JPH07597B2 - 抗炎症性３‐アシル‐２‐オキシインドール‐１‐カルボキシドアミド類の前駆物質 - Google Patents

抗炎症性３‐アシル‐２‐オキシインドール‐１‐カルボキシドアミド類の前駆物質

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JPH07597B2
JPH07597B2 JP1270174A JP27017489A JPH07597B2 JP H07597 B2 JPH07597 B2 JP H07597B2 JP 1270174 A JP1270174 A JP 1270174A JP 27017489 A JP27017489 A JP 27017489A JP H07597 B2 JPH07597 B2 JP H07597B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤に関連し、特に非ステロイド系抗炎症
剤の１種として知られた3-アシル‐2-オキシインドール
‐1-カルボキシアミド類のエノール形エステルおよびエ
ーテル前駆物質に関するものである。
抗炎症剤としてオキシインドール類を使うことは米国特
許第3,634,453号に初めて報告され、そこでは1-置換‐2
-オキシインドール‐3-カルボキシアミド類が用いられ
た。最近、一連の3-アシル‐2-オキシインドール‐1-カ
ルボキシアミド類が、シクロオキシゲナーゼ（CO）およ
びリポキシゲナーゼ（LO）酵素の阻止剤でありかつ哺乳
動物における鎮痛剤および抗炎症剤として有用なこと
が、米国特許第4,556,672号に開示された。
本発明は、式： ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、フルオロもしくは
クロルであり；R1は2-チエニルもしくはベンジルであ
り；かつＲは２〜10個の炭素原子を有するアルカノイ
ル、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルカルボ
ニル、７〜10個の炭素原子を有するフェニルアルカノイ
ル、クロルベンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイ
ル、ω‐アルコキシカルボニルアルカノイル（ここでア
ルコキシは１〜３個の炭素原子を有しかつアルカノイル
は３〜５個の炭素原子を有する）、２〜10個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、1-（アシルオキシ）アルキル（ここでアシルは１〜
４個の炭素原子を有しかつアルキルは２〜４個の炭素原
子を有する）、１−（アルコキシカルボニルオキシ）ア
ルキル（ここでアルコキシは２〜５個の炭素原子を有し
かつアルキルは１〜４個の炭素原子を有する）、１〜３
個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、メチルフェ
ニルスルホニルまたはジアルキルホスホネート（ここで
アルキルはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する）であ
る］ の抗炎症性エーテルおよびエステル前駆物質を提供す
る。
式（Ｉ）においてR1が2-チエニルであり、Ｘがクロルで
あり、Ｙが水素であり、かつＲが２〜10個の炭素原子を
有するアルカノイルである化合物は特に好適である。こ
の群における好適なものはＲがアセチル、プロピオニル
またはi-ブチリルである化合物である。
式（Ｉ）を有する化合物の第２の好適な群は、R1が2-チ
エニルであり、Ｘがクロルであり、Ｙが水素であり、か
つＲが７〜10個の炭素原子を有するフェニルアルカノイ
ルである化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｒがフェニルアセチルである化合物である。
第３の好適な化合物の群は、式（Ｉ）においてR1が2-チ
エニルであり、Ｘがクロルであり、Ｙが水素であり、か
つＲがω‐アルコキシカルボニルアルカノイルであり、
ここで、アルコキシが１〜３個の炭素原子を有しかつア
ルカノイルが３〜５個の炭素原子を有するものである。
この群における特に好適なものは、Ｒがω‐エトキシカ
ルボニルプロピオニルである化合物である。
式（Ｉ）を有する第４の好適な化合物の群は、R1が2-チ
エニルであり、Ｘがクロルであり、Ｙが水素であり、か
つＲが２−10個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルである化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｒがメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまた
はｎ−ヘキソキシカルボニルである化合物である。
式（Ｉ）を有する第５の好適化合物の群は、R1が2-チエ
ニルであり、Ｘがクロルであり、Ｙが水素であり、かつ
Ｒが1-（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルであ
り、ここでアルコキシが２〜５個の炭素原子を有しかつ
アルキルが１〜４個の炭素原子を有する化合物である。
この群における特に好適なものは、Ｒが1-（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチルである化合物である。
式（Ｉ）を有する第６の好適化合物の群は、R1が2-チエ
ニルであり、Ｘがクロルであり、Ｙが水素であり、かつ
Ｒが１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホニルで
ある化合物である。この群における特に好適なものは、
Ｒがメチルスルホニルである化合物である。
式（Ｉ）を有する第７の好適化合物の群は、R1が2-チエ
ニルであり、Ｘがフルオロであり、Ｙがクロルであり、
かつＲが２〜10個の炭素原子を有するアルカノイルであ
る化合物である。この群における特に好適なものは、Ｒ
がアセチル、プロピオニルまたはｉ−ブチリルである化
合物である。
式（Ｉ）を有する第８の好適化合物の群は、R1が2-チエ
ニルであり、Ｘがフルオロであり、Ｙがクロルであり、
かつＲが２〜10個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルである化合物である。この群における特に好適なも
のは、Ｒがメトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たはｎ−ヘキソキシカルボニルである化合物である。
式（Ｉ）を有する第９の好適化合物の群は、R1がベンジ
ルであり、Ｘが水素であり、Ｙがフルオロであり、かつ
Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルカノイルである化
合物である。この群における特に好適なものは、Ｒがア
セチルである化合物である。
式（Ｉ）を有する第10の好適化合物の群は、R1がベンジ
ルであり、Ｘが水素であり、Ｙがフルオロであり、かつ
Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
である化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｒがメトキシカルボニルである化合物である。
さらに本発明は哺乳動物における炎症の処置方法をも提
供し、当該方法は式（Ｉ）の化合物の群から選択される
化合物の抗炎症上有効量を哺乳動物に投与することを特
徴とする。
本発明のエノール形エーテルおよびエステル類は、親化
合物のようなエノール酸でなく、親化合物と比較して胃
刺激が低い。
「前駆物質」と言う用語は、投与吸収後に何らかの代謝
過程を経て生体内に活性薬物を放出するような薬剤前駆
物質となる化合物を意味する。
本発明の化合物については通常の投与形式がすべて有用
であるが、経口が望ましい。胃腸吸収の後、本発明の化
合物は式（Ｉ）においてＲが水素である対応の化合物ま
たはその塩（親化合物）にまで生体内で加水分解され
る。本発明の前駆物質はエノール酸でないため、酸性の
親化合物の場合のように胃腸を刺激することが少ない。
特に酸性非ステロイド系抗炎症剤は、副作用として胃腸
障害を起こすと認められているので［たとえばデルファ
ベロ、「薬剤副作用年鑑７」、デュークスおよびエリス
編、エクセルプタ・メディカ、アムステルダム（198
3）、第104〜115頁］、本発明の化合物（Ｉ）はエノー
ル酸形の親化合物に比べ明らかに利点を有する。
3-アシル‐2-オキシインドール‐1-カルボキシアミド類
を式（Ｉ）の化合物に変換する際、3-位置における環に
二重結合した置換基は、syn、antiまたは両者の混合物
であり得る。よって、構造式： の化合物またはその混合物は、式： として示される。これら全ての異性体は、本発明の一部
をなすものとする。
本発明の化合物の合成法は２種ある。第１の方法は、相
当する3-アシル‐2-オキシインドール‐1-カルボキシア
ミドと当モル量のトリエチルアミンとの、たとえばクロ
ロホルムのような反応不活性溶剤における溶液を、当モ
ルないし僅かに過剰量の所望の残基を与えるべき酸塩化
物、クロル蟻酸塩、オキソニウム塩またはアルキル化剤
で０℃にて処理することを特徴とする。反応物を室温ま
で昇温させ、約２〜３時間放置する。出発オキシインド
ールの反応が不完全であれば、混合物を再び０℃に冷却
し、アシル化剤もしくはアルキル化剤を追加し、これを
出発オキシインドールの全量が消費されるまで反復す
る。
生成物を1N塩酸で洗浄した後に反応溶媒から単離し、次
いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。溶剤を減圧
除去した後に残留する生成物を、再結晶化またはクロマ
トグラフィーによって精製する。
本発明の化合物を製造するのに有用な第２の方法は、ア
セトンのような無水の反応不活性溶剤中で相当する3-ア
シル‐2-オキシインドール‐1-カルボキシアミドを３倍
モル過剰の所望α‐クロルアルキルカーボネート、５倍
モル過剰の沃化ナトリウムおよび２倍モル過剰の無水炭
酸カリウムと接触させ、この反応混合物を16時間にわた
り加熱還流させることからなっている。
反応混合物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテルも
しくはクロロホルムのような水不混和性溶剤で抽出す
る。生成物を含有する溶剤を濃縮すると粗製物質が生
じ、これを再結晶化および／またはクロマトグラフィー
によって精製する。
出発物質として必要な3-アシル‐2-オキシインドール‐
1-カルボキシアミド類は当業界で周知された方法により
得られる（上記した化合物についての文献参照）。その
他の出発試薬は市販されており、或いは周知方法で製造
される。
式（Ｉ）の前駆物質は、親化合物の評価目的で上記文献
やその他のもの［たとえばC.A.ウィンター、「プログレ
ス・イン・トラグ・リサーチ」、E.ユッカー編、ビルク
ハウザー・フェアラーク（バーゼル）刊、第10巻（196
6）、第139〜192頁］に記載されたような、ラット足浮
腫試験、ラットアジュバント‐誘発関節炎試験またはマ
ウスにおけるフェニルベンゾキノン‐誘発苦痛試験のよ
うな公知方法にしたがい、その抗炎症活性および鎮痛活
性につき評価される。
親化合物の3-アシル‐2-オキシインドール‐1-カルボキ
シアミド類と比較して、式（Ｉ）の新規な前駆物質は、
T.J.カーチー等の方法［プロスタグランジン、第19巻、
第51〜59頁（1980）］の変法によるアラキドン酸からの
プロスタグランジン生合成の阻止能力が低いことが判明
した。この変法では、ジャックシック等、同上、第16
巻、第733頁（1978）の方法により得たラッド好塩基白
血病細胞（RBL-1）の培養物を、マウス腺維芽細胞（MC5
-5）およびウサギ滑液細胞培養物の代りに用いた。上記
結果によれば、本発明の化合物自身は抗炎症剤として比
較的低活性であるが、生体内で加水分解されると活性な
抗炎症性化合物を与える。化合物（Ｉ）はエノール酸形
でなく、前駆物質の加水分解は胃を通過した後に生ずる
ので、エノール酸形の親化合物の場合のような胃腸障害
は顕著に減少する。
本発明の前駆物質は、これらが誘導される公知の3-シア
ル‐2-オキシインドール‐1-カルボキシアミドと一般に
同じモル用量および頻度で投与される。しかしながら、
本発明による化合物は非酸形であるため、鎮痛および炎
症抑制に高投与量を要する場合には、より高くすること
も許容される。
さらに本発明の前駆動質は、上記文献記載と同様に処方
され公知の親化合物と同じルートで投与される。好適な
投与ルートは経口であり、したがって本発明による化合
物の非酸性が特に有利である。
以下、限定はしないが本発明を特に実施例につき詳細に
説明する。
実施例１ 一般的手順 方法Ａ クロロホルムにおける3-アシル‐2-オキシインドール‐
1-カルボキシアミドのスラリーへ、当モル量のトリエチ
ルアミンを添加する。得られる溶液を０℃まで冷却し、
かつ僅か過剰量の所望の酸塩化物、クロル蟻酸塩、オキ
ソニウム塩もしくはアルキル化剤を添加する。０℃にて
２時間および次いで室温にて２時間攪拌した後、3-アシ
ルオキシインドール‐1-カルボキシアミドが残っていた
ら、この混合物を再び０℃まで冷却し酸塩化物、クロル
蟻酸塩もしくはオキソニウム塩を追加し、混合物を０℃
にて２時間および次いで室温にて２時間攪拌する。この
工程を反復して3-アシルオキシインドール‐1-カルボキ
シアミドを完全に反応させる。反応完結後、混合物を濾
過し濾液を1N塩酸（2X）および飽和重炭酸ナトリウム溶
液（2X）で洗浄する。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し
かつ減圧濃縮する。得られる生成物を再結晶化もしくは
クロマトグラフィーによって精製する。
方法Ｂ 3-アシル‐2-オキシインドール‐1-カルボキシアミドと
３倍モル過剰の所望のα−クロルアルキル‐もしくはα
‐クロル（アラルキル）‐カーボネートと５倍モル過剰
の沃化ナトリウムと２倍モル過剰の無水炭酸カリウム
（減圧下に165℃にて１時間乾燥）との混合物を、アセ
トン（モレキュラシーブで脱水）中で16時間還流させ
る。冷却した混合物を水で希釈し、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出物を合し、MgSO4で脱水し、濾過し濾
液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をクロマトグラフ
ィーおよび／または再結晶化によって精製する。
実施例２ 上記手順にしたがいかつ所望の残基を与える試薬から出
発して、次の前駆物質を製造した： エステル類： （Ｒ＝‐COH3）‐方法A;2-プロパノールから再結晶化し
た後の収率53％;mp173-176℃；質量スペクトルm/e（相
対強度）M+,362（＜1.0）,322（4.2）,320（11.0）,296
（1.8）,279（18.2）,277（44.4）,248（10.6）,195（7
7.7）,193（100）,185（12.3）,165（13.4）,137（42.
8）,111（88.2）,102（20.0）,83（23.9）；1N‐NMR（C
DCl3）δ2.39,2.53（3H,2s）,5.31（1H,br s）,7.2-7.3
5（2H,m）,7.48,7.55（1H,2d,J＝2.1Hz）,7.6-8.3（3H,
m）,8.54（1H,br s）。
分析値：C16H11ClN2O4S（362.79）の計算値:C,52.97;H,
3.06;N,7.72。実測値:C,52.91;H,2.95;N,7.97。
（Ｒ＝‐COCH2CH3）‐方法A;2-プロパノールから再結晶
化した後の収率18％;mp183-185℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,378,376（＜1,1.2）,333（0.7）,322
（6.4）,320（18.4）,279（17.8）,277（44.3）,250
（2.3）,248（9.0）,195（27.0）,193（100）,137（7.
8）,111（24.1）,57（30.0）；1N‐NMR（d6‐Me2SO）δ
1.0−1.3（3H,m）,2.7-3.0（2H,q,J＝7.5Hz）,6.9-7.6
（3H,m）,7.9-8.4（5H,m）。分析値：C17H13ClN2O4S（3
76.68）の計算値:C,54.18;H,3.48;N,7.43。実測値:C,5
3.86;H,3.33;N,7.28。
（Ｒ＝‐CO(CH2)5CH3）‐方法A;2-プロパノールから再
結晶化した後の収率29％;mp189-190℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,432（0.8）,322（13.8）,320（37.
5）,279（34.8）,277（87.0）,250（5.0）,248（17.
3）,195（26.6）,193（100）；1H‐NMR（CDCl3）δ0.9
5,（3H,m）,1.32-1.55（6H,m）,1.85（2H,ペンテット,J
＝8Hz）,2.83（2H,t,J＝8Hz）,5.35（1H,br s）,7.25
（1H,m）,7.32（1H,m）,7.60（1H,d）,7.72（1H,m）,8.
27（1H,m）,8.31（1H,d,J＝10Hz）,8.62（1H,br s）。
分析値：C22H21ClN2O4S（432.91）の計算値:C,58.26;H,
4.89;N,6.47。実測値:C,58.18;H,4.87;N,6.42。
（Ｒ＝‐CO(CH2)8CH3）‐方法A;2-プロパノールから再
結晶化した後の収率８％;mp120-122℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,431,（＜１）,322（2.9）,320（8.
6）,279（16.8）,277（42.6）,262（0.9）,260（2.1）,
250（2.4）,248（9.0）,195（26.4）,193（100）,155
（7.4）,137（6.3）,111（18.2）；1N‐NMR（d6‐Me2S
O）δ0.87（3H,s）,1.30（13H,br s）,1.50（1H,m）,1.
65（1H,m）,2.20（1H,t,J＝7.2Hz）,2.70（1H,t,J＝7.3
Hz）,7.1−8.5（7H,m）。分析値：C24H27ClN2O4S（474.
75）の計算値:C,60.68;H,5.73;N,5.90。実測値:C,60.6
4;H,5.76;N,5.88。
（Ｒ＝‐COCH(CH3)2）‐方法A;2-プロパノールから再結
晶化した後の収率37％;mp189-191℃；質量スペクトルm/
e（相対強度）M+,392,390（1.2,3.5）,322,320（11.7,3
0.2）,279,277（19.2,48.7）,250,248（4.6,15.5）,19
5,193（28.7,100）；1H‐NMR（CDCl3）δ1.35（3H,d,J
＝8Hz,異性体Ａ）,1.45（3H,d,J＝8Hz,異性体Ｂ）,2.93
（1H,セプテット,J＝8Hz,異性体Ａ）,3.05（1H,セプテ
ット,J＝8Hz,異性体Ｂ）,5.38（1H,br s,異性体Ａ）,5.
45（1H,br s,異性体Ｂ）,7.2-7.4（2H,m）,7.54（1H,
d）,7.7-7.8（2H,m）,8.2,8.3（1H,m）,8.48（1H,br s,
異性体Ｓ）,8.55（1H,br s,異性体Ａ）（注;A:Bの異性
体比は約80:20）。正確な分子量：C18H15ClN2O4Sの計算
値:390.0449。実測値:390.0462。
（Ｒ＝‐COC(CH3)3）‐方法A;2-プロパノールから再結
晶化した後の収率51％;mp198-200℃；質量スペクトルm/
e（相対強度）M+,404（0.3）,320（2.4）,277（22.0）,
259（1.1）,248（8.3）,193（66.6）,137（6.6）,111
（19.1）,102（2.4）,85（21.1）,57（100）；1H‐NMR
（CDCl3）δ1.39（9H,s）,5.47（1H,br s）,7.23（2H,
m）,7.50（1H,d,J＝2.2Hz）,7.71（1H,dd,J＝1.1,5.0H
z）,7.77（1H,dd,J＝1.1,3.8Hz）,8.25（1H,d,J＝8.8H
z）,8.57（1H,br s）。分析値：C19H17ClN2O4S（404.8
5）の計算値:C,56.36;H,4.23;N,6.92。実測値:C,56.05;
H,4.23;N,6.86。
（Ｒ＝‐CO（シクロヘキシル）‐方法A;2-プロパノール
から再結晶化した後の収率10％;mp189-190℃；質量スペ
クトルm/e（相対強度）M+,430（0.7）,381（＜１）,322
（2.3）,320（6.5）,279（8.0）,277（19.8）,195（16.
3）,193（60.0）,111（67.1）,83（100）,55（25.8）；
1H‐NMR（d6−Me2SO）δ1.05-1.70（11H,1組のｍ）,6.9
5-7.10（1H,m）,7.18（1H,t,J＝4.4Hz）,7.31（1H,dd,J
＝2.2,8.8Hz）,7.4（1H,m）,7.70-8.15（4H,1組の
ｍ）。分析値：C21H19ClN2O4S（429.72）の計算値:C,5
8.53;H,4.44;N,6.50。実測値:C,58.34;H,4.32;N,6.43。
（Ｒ＝‐COPh）‐方法A;酢酸からの再結晶化の後の収率
44％;mp228-230℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,
424,（3.0）,381（1.9）,277（3.9）,260（6.9）,248
（10.2）,232（0.9）,212（2.3）,185（4.7）,168（24.
1）,140（6.5）,105（100）,77（27.1）；1H‐NMR（CDC
l3）δ5.55（1H,br s）,7.30（3H,m）,7.55（3H,m）,7.
65（1H,m）,7.74（1H,dd,J＝1.0,5.0Hz）,7.84（1H,dd,
J＝1.0,3.8Hz）,8.2−8.3（3H,m）,8.45（1H,br s）。
分析値：C21H13ClN2O4S・H2O（442.87）の計算値:C,56.
95;H,3.41;N,6.32。実測値:C,57.24;H,3.08;N,6.09。
（Ｒ＝‐COCH2Ph）‐方法A;シリカゲル（10:90メタノー
ル／クロロホルム）による濾過および2-プロパノールか
らの２回の再結晶化の後の収率３％;mp207-208℃；質量
スペクトルm/e（相対強度）M+,438（＜１）,395（＜
１）,322（9.6）,320（26.4）,279（17.1）,277（43.
1）,195（14.6）,193（54.3）,91（100）；1H‐NMR（CD
Cl3/d6‐Me2SO）δ3.96,（2H,s）,6.20（1H,br s）,7.0
2（1H,dd,J＝4.0,5.1Hz）,7.15（1H,dd,J＝2.2,8.8H
z）,7.3-7.4（6H,m）,7.57（1H,dd,J＝1.2,5.1Hz）,7.9
0（1H,dd,J＝1.2,4.0Hz）,8.15（1H,d,J＝8.8Hz）,8.30
（1H,br s）。
分析値：C22H15ClN2O4S（438.87）の計算値:C,60.20;H,
3.45;N,6.38。実測値:C,60.53;H,3.38;N,6.18。
（Ｒ＝‐CO(CH2)3Ph）‐方法A;2-プロパノールからの再
結晶化の後の収率13％;mp168-177℃；質量スペクトルm/
e（相対強度）M+，観測不能,423,（＜１）,322（1.0）,
320（2.9）,279（10.2）,277（25.7）,250（1.5）,248
（5.6）,195（26.7）,193（100）,158（0.7）,147（72.
1）,91（99.5）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ1.75-2.05（2
H,m）,2.22（1H,t,J＝7.4Hz）,2.55-3.00（3H,m）,6.90
-7.65（9H,m）,7.85-8.50（4H,m）。
分析値：C24H19ClN2O4S（466.75）の計算値:C,61.73;H,
4.10;N,5.99。実測値:C,61.74;H,4.02;N,5.89。
（Ｒ＝‐CO（3-Cl-Ph））‐方法A;2-プロパノール／ジ
メチルホルムアミドからの再結晶化の後の収率26％;mp2
10-218℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,460,458
（0.5,0.6）,279（1.5）,277（3.9）,250（0.9）,248
（2.8）,195（1.3）,193（4.6）,141（43.0）,139（10
0）,113（8.8）,111（32.8）；1H‐NMR（CDCl3）δ5.28
（1H,br s）,7.25（2H,m）,7.51（2H,m）,7.62（1H,
m）,7.74（1H,dd,J＝1.1,5.0Hz）,7.84（1H,dd,J＝1.1,
3.8Hz）,8.07（1H,m）,8.16（1H,m）,8.27（1H,d,J＝8.
8Hz）,8.41（1H,br s）。
分析値：C21H12Cl2N2O4S（459.29）の計算値:C,54.91;
H,2.63;N,6.10.実測値:C,54.85;H,2.59;N,6.04。
（Ｒ＝‐CO（4-MeO-Ph）‐方法A;シリカゲル（5:95メタ
ノール／クロロホルム）による濾過および2-プロパノー
ルからの再結晶化の後の収率11％;mp198-199℃；質量ス
ペクトルm/e（相対強度）M+,454（0.3）,411（0.3）,27
9（0.3）,277（0.6）,250（1.3）,248（4.2）,195（1.
1）,193（4.0）,135（100）；1H‐NMR（CDCl3）δ4.05,
4.10（3H,2s）,5.35,5.46（1H,2 br s）,7.15（2H,m）,
7.40（3H,m）,7.68（1H,d,J＝2.1Hz）,7.86（1H,dd,J＝
1.1,5.0Hz）,7.97（1H,dd,J＝1.1,3.8Hz）,8.29（1H,
m）,8.41（1H,m）,8.60,8.77（1H,2 br s）。分析値：C
22H15ClN2O5S（454.87）の計算値:C,58.09;H,3.32;N,6.
16。実測値:C,57.99;H,3.22;N,6.07。
（Ｒ＝‐CO（2-チエニル））‐方法A;2回のフラッシュ
クロマトグラフィー（１回目：クロロホルム;2回目0.5:
99.5のメタノール／クロロホルム）の後の収率16％;mp2
20-222℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,432,430
（0.4,1.1）,389（0.4）,387（0.7）,279（0.6）,277
（1.7）,113（5.1）,111（100）；1H‐NMR（d6−Me2S
O）δ7.3-7.5（4H,m）,7.8-8.4（7H,m）。正確な分子
量：C19H11ClN2O4S2:429.9849の計算値：実測値:429.98
25。
（Ｒ＝‐COCH2CH2CO2Et）‐方法A;2-プロパノールから
再結晶化した後の収率72％;mp132-140℃；質量スペクト
ルm/e（相対強度）M+,448（＜１）,405（＜１）,360
（＜１）,305（1.3）,303（3.7）,279（2.4）,277（6.
4）,195（8.9）,193（32.9）,129（100）,111（12.6）,
101（74.3）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ1.15（3H,m）,2.
5（2H,m）,2.55-3.2（2H,複数組のｍ）,4.05（2H,m）,
6.90-7.45（3H,複数組のｍ）,7.70（1H,m）,7.85-8.45
（4H,複数組のｍ）。分析値：C20H17ClN2O6（448.87）
計算値:C,53.51;H,3.82;N,6.24。実測値:C,53.49;H,3.7
0;N,6.23。
カーボネート類： （Ｒ＝‐COOCH3）‐方法A;2-プロパノール／クロロホル
ムから再結晶化した後の収率29％;mp180℃；軟化溶融20
0℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,380,378（8.5,
23.8）,337（7.2）,335（21.2）,293（17.3）,291（39.
8）,250（28.3）,248（100）,195（24.9）,193（86.
2）,111（88.6）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ3.90,3.95
（3H,2s）,7.3-7.5（3H,m）,7.95-8.05（2H,m）,8.15-
8.25（3H,m）。
分析値：C16H11ClN2O5S（378.22）の計算値:C,50.73;H,
2.93;N,7.39。実測値:C,50.84;H,2.93;N,7.34。
（Ｒ＝‐COOCH2CH3）‐方法A;2-プロパノールからの再
結晶化の後の収率24％;mp170-175℃；質量スペクトルm/
e（相対強度）M+,392（＜1.0）,320（1.2）,305（3.
9）,277（22.5）,259（2.6）,248（17.0）,193（100）,
185（7.2）,165（4.0）,111（18.8）；1H‐NMR（CDC
l3）δ1.42（3H,t,J＝7.1Hz）,4.39（2H,,q,J＝7.1H
z）,5.41（1H,br s）,7.25（2H,m）,7.48,7.66（1H,2d,
J＝2.1および2.2Hz）,7.75（1H,m）,8.25（2H,m）,8.57
（1H,br s）。分析値：C17H13ClN2O5S（392.79）の計算
値:C,51.98;H,3.34;N,7.13。実測値:C,51.90;H,3.26;N,
6.93。
（Ｒ＝‐COOCH(CH3)2）‐方法A;2-プロパノールからの
再結晶化の後の収率37％;mp185-186℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,322,320（1.8,6.5）,303（1.6）,27
9（15.2）,277（41.3）,250（2.2）,248（8.5）,193（1
00）,167（1.7）,165（2.6）,136（1.3）,137（4.3）,1
11（12.4）,102（8.0）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ1.34
−1.37（6H,2s）,5.00（1H,ヘプテット,J＝6.2Hz）,7.3
5（1H,t,J＝4.3Hz）,7.50（1H,dd,J＝8.7Hz）,7.55（1
H,m）,7.96,8.05（2H,2br s）,8.17（2H,m）,8.25（1H,
m）。分析値：C18H15ClN2O5S（406.69）の計算値:C,53.
14;H,3.72;N,6.89。実測値:C,52.93;H,3.65;N,6.82。
（Ｒ＝‐COO(CH2)5CH3）‐方法A;2-プロパノールからの
再結晶化の後の収率39％;mp110-144℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,448（0.3）,405（＜１）,322（1.
7）,320（4.5）,279（15.9）,277（39.9）,195（29.
8）,193（100）,111（14.8）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ
0.85（3H,br t,J＝6.6Hz）,1.3（6H,m）,1.6（2H,m）,
4.35（2H,t,J＝6.2Hz）,7.35（1H,t,J＝4.3）,7.4-7.55
（2H,m）,7.95-8.05（2H,m）,8.15-8.25（3H,m）。分析
値：C21H21ClN2O5S（448.91）の計算値:C,56.18;H,4.7
2;N,6.24。実測値:C,56.11;H,4.60;N,6.16。
（Ｒ＝‐COO(CH2)8CH3）‐方法A;2-プロパノールからの
再結晶化の後の収率21％;mp118-120℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,490,（0.6）,368（0.5）,323（4.
9）,320（2.2）,279（32.6）,277（79.3）,250（4.9）,
248（16.1）,195（28.5）,193（100）；1H‐NMR（CDC
l3）δ0.89（3H,m）,1.2-1.5（12H,m）,1.76（2H,m）,
4.34（2H,t,J＝6.6Hz）,5.33（1H,br s）,7.24（1H,
m）,7.32（1H,dd,J＝2.2,8.8Hz）,7.68（1H,d,J＝2.1H
z）,7.74（1H,dd,J＝1.2,5.1Hz）,8.20（1H,dd,J＝1.2,
4.0Hz）,8.29（1H,d,J＝8.8Hz）,8.58（1H,br s）。分
析値：C24H22ClN2O5S（490.99）の計算値:C,58.71;H,5.
54;N,5.71。実測値:C,58.87;H,5.48;N,5.64。
（Ｒ＝‐COOPh）‐方法A;2-プロパノールからの再結晶
化の後の収率８％;mp212-214℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,442,440（1.7,5.7）,399（4.4）,397
（9.7）,355（＜１）,354（＜１）,353（2.9）,352（1.
7）,338（＜１）,336（2.5）250（13.4）,248（44.3）,
234（9.7）,232（24.0）,195（8.1）,193（27.7）,111
（100）；1H‐NMR（CDCl3）δ5.90（1H,br s）,7.1-7.4
（7H,m）,7.74（2H,m）,8.22（2H,m）,8.39（1H,br
s）。
分析値：C21H13ClN2O5S（440.84）の計算値:C,57.21;H,
2.97;N,6.36。実測値:C,56.99;H,2.98;N,6.38。
アセタール‐エステル類： （Ｒ＝‐CH(CH3)OCOCH3）‐方法A:ただし硝酸銀（１モ
ル当量）をも反応混合物中に含ませ、かつ反応混合物を
24時間還流させた:2回フラッシュクロマトグラフにかけ
（１回目:1:99のメタノール／クロロホルム;2回目0.5:9
9.5のメタノール／クロロホルム）かつシクロヘキサン
／酢酸エチルから再結晶化した後の収率９％;mp175-180
℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,408,406（＜1,
＜１）,364（2.9）,362（1.2）,322（12.1）,320（40.
2）,279（25.8）,277（62.6）,195（43.3）,193（10
0）；1H‐NMR（CDCl3）δ1.70（3H,d,J＝5.4Hz）,1.94
（3H,s）,5.16（1H,br s）,6.31（1H,q,J＝5.4Hz）,7.2
3（1H,dd,J＝3.9,5.2Hz）,7.27（1H,d,J＝2.2Hz）,7.52
（1H,dd,J＝1.2,3.7Hz）,7.69（1H,dd,J＝1.1,5.1Hz）,
7.98（1H,d,J＝2.2Hz）,8.21（1H,d,J＝8.8Hz）,8.47
（1H,br s）。分析値：C18H15ClN2O5S（406.83）の計算
値:C,53.14;H,3.72;N,6.89。実測値:C,53.40;H,3.61;N,
6.85。
アセタール‐カーボネート類： （Ｒ＝‐CH(CH3)OCOOCH2CH3）‐方法B;フラッシュクロ
マトグラフィー（25:75の酢酸エチル／ヘキサン）、次
いで2-プロパノールからの再結晶化の後の収率32％;mp1
59-162℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,438,436
（＜1.0,1.0）,393（＜1.0）,322（1.9）,320（5.3）,3
07（2.0）,305（6.3）,279（9.9）,277（26.9）,195（4
2.5）,193（100）；1H‐NMR（CDCl3）δ1.21（3H,t,J＝
7.1Hz）,1.73（3H,d,J＝5.3Hz）,4.10（2H,q,J＝5.3H
z）,5.19（1H,br s）,7.26（2H,m）,7.52（1H,dd,J＝1.
1,3.7Hz）,7.71（1H,dd,J＝1.1,5.0Hz）,7.97（1H,d,J
＝2.2Hz）,8.22（1H,d,J＝8.7Hz）,8.47（1H,br s）。
分析値：C19H17ClN2O6S（436.86）の計算値:C,52.23;H,
3.92;N,6.41。実測値:C,52.57;H,4.44;N,6.03。
（Ｒ＝‐CH(CH3)OCOOC(CH3)3）‐方法B;フラッシュクロ
マトグラフィー（25:75-酢酸エチル／ヘキサン）、次い
で2-プロパノールからの再結晶化した後の収率25％;mp1
84-187℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,347,（0.
8）,322（4.1）,320（2.0）,279（16.2）,277（53.8）,
196（11.3）,195（34.5）,194（13.3）,193（100）；1H
‐NMR（CDCl3）δ1.33（9H,s）,1.71（2H,d,J＝5.4H
z）,5.21（1H,br s）,6.14（1H,q,J＝5.2Hz）,7.26（2
H,m）,7.54（1H,dd,J＝1.2,3.7Hz）,7.70（1H,dd,J＝1.
2,5.0Hz）,8.00（1H,d,J＝2.2Hz）,8.21（1H,d,J＝8.7H
z）,8.49（1H,br s）。分析値：C21H21ClN2O6S（464.9
1）の計算値:C,54.25;H,4.55;N,6.03。実測値,54.38;H,
4.58;N,6.09。
（Ｒ＝‐CH(CH3)OCOOCH2PH）‐方法B;フラッシュクロマ
トグラフィー（25:75-酢酸エチル／ヘキサン）、次いで
酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化の後の収率11％;m
p140-145℃，軟化点130℃；質量スペクトルm/e（相対強
度）M+,498（＜1.0）,455（＜1.0）,410（＜1.0）,195
（10.3）,193（32.2）,111（62.9）,91（100）；1H‐NM
R（CDCl3）δ1.72（3H,d,J＝5Hz）,5.00（1H,d,J＝11H
z）,5.04（1H,d,J＝11Hz）,5.28（1H,br s）,6.20（1H,
q,J＝5Hz）,7.1-7.3（7H,m）,7.44（1H,m）,7.61（1H,
m）,7.93（1H,d,J＝2Hz）,8.20（1H,d,J＝9Hz）,8.40
（1H,br,s）。
分析値：C24H19ClN2O6S（498.92）の計算値:C,57.77;H,
3.84;N,5.62。実測値:C,57.78;H,3.80;N,5.59。
エーテル類： （Ｒ＝‐CH3）‐トリメチルオキソニウムテトラフルオ
ロ硼酸を用いた方法;2-プロパノールから再結晶化した
後の収率27％;mp186-188℃；質量スペクトルm/e（相対
強度）M+,335（2.0）,334（4.7）,291（29.7）,277（1
8.0）,260（21.7）,248（12.6）,193（100）,185（14.
5）,157（8.7）,111（52.5）；1H‐NMR（CDCl3）δ3.88
（3H,s）,5.25（1H,br s）,7.27（3H,m）,7.69（1H,d,J
＝5.7Hz）,7.88（1H,d,J＝2.2Hz）,8.21（1H,d,J＝8.7H
z）,8.49（1H,br s）。分析値：C15H11ClN2O3S（334.7
6）の計算値:C,53.81;H,3.31;N,8.37。実測値:C,54.15;
H,3.48;N,8.10。
（Ｒ＝‐CH2CH3）‐トリエチルオキソニウムテトラフル
オロ硼酸を用いた方法A;2-プロパノールから再結晶化し
た後の収率22％;mp202-205℃；質量スペクトルm/e（相
対強度）M+,350,348（1.5,4.6）,320（＜１）,307（7.
3）,305（19.6）,250（2.2）,248（7.4）,195（27.0）,
193（100）,187（1.2）,185（4.7）,167（1.3）,165
（3.2）,139（2.8）,137（8.1）,111（24.0）；1H‐NMR
（d6‐Me2SO）δ1.40（3H,t,J＝7.0Hz）,4.15（2H,q,J
＝7.0Hz）,7.30（1H,m）,7.35（1H,dd,J＝2.3,8.7）,7.
50（1H,m）,7.65（1H,s）,7.90（1H,d,J＝2.3Hz）,8.00
（1H,dd,J＝1.0,5.0Hz）,8.05（1H,s）,8.15（1H,d,J＝
8.7Hz）。
分析値：C16H13ClN2O3S（348.67）の計算値:C,55.09;H,
3.76;N,8.03。実測値:54.87;H,3.62;N,7.79。
（Ｒ＝‐SO2CH3）‐方法A;シリカゲル（5:95メタノール
／クロロホルム）による２回の濾過および2-プロパノー
ルからの再結晶化の後の収率４％;mp180-182℃；質量ス
ペクトルm/e（相対強度）M+,400,398（2.8,5.6）,357
（6.8）,355（2.6）,261（15.3）,259（45.3）,250（3
1.0）,248（100）,141（15.4）,139（42.9）,113（6.
1）,111（37.7）；1H‐NMR（CDCl3）δ3.02（3H,s）,5.
23（1H,br s）,7.23（1H,m）,7.37（1H,dd,J＝2.2,8,8H
z）,7.76（2H,m）,8.16（1H,d,J＝2.1Hz）,8.26（1H,d,
J＝8.8Hz）,8.33（1H,br s）。分析値：C15H11ClN2O5S2
（398.83）の計算値:C,45.17;H,2.78;N,7.03。実測値:
C,45.30;H,2.60;N,6.78。
（Ｒ＝‐SO2（4-Me-Ph）‐方法A;2-プロパノールから再
結晶化した後の収率６％;mp200-202℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,474（＜１）,433（1.6）,431（4.
0）,404（1.6）,402（3.3）,250（32.0）,248（100）,1
95（4.4）193（15.8）,155（27.7）,111（47.8）,91（4
2.2）；1H‐NMR（d6−Me2SO）δ2.40（3H,s）,7.05（1
H,t,J＝4.5Hz）,7.35-7.50（4H,m）,7.65（3H,m）,7.90
（3H,m）,8.12（1H,d,J＝8.7Hz）。
分析値：C21H15ClN2O5S2（474.78）の計算値:C,53.10;
H,3.18;N,5.89。実測値:C,53.09;H,3.22;N,5.66。
ホスホネート類： （Ｒ＝‐PO(OCH2CH3)2）‐方法A;シリカゲル（5:95のメ
タノール／クロロホルム）による濾過、次いで、シクロ
ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化の後の収率14％;m
p180-183℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,458,45
6（1.2,3.8）,415（7.4）,413（17.4）,261（31.7）,25
9（100）,250（3.1）,248（9.2）,196（17.1）,195（1
2.5）,193（44.6）；1H‐NMR（CDCl3）δ1.33（6H,dt,J
＝1.2,7.1Hz）,4.14（4H,m）,5,23（1H,br s）,7.32（1
H,dd,J＝2.2,8.8Hz）,7.70（1H,dd,J＝1.2,5.0Hz）,7.8
3（1H,dd,J＝1.2,3.8Hz）,8.06（1H,d,J＝2.2Hz）,8.25
（1H,d,J＝8.8Hz）,8.46（1H,br s）。分析値：C18H18C
lN2O6PS（456.83）の計算値:C,47.32;H,3.97;N,6.13。
実測値:C,47.25;H,3.83;N,6.08。
実施例３ 相当する試薬から出発しかつ上記手順を用いて、次の化
合物を製造した： エステル類： （Ｒ＝‐COCH3）‐方法A;2-プロパノールから再結晶化
した後の収率16％;mp190-203℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,382,380（1.6,7.7）,340（36.8）,338
（98.1）,297（16.5）,295（43,4）,279（＜１）,277
（2.1）,268（3.4）,266（8.3）,256（1.4）,254（5.
2）,213（38.6）,211（100）,111（26.7）；1H‐NMR（d
6‐Me2SO）δ1.9,2.4（3H,2s）,7.09-7.40（2H,1組の
ｍ）,7.55-7.80（1H,1組のｍ）,7.95-8.50（4H,1組の
ｍ）。分析値：C16H10ClFN2O4S（380.66）の計算値:C,5
0.47;H,2.65;N,7.36。実測値:C,50.13;H,2.52;N,7.19。
（Ｒ＝‐COCH2CH3）‐方法A;シリカゲル（5:95のメタノ
ール／クロロホルム）による濾過、次いで2-プロパノー
ルからの再結晶化の後の収率10％;mp182-188℃；質量ス
ペクトルm/e（相対強度）M+,396,394（＜1,1.3）,340
（7.2）,338（16.2）,297（12.1）,295（32.5）,268
（2.7）,266（7.1）,213（26.1）,211（100）,111（40.
8）,57（94.2）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ1.18（3Ha,b,
m）,2.22（2Ha,q,J＝7.5Hz）,2.71（2Hb,q,J＝7.5Hz）,
7.09-7.70（2Ha,b,m）,7.95−8.48（5Ha,b,m）。
分析値：C17H12ClFN2O4S（394.80）の計算値:C,51.71;
H,3.06;N,7.10。実測値:C,51.67;H,3.01;N,6.97。
（Ｒ＝‐COCH(CH3)2）‐方法A;シリカゲルによる濾過、
次いで2-プロパノールからの再結晶化の後の収率11％;m
p204-206℃；質量スペクトルm/e（相対強度）M+,410,40
8（1.1,4.1）,340（11.5）,338（27.2）,297（13.2）,2
95（33.6）,268（5.6）,266（15.0）,213（25.8）,211
（100）,111（36.4）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ1.34（6
H,d,J＝7.0Hz）,3.25（1H,ヘプテット,J＝7.0Hz）,7.33
（1H,dd,J＝4.0,5.1Hz）,7.48（1H,d,J＝9.6Hz）,8.00
（1H,br s）,8.03（1H,br s）,8.13（1H,dd,J＝1.2,5.0
Hz）。
分析値：C18H14ClFN2O4S（408.83）の計算値:C,52.88;
H,3.45;N,6.85。実測値:C,52.48;H,3.32;N,6.86。
（Ｒ＝‐COCH2Ph）‐方法A;2-プロパノールからの再結
晶化の後の収率22％;mp189-199℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+観測不能,340（18.9）,338（42.1）,297
（20.7）,295（54.4）,268（5.8）,266（19.6）,213（1
7.9）,211（53.7）,91（100）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）
δ3.98（2Ha,s）,4.02（2Hb,s）,4.02（2Hb,s）,5.35
（1H,br s）,6.99-7.45（7H,m）,7.68,8.00（2H,2m）,
8.42（1H,dd,J＝5.1,6.9Hz）,8.50（1H,br s）。分析
値：C22H14ClFN2O4S（456.86）の計算値:C,57.83;H,3.0
9;N,6.13。実測値:C,57.53;H,2.98;N,6.15。
（Ｒ＝‐COCH2CH2COOEt）‐方法A;2-プロパノールから
再結晶化した後の収率26％;mp153-155℃；質量スペクト
ルm/e（相対強度）M+観測不能,321（3.1）,295（3.1）,
266（4.5）,213（8.8）,211（23.4）,155（5.2）,129
（100）,111（12.4）、101（75.0）,91（2.7）；1H‐NM
R（d6,Me2SO）δ1.12（3H 2t,J＝7.1Hz）,2.5-3.5（4H,
複数組のｍ）,4.05（2H,2q,J＝7.3Hz）,7.15-7.40（2H,
複数組のｍ）,7.70（1H,m）,7.95-8.43（4H,複数組の
ｍ）。
分析値：C20H16ClFN2O4S（466.70）の計算値:C,51.45;
H,3.45;N,6.00。実測値:C,51.28;H,3.26;N,5.99。
カーボネート類 （Ｒ＝‐COOCH3）‐方法A;2-プロパノールから再結晶化
した後の収率25％;mp203-205℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,398,396（7.5,24.5）,355（4.5）,353
（10.6）,311（23.8）,309（49.1）,280（26.3）,278
（27.9）,268（30.5）,266（100）,252（3.5）,250（6.
9）,240（3.4）,238（7.2）,213（25.2）,211（56.9）,
203（29.4）,197（5.6）,182（6.8）,169（6.1）,157
（4.5）,155（12.4）,142（2.1）,111（45.4）,97（5.
3）,83（5.5）；1H‐NMR（d6，Me2SO）δ3.89,3.95（3
H,2s）,7.38（2H,m）,8.00（3H,m）,8.19（1H,m）,8.29
（1H,t,J＝6.7Hz）。分析値：C16H10ClFN2O5S（396.7
1）の計算値:C,48.43;H,2.54;N,7.06。実測値:C,48.41;
H,2.47;N,6.95。
（Ｒ＝‐COOCH2CH3）‐方法A:2-プロパノールから再結
晶化した後の収率57％;mp164-166℃；質量スペクトルm/
e（相対強度）M+,410（1.4）.325（1.8）,323（5.8）,2
97（8.0）,295（20.5）,268（6.1）,266（13.7）,213
（37.6）,211（100）,203（7.9）,155（7.5）、111（2
1.0）；1 H‐NMR（d6,Me2SO）δ1.30（3H,t,J＝7.1Hz）,4.32（2
H,q,J＝7.1Hz）,7.35（2H,m）,8.0（3H,m）,8.20-8.35
（2H,m）。
分析値：C17H12ClFN2O5S（410.67）の計算値:C,49.70;
H,2.94;N,6.82。実測値:C,49.76;H,2.85;N,6.77。
（Ｒ＝‐COO(CH2)5CH3）‐方法A;2-プロパノールから再
結晶化した後の収率85％;mp128-135℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,468,466（0.3,0.7）,425（0.3）,42
4（0.3）,423（1.1）,340（7.0）,338（14.1）,297（2
8.5）,295（74.5）,213（34.3）,211（100）；1H‐NMR
（CDCl3）δ0.85-0.92（3H,m）,1.22-1.48（6H,m）,1.7
2（2H,ペンテット,J＝9Hz）,4.31（2Ha,b,t）,5.40（1H
a,b,br s）,7.21（1Ha,b,m）,7.30（1Ha,d,J＝9Hz）,7.
47（1Hb,d,J＝9Hz）,7.77（2Ha，1Hb,m）,8.19（1Hb,
m）,8.42（1Ha,d,J＝8Hz）,8.46（1Hb,d,J＝8Hz）,8.49
（1Ha,br s）,8.52（1Hb,br s）。分析値：C21H20ClFN2
O5S（466.91）の計算値:C,54.02;H,4.32;N,6.00。実測
値:C,53.93;H,4.26;N,6.02。
スルホネート類： （Ｒ＝‐SO2CH3）‐方法A;シリカゲルからの濾過、次い
でシクロヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化した後の
収率93％;mp180-185℃；質量スペクトルm/e（相対強
度）M+,418,416（3.4,7.2）,375（8.4）,373（21.8）,2
96（6.8）,294（6.8）,294（16.0）,279（7.0）,277（1
8.5）,268（42.7）,266（100）,111（65.4）。
分析値：C15H10ClFN2O5S2（416.85）の計算値:C,43.22;
H,2.42;N,6.72。実測値:43.37;H,2.30,N,6.72。
実施例４ 上記手順を用い所望の残基を与える試薬から出発して次
の化合物を製造した： エステル類： （Ｒ＝‐COCH3）‐方法A;2-プロパノールからの再結晶
化の後の収率56％;mp195-197℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,354（＜１）,312（32.5）,269（38.
6）,251（4.8）,221（12.2）,194（1.6）,178（100）,1
21（11.1）,91（23.9）,65（5.9）；1H‐NMR（d6‐Me2S
O）δ2.31（3H,s）,4.51（2H,s）,7.02（1H,dt,J＝2.6,
8.9Hz）,7.33（6H,s）,7.63（1H,dd,J＝5.8,8.6Hz）,7.
95（2H,m）。分析値：C19H15FN2O4（354.19）の計算値:
C,64.40;H,4.27;N,7.91。実測値:C,64.30;H,4.21;N,7.8
9。
（Ｒ＝‐COCH2CH3）‐方法A;2-プロパノールから再結晶
化した後の収率23％;mp196-198℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,368（２）,325（５）,312（25）,269
（70）,251（７）,240（４）,221（５）,178（100）,15
0（８）,121（10）,91（37）,65（12）,57（83）；1H‐
NMR（d6,Me2SO）δ1.02（3H,t,J＝7.4Hz）,2.61（2H,q,
J＝7.4Hz）,4.53（2H,s）,7.02（1H,dt,J＝2.6,9.2H
z）,7.32（6H,m）,7.61（1H,dd,J＝5.8,8.6Hz）,7.95
（2H,m）。分析値：C20H17FN2O4（368.20）の計算値:C,
65.21;H,4.65;N,7.61。実測値:C,64.98;H,4.44;N,7.5
4。
（Ｒ＝‐COCH(CH3)2）‐A;2-プロパノールから再結晶化
した後の収率28％;mp182-184℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,382（3.5）,339（＜１）,312（18.
6）、269（18.1）,178（46.2）,177（17.4）,91（31.
8）,71（100）；1H‐NMR（d6‐Me2SO）δ1.09（3H,d,J
＝7.0Hz）,2.64（1H,dq,J＝7.0Hz）,4.65（2H,s）,5.36
（1H,br s）,6.83（1H,dt,J＝2.5,8.7Hz）,7.18-7.33
（5H,m）,7.50（1H,dd,J＝5.6,8.6Hz）,8.10（1H,dd,J
＝2.5,10.3Hz）,8.59（1H,br S）。
分析値：C21H19FN2O4（382.38）の計算値:C,65.96;H,5.
01;N,7.33。実測値:C,65.76;H,4.94;N,7.33。
（Ｒ＝‐COPh）‐方法A:2-プロパノールから再結晶化し
た後の収率68％;mp188-190℃；質量スペクトルm/e（相
対強度）M+,416（2.7）,373（3.0）,242（6.1）,177
（6.4）,121（5.2）,105（100）,77（17.8）；1H‐NMR
（CDCl3）δ4.71（2H,d）,5.41（1H,br s）,6.71（1H,d
t,J＝2.5,8.7Hz）,7.26（5H,m）,7.42（1H,dd,J＝5.6,
8.6）,7.52（2H,m）,7.66（1H,m）,8.03（2H,d）,8.10
（1H,dd,J＝2.5,10.3Hz）,8.63（1H,br s）。
分析値：C24H17FN2O4・H2O（434.41）の計算値:C,66.3
5;H,4.40;N,6.44。実測値:C,66.14;H,3.92;N,6.41。
（Ｒ＝‐COCH2Ph）‐方法A;2-プロパノールから再結晶
化した後の収率27％;mp201-202℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,430（0.9）,387（0.6）,312（87.5）,2
69（100）,178（64.7）,91（65.6）；1H‐NMR（d6，Me2
SO）δ3.99（2H,s）,4.48（2H,s）,6.85（2H,dt,J＝2.
6,8.9Hz）,7.28（10H,m）,7.91（1H,dd,J＝2.5,10.7H
z）,7.97（1H,br s）,8.07（1H,br s）。分析値：C25H
19FN2O4（430.25）の計算値:C,69.76;H,4.45;N,6.51。
実測値:C,69.35;H,4.38;N,6.62。
（Ｒ＝‐COCH2CH2COOEt）‐方法A;2-プロパノールから
再結晶化した後の収率46％;mp159-161℃；質量スペクト
ルm/e（相対強度）M+観測不能,395（0.4）,352（0.8）,
331（0.3）.289（0.6）,269（6.4）,252（9.4）,234
（1.9）,222（6.8）,212（1.5）,196（1.1）,178（24.
8）,177（10.6）,168（1.5）,130（7.7）,129（100）,1
21（5.3）,101（65.8）,91（10.0）；1H‐NMR（d6，Me2
SO）δ1.15（3H,t,J＝7.1Hz）,2.61（2H,t,J＝6.0Hz）,
2.88（2H,t,J＝6.0Hz）,4.06（2H,q,J＝7.1Hz）,4.46
（2H,s）,6.98（1H,dt,J＝2.6,8.9Hz）,7.32（5H,m）,
7.67（1H,dd,J＝5.8,8.6Hz）,7.93（1H,dd,J＝2.5,10.7
Hz）,7.98（1H,br s）,8.08（1H,br s）。分析値：C23H
21FN2O6（440.23）の計算値:C,62.72;H,4.81;N,6.36。
実測値:C,62.75;H,4.79;N,6.29。
カーボネート類： （Ｒ＝‐COOCH3）‐方法A;2-プロパノールから再結晶化
した後の収率45％;mp178-180℃；質量スペクトルm/e
（相対強度）M+,370（16.7）,327（3.7）,294（24.0）,
251（100）,235（11.7）,222（32.9）,205（0.4）,204
（3.8）,192（29.8）,178（42.5）,164（2.2）,149（5.
8）；1H‐NMR（d6，Me2SO）δ3.86（3H,s）,4.58（2H,
s）,7.08（1H,dt,J＝2.6,9.1Hz）,7.32（5H,s）,7.55
（1H,dd,J＝5.9,8.7Hz）,7.95（1H,dd,J＝2.5,10.6H
z）,7.99（1H,br s）,8.07（1H,br s）。分析値：C19H
15FN2O5（370.19）の計算値:C,61.62;H,4.08;N,7.56。
実測値:C,61.64;H,4.07;N,7.55。
（Ｒ＝‐COOCH2CH3）‐方法A;2-プロパノールから再結
晶化した後の収率52％;mp189-190℃；質量スペクトルm/
e（相対強度）M+,384（8.8）,340（3.4）,312（33.2）,
297（57.0）,269（71.1）,251（47.1）,240（14.9）,22
1（33.6）,212（7.1）,206（10.1）,178（100）,150（1
0.6）,121（14.3）,91（51.5）；1H‐NMR（d6，Me2SO）
δ1.23（3H,t,J＝7.1Hz）,4.26（2H,q,J＝7.1Hz）,4.58
（2H,s）,7.08（1H,dt,J＝2.5,8.9Hz）,7.32（5H,m）,
7.53（1H,dd,J＝5.8,8.6Hz）,7.94（1H,dd,J＝2.6,10.7
Hz）,7.99（1H,br s）,8.07（1H,br s）。
分析値：C20H17FN2O5（384.19）の計算値:C,62.52;H,4.
42;N,7.29。実測値:C,62.59;H,4.41;N,6.98。
（Ｒ＝‐COO(CH2)5CH3）‐方法A;2-プロパノールから再
結晶化した後の収率31％;mp144-145℃；質量スペクトル
m/e（相対強度）M+,440（＜１）,397（0.6）,378（＜
１）,353（＜１）,312（18.1）,294（1.9）,269（69.
7）,251（16.7）,240（4.3）,221（16.4）,212（2.1）,
194（2.0）,178（100）、164（0.9）.149（5.7）,121
（9.2）,103（1.1）,91（29.2）；1H‐NMR（d6，Me2S
O）δ0.85（3H,br t,J＝6.6Hz）,1.24（6H,m）,1.58（2
H,m）,4.21（2H,t,J＝6.4Hz）,4.59（2H,s）,7.06（1H,
dt,J＝2.5,9.0Hz）,7.31（5H,m）,7.54（1H,dd,J＝5.8,
8.6Hz）,7.96（1H,dd,J＝2.5,10.6Hz）,8.00（1H,br
s）,8.07（1H,br s）。分析値：C24H25FN2O5（440.24）
の計算値:C,65.44;H,5.72;N,6.36。実測値:C,65.31;H,
5.62;N,6.38。

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、フルオロおよびク
    ロルよりなる群から選択され；R1は2-チエニルおよびベ
    ンジルよりなる群から選択され；かつＲは２〜10個の炭
    素原子を有するアルカノイル、５〜７個の炭素原子を有
    するシクロアルキルカルボニル、７〜10個の炭素原子を
    有するフェニルアルカノイル、クロルベンゾイル、メト
    キシベンゾイル、テノイル、ω‐アルコキシカルボニル
    アルカノイル（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子
    を有しかつアルカノイルは３〜５個の炭素原子を有す
    る）、２〜10個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、1-（アシルオキシ）アルキ
    ル（ここでアシルは２〜４個の炭素原子を有しかつアル
    キルは１〜４個の炭素原子を有する）、1-（アルコキシ
    カルボニルオキシ）アルキル（ここでアルコキシは２〜
    ５個の炭素原子を有しかつアルキルは１〜４個の炭素原
    子を有する）、１〜３個の炭素原子を有するアルキルス
    ルホニル、メチルフェニルスルホニルおよびジアルキル
    ホスホネート（ここでアルキルはそれぞれ１〜３個の炭
    素原子を有する）よりなる群から選択される］ を有する化合物。
  2. 【請求項２】R1が2-チエニルであり、Ｘがクロルであ
    り、かつＹが水素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルカノ
    イルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒがアセチルである請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｒがプロピオニルである請求項３記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】Ｒがイソブチリルである請求項３記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】Ｒが７〜10個の炭素原子を有するフェニル
    アルカノイルである請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒがフェニルアセチルである請求項７記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒがω‐アルコキシカルボニルアルカノイ
    ルであり、ここでアルコキシが１〜３個の炭素原子を有
    しかつアルカノイルが３〜５個の炭素原子を有する請求
    項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒがω‐エトキシカルボニルプロピオニ
    ルである請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルコ
    キシカルボニルである請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒがメトキシカルボニルである請求項11
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒがエトキシカルボニルである請求項11
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒがn-ヘキソキシカルボニルである請求
    項11記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒが1-（アルコキシカルボニル）アルキ
    ルであり、ここでアルコキシが２〜５個の炭素原子を有
    しかつアルキルが１〜４個の炭素原子を有する請求項２
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒが1-（エトキシカルボニルオキシ）エ
    チルである請求項15記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒが１〜３個の炭素原子を有するアルキ
    ルスルホニルである請求項２記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｒがメチルスルホニルである請求項17記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】R1が2-チエニルであり、Ｘがフルオロで
    ありかつＹがクロルである請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルカ
    ノイルである請求項19記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｒがアセチルである請求項20記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】Ｒがプロピオニルである請求項20記載の
    化合物。
  23. 【請求項２３】Ｒがイソブチリルである請求項20記載の
    化合物。
  24. 【請求項２４】Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルコ
    キシカルボニルである請求項19記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｒがメトキシカルボニルである請求項24
    記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｒがエトキシカルボニルである請求項24
    記載の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｒがn-ヘキソキシカルボニルである請求
    項24記載の化合物。
  28. 【請求項２８】R1がベンジルであり、Ｘが水素でありか
    つＹがフルオロである請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルカ
    ノイルである請求項28記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｒがアセチルである請求項29記載の化合
    物。
  31. 【請求項３１】Ｒが２〜10個の炭素原子を有するアルコ
    キシカルボニルである請求項28記載の化合物。
  32. 【請求項３２】Ｒがメトキシカルボニルである請求項31
    記載の化合物。
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