JPH02172958A - ４―アミノフェノール誘導体 - Google Patents

４―アミノフェノール誘導体

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JPH02172958A
JPH02172958A JP63330644A JP33064488A JPH02172958A JP H02172958 A JPH02172958 A JP H02172958A JP 63330644 A JP63330644 A JP 63330644A JP 33064488 A JP33064488 A JP 33064488A JP H02172958 A JPH02172958 A JP H02172958A
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lower alkyl
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Application number
JP63330644A
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English (en)
Inventor
Hirozumi Inoue
井上　博純
Hiroshi Kurokuzuhara
黒葛原　啓
Ichiro Ikezawa
池沢　一郎
Hoten Uchida
内田　奉典
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は５−リボキ 用な４−アミノフェノ する。
（従来の技術） シゲナーゼ阻害剤として有 一ル誘導体及びその塩に関 従来、４−（ラウロイルアミノ）−２−エチル６　　ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノール、４−（ステアロイルアミノ
）−２，６−ジｔｅｒ　ｔ−ブチルフェノールが抗酸化
作用を有し、重合体の安定化剤として有用であることが
知られている（特公昭４６−２４７８２号）。
（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される４−アミノフェノール誘
導体及びその塩に関する。
（但し、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基、低級アルカノ
イル基又はシクロアルキル基、Ｒ３及びＲ４は水素原子
又は低級アルキル基、Ｒ５は低級アルコキシ−低級アル
キル基、シアノ基で置換されていてもよい炭素数３〜９
個のアルキル基置換メチル基又は式ニーＹ−ｒｌ’で表
される基、Ｙは１〜４個の二重結合又は三重結合を有す
る炭素数４〜１４個の２価の炭化水素基、Ｒ＆は水素原
子、水酸基、置換されていてもよいシクロアルケニル基
又は含酸素複素単環式基置換オキシ基、Ａは酸素原子又
は硫黄原子を表す、） 本発明の目的物（１）及びその塩は、優れた５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、抗アレルギー剤及び抗炎症
剤として有用な医薬化合物である。
本発明の目的物の例としては一般式（１）において、Ｒ
１及びＲ１が低級アルキル基、低級アルカノイル基又は
シクロアルキル基、Ｒ３及びＲ４が水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ８が低級アルコキシ−低級アルキル基、炭
素数３〜９個のアルキル基置換メチル基（該基はシアノ
基でＮ換されていてもよい）、１〜４個の二重結合を有
する炭素数４〜１４個の１価の炭化水素基（該基はシク
ロアルケニル基で置換されていてもよい）又は１〜４個
の三重結合を有する炭素数４〜１４個の１価の炭化水素
基（該基は水酸基もしくはテトラヒドロピラニルオキシ
基で置換されていてもよい）、Ａが酸素原子又は硫黄原
子である化合物があげられる。
これらの内、好ましい化合物としては、Ｒ１及びＲ２が
低級アルキル基、Ｒ３及びＲ４が水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ５が炭素数３〜６個のアルキル基置換メチル
基又は１〜４個の二重結合を有する炭素数４〜１４個の
１価の炭化水素基であるものがあげられる。
本発明において、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイル基、シクロアルキル基及びシクロアル
ケニル基の例としては、それぞれ炭素数１〜４個のアル
キル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数２〜５
のアルカノイル基炭素数３〜７のシクロアルキル基及び
炭素数３〜７のシクロアルケニル基があげられる。
また、目的物（１）の塩としては、例えば、アルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、アルミニウ
ム塩の如き塩基性塩があげられる。
本発明によれば、目的物（１）は、−紋穴（但し、ＺＯ
は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ１−Ｒ４は前
記と同一意味を有する。）で示されるアミノフェノール
誘導体又はその塩と一般式 （但し、ＲＳ及びＡは前記と同一意味を有する。）テ示
すれるカルボン酸（もしくはチオカルボン酸）化合物、
その塩又はその反応性誘導体とを縮合反応させ、ＺＯが
保護された水酸基である場合には生成物から保護基を除
去して製することができる。
また、目的物＜１）のうち、Ｒ１が低級アルコキシ−エ
チル基である化合物は、−紋穴（但し、Ｒ１−Ｒ４及び
Ａは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩と低級アルカノールとを反
応させて製することもできる。
原料化合物（ＩＩ）における水酸基の保護基としては慣
用のものをいずれも用いることができ、例えば置換又は
非置換フェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基）、置換又は非置換フェニル低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
）、置換又は非置換フェニルスルホニル基（例えば、フ
ェニルスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル
基）、低級アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロ
ピオニル基）等を適宜用いることができる。また、原料
化合物（■）、（Ｉ［Ｉ）及び（■）の塩としてはアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、有
機塩基塩等の塩基性塩を好適に用いることができ、原料
化合物（■）は有機酸又は無機酸付加塩としても用いる
ことができる。
アミノフェノール誘導体（ＩＩ）又はその塩とカルボン
酸（もしくはチオカルボン酸）化合物（■）、その塩又
はその反応性誘導体との縮合反応はペプチド合成の常法
に従い実施することができる。
例えば、化合物（Ｉｎ）の反応性誘導体を用いる場合、
当該縮合反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下または非
存在下に実施することができる。化合物（ＩＩＩ）の反
応性誘導体としては対応する酸ハライド、混合酸無水物
、活性エステルを、また脱酸剤としては、例えば水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン
、ピリジン及びＮ−アルキルモルホリンなどをいずれも
好適に用いることができる。
一方、アミノフェノール誘導体（■）又はその塩とカル
ボン酸（もしくはチオカルボン酸）化合物（ＩＩＩ）又
はその塩との縮合反応は例えば、縮合剤の存在下又は非
存在下で実施することができる、縮合剤としては、例え
ばＮ、　Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
−シクロへキシル−Ｎ−モルホリノカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドなど慣用の縮合剤をいずれも用いることができ
る。
上記の縮合反応はいずれも、反応に影響を与えない溶媒
（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド
、ジオキサン、アセトニトリル等）中、水冷〜加温下で
好適に進行する。
こうして得られる化合物において、ＺＯが保護された水
酸基である場合、つづく保：ｊ１基の除去は、当該保護
基の種類に応じ、適宜常法にしたがって実施することが
できる。
原料化合物（ＩＶ）と低級アルカノールとの縮合反応は
、脱酸剤の存在下で好適に実施でき、脱酸剤としては前
記縮合反応に用いうるものをこの場合も使用することが
できる。本反応は水冷〜加温下で好適に進行する。
尚、本発明の目的物（１）の内、Ｒ４が低級アルキル基
である化合物は、Ｒ４が水素原子である目的物（１）を
、所望とあればその水酸基を保護しながら、低級アルキ
ルハライドと常法に従い脱酸剤の存在下で反応させ、必
要に応じて生成物から水酸基の保護基を除去して製する
こともでき、Ａが硫黄原子である目的物（１）は、Ａが
酸素原子である目的物（ｉ）を硫化剤（例えば、五硫化
リン、ｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィ
ドの二量体）で処理しても製することができる。
さらに、Ｒ５が式ニーＹ−ＯＨ（但し、Ｙは前記と同一
意味を有する。）で示される基である目的％Ｉ’１（１
）は、Ｒ’カ式：　　Ｙ−Ｒ”（但ｊ、、、Ｙは前記と
同一意味を有し、Ｒ＆ｌは含酸素複素単環式基置換オキ
シ基を表す、）である目的物（１）を常法に従い、エー
テル加水分解しても製することができる。
かくして得られた本発明の目的物（１）の遊離塩基又は
その塩は、５−リポキシゲナーゼ阻害活性、アレルギー
性疾患の症状を惹起する化学伝達物質であるＳ　ＲＳ−
Ａ　（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃ
ｅｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）合成阻害作用、ロイ
コトリエンＢ４生成阻害作用及びＰＡＦ誘発致死防護作
用を示し、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有用な医
薬化合物である。
本発明の目的物（りは遊離のまま又はその薬理的に許容
しうる塩のいずれの形でも医薬用途に用いることができ
るが、とりわけ遊離の形で用いるのが好ましい。
本発明の目的物（１）又はその薬理的に許容しうる塩は
経口的にも非経口的にも投与することができる。非経口
的に投与する場合の剤型としては、例えば、注射剤、軟
膏剤、エアゾール剤等が、経口投与する場合の剤型とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁液剤等があげられる。
目的物（１）又はその薬理的に許容しうる塩の投与量は
投与経路、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類など
によって異なるが、一般に０．　３〜３００■／ｋｇ／
日の範囲であるのが好ましい。
尚、上記反応の原料化合物のうち、アミノフェノール化
合物（ｎ）は、例えば−紋穴 （但し、Ｒｌ　、、　Ｒ１及びＺＯは前記と同一意味を
有する。） で示されるフェノール化合物の４位を、常法により、ニ
トロ化あるいはニトロソ化し、さらに生成物を還元して
製することができる。ここに、Ｒ１及びＲ２の少なくと
も一つが低級アルカノイル基である化合物（Ｖ）は、−
紋穴 （但し、Ｒ１及びＲｔ＋の少なくとも一つは水素原子、
他は低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｒ３
及びＺＯは前記と同一意味を有する。）で示される化合
物をフリーデル−クラフッ反応の常法に従い低級アルカ
ノイル化して製することができる。また、カルボン酸く
もしくはチオカルボン酸）化合物（［１）のＲＳが式：
　−Ｙ’　−Ｒ”　（但し、Ｙｌは三重結合を有する二
価の炭化水素基を表し、Ｒ６１は前記と同一意味を有す
る。）で示される基であるものは、既知の置換又は非置
換アルキン化合物から、例えば、廣用書店発行［ヘンド
リクソン・クラム・ハモンド　有機化学　第３版〔Ｉ〕
」　第１１章　第６節　Ｃ−Ｃ結合の生成（４２１〜４
２４頁）記載方法に準じて適宜製することかで６、さら
に、アクリロイルアミノ化合物（ＩＶ）は、アミノフェ
ノール誘導体（ＩＩ）とアクリル酸（もしくは千オアク
リル酸）とを、アミノフェノール誘導体（１１）とカル
ボン酸（もしくはチオカルボン酸）化合物（１）との反
応と同様の条件下で反応させることにより製することが
できる。
実験例１ ５−言ボキシ゛　−ゼ ラットの培養好塩基球性白血病細胞株ＲＢＬ−１細胞よ
り５−リポキシゲナーゼを含む酵素液を調製し、インド
メタシン・塩化カルシウム・アデノシン三リン酸及び被
検物質の存在下、放射性標識したアラキドン酸を基質と
して反応させた。反応液の一定量をｆｆ１層上にスポッ
トして展開分刈後、酵素反応産物５−ＨＥＴＥ　（５−
ヒドロキシエ°イコサテトラエン酸）画分の放射活性を
測定することにより５−リポキシゲナーゼ活性の指標と
した。被検物質の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、対
照試験における反応を５０％抑制する濃度ＩＣ２゜（μ
Ｍ）で表示した。
［Ｂｉｏｃｈｉｓｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ
　Ａｃｔａ　　７９５巻４５８頁（１９８４年）記載の
Ｍ、Ｆｕｒｕｋａｗａらの方法］実験結果は下記第１表
記載の通りである。
第 表 たロイコトリエンＢ４は、溶媒抽出後、高速液体クロマ
トグラフィーを用いて標準ロイコトリエンＢ４に相当す
るピークの面積より定量した。被検物質のロイコトリエ
ンＢ４生成阻害作用は、濃度１０−’Ｍにおける阻害％
で表示した。
（ＰｒｏｓＬａｇｒａｎｄｉｎｓ　　３１巻３５８頁（
１９８６年）記載のｉ、［１，Ｑ□ｕｇｌａｓｓらの方
法］実験結果は下記第２表記載の通りである。
第２表 実験例２ ０イコト１エンＢ モルモットにカゼインを腹腔的投与することにより好中
球を主体とする細胞の浮遊液を調製し、被検物質の存在
下アラキドン酸及びカルシウムイオノフオアＡ２３１８
７と反応させた。生成され第 表 実験例３ ＰＡＰ憬、戸 マウス腹腔内に被検物質を投与し、３０分後にＬＤ、。
相当量のＰＡＰを尾静脈より投与して、ＦＡＴ’投与１
時間後の極在率を求めた。
下記第３表の化合物は、３０１ｏｇ／ｋｇの投・与で、
生存率１００χを示した。
実施例１ アルゴン気流下に４−アミノ−２，６−シメチルフエノ
ール１．５ｇを酢酸エチル５０ｄに懸濁し、水冷下に炭
酸水素ナトリウム２．５ｇの水５０ｄ溶液を加える。撹
拌下にイソペンタノイルクロリド１．３２ｇを加え、１
０分間激しく撹拌したのちクロロホルム抽出する。抽出
液を１０％塩酸及び水で洗浄し、乾燥後濃縮する。残渣
をイソプロピルエーテル−イソプロビルアルコールより
再結晶して４−イソペンタノイルアミノ−２６６−シメ
チルフエノール１．８１ｇを得る。
Ｍ、　　ｐ、　１６０．５〜１６１．５°ＣＭ　ａ　ｓ
　ｓ　（ｍ／ｅ）：２２１．１６３．１３７ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ａ−ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　：　１．００（ｄ、６
Ｈｚ、６Ｈ）。
１．９−２．６（ｍ、３Ｈ）、　　２．１８（Ｓ、６１
１）、　　７．０８（Ｓ。
実施例２ 水冷下に３．７．１１−１リメチル−（２Ｚ。
６Ｅ）−２，６，１０−ドデカトリエン酸０．９ｇのア
セトニトリル１０ｄ溶液に、トリエチルアミン５７８■
、ついでジエチルホスホロクロリデート８５４■を加え
３０分撹拌した後、４−アミノ−２，６−ジメチルフェ
ノール５２２■を加え室温で反応させる０反応液に氷片
を加えイソプロピルエーテル抽出し、抽出液を１０％塩
酸、水、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン（１：　３）　）で精製して４−　（３，７１１−
トリメチル−（２Ｚ、６Ｅ）−２，６゜１０−ドデカト
リエノイルアミノ）−２，６−ジメチルフェノール５８
０■を得る。
Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：３３５　（Ｍ”）、　２
８６．２１９．１３７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）δ　
：　１．５９（３，３１１）、　　１．６１（５，３Ｈ
）。
１．６７（５，３１１）、　　１．８７（ｄ、１．５ｆ
ｌｚ、３１１）、　　２．０４（ｍ、４）１）、　　２
．１９（５，６）１）、　　２．２６（ｔ、８ｆｌｚ、
２１１）、　　２．７０（ｔ、８Ｈｚ、２Ｈ）、　　５
．０−５．２（ｍ、２Ｈ）、　　５．６５（ｄ、１．５
Ｈｚ、１８）、　　７．０７（Ｓ、２１１）実施例３〜
２０ 対応原料化合物を実施例１又は２と同様に処理して下記
第４表及び５表記載の化合物を得る。
第４表 第５表 実施例２１ （１）４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルアニリン
２００■及びヘキサン酸３−を１５０℃で３時間攪拌す
る０反応液にエーテル１０−を加え、１０％水酸化ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム−エタノール（１０：１））で精製して、溶
出液からＮ−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル
フェニル）ヘキサンアミド２６０■を油状物として得る
。
Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｓ／ｅ）　　：　３２５．２３４（
２）上記（１）の生成物１６０■をエタノール１５１１
１１及びテトラヒドロフラン５−中、１０％のパラジウ
ム−炭素５０■の存在下、常温常圧で接触還元する０反
応液からパラジウム−炭素を濾去し、濾液より溶媒を留
去する。残渣をイソプロピルエーテルより再結晶して４
−ヘキサノイルアミノ−２６−シメチルフエノール９６
■を得る。
Ｍ、　　ｐ、　１１０．５〜１１２℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（＠／ｅ）　　：　２３５１６３０．
１６００．１５５５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩユ）δ　：　０．８９（ｔ、７１［ｚ
、３１１）、　　１．２〜１．９（ｍ、６１１）、　　
２．１７（Ｓ、６１１）、　　２．２９（ｔ。
？Ｉｌｚ、２Ｈ）、　７．０４（３，２１１）実施例２
２〜２４ 対応原料化合物を実施例１、実施例２又は実施例２ｌ−
（１１のいずれか及び実施例２１−＋２）と同様に処理
して下記第６表記載の化合物を得る。
第６表 ｄ及びｐ−）ルエンスルホン酸４５■の混合物と共に６
０℃、２時間攪拌したのち氷を加え酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水
及び水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶して４−（１２−ヒドロキ
シ−５，１０−ドデカシイノイルアミノ）−２，６−ジ
メチルフェノール２３０■を得る。
Ｍ、９．１０５〜１０７℃ Ｍ　ａ　Ｓｓ　（ｓ＋／ｅ）　　：　３２７（Ｍ”）、
　１３７実施例２５ ４−　（１２−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−５，１０−ドデカシイノイルアミノ〕−２，６−ジ
メチルフェノールをメタノール１０２２２０．１６５５
゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ）δ　：　１．５Ｂ−１，９５（
ｍ、６Ｂ）、２．１９（Ｓ、６１１）、　　２．２−２
．５（ｓ＋、６１１）、　　４．４２（Ｓ、２Ｈ）、　
　７．０７（５，２１１） 実施例２６ （１）４−アミノ−２，６−ジメチルフェノール及びア
クリロイルクロリドを実施例１と同様に処理して４−ア
クリロイルアミノ−２，６−ジメチルフェノールを得る
。
Ｍ、　　ｐ、　　２１０．５　〜２１３　℃（２）上記
（１１の生成物１．５ｇ及び炭酸カリウム１３ｇをエタ
ノール中で還流する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶して４−（３−エトキシプロピ
オニル）アミノ−２，６−シメチルフエノール１．７ｇ
を得る。
Ｍ、ｐ、１１０〜１１３．５℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　ＣＷａｓｅ）　　：　２３７（Ｍ”）
、　１３７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ　：　１．０９
（ｔ、７１１ｚ、３Ｈ）、　　２．１２（Ｓ、６Ｈ）、
　　２゜４５（Ｌ、６．４）１ｚ、２Ｈ）、　　３．４
Ｈｑ、７１１ｚ、２Ｈ）、　　３．６２（ｔ、６．４Ｈ
ｚ、２１（）、　　７．１２（Ｓ、２１１）実施例２７ ＋１）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフ
ェニル）オクタンアミド３．６ｇのジメチルスルホキシ
ド５ロ ７１５■を加える．この反応液にヨウ化メチル１７４ｇ
を加えて攪拌する。反応液を、水に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去して
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３．５−ジメ
チルフェニル）オクタンアミド３．４ｇを油状物として
得る。
Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）　　：　３６７（Ｍ”）、
　２７６、　１５０（２）上記（１）の生成物を実施例
２ｌ−（２）と同様に処理し、イソプロピルエーテルか
ら再結晶することにより４−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクク
ノイルアミノ）−２．６−シメチルフエノール２．０１
ｇを得る。
Ｍ．ｐ．　　：９７．５〜９９℃ Ｍａ　ｓ　ｓ（＋ａ／ｅ）　　：２７７（Ｍ”）　　１
５１ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　１．）　　δ：　０．８５（
ｔ，５１１ｚ，３ｔｌ）、　　１。
１０〜１．７５（ｍ，１０１１）、２．０８（ｔ，７Ｈ
ｚ，２ｔｌ）、２。
２７（Ｓ，６＋１）、　　３．２０（Ｓ．３Ｈ）、　　
６．７６（Ｓ，２）１）実施例２８ ４−（ヘキサノイルアミノ１２．６−シメチルフエノー
ル１．８２ｇのピリジン３０−溶液を五硫化リン１．５
３ｇと共に１時間還流したのち減圧濃縮する。残渣に水
を加えて１．５時間撹拌した後酢酸エチルで抽出する。
抽出液を１０％塩酸、水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒
：ヘキサンー酢酸エチル（１：１））で精製後、溶出液
から得られる結晶をイソプロピルエーテル−ヘキサンよ
り再結晶して４−（ヘキサンチオイル）アミノ−２，６
−シメチルフエノール０．８５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１１３〜１１４°Ｃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）　　：　２５１（Ｍ”）、
　２１ＢＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：　０．９２
（ｔ、７１１ｚ、３１１）、　　１゜１５〜１．９４（
ａ＋、６１１）、　２．２１（Ｓ、６Ｈ）、　２．７７
と２．５６（双方ｔ、７．５１１ｚ、２旧２．７７　と
２．５６の面積比は３：１）、　７．１６と６．７５（
双方Ｓ、２１！ニア、　１６と６．７５の面積比は３：
ｌ）参考例１ （１）２−ｎ−プロピルフェノール５０ｇの塩化メチレ
ン溶液にトリエチルアミンを加え、さらに、氷冷下、ア
セチルクロリドの塩化メチレン溶液を加え、攪拌したの
ち、洗浄、乾燥、溶媒を留去する。残渣にクロロベンゼ
ン、ついで塩化アルミニウムを加えＭｆＬする。冷却後
、反応液に氷片を加え１０％水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、室温で撹拌、アルミニウムコンプレッ
クスを分解する。ついで、１０％塩酸でｐＨ４としたの
ち、エーテルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムで分離精製して、６−アセチル
−２−（ｎ−プロピル）フェノール３０．１ｇを油状物
として得る。
（２）硝酸銅（ＩＩ）　　・３水和物を無水酢酸と室温
で攪拌し、コンプレックスを作る。一方、上記（１）で
得られた生成物１４ｇの無水酢酸溶液に、水冷下、上記
コンプレックスを加える。室温で撹拌したのち、氷水中
に注加し、酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−アセチ
ル−４−ニトロ−２−（ｎ−プロピル）フェノール１０
ｇを油状物として得る。
（３）上記（１）で得られた生成物１０ｇのエタノール
溶液に、塩化スズ・２水和物を加え、還流する。
冷却後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を塩酸
塩にして、６−アセチル−４−アミノ−２−（ｎ−プロ
ピル）フェノール・塩酸塩８　。
７ｇを得る。
ｍ、　　ｐ、　２１７〜２１９°Ｃ（分解）参考例２ （１）２．３．６−　　トリメチルフェノール６６８ｇ
、酢酸、ジメチルホルムアミド、水の混合物に、水冷下
、亜硝酸すｌ−ＩＪウム水溶液を滴下し、同温で攪拌し
たのち、析出品をろ取、乾燥後、イソプロピルエーテル
−〇−ヘキサンから再結晶して２゜３．６−）リフチル
−４−二トロソフェノール７５６ｇを得る。
ｍ、　　ｐ、　１８１〜１８３°Ｃ（分解）（２）上記
（１）で得られた生成物５．０ｇのエタノール溶液に１
０％塩酸及び鉄粉を加え、還流したのち、ろ過する。ろ
液をアルカリ性下、酢酸エチル抽出し、洗浄後、塩酸塩
とし、濃縮、さらにエーテルで洗浄して、２，３．６−
ドリメチルー４−アミノフェノール・塩酸塩３．７ｇを
得る。
ｍ、ｐ、３０３“Ｃ（分解） 参考例３ （１）　１−　（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−２，７−オクタジイン１．９４ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に、アルゴン気流下に一１０°Ｃで１．５６Ｍ
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を加え、同温で撹拌
し、さらに１−ブロモ−３−クロロプロパンのヘキサメ
チルホスホリックトリアミド溶液を加える。反応混合物
を室温で一夜撹拌したのち、水を加え、イソプロピルエ
ーテルで抽出し、水洗、乾燥後、濃縮して１１−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−クロロ−４９
−ウンデカジイン２．４ｇを油状物として得る。
（２）上記（１）で得られた化合物をジメチルホルムア
ミド及び水の混液に溶解し、シアン化カリウムを加えて
８０℃で攪拌する。反応液に水を加え、エーテル抽出し
、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシルカゲ
ルカラムで精製してＩ−シアノ−１１−（テトラヒドロ
ビラン−２−イルオキシ）−４，９−ウンデカジイン１
．１５ｇを油状物として得る。
（３）上記（２）で得られた化合物のエタノール及び水
の混液に、水酸化カリウムを加え、８０゛Ｃで攪拌する
。該溶液を１０％塩酸でｐ　Ｈ６〜７とした後、エタノ
ールを減圧留去する。残渣を水で希釈後、酢酸エチル抽
出し、乾燥後、濃縮し、残香をシリカゲルカラムで精製
して１２−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−
５，１０−ドデカジイン酸６００■を油状物として得る
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、低級アル
    カノイル基又はシクロアルキル基、Ｒ＾３及びＲ＾４は
    水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾５は低級アルコキシ
    −低級アルキル基、シアノ基で置換されていてもよい炭
    素数３〜９個のアルキル基置換メチル基又は式：−Ｙ−
    Ｒ＾６で表される基、Ｙは１〜４個の二重結合又は三重
    結合を有する炭素数４〜１４個の２価の炭化水素基、Ｒ
    ＾６は水素原子、水酸基、置換されていてもよいシクロ
    アルケニル基又は含酸素複素単環式基置換オキシ基、Ａ
    は酸素原子又は硫黄原子を表す。） で示される４−アミノフェノール誘導体又はその塩。 ２、Ｒ＾５が炭素数２〜８個のアルコキシ−アルキル基
    、シアノ基で置換されていてもよい炭素数３〜９個のア
    ルキル基置換メチル基、１〜４個の二重結合を有し炭素
    数３〜７個のシクロアルケニル基で置換されていてもよ
    い炭素数４〜１４個の１価の炭化水素基又は１〜４個の
    三重結合を有し水酸基もしくはテトラヒドロピラニルオ
    キシ基で置換されていてもよい炭素数４〜１４個の１価
    の炭化水素基である請求項１記載の４−アミノフェノー
    ル誘導体又はその塩。
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