PT97717B - Processo para a preparacao de derivados do indol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

fujisawa_pharmaçeutiçal_ço^_x_ltd^ ''PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO INDOL

E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a novos derivados do indol e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Mais especialmente, diz respeito a novos derivados do indol e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com acção farmacológica, tal como acção inibidora da 5 í>(-redutase que actua s.obre a testosterona ou outra acção similar, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ã sua utilização como medicamento.

Consequentemente, um dos objectivos da presente invenção consiste em fornecer novos derivados do indol e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que são úteis como inibidores da 5 í^-redutase que actua sobre a testosterona.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em pro porcionar um processo para a preparação dos citados derivados do indol ou dos seus sais.

Ainda um outro objectivo de acordo com a .presente inven ção consiste em proporcionar composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo os citados derivados do indol ou os

2seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Ainda um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um método de utilização dos citados deriva dos do indol ou cios seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como um medicamento tal como um inibidor da 5 ¢(-redutase que actua sobre a testosterona, útil para tratar ou impedir o aparecimento de doenças mediadas pela citada enzima tal como a alopécia, acne, prostatismo ou outras similares no homem ou em outros animais.

Os derivados do indol de acordo com a presente invenção são novos e podem representar-se pela fórmula geral

(I) na qual representa um grupo carboxilo eventualmente prote gido;

R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior;

R₃ representa um grupo arilo ou aralquilo inferior, comportando cada um destes grupos, eventualmente um.ou mais substituinte (s) ou um. grupo de fórmula geral ^(C0)n “ ζ)' ^(A) na qual representa um grupo heterociclico que contém um átomo de azoto e n representa zero ou o número inteiro 1;

A representa um grupo alquileno inferior comportando ,-3 t eventualmente como substituinte um grupo oxo ou alce nileno inferior;

Q representa um grupo carbonilo ou alquileno inferior;

Y representa uma ligação ou um grupo alquileno inferior;

Z representa um. ãtomo de oxigénio (-0-), um grupo al1θ quileno inferior ou um grupo de fórmula geral -Nna qual Pg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou aralquilo inferior compor tando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s) ou um grupo protector do radical ami-

no; e

X representa um grupo ou um grupo de fór‘0* mula geral

na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral Y-Z-R₃.

De mula geral seguintes.

acordo com a presente invenção os compostos de fórI e os seus sais podem preparar-se pelos processos

Processo 1

R,

Q-X-Y-Z -H

A-R, + W. — ΚΙ 3a

(II) ou um seu sal (III) ou um seu sal

q-x-y-z-r;

(I-a) ou um seu sal

Processo 2

R„

Q-X-Y-Z-R.

(IV) + w₂-a-_Ri (V) ou um seu sal ou um seu sal *

R,

Q-X-Y-Z-R.

A-R, (I) ou um seu sal

Processo 3

R.

Q-x-Yrt

A-R₁ ou um seu sal

h-z₂-r₃ (VII) ou um seu sal (VI)

q-x-V^z2-^r3

A-R^ (I-b) ou um seu sal

Processo 4

+ W-L

3a (VIII) (III) ou um seu sal ou um seu sal

8R,

Q-X-Y-N-R

3a •N

R,

Processo 5

R, ^A-^Ri (I-C) ou um seu sal

Q-X-Y-Z-R.

Eliminação do grupo protector do radical carboxilo

A-R la (I-d) ou um seu sal

Q-X-Y-Z-R.

’N

A-COOH (I-e) ou um seu sal

Processo 6

Eliminação do grupo

protector do radical carboxilo

->

(I-f) ou um seu sal

COOH

A-R₁ (i-g) ou um seu sal

Processo 7

A-R₁

Q-X-Y-Z-CHR₇

COOH

R_r

-ίο (i-g) (ix) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal ou um seu derivado reactivo no grupo ami no ou um seu sal.

R,

Q-X-Y-Z-CHR.

COR,

A-R₁ (I-h) ou um seu sal

Processo 8

Q-X-Y-N-R6b

Eliminação do grupo protector do radical amino ou de um seu sal

7^

R,

Processo 9

R,

Q-X-Y-NHR.

<i-j) ou um seu sal

Q-X-Y-NHRW, - R_r 4 6c

A-R, (I-j) ou um seu sal (X) ou um seu sal

Q-X-Y-N-R.

Processo 10 (I-k) ou um seu sal

Introdução do grupo protector do radical carboxilo

A-COOH (I-e) ou um seu sal

(I-d) ou um seu sal em que R^, R^, R^, R^, A, Q, X, Y e Z têm os significados definidos antes.

la representa um grupo carboxilo protegido,

^R3a representa um grupo aralquilo inferior comportan do eventualmente substituintes apropriados ou um grupo de fórmula geral

N têm os significados definidos antes, grupoprotector do radical amino

Rg_c representa um grupo alquilo inferior, ou aralquilo inferior comportando eventualmente substituintes apropriados ou um grupo protector do radical amina,

R_ representa um grupo arilo comportando eventualmen te substituintes apropriados,

Rg representa um grupo protector do radical carboxilo,

Rg representa um grupo amino comportando eventualmente substituintes apropriados,

W£, Wg e representam, cada um, o resto de um ácido,

Y^ representa um grupo alquileno inferior, representa um átomo de oxigénio (—0—) ou um grupo de |6a fórmula geral -N- na qual Rg_a representa um áto mo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo protector do radical amino, e

Z₂ representa um átomo de oxigénio (-0-) ou um grupo de

R6 l

formula geral -N- na qual Rg têm os significados definidos antes.

Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral I são sais convencionais não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e podem incluir eventualmente um sal der_i vado de uma base ou um sal de adição de ãcido, como, por exemplo, um sal derivado de uma base inorgânica, tal como um sal de um metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de césio, etc.), um sal de um metal alcalinoterroso (como, por exemplo, um sal de cálcio, um sal magnésio , etc), um sal de amónio; um sal derivado de uma base orgânica, tal como, por exemplo, um sal derivado de uma amina orgânica (tal como um sal de trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de etanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de diciclo-hexilamina, ou um sal de N,N'-dibenziletilenodi amina, etc.), etc.; um sal de adição derivado de um ãcido inor gânico (por exemplo, um cloridrato, um bromidrato, um sulfato,

um fosfato, etc.); um sal de adição de um ácido carboxílico orgânico ou de um ácido sulfónico (por exemplo, um formato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um tartarato, um metanossulfonato, um benzenossulfonato, um £-toluenossulfonato , etc.); um sal derivado de um aminoácido básico ou ãcido (por exemplo, a arginina, o ácido aspártico, o ácido glutãmico, etc) ou similares, constituindo o exemplo preferido de tais sais um sal de adição de um ãcido.

Relativamente aos sais dos compostos de fórmulas gerais

I-a a i-k, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX e X nos Processos 1 a 10, os exemplos apropriados de sais destes compostos são os exemplos referidos para os sais dos compostos reivindicados de fórmula geral I.

Nas descrições citadas antes e nas que se seguem ao lon go da presente memória descritiva, explicam-se pormenorizadamen te exemplos apropriados e ilustrações de definições várias incluídas no âmbito da presente invenção.

termo inferior significa 1 a 6 átomos de carbono de preferência 1 a 4 átomos de carbono, salvo indicação em contrário .

Grupos alquilo inferior apropriados podem incluir cadeias lineares ou ramificadas com 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo ou outros similares, de preferência grupos com 1 a 4 átomos de carbono.

termo halogéneo refere-se a um átomo de flúor, cio ro, bromo ou iodo.

Os grupos alquileno inferior apropriados são grupos alcano inferior bivalentes de cadeia linear ou ramificada, como por exemplo, um grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno ou outros similares , que podem comportar eventualmente um grupo oxo como subs tituinte.

Resto ácido apropriado pode incluir átomos de halogé neo, (por exemplo, um átomo de flúor, cloro ou de iodo), grupos aciloxi (por exemplo, um grupo acetoxi, tosiloxi, mesiloxi, etc.) ou outros similares.

Alcenileno inferior apropriado pode incluir um grupo com 2 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo vinile no, propenileno ou outros similares.

Os grupos apropriados arilo” comportando eventualmente substituintes apropriados incluem um grupo convencional , tal como um grupo arilo (por exemplo, um grupo fenilo, naftilo, etc), arilo substituído como, por exemplo, um grupo alquil(inferior)-arilo (por exemplo, um grupo tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, isobutilfenilo, etc), halogenoarilo (por exemplo, um grupo clorofenilo, etc.) ou outros similares.

· -· » - i».t ·

Grupos apropriados aralquilo inferior que comportam eventuaimente substituintes apropriados podem incluir um gru po convencional, tal como um grupo aralquilo inferior ( por exemplo, um grupo tritilo, benzidrilo, benzilo, fenetilo, naf: tilmetilo, etc.), um grupo aralquilo inferior substituído como, por exemplo, um grupo aralquilo inferior comportando um ou mais substituintes escolhidos entre grupos alquilo inferior , tal como se definiu antes, átomos de halogéneo, tal como se de finiu antes, grupos ciano, carboxilo eventuaimente protegido , tal como se definiu antes, arilo comportando eventuaimente um ou mais substituintes apropriados , tal como se definiu antes , carboxilo amidado, tal como se definiu antes.

São exemplos específicos destes grupos aralquilo infe rior comportando eventuaimente substituintes apropriados defi nidos antes, por exemplo, os grupos metilbenzilo, isobutilben zilo, metilfeniletilo, isobutilfeniletilo, metilfenilpropilo, isobutilfenilpropilo, metilfenilpentilo, isobutilfenilpentilo, bis(metilfenil)-metilo, bis(propilfenil)-metilo, bis(butilfenil)-metilo, bis(isobutilfenil)-metilo, bis(clorofenil)-metilo, (ciano)(isobutilfenil)-metilo, (carboxi)(isobutilfenil)-me tilo, (benziloxicarbonil)(isobutilfenil)-metilo, (N,N'-dietilcarbamoil) (isobutilfenil)-metilo, (t-butilcarbamoil) (isobutilfenil)-metilo, (fenilcarbamoil)(isobutilfenil)-metilo, (isobutilfenilcarbamoil)(isobutilfenil)-metilo, etc. e outros simila res.

Grupos protectores do radical amino apropriados podem

ser grupos protectores convencionais utilizados em química orgânica, isto é, podem incluir grupos acilo, tais como grupos alcanoilo inferior (por exemplo, grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo isovalerilo, pivaloí. lo, hexanoílo,. etc.), alcoxi (inferior)-carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.) e outros similares.

Grupos carboxilo protegidos apropriados podem incluir um grupo carboxilo esterifiçado.

São exemplos apropriados do radical éster de um grupo carboxilo esterificado eventualmente ésteres alquílicos inferiores (por exemplo, um éster metílico, um éster etílico, um éster propilico, um éster isopropílico, um éster butílico, um éster isobutílico, um éster t-butílico, um éster pentílico, um éster hexílico, um éster 1-ciclopropiletílico, etc.) comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte apropriado como, por exemplo, um éster alcanoiloxi(inferior)-alquílico inferior [como, por exemplo, um éster acetoximetílico, um éster propioniloximetílico, um éster butiriloximetílico, um éster valeriloximetílico, um éster pivaloiloximetílico, um éster hexanoiloximetílico, um éster 1(ou 2)-acetoxietílico, um éster l(ou 2 ou 3)-acetoxipropílico, um éster l(ou 2 ou 3 ou 4)-acetoxibutí. lico, um éster l(ou 2)-propioniloxietílico, um éster 1(ou 2 ou

3)-propioniloxipropílico, um éster 1(ou 2)-butiriloxietílico, um éster 1(ou 2)-isobutiriloxietílico, um éster l(ou 2)-pivaloiloxietílico, um éster 1(ou 2)-hexanoiloxietílico, um éster

.9' isobutiriloximetílico, um éster 2-etilbutiriloximetílico, um éster 3,3-dimetilbutiriloximetílico, um éster 1(ou 2)-pentanoiloxietílico, etc.] um éster alcano(inferior)-sulfonil-alquílico inferior [como, por exemplo, um éster 2-mesiletílico, etc.] um éster mono(ou di ou tri)-halogeno-alquílico inferior [como, por exemplo, um éster 2-iodoetílico, ou 2,2,2-tricloroetílico, etc.], um éster alcoxi(inferior)-carbonilo xi-alquílico inferior [como, por exemplo, um éster metoxicarboniloximetílico, um éster etoxicarboniloximetílico, um éster 2-metoxicarboniloxietilico, um éster 1-etoxicarboniloxietílico, um éster 1-isopropoxicarboniloxíetílico, etc.], um é_s ter ftalidilideno-alquílico inferior ou um éster [5-alquil(inferior) -2-oxo-l , 3-dioxol-4-il] -alquílico inferior [como, por exemplo, um éster (5-metil-2-oxó-l,3-dioxol-4-il)-metílico , um éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, um éster (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etílico, etc.]; um éster alcení lico inferior [como, por exemplo, um éster vinílieo, um éster alílico, etc.]; um éster alcenílico inferior [como, por exemplo um éster etinílico, um éster propinílico, etc.]; um éster aralquílico inferior comportando eventualmente pelo menos um substituinte apropriado [como, por exemplo, um éster benzílico, um éster 4-metoxibenzílico, um éster 4-nitrobenzílico, um éster fenetílico, um éster tritílico, um éster benzidrílico, um éster bis(metoxifenil)-metílico, um éster 3,4-dimetoxibenzílico, um éster 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzílico, etc.]; um éster aní. lico comportando eventualmente pelo menos um substituinte apropriado [como, por exemplo, um éster fenílico, um éster 4-clorofenílico, um éster tolílico, um éster t-butilfenílico, um éster

xilílico, um éster mesitílico, um éster cumenílico, etc.]; um éster ftalidílico; e outros similares.

Os exemplos preferidos de grupos carboxi esterifiçados, tal como se definiu antes, podem incluir eventualmente grupos alcoxi carbonilo inferior (como, por exemplo, grupos metoxicarbonilo, eto xicarbonilo, propoxicarbonilo,.· isopropoxicarbonilo , butoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo ,

1-ciclopropiletoxicarbonilo, etc. ).

Grupos protectores do radical carboxilo apropriados podem ser os radicais ésteres dos grupos carboxilo protegidos definidos antes e podem incluir grupos alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, etc.), aralquilo inferior (como, por exemplo, um grupo benzilo, etc) ou outros similares.

Os grupos apropriados amino comportando eventualmente substituintes apropriados são grupos convencionais utilizados em farmácia e podem incluir grupos amino, mono- ou dialquil(inferior)-amino [como, por exemplo, um grupo metilamino, dime tilamino, etilamino, dietilamino, butilamino, t-butilamino , etc.], arilamino [como, por exemplo, um grupo fenilamino, eto.], alquil(inferior)-arilamino [como, por exemplo, um grupo isobutilfenilamino, etc.] ou outros similares.

Grupos heterocíclicos comportando um ãtomo de azoto apropriados podem incluir grupos heterocíclicos, monocíclicos ou policíclicos, saturados ou insaturados, contendo pelo menos um átomo de azoto. Os grupos heterocíclicos especialmente preferidos são os grupos heteromonocíclicos alifáticos pentagonais ou hexagonais [como, por exemplo, grupos morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.], grupos heterocíclicos condensados insaturados como, por exemplo, grupos dibenzo(hexagonal ou heptagonal insaturado)heteromoncícLi co [tal como fenoxazinilo, fenotiazinilo, 10,ll-di-hidro-5H-diben zoazepinilo, etc.] ou outros similares.

Grupos carboxilo amidados apropriados podem ser grupos carbamoilo comportando eventualmente substituintes apropria dos e podem incluir também, por .exemplo, grupos carbamoilo, mono ou dialquil(inferior)-carbamoilo [como, por exemplo, um grupo metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, butilcarbamoílo, t-butilcarbamoílo, etc.], alquil(inferior)-arilcarbamoílo [como, por exemplo, um grupo isobutil. fenilcarbamoílo, etc.] ou outros similares.

Particularmente, os símbolos R^, R₂, R^, A, Q, X, Y e Z tem de preferência os significados seguintes:

R^ representa um grupo carboxilo;

alcoxi(inferior)-carbonilo, de preferência um grupo alcoxi(C^_^)-carbonilo [como, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.]; ou

aralcoxi(inferior)-carbonilo, de preferência um grupo mono- ou di- ou trifenilalcoxi(C^_^)-carbo nilo [como, por exemplo, um grupo benziloxicarbo nilo, etc.];

representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo [como, por exemplo, um átomo de cloro, etc.]; ou um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo alquilo ^Cl-4 tcomo, por exemplo, um grupo metilo, etc];

representa um grupo arilo comportando eventualmen te como substituinte um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo alquilo [como, por exemplo, um grupo isobutilfenilo, etc];

aralquilo inferior comportando eventualmente um a três substituintes escolhidos entre átomos de halo géneo ou grupos alquilo inferior, ciano, carboxilo eventualmente protegido e carboxilo amidado, de pre ferência um grupo mono- ou di- ou trifenilalquilo inferior comportando eventualmente um ou dois subs tituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, ciano, carboxilo, fenila_l coxi(inferior)-carbonilo, mono- ou dialquil(inferior) -carbamoilo , fenilcarbamoilo ou alquil(inferior) -fenilcarbamoilo , de preferência um grupo mo no- ou di- ou trifenilalquilo C-]__₆ comportando even

Α tualmente substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_₄, ciano, carboxilo, fenilalcoxi--carbonilo, mono- ou dialquil(C^_₄)-carbamoilo, fenilcarbamoilo ou alquil -fenilcarbamoílo [como, por exmplo, um grupo benzilo, isobutilbenzilo, isobutilfeniletilo, isobutilfenilpropilo, isobutilfenilpentilo , bis(isobutilfenil)-metilo, bis(clorofenil)-metilo, (ciano)(isobutilfenil)-metilo, (carboxi)(isobutilfenil) -metilo, (benziloxicarbonil)(isobutilfenil)f '

-metilo, (N,N*-dietilcarbamoil)(isobutilfenil)-metilo, (t-butilcarbamoil)(isobutilfenil)-metilo, (fenilcarbamoil)(isobutilfenil)-metilo, (isobutilfenilcarbamoil)(isohutilfenil)-metilo, etc.];

heteromonociclicocarbonilo alifático pentagonal ou hexagonal [como, por exemplo, um grupo piperidilcarbonilo, etc.}; ou um grupo heterocíclico condensado insaturado [como, por exemplo, um grupo fenoxazinilo, fenotiazinilo, 10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepinilo, etc.];

A representa um grupo alquileno inferior comportando eventualmente como substituinte um grupo oxo, de preferência um grupo alquileno C^_₄ comportando eventualmente como substituinte um grupo oxo [como, por exemplo, um grupo etileno, trimetileno, oxotrimetileno, etc.]; ou

alcenileno inferior, de preferência um grupo alceni^ leno ^2-4 [^como t por exemplo, um grupo propileno etc.];

Q representa um grupo carbonilo; ou alquileno inferior, de prefrência um grupo alquile no [como, por exemplo, um grupo metileno, etc.],

X representa um grupo ou um grupo de fórmula geral '5 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo inferior, de preferência um gru po alquilo [como, por exemplo, um grupo metilo, etc.];

representa um átomo de hidrogénio; um grupo alqui5

lo inferior, de preferência um grupo alquilo ^1-4 ^^como' P°^r exemplo, um grupo metilo, etc.], ou aralquil (inferior)-amino comportando eventua_l mente como substituinte um· grupo escolhido entre alquilo inferior e alcoxi (‘inferior)-carbonilo , de preferência um grupo alquil(C^ ^)-benzilamino ou N-alcoxi (C-j^) -carbonil-N-alquil (C^_^) -benzi_l amino [como, por exemplo, um grupo isobutilbenzil. amino, N-t-butoxicarbonil-N-isobutilbenzilamino, etc.];

Y representa uma ligação ou um grupo alquileno'inferior, de preferência um gru po alquileno C-_L_₄ [como, por exemplo, um grupo metileno, etc.]; e

Z representa um átomo de oxigénio;

um grupo alquileno inferior, de preferência um gru po alquileno [como, por exemplo, um grupo metileno, etc.]; ou um grupo de fórmula geral N-Rg na qual Rg representa um átomo de hidrogénio; ou um gru po alquilo inferior, de preferência um grupo alqui. lo [como, por exemplo, um grupo metilo, etilo etc. [;

alcoxi(inferior)-carbonilo, de preferência um gru-

po alcoxi-carbonilo [como, por exemplo, um grupo t-butoxicarbonilo, etc.];

aralquilo inferior comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo mono- ou di- ou trifenilalquilo inferior comportando eventualmente como substituin te um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo mono- ou di- ou trifenilalquilo C^_g compor tando eventualmente como substituinte um grupo a_l· quilo [como, por exemplo, um grupo benzilo , isobutilbenzilo, etc.].

Os processos 1 a 10 para a preparação dos compostos da t

presente invenção explicam-se a seguir em pormenor.

Processo 1

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-a ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fõr mula geral II ou um seu sal com um composto de fórmula geral

III ou com um seu sal.

Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente, tal como um álcool [por exemplo, o metanol, o eta nol, etc.], o diclorometano, o benzeno, a N,N-dimetilformamida, o tetra-hidrofurano, o éter etílico ou qualquer outrodissolven

te que não prejudique a reacção.

A reacção pode realizar-se na presença de una base inorgânica cu or gânica, tal como um hidróxido de metal alcalino [como, por exem pio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.], um carbo nato de metal alcalino [como, por exemplo, o carbonato de sódio o carbonato de potássio, etc.], um hidrogenocarbonato de metal alcalino [como, por exemplo, o hidrogenocarbonato de sódio, o hidrogenocarbonato de potássio, etc.], um hidreto de metal alcalino [como, por exemplo, o hidreto de sódio, o hidreto de po tãssio, etc.], uma trialquil(inferior)-amina [como, por exemplo, a trimetilamina, a trietilamina, a diisopropriletilamina, etc.], a piridina ou os seus derivados [como, por exemplo, a picolina, a lutidina, a 4-dimetilaminopiridina, etc] ou similares. Quando se pretende utilizar uma base líquida esta pode servir também como dissolvente.

A temperatura de reacção não - constitui um factor críti co podendo a reacção realizar-se sob arrefecimento, ã temperatura ambiente ou com aquecimento quer a baixas quer a altas temperaturas.

Processo 2

Os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral IV ou um seu sal com um composto de fórmula geral V ou com um seu sal.

Esta reacção realiza-se essencialmente como a reacção descrita no Processo 1 e, consequentemente, a técnica opera cional e as condições reaccionais [como, por exemplo, os dissolventes, a temperatura da reacção, etc.] desta reacção são iguais aos descritos no Processo 1.

Processo 3

Os compostos pretendidos de< fórmula geralI-b ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula ge ral VI ou um seu sal com um composto de fórmula geral VII ou com um seu sal.

Esta reacção pode realizar-se de um modo essencialmente similar ao descrito no Processo 1 e, consequentemente, quer o modo operacional quer as condições reaccionais [como, por exemplo, os dissolventes, â temperatura da reacção, etc.] desta reacção são iguais aos descritos no Processo 1.

Processo 4

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-c com os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VII ou um seu sal com um composto de fórmula geral

III ou com um seu sal.

Esta reacção pode realizar-se essencialmente de acordo com a técnica descrita no Processo 1 e, consequentemente, o modo operacional e as conclições reaccionais [como, por exemplo, dissolventes, temperatura de reacção, etc.] desta reacção são iguais ãs descritas no Processo 1.

Esta reacção inclui, no seu âmbito, os casos quando R^ representa um grupo carboxilo o mesmo se encontra protegido durante a reacção ou no passo de pós-tratamento do presente pro cesso.

Processo 5

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-e ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-d ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo.

Nesta reacção de eliminação podem aplicar-se todos os métodos convencionais utilizados na reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo como, por exemplo, hidró lise, redução, eliminação utilizando um ácido de Lewis, etc·.. Quando o grupo protector do radical carboxilo é um éster pode eliminar-se por'hidrólise ou eliminação utilizando um ácido de Lewis . A hidrólise realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um ácido.

As bases apropriadas incluem, por exemplo, uma base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcalino [por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.], um hidróxido de metal alcalino-terroso [como, por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.], um carbonato de metal alcalino [como, por exemplo, o carbonato de sódio, o car bonato de potássio, etc.], um carbonato de metal alcalino-terroso [como, por exemplo, o carbonato de magnésio, o carbonato de cálcio, etc.], um hidrogenocarbonato de metal alcalino [co mo, por exemplo, o hidrogenocarbonato de sódio, o hidrogenocar bonato de potássio, etc.], um acetato de metal alcalino [como, por exemplo, o acetato de sódio, o acetato de potássio, etc.], um fosfato de metal alcalino-terroso [como, por exemplo, o fo_s fato de magnésio, o fosfato de cálcio, etc.], um hidrogenofosfato de metal alcalino [como, por exemplo, o hidrogenofosfato de dissódio, o hidrogenofosfato de dipotássio, etc.] ou outras similares e uma base orgânica, como, por exemplo, uma trialquil. amina [como, por exemplo, a trimetilamina, a trietilamina, etc.], a picolina, a N-metilpirrolidina, a N-metilmorfolina, a 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ona, o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, o 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-5 ou outras similares.

A hidrólise utilizando uma base realiza-se muitas vezes no seio de água ou de um dissolvente orgânico hidrófilo ou de uma sua mistura.

Os ácidos apropriados incluem, eventualmente, ácidos or gânicos [como, por exemplo, ácido fórmico, ãcido acético, ãcido

Λ

propiónico, etc.] e ácidos inorgânicos [como, por exemplo , o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, etc.] • Esta hidrólise realiza-se geralmente no seio de um dis. solvente orgânico, água ou uma sua mistura.

A temperatura da reacção não constitui um factor crítico podendo utilizar-se uma temperatura apropriada escolhida de acordo com o tipo de grupo protector do radical carboxilo e o método de eliminação.

A eliminação que utiliza um ãcido de Lewis ê o método preferido para eliminar ésteres .aralquílicos inferiores even tualmente substituídos e realiza-se fazendo reagir um composto de fórmula geral Ig ou um seu sal com um ãcido de Lewis como, por exemplo, um tri-halogeneto de boro [tal coroo, o triclo reto de boro, o trifluoreto de boro, etc.], um tetra-halogeneto de titânio [tal como, o tetracloreto de titânio, o tetrabrometo de titânio, etc.], um tetra-halogeneto de estanho [tal como o tetracloreto de estanho, o tetrabrometo de estanho, etc.], um halogeneto de alumínio [tal como, o cloreto de alumínio, o brometo de alumínio, etc.], um ãcido tri-halogenoacético [tal como, o ácido tricloroacético, o ãcido trifluoroacético, etc.], ou outros similares. Esta reacção de eliminação realiza-se, de preferência, na presença de um agente capaz de captar catiões [como, por exemplo, o anisol, o fenol, etc.] e realiza-se, geralmente no seio de um dissolvente, tal como um nitroalcano [como, por exemplo, o nitrometano, o nitroetano, etc.], um ha logeneto de alquileno [como, por exemplo, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, etc.], o éter etílico, o sulfureto de carbono ou qualquer outro dissolvente que nao prejudique a reacção. Estes dissolventes podem utilizar-se sobre a forma de misturas.

A reacção de eliminação mediante redução pode aplicar-se de preferência para eliminar grupos protectores como ésteres halogeno-alquílicos inferiores [como, por exemplo, 2-iodoetílicos, 2,2,2-tricloroetílicos, etc.], ésteres aralquílicos inferiores [como, por exemplo, benzílicos, etc.] ou o.utros simi lares.

métodode redução que se utiliza na reacção de elimina ção pode incluir, por exemplo, uma redução utilizando uma associação de um metal [como, por exemplo, o zinco, uma amálgama de zinco, etc.] ou um sal de um composto de crómio [como, por exemplo, o cloreto de crómio II, o acetato de crómio II, etc.] ou um ãcido orgânico ou inorgânico [como, por exemplo, o ãcido acético, o ãcido propiónico, o ãcido clorídrico, etc.]; ou uma redução catalítica convencional na presença de um catalisador metálico convencional [como, por exemplo, paládio sobre carvão, níquel de Raney, etc.].

A temperatura da reacção não constitui um factor crítico e a reacção realiza-se, geralmente sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob um ligeiro aquecimento.

«k.

.•s»

Processo 6

Os compostos de fórmula geral I-g e os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-f ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector do radi. cal carboxilo.

Esta reacção pode realizar-se essencialmente do mesmo modo do Processo 5 e consequentemente o modo operacional e as condições reaccionais [como, por exemplo, bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura da reacção, etc.] desta reacção são similares aos descritos no

Processo 5.

Processo 7

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-h ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral I-g ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal com um composto de fórmula -geral IX ou com um seu deri. 'vado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.

Os derivados reactivos no grupo amino dos compostos de fórmula geral IX apropriados podem incluir compostos imino do tipo de base de Schiff cu os seus isómeros tautoméricos do ti. po enamina formados mediante reacção de um composto de fórmula /

geral IX com um composto carbonílico como, por exemplo, um al deído, uma cetona ou outro similar; um derivado silílico formado mediante reacção de um composto de fórmula geral IX com um composto silílico como, por exemplo, a bis(trimetilsilil)-acetamida, a mono(trimetilsilil)-acetamida, a bis(trimetilsd^ lil)-ureia ou outro similar; um derivado formado mediante reac ção de um composto de fórmula geral IX com tricloreto de fósfo ro ou com fosgénio ou com outros similares.

Os derivados apropriados no, grupo carboxilo de compostos de fórmula geral I-g podem incluir um halogento de ácido, um anidrido de ácido, uma amina activada, um éster activado ou outros similares. São exemplos apropriados de derivados reactivos um cloreto de ãcido; uma azida de ãcido; um anidrido misto de ácido incluindo um ácido como um ácido fosfórico subs tituído [como, por exemplo, um ãcido dialquilfosfórico, um ãci_ do fenilfosfórico, um ãcido difenilfosfórico, um ácido dibenzilfosfórico, um ácido fosfórico halogenado, etc.], um ãcido dialquilfosforoso, ácido sulforoso, ácido tiossulfúrico, ãci do sulfúrico, ãcido sulfónico [como, por exemplo,· o ãcido metanossulfónico, etc.], um ãcido carboxílico alifático [como, por exemplo, o ácido acético, o ãcido propiónico, o ãcido buti. rico, o ãcido isobutirico, o ãcido piválico, o ácido pentanóico, o ácido isopentanóico, o ãcido 2-etilbutírico, o ãcido tri. cloroacético, etc.] ou um ácido carboxílico aromático [como , por exemplo, o ãcido benzóico, etc.]; um anidrido de ãcido si métrico; uma amina activada com imidazol, imidazol 4-substituí do, dimetílpirazol, triazol ou tetrazol; ou um éster activado ι

X [como, por exemplo, o éster cianometílico, o éster metoximetí. lico, o éster dimetiliminometílico [(CH^)2N⁺=CH-], o éster vi nílico, o éster propargílico, o éster p-nitrofenílico, o éster 2,4-dinitrofenílico, o éster.triclorofenílico, o éster pen taclorofenílico, o éster mesilfenílieo, o éster fenilazofeníli. co, o tioéster fenílico, o tioéster p-nitrofenílico, o-tioéster p-cresílico, o tioéster carboximetílico, o éster piraníLi co, o éster piridílico, o éster piperidílico, o tioéster 8-qup nolílico, etc.] ou um éster com um composto N-hidroxilado [como, por exemplo, Ν,Ν-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(ÍH)-piridona, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidro xi-lH-benzotriazol, etc.] ou outros similares. Estes derivados reactivos podem escolher-se eventualmente de acordo com o tipo do composto de fórmula geral I-g que se pretende utilizar.

A reacção realiza-se, geralmente no seio de um dissolvente convencional como, por exemplo, a ãgua, um álcool [tal como, o metanol, o etanol, etc.], a acetona, o dioxano, o acetonitrilo, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, o acetato de etilo, a N,N-dimetil formamida, a piridina ou outro qualquer dissolvente orgânico que não prejudique a reacção. Este dissolvente convencional pode utilizar-se também sob a forma de uma miãtura com ãgua.

Esta reacção quando se utiliza o composto de fórmula ge ral I-g sob a forma de um ácido livre ou sob a forma de um seu sal, realiza-se de preferência na presença de um agente de con densação convencional, tal como a N,N'-diciclo-hexilcarbodiimi

da; a N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; a N-ciclo-hexil-N’- (4-dietilaminociclo-hexil)-carbodiimida.; a Ν,Ν'-di^ etilcarbodiimida; a N,N’-diisopropilcarbodiimida; a N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida; a N,N'-carbonilbis-(2-metilimidazol); a pentametilenoceteno-N-ciclo-hexilimina; a difenilceteno-N-ciclo-hexilimina; o etoxiacetileno; o 1-alcoxi-l-cloroetileno; o fosfito de trialquilo ; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; o oxicloreto de fósforo (cio reto de fosforilo); o tricloreto de fósforo; a fosforilazida de difenilo ; o cloreto de tionilo; o cloreto de oxalilo; um halogenoformato de alquilo inferior [como, por exemplo, o cio roformato de etilo, o cloroformato de isopropilo, etc.]; a trj. fenilfosfina, um sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; um sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazó lio; o 1-(£-clorobenzenossulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; o reagente designado por reagente de Vilsmeier preparado mediante reacção da Ν,Ν-dimetilformamida com o cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou outros similares.

Esta reacção pode realizar-se na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um hidrogenocarbonato de metal alcalino, uma trialquil(inferior)-amina, a piridina, uma N-alquil(inferior)-morfolina, uma Ν,Ν-dialquil(inferior)-benzil amina ou outra similar.

A temperatura da reacção não constitui um factor críti-3 co realizando-se a reacção, geralmente, sob arrefecimento ou aquecimento ligeiro.

Processo 8

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-j ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral I-i ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical amino.

Esta reacção pode realizar-se utilizando uma técnica similar â utilizada no Prooesso .5 e consequentemente o modo ope racional e as condições reaccionais [como, por exemplo, as bases, os ãcidos, os agentes redutores, os catalisadores, os dis solventes, a temperatura da reacção, etc.] da reacção são os referidos no Processo 5.

Processo 9

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-k ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fõr mula geral I-j cu um seu sal com um composto de fórmula geral X ou com um seu sal.

Estareacção realiza-se fundamentalmente de um modo simi-

**··.

lar ao utilizado no Processo 1 e, consequentemente, o modo operacional e as condições reaccionais [como, por exemplo, dis. solvente, temperatura da reacção, etc.] desta reacção sao os indicados no Processo 1.

A presente reacção inclui no seu âmbito o caso em que quando R^ representa um grupo carboxilo este é protegido duran te a reacção ou no passo de pós-tratamento do processo em causa.

Processo 10

Os compostos pretendidos de fórmula geral I-d ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral

I-e ou um seu sal a uma reacção de introdução do grupo protector do radical carboxilo.

Esta reacção pode realizar-se utilizando uma técnica es; sencialmente similar à utilizada no Processo 1 e, consequentemente, o modo operacional e as condições reaccionais [como, por exemplo, o dissolvente, a temperatura da reacção, etc.] desta reacção são as referidas no Processo 1.

Os compostos iniciais de fórmula geral II, IV e V podem preparar-se de um modo convencional ou utilizando os métodos seguintes , cujos pormenores se indicam nas Preparações descritas mais adiante.

Método A-(1)

Redução

Método A-(2)

(XI) ou um seu sal

(II-a) ou um seu sal

q-x-y-nh₂

-R

6d

A-R₁

-40(XII) ou um seu sal (II-a) ou um seu sal

R

Q-X-Y-NHR_gd

Método A-(3)

A-R₁ (II-b) ou um seu sal

Eliminação do grupo protector do radical hidroxilo

-_? ou um seu sal (XIII)

R.

Q-X-Y-OH

A-R„ (II-C) ou um seu sal

Método A-(4)

A-R

Q-X-Y-Z₁-H

Eliminação do grupo protector do radical carboxilo la (II-d) ou um seu sal

R,

Q-X-Y-Z-pH

A-COOH ou um seu sal

-42Método B-(1)

7\

H + W_c-Q-X-Y-Z-R_

3 (XV) ou um seu sal (XIV) ou um seu sal

H (IV) ou um seu sal

Método B-(2)

H

Q-X-Y-Z^-H

- R_o 1 3a (III) ou um seu sal (XVI) ou um seu sal

R,

Método C

R,

Q-X-Y-Z_O-R_

3a

(IV-a) ou um seu sal , + < ”6-0-^χ-ΪΓ₃ a-r.

(xviii) ou um seu sal (XVII) ou um seu sal

R, q-x-y₁-w₃ ’N ou um seu sal

A-R (VI)

em que R^, ^la.⁷ ^2⁷ ^3⁷ ^6d⁷ ^^r *^l^z %l^r ^2 ⁷

W^ e Wg têm os significados definidos antes.

R₁₀ representa um grupo hidroxilo protegido, e W5 e Wg representam, cada um, o resto de um ácido.

Os Métodos A, B e C podem realizar-se de um modo conven cional.

*

Os compostos pretendidos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem separar-se e purificar-se utili zando técnicas convencionais como, por exemplo, a extracçào , a precipitação, a cristalização fraccionada, a recristalização a cromatografia ou outras similares.

Os compostos de fórmula geral I assim obtidos podem converter-se nos seus sais utilizando um método convencional.

Os compostos pretendidos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores da 50(-redu tase que actua sobre a testosterona e são eficazes no tratamento de doenças mediadas pela citada enzima como, por exemplo o prostatismo, a hipertrofia prostática, o cancro da prós^ tata, a alopécia, o hirsutismo [como, por exemplo, hirsutismo feminino, etc.], a alopécia androgénica (ou calvice típica do homem), acne [como, por exemplo, acne vulgar, borbulhas, etc,], outro hiperandrogenismo ou outras similares.

Com o objectivo de ilustrar a utilidade dos compostos pretendidos de fórmula geral I, demonstra-se seguidamente a actividade farmacológica de compostos representativos de acordo com a presente invenção.

[1] Compostos em ensaio:

(1) ãcido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-ben zoil]-indol-l-il]-butírico (2) ãcido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-ben zoil]-2-metilindol-l-il]butirico (3) ácido 4-[3-[4-[bis(4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoíl] -indol-l-il]butírico (4) ácido 4-[3-[4-[l-(4-isobutilfenil)-etoxi]benzoíl]-indol-l-il]-butírico (5) ácido-4-E3-[3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil-benzoíl -indol-l-il]-butírico (6) ácido 4-[3-[3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilmetil)benzoíl]indol-l-il]-butírico (7) dicloridrato do ãcido 4-[3-[3,5-bis[(4-isobutilbenzil)-amino]-benzoíl]-indol-l-il]-butírico [2] Actividade inibidora da 5 K-redutase que actua sobre a testosterona em ratos:

Métodos de ensaio

i) Materiais

1,2,6,7-^H-testosterona (85-105 Ci/mmoles):

a 1,2,6,7- H-testosterona (85-105 Ci/mmoles) e uma mis3 tura de 1,2,6,7- H-testosterona e testosterona que in3 clui 85-105 Ci de 1,2,6,7- H-testosterona por mmole de testosterona e ê comercializada por New England Nuclear Boston, Mass., U.S.A..

Aquazol-2 (Aquazol-2 Universal LSC Cocktail):

marca registada, comercializado por New England Nuclear Boston, Mass., U.S.A..

ii) Preparação da 5 $(-redutase que actua sobre a testostero na prostática

Utilizando éter etílico sacrificaram-se ratos machos

Sprague-Dawley perfeitamente desenvolvidos (com idade de 7 a 8 semanas). Dissecaram-se as próstatas ventrais para as libertar das suas cápsulas e determinou-se o volume total pelo deslocamento de alguns mililitros de meio A arrefecido com gelo (sacarose 0,32M, ditiotreitol 0,1 mM e fosfato de sódio 20 mM pH 6,5). Todas as técnicas seguintes foram realizadas a uma temperatura compreendida entre 0° e 4°C, salvo indicação em contrário. Drenaram-se as próstatas, cortaram-se em pedaços e homogeneizaram-se em volume de meio A igual a 3 a 4 vezes o volume dos tecidos utilizando um homogeneizador de vidro Pyrex.

Por centrifugações diferenciais a 3000 g durante ±5 minutos fraccionou-se o homogeneizado. Fez-se nova suspensão dos agregados em meio A. Conservou-se a suspensão (20 a 30 mg de proteína/ml) ã temperatura de -80°C.

iii) Doseamento da 5 zsí-redutase que actua sobre a testoste.

rona

A solução reaccional contém ditiotreitol 1 mM, fosfato de sódio 40 mM, pH 5,6, NADPH 50 μΜ, 1,2,6 ,7.-^H-testosterona/ “9 ' /testosterona (2,2 x 10 M) ea suspensão preparada antes (0,8 mg de proteína) num volume total de 565 jil. Adicionou-se o com posto em ensaio a 10 μΐ de etanol a 10% adicionando aos tubos de controlo o mesmo volume de etanol a 10%. Iniciou-se a reac ção mediante adição da suspensão enzimática. Após incubação à temperatura de 37°C durante 30 minutos, extraiu-se a mistura reaccional com 1 ml de acetato de etilo. Cromatografaram-se 50 jil da fase de acetato de etilo utilizando uma folha de plástico coberta por sílica Merk Kieselgel 60 F254 e utilizando co mo eluente uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1). Secou-se a folha de plástico ao ar e cortaram-se as áreas correspondentes ã testosterona e ã 5 c<-di-hidrotestosterona. Determinou-se a radioactividade em 5 ml de Aquazul-2 utilizando um contador de cintilação Packard (PACKARD TRI - CARB 4530) e calculou-se a relação de inibição.

[3]

Resultados dos ensaios:

Composto	C150 (M)
(D	5,5 χ IO-9
(2)	8,6 χ IO-9
(3)	3,5 χ 109
(4)	3,1 x IO-9
(5)	7,4 χ 109
(6)	9,3 χ IO9
(7)	3,7 x IO-9

Para administração preventiva ou terapêutica utilizam-se os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção sob a forma de composições farmacêuticas convencionais que contêm estes compostos como ingrediente activo em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como um excipiente sólido ou líquido orgânico ou inorgânico, apropriado para administração oral ou parenteral e aplicação externa. As composições farmacêuticas podem apresentar-se numa forma sólida como, por exemplo, comprimidos, grânulos, '49pós, cápsulas ou sob uma forma líquida como, por exemplo, soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonadas, loções ou outras similares.

Se necessário, pode incluir-se nas composições farmacêu ticas citadas antes substâncias auxiliares, agentes de estabilização, agentes molhantes ou outros aditivos convencionais , tais como a lactose, o ãcido cítrico, o ãcido tartãrico, o ãc_i do esteárico, o estearato de magnésio, a terra alba, a sacarose, o amido de milho, o talco, a gelatina, o agar, a pectina, o óleo de amendoim, o azeite, a manteiga de cacau, o etilenoglicol ou outros similares.

A quantidade de compostos de fórmula geral I administra da pode variar dependendo da idade, da situação do doente, do tipo de doença e do tipo do composto a adiminstrar, etc.. Na generalidade, administram-se diariamente a um doente quantidades compreendidas entre 0,0lmg e aproximadamente 500 mg ou mes. mo mais. No tratamento das doenças citadas antes pode adminis trar-se uma dose única média de aproximadamente 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg ou 100 mg do composto pretendido de fórmula geral I de acordo com a presente invenção

Para esclarecimento da presente invenção apresentam-se as Preparações e Exemplos seguintes.

-50Preparagão 1

à temperatura de 25°C adicionou-se a uma suspensão de

3,42 g de cloreto de alumínio em 50 ml de diclorometano uma solução de 4,76 g de cloreto de 3-nitrobenzoílo em 20 ml de diclorometano e agitou-se a mistura ã mesma temperatura duran te 1 hora. Â mistura resultante adicionou-se à temperatura de 25°C uma solução de 3,0 g de indol em 20 ml de diclorometano . Após agitação durante 1 hora à temperatura de 25°C, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de acetato de. etilo e ãgua gelada. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente recristalizou-se o resíduo cristalino em acetato de etilo obtendo-se 2,37 g de 3-(3-nitrobenzoil)-indol sob a forma de cristais vermelho claro. Purificou-se a solução-mãe por cromatografia em coluna utilizando 20 g de gel de sílica e uti^ lizando clorofórmio como eluente. Obteve-se 0,277 g de cris tais de 3-(3-nitrobenzoil)-indol.

RMN (CDC1₃ -CD₃OD, £ ): 7,21-7,35 (2H, m) , 7,42-7,55 (ÍH, m), 7,68-7,79 (2H, m), 8,13 (ÍH, dif-dd, J=7,5 Hz), 8,24-8,35 (ÍH, m), 8,40 (1H, dif-dd, J=7,5 Hz), 8,60 (ÍH, dif-d)

Preparação 2

A temperatura de 25°C agitou-se, durante toda a noite, uma mistura de 2,09 g de 3-(3-nitrobenzoil)-indol, 1,614 g de

4-bromobutirato de etilo e 3,118 g de carbonato de potássio em

5120 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verteu-se a mistura reaecional sobre uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico IN . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solu ção saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente recristalizou-se o resíduo cristalino em uma mistura de acetato de etilo e hexano obtendo-se 2,71 g de 4-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de cristais incolores.

RMN (CDC1₃,£): 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,12-2,40 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7,5 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,30-7,50 (3H, m), 7,58 (1H, s), 7,70 (ÍH, t, J=8 Hz), 8,27 (ÍH, dif-dd, J=7,5 Hz), 8,35-8,48 (2H, m), 8,68 (1H, dif-d)

Preparação 3

à temperatura de 25°C agitou-se durante 14 horas uma mistura de 1,60 g de 4-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butira to de etilo, 11 ml de uma solução aquosa IN-de hidróxido de sódio e 50 ml de 1,4-dioxano. Após evaporação do dissolvente orgânico adicionaram-se 20 ml de ácido clorídrico IN ã solução aquosa e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio e eva porou-se sob vazio. Recistalizou-se o resíduo cristalino em uma mistura de acetato de etilo e hexano obtendo-se 1,28 g de ãcido 4-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butírico sob a forma de cristais incolores.

¢RMN (CDC1₃-CD₃OD,6 ): 2,10 (2H, m) , 2,35 (2H, t,

J=7,5 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,30-7,55 (3H, m), 7,60 (ÍH, s), 7,72 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,16 (ÍH, dif-dd, J=7,5 Hz), 8,31-8,48 (2H, m), 8,65 (1H, dif-d).

Preparação 4

Sob atmosfera de hidrogénio (3 atmosferas) e à temperatura de 25°C agitou-se durante 45 minutos uma mistura de 1,20 g de ácido 4-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butírico , 300 mg de paládio a 10% sobre carvão, 12 ml de metanol e 12 ml de 1,4-dioxano. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado obtendo-se 982 mg de ãcido 4-[3-(3-aminobenzoil)-indol-l-il]-butírico sob a forma de um óleo amarelo.

RMN (CDC1₃-CD₃OD, & ): 2,15-2,45 (4H, m), 4,32 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,97 (ÍH, m), 7,15-7,60 (6H, m), 7,72 (ÍH, s), 8,45 (ÍH, m)

Prearação 5

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 1.

3-(4-nitrobenzoil)-indol

RMN (CDCl₃“CD₃OD,S ): 7,2-7,45 (2H, m) , 7,5-7,6

(2Η, m), 7,72 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,2-8,3 (IH, m), 8,31 (2H, d, J=7,5 Hz)

Preparação 6 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 2.

4-[3-(4-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1 , 6 ): 1,20 (3H', t, J=7,5 Hz), 2,2-2,4 (4H, m), 4,10 (2K, q, J=7,5 Hz), 4,27 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,35-7,5 (3H, m), 7,52 (IH, s), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 8,35 (2H, d, J=8 Hz), 8,4-8,5 (IH, m)

Preparação 7

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 3.

Ácido 4-[3-(4-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butírico

RMN (CDCl_s-CD₃OD, 6 ): 1,8-2,0 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,12 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,1-7,25 (2H, m), 7,45-7,55 (IH, m), 7,81 (IH, s), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,10-8,15 (IH, m), 8,18 (2H, d, J=8 Hz)

Preparação 8 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar ã descrita na Preparação 4.

Ãcido 4- [3- (4-aminobenzoil) -indol-^l-il] -butírico

RMN (CDC1₃-CD₃OD,6 ); 2,20 (2H, quinteto, J=7,5 Hz),

2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,36 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,75 (2H, d,

J=8 Hz), 7,20-7,40 (2H, m), 7,50 (ÍH, dd, J=2 , 8Hz), 7,65-7,80 (1H, m), 7,70 (2H, d, J=8 Hz), 8,25 (ÍH, dd, J=2 ,

8Hz)

Preparação 9

à temperatura de 25°C durante mais de 20 minutos adicionou-se uma solução de 7,71 g. de t-butóxido de potássio em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 24,7 g de iodeto de isopropiltrifenilfosfónio em 100 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 30 minutos â mesma temperatu ra. à temperatura de 0°C e durante mais de 20 minutos adicio nou-se uma solução de 5,0 g de 3-ciano-benzaldeído em 50 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 25°C. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cio reto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Cromatografou-se o resíduo utilizando 200 g de gel de sílica e utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 10% em he

xano. Obtiveram-se 4,21 g de 3-(2-metil-l-propenil)-benzoni trilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.

RMN (CDC1₃, á ): 1,83 (3H, d, J=l,5 Hz), 1,91 (3H, d, J=l,5 Hz), 6,22 (ÍH, s), 7,31-7,56 (4H, m)

Preparação 10

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar ã descrita na Preparação 9'.

1- (2-meti-l-l-propenil) -3-nitrobenzeno

RMN (CDC1₃,<$ ): 1,88 (3H, d, J=1,5 Hz), 1,93 (3H, d,

J=l,5 Hz), 6,30 (ÍH, s), 7,49-7,60 (2H, m), 7,95-8,13 (2H, m)

Preparação 11

A uma solução de 5,80 g de 3-(2-metil-l-propenil)-benzonitrilo em 50 ml de metanol adicionou-se 1 g de paládio a 10% sobre carvão activado e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (3 atmosferas) à temperatura de 25°C durante 1 . hora. Separou-se o catalizador porfiltração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 5,52 g de 3-isobutilbenzonitrilo sob a for ma de um ôleo amarelo pálido.

RMN (CDC1₃,£ ): 0,90 (6H, d, J=7,5 Hz), 1,70-1,98 (ÍH, m), 2,50 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,31-7,60 (4H, m)

./

Preparação 12

à temperatura de 25°C e durante mais de 30 minutos adicionaram-se 88 ml de uma solução 1,5 M de hidreto de diiso butil-alumínio em tolueno a uma solução de 7,0 g de 3-isobutil benzonitrilo em 150 ml de tolueno e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 25°C. Adicionaram-se mais 30 ml da solução 1,5 M de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno e agitou-se a mistura durante 1 hora â temperatura de 25°C .

Verteu-se a mistura sobre uma mistura de éter, solução aquosa * de cloreto de amónio e ácido clorídrico IN. Separou-se a cama da orgânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo utilizando 150 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de tolueno e hexano (2:1). Obtiveram-se 4,72 g de 3-isobutilbenzaldeído sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDC1₃,é ): 0,90 (6H, d, J=7,5 Hz), 1,80-2,05 (ÍH, m) , 2,58 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,35-7,50 (2H, m) , 7,60-7,79 (2H, m), 10,00 (ÍH, s).

Preparação 13

A uma solução de 4,57 .g de 1-(2-metil-l-isopropil)-3-nitrobenzeno em uma mistura de 50 ml de metanol e 14 ml de ãcido clorídrico 6N adicionou-se 1 g de paládio a 10% sobre carvão activado e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidro-57

génio (3 atmosferas) ã temperatura de 25°C durante 3 horas. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Verteu-se o resíduo sobre uma mistura de acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e com uma so lução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu 3,98 g de 3-isobutil fenilamina sob a forma de um óleo castanho.

RMN (CDC1₃-CD₃OD, & ): 0,93 (6H, d, J=7,5 Hz), 1,752,05 (ÍH, m), 2,52 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,13-7,32 (3H, m), 7,32-7,55 (1H, m)

Preparação 14

A uma temperatura inferior a 10°C e durante mais de 20 minutos adicionaram-se 2 ml (2,11 g) de uma solução aquosa de nitrito de sódio a uma solução de 3,80 g de 3-isobutilfenil. amina em 10 ml de ácido bromídrico a 48%. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução de 7,3 g de brometo cuproso em 5 ml de ácido bromídrico a 48%, ã temperatura de 25°C. Após agitação a temperatura de 25°C durante 1 hora, extraíu-se a mistura duas vezes com hexano. Reuniram-se os extractos, lavaram-se com água e com uma solução saturada de cloreto de só dio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo utilizando 150 g

de gel de sílica e como eluente hexano. Obtiveram-se 2,61 g de l-bromo-3-isobutilbenzeno sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDC1₃,6): 0,92 (6H, d, J=7,5 Hz), 1,72-1,98 (IH,

m) , 2,43 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,00-7,22 (2H, m) , 7,22-7,43 (2H , m)

Preparação 15

Durante 90 minutos aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3,16 q de l-bromo-3-isobutilbenzeno, 1,08 g de magnésio , 2,78 g de 1,2-dibromoetano e 10 mg de iodo em 10 ml de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 25°C e adicionou-se a essa mesma temperatura uma solução 2,40 g de

3-isobutilbenzaldeídó em 10 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico IN . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solu ção saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo sobre 200 g de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo a 5% em hexano. Obtiveram-se 2,90 g de bis(3-isobutilfenil)-metanol sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDC1₃, Β ): 0,89 (12H_; d, J=7,5 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,46 (4H, d, J=7,5 Hz), 5,80 (IH, s), 6,97-7,09 (2H, m), 7_z09-7,30 (6H, m)

Preparação 16

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de 25°C uma mistura de 2,87 g de bis(3-isobutilfenil)-metanol e 1 ml de cloreto de oxalilo em 10 ml de diclorometano. Após a evapora ção do dissolvente destilou-se o resíduo oleoso obtendo-se

2,45 g de bis(3-isobutilfenil)-clorometano sob a forma de um óleo amarelo pálido.

pe: 15O°C (0,7 mmHg)

RMN (CDClg, $ ): 0,89 (12H/ d, J=7,5 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,45 (4H, d, J=7,5 Hz), 6,10 (ÍH, s), 7,02-7,14 (2H, m) , 7,16-7,30 (6H, m)

Preparação 17

Utilizando uma técnica convencional preparou-se o 3-cloroformilproprionato de benzilo a partir de 1,96 g de hidrogenossuccinato de benzilo e 0,9 ml de cloreto de oxalilo.

à temperatura de 0°C adicionou-se a 20 ml de uma solução do cloreto de ãcido em tetra-hidrofurano uma solução de fenolato de sódio que se preparou a partir de 1,77 g de fenol e 1,13 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral de hidreto de sódio em 20 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 30 minutos à temperatura de 0°C verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magné sio. Após a evaporação do dissolvente cromatografou-se o re-

srduo sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:10 1:5). Obtiveram-se 2,15 g de fenil-succinato de benzilo sob a -forma de cristais incolores.

RMN (CDClg, è ) : 2,64-2,96 (4H, m) , 5,17 (2H, s.) ,

7,05 (2H, m), 7,2-7,45 (8H, m)

Preparação 18 *

à temperatura de 0°C adicionaram-se 0,1 ml de cloreto de oxalilo e uma gota de Ν,Ν-dimetilformamida a uma solução de 400 mg de ácido 4-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzõico em 10 ml de diclorometano. Após agitação ã temperatura de 20°C durante 1 hora evaporou-se a mistura obtendo-se 450 mg de cloreto de 4-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etíL]-benzoilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.

RMN (CDC1₃, $ ): 0,88 (12H, d, J=7,5 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,41 (4H, d, J=7,5 Hz), 3,40 (2H, d, J=7,5 Hz), 4,16 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95-7,18 (10H, m), 7,90 (2H, d, J=8 Hz).

Preparação 19

A uma suspensão de 168 g de hidróxido de potássio em pó em 300 ml de tolueno adicionaram-se 52,9 g de 4'-isobutil-

acetofenona, 79 mg de éter 18-corca-6 e 149 ml de iodeto de metilo. Agitou-se à temperatura de 70°C durante 2 horas. Separou-se o precipitado por filtração e evaporou-se o filtrado. Destilou-se o óleo residual sob pressão reduzida obtendo-se 23,0 g de 2,2-dimetil-4'-isobutilpropiofenona sob a forma de um óleo incolor.

pe: 100°-105°C (0,2 mmHg)

RMN (CDC1₃,&): 0,90 (6H, d, J=7. Hz), 1,36 (9H, s) ,

1,90 (ÍH, m), 2,50 (2H, d, J=7 Hz), 7,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,68 (2H, d, J=8 Hz).

Preparação 20

à temperatura de 0°C adicionaram-se 13,0 ml de cloreto de propionilo a uma suspensão de 20,0 g de cloreto de alumí nio em 200 ml de diclorometano. Após agitação à temperatura de 0°C durante 1 hora adicionaram-se 23,6 ml de isobutilbenzeno à mistura. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas e verteu-se sobre água gelada. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Destilou-se o óleo residual sob pressão reduzida obtendo-se 24,4 g de 4’-isobutilpropiofenona sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDClg, 6 ): 0,92 (6H, d, J=7 Hz), 1,21 (3H, t,

J=7 Hz), 1,90 (ÍH, m), 2,53 (2H, d, J=7 Hz), 3,00 (2H, q, J= =7 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8 Hz).

Preparação 21

A uma solução de 22,7 g de 2,2-dimetil-4'-isobutilpro piofenona em 150 ml de álcool isopropílico adicionaram-se 4,72 g de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 2 horas ã temperatura de 50°C e verteu-se sobre água gelada. Após acidificação com ácido clorídrico 6N extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica ccmãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 21,6 g de 2,2-dimetil-l-(4-isobutilfenil)-propanol sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDC1₃, b ): 0,90 (6H, d, J=7 Hz), 0,92 (9H, s),

1,85 (ÍH, m) , 2,45 (2H, d, J=7 Hz), 4,38 (ÍH, s), 7,08 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz)

Preparação 22

Utilizando uma técnica similar ã descrita na Preparação 21 obteve-se o composto seguinte.

1-(4-isobutilfenil)-propanol sob a forma de um óleo incolor

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,88 (6H, d, J=7 Hz), 0,89 (3H, t,

J=7 Hz), 1,6-2,0 (3H, m), 2,47 (2H, d, J=7 Hz), 4,57 (ÍH, t, J=7 Hz), 7,13 (2H, d, J=8 Hz), 7,25 (2H, d, J=8 Hz)

Preparação 23

Sob atmosfera- de azoto e à temperatura de 0°C adicionaram-se 48,9 g de trifenilfosfina a uma mistura de 22,8 g de

2,2-dimetil-l-(4-isobutilfenil)-propanol e 61,8 g de tetrabrometo de carbono em 250 ml· de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente. Após separação por filtração do sólido branco resultante evaporou-se o filtrado. Adicionaram-se 250 ml de n-hexano ao resíduo e separou-se o precipitado por filtração. Evaporou-se o filtrado e desti» lou-se o óleo residual sob pressão reduzida obtendo-se 10,3 g de 1-(1-bromoneopentil)-4-isobutilbenzeno sob a forma de um óleo incolor.

pe: 120°-125°C (0,2 mmHg)

RMN (CDC1₃, è ): 0,90 (6H, d, J=7 Hz), 1,05 (9H, s),

1,86 (ÍH, m) , 2,45 (2H, d,. J=7 Hz), 4,85 (1H, s) , 7,05 (2H, d, J=8 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz)

Preparação 24

Utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 23 obtiveram-se os compostos seguintes.

1) 1-(1-bromopropil)-4-isobutilbenzeno

RMN (CDC1₃, Ô ): 0,90 (6H, d, J=7 Hz), 1,01 (3H, t,

J=7 Hz), 1,7-2,0 (ÍH, m) , 2,0-2,4 (2H, m), 2,45 (2H, d, J=7 Hz),

4,89 (ÍH, t, J=7 Hz), 7,11 (2H, d, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz)

2) 2-bromo-2-(4-isobutilfenil)-acetonitrilo

RMN (CDC1₃, Ò ): 0,90 (6H, d, J=7 Hz), 1,89 (ÍH, m)

2,51 (2H, d, J=7 Hz), 5,50 (1H, s), 7,21 (2H, d, J=9 Hz), 7,47 (2H, d, J=9 Hz)

3) 2-bromo-2-(4-isobutilfenil)-acetato de benzilo t

Λ

RMN (CDC1₃,<$ ): 0,90 (6H, d, J=7 Hz), 1,85 (ÍH, m) ,

2,48 (2H, d, J=7 Hz), 5,20 (2H, dd, J=ll Hz), 5,38 (1H, s),

7,12 (2H, d, J=9 Hz), 7,31 (5H, s) 7,43 (2H, d, J=9 Hz)

Preparação 25

à temperatura de 0°C adicionaram-se 4 ml de uma solução de brometo de metil-magnésio em éter a uma solução de 1,0 g de 3-isobutilbenzaldeído em 10 ml de tetra-hidrofurano.

Após agitação à temperatura de 0°C durante 30 minutos partilhou -se a mistura entre éter e ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente crornatografou-se o resíduo sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:10). Obtiveram-se 1,12 g de 1-(3-isobutil fenil)-etanol sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃,£ ): 1,50 (3H, d, J=8 Hz), 1,90 (6H, d,

J=8 Hz), 1,78-2,00 (ÍH, m), 2,48 (2H, d, J=8 Hz), 4,87 (ÍH, q, J=8 Hz), 7,00-7,32 (4H, m)

Preparação 26

à temperatura de 25°C agitou-se durante 1 hora uma mis tura de 1,1 g de 1-(3-isobutilfenil)-etanol, 3,24 g de trifenilfosfina e 4,09 g de tetrabrometo de carbono em 20 ml de éter Separaram-se os precipitados por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 1,49 g de 1-(1-bromoetil)-3-isobutilbenzeno sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃,S ): 1/90 (6H, d, J=8 Hz), 1,75-1,98 (ÍH, m), 2,04 (3H, d, J=8 Hz), 2,48, (2H, d, J=8 Hz), 5,20 (1H, q, J=8 Hz), 7,00-7,10 (ÍH, m), 7,18-7,30 (2H, m) , 7,40-7,75 (ÍH, m)

Preparação 27

à temperatura de 25°C agitou-se durante toda a noite uma :m.istura de 939 mg de 3-hidroxibenzoato de metilo, 1,49 g de 1-(1-bromoetil)-3-isobutilbenzeno e 1,71 g de carbonato de potássio em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Partilhou-se a mis tura entre éter e ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada or gânica, lavou-se com ãgua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:10) obtendo-se 1,45 g de 3-[1-(3-isobutilfenil)-etil]-bensoa to de metilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, £> ): 0,85 (3H, d, J=8 Hz), 0,87 (3H, d, J=8 Hz), 1,65 (3H, d, J=8 Hz), 1,70-1,95 (ÍH, m), 2,46 (2H, d, J=8 Hz), 3,87 (3H, s), 5,34 (1H, q, J=8 Hz), 6,98-7,10 (2H, m) , 7,13-7,30 (4H, m) , 7,52-7,58 (2H, m)

Preparação 28

A uma solução de 1,40 g de 3-[1-(3-isobutilfenil)-eto xi]-benzoato de metilo em uma mistura de 12 ml de 1,4-dioxano e 6 ml de metanol adicionaram-se 6 ml de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura de 25°C e verteu-se depois sobre uma mistura de éter e ácido clorídrico IN. Separou-se a camada or gânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Lavou-se o resíduo cristalino com hexano obtendo-se 1,20 g de ácido 3-[1-(3-isobutilfenil)-etoxi]-benzóico sob a forma de cristais incolores.

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,84 (3H, d, J=8 Hz), 0,87 (3H, d, J=8 Hz), 1,67 (3H, d, J=8 Hz), 1,72-1,95 (ÍH, m), 2,46 (2H, d, J=8 Hz), 5,25 (ÍH, q, J=8 Hz), 7,00-7,34 (6H, m), 7,58-7,66 (2H, m)

Preparação 29

à temperatura de 50°C aqueceu-se durante 10 horas uma

7» mistura de 11,7 g de indol, 58,5 g de 4-bromobutirato de etilo e 41,5 g de carbonato de potássio em 500 ml de Ν,Ν-dimetil, formamida. Filtrou-se a mistura e verteu-se o filtrado sobre uma mistura de acetato de etilo e água gelada. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo sobre 1 kg de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de metanol, clorofórmio e hexano (1:50:50). Obtiveram-se 2,86 g de 4-(1-indolil)-butirato de etilo sob a forma de um óleo azul.

RMN (CDC1₃,£ ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,0-2,4 (4H,

m) , 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,22 (2H, t, J=7 Hz), 6,50 (IH, d,

J=3 Hz), 7,0-7,3 (3H, m), 7,36 (IH, d, J=7,5 Hz), 7,63 (IH, d, J=7,5 Hz).

Preparação 30

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 1.

1) 5-cloro-3-(3-nitrobenzoil)-indol pf: 265°-266°C

RMN (DMSO-dg, 5 ): 7,32 (lH, dd, J=2,5, 8 Hz), 7,57 (IH, d, J=8 Hz, 7,86 (IH, t, J=8 Hz), 8,17-8,29 (3H, m)

8,41-8,50 (2H, m)

2) 2-metil-3-(3-nitrobenzoil)-indol pf: 219°-221°C (dec.)

RMN (CDC1₃-CD₃OD, è ): 2,48 (3H, s) , 6,88-7,18 (3H, m) , 7,29 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,95 (ÍH, dif-dd, J=8 Hz), 8,31 (ÍH, dif-dd, J=8 Hz), 8,46 (ÍH, dif-d)

3) 4-[3-[3-(clorometil)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo pf: 87°-88°C

RMN (CDC1₃, <5 ): 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 2,1-2,4 (4H, m) , 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 4,26 (2H, t, J=7 Hz), 4,66 (2H, s),

7.3- 7,7 (6H, m) , 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,86 (ÍH, s largo),

8.4- 8,5 (1H, m)

4) 3-(3,5-dinitrobenzoil)-indol pf: 274°-275°C

RMN (DMSO-d-θ, S ) : 7,4-7,5 (2H, m) , 7,58 (ÍH, m) ,

8,22 (ÍH, d, J=4 Hz), 8,28 (ÍH, m) , 8,83 (2H, d, J=2 Hz), 9,00 (ÍH, t, J=2 Hz)

5) 3-(3-metoxibenzoil)-indol

RMN (DMSO₃-d₆, $ ): 4,52 (3H, s) , 6,92-7,02 (ÍH, m) ,

7,12-7,40 (6H, m) , 7,63 (ÍH, s), 8,15-8,22 (1H, m)

6) 3-(4-metoxibenzoil·)-indol pf: 203°-205°C

RMN (DMSO-d_c, 6 ): 3,70 (3H, s), 6,93 (2H, d, J=8 Hz)

7,00-7,19 (2H, m), 7,30-7,44 (ÍH, m), 7,67 (2H, d), 7,31 (ÍH, s) , 8,02-8,15 (ÍH, m)

Preparação 31

Utilizando uma técnica convencional converteu-se 1 g de ãcido 3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-benzóico em 1,13 g de cio reto de 3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzoilo com cloreto de oxalilo. À temperatura de 20°C adicionou-se uma solução 3N de brometo de metil-magnésio em 3 ml de éter a uma solução de 0,918 g de indol em 15 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 20°C. Ã temperatura de 20°C adicionou-se ã mistura uma solução de 1,13 g de cloreto de 3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzoilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora à temperatura de 20°C verteu-se a mistura sobre uma mistura de ácido clorídri co IN e acetato de etilo. Separou-se a camaca orgânica, lavou-se com ãgua, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando 50 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo (20:1). Obtiveram-se 468 mg de 3-[3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzoíl]-indol sob a forma de cristais

vermelho pálido.

p. f: 72°-76°C

RMN (CDC1₃, 8 ): 0,88 (12H, d, J=7,5 Hz), 1,67-1,92 (2H, m), 2,41 (4H, d, J=7,5 Hz), 3,39 (2H, d, J=7,5 Hz), 4,20 (ÍH, t, J=7,5 Hz), 6,93-7,47 (14H, m), 7,61 (1H, dif-dd, J= =8 Hz), 8,35-8,47 (ÍH, m), 8,57 (ÍH, s largo)

Preparação 32

A uma solução de 366 mg de indol em 5 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,5 ml de uma solução 3N de brometo de metil-magnésio em éter à temperatura de 20°C e agitou-se a mis. tura durante 1 hora ã mesma temperatura. Ã temperatura de 20°C adicionou-se ã mistura uma solução de 450 mg de cloreto de 4-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzoilo em 5 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 30 minutos à temperatura de 20°C verteu-se a mistura sobre uma mistura de ácido clorídrico ·IN e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica , lavou-se com ãgua, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando 10 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo (20:1). Obtiveram-se 90 mg de 3—[4—[2,2— -bis(4-isobutilfenil)-etil]-indol sob a forma de cristais inco lores.

-71-.

p. f: 157°-160°C

RMN (CDC1₃, ): 0,87 (12H, d, J=7,5 Hz), 1,72-1,95 (2H, m), 2,42 (2H, d, J=7,5Hz), 3,41 (2H, d, J=7,5Hz), 4,19 (ÍH, t, J=7,5Hz), 6,94-7,20 (1H, m) , 7,25-7,46 (ÍH, m) , 7,46-7,50 (1H, m), 7,59-7,72 (3H, m) , 8,30-8,44 (1H, m), 8,61 (ÍH, s)

Preparação 33

Durante 1 hora agitou-se ã temperatura de 25°C uma mis* tura de 562 mg de cloreto de oxalilo e 0,57 ml de N,N-dimetilformamida em 10 ml de diclorometano. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -40°C e adicionou-se uma solução de 1,1 g de ácido 3-[1-(3-isobutilfenil)-etoxi-benzóico em 5 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora ã temperatura de -40°C e partilhou-se depois entre hexano e ãgua gelada. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfa to de magnésio e evaporou-se para se obter cloreto de ácido.

à temperatura de 25°C, adicionou-se 3,1 ml de uma solução 3M de bromoeto de metil-magnésio em éter a uma solução de 1,94 g de indol em 20 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 25°C durante 1 hora e adicionou-se depois, ã mesma temperatura, uma solução de cloreto de ácido em 10 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora ã temperatura de 25°C verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Sepatou-se a camada or gânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto

-72de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando 30 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetzto de etilo e hexano (10:1-4:1). Obtiveram-se 650 mg de 3-[3-[1-(3-isobutilfenil)-etoxi] -benzoil] -indol sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, ): 0,75-0,80 (6H, m), 1,60-1,90 (4H,

m) , 2,42 (2H, d, J=8Hz), 5,32 (ÍH, q. J=8Hz), 6,95-7,45 (12H, m), 8,16-8,30 (ÍH, m).

Preparação 34

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma téc nica similar ã descrita na Preparação 33.

1) 3-[2,3-dimetil-4-[1-(4-isobutilfenil)-etoxi]-benzoil]-indol

RMN (DMSO-dg, <5 )_: 0,86 (6H, d, J=8Hz) , 1,60 (3H, d, J= =8Hz), 1,70-1,95 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,44 (2H, d, J=8Hz), 5,55 (1H, q, J=8Hz), 6,78 (1H, d, J=10 Hz),

7,10 (ÍH, d, J=10 Hz), 7,16 (2H, d, J=9Hz) , 7,18-7,30 (2H, m) ,

7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,45-7,55 (2H, m) , 8,12-8,20 (ÍH, m).

2) 3-[3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-il-metil)-ben zoil]indol

RMN (DMSO-dg, & ): 3,16 (4H, s), 5,06 (2H, s), 6,92 (2H, t, J=8Hz), 7,05-7,30 (8H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 7,65 (ÍH, dd, J=l,8 Hz), 7,82 (ÍH, t, J=8Hz), 7,82 (ÍH, t, J=lHz),

8,20-8,28 (ÍH, m).

Preparação 35

A uma solução de 0,5 g de 4-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-I-il]-butirato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, à temperatura de -25°C, 99,4 mg de boro-hidreto de sódio e 0,485 ml de eterato de trifluoreto de boro e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 2 horas. Verteu-se a mis.

Λ tura sobre uma mistura de acetato de etilo e água gelada. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magné sio. Após a evaporação do dissolvente cromatografou-se o resí^ duo utilizando 25 g de gel de sílica e cmo eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:4). Obtiveram-se 173 mg de

4-[3-(3-nitrobenzil)-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo amarelo.

RMN (CDC1₃, è ): 1,24 (3H, t, J=7,5Hz), 2,15 (2H, q,

J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 4,0-4,2 (6H, m), 6,88 (ÍH,

s), 7,06 (1H, t, J=7,5Hz), 7,21 (ÍH, t, J=7,5Hz), 7,3-7,5 (3H,

m) , 7,60 (IK, d, J=7,5Hz), 8,05 (1H, d, J=7,5Hz), 8,14 (ÍH, s largo) .

Preparação 36

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica

similar ã descrita na Preparação 35.

3-(3-nitrobenzil)-indol

p.f: 106°-107°C

RMN (CDC1₃, ô ): 4,23 (2H, s), 6,99 (ÍH, d, J=2Hz) ,

7,07 (ÍH, dt, J=l,5, 7,5Hz), 7,20 (ÍH, dt, J=l,5, 7,5Hz),

7,3-7,5 (2H, m), 7,60 (ÍH, d, J=7,5Hz), 8,0-8,2 (ÍH, m), 8,05 (ÍH, d largo, J=7,5Hz), 8,14 (ÍH, s largo)

Preparação 37

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma téc nica similar à descrita na Preparação 2.

1) 3-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-propionato de etilo pf: 102°-103°C

RMN (CDC1₃, & ): 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,88 (2H, t,

J=6Hz), 4,13 (2H, g, J=7,5Hz), 4,53 (2H, t, J=6Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,68 (ÍH, s), 7,70 (1H, t, J=7,5Hz), 8,4-8,5 (2H, m).

8,62 (ÍH, t, J=2Hz)

2) 5-[3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-ill-valerato de etilo pf: 77°-78°C

RMN (CDCl_3/£): 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 1,6-1,8 (2H, m) ,

1,8-2,1 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7,5Hz),

4,22 (2H, t, J=7Hz), 7,3-7,5 (3H, m) , 7,58 (ÍH, s), 7,71 (ÍH,

t, J=7,5Hz), 8,17 (1H, dt, J=2, 7,5Hz), 8,4-8,5 (2H, m),

8_?65 (ÍH, t, J=2Hz)

3) 4-[5-cloro-3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butirato de eti lo pf: 111°-113°C

RMN (CDClg, & ): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,10-2,28 (2H,

m) , 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,25 (2H, t, J=7,5Hz), 7,33 (ÍH, dd, J=2,5, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=8Hz),

7,56 (ÍH, s), 7,72 (ÍH, t, J=8Hz), 8,15 (ÍH, dif-dd, J=8Hz), 8,36-8,46 (2H, m), 8,63 (ÍH, dif-d)

4) 4-[2-metil-3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo pf: 92°-93°C

RMN (CDClg, $ ) ·. 0,76 (3H, t, J=7,5Hz), 2,05-2,25 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7,5Hz), 2,69 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,5 Hz), 4,25 (2H, t, J=7,5Hz), 7,00-7,28 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (ÍH, t, J=8Hz), 8,10 (ÍH, dif-dd, J=8Hz),

8,40 (ÍH, dif-dd, J=8Hz), 8,58 (ÍH, dif-d)

5) 4-[3-(3,5-dinitrobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

pf:	132°-133°C
RMN	(CDClg, 6 ): 1,23 (3H, t, J=6Hz), 2,1-2,4 (4H,
m) , 4,10	(2H, q, J=7,5Hz), 4,32 (2H, t, J=6Hz), 7,3-7,6

(3Η, m), 7,58 (IH, s), 8,3-8,5 (IH, m), 8,98 (2H, d, J=2Hz),

9,20 (IH, t, J=2Hz)

6) 4-(3-(5-nitro-2-furoil)-indol-l-il]-butirato de etilo pf: 97°-98°C

RMN (CDC1₃, ): 1,26 (3H, t, J=7,5Hz), 2,2-2,5 (4H,

m) , 4,16 (2H, q, J=7,5Hz), 4,36 (2H, t, J=6Hz), 7,3-7,6 (5H,

m) , 8,47 (IH, s), 8,5-8,6 (IH, m)

7) 4-[3-(3-metoxibenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, & )_: 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,15-2,40 (4H, m) , 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz) , 4,26 (2H, t, J=7,5Hz), 7,06-7,15 (IH, m) , 7,30-7,48 (6H, m) , 7,59 (IH, s),

8,39-8,49 (IH, m)

8) 4-3[4-metoxibenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,08-2,38 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,23 (2H, t,

J=7,5Hz), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,28-7,48 (3H, m) , 7,58 (IH, s), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,32-8,45 (IH, m)

Preparação 38

 temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de

280 mg de 3-(3-nitrobenzil)-indol em 5 ml de N,N-dimetilforma

mida a uma suspensão de 66,6 ml de uma dispersão a 60% em óleo mineral de hidreto de sódio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 40 minutos à temperatura de 25°C e adicionou-se uma solução de 316 ml de fenil-succinato de benzilo em Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatura de -40°C. Após agitação durante 40 minutos à mesma temperatura verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de acetato de etilo e ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente lavaram-se os cristais brutos com éter isopropílico quente, obtendo-se 364 mg de 4-[3-(3-nitrobenzil)-indol -1-il]-4-oxobutirato de benzilo.

pf: 100°-101°C

RMN (CDC1₃, $ ):2,91 (2H, t, J=6Hz), 3,24 (2H, t,

J=6Hz), 4,16 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,2-7,4 (9H, m), 7,48 (1H, t, J=7,5Hz), 7,61 (ÍH, d, J=7,5Hz), 8,11 (ÍH, d, J= =8Hz), 8,16 (ÍH, s largo), 8,44 (ÍH, d, J=8Hz)

Preparação 39

 temperatura de 0°C, adicionaram-se 3,3 g de cloreto de alumínio a uma solução de 3,0 g de 4-[3-(3-metoxibenzoil)-indolil-l-il]-butirato de etilo em uma mistura de 10 ml de etanotiol e 10 ml de diclorometano e agitou-se a mistura durante 1 hora a temperatura de 25 C. Apos evaporaçao do dissolvente adicionaram-se ácido clorídrico IN e acetato de eti

lo ao resíduo resultante. Agitou-se a mistura durante 30 mi nutos à temperatura de 25°C. Separou-se a camda orgânica , lavou-se com ãgua e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente, cromatografou-se o resíduo resultante utilizan do 100 g de gel de sílica e como eluente clorofórmio. Obtivçs ram-se 2,65 g de 4'*- [3-(3-hidroxibenzoil) -indol-l-il] -butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, <5 ): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz) , 2,22-2,38 (4H, m), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz), 4,23' (2H, t, J=7,5Hz) , 7,00-7,12 (ÍH, m), 7,28-7,48 (6H, m), 7,62 (1H, s), 8,35-8,46 (ÍH, m)

Preparação 40 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 39.

4-[3-(4-hidroxibenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo pf: 129°-131°C

RMN (CDC1₃, 6 ): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,08-2,40 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 7,25-7,50 (3H, m) , 7,60 (ÍH, s), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 8,30-8,42 (ÍH, m)

-79Preparação 41

A uma mistura de 6,5 g de 4-isobutilbenzaldeído e 5,0 g de cianeto de trimetilsililo adicionou-se 0,21 g de iodeto de zinco. Agitou-se a msitura ã temperatura ambien te durante 30 minutos e partilhou-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 7%. Lavou-se a camada orgânica com áci do clorídrico a 7% e com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 8,15 g de 2-hidroxi-2-(4-isobutilfenil)-acetonitrilo sob a forma de um óleo amarelo.

RMN (CDC1₃, <$ ): 0,92 (6H, d, J=7Hz) , 1,87 (ÍH, m) , 2,50 (2H, d, J=7Hz), 5,50 (ÍH, s), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,42 (2H, d, J=9Hz).

Preparação 42

A 30 ml de ácido clorídrico concentrado adicionou-se

7,35 g de 2-hidroxi-2-(4-isobutilfenil)-acetonitrilo. Subme teu-se a mistura a refluxo durante 2 horas e verteu-se sobre 100 ml de ãgua gelada. Extraíu-se a camada orgânica com 20 ml de acetato de etilo, lavou-se com ãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo em n-hexano obtendo-se 2,75 g de ãcido 2-hidroxi-2-(4-isobutilfenil) -acético sob a forma de um sólido branco.

RMN (CDC1₃, $ ): 7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (2H, d_v

J=9Hz), 5,22 (ÍH, s), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 1,85 (ÍH, m), 0,90 (6Η, d, J=7Hz).

Preparação 43

A uma solução de 3,8 g de ácido 2-hidroxi-2-(4-isobu tilfenil)-acético em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionaram-se 7,6 g de carbonato de potássio e 2,2 ml de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura durante 4,5 horas ã temperatura ambiente e verteu-se sobre água gelada e ácido clorídrico a %

7%. Extraiu-se a camada Orgânica com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com água, secou-se sobre sulfate de magnésio e evaporou-se. Utilizando n-hexano separou-se o pó branco residual por filtração obtendo-se 4,42 g de 2-hidroxi-2-(4-isobutilfenil)-acetato de benzilo sob a forma de um pó branco.

RMN (CDC1₃, $ ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,85 (IH, m),

2,47 (2H, d, J=7Hz), 3,40 (IH, d, J=6Hz), 5,10 (2H, dd, J=ll Hz), 7,1-7,4 (9H, m)

Preparação 44

à temperatura de 25°C, agitou-se durante 6 horas uma mistura de 2,00 g de 4-[5-cloro-3-(3-nitrobenzoil)-indol-1-il]-butirato de etilo, 7,5 ml de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, 35 ml de metanol e 35 ml de 1,4-dioxano. Após evaporação do disslvente orgânico adicionaram-se 15 ml de

ácido clorídrico IN à solução aquosa e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secouse sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Lavou-se o resíduo cristalino com etanol quente obtendo-se 1,77 g de ácido 4-[5-cloro-3-(3-nitrobenzoil)-indol-1-11]-butírico sob a forma de cristais incolores.

pf: 198°-200°C

RMN (DMSO-dg, à ): 2,06 (2H, m), 2,30 (2H, t, J= =7,5Hz), 4,36 (2H, t, J=7,5Hz), 7,45 (ÍH, dd, J=2,5, 8Hz),

7,80 (ÍH, d, J=8Hz), 7,91 (ÍH, t, J=8Hz), 8,25-8,35 (3H, m),

8,45-8,55 (2H, m)

Preparação 45

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 44.

1) Acido 4-[2-metil-3-(3-nitrobenzoil)-indol-l-il]-butírico pf: 135°-138°C

RMN (CDC1₃, S ): 2,08-2,25 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=7,5

Hz), 2,66 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=7,5Hz), 7,00-7,30 (3H, m), 7,49 (ÍH, d, J=8,0Hz), 7,65 (ÍH, t, J=8,0Hz), 8,10 (ÍH, dif-dd, J=8,0Hz), 8,40 (ÍH, dif-dd, J=8,0Hz), 8,60 (ÍH, dif-d) f

-824

2) Ácido 4-[3-(3-hidroxibenzoil)indolil-l-il]butírico

RMN (CDC1₃, 5 ): 1,75-1,95 (2H, m), 2,00 (2H, t, J= =7,5Hz), 3,97 (2H, t, J=7,5Hz), 6,65-6,77 (ÍH, m) , 6,88-7,08 (5H, m), 7,13-7,23 (ÍH, m), 7,51 (ÍH, s), 8,00-8,08 (ÍH, m) .

3) Ácido 4-[3-(4-hidroxibenzoil)-indolil-l-il]-butírico

	p.f.	.: 180°-182°C
	RMN	(DMSO-dg): 2,10-2,40	(4H,	m) , 4,25	(2H,	t, J=7,5
Hz) ,	6,90	(2H, d, J=8,0Hz), 7,25-	-7,51	(ÍH, m) ,	7,65	(ÍH, s),
7,75	(2H,	d, J=8,0Hz), 8,25-8,40	(ÍH,	m)

Preparação 46

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 4.

1) 3-(3-aminobenzoíl)-indol

RMN (DMSO-dg, J ): 6,77 (ÍH, dt, J=8, 1Hz), 6,90 (ÍH, dt, J=8, 1Hz), 6,98 (ÍH, t, J= 1Hz), 7,16 (ÍH, t, J= = 8Hz), 7,20-7,35 (2H, m), 7,6-7,5 ((1H, m) , 7,90 (ÍH, s),

8,2-8,3 (ÍH, m)

2)

3-[3-(3-aminobenzoil)-indol-l-il]-propionato de etilo

-83RMN (CDC1₃, ): 1,18 (3H, t, J=7,5Hz), 2,86 (2H, t,

J=6Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,49 (2H, t, J=6Hz), 6,90 (ÍH, at, J=7,5, 2,5Hz), 7,1-7,4 (6H, m), 7,70 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m).

3) 5-[3-(3-amnibenzoil)-indol-l-il]-valerato de etilo

RMN (CDC1₃, ): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 1,6-1,8 (2H,

m) , 1,8-2,0 (2H, m), (2H, t, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7,5 Hz), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 6,90 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,1-7,5 (6H, m) ,

7,62 (ÍH, s), 8,4-8,5 (1H, m)

4) Ácido 4-[3-(3-aminobenzoil)-5-cloroindol-l-il]-butírico pf: 178°-187° C

RMN (CDC1₃-CD₃OD, ): 2,10-2,25 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 4,26 (2H, t, J=7,5Hz), 6,98 (ÍH, dif-dd, J= =8Hz), 7,15-7,45 (5H, m), 7,70 (ÍH, s), 8,40 (ÍH, d, J= 2,5 Hz)

5) Ácido 4-[3-(3-aminobenzoil)-2-metilindol-l-il]-butírico pf: 138°-154°C

RMN (CDC1₃-CD₃OD, ): 2,00-2,20 (2H, m), 2,40 (2H, t, J=7,5Hz), 2,55 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=7,5Hz), 6,70-7,00 (1H, m) , 7,00-7,32 (5H, m) , 7,32-7,45 (2H, m)

6)

4-[3-(3-aminibenzil)-indol-l-il]-butirato de etilo

-84RMN (CDC1₃, è ): 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 2,13 (2H, m) ,

2,28 (2H, m) , 4,01 (2H, s), 4,02-4,20 (4H, m), 6,54 (ÍH, dd,

J=l,5, 7,5Hz), 6,62 (ÍH, d, J=l,5 Hz), 6,77 (ÍH, dd, J=l,5,

7,5Hz), 6,82 (ÍH, s), 7,0-7,4 (4H, m) , 7,52 (ÍH, d, J=7,5 Hz)

7) 4-[3-(3,5-diaminobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, $ ): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,1-2,4 (4H,

m), 4,09 (3H, t, J=7,5Hz), 4,21 (2H, t, J=6Hz), 6,21 (1H, t,

J=2Hz), 6,53 (2H, d, J=2Hz), 7,2-7,5 (3H, m) , 7,64 (ÍH, s) ,

8,3-8,5 (1H, m)

8) 4-[3-(5-amino-2-furoil)-indol-l-il]-butirato de etilo pf: 152°-153°C

RMN (CDC1₃-CD₃OD, 6 ): 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 2,1-2,5 (4H, m) , 4,15 (2H, q, J=7,5Hz), 4,27 (2H, t, J=6Hz), 7,2-7,5 (5H, m) , 7,97 (ÍH, s), 8,3-8,5 (1K, m)

9) 4-[3-(3-aminobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 1,23 (3H, t, J=7Hz) , 2,1-2,4 (4H,

m) , 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H, t, J=7Hz) , 6,90 (1H, dt, J=7,5,

2,5 Hz) , 7,1-7,5 (6H, m) , 7,62 (ÍH, s) , 8,4-8,5 (1H, m)

Preparação 47

A uma solução de 320 ml de 4-[3-(3-nitrobenzil)-indol-

Ζ

-1-il]-4-oxobutirato de benzilo em uma mistura de 6 ml de

1,4-dioxano e 3ml de metanol adicionaram-se 60 mg de paládio a 10% sobre carvão activado e agitou-se a mistura sob uma pressão de hidrogénio de 3 atm, ã temperatura de 25°C durante 90 minutos. Separou-se o catalisador por filtração e eva porou-se o filtrado. Lavaram-se os cristais brutos com cloro fórmio quente e acetato de etilo quente' obtendo-se 157 mg de ácido 4-[3-(3-aminobenzil)-indol-l-il]-4-oxo-butírico.

pf: 178°C

RMN (CD₃OD-CDC1₃, & ): 2,82 (2H, t, J=6Hz), 3,22 (2H, t, J=6Hz), 3,96 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,10 (ÍH, t, J=7,5 Hz), 7,2-7,4 (3H, m) , 7,45 (ÍH, d, J=7,5Hz), 8,38 (1H, d, J= =7,5Hz)

Preparação 48

Submeteu-se a refluxo durante 12 horas uma mis.tura de

1,99 g de 4-[3-(3,5-diaminobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo, 8,30 g de dicarbonato de di-t-butilo e 0,165 g de trietilamina em 40 ml de diclorometano. Após evaporação do dissolvente dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução sucessivamente com ãcido clorídrico·lN, com ãgua , com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sõdio e com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo utilizando 125 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo e he xano (1:2). Obtiveram-se 2,34 g de 4-[3-[3,5-bis(t-butoxicar /

bonilamino)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC13,u ): s), 2,2-2,4 (4H, m), 4,12	1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 1,52	(18H t, J:
(2H, q, J=7,5Hz), 4,26	(2H,
=6Hz), 6,69 (2H, s largo),	7,3-7,5 (3H, m), 7,47	(ÍH,	d, J=
=2Hz), 7,76 (ÍH, s), 7,85	(ÍH, t, J=2Hz), 8,4-8	,5 (1H	, m)

Exemplo 49

A uma solução de 1,2 g de 3-(3-aminobenzoil)-indol em 12 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionaram-se à temperatura de 25°C, 1,77 ml de diisopropiletilamina e uma solução de 1,92 g de bis(4-isobutilfenil)-clorometano em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e deixou-se a temperatura em repouso durante 14 horas ã mesma temperatura. Partilhou-se a mistura reaecional entre acetato de etilo e ãgua e lavou-se a camada orgânica com ãgua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sul fato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e clorofórmio (1:20). Obtiveram-se 1,25 g de 3-[3-bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoíl]-indol sob a forma de um pó amorfo amarelo pãlido.

RMN (CDC1₃, ): 0,90 (12H, d, J=8Hz), 1,74-1,98 (2H, m), 2,46 (4H, d, J=8Hz), 5,48 (ÍH, s), 6,75 (ÍH, d, J= =8Hz), 6,98 (ÍH, s), 7,04-7,42 (14H, m), 8,40-8,48 (ÍH, m),

8,57 (1H, s largo).

-87/

Preparação 50

A uma solução de 2,0 g de bis (4-clorofer.il)-metanol e 5,2 g de tetrabrometo de carbono em 30 ml de tetra-hidrofu rano adicionaram-se 4,2 g de trifenilfosfina. Agitou-se a mis tura durante 1 hora à temperatura ambiente. Após filtração evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de n-hexano e separou-se por filtração. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida obtendo-se 2,43 g de bis(4-clorofenil)-bromometano sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, 6 ): 6,20 (ÍH, s), 7,2-7,4 (8H, m)

Preparação 51

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma te£ nica similar à descrita na Preparação 48.

1) Ãcido 4-[3-[3-(t-butoxicarbonilamino)-benzoil]-indol-1-il]-butírico

RMN (CDC1₃, & ): 1,51 (9H, s), 2,15-2,42 (4H, m), 4,27

2H, t, J=7Hz), 7,30-7,55 (7H, m), 7,64 (ÍH, s) , 7,83 (ÍH, s),

8,40-8,50 (ÍH, m)

2) 4-[3-[3-(t-butoxicarbonilamino)-benzoil-indol-l-il]-butirato de etilo.

RMN (CDC1₃, è ): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,52 (9H, s),

2,17-2,40 (4H, m) , 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7

Hz), 6,71 (1H, s largo), 7,30-7,55 (5H, m) , 7,63-7,80 (3H,

m) , 8,40-8,50 (ÍH, m)

Preparação 52

à temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de

296 mg de ácido 4-[3-[3-(t-butoxicarbonilamino)-benzoil]-indo lil-l-il]-butírico em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a uma suspensão de 62 mg de hidreto de sódio em 2 ml de N,N-dimetilfor mamida. Agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 1 hora e adicionaram-se depois 546 mg de iodeto de etilo. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura de 20°C e partilhou-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico 0,lN. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução satura, da de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando gel de sí. lica e como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 220 mg de 4-[3-[3-(N-etil-N-t-butoxicarbo nilamino)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, ê ): 1,14-1,28 (6H, m), 1,48 (9H, s) ,

2,13-2,38 (4H, m), 3,73 (2H, q, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, J=7Hz), 7,30-7,50 (5H, m) , 7,62-7,73 (3H, s), 8,38-8,48 (ÍH, m) /

Preparação 53 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 52.

4-[3-[3-(N-metil-N-t-butoxicarbonilamino)-benzoil]-indol-1-il]-butirato de metilo

RMN (CDC1₃, è ): 1,50 (9H, s), 2,15-2,42 (4H, m) ,

3,33 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 7,30-7,52 (5H, m) , 7,56-7,70 (2H, m), 7,76 (ÍH, s), 8,40-8,50 (1H, m)

Preparação 54

à temperatura de 0°C, adicionou-se uma solução de 1,73 mg de 4-[3-[3-(t-butoxicarbonilamino)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 307 mg de hidreto de sódio em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de 0°C e adicionou-se depois uma solução de 1,64 g de iodeto de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 0°C e partilhcu-se entre acetato de etilo eãcido clorídrico 0,lN. Lavou-se a camada orgânica com ãgua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Croma tografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluen te uma mistura de hexano e acetato de etilo (3:1). Obtiveram-se 1,03 g de 4-[3-[3-(N-metil-N-t-butoxicarbonilamino)-ben/

-90- / , zoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, è ): 1,22 (311, t, J=7Hz) , 1,50 (9H, s) , 2,15-2,40 (4H, m), 3,32 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 7,30-7,50 (5H, m) , 7,56-7,65 (1H, m). 7,68 (ÍH, s), 7,76 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)

Preparaçao 55

à temperatura de 0°C, adicionou-se 2 ml de ãcido cio rídrico 4N em 1,4-dioxano a uma solução de 220 mq 4-[3-[3-(N-etil-Nl-t-butoxicarbonilamino)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo em 2 ml de 1,4-dioxano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 20°C. Após evaporação do dissolvente partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Lavou-se a ca mada orgânica com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evapo rou-se , obtendo-se 157 mg de 4-[3-(3-etilaminobenzoil)-indol—1—il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, 6 )·. 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, t,

J=7Hz), 2,10-2,40 (4H, m) , 3,23 (2H, q, J=71Iz) , 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,80-6,90 (ÍH, m) , 7,10-7,20 (2H, m) , 7,24-7,50 (7H, m), 7,63 (1H, s), 8,40-8,50 (ÍH, m)

Preparação 56

Gs compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técί

91nica similar a descrita na Preparação 55.

1) 4-[3-(3-metilaminobenzoil)-indol-l-il]-butirato de metilo

RMN (CDC1₃, Ó ): 2,12-2,40 (4H, m) , 2,91 (3H, s),

3,66 (3H, s) , 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,84-7,94 (ÍH, m) , 7,13-7,50 (6H, m) , 7,63 (IE, s), 8,40-8,50 (1H, m)

2) 4-[3-(3-metilaminobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, ζ ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,10-2,38 (4H,

m), 2,88 (3H, s), 4,10 (2H, q, u=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,77-6,87 (ÍH, m) , 7,07-7,18 (2H, m) , 7,23-7,50 (4H,‘ m) , 7,62 (1H, s), 8,40-8,50 (ÍH, m)

Preparação 57

A temperatura de 0°C, adicionaram-se 2,02 g de t-bu tõxido de potássio a uma solução de 2,44 g 10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina em 25 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe depois uma solução de 3,57 g de 3-(clorometil)“benzoato de metilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistu ra durante 1 hora a temperatura de 25°C depois do que se evaporou . Partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e ãcido clorídrico 0,lN. Lavou-se a camada orgânica com ãgua e com uma solu ção aquosa., saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfa to de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o residuo sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de hexa /

χ no e de acetato de etilo (40:1) obtendo-se 1,10 g de 3-(10,11-di-hidro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-ilmetil).-benzoato de metilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃,<£ ): 3,24 (4H, s) , 3,39 (3H, s) , 5,00 (2H, s), 6,80-6,96 (2H, m), 7,00-7,15 (6H, m), 7,30 (ÍH, t, J=8Hz), 7,66 (ÍH, dd, J=l, 8Hz), 7,83 (ÍH, dd, J=1, 1,8Hz),

8,10 (ÍH, t, J=lHz)

Preparação 58

à temperatura de 25°C, adicionaram-se 9 ml de uma so lução aquosa de hidróxido de sódio a uma solução de 1,06 g de 3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilmetil)-benzoato de metilo em uma mistura de 25 ml de 1,4-dioxano e 15 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante 3 horas â temperatura de 25°C e depois durante 30 minutos ã temperatura de 50°C. Após evaporação do dissolvente partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e ãcido clorídrico 0,lN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, obtendo-se 1,01 g de ãcido 3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ilmetil)-benzõico sob a forma de um põ.

RMN (CDC1₃, £ ) -6,96 (2H, m) , 7,00-7,20 (ÍH, dd, J=l, 8Hz), 7,90

1Hz)

3,26 (4H, s), 5,02 (2H, s), 6,85(6H, m), 7,32 (ÍH, t, J=8Hz), 7,64 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8,17 (ÍH, t, J=

Preparação 59

A uma suspensão de 1,78 g de cloreto de alumínio adi. cionou-se, ã temperatura de 25°C, uma solução de cloreto de

5-nitro-2-furoílo (preparado a partir de 2,0 g de ãcido 5-ni tro-2-furõico e 1,4 ml de cloreto oxalilo, utilizando uma té£ nica convencional) em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura de 25°C e adiconou-se depois uma solução de 1,49 g de indol. em 15 ml de diclorometano. Agitou-se durante 1 hora ã temperatura de 25°C e verteu-se sobre ãgua gelada. Separaram-se os precipitados por filtração e lavaram-se com ãgua , com acetato de etilo e com etanol quente, obtendo-se 1,08 g de 3-(5-nitro-2-furoil)-indol sob a forma de um pó amarelo.

pf: 311°-312°C

RMN (CDC1₃, $ ): 7,2-7,4 (2H, m) , 7,5-7,5 (1H, m) , 7,61 (ÍH, d, J=5Hz), 7,85 (1H, d, J=5Hz), 8,2-8,4 (ÍH, m) ,

8,57 (ÍH, m)

Preparação 60

à temperatura de Οθϋ adicionou-se 2,69 g de t-butõxido de potássio a uma solução de 2,20 g de fenoxazina em 30 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 10 minutos ã temperatura de 0°C e adicionou-se depois uma solução de

2,44 g de 3-(clorometil)-benzoato de metilo em 20 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se amistura durante 30 minutos ã tempe ratura de 25°C, depois do que se evaporou. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ãcido clorídrico O,1N. Lavou-se a camada orgânica com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magné sio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de hexano e de acetato de etilo (40:1-20:1) e recristalização em uma mis tura de hexano e acetato de etilo, obtendo-se 1,12 g de 3-(fenoxazin-10-ilmetil)-benzoato de metilo sob a forma de cristais

RMN (CDC1₃, S ): 3,92 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,26-6,75 (6H, m), 7,37-7,56 (2H, m) , 7,90-8,05 (2H, m)

Preparação 61

A uma· solução de 1,00 g de fenotiazina em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, ã temperatura de 0°C, 617 mg de t-butõxido de potássio. Agitou-se a mistura durante 20 mi nutos ã temperatura de 0°C e adicionou-se depois uma solução de 1,02 g de 3-(clorometil)-benzoato de metilo em 10 ml de te tra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 3 horas ã tempe ratura de 25°C e adicionaram-se depois 1,02 g de t-butõxido de potássio. Agitou-se a mistura durante 1 hora â temperatura de 25°C, depois do que se evaporou. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ãcido clorídrico 0,lN. Lavou-se a camada orgânica.com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o residuo sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo (40:1). Obtiveram-se 598 mg de 3-(fenotiazin-10-ilmetil)-benzoato de t-butilo sob a forma de cristais.

RMN (CDC1₃, 6 ): 1,60 (9H,'s), 5,13 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8Hz), 6,80-7,05 (4H, m), 7,12 (IH, dd, J=l,8Hz), 7,25-7,50 (2H, m), 7,86 (IH, d, J=8Hz), 8,04 (IH, s largo)

Preparação 62

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma té£ nica similar ã descrita na Preparação 28.

1) Ãcido 3-(fenoxazin-10-ilmetil)-benzóico

RMN (CDC1₃-CD₃OD = 1J1, & ): 4,84 (2H, s), 6,34 (2H, s largo), 6,65-6,-75 (6H, m) , 7,38-7,55 (2H, m) , 7,92-8,06 (2H, m)

2) Ãcido 3-(fenotiazin-10-ilmetil)-benzóico

RMN (CDC1₃, ó ): 5,16 (2H, s), 6,62 (2H, d, J=8Hz),

6,80-7,06 (4H, m), 7,12 (2H, dd, J=l, 8Hz), 7,33-7,68 (2H, m), 7,76-8,15 (2H, m)

Preparação 63

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar ã descrita na Preparação 33.

1) 3-[3-(fenoxazin-10-ilmetil)-benzoil]-indol

RMN

7,18-7,34

8,20-8,35 (DMSO-d , S ): 5,20 (2H, s), 6,56-6,88 (7H, m) , (2H, m) , 7,46-7,75 (5H, m) , 7,85 (2H, d, J=2Hz), (ÍH, m)

2) 3-[3-(fenotiazin-10-ilmetil)-benzoil]-indol

RMN (CDC1₃-CD₃OD = l;l, £ ): 5,23 (2H, s), 6,70-7,85 (17H, m) , 8,32-8,40 (ÍH, m)

Preparação 64

A uma solução de 2,51 g de 4,4'-diclorobenzofenona em 15 ml de álcool isopropílico adicionou-se 0,45 g de boro-hidreto de sõdio. Agitou-se a mistura durante 4 horas ã temperatura de 50°C e verteu-se sobre 60 ml de ãcido clorídrico diluído. Extraiu-se a camada orgânica com 20 ml de acetato de etilo e lavou-se com 2 x 30 ml de ãgua. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 2,50 g de bis(4-clorofenil)-metanol sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDC1₃, 6 ): 5,70 (1H, s), 7,2-7,4 (8H, m)

Exemplo 1

à temperatura de 25°c agitou-se durante toda a noite uma mistura de 880 mg de ãcido 4-[3-(3-aminobenzoil)-indol-1-il]-butírico, 1,03 g de cloreto de bis(4-isobutilfenil)- . -metilo e 0,945 g de diisopropiletilamina em 20 ml de diclo rometano e adicionaram-se depois 170 mg de cloreto de bis(4-isobutilfenil)-metilo e 86 mg de diisopropiletilamina. Após agitação durante 3 horas a temperatura de 25°C verteu-se a mis. tura reaccional sobre ãcido clorídrico IN frio. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1) e liofilizou-se em benzeno, obtendo-se 820 mg de ãcido 4-[3-[3-[bis(4-isobutil fenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico sob a forma de um põ amarelo pálido.

RMN (CDC1₃,£ ): 0,89 (12H, d, J=7,5Hz), 1,85 (2H,

m) , 2,17 (2H, m), 2,28-2,50 (6H, m), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz),

5,51 (ÍH, s) , 6,78 (ÍH, s largo), 7,00-7,48 (15H, m), 8,45 (1H, m)

Exemplo 2

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 1.

Acido 4-[3-[4-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil] -indol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, δ ): 0,92 (12H, d, J=7,5Hz), 1,2-1,9 (2H, m), 2,18 (2H, quinteto, J=7,5Hz), 2,38 (2H, t, J=7,5Hz),

2,45 (4Η, d, J=7,5Hz), 4,22 (2H, t, J=7,5Hz), -5,54 (1H, s),

6,55.(2H, d, J=8Hz), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz), 7,25-7,40 (2H, m), 7,55 (ÍH, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz) ,

8,30 (ÍH, m)

Exemplo 3

Os compostos seguintes obtiveram-se' utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 1.

1) 3-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol_

-1-il]-propionato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,88 (12H, d, J=7Hz, 1,16 (3H, t,

J=7,5Hz), 1,84 (2H, m), 2,43 (4H, d, J=7Hz), 2,80 (2H, t, J= =7Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,41 (2H, t, J=7Hz), 5,53 (ÍH, s), 6,71 (ÍH-, d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (6H, m) , 7,10 (4H, d, J=8Hz) ,

7,25 (4H, d, J=8Hz), 7,54 (ÍH, s) , . 8,4-8,5 (ÍH, m)

2) 5-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-1-il]-valerato de etilo

RMN (CDC1₃, ú ): 0,89 (12H, d, J=7Hz), 1,19 (3H, t, J= =7,5Hz), 1,5-1,7 (2H, m) , 1,7-2,0 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,45 (4H, d, J=7Hz), 4,0-4,2 (4H, m), 5,53 (ÍH, s), 6,71 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,09 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H, d, J=8Hz) 7,0-7,4 (6H, m), 7,46 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

3)

Acido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-5-cloroindol-l-il]-butirico pf: 150°-152°C

RMN (CDC1₃, S ): 0,85 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,43 (4H, d, J=7,5 Hz), 4,14 (2H, t, J=7,5Hz), 5,50 (ÍH, s), 6,70 (lH, d, J=8Hz), 6,95-7,40 (13H, m), 7,45 (ÍH, s), 8,41 (ÍH, s)

4) Acido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-2-metilindol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,85 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,93 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m) , 2,44-2,52 (9H, m), 4,19 (2H, t, J=7,5Hz), 5,49 (ÍH, s) , 6,63-6,75 (ÍH, m) , 6,92-7,55 (15H, m)

5) Ãcido 4-[3-[3-[bis(3-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, é ): 0,78 (12H, d, J=7,5Hz), 1,50-1,82 (2H, m), 1,95-2,18 (2H, m) , 2,18-2,40 (6H, m) , 4,08 (2H, t, J=7,5Hz), 5,42 (ÍH, s), 6,61-6,78 (ÍH, m), 6,90-7,38 (15H, m) , 8,28-8,40 (1H, m)

6) 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzil-indol-

-1-il]-butirato	de etilo
RMN (CDC13, 6	): 0,88	(12H,	d, J=7Hz), 1,22	(3H, t,
J=6Hz), 1,82 (2H, m),	2,12 (2H,	quin,	J=6Hz), 2,26	(2H,
t, J=6Hz), 2,42 (4H,	d, J=7Hz),	3,95	(2H, s), 4,0-4,2	(2H,

πι) , 4,10 (2Η, q, J=6Hz) , 5,40 (ÍH, s) ,. 6,36 (ÍH, d, J=7,5Hz), 6,52 (ÍH, s largo), 6,62 (ÍH, d, J=7,5Hz), 6,76 (1H, s), 7,06 (4H, d, J=8Hz), 7,22 (4H, d, J=8Hz), 6,9-7,4 (4H, m) , 7,48 (ÍH, d,

J=7,5Hz)

V,

7) Acido 4-[3-[3-[bis (4-isobutilfeni-l)-metilamino]-benzil]-indol-l-il]-4-oxobutirico

RMN (CDC1₃,<5 ·) : 0,87 (12H, d, J=7Hz), 1,82 (2H, m) ,

2,41 '(4H, d, J=7Hz) , 2,86 (2H, d, J=6Hz) , 3,18 (2H, t, J=6Hz) , 3,88 (2H, s) , 5,37 (lH, s) , 6,40 (ÍH, d, J=7,5Hz),' 6,46 (1H, s largo), 6,61 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,0-7,5 (13H, m) , 8,40 (ÍH, d, J=7,5Hz)

8) 4-[3-[5-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-2-furoil]-indol-l-il] -butirato de etilo

9) 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-1-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, c5 ): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,20 (3H, t,

J=8Hz), 1,85 (2H, m) , 2,2-2,4 (4H, m), 2,45 (4H, d, J=8Hz), 4,08 (2H, q, J=8Hz), 4,18 (2H, t, J=7,5Hz), 5,52 (ÍH, s), 6,72 (ÍH, d, J=8Hz), 7,0-7,5 (15H, m), 8,45 (1H, m)

10) Acido 4-[3-[3-[1-(4-isobutilfenil)-etilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃,<£ ); 8,43 (1H, m) , 7,45 (ÍH, s) , 7,0-7,4

« (10H, m) , 6,67 (ÍH, d, J=7,5Hz), 4,52 (ÍH, q, J=7Hz), 4,20 (2H, m) , 2,43 (2H, d, J=7,5Hz), 2,35 (2H, m) , 2,1-2-,3 (2H, m) , 1,7-2,0 (ÍH, m), 1,51 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (6H, d, J=7,5 Hz)

11) Acido 4-[3-[4-[1-(4-isobutílfenil)-etilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDClg, è ): 8,30 (ÍH, m), 7,70 (2H, d, J=9Hz),

7,51 (ÍH, s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 6,5-6,7 (2H, m), 4,56 (ÍH, q, J=7Hz), 4,23 J2H, m), 2,45 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,35 (2H, m), 1,7-2,0 (ÍH, m), 1,60 (3H, d, J=7Hz), 0,87 (6H, d, J=7,5Hz)

12) 4-[3-[3-[(ciano)(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDClg, 6 ): 8,5-8,4 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, s), 7,2-7,6 (10H, m) , 6,9-7.,0 (1H, m) , 5,50 (1H, s) , 4,25 (2H, t, J=7Hz), 4,05 (2H, q, J=7Hz), 2,51 (2H, d, J=7Hz), 2,2-2,4 (4H, m), 1,90 (1H, m), 1,18 (3H, t, J=7Hz), 0,92 (6H, d, J=7 Hz)

13) 4-[3-[3-[(benziloxicarbonil)(4-isobutilfenil)-metil-amino]

-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDClg, è	): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,20	(3H, t,
J=7Hz), 1,85 (ÍH, m)	, 2,1-2,4 (4H, m), 2,46 (2H, d,	J=7Hz),
4,08 (2H, q, J=7Hz),	4,15-4,3 (2H, m), 5,15 (2H, s)	, 5,17 (ÍH
s), 6,7-6,9 (ÍH, m) ,	7,1-7,5 (15H, m), 7,50 (ÍH, s)	, 8,4-8,5

(ÍH, m)

14) 4- [3- [3- [bis (4-clorofenil) -metilamino] -benzoil] -incLol-1-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ) · 1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,4 (4H, m) ,

4,0-4,2 (4H, m), 5,52 (IH, s), 6,7-6,8 (IH, m), 6,95-7,1 (IH, m), 7,1-7,5 (14H, m), 8,4-8,5 (IH, m)

15) Ácido 4-[3-[3-[benziloxicarbonil) (4-isobutilfenil) -metij. amino]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,82 (IH, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,44 (2H, d, J=7Hz), 4,20 (2H, t, J=7Hz), 5,17 (2H, s), 5,20 (IH, s), 6,2-6,3 (IH, m), 7,0-7,4 (15H, m), 7,49 (IH, s), 8,4-8,5 (IH, m)

Exemplo 4

Durante 23 horas aqueceu-se ã temperatura de 100°C uma mis tura de 1,0 g de 4-[3-[3-aminobenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo e 1,56 g de cloreto de jo-isobutilbenzilo e 1,18 g de car bonato de potássio em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Adiciona ram-se mais 0,52 g de cloreto de £-isobutilbenzilo e 0,394 g de carbonato de potássio e aqueceu-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura de 100°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre ãgua gelada e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua e secou-se sobre sulfato de magnésio. Apõs evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de aceta to de etilo e hexano (1:4 -......>1;3), obtendo-se 1,06 g de 4-[3-

-103-[3-[bis(4-isobutilbenzil)-amino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo (Composto I) e 184 mg de 4-[3-[3-(4-isobutilbenzil)-aminobenzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo (Composto II).

Composto I

RMN (CDC1₃, ) 0,90 (12H, d, J=7Hz) , 1,20 (3H, t,

J=7Hz), 1,84 (2H, m), 2,10 (2H, quin, J=7Hz), 2,23 (2H, t, J= =7Hz), 2,45 (4H, d, J=7Hz), 4,0-4,2 (4H, m), 4,67 (4H, s), 6,92 (ÍH, d largo, J=7Hz), 7,0-7,5 (15Ή, m), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Composto II

RMN (CDC1₃, £ ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz),

1,85 (ÍH, m) , 2,1-2,4 (4·Η, m) , 2,46 (2H, d, J=7Hz) , 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,35 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=7,5Hz),

7,1-7,5 (10H, m), 7,57 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 5

à temperatura de 25°C adicionou-se uma solução de 500 mg de ãcido 4-[3-[3-hidroxibenzoil)-indol-l-il]-butírico em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a uma suspensão de 136 mg de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 60% em óleo mineral em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 25°C e adicionou-se uma solução de 1,11 g de bis(4-isobutilfenil)-bromometano em 10 ml de tetra-hidrofura no à temperatura de 0°C. Após agitação durante toda a noite /-104-

ã temperatura de 25°C verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Apos evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente metanol a 2% em clorofórmio, obtendo-se 120 mg de ãcido 4-[3-[3-[bis-(4-isobutilfenii)-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butírico sob a forma de cri_s tais incolores.

pf: 154°-156°C.

RMN (CDC1₃, è ): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H,

m) , 2,08-2,26 (2H, m), 2,34 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,44 (4H, d, J= =8Hz), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz), 6,26 (ÍH, s), 6,90-7,40 (15H, m),

7,44 (ÍH, s), 8,37-8,45 (ÍH, m)

Exemplo 6

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técni_ ca similar ã descrita no Exemplo 5.

l) Acido 4-[3-[4-[bis(4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoil]-in dol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, S ): 0,88 (12H, d,J=7,5Hz) , 1,79-1,98 (2H,

m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2,30-2,50 (6H, ®.) , 4,25 (2H, t, J=7,5Hz),

6,28 (ÍH, s), 7,02 (2H, d, J=8,0Hz), 7,12 (4H, d, J=8Hz), 7,20-7,45 (7H, m), 7,55 (ÍH, s), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 8,28-8,40 (lH,

m)

-105 -

2) Ãcido '4-[3-[4-[1-(4-isobutilfenil)-etoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, & ): 0,90 (6H,- d, J=7,5Hz), 1,69 (3H, d, J= =7,5Hz), 1,75-1,98 (ÍH, m) , 2,12-2,32 (2H, m) , 2,32-2,52 (4H, m) , 4,29 (2H, t, J=7,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz) , 7,15 (2H, d,

J=8Hz), 7,25-7,50 (5H, m), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 8,30-8,42 (ÍH, m)

Exemplo 7

à temperatura de 25°C agitou-se durante 20 horas uma mistura de 984 mg de 4-[3-(3-hidroxibenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo, 362 mg de 2-bromo-2-(4-isobutilfenil)-acetato de benzilo e 362 mg de diisopropiletilamina em 10 ml de diclorometano, depois do que se submeteu a refluxo durante 70 horas. Partílhou-se a mistura entre acetato de etilo e ãcido clorídrico IN. Se parou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando 20 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:4). Obtiveram-se 1,05 g de 4-[3-[3-[(benziloxicarbor.il) (4-isobutilfenil) -metoxi] -benzoil] -indol-l-il] -butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDClg, è ): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J= =7Hz), 1,75-1,98 (ÍH, m) , 2,10-2,37 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz),

4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 5,17 (2H, s), 5,75 (ÍH, s) , 7,08-7,55 (17H, m), 8,40-8,50 (ÍH, m)

-lb&

%

Exemplo 8 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica simi lar ã descrita no Exemplo 7.

4-[3-[4-[(benziloxicarbonil)(4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo.

RMN (CDC1₃, $ ): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7

Hz), 1,88 (1H, m) , 2,1-2,4 (4H, m) 2,50 (2H, d, J=7Hz) , 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,20 (2H, dd, J=llHz), 5,37 * (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,5 (8H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (ÍH, s), 7,80 (2H, d, J=9Hz),

8,40 (1H, m)

Exemplo 9

à temperatura de 20°C agitou-se durante 4 horas uma mistu ra de 422 mg de 3-[3-[2,2-bis (4-isobutilfenil)-etil]-benzoil.] -indol, 185 mg de 4-bromobutirato de etilo e 360 mg de carbonato de potássio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Adicionaram-se 185 mg de 4-bromobutirato de etilo e 120 mg de carbonato de potássio e agitou-se a mistura resultante durante 16 horas ã tem peratura de 20°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mis. tura de acetato de etilo e de ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magné sio. Após evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando 20 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de hexano e de acetato de etilo (10:1). Obtiveram-se 480 mg de 4-[3-[3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um õleo.

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,82 (12H, d, J=7,5Hz), 1,18-1,48 (3H,

m) , 1,70-1,94 (2H, m) , 2,15-2,50 (8H, m)-, 3,45 (2H, d, J=7,5Hz), 4,00-4,35 (5H, m), 6,95-7,70 (16H, m), 8,35-8,49 (IH, m)

Exemplo 10

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 9.

1) 4-[3-[4-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil]-benzoil]-indol-1-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 8 ): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,16-1,32 (3H,

m) , 1,72-1,92 (2H, m), 2,08-2,58 (8H, m), 3,36-3,54 (4H, m), 4,03-4,32 (3H, m), 6,98-7,18 (10H, m), 7,29-7,48 (3H, m), 7,51 (IH, s), 7,63 (2H, d, J=8,0Hz), 8,30-8,41 (IH, m)

2) 4-[3-[3-[1-(3-isobutilfenil)-etoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃,6): 0,83 (3H, d, J=8Hz), 0,85 (3H, d, J=8Hz),

1,20 (3H, t, J=8Hz), 1,65 (3H, d, J=8Hz), 1,70-1,92 (IH, m) , 2,08-2,23 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=8Hz), 2,44 (2H, d, J=8Hz), 4,06-4,32 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=8Hz), 5,36 (IH, q, J=8Hz), 7,00-7,42 (12H, m), 8,36-8,47 (IH, m)

-1C8“ a (3) 4-[3 - [2,3-dimetil-4-[1-4-isobutilfenil)-etoxi]-benzoil]indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 5 ); 0,90 (6H, d, J=8Hz), 1,20 (3H, t, J=7

Hz), 1,.66 (3H, d, J=8Hz) , 1,73-1,97 ((ÍH, m) , 2,10-2,25 (2H, m) ,

2,28 (2H, t, J=8Hz), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,47 (2H, d, J=8Hz), 4,10 (2H, q, J=8Hz), 4,18 (2H, t, J=8Hz), 5,34 (1H, q, J=7Hz), 6,62 (ÍH, d, J=10Hz), 7,10 (ÍH, d, J=10Hz), 7,13 (2H, d, J=10Hz) , 7,25-7,43 (6H, m) , 8,28-8,38 (ÍH, m)

4) 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-1-il]-butenoato de etilo

RMN (CDC1₃, £ ): 0,88 (12H, d, J=8Hz), 1,30 (3H, t, J=7

Hz), 1,73-1,96 (2H, m), 2,44 (4H, d, J=8Hz), 3,28 (2H, dd, J=l, 7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,54 (ÍH, s), 6,00 (ÍH, dt, J=14, 7Hz), 6,73 (1H, d largo, J=8Hz) , 7,0-7,4 (14H, m) , 7-,45-7,52 (1H, m), 7,76 (1H, s), 8,36-8,44 (ÍH, m)

5) 4-[3-[3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenz(b,f]azepin-5-il-metil)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN	(CDC13, & ): 1,20	(3H,	t, J=8Hz)	, 2,08-2	,22 (2H,
m), 2,30	(2H, t, J=8Hz), 3,22	(4H,	s) , 4,08	(2H, q,	J=8Hz),
4,20 (2H,	t, J=8Hz), 5,05 (2H,	s) ,	6,85-6,96	(2H, m)	, 7,04-7,20

(5H, m), 7,25-7,50 (6H, m), 7,62 (2H, t, J=8Hz), 7,86 (1H, t, J=lHz), 8,35-8,47 (ÍH, m)

*fcl

Exemplo 11

à temperatura de 50°C aqueceu-se durante 20 horas uma mistura de 42,1 mg de 4-[3-[3-(clorometil)-benzoil]-indol-l-il]-bu tirato de etilo, 18,0 mg de 4-isobutilanilina e 30,3 mg de carbonato de potássio em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e durante

2,5 horas ã temperatura de 100°C. Tratou-se a mistura utilizan do uma técnica convencional e purificou-se por cromatografia em camada fina utilizando gel de sílica e como eluente' uma mistura de clorofórmio, hexano e de acetato de etilo (6:2:1). Obtiveram-se 23 mg de 4-[3-[3-[ (4-isobuti.lfenil)-aminometil]-benzoil] -indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

Exemplo 12 composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica simi lar ã descrita no Exemplo 11.

4-[3-[3-[(3-isobutilfenil)-aminometil]-benzoil]-indol-1-il]-butirato de etilo

	RMN	(CDC13, £ ): 0,85 (6H, d,	, J=7Hz),	1,20 (3H, t,	J=7,5
Hz) ,	1,81	(ÍH, m) , 2,1-2,3 (2H, m) ,	2,3-2,5 ι	(4H, m), 4,08	(2H,
q, J=	=7,5Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,44	(2H, s),	6,5-6,7 (3H,	m) ,
7,11	(1H,	t, J=7,5Hz), 7,3-7,6 (6H,	m) , 7,74	(ÍH, d, J=7,	5Hz) ,

7,85 (ÍH, s largo), 8,4-8,5 (lH, m)

Exemplo 13

à temperatura de 100°C aqueceu-se durante 1 hora uma mis tura de 42,5 mg de 4-[3—[3-(clorometil)-benzoíl]-indol-l-il]-butirato de etilo, 18,3 mg de 4-isobutilfenol e 30',6 mg de carbona to de potássio em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e durante 10 horas à temperatura de 50°C. Tratou-se a mistura utilizando uma técnica convencional e purificou-se por cromatografia em camada fina utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de ace tato de etilo e de hexano (1:2). Obtiveram-se 46,7 mg de 4-[3-[3-[(4-isobutilfenoximetil)-benzoil]-indol-l-il-butirato de eti lc sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, δ ): 0,89 (6H, d, J=7Hz) , 1,21 (3H, t,

J=7Hz), 1,82 (ÍH, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz) , 4,24 (2H, t, J=7Hz), 5,14 (.2H, s) , 6,91 (2H, d, J=8Hz), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=7,5Hz), 7,78 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,90 (1H, s) ,

8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 14

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 13.

4-[3-[3-(3-isobutilfenoximetil)-benzoil]-indol-l-il]butirato de etilo

RMN (CDC1₃, & )_: 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t,

J=7Hz), 1,85 (1H, m) , 2,1-2,4 (4H, m), 2,44 (2H, d, J=7Hz) , 4,10

-Ltl ' (2H, q, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz) , 5,15 .(2H, s) , 6,7-6,9 (3H, m) , 7,1-7,3 (1H, m) , 7,3-7,6 (5H, m), 7,65 (ÍH, d, J=7,5Hz) , 7,78 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,80 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 15

à temperatura de 60°C aqueceu-se durante 20 horas uma mistura de 0,50 g de 4-[3-(4-hidroxibenzoil)-indol-l-il]-butirato de etilo, 0,74 g de l-bromo-2,2-dimetil-l-(4-isobutilfenil) -propano e 0,59 g de carbonato de potássio em 10 ml de N,N-dimetilformamida. Filtrou-se amistura reaccional e verteu-se o filtrado sobre uma mistura de acetato de etilo e de ãcido cio ridrico 0,5N. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua e secou-se sobre sulfato de magnésio. Apõs evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (5:1). Obtiveram-se 376 mg de 4-[3-[4-[2,2-di metil-1-(4-isobutilfenil)-propiloxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDClg, ): 0,88 (6H, d, J=7Hz) , 1,03 (9H, s) , 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1,74-1,96 (ÍH, m) , 2,10-2,35 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2H, t, J=7Hz), 4,81 (ÍH, s), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz), 7,20-7,45 (5H, m) , 7,51 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,31-8,41 (ÍH, m)

Exemplo 16

O composto seguinte obteve-se utilizando uma técnica si

milar à descrita no Exemplo 15.

4-[3-[4-[1-(4-isobutilfenil)-propoxi]-benzoil]-indol-1-il]-butirato de etilo.

RMN (CDC1₃, S ): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, t, J=7,5

Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1,75-2,10 (3H, m), 2,15-2,35 (4H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 5,10 (ÍH, t, J=7Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22-7,45 (5H, m), 7,53 (ÍH, s), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 8,32-8,40 (ÍH, m) *

Exemplo 17

à temperatura de 0°C adicionou-se uma suspensão de 54 mg de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 80% em óleo mineral em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida uma solução de 300 mg de 4-[3-[3,5-bis(t-butoxicarbonilamino)-benzoil]-indol—1—il]-butirato de etilo em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura de 0°C e, à mesma temperatura, adicionou-se uma solução de 388 mg de cloreto de 4-isobutilbenzilo em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas ã temperatura de 0°C e verteu-se sobre uma mistura de ãcido clorídrico 0,lN e de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se, sucessivamente, com ãgua, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evapora ção do dissolvente cromatografou-se o resíduo utilizando 25 g de gel de sílica e como eluente uma mistura de acetato de etilo

e de hexano (1:4). Obtiveram-se 155 mg de 4-[3-[3,5-bis[N-(4-isobutilbenzil)-N-t-butoxicarbonilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, £ ): 0,86 (12H, d, J=7Hz), 1,22 (2H, t, J=7,5Hz), 1,40 (18H, s), 1/7-1,9 (ÍH, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7,5Hz), 4,21 (2H, t, J=6Hz), 4,76 (4H, s), 7,0-7,2 (9H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,7 (3H, m), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 18

Adicionaram-se 30 mg de cloridrato de 1-(3-aimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a uma mistura de 70 mg de 4—[3—[4—

-[(carboxi) (4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoil] -indol-l-il]-bútirato de etilo, 20 mg de 4-isobutilanilina e 20 mg de 1-hidroxibenzotriazol em 3 ml de diclorometano. Após agitação durante 4 horas ã temperatura de 25°C, partilhou-se a mistura entre ace tato de etilo e ãcido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica utilizando como eluente clorofórmio. Obtiveram-se 85 mg de 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)-[4-isobutilfenil)-carbamoil]-meto xi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, 8 ): 0,8-1,0 (12H, m), 1,20 (3H, t, J=7Hz),

1,83 (2H, m), 2,1-2,6 (8H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t,

J=7Hz), 5,72 (1H, s), 7,0-7,6 (14H, m) , 7,82 (2H, d, J=9Hz) ,

8,3-8,5 (2H, m).

Exemplo 19

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma téc nica similar ã descrita no Exemplo 18.

1) 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)(fenilcarbamoil)-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,86 (6H,‘d, J=7Hz), 1,21 (3H, t,

J=7Hz) , 1,85 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,72 (ÍH, s), 7,1-7,6 (15H, m) , 7,83 (2H, d, J=9Hz), 8,36 (2H, m)

2) 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)(t-butilcarbamoil)-metoxi]-ben zoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, è ): 0,90 (6H, d, J=7Hz) , 1,21 (3H, t, J= 7Hz) ,

1,46 (9H, s), 1,87 (ÍH, m), 2,1-2,5 (4H, m), 2,47 (2H, d, J= =7Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,48 (ÍH, s),

6,45 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,17 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,55 (ÍH, s), 7,83 (2H, d, J=9Hz),

8,37 (ÍH, m)

3) 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)(Ν,Ν-dimetilcarbonil)-metoxi]- benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, b ): 0,8-1,0 (9H, m), 1,13 (3H, t, J=7Hz),

1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (ÍH, m) , 2,1-2,4 (4H, m), 2,49 (2H,

d, J=7Hz), 3,2-3,5 (4H, m) , 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,90 (ÍH, s), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz),

7,2-7,4 (3H, m) , 7,45 (3H, m) , 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,58 (ÍH, s), 7,84 (2H, d, J=9Hz), 8,40 (ÍH, m) .

4) 4—[3-[3-[(4-isobutilfenil)-[(4-isobutilfenil)-carbamoil]-metilamino]-benzoil-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, & ):0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz)

1,7-2,0 (2H, m) , 2,1-2/ (4H, m), 2,4-2,5 (4H, m) , 4,0-4,2 (4H, m), 4,95 (1H, s), 6,91 (1H, m) , 7,0-7,5 (14H, m) , 7,53 (1H, s),

8,4-8,5 (ÍH, m) , 8,72 (ÍH, s)

5) 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(fenilcarbamoil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, $ ): 0,89 (6H', d, J=7Hz) , 1,20 (3H, t,

J=7Hz), 1,7-2,0 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,0-4,2 (4H, m), 4,95 (ÍH, s), 6,93 (ÍH, m), 7,0-7,5 (15H, m),

7,53 (ÍH, s) , 8,4-8,5 (ÍH, m), 8,75 (ÍH, s)

6) 4-[3-[3-[ (4-isobutilfenil) (t-butilcarbamoil-) -metilamino] -benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, S ): 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J= =7Hz), 1-,29 (9H, s) , 1,83' (ÍH, m) , 2,1-2,4 (4H, m) , 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, m), 4,80 (ÍH, s), 6,38 (1H, s), 6,93 (ÍH, m), 7,0-7,5 (10H, m), 7,62 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

-1167) 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(dietílcarbamoil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,85.(6H, d, J=7Hz), 0,92 (3H, t, J=7

Hz), 1,08 (3H, t, J=7Hz)„ 1,81 (IH, m) , 2,1-2,4 (4H, m) , 2,42 (2H, d, J=7Kz), 3,2-3,5 (4H, m) , 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,23 (2H, m) , 5,30 (IH, s), 6,88' (lH, m) , 7,0-7,5 (10H, m), 7,62 (IH, s),

8,4-8,5 (IH, m).

8) 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)[(4-isobutilfenil)-carbamoil]-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,82-0,95 (12H, m) , 1,19 (3H,' t, J=7Hz) ,

1,70-1,95 (2H, m), 2,08-2,35 (4H, m), 2,38-2,50 (4H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,19 (2H, t, J=7Hz), 5,70 (IH, s), 7,05-7,22 (5H, m), 7,29-7,56 (11H, m), 8,36-8,48 (IH, m)

9) 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(fenilcarbamoil)-metoxi]-benzoil] -indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, .6* ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,18 (3H,.t/

J=7Hz), 1,72-1,96 (2H, m), 2,08-2,35 (4H, m), 2,46 (2H, t, J=7 Hz) , 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 5,71 (IH, s), 7,08-7,62 (17H, m), 8,38-8,50 (2H, m)

10) 4-[3-[3-[(t-butilcarbamoil)(4-isobutilfenil)-metoxi]-ben zoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J= =7Hz), 1,35 (9H, s) , 1,75-1,97 (IH, m) , 2,12-2,37 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,46 /

.r (1E, s) , 6,52 (ÍH, s), 7,07-7,19 (3H, m) , 7,30-7,48 <8H, m) ,

7,51 (ÍH, s), 8,37-8,47 (ÍH, m)

11) 4-[3-[3-(dietilcarbamoil)(4-isobutilfenil)-metoxi-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

	RMN	(CDC13, $ ):	0,83-0,98 (9H, m),	1,08 (3H, t, J=7
HZ) ,	1,21	(3H, t, J=7Hz),	1,75-1,98 (ÍH, m),	2,12-2,38 (4H, m)
2,48	(2H,	d, J=7Hz), 3,26-	3,45 (4H, m) , 4,10	(2H, q, J=7Hz),
4,27	(2H,	t, J=7Hz), 5,92	(ÍH, s), 7,13-7,50	(11H, m), 7,62
(ÍH,	s) , 8	,40-8,50 (ÍH, m)

Exemplo 20

Em uma mi-stura de 10 ml de 1,4-dioxano e de 10 ml de etanol dissolveu-se 0,36 g de 4-[3-[4-[(benzoiloxicarbonil)- (4-isobutilfenil) -metoxi] -benzoil] -indol-l-il] -butirato de eti. lo e adicionou-se 0,2 g de paládio a 10% sobre carvão. Agitou-se a mistura durante 2 horas sob atmosfera de hidrogénio e ã temperatura de 25°C. A eliminação do catalisador e a evaporação do dissolvente deram 0,23 g de 4-[3-[4-[(carboxi)(4-isobutilfenil) -metoxi] -benzoil] -indol-l-il] -butirato de etilo sob a forma de um põ.

RMN (CDC1₃, $ ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,88 (ÍH, m),

2,1-2,4 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 5,70 (ÍH, s), 7,06 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,5 (3H, m) , 7,52 (2H, d, .j=9Hz)-, -7,58 (ÍH, s) , 7,82 (2H, d, J=9Hz) , 8,38 (ÍH, m)

*

Exemplo 21

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma téc nica similar ã descrita no Exemplo 20.

1) 4-[3-[3-[(carboxi)(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, S ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (ÍH, m) , 4,1-4,3 (2H, m), 5,06 (ÍH, s), 6,75-6,9 (ÍH, m) , 7,0-7,5 (10H, m), 7,60 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

2) 4-[3-[3-[(carboxi)(4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1 , δ ); 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,2 (3H, t, J=7

Hz), 1,76-1,98 (ÍH, m) , 2,15-2,36 (2H, m), 2,38-2,55 (4H, m) , 4,02-4,36 (4H, m), 5,62 (ÍH, s), 7,16-7,60 (12H, m) , 8,46-8,56 (ÍH, m)

Exemplo 22

A uma solução de 507 mg de 3-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-proprionato de etilo em uma mistura de 8 ml de 1,4-dioxano e 2 ml de metanol adicionaram-se 2 ml de uma solução aquosa ÍH d.e hidróxido de sõdio e ag_i tou-se a mistura durante 5 horas à temperatura de 25°C. Após evaporação do dissolvente orgânico acidificou-se o resíduo até pH2 com ãcido clorídrico IN e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua e secou-se sobre sulfato de magné sio. Após evaporação do dissolvente cromatográfou-se o resíduo utilizando 20 g de gel de sílica e como eluente clorofórmio. Obtiveram-se 375 mg de ácido 3-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-propiõnico sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, è ): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,82 (2H, m) ,

2,42 (4H, d, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=6Hz), 4,38 (2H, t, J=6Hz),

5,52 (ÍH, s), 6,71 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (6H, m), 7,08 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H, d, J=8Hz), 7,52 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 23

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 22.

1) Ácido 5-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-valérico

RMN (CDC1₃, 7 ): 0,87 (12H, d, J=7Hz) , 1,5-1,7 (2H, m) ,

1,7-2,0 (4H, m), 2,34 (2H, t, J=6Hz), 2,44 (4H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 5,5 (ÍH, s), 6,71 (ÍH, d largo, J=7,5Hz), 7,0-7,4 ((6H, m), 7,10 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H, d, J=8Hz), 7,48 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

2) Ácido 4-[3-[3-[bis-(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]

-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, è ): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,82 (2H, m),

-120

2,12 (2Η, quin, J=6Hz), 2,32 (2H J=7Hz), 3,96 (1H, s), 4,12 (1H, (1H, dd, J=l, 7,5Hz), 6,49 (ÍH, Hz), 6,76 (1H, s), 6,9-7,4 (4H, , t, J=6Hz), 2,42 (4H, t, J=6Hz), 5,39 (ÍH, s) s largo), 6,61 (1H, d, m) , 7,05 (4H, d, J=8Hz) d, , 6,34

J=7,5 , 7,20 (4H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=7,5Hz)

3) Ácido 4-[3-[3-[(4-isobutilbenzil)-amino]-benzoil]-indol-1-il]-butírico

RMN (CDC1₃, & ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,84 (ÍH, m) ,

2,17 (2H, quin, J=7Hz), 2,35 (2H, t,,J=7Hz), 2,45 (2H, d, J=7Hz),

4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 6,82 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (10H, m), 7,55 (1H, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

4) Ácido 4-[3-[3-[(4-isobutiifenil)-aminometil]-benzoil]-indol-l-il] -butírico

RMN (CDC1₃,*)í 0,88 (6H, d, J=7Hz) , 1,80 (ÍH, m) , 2,1-

-2,3 (4H,	m) ,	2,39	(2H, d, J=7Hz),	4,27	(2H, t, J=6Hz)
(2H, s),	6,76	(2H,	d, J=8Hz), 7,02	(2H,	d, J=8Hz), 7,2
m) , 7,78	(ÍH,	d, J=	=7Hz), 7,90 (ÍH,	s) ,	8,4-8,5 (ÍH, m)

5) Ãcido 4-[3-[3-[(3-isobutilfenil)-aminometil]-benzoil]-in dol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, S ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,82 (ÍH, m), 2,1-2,3 (4H, m), 2,39 (2H, d, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 4,39 (2H, s), 6,5-6,7 (3H, m), 7,13 (1H, t, J=7,5Hz), 7,2-7,6 (6H,

m), 7,76 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,88 (1H, s largo), 8,4-8,5 (ÍH, m)

-1216) Ácido 4-[3-[3,5-bis(N-(4-isobutilbenzil)-N-t-butoxi-carbonilamino]-benzoil]-indol-l-il]butírico.

RMN (CDC1₃, è ): 0,86 (12H, d, J=7Hz), 1,39 (18H, s),

1,81 (2H, m) , 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 4,75 (4H, s), 7,0-7,2 (9H, m) , 7,2-7,5 (3H, m), 7,49 (2H, d, J=2Hz), 7,59 (ÍH, s), 8,4-8,5 (1H, m)

7) Ácido 4-[3-[5-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-2-furoil]

-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,81 (12H, d, J=7Hz), 1,71 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m) , 2,0-2,2 (2H, m) , 2,30 (4H, d, J=7Hz), 4,30 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=8Hz), 6,76 (4H, d, J=8Hz), 7,00 (4H, d, J= =8Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,8-7,9 (ÍH, m), 7,93 (1H, s), 8,5-8,6 (ÍH, m)

8) Ácido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]

-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, / ): 0,89 (12H, d, J=7,5Hz), 1,85 (2H, m),

2,17 (2H, m), 2,28-2,50 (6H, m), 4,20 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,51 (1H, s), 6,78 (ÍH, d largo), 7,00-7,48 (15H, m), 8,45 (ÍH, m)

9) Ácido 4-[3-[3-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, S ): 0,82 (12H, d, J=7,5Hz), 1,65-1,96 (2H,

m) , 2,10-2,30 (2H, m), 2,30-2,45 (6H, m), 3,39 (2H, d, J=7,5Hz), 4,15-4,32 (3H, m), 7,00 (4H, d, J=8,0Hz), 7,10 (4H, d, J=8,0 Hzl 7,18-7,48 (6H, m), 7,48-7,62 (2H, m) , 8,30-8,42 (ÍH, m)

10) Ácido 4-[3-[4-[2,2-bis(4-isobutilfenil)-etil-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, 8 ): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,92 (2H, m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2,30-2,50 (6H, m), 3,38 (2H, d, J=7,5Hz), 4,10-4,34 (3H, m) , 6,93-7,18 (10H, m) , 7,28-7,45 (3H, m) , 7,50 (IH, s), 7,62 (2H, d, J=8Hz), 8,30-8,40 (IH, m)

11) Ácido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilbenzil)-amino]-benzoil-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃,^): 0,89 (12H,'d, J=7Hz) , 1,84 (2H, m) ,

2,11 (2H, quin, J=7Hz), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,44 (4H, d,

J=7Hz), 4,10 (2H, t, J=7Hz), 4,66 (4H, s), 6,91 (IH, d largo, J=7,5Hz), 7,1-7,5 (15H), 8,4-8,5 (IH, m)

12) Ácido 4-[3-[3-[4(4-isobutiifenoxi)-metil-benzoil]-indol] -l-il]-butírico

RMN (CDCl^^): 0,88 (6H, d, J=7Hz) , 1,81 (IH, m) 2,19 (2H, quin, J=7Hz), 2,3-2,5 (4H, m), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 7,06 (2H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,62 (IH, d largo, J=7,5Hz), 7,77 (IH, d largo, J=7,5Hz), 7,88 (IH, s largo), 8,4-8,5 (IH, m)

13) Ãcido 4-[3-[3-[(3-isobutilfenoxi)-metil]-benzoil]-indol-l-il] -butírico

RMN (CDC1₃, £ ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,84 (IH, m),

2,18 (2H, quin, J=7Hz), 2,36 (2H, t, J=7Hz), 2,44 (2H, d, J=7Hz),

4,22 (2H, t, J=7Hz), 5,14 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 *

(ÍH, m) , 7,3-7,6 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=7,5Hz), 7,77 (ÍH, d, J=7,5Hz), 7,88 (1H, s largo), 8,4-8,5 (lH, m)

14) Ãcido 4-[3-[4-[2,2-dimetil-l-(isobutilfenil)-propiloxi]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, Ó ): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,02 (9H, s),

1,83 (ÍH, m), 2,18 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,43 (2H, d, J=7Hz),

4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,79 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,52 (ÍH, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,32 ’(1H, m)

15) Ãcido 4-[3-[4-[1-(4-isobutilfenil)-propoxi-benzoil-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, è ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,00 (3H, t,

J=7,5Hz), 1,75-2,10 (3H, m) , 2,12-2,28 (2H, m) , 2,32-2,50 (4H,

m), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 5,08 (ÍH, t, J=7Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 7,11 (2H, d, J=8,5Hz), 7,13-7,45 (5H, m) , 7,54 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 8,38-8,48 (ÍH, m)

16) Ãcido 4-[3-[3-[1-(3-isobutilfenil)-etoxi]-benzoil]-in dol-l-il]-butírico

RMN (DMSO-d₆ 6 ): 0,70 (3H, d, J=8Hz), 0,74 (3H, d,

J=8Hz), 1,60 (3H, d, J=8Hz), 1,62-1,80 (ÍH, m) , 1,90-2,10 (2H, m), 2,40 (2H, d, J=8Hz), 4,30 (2H, m) , 5,58 (1H, q, J=8Hz) , 7,00-7,45 (10H, m) , 7,75 (ÍH, d, J=8Hz), 7,87 (ÍH, s), 8,24 (ÍH, dd, J=2, 8Hz)

417) Ácido 4-[3-[2,3-dimetil-4-[1-isobutilfenil]-etoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (DMSO-d^, £ ): 0,85 (6H, d, J=8Hz), 1,58 (3H, d,

J=7Hz), 1,70-2,05 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,19-2,23 (2H, m),

2,24 (3H, s), 2,44 (2H, d, J=8Hz), 4,24 (2H, q, J=8Hz), 5,52 (ÍH, q, J=7Hz), 6,78 (ÍH, d, J=10Hz), 7,10 (ÍH, d, J=10 Hz),

7.16 (2H, d, J=10Hz), 7,20-7,32 (2H, m) , 7,45 (2H, d, J=10Hz),

1*7,61 (ÍH, d, J=10Hz), 7,61 (ΙΗ, ε), 8,18 (lH,dd, J=2, 10Hz)

18) Ácido 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)[(4-isobutilfenil)-car bamoil]-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, 6 ): 8,3-8,4 (2H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz),

7,0-7,6 (14H, m), 5,71 (1H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 2,1-2,6 (8H, m), 1,83 (2H, m), 0,8-1,0 (12H, m)

19) Ãcido 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)(fenilcarbamoil)-metoxi] -benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,85 (ÍH, m),

2,1-2,5 (4H, m) , 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,73 (ÍH, s) , 7,0-7,6 (15H, nt) , 7,82 (2H, d, J=9Hz), 8,38 (2H, m)

20) Ácido 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)(t-butilcarbamoil)-me toxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDC1₃, S ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,35 (9H, s),

1,86 (ÍH, m), 2,1-2,5 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 5,50 (ÍH, s), 6,45 (ÍH, s), 7,05 (2H, d, J=9Hz),

7.17 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=9Hz),

7,55 (ÍH, s), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 8,37 (ÍH, m)

21) Ãcido 4-[3-[4-[(4-isobutilfenil)(dietilcarbamoil)-me toxi] -benzoil] -indol-l-.il] -butírico

RMN (CDC1₃, ): 0,8-1,0 (9H, m) , 1,10 (3H, t, J=7Hz),

1,85 (ÍH, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 3,2-3,5 (4H, m) , 4,2.6 (2H, t, J=7Hz) , 5,96 (ÍH, s) , 7,10 (2H, d, J=9 Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,43 (2H, d ,

J=9Hz), 7,55 (ÍH, s), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 8,39 (ÍH, m)

22) Ãcido 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)-carbamoil]-metilamino] -benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (DMSO-d_g, 6 ): 0,85' (12H, m), 1,7-1,9 (2H, m),

1,9-2,1 (2H, m) , 2,1-2,3 (2H, m) , 2,3-2,5 (4H, m) , 4,1-4,3 (2H, m), 5,25 (ÍH, d, J=7Hz), 6,60 (ÍH, d, J=7Hz), 6,9-7,7 (14H, m), 7,86 (ÍH, s), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 10,30 (ÍH, s)

23) Ácido 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(fenilcarbamoil)-metilamino] -benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (DMSO-dg, ^) : 0,85 (6H, m) , 1,72 (ÍH, m) , 1,9-2,1 (2H, m) , 2,1-2,3 (2H, m) , 2,42 (2H, d, J=7Hz) , 4,1-4,3 (2H, m), 5,25 (ÍH, d, J=7Hz), 6,60 (ÍH, d, J=7Hz), 6,9-7,7 (15H, m), 7,88 (1H, s), 8,27 (ÍH, d, J=7Hz), 10,38 (ÍH, s)

24) Ãcido 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(t-butilcarbamoil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃,5) : 8,48 (ÍH, m), 7,64 (1H, s), 7,1-7,5

-126(10Η, m) , 6,83 (ÍH, m), 4,87 (ÍH, s), 4,2-4,4 (2H, m), 2,49 (2H, d, J=7Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 1,85 (1H, m), 1,30 (9H, s), 0,89 (6H, d, J=7Hz)

25) Ácido 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(dietilcarbamoil)-me tilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN <CDC1₃, & ): 0,85 (6H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, t,

J=7Hz), 1,23 ( (3H, t, J=7Hz), 1,82 (ÍH, m), 2,0-2,4 (4H, m) ,

2,43 (2H, d, J=7Hz), 3,1-3,7 (4H, m) , 4,3-4,5 (2H, m), 5,43 (ÍH, s) , 6,93 (ÍH, m), 7,1-7,5 (10H/ m), 7,58 (1H, s), 8,48 (ÍH, m)

26) Ácido 4-[3-[3-[ (ciano) (4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDClg, 6 ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,87 (ÍH, m),

2,1-2,5 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz),

5,43 (ÍH, s) , 6,93 (ÍH, m) , 7,1-7,5 (10H, m) , 7,75 (ÍH, s) ,

8,45 (ÍH, m)

27) Ácido 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)[(4-isobutilfenil)-carbamoil]-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

RMN (CDClg, 6 ): 0,80-0,94 (12H, m), 1,68-1,95 (2H,

m) , 2,22-2,36 (4H, m) , 2,38-2,50 (4H, m) , 4,28 (2H, t, J=7Hz) ,

5,91 (ÍH, s) , 7,04-7,60 (16H, m), 8,36-8,50 (1H, m)

28) Ácido 4-[3-[3-[(4-isobutilfenil)(fenilcarbamoil)-me toxi]-benzoil]-indol-l-il]-butirico

-127-

RMN (CDC1₃, ζ ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,72-1,95 (1H,

m) , 2,10-2,37 (6H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,26 (2H, t,

J=7Hz), 5,88 (ÍH, s), 7,08-7,60 (17H, m) , 8,40-8,50 (2H, m)

29) Ácido 4-[3-[3-[(t-butoxicarbamoil)(4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, é ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s),

1,74-1,95 (1H, m) , 2,18-2,38 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz),

4,39 (2H, t, J=7Hz), 5,81 (ÍH, s), 6,53 (1H, s) , 7,10-7,20 (3H, m) , 7,30-7,53 (8H, m), 7,63 (ÍH, s) ,> 8,46-8,56 (ÍH, m)

30) Ãcido 4-[3-[3-[(dietilcarbamoil)(4-isobutilfenil)-me toxi]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, S ): 0,82-1,02 (9H, m) , 1,10 (3H, t,

J=7Hz), 1,72-1,96 (ÍH, m) , 2,10-2,37 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 3,28-3,50 (4H, m), 4,40 (2H, t, J=7Hz), 6,12 (1H, s), 7,10-7,22 (3H, m) , 7,28-7,58 (8H, m), 7,60 (ÍH, s), 8,43-8,53 (lH, m)

31) Ácido (E)-4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)metilamino]-ben zoil]-indol-l-il] -Y-butenõico.

RMN (DMSO-dg, 6 ): 0,83 (12H, d, J=8Hz), 1,62-1,90 (21H, m), 2,38 (4H, d, J=8Hz), 3,27 (2H, d, J=7Hz), 5,65 (ÍH, d, J=7Hz), 6,24 (ÍH, dt, J=14, 7Hz), 6,87 (ÍH, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,50 (13H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (ÍH, d, J=8Hz)

-1/8-

32) Ácido 4-[3-[3-[bis(4-clorofenil)-metilamino[-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃ + CD₃OD, S ): 2,0-2,4 (4H, m), 4,18 (2H, t,

J=7Hz), 5,50 (ÍH, s), 6,7-6,8 (ÍH, m), 7,00 (ÍH, s), 7,1-7,5 (14H, m), 8,35-8,45 (ÍH, m)

33) Ácido 4-[3-[3-[N-benzil-N-[1-(4-isobutilfenil)-propil]-amino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃,6): 0,87 (6H, d, J=7Hz) , 1,05 (3H, t, J= =7Hz), 1,7-1,9 (ÍH, m), 2,0-2,2 (4H, m) , 2,3-2,5 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (2H, d, J=8Hz), 5,04 (ÍH, t, J=7Hz), 7,0-7,4 (17H, m) , 8,4-8,5 (ÍH, m)

34) Ácido 4-[3-[3-[N-[1-(4-isobutilfenil)-propil-N-etilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃-CD₃OD, £ ): 0,89 (6H, d, J=7Hz) , 0,95-1,10 (6H, m), 1,75-2,41 (2H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz), 3,27 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (2H, t, J=7Hz), 4,90 (2H, t, J=7Hz), 7,05-7,60 (10H, m), 7,62 (ÍH, s), 7,75 (ÍH, s), 8,30-8,40 (ÍH, m)

35) Ácido 4-[3-[3-[N-[1-(4-isobutilfenil)-propil-N-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, $ ): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 0,98 (3H, t,

J=7Hz), 1,72-2,28 (5H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,75 (3H, s),

4,23 (2H, t, J=7Hz), 4,89 (1H, t, J=7Hz), 6,97-7,48 (11H, m),

7,62 (ÍH, s), 8,40-8,50 (1H, m)

-129w

36)

Ãcido 4-[3-[3- [Ν-[2,2-dimetil-l-(4-isobutilfenil)-pro pil]-N-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, £ ): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,17 (9H, s),

1,72-1,94 (1H, m), 2,10-2,28 (2H, m) , 2,32-2,47 (4H, m) , 2,90 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 4,79 (1H, s), 6,98-7,46 (11H, m),

7,62 (ÍH, s), 8,40-8,50 (ÍH, m)

37) Ãcido 4-[3-[3-[N-[bis(4-isobutilfenil)-metil]-N-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

0,89 (12H, d, J=7Hz) , 1,73-1,-97 (2H, m) , 2,07-2,26 (2H, m) , 2,37 (2H, t, J=7Hz), 2,45 (4H, d, J=7Hz), 2,78 (3H, s) , 4,20 (7H, t, J=7Hz), 6,19 (1H, s), 6,90-7,20 (10H, m), 7,25-7,42 (5H, m), 7,54 (ÍH, s), 8,40-8,50 (1H, m)

38) Ãcido 4-[3-[3-[N-benzil-N-[1-(4-isobutilfenil)-etil]amino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (CDC1₃, δ ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,59 (3H, d,

J=7Hz), 1,70-1,94 (1H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,31 (2H, t, J=7Hz), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,95-4,22 (2H, m), 4,48 (2H, s),

5,34 (ÍH, q, J=7Hz), 6,90-7,42 (17H, m), 8,38-8,48 (ÍH, m)

39) Ácido 4-[3-[3-(10,ll-di-hidro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-ilmetil)-benzoil]-indol-l-il]-butírico

RMN (DMSO-dg, è ): 1,9-2,1 (2H, m), 2,20 (2H, t,

J=8Hz), 3,60 (4H, s), 4,30 (2H, t, J=8Hz), 5,05 (2H, s), 6,89 (2H, t, J=8Hz), 7,04-7,70 (12H, m), 7,82 (2H, d, J=10Hz), 8,26 (ÍH, dd, J=l, 10Hz) /-130/,

Exemplo 24

A uma solução de 3,60 g de ácido 4-[3-[3-[bis(4-isobutil fenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico em 30 ml de etanol adicionaram-se 7 ml de uma solução aquosa de hidrogenc) carbonato de sódio. Após filtração, eliminou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 3,68 g de 4-[3-[3-[bis-(4-isobutilfenil) -metilamino] -benzoil] -indol-l-il] -butirato de sõdio sob a forma de um sólido amarelo.

RMN (DMSO-dg, & ): 0,83 (12H, d, J=7,5Hz), 1,78 (2H, m), 1,94 (4H, m), 2,38 (4H, d, J=7,5Hz), 4,25 (2H, m), 5,65 (ÍH, d, J=7,5Hz), 6,75 (ÍH, d, J=7,5Hz), 6,8-7,0 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,1-7,3 (3H, m), 7,68 (ÍH, m), 7,80 (ÍH, s), 8,25 (ÍH, m)

Exemplo 25

A uma solução de 1,02 g de ácido 4-[3-[3,5-bis[N-(4-iso butilbenzil)-N-t-butoxicarbonilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico em 10 ml de tolueno adicionaram-se, à temperatura de 25°C, 30 ml de uma solução 4N de ácido clorídrico em 30 ml de

1,4-dioxano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 25°C e adicionaram-se depois 30 ml de hexano. Separou-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se com éter isopro pílico e hexano obtendo-se 688 mg de dicloridrato do ácido 4-[3 -[3,5-bis-[(4-isobutilbenzil)-amino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico sob a forma de um pó branco.

RMN (DMSO-dc, 6 ): 0,82 (12H, d, J=7Hz), 1,79 (2H, m),

2,02 (2Η, quin, J=6Hz), 2,26 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (4H, d, J= =7Hz), 4,28 (2H, t, J=6Hz), 4,35 (4H, s), 6,78 (1H, s largo),

6,91 (2H, s largo), 7,14 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (4H, d, J= =8Hz), 7,2-7,5 (2H, m), 7,65 (ÍH, m), 7,92 (ÍH, s), 8,23 (ÍH, m)

Exemplo 26

Adicionou-se 0,13 g de hidreto de sódio, sob a forma de uma dispersão a 60% em óleo mineral, a uma solução de 0>47 g de ácido 4-[3-(3-t-butoxicarbonilaminobenzoil)-indol-l-il]-butírico em 7 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistu ra durante 1 hora à temperatura de 0°C. Adicionou-se 0,95 g de brometo de benzilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre água gelada e ãcido clorídrico 0,5N e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camda orgânica com água, secou-se sobre sulfato de maçf nésio e evaporou-se. cromatografou-se o resíduo sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (5:1). Obtiveram-se 325 mg de 4-[3-[3-N-benzil-N-t-butoxicarbonilamino)-benzoil-indol-l-il]-butirato de benzilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, á ): 1,42 (9H, s), 2,12-2,43 (4H, m),

4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,17-7,47 (15H, m), 7,5-7,8 (3H, m) , 8,4-8,5 (ÍH, m)

-132Exemplo 27

A uma solução de 150 mg de ácido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil) -metilamino] -benzoil] -indol-l-il] -butírico e 129 mg de diisopropiletilamino em 3 ml de diclorometano adicionaram-se 171 mg de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com ácido clorídrico 0,5N e água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (5:1). Obtiveram-se 30 mg de 4-[3-[3-[N-benzil-N-[bis(4-isobutilfenil)-metil-amino]-benzoil]-indol-l-il]butirato de benzilo sob a forma de pó.

RMN (CDC1₃, δ ): 0,83 (12H, d, J=7Hz), 1,6-1,9 (2H, m),

2,0-2,15 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 2,39 (4H, d, J=7Hz),

4,00 (2H, t, J=7Hz), 4,62 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,38 (ÍH, s),

6,9-7,4 (26H, m), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 28

A uma solução de 0,31 g de 4-[3-[3-[N-benzil-N-(t-butoxicarbonil)-amino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de benzilo em 2 ml de 1,4-dioxano adicionaram-se 2 ml de ãcido clorídrico 4N em 1,4-dioxano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de

cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 258 mg de 4-[3-(3-benzilaminobenzoil)-indol-l-il]butirato de benzilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, $ ): 2,1-2,3 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=7Hz),

4,17 (2H, t, J=7Hz), 4,39 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,8-6,9 (1H, m), 7,1-7,45 (16H, m), 7,49 (ÍH, s), 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 29

A uma solução de 88 mg de 4-[3-(3-benzilaminobenzoil)-in dol-l-il]-butirato de benzilo e 45 mg de diisopropiletilamina em 3 ml de diclorometano adicionou-se uma solução de 90 mg de 1-bro mo-1-(4-isobutilfenil)-propano em 1 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 24 horas ã temperatura ambiente e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a so lução com ãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e de acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 30 mg de 4-[3-[3-[N-benzil-N-[1-(4-isobutilfenil)-propil]-amino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de benzilo sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃, 6 ): 0,85 (6H, d, J=7Hz), 1,03 (3H, t,

J=7Hz), 1,7-1,9 (ÍH, m) , 2,0-2,2 (4H, m), 2,31 (2H, t, J=7Hz) ,

2,41 (2H, d, J=7Hz), 4,06 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (2H, d, J=8Hz), 5,0-5,1 (3H, m) , 7,0-7,4 (22H, m) , 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 30

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 29.

l) 4-[3-[3-[N-[1-(4-isobutilfenil)-propil]-N-etilamino]-ben zoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, S ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 0,95-1,08 (6H,

m) , 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,72-2,47 (7H, m) , 2,45 (2H, d, J= =7Hz), 3_?20 (2H, q, J=7Hz), 4,11 (2H> q, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 4,91 (ÍH, t, J=7Hz), 6,97-7,50 (ÍH, m), 7,63 (ÍH, s),

8,40-8,50 (ÍH, m)

2) 4-[3-[3-[N-(4-isobutilfenil)-propil]-N-metilamino]-benzoil] -indol-l-il]-butirato de metilo

RMN (CDC1₃, è ): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,00 (3H, t, J=7Hz), 1,74-2,38 (7H, m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 2,75 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 4,91 (ÍH, t, J=7Hz), 6,98-7,45 (11H, m), 7,62 (ÍH, s), 8,40-8,50 (ÍH, m)

3) 4-[3-[3-[N-[2,2-dimetil-l-(4-isobutilfenil)-propil]-N-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo RMN (CDC1₃, <5 ): 0,88 (6H, d, J=7Hz) , 1,14-1,28 (9H,

m) , 1,72-1,95 (ÍH, m), 2,10-2,36 (4H, m), 2,42 (2H, d, J=7Hz),

2,90 (1H, s) , 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 4,79 (ÍH, s), 6,98-7,47 (11H, m), 7,62 (ÍH, s), 8,40-8,50 (ÍH, m)

4) 4-[3-[3-[N-[bis(4-isobutilfenil)-metil]-N-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, 8 ): 0,90 (12H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t,

J=7Hz), 1,75-1,98 (2H, m), 2,08-2,34 (4H, m), 2,46 (4H, d, J=7Hz), 2,79 (3H, s), 4,03-4,26 (4H, m), 6,19 (ÍH, s), 6,92-7,20 (10H, m) , 7,25-7,45 (5H, m), 7,55 (ÍH, s), 8,40-8,50 (ÍH, m)

5) 4-[3-[3-[N-benzil-N-[1-(isobutilfenil)-etil-amino]-ben zoil]-indol-l-il]-butirato de benzilo

RMN (CDC1₃, 8 ): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,61 (3H, d ,

J=7Hz), 1,72-1,95 (ÍH, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 4,04 (2H, m), 4,47 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,35 (ÍH, t, J=7Hz), 6,9-7,4 (22H, m) , 8,38-8,48 (ÍH, m)

Exemplo 31

Em uma mistura de 93 ml de metanol e de 3 ml de 1,4-dio xano dissolveram-se 24 mg de 4-[3-[3-[N-benzil-N-bis(4-isobutilfenil)-metil]-amino]-benzoil]-indol-l-il]-butirato de benzilo e adicionaram-se 12 mg de paládio a 10% sobre carvão. Agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio ã temperatura ambiente durante 5 horas. Eliminou-se o catalisador por filtra ção e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo sobre 2 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cio rofórmio e de metanol (50:1) obtendo-se 14 mg de ácido 4-[3-[3-

-[N-benzil-N-[bis(4-isobutilfenil)-metil]-amino]-benzoil]-indol-l-il] -butírico sob a forma de pó.

RMN (CDC1₃, ): 0,82 (12H, d, J=7Hz), 1,7-1,9 (2H,

m) , 2,0-2,2 (2H, m) , 2,2-2,45 (6H, m), 4,03 (2H, t, J=7Hz),

4,63 (2H, s) , 6,38 (ÍH, s) , 6,9-7,4 (21H, m) , 8,4-8,5 (ÍH, m)

Exemplo 32

à temperatura ambiente dissolveu-se 0,32 g de ãcido 4- [3-(3-aminobenzoil)-indol-l-il]-butírico em uma solução de 0,25 ml de bis(trimetilsilil)-acetamida em 10 ml de diclorometano. Adicionou-se â solução 0,48 g de cloreto de hexametilenoiminocarbonilo. Submeteu-se a solução a refluxo durante 3 ho ras e arrefeceu-se atê à temperatura ambiente. Adicionou-se ã solução 1 ml de 3-dimetilaminopropilamina. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em uma mistura de ãcido clorídrico 0,5N e de acetato de etilo. La vou-se a camada orgânica com ãgua, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando 30 g de gel de silica e utilizando como eluente clorofórmio. Ob teve-se 0,24 g de ãcido 4-[3-[3-hexametilenoiminocarbonilamino) -benzoil]-indol-l-il]-butírico sob a forma de um óleo.

RMN (CDC1₃ + CD₃OD, $ ): 1,6-1,9 (8H, m) , 2,1-2,4

4H, m), 3,55 (4H, t, J=7Hz), 4,32 (2H, t, J=7Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,65-7,75 (2H, m), 7,78 (ÍH, s), 8,35-8,45 (ÍH, m)

-=137Exemplo 33

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 9.

1) 4-[3-[3-(fenoxazin-10-ilmetil)-benzoil]-indol-l-il]-butira to de etilo

RMN (CDC1₃, é ): 1,22 (3H, t, J=8Hz), 2,00-2,15 (2H, m),

2,28 (2H, t, J=8Hz), 4,00-4,20 (4H, m), 4,90 (2H, ε), 6,37 (2H, dd, J=l, 8Hz), 6,66-6,80 (6H, m), 7,28-7,45 (6H, m), 7,53 (2H, dd, J=l, 8Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,4-8,5 (IH, m)

2) 4-[3-[3-(fenotiazin-10-ilmetil)-benzoil]-indol-l-il]-butirato de etilo

RMN (CDC1₃, $ ): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,98-2,16 (2H, m),

2,27 (2H, t, J=8Hz), 4,10-4,20 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=8Hz), 6,8-7,8 (14H, m), 8,4-8,5 (IH, m)

Exemplo 34

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando uma tê£ nica similar â descrita no Exemplo 22.

1) Ácido 4-[3-[3-(fenoxazin-10-ilmetil)-benzoil]-indol-1-il-butirico

RMN (DMSO-dg, 8 ): 1,85-2,00 (2H, m), 2,20 (2H, t, J= =8Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 5,00 (2H, s), 6,55 (2H, dd, J=l,

8Hz), 6,64-6,85 (7H, m) , 7,20-7,35 (2H, m), 7,50-7,75 (3H, m)

8,25 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8,34 (ÍH, s)

2) Ãcido 4-[3-[3-(fenotiazin-10-ilmetil)-benzoil]-indol-1-il]-butírico

RMN (DMSO-dg, ε ): 1,85-2,05 (2H, m), 2,22 (2H, t, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 5,25 (2H, s), 6,8-7,8 (15H, m) , 8,26 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8,35 (lH, s)

Exemplo 35

A uma solução de 3,0 g de ácido 4-[3-[3-[bis(4-isobutil* fenil)-metilamino]-benzoil]-indol-l-il]-butírico em 15 ml de acetato de etilo adicionou-se uma solução de 1,5 ml de ácido clorídrico 4N em acetato de etilo. Arrefeceu-se a mistura num frigorífico durante 16 horas obtendo-se 3,1 g de cloridrato do ãcido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)metilamino]-benzoil]-indol-1-il]-butírico sob a forma de cristais amarelos.

RMN (DMSO-άθ, è ): 0,80 (12H, d, J=7Hz), 1,7-1,9 (2H,

m) , 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,40 (4H, d, J=7Hz), 4,2-4,4 (2H, m), 5,67 (ÍH, s), 6,9-7,4 (6H, m), 7,12 (4H, d, J= =8Hz), 7,33 (4H, d, J=8Hz), 7,62 (ÍH, m), 7,88 (ÍH, s), 8,25 (ÍH, m)

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmu la geral na qual

   R-, representa um grupo carboxilo eventualmente pro tecido;

   R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior;

   -140R^ representa ua grupo arilo ou aralquilo inferior, comportando cada um destes grupos, eventualmente, um ou mais substituinte(s) ou um grupo de fórmula crerar

   -(CO) n-O na qual

   -N-^) representa um átomo de azoto que comporta um grupo heterocíclico e 'n representa zero ou o número inteiro 1;

   A representa um grupo alquileno inferior comportan do eventualmente como substituinte um grupo oxo ou alcenileno inferior;

   Q representa, um grupo earbonilo ou alquileno inferior ;

   Y representa uma liga.ção ou um grupo alquileno inferior;

   Z representa um átomo de oxigénio, um grupo alquileno inferior ou um. grupo de fórmula geral

   -N- na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou aralquilo inferior com portando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s) ou um grupo protector do radical ami no; e

   X representa ua grupo ou um grupo de fórmula geral

   0' na qual

   R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de formula geral y-z-r₃ , ou dos seus sais, caracterizado pelo facto (1) de se fazer reagir um composto de fórmula gerai

   R-, , R₃ / A, Q, X e Y têm os significados definidos antes; e

   Z-^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de η

   6a fórmula geral -N- na cual R^ representa um átomo

   Og de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo protector do radical amino, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral ^(III) na qual

   R-, representa um grupò aralouilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriados ou um grupo de fórmula geral

   -ÍCQ)_n na qual —N__J e n têm os significados definidos antes; e

   W. representa o resto de um ãcido, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral

   -Q-X-Y-Z-R.

   O <=.

   ιϊ—a)

   A-R_T na qual

   R-, , Rg, Rg_£, ^Ã' Q' ^X' - ^e 2 têm os significados de finidos antes, ou um seu sai, ou (2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   143s

   Q-X-Y-Z-R.

   (IV) na qual

   R₂, R₃Q, X, Y e Z tem os significados definidos antes;

   ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (V) na qual e A têm os significados definidos antes; e W₂ representa um resto de um ãcido, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral I ou um seu sal, ou (3) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   R.j , R₂, A, Q e X têm os significados definidos antes;

   Wy representa o resto de um ácido; e Y^ representa um grupo alquileno inferior, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

   -144/ _ ί* (VII) na anal

   R^ tem os significados definidos antes; e Z2 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -N- na cuai Rg tem os significados definidos antes, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral ^Q-^{X Y}1^Z2-^R3 (I-b) na qual

   R^, R₂, R^/ A, Q, X, e Z₂ têm os significados definidos antes;

   ou um seu sal, ou (4) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   R,

   Q-X-Y-NER, (VIII)

   0 G.

   na qual

   R^, R2, ^g_a/ A, Q, X e Y têm os significados definidos antes;

   ou um seu sal, com um composto de fórmula geral III definida an-145tes ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral q_X_Y_>j_r

   I Jct (i-c:

   R, oa

   R-j , R₃₁ ^3_a/ ^?‘6a' Q/ ^{x ε} têm ^os significados definidos antes;

   ou um seu sal, ou (5) de se submeter um composto de fórmula geral

   Q-X-Y-Z-R(I-d) na qual

   R₂, R^, A, Q, X, ¥ e Z têm os significados definidos antes; e

   R^_a representa um grupo carboxilo protegido; ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral

   Q-X-Y-Z-R(I-e)

   COOH

   -146ζ na qual

   5-2' Κβ r 7·., Q, X, Y e Z têm os significados definidos antes;

   ou usi seu sal, ou (6) de se submeter um composto de fórmula geral '^'7 ‘ COOR, íl-f) ?,_Ί , R₂, á, Q, X, Y^e Z têm os significados definidos antes;

   Ry representa um grupo arilo comportando, eventual mente, um ou mais substituinte(s); e Rg representa um grupo protector do radical carboxilo;

   ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral .Q-X-Y-Z-CHR- (±-g)

   COOH

   R-, , Ry, Ry, A, Q, X, Y e Z têm os significados definidos antes;

   ou um seu sal, ou (7) de se fazer reagir um composto de fórmula geral I-g definida antes cu um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal com um composto de fórmula gerai

   H-Rg (IX) na qual

   Rg representa um grupo amino comportando, eventual mente, um ou mais substituinte (s) apropriada(s);

   ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um. composto de fórmula geral na qual

   X, Y e Z tem os significados d.efinic.os antes;

   ou um seu sal, ou (8) de se submeter um composto de õrmula geral

   R-, , R^r ^R3

   A, Q, X e Y têm os significados defini-148dos antes; e

   Rgk representa um grupo protector do radical amino; ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical amino, para se obter um composto de fórmula geral

   Q-X-Y-NER.

   [I- j )

   R-, , R^, R^, A, Q, X e Y têm os significados definidos antes;

   ou um seu sal, ou (9) de se fazer reagir um composto de fórmula geral I-j definida antes ou um seu sal, com um composto de fórmula geral w₄-h_6c (X) na crual

   R< reoresenta um gruoo alcruilo inferior ou aralcui lo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) apropriado(s) ou um grupo protector do radical amino; e

   W₄ representa um resto de um ácido; ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral (I-k)

   -149 na çrual

   R-! , , R^, Rg_cz A, Q, X e Y têm os significados definidos antes;

   ou um seu sal, ou (10) de se introduzir en un composto de fórmula geral 1-e definida antes ou un seu sal un grupo protector do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral I-c também definida antes ou un seu sal.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa un grupo carboxilo eventualmente esterifiçado; R^ representa um grupo arilo comportando, eventualmente, um grupo alquilo inferior cono substituinte, aralquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) escolhido(s) entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, ciano, carboxilo eventualmente esterificaao ou carboxilo amidado, heteromonociclocar bonilo alifático penta- ou hexagonal ou heterociclo condensado insaturado; e R_g representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou aralquilo inferior comportando, eventualmen te, un grupo alquilo inferior ou acilo como substituinte, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corrsspondentemente substituídos.
3. 3-- Processo de acordo com a reivindicação 2, p ara a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo carboxilo, alcoxi(infericr)-carbonilo ou mono-, diou trifenil-alcoxi (inf erior) -carbonilo; R_, recresenta um cruno fenilo comportando como substituinte um gruto alquilo inferior, mono-, di- ou trifenil-aqluilo inferior comportando eventualmen te um a três substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, ciano, carboxilo, mono-, diou trif enil-alcoxi(inferior)-carbonilo, mono- ou di-alquil(infe rior)-carbamoilo, fenilcarbamoilo ou alquil(inferior)-fenilcarbamoílo, piperidilcarbonilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo ou 10,ll-di-hidro-5H-dibenzo [b,f]azecinilo; e R„ recresenta um áto · *· b *· — mo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou mono-, · di- ou trifenil-alquilo inferior comportando, eventuaimente, como subs tituinte um grupo alquilo inferior ou alcoxi (inferior)-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correscondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral

   A-COOH ns quai

   R^ representa um grupo mono- cu difenil-alçuilo inferior comportando, eventualmente, um ou deis substituinte (s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, ciano, carboxilo, fenil-alcoxi (inferior)-carbonilo, mono- ou di-alquil(inferior)-carbamoilo, fenilcarbamoílo ou alquil(inferior)-fenilcarbamoílo;

   A representa um grupo alquileno inferior; e Z representa um átomo de oxigénio, um grupo alquileno inferior ou um grupo fórmula geral

   -N- na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenil-alçuilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de ãcido 4-[3-[3-[bis(4-isobutilfenil)-metilamino]-benzoil]-indol-1-il]-butírico;

   ácido 4-[3-(4-[bis(4-isobutilfenil)-metoxi]-benzoil]-indol-1-il]-butírico;

   ácido 4-[3-[4-[1-(4-isobutilfenil)-euoxi]-benzoil]-indol-1-il]-butíricoe

   -152 ãcido 4-[3-[3-[2,2-bis (4-isobutilo enil) -etil] -benzoil] -indol-1-il]-buuírico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
6. 6-- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de doenças mediadas peia testosterona-5^é__redutase, caracterizado pelo facto de se mistu rar uma quantidade eficaz, como ingrediente activo, de um compos to de formula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção inibidora da testosterona-5-reduta se, ou de um seu sal aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico, com um excioiente ou veículo não tóxico aceitável em farmácia.
7. 7.- Método para o tratamento de doenças mediadas pela testosterona-5 -redutase, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, a um doente, uma quantidade eficaz, compreendida entre aproximadamente 0,01 e 500 mg ou mais de um composto de fórmula geral 1, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com acção inibidora da testosterona-5 £\7_-redutase.