

実施例λ ６−エチ／ｌ／−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾピフン
ー３−力μボ＝トリル（１，９ｏｇ）、ジエチル　β−
ケトアνべ−）（２，（１）、エタノ／’（１５ｇ＋／
）、ピヘリジｙ（０，３ｍ）の混合物を１．５時間加熱
還流し九。冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールに
懸濁し、加熱還流した。

冷後、結晶をろ取すると、メチｉｖ　　（３−エトオキ
シ力ルポニＡ／−７−ニチルー５−オキソ−５Ｈ−〔ｌ
〕ベンゾピラノ（２，３−ｂ）−ピリジン−２−イ）ｖ
　）プロピオネートの無色長針状晶１゜９３ｇが得られ
た。融点１６８−１７０ｔ：。

以下同様にして、 ４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾピフンー３−カルボニト
リルよりメチ／Ｌ／（３−エトオキシカルボニル−５−
オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾビッツ（２，３−ｂ）ピリ
ジン−２−イ）ｖ）プロピオネート　融点１５０−１５
１℃および ６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３
−力〃ボニトリμよりメチ／ｌ／　　３−（７−ｒロー
−３−エトオキシカルボニル−５−オキソ−５Ｈ−（１
）ベンゾビッツＣ２，３−ｂ）ピリジン−２−イル）プ
ロピオネート　融点１２８−１２９℃を得た。

実施例３ メチ／Ｉ／（３−エトオキシカルボニ）ｖ−７−（１−
ヒドロキシメチ／ｌ／　）　−５−オキソ−５Ｈ−〔１
〕ペンゾピフノ（２，３−ｂ）ピリジン−２−イ／Ｉ／
）アセテート（３，９９ｇ）、アセトン（５０＃ｔ）の
溶液に室ｌ！１下ジョーンズ試薬（無水クロム酸６．０
１Ｆ、９７％硫酸３．６腐１．水１８ｍ１から調製）４
．０ｇ／４ｃ２０分間かけて加えた。反応物に水（１５
０薦ｒ）を加え、析出した結晶をろ取し、クロロホルム
・ア′ｌｚ　）ン・ギ酸（８０：ｌ：０．１）に溶かし
、Ｖリカゲル（１４ｏｐ）のカラムにかけ精製した１、
酢酸エチルより再結晶すると、メチ／Ｉ／（７−アセチ
／Ｌ’−３−エトオキＶ力μボニμｍ５−オキソ−５１
１−（１）ベンゾビラン〔２，３−ｂ）ピリジン−２−
イル）アセテートの無色針状晶３．１４９が得られ友。

融点１６０−１６１　ｔ；。

爽施例り メチ／Ｌ／（７−エチ／Ｌ’−３−メトオキＶカルボ二
、Ａ’−５−オキソ−５１１−（１）ベンゾビッツ〔２
，３−ｂ）ピリジン−２−イＡ／）７（！？−）（７，
１Ｏｆ）、？ト５ヒドロフフン（１０ｏ＃Ｉｅ）の溶液
にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（４２ｓ＋ｌ）を加え、
室温で２時間かきまぜた。冷却後反応液にメタノ−／’
　（２００ｍｌ　）を加え、析出した結晶をろ取し、水
−メタノールから再結晶し、５（１で減圧乾燥すること
により、ジソジウム　（３−力μポキシフト−７−エチ
／Ｌ／−５−オキソ−５Ｈ−１−ベンゾビッツ（２，３
−ｂ）ピリジン−２−イｌｖ）アセテートの無色結晶６
．５９を得た。

融点２７５−２８（１（分解）。

以下同様にして次の化合物を得た。

メチル　（３−メトオキシカルポニ／ｌ／−７−イツブ
ロピ１ｖ−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２
，３−１））ピリジン−２−イル）アセテートヨリジソ
ジウム　（３−カルボキシラド−７−イソプロピ／ｌ／
−５−オキソ−５Ｈ−（１）−ベンゾビッツ（２，３−
ｂ）ピリジン−２−イル）アセテートの無色結晶（水−
メタ／−ｆｉ７）（明確な融点を示さなかった）。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ　１：　１６６０
゜５８０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δ：８．４３（ＩＩ。

ｓ）、７．３６（ＬＨ，ａ　１ｉｋａ）、７．２８（１
８，ｄａ、　Ｊ−２ａｎｄ　８Ｈｚ　）　、６．８９（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ−８Ｈｚ）、　４．３３（２Ｈ，ｓ）、
２．６６（ＩＨ，ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ”＝６Ｈｚ）。

１．２０（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）メチｌｖ　（３
−メトオ年シカ〜ボニ／Ｌ’−１１−ｎ−プロピ／Ｉ／
−７．８，９．１０−テトヲヒドロー５−オキソ−５Ｈ
−ナフト〔τ、３’−２．３）ビッツ（６，５−ｂ）ピ
リジン−２−イｆｉ／）アセテートよりジソνウム　（
３−カμポキシフトー１１−ｎ−プロピＡ／−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ナフト〔ｚＩぎ−２，
３〕ピラノ（６，５−ｂ）ピリジン−２−イ／Ｌ／）ア
セチ−トノ無色針状晶（水−メタノ−ｌｖ）。

赤外Ｈ吸収−Ｘへ？　）　Ａ／　（Ｋ１３ｒ）ｃｃｌ：
　３４００゜１６７０、　１６５０．　１６３０．１６
０５．１５７５核磁気共鳴スペクトＡ／　（ＤＢ（’）
）δ：　　８．５１（ＩＨ。

ａ）、６．９５（ＩＨ，ａ）、４．１８（２Ｈ，ａ）、
Ｃａ１３７（６ａ、ｍ）、ｔ、４ａ（４ｕ、ｍＬｃａｔ
ｌ（２Ｈｚｍ）−０，８２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

実施例オ メチ）ｖ　（３−メトオキシカルボニル−５−オキソ−
５Ｈ−（１）−ベンゾピラノ（２，３−ｂ〕ピリジン−
２−イ／Ｉ／）アセテート（３，２７９＞、８０％硫酸
（２０震ｌ）、酢酸（４譚ｊ）の混合物を７０℃に加熱
し、水（７ｓ＋ｌ）を加え、２．５時間加熱した。反応
液に水を加え、析出物をろ取し、クロロホルムで洗浄し
たのち、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ　）と
室温で４時間かきまぜた。

メタノール（６０ｇ／）を加え、析出した結晶をろ］＆
Ｌ、水−メタノ−μより再結晶して、ジソジウム　（３
−カルホキシフト−５−オキソ−５１１−〔１〕ペンゾ
ピフノ（２，３−ｂ）−ピリジン−２−イμ〉アセテー
トの無色毛針状晶２．６６９を得た（明確な融点は認め
られなかった。）。

赤外線吸収スペクト／Ｌ／（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３４
００゜１６５０−１６００ 核磁気共鳴スペクトＡ／（Ｄ２０）δ：　８．３３（１
Ｂ。

ａ）、６．８９−７．６７（４Ｈ，ｍ）、４．０９（２
Ｈ，ａ）元素分析値　Ｃ１５Ｈ７ＮＯ６ＮｊＬ２　・２
Ｈ２０として計算値：　　Ｃ４７，５０＋　Ｈ２，９２
＋　Ｎ　３．６９実測４１！　：　　（！　４７．４９
１　Ｈ２，７１ｉ　Ｎ　３．９５以下同様にして次の化
合物を得た。

メチ／ｌ／（７−りａａ−３−メトオキシヵルボ二／ｌ
／−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔２，３−
ｂ）ピリジン−２−イ）ｖ）アセテートよりジソジウム
　（７−タロロー３−カルボキシラド−５−オキソ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔２，３−ｂ）ピリジン−２−
イｌｖ）アセテートの無色針状晶（水−メタノ−／Ｌ／
）。

赤外線吸収スペクトｙ（ＫＢｒ）ｃｍ　ｌ：　１６６５
゜６００ 核磁気共鳴スペクト／Ｌ／（Ｄ２０）δ：　　８．４２
（ＩＬｓ）、７．３６（１１，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）、７．
３０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２　ａｎｄ　９Ｈｚ　）　＠
　７０２　（］　ＩＨ＊　ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　）　＋
４．１３（２Ｈ，ａ） メチ／ｌ’　　（７，９−ジメチ３／−３−メトオキシ
カルボニ／Ｌ’−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラ
ノ（２，３−ｂ）ピリジン−２−イル）アセテートよ）
ジソνウム　（３−力μボキＶラド−７，９−ジメチ／
Ｉ／−５−オキソ−５Ｈ（１）ベンゾピラノ（２，３−
ｂ）ピリジン−２−イル）アセテートの無色針状晶（水
−メタノール）。

赤外線吸収スペクトＡ／（ＫＢｒ）ｃｍ　　、　３４０
０゜１６７０、　１６３０−１５８０ 核磁気共鳴スペクトＡ／（Ｄ２０）δ：　　＆２５（Ｉ
Ｈ。

’Ｌ６．６７（ＩＨ，ｂｒ、ａ　）、６．４８（ＩＨ，
ｂｒ、ｓ）。

４．１２（２Ｈ，ａ）、１．９０（３Ｈ，ａ）、１．８
２（３Ｈ，ａ）メチｙｖ　　（３−メトオキシカルボニ
Ａ／−５−オキソ−５Ｈ−（１）ナフト（２’、１’−
２，３）ピラノ（６，５−ｂ）ピリジン−２−イル）ア
セテートよりジソジウム　（３−カμポキシフトー５−
オキソ−５Ｈ−（１）ナツト〔τ、１’−２．３〕ピラ
ノ（６，５−ｂ）ピリジン−２−イル）アセテートの無
色針状晶（水−メタノ−／Ｌ／）。

赤外線吸収スペクトｆｉｙ　（ＫＢｒ　）ｃｍ−１：　
３４００゜１６５０．１６１５．　１５７８．１３８５
核磁気共鳴スヘク）　Ｎ　（Ｄ２０　）δ：　　８．６
０（ＩＨ。

ｍ）、７．９７（ＩＨ，ａ）、７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ）。

Ｃａ７．０５（３Ｈ，ｍ）、６．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
９Ｈｚ）。

４．０５　（２夏（、ａ） メチ／Ｌ’　　（７−メドオキシー３−メトオキシカル
ボニル−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，
３−ｂ）ピリジン−２−イＡ／）アセテートよシジソジ
ウム　（３−カμボキシフト−７−メトオキＳ／−５−
オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリ
ジン−２−イ／Ｉ／）アセテートの無色針状晶（水−エ
タノ−〃）。

融点１９０−２００１ｃ（分解） 赤外線吸収スペクトＡ／（’ＫＢｒ）ｃａ＋−１：　３
６５０−２９００、　１６４５．　１６２０．　１６１
０．　１５８５．１５４５核磁気共鳴スベタトＡ／　（
Ｄ２０）δ：　　＆７７（ＩＨ。

８）、γ１−７．５（３Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ａ
）、３．８９（３Ｈ，ａ） 実施例乙 メチＡ’　　３−（３−エトオキＶヵルボニＡ／−７−
エチ／Ｉ／−５−オキソ−５１１−（１）ベンゾピラノ
（２，３−ｂ）ビリリン−２−イル）プロピオネ−）（
２，６１Ｆ）、８０５６硫酸（１６ｇ／）、酢酸（４Ｉ
＃ｔ）の混合物を７（ｌに加熱して溶液としたのち、水
（８餌ｌ）を２０分間かけて加え、１００℃に昇温した
。１００℃で２時間加熱後、反応液に水を加え、析出物
をろ取し、水洗した。得た白色固体をＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液（４５ｍｌ）に溶かし、室温でかきまぜた。

１．５時間後、反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出
した固体をろ取、ジメチ〃ホ！レムアミドー水から再結
晶して、３−（３−カルボキン−７−エチＡ／−５−オ
キソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジ
ン−２−イ／Ｉ／）プロピオン酸の無色微細結晶２．０
１９を得た。融点２８４−２８７°Ｃ（分解） 同様にして、エチμ　３−（７−タロロー３−エトオキ
シカルボニ／Ｌ’−５−オキソ−５ｕ−〔１）ベンゾピ
ラノ（２，３−ｂ）ピリジン−２−イル）プロピオネー
トよＬ３−（３−カルボキシ−７−クロロ−５−オキソ
−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−
２−イル）プロピオン酸の無色針状晶（ジメチルホルム
アミド）を得た。融点２９５−２９８°Ｃ（発泡分解）
製剤例（錠剤） ジソジウム　（３−カμボキシフト−７−エチ／ｌ／−
５−オキソ−５Ｈ（１）ベンゾピラノ〔２，３−ｂ）ピ
リジン−２−イｌｖ）アセテート０１９ 乳糖　　　　　　１５０岬 コーンヌターチ　　　　　　　　　　３５＃微結晶性七
〜ロース　　　　　　　　　３０〜ステアリン酸マグ、
ｔＶウム　　　　　　５呼２７０呼／錠 上記の成分を攬１袢混合１〜て均一な混合物とした後、
常法に従って打錠して錠剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｉ）　　一般式 〔式中、Ｒは、同一または異って、水素、アルキル、ア
   ルコキン、ニトロ、水酸基、アシル、ヒドロキシアルキ
   ル、ハロゲンまたは環上の隣接する２個の炭素原子と共
   に６員環を形成するテトラメチレン基（−（ＣＨ２）４
   −　）あるいはブタジェニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
   ＝ＣＨ−）を、ｍは１．２ｔたは３を、ｎは１または２
   をそれぞれ表わす〕で示される化合物またはその塩また
   はエステル。 （２）一般式 〔式中、Ｒは、同一または異って、水素、アルキμ、ア
   ル・コｑＶ、ニトロ、水酸、坂、ア！／Ａ／、ヒドロキ
   シアルキル）ハロゲンまたは環上の隣接する２個の炭素
   原子と共に６員環を形成するテトフメチレンａ　（−（
   ＣＨ２）４−）あふｂはブタジェニレン基（−Ｃｎ−Ｃ
   Ｈ−ｃｎ−ａＨ−）を、ｌｉｔ：１１，２または３をそ
   れぞれ表わす〕で示される化合物に、一般式％式％ 〔式中、Ｒ１／Ｉ′ｉアルキ〃を、ｎは１または２をそ
   れぞれ表わす〕で示される化合物を反応させ、必要によ
   り加水分解反応に付すことを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ，ｍおよびｎｄ前記と同意義を表わす〕で示
   される化合物またはその塩またはエステル２− の製造法。 （３）一般式 〔式中、Ｒは、同一または異って、水素、アμキル、ア
   ルコキシ、ニトロ、水酸基、アシル、ヒドロキシアルキ
   ル、ハロゲンまたは環上の隣接する２個の炭素原子と共
   に６員環を形成するテトラメチｖ　ン７＆　（−（Ｃ）
   １２）、−）あるいはブタジェニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ＝ＣＨ−）を、ｍは１．２または３を、ｎは１ま
   たは２をそれぞれ表わす〕で示される化合物またはその
   塩またはエステルを含有する医薬組成物。