NO175475B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater

Info

Publication number
NO175475B
NO175475B NO911938A NO911938A NO175475B NO 175475 B NO175475 B NO 175475B NO 911938 A NO911938 A NO 911938A NO 911938 A NO911938 A NO 911938A NO 175475 B NO175475 B NO 175475B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt
formula
indol
nmr
Prior art date
Application number
NO911938A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911938L (no
NO911938D0 (no
NO175475C (no
Inventor
Satoshi Okada
Kozo Sawada
Natsuko Kayakiri
Yuki Saitoh
Hirokazu Tanaka
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO911938D0 publication Critical patent/NO911938D0/no
Publication of NO911938L publication Critical patent/NO911938L/no
Publication of NO175475B publication Critical patent/NO175475B/no
Publication of NO175475C publication Critical patent/NO175475C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive indolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav. De nye indolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav har farmakologiske virkninger så som en hemmende aktivitet på testosteron 5a-reduktase og lignende. Derivatene kan inngå i farmasøytiske preparater for bruk som medikamenter.
De nevnte indolderivater eller deres farmasøytisk akseptable salter, kan benyttes som testosteron 5a-reduktase-hemmere og være egnet for behandling eller forebyggelse av sykdommer mediert via testosteron 5a-reduktase, så som alopesi, akne, prostatisme og lignende i mennesker eller dyr.
Indolderivatene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er nye og har den følgende formel (I):
hvor R<1> er karboksy eller farmasøytisk akseptabel forestret karboksy,
R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller halogen,
R<3> er fenyl eller mono-, di- eller trifenyl(lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, eller en gruppe med formel: hvor
10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl,
fenoksazinyl, fentiazinyl eller heksa-
metylenimino, og
n er 0 eller 1,
A er lavere alkylen som kan være substituert med okso eller lavere alkenylen,
Q er karbonyl eller lavere alkylen,
X er
hvor R<4> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<5> er hydrogen, lavere alkyl eller Y-Z-R<3>, Y er en binding eller lavere alkylen, Z er lavere alkylen, -0- eller
hvori R6 er hydrogen, lavere alkyl eller mono, di-eller trifenyl(lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, eller lavere-alkylfenylkarbamoyl.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelse (I) og salter derav etter følgende prosesser 1 - 4 og derefter eventuelt en av prosessene 5 - 9:
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor,
Ra<x> er farmasøytisk akseptabel forestret karboksy;
Ra<3> er mono-, di-eller trifenyl(lavere)alkyl, som hverkan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere
alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, eller en gruppe med formel:
hvori
hver er som definert ovenfor,
Rb<6> er en amino-beskyttende gruppe,
Rc<6> er lavere alkyl eller mono-, di- eller trifenyl-(lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, R7 er aryl som kan ha passende substituenter,
R<8> er benzyloksy eller lavere alkyl,
R<9> er amino som kan være substituert med lavere alkyl eller fenyl,
W<1>, W2, W3 og W<4> er hver en syrerest,
Y<1> er lavere alkylen,
Z<1> er -0- eller
hvori Ra<6> er hydrogen, lavere alkyl eller en amino-beskyttende gruppe, og Z<2> er -0- eller
hvori R6 er som definert ovenfor.
Passende salter av forbindelsene (I) er konvensjonelle ugiftige, farmasøytisk akseptable salter og kan innbefatte et salt med en base, eller et syreaddisjonssalt, så som et salt med en uorganisk base, for eksempel et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt; et salt med en organisk base, for eksempel et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc), etc; et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc);
et organisk karboksylsyre- eller sulfonsyre-addisjonssalt (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, etc); et salt med en basisk eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc); og lignende, særlig syreaddisj onsaltet.
Men hensyn til saltene av forbindelsene (I-a) til (I-k),
(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) og (X) i
Prosess 1 til 10, vises til de som er angitt for forbindelse
(I)-
I beskrivelsen ovenfor og i det etterfølgende er hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som innbefattes av foreliggende oppfinnelse, forklart mer detaljert i det etterfølgende.
Betegnelsen "lavere" står for 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, om intet annet er angitt.
Hensiktsmessig kan "lavere alkyl" innbefatte rette eller fogrenede kjeder med 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl og lignende, fortrinnsvis med 1 til 4 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" står for fluor, klor, brom og jod.
Hensiktsmessig står "lavere alkylen" for rettkjedet eller forgrenet bivalent lavere alkan, så som metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, propylen og lignende, som kan være substituert med okso.
Hensiktsmessig kan "syrerest" innbefatte halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod) , acyloksy (f .eks. acetoksy, tosyloks.y, mesyloksy, etc.) og lignende.
Hensiktsmessig kan "lavere alkenylen" innbefatte en gruppe med 2 til 6 karbonatomer, så som vinylen,.propenylen og lignende.
Hensiktsmessig kan "aryl som kan ha passende substituenter" innbefatte en konvensjonell gruppe, så som aryl (f.eks. fenyl, naftyl, etc), substituert aryl, for eksempel, lavere alkylaryl (f.eks. tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl, isobutylfenyl, etc), halogenaryl (f. eks. klorf enyl, etc) og lignende.
Hensiktsmessige eksempler på ester-delen av "forestret karboksy" kan være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutyl-ester, tert-butylester, pentylester, heksylester, 1-cyklo-propyletylester, etc.), som kan ha minst én passende substituent, for eksempel lavere
alkanoyloksy(lavere)alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, heksanoyloksymetylester, 1(eller 2)-acetoksyetylester, 1(eller 2 eller 3)-acetoksypropylester, l(eller 2 eller 3 eller 4)-acetoksybutylester, 1(eller 2)-propionyloksyetylester, 1(eller 2 eller 3)-propionyloksypropylester, 1(eller 2)-butyryloksyetylester, 1(eller 2)-isobutyryloksyetylester, 1(eller 2)-pivaloyloksyetylester, 1(eller 2)-heksanoyloksyetylester, isobutyryloksymetylester, 2-etylbutyryloksymetylester, 3,3-dimetylbutyryloksymetylester, 1(eller 2)-pentanoyloksyetylester, etc), lavere alkansulfonyl(lavere)alkylester (f.eks. 2-mesyletylester, etc), mono(eller di- eller tri)halogen(lavere)alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc), lavere alkoksykarbonyloksy(lavere)alkylester (f.eks. metoksykarbonyl-oksymetylester, etoksykarbonyloksymetylester, 2-metoksykarbonyloksyetylester, 1-etoksykarbonyloksyetylester, 1-isopropoksykarbonyloksyetylester, etc),
ftalidyliden(lavere)alkylester, eller (5-lavere-alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)(lavere)alkylester (f.eks. (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-etyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metylester, (5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)etylester, etc.);lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc);lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc); ar (lavere) alkylester som kan ha minst én passende substituent (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-tert-butylbenzylester, etc);
arylester som kan ha minst én passende substituent (f.eks.
fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, tert-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc.); ftalidylester; og lignende.
Foretrukne eksempler på ovennevnte forestret karboksy kan innbefatte lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl,
heksyloksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, etc).
Særlig foretrukket har R<1>, R<2>, R<3>, A, Q, X, Y og Z følgende betydninger: R<1> er karboksy; lavere alkoksykarbonyl, helst C1-C4alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, etc); eller ar(lavere)alkoksykarbonyl, helst mono- eller di- eller trifeny1(C^-CJ alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, etc),
R<2> er hydrogen; C-L-C^alkyl (f.eks. metyl, etc); eller halogen (f.eks. klor, etc),
R<3> er fenyl som kan være substituert med Ci-C^alkyl (f.eks.
isobutylfenyl, etc); mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkyl som kan være substituert med en gruppe valgt fra (Ci-CJ alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, mono- eller di ( C^ C,,) alkylkarbamoyl, f enylkarbamoyl og ( C^ d,) alkyl f enylkarbamoyl (f. eks. benzyl, isobutylbenzyl, isobutylfenyletyl, isobutylfenyl-propyl, isobutylfenylpentyl, bis(isobutylfenyl)metyl, (cyano)(isobutylfenyl)metyl, (karboksy)(isobutylfenyl)-metyl, (benzyloksykarbonyl)(isobutylfenyl)metyl, (N,N-dietylkarbamoyl)(isobutylfenyl)metyl, (t-butylkarbamoyl)-(isobutylfenyl)metyl, (fenylkarbamoyl)(isobutylfenyl)-metyl, (isobutylfenylkarbamoyl)(isobutylfenyl)metyl,
etc.);
A er Ci-C^alkylen som kan være substituert med okso (f.eks. etylen, trimetylen, oksotrimetylen, etc); eller C2-CAalkenylen (f.eks. propenylen, etc).
Q er karbonyl; eller C^-C^alkylen (f.eks. metylen, etc),
hvori R* er hydrogen; eller Ci-C^alkyl (f.eks. metyl, etc),
R<5> er hydrogen; Ci-C^alkyl (f.eks. metyl, etc); eller Y-Z-R<3>, Y er en binding; eller Ci-C^alkylen (f.eks. metylen, etc), og Z er Ci-C^alkylen (f.eks. metylen, etc); 0; eller
N-R<6>
hvori R6 er hydrogen; Ci-C^alkyl (f.eks. metyl, etyl, etc);
mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkyl som kan være substituert med lavere alkyl, helst mono- eller di- eller trifenyl(Ci-Cg)alkyl som kan være substituert med Cj-Cz.alkyl (f.eks. benzyl, isobutylbenzyl, etc).
Prosessene 1 til 9 for fremstilling av forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen, er forklart mer utførlig i det følgende.
Prosess 1
Forbindelse (I-a) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (II) eller et salt derav, med forbindelse (III) eller et salt derav.
Denne reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], diklormetan, benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc], et
alkalimetallkarbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc], et alkalimetallbikarbonat [f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, etc], alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc), tri(lavere)alkylamin
[f.eks. trimetylamin, trietylamin, diisopropyletylamin, etc], pyridin eller et derivat derav [f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc] eller lignende. Dersom den benyttede base er flytende, kan den også benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og reaksjonen kan foretas under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming eller koking.
Prosess 2
Forbindelse (I) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (IV) eller et salt derav, med forbindelse (V) eller et salt derav.
Denne reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som under Prosess 1, og reaksjon og reaksjonsbetingelser [f.eks. oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1.
Prosess 3
Forbindelse (I-b) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (VI) eller et salt derav, med forbindelse (VII) eller et salt derav.
Denne reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som under Prosess 1, og reaksjon og reaksjonsbetingelser [f.eks. oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1.
Prosess 4
Forbindelse (I-c) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (VII) eller et salt derav, med forbindelse (III) eller et salt derav.
Denne reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som under Prosess 1 og reaksjon og reaksjonsbetingelser [f.eks. oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1.
Når R<1> er karboksy, beskyttes gruppen under omsetningen eller i de etterfølgende prosesstrinn.
Prosess 5
Forbindelse (I-e) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelse (I-d) eller et salt derav, befris for den karboksy-beskyttende gruppe.
Ved foreliggende fjerningsreaksjon er samtlige konvensjonelle metoder for fjerning av karboksy-beskyttende grupper egnet, for eksempel hydrolyse, reduksjon, eliminasjon ved bruk av Lewis-syrer, etc. Dersom den karboksy-beskyttende gruppe er en ester, kan den fjernes ved hydrolyse eller eliminasjon ved bruk av Lewis-syrer. Hydrolysen foretas fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre.
Passende baser kan for eksempel innbefatte en uorganisk base, så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalisumhydroksyd, etc), a 1 kalimeta 11 karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), jordalkalimetall-karbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, etc), alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat, etc), jordalkalimetallfosfat (f.eks. magnesium-fosfat, kalsiumfosfat, etc), alkalimetallhydrogenfosfat (f.eks. dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc.) eller lignende, og en organisk base, så som trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc), pikolin, N-metyl-pyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-on, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undeken-5 eller lignende.
Hydrolysen ved bruk av en base utføres ofte i vann eller i et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av disse.
Hensiktsmessig kan syren innbefatte en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, etc.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, etc).
Foreliggende hydrolyse utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, vann eller en blanding av oppløsningsmidler.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og kan hensiktsmessig velges ut fra den valgte type karboksy-beskyttende gruppe og fjerningsmetoden.
Eliminasjon ved bruk av Lewis-syrer er foretrukket for å spalte substituert eller usubstituert ar(lavere)alkylester og foretas ved å omsette forbindelse (I-g) eller et salt derav, med en Lewis-syre, så som bortrihalogenid (f.eks. bortriklorid, bortrifluorid, etc), titantetrahalogenid (f.eks. titantetraklorid, titantetrabromid, etc), tinntetra-halogenid (f.eks. tinntetraklorid, tinntetrabromid, etc), aluminiumhalogenid (f.eks. aluminiumklorid, aluminiumbromid, etc), trihalogeneddiksyre (f.eks. trikloreddiksyre, trifluor-eddiksyre, etc.) eller lignende. Eliminasjonsreaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av kation-oppfangende midler (f.eks. anisol, fenol, etc) og foretas vanligvis i et oppløsningsmiddel, så som nitroalkan (f.eks. nitrometan, nitroetan, etc), alkylenhalogenid (f.eks. metylenklorid, etylenklorid, etc), dietyleter, karbondisulfid eller et annet opløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Slike oppløsningsmidler kan benyttes i blanding.
Den reduktive eliminering anvendes fortrinnsvis for eliminasjon av den beskyttende gruppe, så som halogen(lavere)-alkyl (f.eks. 2-jodetyl, 2,2,2-trikloretyl, etc.) ester, ar(lavere)alkyl (f.eks. benzyl, etc.) ester eller lignende.
Egnede reduksjonsmetoder for eliminasjonsreaksjonen kan for eksempel innbefatte reduksjon ved bruk av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink, sinkamalgam, etc.) eller et salt av en kromforbindelse (f.eks. krom(II)klorid, krom(II)acetat, etc) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre, saltsyre, etc); og konvensjonell katalytisk reduksjon under trykk ved bruk av en konvensjonell metallkatalysator (f.eks. palladium på kull, Raney-nikkel, etc.).
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Prosess 6
Forbindelse (I-g) eller et salt derav, kan fremstilles ved å fjerne den karboksy-beskyttende gruppe fra forbindelse (I-f) eller et salt derav.
Denne reaksjonen kan i det vesentlige foretas på samme måte som under Prosess 5, og reaksjon og reaksjonsbetingelser [f.eks. baser, syrer, reduksjonsmidler, katalysatorer, opp-løsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 5.
Prosess 7
Forbindelse (I-h) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (I-g) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav, med forbindelse (IX) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen, eller et salt derav.
Hensiktsmessige reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelse (IX) kan innbefatte Schiffske baser av type imino eller dens tautomere enamintype dannet ved omsetning av forbindelse (IX) med en karbonylforbindelse, så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelse (IX) med en silylforbindelse, så som bis(trimetyl-silyl) acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urea eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelse (IX) med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Passende reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelse (I-g) kan innbefatte et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Passende eksempler på reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre, så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylfosfonsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyrling, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], alifatisk karboksylsyre [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, etc] eller aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzosyre, etc.]; et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [ (CH3) 2N=CH-]ester, vinylester, propargylester; p-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyl-tioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc] eller en ester med en N-hydroksyforbindelse [f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, 1-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivater velges ut fra hvilken type forbindelse (I-g) som benyttes.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidlene kan også benyttes i en blanding med vann.
Dersom forbindelse (I-g) i denne reaksjonen benyttes i fri syreform eller som salt, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)-karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonylbis(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenyl-keten-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat;
isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid);
fosfortriklorid; difenylfosforylazid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkylhalogenformiat [f.eks. etylklorformiat, isopropylklorformiat, etc.]; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd intramolekylært salt; l-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; såkalt Vilsmeier-reagens fremstillet ved å omsette N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen,
triklormetylklorformiat, fosforoksyklorid, etc.; eller lignende.
Reaksjonen kan også foretas i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallbikarbonat, tri (lavere) alkylamin, pyridin, N-(lavere) alkylmorf ol in, N,ti-di (lavere) alkylbenzylamin eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og omsetningen kan foretas under avkjøling eller oppvarming.
Prosess 8
Forbindelse (I-k) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (I-j) eller et salt derav, med forbindelse (X) eller et salt derav.
Reaksjonen kan utføres i det vesentlige som Prosess 1, og reaksjon og reaksjonsbetingelser [f.eks. oppløsningsmidler, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1.
Når R<1> er karboksy, beskyttes gruppen under omsetningen eller i etterfølgende prosesstrinn.
Prosess 9
Forbindelse (I-d) eller et salt derav, kan fremstilles ved at det i forbindelse (I-e) eller et salt derav, innføres en karboksy-beskyttende gruppe.
Reaksjonen kan utføres i det vesentlige som under Prosess 1, og reaksjon og reaksjonsbetingelser [f.eks. oppløsnings-midler, reaksjonstemperatur, etc] er derfor som forklart under Prosess 1.
Utgangsforbindelsene (II), (IV) og (VI) kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter som er mer utførlig forklart i de nedenfor angitte Fremstillinger, eller på konvensjonell måte.
hvori R<1>, R,<1>, R<2>, <R3,>Ra3, Rd<6>, A, Q, X, Y, Y<1>, Z1, Z<2>, W<1> og W<3>
hver er som definert ovenfor,
R<10> er farmasøytisk akseptabel forestret hydroksy, og
W<5> og W<6> er begge syrerester.
Metodene A, B og C kan utføres på konvensjonell måte.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelse (I) isoleres og renses på konvensjonell måte, for eksempel ved ekstraksjon, utfelling, fraksjonert krystallisasjon, omkrystallisasjon, kromatografi og lignende.
Den således oppnådde forbindelse (I) kan omdannes til saltet på konvensjonell måte.
Forbindelse (I) er egnet som testosteron 5a-reduktase-hemmer og er effektiv overfor sykdommer mediert via testosteron 5a-reduktase, så som prostatisme, prostata-hypertrofi, prostatacancer, alopesi, hirsutisme (f.eks. kvinnelig hirsutisme, etc), androgen alopesi (eller mannlig skallethet), akne (f.eks. acne vulgaris, kviser, etc), annen form for hyperandrogenisme, og lignende.
For å illustrere anvendeligheten av forbindelsene (I), er den farmakologiske aktivitet av representative forbindelser vist nedenfor.
[1] Testforbindelse: (1) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol-1-yl]smørsyre (2) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino)benzoyl]-2-metylindol-l-yl]smørsyre
(3) 4-[3-[4-[bis(4-isobutylfenyl)metoksy]benzdyl]indol-l-yl] smørsyre (4) 4-[3-[4-[1-(4-isobutylfenyl)etoksy]benzoyl]indol-l-yl ]smørsyre (5) 4-[3-[3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]indol-l-yl ]smørsyre (6) 4-[3-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ylmetyl)benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (7) 4-[3-[3,5-bis[(4-isobutylbenzyl)amino]benzoyl]indol-l-yl ]smørsyre-dihydroklorid
[2] Hemmende virkning på testosteron 5a- reduktase i rotter:
Testmetoder
i) Materialer
l,2,6,7-<3>H-testosteron (85-105Ci/mmol):
1,2 , 6, 7-3H-testosteron (85-105Ci/mmol) er en blanding av 1, 2 , 6, 7-3H-testosteron og testosteron som innbefatter 85-105 Ci av l,2,6,7-<3>H-testosteron per mmol testosteron og leveres av New England Nuclear, Boston, Mass. U.S.A. Aquasol-2 (Aguasol-2 Universal LSC Cocktail): varemerke, leveres av New England Nuclear, Boston, Mass. U.S.A.
ii) Fremstilling av prostatisk testosteron 5a-reduktase
Kjønnsmodne Sprague-Dawley-hannrotter (7-8 uker gamle) ble avlivet med dietyleter. Ventrale prostata ble dissekert fri fra kapslene og deres samlede volum målt ved fortrengning i flere ml iskaldt medium A (0,3 2M sukrose, 0,lmM ditiothreitol og 20mM natriumfosfat, pH 6,5). Om intet annet er angitt, ble alle følgende operasjoner utført ved 0-4°C. Prostatapreparatene ble tørket, oppmalt og deretter homogenisert i 3-4 vevsvolumer medium A med en Pyrex-glasshomogenisator. Homogenatet ble fraksjonert ved differensialsentrifugering ved 3000 g i 15 minutter. De resulterende pellets ble resuspendert i medium A. Suspensjonen (20-30 mg protein/ml) ble oppbevart ved -80°C.
iii) Testosteron 5a-reduktase-bestemmelse
Reaksjonsoppløsningen inneholdt 1 mM ditiothreitol, 40 mM natriumfosfat pH 6,5, 50 fÆ NADPH, 1,2,6,7-<3>H-testosteron/testosteron (2,2 x 10"<9> M) og suspensjonen fremstillet ovenfor (0,8 mg protein) i et totalvolum på 565 fil. Testforbindelsen ble tilsatt i 10 fil 10% etanol, mens kontrollrør fikk det samme volum 10% etanol. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av enzymsuspensjonen. Etter inkubering ved 37°C i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 1 ml etylacetat. 50 fil av etylacetat-fasen ble kromatografert på en Merck silika plastplate med Kiselgel 60 F254, ved bruk av etylacetat:cykloheksan (1:1) som oppløsningsmiddelsystem. Plastplaten ble lufttørket og området for testosteron og 5a-dihydrotestosteron skåret ut. Radioaktiviteten ble målt i 5 ml Aquasol-2 i en Packard scintillasjonsteller (PACKARD TRI - CARB 4 530) og et forhold for hemmingen beregnet.
[3] Testresultater:
For terapeutisk eller forebyggende administrasjon benyttes forbindelse (I) i form av konvensjonelle farmasøytiske preparate som inneholder forbindelsen som virkestoff i en blanding med farmasøytisk akseptable bæremidler, så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff som er egnet for peroral, parenteral eller utvendig administrasjon. Det farmasøytiske preparat kan være i form av tabletter, granuler, pulvere, kapsler, eller ha en flytende form, så som en opp-løsning, suspensjon, sirup, emulsjon, saft, lotion og lignende.
Om nødvendig kan de ovenfor angitte preparater inneholde hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktemidler og andre vanlige tilsetningsstoffer, så som laktose, sitronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, sukrose, maisstivelse, talk, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol og lignende.
Doseringen av forbindelse (I) kan variere og er avhengig av alder, pasientens tilstand, sykdommens art og av hvilken forbindelse (I) som benyttes. I alminnelighet administreres mellom 0,01 mg og 500 mg eller mer per dag til en pasient. En gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg,
0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg av forbindelse (I) fremstille ifølge foreliggende oppfinnelse, kan benyttes ved behandling av sykdommer.
De etterfølgende Fremstillinger og Eksempler er angitt for ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling 1
En oppløsning av 3-nitrobenzoylklorid (4,76 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av aluminiumklorid (3,42 g) i diklormetan (50 ml) ved 25°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i en time. En oppløsning av indol (3,0 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt til blandingen ved 25°C. Etter omrøring i en time ved 25°C, ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av etylacetat og isvann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med van, og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble det krystallinske residuet omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3- (3-nitrobenzoyl)indol (2,37 g) som blekrøde krystaller. Moderluten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(20 g) med kloroform som eluent for å gi en ny krystallfraksjon av 3-(3-nitrobenzoyl)indol (0,277 g).
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 7,21-7,35 (2H, m), 7,42-7,55 (1H,
m), 7,68-7,79 (2H, m), 8,13 (1H, dif-dd, J=7,5Hz), 8,24-8,35 (1H, m), 8,40 (1H, dif-dd, J=7,5Hz), 8,60 (1H, dif-d)
Fremstilling 2
En blanding av 3-(3-nitrobenzoyl)indol (2,09 g), etyl 4- brombutyrat (1,614 g) og kaliumkarbonat (3,118 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved 25°C over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble det krystallinske residuet omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi etyl 4-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]butyrat (2,71 g) som farveløse krystaller.
NMR (CDCI3, 6): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,12-2,40 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,30 (2H, t, J=7,5Hz), 7,30-7,50 (3H, m), 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, t, J=8Hz), 8,27 (1H, dif-dd, J=7,5Hz), 8,35-8,48 (2H, m), 8,68 (1H, dif-d)
Fremstilling 3
En blanding av etyl 4-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]-butyrat (1,60 g), IN vandig natriumhydroksyd (11 ml) og 1,4-dioksan (50 ml) ble omrørt ved 25°C i 14 timer. Etter fordampning av det organiske oppløsningsmidlet, ble IN saltsyre (20 ml) tilsatt til den vandige oppløsningen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi 4-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre (1,28 g) som farveløse krystaller.
NMR (CDC13-CD30D, 6): 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,5Hz), 4,30 (2H, t, J=7,5Hz), 7,30-7,55 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,72 (1H, t, J=7,5Hz), 8,16 (1H, dif-dd, J=7,5Hz), 8,31-8,48 (2H, m), 8,65 (1H, dif-d)
Fremstilling 4
En blanding av 4-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre (1,20 g), 10% palladium på kull (300 mg), metanol (12 ml) og 1,4-dioksan (12 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved 25°C i 45 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi 4-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre (982 mg) som gul olje.
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 2,15-2,45 (4H, m), 4,32 (2H, t, J=7,5Hz), 6,97 (1H, m), 7,15-7,60 (6H, m), 7,72 (1H, s), 8,45 (1H, m)
Fremstilling 5
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som under Fremstilling 1.
3-(4-nitrobenzoyl)indol
NMR (CDC13-CD30D, 6): 7,2-7,45 (2H, m) , 7,5-7,6 (2H, m) , 7,72 (2H, d, J=7,5Hz), 8,2-8,3 (1H, m), 8,31 (2H, d, J=7,5Hz)
Fremstilling 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som under Fremstilling 2.
Etyl 4-[3-(4-nitrobenzoyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,2-2,4 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,27 (2H, t, J=7,5Hz), 7,35-7,5 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 8,35 (2H, d, J=8Hz), 8,4-8,5 (1H, m)
Fremstilling 7
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som under Fremstilling 3.
4-[3-(4-nitrobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 1,8-2,0 (2H, m), 2,15 (2H, t, J=7,5Hz), 4,12 (2H, t, J=7,5Hz), 7,1-7,25 (2H, m), 7,45-7,55 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,10-8,15 (1H, m), 8,18 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 8
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som under Fremstilling 4.
4-[3-(4-aminobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 2,20 (2H, kvintett, J=7,5Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 4,36 (2H, t, J=7,5HzJ, 6,75 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7,40 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,65-7,80 (1H, m), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, dd, J=2, 8Hz)
Fremstilling 9
Til en suspensjon av isopropyltrifenylfosfoniumjodid (24,7 g) i tetrahydrofuran (100 .ml) ble det i løpet av 20 minutter tilsatt en oppløsning av kalium tert-butoksyd (7,71 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ved 25°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. En oppløsning av 3-cyanobenzaldehyd (5,0 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt ved 0°C i løpet av 20 minutter, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time. Blandingen ble helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Residuet ble kromatografert på silikagel (200 g) under eluering med 10% etylacetat i heksan for å gi 3-(2-metyl-l-propenyl)benzonitril (4,21 g) som en blekgul olje.
NMR (CDC13, 5): 1,83 (3H, d, J=l,5Hz), 1,91 (3H, d, J=l,5Hz), 6,22 (1H, s), 7,31-7,56 (4H, m)
Fremstilling 10
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som under Fremstilling 9.
1-(2-metyl-l-propenyl)-3-nitrobenzen
NMR (CDCI3, 5): 1,88 (3H, d, J=l,5Hz), 1,93 (3H, d, J=l,5Hz), 6,30 (1H, s), 7,49-7,60 (2H, m), 7,95-8,13 (2H, m).
Fremstilling 11
Til en oppløsning av 3-(2-metyl-l-propenyl)benzonitril (5,80 g) i metanol (50 ml) ble det tilsatt 10% palladium på aktivkull (1 g) og blandingen omrørt under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved 25°C i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet for å gi 3-isobutylbenzonitril (5,52 g) som en blekgul olje.
NMR (CDCI3, 5): 0,90 (6H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,98 (1H, m), 2,50 (2H, d, J=7,5Hz), 7,31-7,60 (4H, m)
Fremstilling 12
Til en oppløsning av 3-isobutylbenzonitril (7,0 g) i
toluen (150 ml) ble det tilsatt en 1,5M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (88 ml) ved 25°C i løpet av 30 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer. Mer 1,5M opp-løsning diisobutylaluminiumhydrid i toluen (30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 25°C i 1 time. Blandingen ble helt over i en blanding av eter, vandig ammoniumklorid og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (150 g) under eluering med en blanding av toluen og heksan (2:1) for å gi 3-isobutylbenzaldehyd (4,72 g) som en farveløs olje.
NMR (CDC13/ 6): 0,90 (6H, d, J=7,5Hz), 1,80-2,05 (1H, m) , 2,58 (2H, d, J=7,5Hz), 7,35-7,50 (2H, m), 7,60-7,79 (2H, m), 10,00 (1H, s)
Fremstilling 13
Til en oppløsning av l-(2-metyl-l-propenyl)-3-nitrobenzen (4,57 g) i en blanding av metanol (50 ml) og 6N saltsyre (14 ml) ble det tilsatt 10% palladium på aktivkull (1 g) og blandingen omrørt under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved 25°C i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble helt over i en blanding av etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet ga 3-isobutylfenylamin (3,98 g) som en brun olje. NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 0,93 (6H, d, J=7,5Hz), 1,75-2,05 (1H, m), 2,52 (2H, d, J=7,5Hz), 7,13-7,32 (3H, m), 7,32-7,55 (1H, m)
Fremstilling 14
Til en oppløsning av 3-isobutylfenylamin (3,80 g) i 48% hydrogenbromidsyre (10 ml) ble det tilsatt vandig natriumnitritt (2,11 g, 2 ml) mens temperaturen ble holdt lavere enn 10°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en oppløsning av kobber(I)bromid (7,3 g) i 48% hydrogenbromidsyre (5 ml) ved 25°C. Etter omrøring ved 25°C i 1 time, ble blandingen ekstrahert to ganger med heksan. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (150 g) under eluering med heksan for å gi l-brom-3-isobutylbenzen (2,61 g) som en farveløs olje.
NMR (CDCI3, 5): 0,92 (6H, d, J=7,5Hz), 1,72-1,98 (1H, m), 2,43 (2H, d, J=7,5Hz), 7,00-7,22 (2H, m), 7,22-7,43 (2H, m)
Fremstilling 15
En blanding av l-brom-3-isobutylbenzen (3,16 g), magnesium (1,08 g), 1,2-dibrometan (2,78 g) og jod (10 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til 25°C, og en oppløsning av 3-isobutylbenzaldehyd (2,40 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt ved 25°C. Etter omrøring i 1 time ved den samme temperatur, ble blandingen helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (200 g) under eluering med 5% etylacetat i heksan for å gi bis(3-isobutylfenyl)metanol (2,90 g) som en farveløs olje.
NMR (CDC13, 6): 0,89 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,46 (4H, d, J=7,5Hz), 5,80 (1H, s), 6,97-7,09 (2H, m), 7,09-7,30 (6H, m)
Fremstilling 16
En blanding av bis(3-isobutylfenyl)metanol (2,87 g) og oksalylklorid (1 ml) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved 25°C
i 2 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble det oljeaktige residuet destillert for å gi bis(3-isobutylfenyl)-klormetan (2,45 g) som en blekgul olje.
Smp.: 150°C (0,7 mmHg)
NMR (CDCI3, 6): 0,89 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H, m) , 2,45 (4H, d, J=7,5Hz), 6,10 (1H, s), 7,02-7,14 (2H, m), 7,16-7,30 (6H, m)
Fremstilling 17
Benzyl 3-klorformylpropionat ble fremstillet på vanlig måte fra benzylhydrogensuccinat (1,96 g) og oksalylklorid (0,9 ml). En oppløsning av natriumfenolat, som ble fremstillet fra fenol (1,77 g) og natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje,
1,13 g) i tetrahydrofuran (20 ml), ble tilsatt til en oppløsning av syrekloridet i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter, ble blandingen helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (50 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:10 -> 1:5) for å gi benzylfenylsuccinat (2,15 g) som farveløse krystaller.
NMR (CDC13, 8): 2,64-2,96 (4H, m), 5,17 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,2-7,45 (8H, m)
Fremstilling 18
Til en oppløsning av 4-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzosyre (400 mg) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (0,1 ml) og en dråpe N,N-dimetylformamid ved 0°C. Etter omrøring ved 20°C i 1 time, ble blandingen inndampet for å gi 4-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoylklorid (450 mg) som en blekgul olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,41 (4H, d, J=7,5Hz), 3,40 (2H, d, J=7,5Hz), 4,16 (1H, t, J=7,5Hz), 6,95-7,18 (10H, m), 7,90 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 19
Til en suspensjon av knust kaliumhydroksyd (168 g) i toluen (300 ml) ble det tilsatt 4<1->isobutylacetofenon (52,9 g), 18-krone-6 (79 mg) og metyljodid (149 ml). Blandingen ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk for å gi 2,2-dimetyl-4'-isobutylpropiofenon som en farveløs olje (23,0 g).
Smp.: 100-105°C (0,2mmHg)
NMR (CDCI3, 5): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,36 (9H, s), 1,90 (1H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 20
Propionylklorid (13,0 ml) ble tilsatt til en suspensjon av aluminiumklorid (20,0 g) i diklormetan (200 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 1 time, ble blandingen tilsatt isobutylbenzen (23,6 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og helt over i isvann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk for å gi 4<1->isobutylpropionfenon som en farveløs olje (24,4 g).
NMR (CDC13, 6): 0,92 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,90 (1H, m), 2,53 (2H, d, J=7Hz), 3,00 (2H, q, J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,90 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 21
Natriumborhydrid (4,72 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2,2-dimetyl-4'-isobutylpropiofenon (22,7 g) i isopropylalkohol (150 ml). Blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer og helt over i isvann. Etter surgjøring med 6N saltsyre, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)-propanol som en farveløs olje (21,6 g).
NMR (CDC13, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 0,92 (9H, s), 1,85 (1H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,38 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 22
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet under Fremstilling 21.
l-(4-isobutylfenyl)propanol som en farveløs olje
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,0 (3H, m), 2,47 (2H, d, J=7Hz), 4,57 (1H, t, J=7Hz), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 23
Til en blanding av 2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)-propanol (22,8 g) og karbontetrabromid (61,8 g) i tetrahydrofuran (250 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (48,9 g) under nitrogen-atmosfære ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter frafiltrering av det hvite faststoffet, ble filtratet inndampet. n-heksan (250 ml) ble tilsatt til residuet og bunnfallet frafiltrert. Filtratet ble inndampet og den gjenværende olje destillert under redusert trykk for å gi l-(l-bromneopentyl)-4-isobutylbenzen som en farveløs olje (10,3 g).
Smp.: 120-125°C (0,2 mmHg)
NMR (CDCI3, 5): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,05 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,85 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,28 (2H, d, J=8Hz)
Fremstilling 24
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 23.
(1) 1-(1-brompropyl)-4-isobutylbenzen
NMR (CDCI3, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,01 (3H, t, J=7Hz), 1,7-2,0 (1H, m), 2,0-2,4 (2H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,89 (1H, t, J=7Hz), 7,11 (2H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz),
(2) 2-brom-2-(4-isobutylfenyl)acetonitril
NMR (CDCI3, 5): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,89 (1H, m), 2,51 (2H, d, J=7Hz), 5,50 (1H, s), 7,21 (2H, d, J=9Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz)
(3) Benzyl 2-brom-2-(4-isobutylfenyl)acetat
NMR (CDCI3, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 5,20 (2H, dd, J=llHz), 5,38 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (5H, s), 7,43 (2H, d, J=9Hz)
Fremstilling 25
En oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-isobutylbenzaldehyd (1,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter, ble blandingen fordelt mellom eter og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (30 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:10) for å gi l-(3-isobutylfenyl)etanol (1,12 g) som en olje.
NMR (CDCI3, 5): 1,50 (3H, d, J=8Hz), 1,90 (6H, d, J=8Hz), 1,78-2,00 (1H, m), 2,48 (2H, d, J=8Hz), 4,87 (1H, q, J=8Hz), 7,00-7,32 (4H, m)
Fremstilling 26
En blanding av l-(3-isobutylfenyl)etanol (1,1 g), trifenylfosfin (3,24 g) og karbontetrabromid (4,09 g) i eter (20 ml)
ble omrørt ved 25°C i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet inndampet for å gi l-(l-brometyl)-3-isobutylbenzen (1,49 g) som en olje.
NMR (CDC13, 6): 1,90 (6H, d, J=8Hz), 1,75-1,98 (1H, m), 2,04 (3H, d, J=8Hz), 2,48 (2H, d, J=8Hz), 5,20 (1H, q, J=8Hz), 7,00-7,10 (1H, m), 7,18-7,30 (2H, m), 7,40-7,75 (1H, m)
Fremstilling 27
En blanding av metyl 3-hydroksybenzoat (939 mg), l-(l-brometyl)-3-isobutylbenzen (1,49 g) og kaliumkarbonat (1,71 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved 25°C over natten. Blandingen ble fordelt mellom eter og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (30 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:10) for å gi metyl 3-[l-(3-isobutylfenyl)etyl]-benzoat (1,45 g) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,85 (3H, d, J=8Hz).. 0,87 (3H, d, J=8Hz), 1,65 (3H, d, J=8Hz), 1,70-1,95 (1H, m), 2,46 (2H, d, J=8Hz), 3,87 (3H, s), 5,34 (1H, q, J=8Hz), 6,98-7,10 (2H, m), 7,13-7,30 (4H, m), 7,52-7,58 (2H, m)
Fremstilling 28
IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd (6 ml) ble
tilsatt til en oppløsning av metyl 3-[l-(3-isobutylfenyl)etoksy]-benzoat (1,40 g) i en blanding av 1,4-dioksan (12 ml) og metanol (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer og deretter helt over i en blanding av eter og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det krystallinske residuet ble vasket med heksan for å gi 3-[l-(3-isobutylfenyl)etoksy]benzosyre (1,20 g) som farveløse krystaller.
NMR (CDCI3, 6): 0,84 (3H, d, J=8Hz), 0,87 (3H, d, J=8Hz), 1,67 (3H, d, J=8Hz), 1,72-1,95 (1H, m), 2,46 (2H, d, J=8Hz), 5,25 (1H, q, J=8Hz), 7,00-7,34 (6H, m), 7,58-7,66 (2H, m)
Fremstilling 29
En blanding av indol (11,7 g), etyl 4-brombutyrat (58,5 g) og kaliumkarbonat (41,5 g) i N,N-dimetylformamid (500 ml) ble oppvarmet til 50°C i 10 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet helt over i en blanding av etylacetat og isvann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (1 kg) under eluering med en blanding av metanol, kloroform og heksan (1:50:50) for å gi etyl 4-(l-indolyl)butyrat (2,86 g) som en blå olje.
NMR (CDC13, 6): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,4 (4H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 6,50 (1H, d, J=3Hz), 7,0-7,3 (3H, m), 7,36 (1H, d, J=7,5Hz), 7,63 (1H, d, J=7,5HZ)
Fremstilling 30
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 1.
(1) 5-klor-3-(3-nitrobenzoyl)indol
Smp.: 265-266°C
NMR (DMS0-d6, 6): 7,32 (1H, dd, J=2,5, 8Hz), 7,57 (1H, d, J=8Hz), 7,86 (1H, t, J=8Hz), 8,17-8,29 (3H, m), 8,41-8,50 (2H, m)
(2) 2-metyl-3-(3-nitrobenzoyl)indol
Smp.: 219-221°C (dekomp.)
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 2,48 (3H, s), 6,88-7,18 (3H, m), 7,29 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 7,95 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8,31 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8,46 (1H, dif-d)
(3) Etyl 4-[3-[3-(klormetyl)benzoyl]indol-l-yl]-butyrat Smp.: 87-88°C
NMR (CDCI3, 6): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 4,11"
(2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 4,66 (2H, s), 7,3-7,7 (6H, m), 7,78 (1H, d, J=7,5Hz), 7,86 (1H, bred s), 8,4-8,5
(1H, m)
(4) 3-(3,5-dinitrobenzoyl)indol
Smp.: 274-275°C
NMR (DMSO-d6, 6): 7,4-7,5 (2H, m), 7,58 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=4Hz), 8,28 (1H, m), 8,83 (2H, d, J=2Hz), 9,00 (1H, t, J=2Hz)
(5) 3-(3-metoksybenzoyl)indol
NMR (DMSO-d6, 5): 4,52 (3H, s), 6,92-7,02 (1H, m) , 7,12-7,40 (6H, m), 7,63 (lH,s), 8,15-8,22 (1H, m)
(6) 3-(4-metoksybenzoyl)indol
Smp.: 203-205°C
NMR (DMSO-d6, 6): 3,70 (3H, s), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,00-7,19 (2H, m), 7,30-7,44 (1H, m), 7,67 (2H, d), 7,31 (1H, s), 8,02-8,15 (1H, m)
Fremstilling 31
3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzosyre (1 g) ble omdannet til 3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoylklorid (1,13 g) med oksalylklorid på vanlig måte. Til en oppløsning av indol (0,918 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt en 3M oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (3 ml) ved 20°C og blandingen omrørt ved 20°C i 1 time. En oppløsning av 3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)-etyl]benzoylklorid (1,13. g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt til blandingen ved 20°C. Etter omrøring ved 20°C i 1 time, ble blandingen helt over i en blanding av IN saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (50 g) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (20:1) for å gi 3-[3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]indol (468 mg) som blekrøde krystaller.
Smp.: 72-76°C
NMR (CDC13, 6): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,67-1,92 (2H, m) , 2,41 (4H, d, J=7,5Hz), 3,39 (2H, d, J=7,5Hz), 4,20 (1H, t, J=7,5Hz), 6,93-7,47 (14H, m), 7,61 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8,35-8,47 (1H, m), 8,57 (1H, bred s)
Fremstilling 32
Til en oppløsning av indol (366 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt en 3M oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (1,5 ml) ved 20°C og blandingen omrørt ved 20°C i 1 time. En oppløsning av 4-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl-klorid (450 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt til blandingen ved 20°C. Etter omrøring ved 20°C i 30 minutter, ble blandingen helt over i en blanding av IN saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 g) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (20:1) for å gi 3-[4-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]indol (90 mg) som farveløse krystaller.
Smp.: 157-160°C
NMR (CDC13, 6): 0,87 (12H, d, J=7,5Hz), 1,72-1,95 (2H, m), 2,42 (2H, d, J=7,5Hz), 3,41 (2H, d, J=7,5Hz), 4,19 (1H, t, J=7,5Hz), 6,94-7,20 (11H, m), 7,25-7,46 (1H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,59-7,72 (3H, m), 8,30-8,44 (1H, m), 8,61 (1H, s)
Fremstilling 33
En blanding av oksalylklorid (562 mg) og N,N-dimetylformamid (0,57 ml) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved 25°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til -40°C, og en oppløsning av 3-[l-(3-isobutylfenyl)etoksy]benzosyre (1,1 g) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40°C i 1 time og deretter fordelt mellom heksan og isvann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi syrekloridet. En oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (3M, 3,1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av indol (1,94 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time, hvorpå en oppløsning av syrekloridet i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt ved samme temperatur. Etter omrøring ved 25°C i 1 time, ble blandingen helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (30 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (10:1-4:1) for å gi 3-[3-[l-(3-isobutylfenyl)etoksy]benzoyl]indol (650 mg) som en olje.
NMR (CDC13, 6): 0,75-0,80 (6H, m), 1,60-1,90 (4H, m), 2,42 (2H, d, J=8Hz), 5,32 (1H, q, J=8Hz), 6,95-7,45 (12H, rn) , 8,16-8,30 (1H, m)
Fremstilling 34
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 33. (1) 3-[2,3-dimetyl-4-[1-(4-isobutylfenyl)etoksy]-benzoyl]indol NMR (DMS0-d6, 6): 0,86 (6H, d, J=8Hz), 1,60 (3H, d, J=8Hz), 1,70-1,95 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,44 (2H,
d, J=8Hz), 5,55 (1H, q, J=8Hz), 6,78 (1H, d, J=10Hz), 7,10 (1H, d, J=10Hz), 7,16 (2H, d, J=9Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 8,12-8,20 (1H, m)
(2) 3-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ylmetyl)-benzoyl]indol
NMR (DMS0-d6, 6): 3,16 (4H, s), 5,06 (2H, s), 6,92 (2H, t, J=8Hz), 7,05-7,30 (8H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 7,65 (1H,
dd, J=l, 8Hz), 7,82 (1H, t, J=8Hz), 7,82 (1H, t, J=lHz), 8,20-8,28 (1H, m)
Fremstilling 35
Til en oppløsning av etyl 4-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]-butyrat (0,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (99,4 mg) og bortrifluorideterat (0,485 ml) ved -25°C og blandingen omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Blandingen ble helt over i en blanding av etylacetat og isvann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (25 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:4) for å gi etyl 4-[3-(3-nitrobenzyl)indol-l-yl]-butyrat (173 mg) som en gul olje.
NMR (CDCI3, 6): 1,24 (3H, t, J=7,5Hz), 2,15 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 4,0-4,2 (6H, m), 6,88 (1H, s), 7,06 (1H, t, J=7,5Hz), 7,21 (1H, t, J=7,5Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=7,5Hz), 8,05 (1H, d, J=7,5Hz), 8,14 (1H, bred s)
Fremstilling 36
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 35.
3-(3-nitrobenzyl)indol
Smp.: 106-107°C
NMR (CDCI3, 6): 4,23 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=2Hz), 7,07 (1H, dt, J=l,5, 7,5Hz), 7,20 (1H, dt, J=l,5, 7,5Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=7,5Hz), 8,0-8,2 (1H, m), 8,05 (1H, bred d, J=7,5Hz), 8,14 (1H, bred s)
Fremstilling 37
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 2.
(1) Etyl 3-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]propionat Smp.: 102-103°C
NMR (CDCI3, 6): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 4,13 (2H, q, J=7,5Hz), 4,53 (2H, t, J=6Hz), 7.3- 7,5 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,70 (1H, t, J=7,5Hz), 8.4- 8,5 (2H, m), 8,62 (1H, t, J=2Hz)
(2) Etyl 5-[3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]valerat
Smp.: 77-78°C
NMR (CDCI3, 6): 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7,5Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,58 (1H, S), 7,71 (1H, t, J=7,5Hz), 8,17 (1H, dt, J=2, 7,5Hz), 8,4-8,5 (2H, m), 8,65 (1H, t, J=2Hz)
(3) Etyl 4-[5-klor-3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]-butyrat Smp.: 111-113°C
NMR (CDCI3, 5): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,10-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,25 (2H, t, J=7,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,5, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, t, J=8Hz), 8,15 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8,36-8,46 (2H, m), 8,63 (1H, dif-d)
(4) Etyl 4-[2-metyl-3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]-butyrat Smp.: 92-93°C
NMR (CDC13, 5): 0,76 (3H, t, J=7,5Hz), 2,05-2,25 (2H, m) , 2,44 (2H, t, J=7,5Hz), 2,69 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,5Hz), 4,25 (2H, t, J=7,5Hz), 7,00-7,28 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, t, J=8Hz), 8,10 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8,40 (1H, dif-dd, J=8Hz), 8,58 (1H, dif-d)
(5) Etyl 4-[3-(3,5-dinitrobenzoyl)indol-l-yl]butyrat Smp.: 132-133<>C
NMR (CDCI3, 5): 1,23 (3H, t, J=6Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,32 (2H, t, J=6Hz), 7,3-7,6 (3H, m), 7,58 (1H, s), 8,3-8,5 (1H, m), 8,98 (2H, d, J=2Hz), 9,20
(1H, t, J=2Hz)
(6) Etyl 4-[3-(5-nitro-2-furoyl)indol-l-yl]butyrat
Smp.: 97-98°C
NMR (CDCI3, 5): 1,26 (3H, t, J=7,5Hz), 2,2-2,5 (4H, m), 4,16 (2H, q, J=7,5Hz), 4,36 (2H, t, J=6Hz), 7,3-7,6 (5H, m), 8,47 (1H, s), 8,5-8,6 (1H, m)
(7) Etyl 4-[3-(3-metoksybenzoyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13/ 6): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,15-2,40 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz), 4,26 (2H, t, J=7,5Hz), 7,06-7,15 (1H, m), 7,30-7,48 (6H, m), 7,59 (1H, s), 8,39-8,49 (1H, m)
(8) Etyl 4-3-[4-metoksybenzoyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,08-2,38 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,23 (2H, t, J=7,5Hz), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,28-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,32-8,45 (1H, m)
Fremstilling 38
En oppløsning av 3-(3-nitrobenzyl)indol (280 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 66,6 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 40 minutter og en oppløsning av benzylfenylsuccinat (316 mg) i N,N-dimetylformamid tilsatt ved -40°C. Etter omrøring ved -40°C i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble de rå krystallene vasket med varm isopropyleter for å gi benzyl 4-[3-(3-nitrobenzyl)indol-l-yl]-4-oksobutyrat (364 mg).
Smp.: 100-101°C
NMR (CDC13, 6): 2,91 (2H, t, J=6Hz), 3,24 (2H, t, J=6Hz), 4,16 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,2-7,4 (9H, m), 7,48 (1H, t, J=7,5Hz), 7,61 (1H, d, J=7,5Hz), 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,16 (1H, bred s), 8,44 (1H, d, J=8Hz)
Fremstilling 39
Aluminiumklorid (3,3 g) ble tilsatt til en oppløsning av etyl 4-[3-(3-metoksybenzoyl)indolyl-l-yl]butyrat (3,0 g) i en blanding av etantiol (10 ml) og diklormetan (10 ml) ved 0°C og blandingen omrørt ved 25°C i 1 time. Etter-fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet tilsatt IN saltsyre og etylacetat. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 minutter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (100 g) under eluering med kloroform for å gi etyl 4-[3-(3-hydroksybenzoyl)-indol-l-yl]butyrat (2,65 g) som en olje.
NMR (CDCI3, 5): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,22-2,38 (4H, m), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz), 4,23 (2H, t, J=7,5Hz), 7,00-7,12 (1H, m), 7,28-7,48 (6H, m), 7,62 (1H, s), 8,35-8,46 (1H, m)
Fremstilling 40
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 39.
Etyl 4-[3-(4-hydroksybenzoyl)indol-l-yl]butyrat Smp.: 129-131°C
NMR (CDC13, 6): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,08-2,40 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 6,91 (2H, d, J=8,0Hz), 7,25-7,50 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,0Hz), 8,30-8,42 (1H, m)
Fremstilling 41
Sinkjodid (0,21 g) ble tilsatt til en blanding av 4-isobutylbenzaldehyd (6,5 g) og trimetylsilylcyanid (5,0 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og
fordelt mellom etylacetat og 7% saltsyre. Det organiske lag ble vasket med 7% saltsyre og vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 2-hydroksy-2-(4-isobutylfenylJacetonitril som en gul olje (8,15 g).
NMR (CDCI3, 5): 0,92 (6H, d, J=7Hz), 1,87 (1H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 5,50 (1H, s), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,42 (2H, d, J=9HZ)
Fremstilling 42
2-hydroksy-2-(4-isobutylfenyl)acetonitril (7,35 g) ble tilsatt til konsentrert saltsyre (30 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og helt over i isvann (100 ml). Det organiske lag ble ekstrahert med etylacetat (20 ml), vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble krystallisert med n-heksan for å gi 2-hydroksy-2-(4-isobutylfenyl)eddiksyre som et hvitt faststoff (2,75 g).
NMR (CDCI3, 5): 7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 5,22 (1H, s), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 0,90 (6H, d, J=7Hz)
Fremstilling 43
Til en oppløsning av 2-hydroksy-2-(4-isobutylfenyl)eddiksyre (3,8 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (7,6 g) og benzylbromid (2,2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og helt over i isvann og 7% saltsyre. Det organiske lag ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det gjenværende hvite pulver ble oppsamlet med n-heksan ved filtrering for å gi benzyl 2-hydroksy-2-(4-isobutylfenyl)acetat som et hvitt pulver (4,42 g). NMR (CDC13, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,47 (2H, d, J=7Hz), 3,40 (1H, d, J=6Hz), 5,10 (2H, dd, J=llHz), 7,1-7,4 (9H, m)
Fremstilling 44
En blanding av etyl 4-[5-klor-3-(3-nitrobenzoyl)-indol-l-yl]butyrat (2,00 g), IN vandig natriumhydroksyd (7,5 ml), metanol (35 ml) og 1,4-dioksan (35 ml) ble omrørt ved 25°C i 6 timer. Etter fordampning av det organiske oppløsningsmidlet, ble IN saltsyre (15 ml) tilsatt til den vandige oppløsningen og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuet ble vasket med varm etanol for å gi 4-[5-klor-3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre (1,77 g) søm farveløse krystaller.
Smp.: 198-200°C
NMR (DMSO-d6, 6): 2,06 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 4,36 (2H, t, J=7,5Hz), 7,45 (1H, dd, J=2,5, 8Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,91 (1H, t, J=8Hz), 8,25-8,35 (3H, m), 8,45-8,55 (2H, m)
Fremstilling 45
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 44.
(1) 4-[2-metyl-3-(3-nitrobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre
Smp.: 135-138°C
NMR (CDCI3, 6): 2,08-2,25 (2H, m), 3,50 (2H, t, J=7,5Hz), 2,66 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=7,5Hz), 7,00-7,30 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=8,0Hz), 7,65 (1H, t, J=8,0Hz), 8,10 (1H, dif-dd, J=8,0Hz), 8,40 (1H, dif-dd, J=8,0Hz), 8,60 (1H, dif-d)
(2) 4-[3-(3-hydroksybenzoyl)indol-l-yl]smørsyre
NMR (DMSO-d6, 5): 1,75-1,95 (2H, m), 2,00 (2H, t, J=7,5Hz), 3,97 (2H, t, J=7,5Hz), 6,65-6,77 (1H, m), 6,88-7,08 (5H, m), 7,13-7,23 (1H, m), 7,51 (1H, s), 8,00-8,08 (1H, m)
(3) 4-[3-(4-hydroksybenzoyl)indolyl-l-yl]smørsyre
Smp.: 180-182°C
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 2,10-2,40 (4H, m), 4,25 (2H, t, J=7,5Hz), 6,90 (2H, d, J=8,0Hz), 7,25-7,51 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,0Hz), 8,25-8,40 (1H, m)
Fremstilling 46
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 4.
(1) 3-(3-aminobenzoyl)indol
NMR (DMS0-d6, 6): 6,77 (1H, dt, J=8, 1Hz), 6,90 (1H, dt, J=8, 1Hz), 6,98 (1H, t, J=lHz), 7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,20-7,35 (2H, m), 7,6-7,5 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,2-8,3
(1H, m)
(2) Etyl 3-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]propionat
NMR (CDCI3, 6): 1,18 (3H, t, J=7,5Hz), 2,86 (2H, t,
J=6Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5HZ), 4,49 (2H, t, J=6Hz), 6,90
(1H, dt, J=7,5, 2,5Hz), 7,1-7,4 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(3) Etyl 5-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]valerat
NMR (CDCI3, 5): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7,5Hz), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 6,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,1-7,5 (6H, m), 7,62 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(4) 4-[3-(3-aminobenzoyl)-5-klorindol-l-yl]smørsyre
Smp.: 178-187°C
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 2,10-2,25 (2H, m) , 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 4,26 (2H, t, J=7,5Hz), 6,98 (1H, dif-dd, J=8Hz), 7,15-7,45 (5H, m), 7,70 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=2,5Hz)
(5) 4-[3-(3-aminobenzoyl)-2-metylindol-l-yl]smørsyre
Smp.: 138-154°C
NMR (CDCI3-CD3OD, 6): 2,00-2,20 (2H, m), 2,40 (2H, t, J=7,5Hz), 2,55 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=7,5Hz), 6,70-7,00 (1H, m), 7,00-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (2H, m)
(6) Etyl 4-[3-(3-aminobenzyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 2,13 (2H, m), 2,28 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,02-4,20 (4H, m), 6,54 (1H, dd, J=l,5, 7,5Hz), 6,62 (1H, d, J=l,5Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,5, 7,5Hz), 6,82 (1H, s), 7,0-7,4 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=7,5Hz)
(7) Etyl 4-[3-(3,5-diaminobenzoyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 4,09 (3H, t, J=7,5Hz), 4,21 (2H, t, J=6Hz), 6,21 (1H, t, J=2Hz), 6,53 (2H, d, J=2Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,64 (1H, s), 8,3-8,5 (1H, m)
(8) Etyl 4-[3-(5-amino-2-furoyl)indol-l-yl]butyrat
Smp.: 152-153°C
NMR (CDCI3-CD3OD, 5): 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 2,1-2,5 (4H, m), 4,15 (2H, q, J=7,5Hz), 4,27 (2H, t, J=6Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 7,97 (1H, s), 8,3-8,5 (1H, m)
(9) Etyl 4-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 6,90 (1H, dt, J=7,5, 2Hz), 7,1-7,5 (6H, m), 7,62 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
Fremstilling 47
Til en oppløsning av benzyl 4-[3-(3-nitrobenzyl)indol-l-yl]-4-oksobutyrat (320 mg) i en blanding av 1,4-dioksan (6 ml) og metanol (3 ml) ble det tilsatt 10% palladium på aktivkull (60 mg) og blandingen ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved 25°C i 1,5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Råkrystallene ble vasket med varm kloroform og varm etylacetat for å gi 4-[3-(3-aminobenzyl)indol-l-yl]-4-oksosmør-syre (157 mg).
Smp.: 178°C
NMR (CD3OD-CDCI3, 5): 2,82 (2H, t, J=6Hz), 3,22 (2H, t, J=6Hz), 3,96 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,10 (1H, t, J=7,5Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,45 (1H, d, J=7,5Hz), 8,38 (1H, d, J=7,5Hz)
Fremstilling 48
En blanding av etyl 4-[3-(3,5-diaminobenzoyl)indol-l-yl]-butyrat (1,99 g), di-tert-butyldikarbonat (8,30 g) og trietylamin (0,165 g) i diklormetan (40 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket sukssesivt med IN saltsyre, vann, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (120 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:2) for å gi etyl 4-[3-[3,5-bis(tert-butoksykarbonylamino)-benzoyl]indol-l-yl]butyrat (2,34 g) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 1,52 (18H, s), 2,2-2,4 (4H, m), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 6,69 (2H, bred s), 7,3-7,5 (3H, m), 7,47 (1H, d, J=2Hz), 7,76 (1H, s), 7,85 (1H, t, J=2Hz), 8,4-8,5 (1H, m)
Fremstilling 49
Til en oppløsning av 3-(3-aminobenzoyl)indol (1,2 g) i N,N-dimetylformamid (12 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (1,77 ml) og en oppløsning av bis(4-isobutylfenyl)klormetan (1,92 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 25°C, hvorpå blandingen fikk stå ved den samme temperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske lag vasket med vann og saltvann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (50 g) under eluering med en blanding av etylacetat og kloroform (1:20) for å gi 3-[3-bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol (1,25 g) som et blekgult amorft pulver.
NMR (CDC13/ 5): 0,90 (12H, d, J=8Hz), 1,74-1,98 (2H, m), 2,46 (4H, d, J=8Hz), 5,48 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, s), 7,04-7,42 (14H, m), 8,40-8,48 (1H, m), 8,57 (1H, bred s)
Fremstilling 50
Til en oppløsning av bis(4-klorfenyl)metanol (2,0 g) og karbontetrabromid (5,2 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (4,2 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter filtrering av blandingen, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i n-heksan (30 ml) og frafiltrertu Filtratet ble inndampet og residuet renset ved destillasjon under redusert trykk for å gi bis(4-klorfenyl)brommetan som en olje (2,43 g).
NMR (CDC13, 6): 6,20 (1H, s), 7,2-7,4 (8H, m)
Fremstilling 51
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 48.
(1) 4-[3-[3-(tert-butoksykarbonylamino)benzoyl]indol-l-yl] smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 1,51 (9H, s), 2,15-2,42 (4H, m), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 7,30-7,55 (7H, m), 7,64 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(2) Etyl 4-[3-[3-(tert-butoksykarbonylamino)benzoyl]-indol-1-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,52 (9H, s), 2,17-2,40 (4H, m), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, bred s), 7,30-7,55 (5H, m), 7,63-7,80 (3H, m), 8,40-8,50 (1H, m)
Fremstilling 52
En oppløsning av 4-[3-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-benzoyl]indolyl-l-yl]smørsyre (296 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (62 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 1 time og deretter tilsatt etyljodid (546 mg). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 20 timer og fordelt mellom etylacetat og 0,1N saltsyre. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (4:1) for å oppnå etyl 4-[3-[3-(N-etyl-N-tert-butoksykarbonylamino)benzoyl]indol-l-yl]butyrat (220 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 5): 1,14-1,28 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,13-2,38 (4H, m), 3,73 (2H, q, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, J=7Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 7,62-7,73 (3H, s), 8,38-8,48 (1H, m)
Fremstilling 53
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 52.
Metyl 4-[3-[3-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)-benzoyl]indol-1-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 1,50 (9H, s), 2,15-2,42 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 7,30-7,52 (5H, m), 7,56-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
Fremstilling 54
En oppløsning av etyl 4-[3-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-benzoyl]indol-l-yl]butyrat (1,73 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (307 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C
i 15 minutter, hvorpå en oppløsning av metyljodid (1,64 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og fordelt mellom etylacetat og 0,1N saltsyre.
Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (3:1) for å oppnå etyl 4-[3-[3-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonyl-amino)benzoyl]indol-l-yl]butyrat (1,03 g) som en olje.
NMR (CDC13, 5): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (9H, s), 2,15-2,40 (4H, m), 3,32 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 7,56-7,65 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
Fremstilling 55
Til en oppløsning av etyl 4-[3-[3-(N-etyl-N-tert-butoksy-karbonylamino)benzoyl]indol-l-yl]butyrat (220 mg) i 1,4-dioksan (2 ml) ble det tilsatt 4N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml) ved 0°C og blandingen omrørt ved 20°C i 1 time. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over magneiusmsulfat og inndampet for å oppnå etyl 4-[3-[(3-etylaminobenzoyl)-indol-l-yl]butyrat (157 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,10-2,40 (4H, m), 3,23 (2H, q, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,80-6,90 (1H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,24-7,50 (7H, m), 7,63 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
Fremstilling 56
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 55.
(1) Metyl 4-[3-(3-metylaminobenzoylindol-l-yl]-butyrat
NMR (CDC13, 5): 2,12-2,40 (4H, m), 2,91 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,84-7,94 (1H, m), 7,13-7,50 (6H, m), 7,63 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(2) Etyl 4-[3-(3-metylaminobenzoyl)indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,10-2,38 (4H, m), 2,88 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,77-6,87 (1H, m), 7,07-7,18 (2H, m), 7,23-7,50 (4H, m), 7,62 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
Fremstilling 57
Til en oppløsning av 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (2,44 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble det tilsatt kalium tert-butoksyd (2,02 g) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, hvorpå en oppløsning av metyl 3-(klormetyl)benzoat (3,57 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 0,1N saltsyre. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (40:1) for å gi metyl 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ylmetyl)benzoat (1,10 g) som en olje.
NMR (CDCI3, 5): 3,24 (4H, s), 3,39 (3H, s), 5,00 (2H, s), 6,80-6,96 (2H, m), 7,00-7,15 (6H, m), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,66 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7r83 (1H, dd, J=l, 1,8Hz), 8,10
(1H, t, J=1HZ)
Fremstilling 58
En IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd (9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin-5-ylmetyl)benzoat (1,06 g) i en blanding av 1,4-dioksan (25 ml) og metanol (15 ml) ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 3 timer og deretter ved 50°C i 30 minutter. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet fordelt mellom etylacetat og 0,1N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet for å gi 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-ylmetyl)benzosyre (1,01 g) som pulver.
NMR (CDC13, 5): 3,26 (4H, s), 5,02 (2H, s), 6,85-6,96 (2H, m), 7,00-7,20 (6H, m), 7,32 (1H, t, J=8Hz), 7,64 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,90 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8,17 (1H, t, J=lHz)
Fremstilling 59
En oppløsning av 5-nitro-2-furoylklorid, som ble fremstilt med 5-nitro-2-furankarboksylsyre (2,0 g) og oksalylklorid (1,4 ml) på vanlig måte i diklormetan (10 ml), ble tilsatt til en suspensjon av aluminiumklorid (1,78 g) ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 minutter, hvorpå en oppløsning av indol (1,49 g) i diklormetan (15 ml) ble tilsatt ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og helt over i isvann. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann, etylacetat og varm etanol for å gi 3-(5-nitro-2-furoyl)indol (1,08 g) som gult pulver.
Smp.: 311-312°C
NMR (DMS0-d6, 5): 7,2-7,4 (2H, m), 7,5-7,5 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=5Hz), 7,85 (1H, d, J=5Hz), 8,2-8,4 (1H, m), 8,57
(1H, m)
Fremstilling 60
Til en oppløsning av fenoksazin (2,20 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt kalium tert-butoksyd (2,69 g) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter tilsatt en oppløsning av metyl 3-(klormetyl)-benzoat (2,44 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 30 minutter og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 0,1N saltsyre. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (40:1-20:1) og omkrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat for å gi metyl 3-(fenoksazin-lO-ylmetyl)benzoat (1,12 g) som krystaller.
NMR (CDC13, 6): 3,92 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,26-6,35 (2H, m), 6,65-6,75 (6H, m), 7,37-7,56 (2H, m), 7,90-8,05 (2H, m)
Fremstilling 61
Til en oppløsning av fenotiazin (1,00 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt kalium tert-butoksyd (617 mg) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og deretter tilsatt en oppløsning av metyl 3-(klormetyl)-benzoat (1,02 g) i tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 3 timer og deretter tilsatt kalium tert-butoksyd (1,02 g). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 0,1N saltsyre. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (40:1) for å gi tert-butyl 3-(fenotiazin-10-ylmetyl)benzoat (598 mg) som krystaller.
NMR (CDCI3, 6): 1,60 (9H, s), 5,13 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8Hz), 6,80-7,05 (4H, m), 7,12 (1H, dd, J=l,8Hz), 7,25-7,50 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=8Hz), 8,04 (1H, bred s)
Fremstilling 62
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 28.
(1) 3-(fenoksazin-10-ylmetyl)benzosyre
NMR (CDCI3-CD3OD = 1:1, 5): 4,84 (2H, s), 6,34 (2H, bred s), 6,65-6,75 (6H, m), 7,38-7,55 (2H, m), 7,92-8,06 (2H, m)
(2) 3-(fenotiazin-10-ylmetyl)benzosyre
NMR (CDCI3, 5): 5,16 (2H, s), 6,62 (2H, d, J=8Hz), 6,80-7,06 (4H, m), 7,12 (2H, dd, J=l, 8Hz), 7,33-7,68 (2H, m), 7,76-8,15 (2H, m)
Fremstilling 63
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Fremstilling 33.
(1) 3-[3-(fenoksazin-10-ylmetyl)benzoyl]indol
NMR (DMS0-d6, 8): 5,20 (2H, s), 6,56-6,88 (7H, m), 7,18-7,34 (2H, m), 7,46-7,75 (5H, m), 7,85 (2H, d, J=2Hz), 8,20-8,35 (1H, m)
(2) 3-[3-(fenotiazin-10-ylmetyl)benzoyl]indol
NMR (CDCI3-CD3OD = 1:1, 8): 5,23 (2H, s), 6,70-7,85 (17H, m), 8,32-8,40 (1H, m)
Fremstilling 64
Til en oppløsning av 4,4<1->diklorbenzofenon (2,51 g) i isopropylalkohol (15 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (0,45 g). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 50°C og helt over i fortynnet saltsyre (60 ml). Det organiske lag ble ekstrahert med etylacetat (20 ml) og vasket med vann (30 ml x 2). Oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en farveløs olje av bis(4-klor-fenyl)metanol (2,50 g).
NMR (CDCI3, 6): 5,70 (1H, s), 7,2-7,4 (8H, m)
Eksempel 1
En blanding av 4-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre (880 mg), bis(4-isobutylfenyl)metylklorid (1,03 g) og diisopropyletylamin (0,945 g) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved 25°C over natten, hvorpå bis(4-isobutylfenyl)metylklorid (170 mg) og diisopropyletylamin (86 mg) ble tilsatt. Etter omrøring ved 25°C i 3 timer, ble reaks jonsblandingen helt over i kald IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (100 g) med en blanding av kloroform og metanol (50:1) som eluent og frysetørret fra benzen for å gi 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (820 mg) som et blekgult pulver.
NMR (CDCI3, 6): 0,89 (12H, d, J=7,5Hz), 1,85 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,28-2,50 (6H, m), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz), 5,51 (1H, s), 6,78 (1H, bred d), 7,00-7,48 (15H, m), 8,45 (1H, ra)
Eksempel 2
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 1.
4-[3-[4-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol-1-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,92 (12H, d, J=7,5Hz), 1,2-1,9 (2H, m), 2,18 (2H, kvintett, J=7,5Hz), 2,38 (2H, t, J=7,5Hz), 2,45 (4H, d, J=7,5Hz), 4,22 (2H, t, J=7,5Hz), 5,54 (1H, s), 6,55 (2H, d, J=8Hz), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (2H, d, J=8Hz), 7,25-7,40 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,30 (1H, m)
Eksempel 3
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 1.
(1) Etyl 3-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]-benzoyl]-indol-l-yl]propionat
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,16 (3H, t, J=7,5Hz), 1,84 (2H, m), 2,43 (4H, d, J=7Hz), 2,80 (2H, t, J=7Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,41 (2H, t, J=7Hz), 5,53 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (6H, m), 7,10 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(2) Etyl 5-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]-indol-l-yl]valerat
NMR (CDCI3, 5): 0,89 (12H, d, J=7Hz), 1,19 (3H, t, J=7,5Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,45 (4H, d, J=7Hz), 4,0-4,2 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=7,5Hz), 7,09 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (6H, m), 7,46 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(3) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenylJmetylamino]benzoyl]-5-klor-indol-l-yl]smørsyre
Smp.: 150-152°C
NMR (CDC13, 6): 0,85 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,43 (4H, d, J=7,5Hz), 4,14 (2H, t, J=7,5Hz), 5,50 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 6,95-7,40 (13H, m), 7,45 (1H, s), 8,41 (1H, s)
(4) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]-2-metyl-indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,85 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,93 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,44-2,52 (9H, m), 4,19 (2H, t, J=7,5Hz), 5,49 (1H, s), 6,63-6,75 (1H, m), 6,92-7,55 (15H, m)
(5) 4-[3-[3-[bis(3-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol-l-yl] smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,78 (12H, d, J=7,5Hz), 1,50-1,82 (2H, m), 1,95-2,18 (2H, m), 2,18-2,40 (6H, m), 4,08 (2H, t, J=7,5Hz), 5,42 (1H, s), 6,61-6,78 (1H, m), 6,90-7,38 (15H, m), 8,28-8,40 (1H, m)
(6) Etyl 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzyl]indol-l-yl] butyrat
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,22 (3H, t, J=6Hz), 1,82 (2H, m), 2,12 (2H, q, J=6Hz), 2,26 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=6Hz), 5,40 (1H, s), 6,36 (1H, d, J=7,5Hz), 6,52 (1H, bred s), 6,62 (1H, d, J=7,5Hz), 6,76 (1H, s), 7,06 (4H, d, J=8Hz), 7,22 (4H, d, J=8Hz), 6,9-7,4 (4H, m), 7,48
(1H, d, J=7,5Hz)
(7) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzyl]indol-l-yl ]-4-oksosmørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,87 (12H, d, J=7Hz), 1,82 (2H, m), 2,41 (4H, d, J=7Hz), 2,86 (2H, t, J=6Hz), 3,18 (2H, t, J=6Hz), 3,88 (2H, s), 5,37 (1H, s), 6,40 (1H, d, J=7,5Hz), 6,46
(1H, bred s), 6,61 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,5 (13H, m), 8,40 (1H, d, J=7,5Hz) (8) Etyl 4-[3-[5-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]-2-furoyl]-indol-l-yl]butyrat (9) Etyl 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]-benzoyl]indol-l-yl] butyrat
NMR (CDC13, 5): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,20 (3H, t, J=8Hz), 1,85 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,45 (4H, d,
J=8Hz), 4,08 (2H, q, J=8Hz), 4,18 (2H, t, J=7,5Hz), 5,52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,5 (15H, m), 8,45 (1H, m)
(10) 4-[3-[3-[1-(4-isobutylfenyl)etylamino]benzoyl]-indol-l-yl ] smørsyre
NMR (CDC13, 6): 8,43 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,0-7,4 (10H, m), 6,67 (1H, d, J=7,5Hz), 4,52 (1H, q, J=7Hz), 4,20 (2H, m), 2,43 (2H, d, J=7,5Hz), 2,35 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 1,7-2,0 (1H, m), 1,51 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (6H, d, J=7,5Hz)
(11) 4-[3-[4-[1-(4-isobutylfenyl)etylamino]benzoyl]-indol-l-yl] smørsyre
NMR (CDC13/ 6): 8,30 (lH,.m), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 7,51 (1H, s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 6,5-6,7
(2H, m), 4,56 (1H, q, J=7Hz), 4,23 (2H, m), 2,45 (2H, d, J=7,5Hz), 2,35 (2H, m), 1,7-2,0 (1H, m), 1,60 (3H, d, J=7Hz), 0,87 (6H, d, J=7,5Hz)
(12) Etyl 4-[3-[3-[(cyano)(4-isobutylfenyl)metylamino]-benzoyl]-indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 8,5-8,4 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 5,50 (1H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 4,05 (2H, q, J=7Hz), 2,51 (2H, d, J=7Hz), 2,2-2,4 (4H, m), 1,90 (1H, m), 1,18 (3H, t, J=7Hz), 0,92 (6H, d, J=7Hz)
(13) Etyl 4-[3-[3-[(benzyloksykarbonyl)(4-isobutylfenyl)-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 8): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,15-4,3 (2H, m), 5,15 (2H, s), 5,17 (1H, s), 6,7-6,9 (1H, m), 7,1-7,5 (15H, m), 7,50 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(14) Etyl 4-[3-[3-[bis(4-klorfenyl)metylamino]-benzoyl]indol-l-yl] butyrat
NMR (CDCI3, 6): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,4 (4H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 5,52 (1H, s), 6,7-6,8 (1H, m), 6,95-7,1 (1H, m), 7,1-7,5 (14H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
(15) 4-[3-[3-[(benzyloksykarbonyl)(4-isobutylfenyl)-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,82 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,44 (2H, d, J=7Hz), 4,20 (2H, t, J=7Hz), 5,17 (2H, s), 5,20 (1H, s), 6,2-6,3 (1H, m), 7,0-7,4 (15H, m), 7,49 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 4
En blanding av etyl 4-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]-butyrat (1,0 g) og p-isobutylbenzylklorid (1,56 g) og kaliumkarbonat (1,18 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble oppvarmet til 100°C
i 23 timer. Mer p-isobutylbenzylklorid (0,52 g) og kaliumkarbonat (0,394 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 100°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (100 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:4 —> 1:3) for å gi etyl 4-[3-[3-[bis(4-isobutylbenzyl)amino]benzoyl]-indol-l-yl]butyrat (1,06 g, Forbindelse I) og etyl 4-[3-[3-(4-isobutylbenzyl)aminobenzoyl]indol-l-yl]butyrat (184 mg, Forbindelse II).
Forbindelse I
NMR (CDCI3, 6): 0,90 (12H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1.84 (2H, rn), 2,10 (2H, g, J=7Hz), 2,23 (2H, t, J=7Hz), 2,45 (4H, d, J=7Hz), 4,0-4,2 (4H, m), 4,67 (4H, s), 6,92 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,0-7,5 (15H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Forbindelse II
NMR (CDC13, 5): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1.85 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,35 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=7,5Hz), 7,1-7,5 (10H, m), 7,57 (1H, s), 8,4-8,5
(1H, m)
Eksempel 5
En oppløsning av 4-[3-(3-hydroksybenzoyl)indol-l-yl]-smør-syre (500 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje,
136 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time, hvorpå en oppløsning av bis (4-isobutylfenyl)brommetan (1,11 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt ved 0°C. Etter omrøring ved 25°C over natten, ble blandingen helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (20 g) under eluering med 2% metanol i kloroform for å gi 4-[3-[3-[bis(4-iso-butylf enyl)metoksy]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (120 mg) som farveløse krystaller.
Smp.: 154-156°C
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,95 (2H, m) , 2,08-2,26 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=7,5Hz), 2,44 (4H, d, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz), 6,26 (1H, s), 6,90-7,40 (15H, m), 7,44 (1H, s), 8,37-8,45 (1H, m)
Eksempel 6
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 5.
(1) 4-[3-[4-[bis(4-isobutylfenyl)metoksy]benzoyl]indol-l-yl] smørsyre
NMR (CDC13, 6): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,79-1,98 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,30-2,50 (6H, m), 4,25 (2H, t, J=7,5Hz), 6,28 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8,0Hz), 7,12 (4H,
d, J=8Hz), 7,20-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 8,28-8,40 (1H, m)
(2) 4-[3-[4-[l-(4-isobutylfenyl)etoksy]benzoyl]indol-l-yl]smør-syre
NMR (CDCI3, 5): 0,90 (6H, d, J=7,5Hz), 1,69 (3H, d, J=7,5Hz), 1,75-1,98 (1H, m), 2,12-2,32 (2H, m), 2,32-2,52 (4H, m), 4,29 (2H, t, J=7,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,25-7,50 (5H, m), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 8,30-8,42 (1H, m)
Eksempel 7
En blanding av etyl 4-[3-(3-hydroksybenzoyl)indol-l-yl]-butyrat (984 mg), benzyl 2-brom-2-(4-isobutylfenyl)-acetat (362 mg) og diisopropyletylamin (362 mg) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved 25°C i 20 timer og deretter.tilbakeløpsbehandlet i 70 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (20 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:4) for å gi etyl 4-[3-[3-[(benzyloksykarbonyl)(4-isobutylfenyl)metoksy]benzoyl]indol-1-yl]butyrat (1,05 g) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,75-1,98 (1H, m), 2,10-2,37 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 5,17 (2H, s), 5,75 (1H, s), 7,08-7,55 (17H, m), 8,40-8,50 (1H, m)
Eksempel 8
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 7.
Etyl 4-[3-[4-[(benzyloksykarbonyl)(4-isobutylfenyl)-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,88 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,20 (2H, dd, J=llHz), 5,37 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d,
J=9Hz), 7,2-7,5 (8H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, m)
Eksempel 9
En blanding av 3-[3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]-indol (442 mg), etyl 4-brombutyrat (185 mg) og kaliumkarbonat (360 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 20°C i 4 timer. Etyl 4-brombutyrat (185 mg) og kaliumkarbonat (120 mg) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) under eluering med en blanding av heksan og etylacetat (10:1) for å gi etyl 4-[3-[3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]indol-1-yl]butyrat (480 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,82 (12H, d, J=7,5Hz), 1,18-1,48 (3H, m), 1,70-1,94 (2H, m), 2,15-2,50 (8H, m), 3,45 (2H, d, J=7,5Hz), 4,00-4,35 (5H, m), 6,95-7,70 (16H, m), 8,35-8,49
(1H, m)
Eksempel 10
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 9.
(1) Etyl 4-[3-[4-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]-benzoyl]indol-1-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,16-1,32 (3H, m), 1,72-1,92 (2H, m), 2,08-2,58 (8H, m), 3,36-3,54 (4H, m), 4.03- 4,32 (3H, m), 6,98-7,18 (10H, m), 7,29-7,48 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8,0Hz), 8,30-8,41 (1H, m)
(2) Etyl 4-[3-[3-[l-(3-isobutylfenyl)etoksy]benzoyl]-indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,83 (3H, d, J=8Hz), 0,85 (3H, d, J=8Hz), 1,20 (3H, t, J=8Hz), 1,65 (3H, d, J=8Hz), 1,70-1,92 (1H, m), 2,08-2,23 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=8Hz), 2,44 (2H, d, J=8Hz), 4,06-4,32 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=8Hz), 5,36 (1H,
q, J=8Hz), 7,00-7,42 (12H, m), 8,36-8,47 (1H, m)
(3) Etyl 4-[3-[2,3-dimetyl-4-[l-(4-isobutylfenyl)-etoksy]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 0,90 (6H, d, J=8Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,66 (3H, d, J=8Hz), 1,73-1,97 (1H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=8Hz), 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,47 (2H, d, J=8Hz), 4,10 (2H, q, J=8Hz), 4,18 (2H, t, J=8Hz), 5,34 (1H, q, J=7Hz), 6,62 (1H, d, J=10Hz), 7,10 (1H, d,
J=10Hz), 7,13 (2H, d, J=10Hz), 7,25-7,43 (6H, m), 8,28-8,38
(1H, m)
(4) Etyl 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]-benzoyl]-indol-l-yl]-2-butenoat
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (12H, d, J=8Hz); 1,30 (3H, t, J=7Hz), : 1,73-1,96 (2H, m), 2,44 (4H, d, J=8Hz), 3,28 (2H, dd, J=l, 7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,54 (1H, s), 6,00 (1H, dt, J=14, 7Hz), 6,73 (1H, bred d, J=8Hz), 7,0-7,4 (14H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 7,76 (1H, s), 8,36-8,44 (1H, m)
(5) Etyl 4-[3-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ylmetyl)-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 1,20 (3H, t, J=8Hz), 2,08-2,22 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=8Hz), 3,22 (4H, s), 4,08 (2H, q, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 5,05 (2H, s), 6,85-6,96 (2H, m), 7.04- 7,20 (5H, m), 7,25-7,50 (6H, m), 7,62 (2H, t, J=8Hz), 7,86 (1H, t, J=lHz), 8,35-8,47 (1H, m)
Eksempel 11
En blanding av etyl 4-[3-[3-(klormetyl)benzoyl]-indol-l-yl]butyrat (42,1 mg), 4-isobutylanilin (18,0 mg) og kaliumkarbonat (30,3 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble oppvarmet til 50°C i 20 timer og til 100°C i 2,5 timer. Blandingen ble opparbeidet på vanlig måte og renset ved tynnskiktkromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform, heksan og etylacetat (6:2:1) for å gi etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)aminometyl]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (23 mg) som en olje.
Eksempel 12
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 11.
Etyl 4-[3-[3-[(3-isobutylfenyl)aminometyl]-benzoyl]indol-l-yl] butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,85 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1.81 (1H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 4,08 (2H, q, J=7,5Hz), 4,0-4,2 (2H, m), 4,44 (2H, s), 6,5-6,7 (3H, m), 7,11 (1H, t, J=7,5Hz), 7,3-7,6 (6H, m), 7,74 (1H, d, J=7,5Hz), 7,85 (1H, bred s), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 13
En blanding av etyl 4-[3-[3-(klormetyl)benzoyl]-indol-l-yl]-butyrat (42,5 mg) og 4-isobutylfenol.(18,3 mg) og kaliumkarbonat (30,6 mg) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble oppvarmet til 100°C
i 1 time og 50°C i 10 timer. Blandingen ble opparbeidet på vanlig måte og renset ved tynnskiktkromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:2) for å gi etyl 4-[3-[3-(4-isobutylfenoksymetyl)benzoyl]indol-l-yl]butyrat (46,7 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1.82 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 5,14 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=7,5Hz), 7,78 (1H, d, J=7,5Hz), 7,90 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 14
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 13.
Etyl 4-[3-[3-(3-isobutylfenoksymetyl)benzoyl]-indol-l-yl]-butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,44 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,3-7,6 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=7,5Hz), 7,78 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 15
En blanding av etyl 4-[3-(4-hydroksybenzoyl)indol-l-yl]-butyrat (0,50 g), l-brom-2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)propan (0,74 g) og kaliumkarbonat (0,59 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 60°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet helt over i en blanding av etylacetat og 0,5N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (5:1) for å gi etyl 4-[3-[4-[2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)-propyl-oksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (376 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,03 (9H, s), 1,20
(3H, t, J=7,5Hz), 1,74-1,96 (1H, m), 2,10-2,35 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 4,81 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,51 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,31-8,41 (1H, m)
Eksempel 16
Følgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 15.
Etyl 4-[3-[4-[l-(4-isobutylfenyl)propoksy]benzoyl]-indol-1-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1,75-2,10 (3H, m), 2,15-2,35 (4H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7,5Hz), 4,23 (2H,
t, J=7Hz), 5,10 (1H, t, J=7Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22-7,45 (5H, m), 7,53 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 8,32-8,40 (1H, m)
Eksempel 17
En oppløsning av etyl 4-[3-[3,5-bis(tert-butoksykarbonyl-amino)benzoyl]indol-l-yl]butyrat (300 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 54 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og tilsatt en oppløsning av 4-isobutylbenzylklorid (388 mg) i N,N-dimetyl-formamid (5 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer og helt over i en blanding av 0,1N saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket sukssesivt med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat og fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (25 g) under eluering med en blanding av etylacetat og heksan (1:4) for å gi etyl 4-[3-[3,5-bis[N-(4-isobutylbenzyl)N-tert-butoksykarbonyl-amino]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (155 mg) som en olje.
NMR (CDC13, 6): 0,86 (12H, d, J=7Hz), 1,22 (2H, t, J=7,5Hz), 1,40 (18H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (4K, d, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7,5Hz)t, 4,21 (2H, t, J=6Hz), 4,76 (4H, s), 7,0-7,2 (9H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,7 (3H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 18
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid
(30 mg) ble tilsatt til en blanding av etyl 4-[3-[4-[(karboksy)-(4-isobutylfenyl)metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (70 mg), 4-isobutylanilin (20 mg) og 1-hydroksybenzotriazol (20 mg) i diklormetan (3 ml). Etter omrøring ved 25°C i 4 timer, ble blandingen fordelt mellom etylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet, ble residuet kromatografert på silikagel (5 g) under eluering med kloroform for å gi etyl 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)-
[(4-isobutylfenyl)karbamoyl]metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (85 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 5): 0,8-1,0 (12H, m), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,83 (2H, m), 2,1-2,6 (8H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,72 (1H, s), 7,0-7,6 (14H, m), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 8,3-8,5 (2H, m)
Eksempel 19
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 18.
(1) Etyl 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)(fenylkarbamoyl)-metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,72 (1H, s), 7,1-7,6 (15H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 8,36 (2H, m)
(2) Etyl 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)(tert-butylkarbamoyl)-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR.(CDCI3, 5): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,46 (9H, s), 1,87 (1H, m), 2,1-2,5 (4H, m), 2,47 (2H, d, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,48 (1H, s), 6,45 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,17 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,55 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 8,37 (1H, m)
(3) Etyl 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)(N,N-dimetylkarbonyl)-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,8-1,0 (9H, m), 1,13 (3H, t, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,49 (2H, d, J=7Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,90 (1H, S), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,58 (1H, s), 7,84 (2H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, m)
(4) Etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)[(4-isobutylfenyl)karbamoyl]-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCl3f 6): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,7-2,0 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,4-2,5 (4H, m) , 4,0-4,2 (4H, m), 4,95 (1H, s), 6,91 (1H, m), 7,0-7,5 (14H, m),
7,53 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m) , 8,72 (1H, s)
(5) Etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(fenylkarbamoyl)-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 5): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,7-2,0 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,0-4,2 (4H, m), 4,95 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,0-7,5 (15H, m), 7,53 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m), 8,75 (1H, s)
(6) Etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(tert-butylkarbamoyl)metyl-amino] benzoyl] indol-l-yl] -butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (9H, s), 1,83 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, m), 4,80 (1H, s), 6,38 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,0-7,5 (10H, m), 7,62 (1H,
s), 8,4-8,5 (1H, m)
(7) Etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(dietylkarbamoyl)-metyl-amino] benzoyl] indol-l-yl] butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,85 (6H, d, J=7Hz), 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,81 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,23 (2H, m), 5,30 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,0-7,5 (10H, m),
7,62 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(8) Etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)[(4-isobutylfenyl)karbamoyl]-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,82-0,95 (12H, m), 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 2,08-2,35 (4H, m), 2,38-2,50 (4H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,19 (2H, t, J=7Hz), 5,70 (1H, s), 7,05-7,22 (5H, m), 7,29-7,56 (11H, m), 8,36-8,48 (1H, m)
(9) Etyl 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(fenylkarbamoyl)-metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,72-1,96 (2H, m), 2,08-2,35 (4H, m), 2,46 (2H, t, J=7Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 5,71 (1H, s), 7,08-7,62 (17H, m), 8,38-8,50 (2H, m)
(10) Etyl 4-[3-[3-[(t-butylkarbamoyl)(4-isobutylfenyl)-metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (9H, s), 1,75-1,97 (1H, m), 2,12-2,37 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,46 (1H, s), 6,52 (1H, s), 7,07-7,19 (3H, m), 7,30-7,48 (8H, m), 7,51 (1H, s), 8,37-8,47 (1H, m)
(11) Etyl 4-[3-[3-(dietylkarbamoyl)(4-isobutylfenyl)-metoksy]-benzoy1]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,83-0,98 (9H, m), 1,08 (3H, t, J=7Hz),
1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,75-1,98 (1H, m), 2,12-2,38 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 3,26-3,45 (4H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 5,92 (1H, s), 7,13-7,50 (11H, m), 7,62 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
Eksempel 20
Etyl 4-[3-[4-[(benzyloksykarbonyl)(4-isobutylfenylJmetoksy]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat (0,36 g) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (10 ml) og etanol (10 ml) og tilsatt 10% palladium på kull (0,2 g). Blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved 25°C i 2 timer. Fjerning av katalysatoren og fordampning av oppløsningsmidlet ga etyl 4-[3-[4-[(karboksy)(4-isobutylfenyl)-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (0,23 g) som pulver.
NMR (CDCI3, 8): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,88 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 5,70
(1H, s), 7,06 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,52 (2H, d, J=9Hz), 7,58 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 8,38 (1H, m)
Eksempel 21
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 20.
(1) Etyl 4-[3-[3-[(karboksy)(4-isobutylfenyl)-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,06 (1H, s), 6,75-6,9 (1H, m), 7,0-7,5 (10H, m), 7,60 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(2) Etyl 4-[3-[3-[(karboksy)(4-isobutylfenyl)metoksy]-benzoyl]-indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,76-1,98 (1H, m), 2,15-2,36 (2H, m), 2,38-2,55 (4H, m), 4,02-4,36 (4H, m), 5,62 (1H, s), 7,16-7,60 (12H, m), 8,46-8,56 (1H, m)
Eksempel 22
Til en oppløsning av etyl 3-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]propionat (507 mg) i en blanding av 1,4-dioksan (8 ml) og metanol (2 ml) ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksyd (2 ml) og blandingen omrørt ved 25°C i 5 timer. Etter fordampning av det organiske oppløsningsmiddel, ble residuet surgjort (pH 2) med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann <og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på silikagel (20 g) under eluering med kloroform for å gi 3-[3-[3-[bis-(4-isobutylfenyl)metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]propionsyre (375 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,82 (2H, m), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 2,85 (2H, t, J=6Hz), 4,38 (2H, t, J=6Hz), 5,52 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (6H, m), 7,08 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, s), 8,4-8,5
(1H, m)
Eksempel 23
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 22.
(1) 5-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]-indol-l-yl ] valeriansyre
NMR (CDC13, 6): 0,87 (12H, d, J=7Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,34 (2H, t, J=6Hz), 2,44 (4H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 5,5 (1H, s), 6,71 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (6H, m), 7,10 (4H, d, J=8Hz), 7,25 (4H,
d, J=8Hz), 7,48 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(2) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzyl]-indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDC13, 6): 0,88 (12H, d, J=7Hz), 1,82 (2H, m), 2,12 (2H, q, J=6Hz), 2,32 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 3,96 (1H, s), 4,12 (1H, t, J=6Hz), 5,39 (1H, s), 6,34 (1H, dd, J=l, 7,5Hz), 6,49 (1H, breds), 6,61 (1H, d, J=7,5Hz), 6,76 (1H, s), 6,9-7,4 (4H, m), 7,05 (4H, d, J=8Hz), 7,20 (4H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=7,5Hz)
(3) 4-[3-[3-[(4-isobutylbenzyl)amino]benzoyl]indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,84 (1H, m), 2,17
(2H, q, J=7Hz), 2,35 (2H, t, J=7Hz), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,4 (10H, m), 7,55 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(4) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenylJaminometyl]benzoyl]-indol-1-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,80 (1H, m), 2,1-2,3 (4H, m), 2,39 (2H, d, J=7Hz), 4,27 (2H, t, J=6Hz), 4,37 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,2-7,6 (6H, m), 7,78 (1H, d, J=7Hz), 7,90 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(5) 4-[3-[3-[(3-isobutylfenyl)aminometyl]benzoyl]-indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,82 (1H, m), 2,1-2,3 (4H, m), 2,39 (2H, d, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 4,39 (2H, s), 6,5-6,7 (3H, m), 7,13 (1H, t, J=7,5Hz), 7,2-7,6 (6H, m), 7,76 (1H, d, J=7,5Hz), 7,88 (1H, bred s), 8,4-8,5
(1H, m)
(6) 4-[3-[3,5-bis[N-(4-isobutylbenzyl)-N-tert-butoksykarbonyl-amino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,86 (12H, d, J=7Hz), 1,39 (18H, s), 1,81 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 4,23 (2H,
t, J=6Hz), 4,75 (4H, s), 7,0-7,2 (9H, m), 7,2-7,5 (3H, m), 7,49 (2H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
(7) 4-[3-[5-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]-2-furoyl]indol-l-yl ] smørsyre
NMR (CDGI3, 5): 0,81 (12H, d, J=7Hz), 1,71 (2H, m), 1.9- 2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,30 (4H, d, J=7Hz), 4,30 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=8Hz), 6,76 (4H, d, J=8Hz), 7,00 (4H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,5-8,6 (1H, m)
(8) 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]-indol-l-yl] smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,89 (12H, d, J=7,5Hz), 1,85 (2H, m), 2,17
(2H, m), 2,28-2,50 (6H, m), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz), 5,51 (1H, s), 6,78 (1H, bred d), 7,00-7,48 (15H, m), 8,45 (1H, m)
(9) 4-[3-[3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]-indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,82 (12H, d, J=7,5Hz), 1,65-1,96 (2H, m) , 2.10- 2,30 (2H, m), 2,30-2,45 (6H, m), 3,39 (2H, d, J=7,5Hz), 4,15-4,32 (3H, m), 7,00 (4H, d, J=8,0Hz), 7,10 (4H, d, J=8,0Hz), 7,18-7,48 (6H, m), 7,48-7,62 (2H, m), 8,30-8,42 (1H, m)
( 10) 4-[3-[4-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]-indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDC13/ 6): 0,88 (12H, d, J=7,5Hz), 1,70-1,92 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,30-2,50 (6H, m), 3,38 (2H, d, J=7,5Hz), 4,10-4,34 (3H, m), 6,93-7,18 (10H, m), 7,28-7,45 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,0Hz), 8,30-8,40 (1H, m)
(.11) 4-[3-[3-[bis (4-isobutylbenzyl)amino]benzoyl]indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDC13, 6): 0,89 (12H, d, J=7Hz), 1,84 (2H, m), 2,11 (2H, q, J=7HZ), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,44 (4H, d, J=7Hz), 4,10 (2H, t, J=7Hz), 4,66 (4H, s), 6,91 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,1-7,5 (15H), 8,4-8,5 (1H, m)
(12) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenoksy)metyl]benzoyl]indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,81 (1H, m), 2,19 (2H, q, J=7Hz), 2,3-2,5 (4H, m), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 7,06 (2H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,62 (1H, bred d, J=7,5Hz), 7,77 (1H, bred d, J=7,5 Hz), 7,88 (1H, bred s), 8,4-8,5 (1H, m)
(13) 4-[3-[3-[(3-isobutylfenoksy)metyl]benzoyl]indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,84 (1H, m), 2,18 (2H, q, J=7Hz), 2,36 (2H, t, J=7Hz), 2,44 (2H, d, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 5,14 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,3-7,6 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=7,5Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5Hz), 7,88 (1H, bred s), 8,4-8,5 (1H, m)
(14) 4-[3-[4-[2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)propyloksy]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,02 (9H, s), 1,83 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 4,21 (2H, t, J=7HZ), 4,79 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,32 (1H, m)
(15) 4-[3-[4-[1-(4-isobutylfenyl)propoksy]benzoyl]-indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDC13/ 5): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,00 (3H, t, J=7,5Hz), 1,75-2,10 (3H, m), 2,12-2,28 (2H, m), 2,32-2,50 (4H, m), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 5,08 (1H, t, J=7Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 7,11 (2H, d, J=8,5Hz), 7,13-7,45 (5H, m), 7,54 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 8,38-8,48 (1H, m)
(16) 4-[3-[3-[1-(3-isobutylfenyl)etoksy]benzoyl]indol-l-yl]-smørsyre
NMR (DMS0-d6, 6): 0,70 (3H, d, J=8Hz), 0,74 (3H, d,
J=8Hz), 1,60 (3H, d, J=8Hz), 1,62-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,40 (2H, d, J=8Hz), 4,30 (2H, m), 5,58 (1H, q, J=8Hz), 7,00-7,45 (10H, m), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 7,87 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J=2, 8Hz),
(17) 4-[3-[2,3-dimetyl-4-[1-isobutylfenyl)etoksy]-benzoyl]-indol-l-yl]smørsyre
NMR (DMS0-d6, 6): 0,85 (6H, d, J=8Hz), 1,58 (3H, d, J=7Hz), 1,70-2,05 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,19-2,23 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,44 (2H, d, J=8Hz), 4,24 (2H, q, J=8Hz), 5,52 (1H, q, J=7Hz), 6,78 (1H, d, J=10Hz), 7,10 (1H, d, J=10Hz), 7,16 (2H, d, J=10Hz), 7,20-7,32 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,61 (1H, d, J=10Hz), 7,61 (1H,. s), 8,18 (1H, dd, J=2, 10Hz)
(18) 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)[(4-isobutylfenyl)-karbamoyl]-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDC13, 8): 8,3-8,4 (2H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 7.0- 7,6 (14H, m), 5,71 (1H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 2.1- 2,6 (8H, m), 1,83 (2H, m), 0,8-1,0 (12H, m)
(19) 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)(fenylkarbamoyl)metoksy]-benzoyl]-indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 8): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,1-2,5 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 5,73 (1H, s), 7,0-7,6 (15H, m), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 8,38 (2H, m)
(20) 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)(tert-butylkarbamoyl)-metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDC13, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,35 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,1-2,5 (4H, m), 2,48 (2H, d, J=7Hz), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 5,50 (1H, s), 6,45 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 7,17 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,55 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 8,37 (1H, m)
(21) 4-[3-[4-[(4-isobutylfenyl)(dietylkarbamoyl)-metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,8-1,0 (9H, m), 1,10 (3H, t, J=7Hz), 1,85 (1H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,96 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,55 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 8,39 (1H, m)
(22) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)[(4-isobutylfenyl)-karbamoyl]-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (DMS0-d6, 5): 0,85 (12H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=7Hz), 6,60 (1H, d, J=7Hz), 6,9-7,7 (14H, m), 7,86 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 10,30 (1H, s)
(23) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(fenylkarbamoyl)-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (DMS0-d6, 5): 0,85 (6H, m), 1,72 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=7Hz), 6,60 (1H, d, J=7Hz), 6,9-7,7 (15H, m), 7,88 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 10,38 (1H, s)
(24) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(tert-butylkarbamoyl)-metyl-amino ]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 8,48 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,1-7,5 (10H, m), 6,83 (1H, m), 4,87 (1H, s), 4,2-4,4 (2H, m), 2,49 (2H, d, J=7Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 1,85 (1H, m), 1,30 (9H, s), 0,89 (6H, d, J=7Hz)
(25) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(dietylkarbamoyl-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDC13, 6): 0,85 (6H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, t, J=7Hz), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,82 (1H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 3,1-3,7 (4H, m) , 4,3-4,5 (2H, m), 5,43
(1H, s), 6,93 (1H, m), 7,1-7,5 (10H, m), 7,58 (1H, s),
8,48 (1H, m)
(26) 4-[3-[3-[(cyano)(4-isobutylfenylJmetylamino]-benzoyl]-indo1-1-y1]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 1,87 (1H, m), 2,1-2,5 (4H, m), 2,50 (2H, d, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,43 (1H, s), 6,93 (1H, m), 7,1-7,5 (10H, m), 7,75 (1H, s),
8,45 (1H, m)
(27) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)[(4-isobutylfenyl)karbamoyl]-metoksy]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,80-0,94 (12H, m), 1,68-1,95 (2H, m), 2,22-2,36 (4H, m), 2,38-2,50 (4H, m), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 5,91 (1H, s), 7,04-7,60 (16H, m), 8,36-8,50 (1H, m)
(28) 4-[3-[3-[(4-isobutylfenyl)(fenylkarbamoyl)metoksy]-benzoyl]-indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz) ,• Ll, 72-1,95 (1H, m), 2,10-2,37 (6H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 5,88 (1H, s), 7,08-7,60 (17H, m), 8,40-8,50 (2H, m).
(29) 4-[3-[3-[(t-butylkarbamoyl)(4-isobutylfenyl)-metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,74-1,95 (1H, m), 2,18-2,38 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 4,39 (2H, t, J=7Hz), 5,81 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m), 7,30-7,53 (8H, m), 7,63 (1H, s), 8,46-8,56 (1H, m)
(30) 4-[3-[3-[(dietylkarbamoyl)(4-isobutylfenyl)metoksy]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDC13/ 6): 0,82-1,02 (9H, m), 1,10 (3H, t, J=7Hz), 1,72-1,96 (1H, m), 2,10-2,37 (4H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 3,28-3,50 (4H, m), 4,40 (2H, t, J=7Hz), 6,12 (1H, s), 7,10-7,22 (3H, m), 7,28-7,50 (8H, m), 7,60 (1H, s), 8,43-8,53 (1H, m)
(31) (E)-4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenylJmetylamino]-benzoyl]indol-l-yl] 2-butensyre
NMR (DMSO-d6, 6): 0,83 (12H, d, J=8Hz), 1,62-1,90 (21H, m), 2,38 (4H, d, J=8Hz), 3,27 (2H, d, J=7Hz), 5,65 (1H, d, J=7Hz), 6,24 (1H, dt, J=14, 7Hz), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,50 (13H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 8,24 (1H, d, J=8Hz)
(32) 4-[3-[3-[bis(4-klorfenyl)metylamino]benzoyl]-indol-l-yl]-smørsyre
NMR (CDC13 + CD3OD, 5): 2,0-2,4 (4H, m), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 5,50 (1H, s), 6,7-6,8 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,1-7,5 (14H, m), 8,35-8,45 (1H, m)
(33) 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[1-(4-isobutylfenyl)propyl]-amino]-benzoyl]indol-1-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (2H, d, J=8Hz), 5,04 (1H, t, J=7Hz), 7,0-7,4 (17H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
(34) 4-[3-[3-[N-[1-(4-isobutylfenyl)propyl-N-etylamino]benzoyl]-indol-1-y1]smørsyre
NMR (CDCI3-CD3OD, 5): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 0,95-1,10 (6H, m), 1,75-2,41 (2H, m), 2,46 (2H, d, J=7Hz), 3,27 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (2H, t, J=7Hz), 4,90 (2H, t, J=7Hz), 7,05-7,60 (10H, m), 7,62 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,30-8,40 (1H, m)
(35) 4-[3-[3-[N-[l-(4-isobutylfenyl)propy1]-N-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDC13, 5): 0,90 (6H, d, J=7Hz), 0,98 (3H, t, J=7Hz), 1,72-2,28 (5H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,75 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 4,89 (1H, t, J=7Hz), 6,97-7,48 (11H, m), 7,62 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(36) 4-[3-[3-[N-[2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)propyl]-N-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,87 (6H, d, J=7Hz), 1,17 (9H, s), 1,72-1,94 (1H, m), 2,10-2,28 (2H, m), 2,32-2,47 (4H, m), 2,90 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 4,79 (1H, s), 6,98-7,46 (11H, m), 7,62 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(37) 4-[3-[3-[N-[bis(4-isobutylfenyl)metyl]-N-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 5): 0,89 (12H, d, J=7Hz), 1,73-1,97 (2H, m), 2,07-2,26 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=7Hz), 2,45 (4H, d, J=7Hz), 2,78 (3H, s), 4,20 (7H, t, J=7Hz), 6,19 (1H, s), 6,90-7,20 (10H, m), 7,25-7,42 (5H, m), 7,54 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(38) 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[1-(4-isobutylfenyl)etyl]amino]-benzoyl]indol-l-yl]smørsyre
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,59 (3H, d, J=7Hz), 1,70-1,94 (1H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,31 (2H, t, J=7Hz), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,95-4,22 (2H, m), 4,48 (2H, s), 5,34 (1H, q, J=7Hz), 6,90-7,42 (17H, m), 8,38-8,48 (1H, m)
(39) 4-[3-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl-metyl)-benzoyl]indol-1-yl]smørsyre
NMR (DMSO-d6, 6): 1,9-2,1 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8Hz), 3,60 (4H, s), 4,30 (2H, t, J=8Hz), 5,05 (2H, s), 6,89 (2H, t, J=8Hz), 7,04-7,70 (12H, m), 7,82 (2H, d, J=10Hz), 8,26
(1H, dd, J=l, 10Hz)
Eksempel 24
Til en oppløsning av 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metyl-amino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (3,60 g) i etanol (30 ml) ble det tilsatt en vandig oppløsning av natriumbikarbonat (7 ml). Etter filtrering, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi et gult faststoff av natrium 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)-metylamino]benzoyl-indol-l-yl]butyrat (3,68 g).
Smp.: 118-125°C
NMR (DMS0-d6, 6): 0,83 (12H, d, J=7,5Hz), 1,78 (2H, m) , 1,94 (4H, m), 2,38 (4H, d, J=7,5Hz), 4,25 (2H, m), 5,65
(1H, d, J=7,5Hz), 6,75 (1H, d, J=7,5Hz), 6,8-7,0 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,1-7,3 (3H, m), 7,68 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,25 (1H, m)
Eksempel 25
Til en oppløsning av 4-[3-[3,5-bis[N-(4-isobutylbenzyl)-N-tert-butoksykarbonylamino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (1,02 g)
i toluen (10 ml) ble det tilsatt en 4N oppløsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (30 ml) ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter tilsatt heksan (30 ml). Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med isopropyleter og heksan for å gi 4-[3-[3,5-bis[(4-isobutylbenzyl)amino]benzoyl]indol-1-yl]smør-syre-dihydroklorid (688 mg) som hvitt-pulver.
NMR (DMS0-d6, 5): 0,82 (12H, d, J=7Hz), 1,79 (2H, ra), 2,02 (2H, q, J=6Hz), 2,26 (2H, t, J=6Hz), 2,42 (4H, d, J=7Hz), 4,28 (2H, t, J=6Hz), 4,35 (4H, s), 6,78 (1H, bred s), 6,91 (2H, bred s), 7,14 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (4H, d, J=8Hz), 7,2-7,5 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,23 (1H, m)
Eksempel 26
60% natriumhydrid i mineralolje (0,13 g) ble tilsatt til en oppløsning av 4-[3-(3-tert-butoksykarbonylaminobenzoyl)-indol-l-yl]smørsyre (0,47 g) i N,N-dimetylformamid (7 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Benzylbromid (0,95 g) ble tilsatt til blandingen og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt over i isvann og 0,5N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (30 g) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (5:1) for å gi benzyl 4-[3-[3(N-benzyl-N-tert-butoksykarbonylamino)benzoyl]indol-l-yl]-butyrat (325 mg) som en olje.
NMR (CDC13, 6): 1,42 (9H, s), 2,12-2,43 (4H, m), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,17-7,47 (15H, m), 7,5-7,8 (3H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 27
Til en oppløsning av 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metyl-amino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (150 mg) og diisopropyletylamin (129 mg) i diklormetan (3 ml) ble det tilsatt benzylbromid (171 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 0,5N saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på. silikagel (10 g) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (5:1) for å gi benzyl 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[bis(4-isobutylfenyl)metyl]-amino]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (30 mg) som pulver.
NMR (CDC13, 6): 0,83 (12H, d, J=7Hz), 1,6-1,9 (2H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 2,39 (4H, d,
J=7Hz), 4,00 (2H, t, J=7Hz), 4,62 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,9-7,4 (26H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 28
4N hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av benzyl 4-[3-[3-[N-benzyl-N-(tert-butoksykarbonyl)-amino]benzoyl]indol-1-yl]butyrat (0,31 g) i 1,4-dioksan (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi benzyl 4-[3-(3-benzyl-aminobenzoyl)indol-l-yl]butyrat (258 mg) som en olje.
NMR (CDCI3, 6): 2,1-2,3 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, t, J=7Hz), 4,39 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,8-6,9 (1H,
m), 7,1-7,45 (16H, m), 7,49 (1H, s), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 29
Til en oppløsning av benzyl 4-[3-(3-benzylaminobenzoyl)-indol-1-yl]butyrat (88 mg) og diisopropyletylamin (45 mg) i diklormetan (3 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 1-brom-l-(4-isobutylfenyl)propan (90 mg) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (5 g) under eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (4:1) for å gi benzyl 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[1-(4-isobutylfenyl)propyl]amino]benzyl]indol-l-yl] butyrat (30 mg) som en olje.
NMR (CDC13, 6): 0,85 (6H, d, J=7Hz), 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,31 (2H, t, J=7Hz), 2,41 (2H, d, J=7Hz), 4,06 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (2H, d, J=8Hz), 5,0-5,1 (3H, m), 7,0-7,4 (22H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 30
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 29.
(1) Etyl 4-[3-[3-[N-[l-(4-isobutylfenyl)propyl]-N-etylamino]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 0,95-1,08 (6H, m), 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,72-2,47 (7H, m), 2,45 (2H, d, J=7Hz), 3,20 (2H, q, J=7Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 4,23
(2H, t, J=7Hz), 4,91 (1H, t, J=7Hz), 6,97-7,50 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(2) Metyl 4-[3-[3-[N-[l-(4-isobutylfenyl)propyl]-N-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 6): 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,00 (3H, t, J=7Hz), 1,74-2,38 (7H, m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 2,75 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 4,91 (1H, t, J=7Hz), 6,98-7,45 (11H, m), 7,62 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(3) Etyl 4-[3-[3-[N-[2,2-dimetyl-l-(4-isobutylfenyl)-propyl]-N-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13/ 6): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,14-1,28 (9H, m), 1,72-1,95 (1H, m), 2,10-2,36 (4H, m), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 2,90 (1H, s), 4,10 ((2H, g, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 4,79 (1H, s), 6,98-7,47 (11H, m), 7>62 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(4) Etyl 4-[3-[3-[N-[bis(4-isobutylfenyl)metyl]-N-metylamino]-benzoyl]indol-l-yl]butyrat
NMR (CDC13, 6): 0,90 (12H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,75-1,98 (2H, m), 2,08-2,34 (4H, m), 2,46 (4H, d, J=7Hz), 2,79 (3H, s), 4,03-4,26 (4H, m), 6,19 (1H, s), 6,92-7,20 (10H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 7,55 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m)
(5) Benzyl 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[1-(4-isobutylfenyl)-etyl]amino]-benzoyl]indol-1-yl]butyrat
NMR (CDCI3, 5): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,61 (3H, d, J=7Hz), 1,72-1,95 (1H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 4,04 (2H, m), 4,47 (2H, s), 5,09 (2H, S), 5,35 (1H, t, J=7Hz), 6,9-7,4 (22H, m), 8,38-8,48 (1H, m)
Eksempel 31
Benzyl 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[bis(4-isobutylfenylJmetyl]-amino]benzoyl]indol-l-yl]butyrat (24 mg) ble oppløst i en blanding av metanol (93 ml) og 1,4-dioksan (3 ml) og tilsatt 10% palladium på kull (12 mg). Blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (2 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (50:1) for å gi 4-[3-[3-[N-benzyl-N-[bis(4-isobutylfenyl)metyl]amino]benzoyl]indol-l-yl]-smørsyre som et pulver (14 mg).
NMR (CDCI3, 6): 0,82 (12H, d, J=7Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,2-2,45 (6H, m), 4,03 (2H, t, J=7Hz), 4,63 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,9-7,4 (21H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 32
4-[3-(3-aminobenzoyl)indol-l-yl]smørsyre (0,32 g) ble oppløst i en oppløsning av bis(trimetylsilyl)acetamid (0,25 ml)
i diklormetan (10 ml) ved romtemperatur. Heksametylenimino-karbonylklorid (0,48 g) ble tilsatt til oppløsingen. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. 3-dimetylaminopropylamin (1 ml) ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og inndampet. Residuet ble oppløst i en blanding av 0,5N saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (30 g) under eluering med kloroform for å gi 4-[3-[3-(heksametylen-iminokarbonylamino)benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (0,24 g) som en olje.
NMR (CDC13 + CD3OD, 6): 1,6-1,9 (8H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,55 (4H, t, J=7Hz), 4,32 (2H, t, J=7Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,65-7,75 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,35-8,45 (1H, m)
Eksempel 33
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 9.
(1) Etyl 4-[3-[3-(fenoksazin-10-ylmetyl)benzoyl]indol-l-yl]-butyrat
NMR (CDCI3, 5): 1,22 (3H, t, J=8Hz), 2,00-2,15 (2H, m),
2,28 (2H, t, J=8Hz), 4,00-4,20 (4H, m), 4,90 (2H, s), 6,37 (2H, dd, J=l, 8Hz), 6,66-6,80 (6H, m), 7,28-7,45 (6H, m), 7,53 (2H, dd, J=l, 8Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
(2) Etyl 4-[3-[3-(fenotiazin-10-ylmetyl)benzoyl]-indol-l-yl]-butyrat
NMR (CDCI3, 5): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,98-2,16 (2H, m),
2,27 (2H, t, J=8Hz), 4,10-4,20 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=8Hz), 6,8-7,8 (14H, m), 8,4-8,5 (1H, m)
Eksempel 34
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som under Eksempel 22. (1) 4-[3-[3-(fenoksazin-10-ylmetyl)benzoyl]indol-l-yl]smørsyre NMR (DMS0-d6, 6): 1,85-2,00 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 5,00 (2H, s), 6,55 (2H, dd, J=l, 8Hz), 6,64-6,85 (7H, m), 7,20-7,35 (2H, m), 7,50-7,75 (3H, m), 8,25 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8,34 (1H, s) (2) 4-[3-[3-(fenotiazin-10-ylmetyl)benzoyl]indol-l-yl]smørsyre NMR (DMSO-d6, 6): 1,85-2,05 (2H, m), 2,22 (2H, t, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 5,25 (2H, s), 6,8-7,8 (15H, m), 8,26 (1H, dd, J=l, 8Hz), 8,35 (1H, s)
Eksempel 35
En oppløsning av 4N hydrogenklorid (1,5 ml) i etylacetat ble tilsatt til en oppløsning av 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)-metylamino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre (3,0 g) i etylacetat (15 ml). Blandingen ble nedkjølt i 16 timer for å gi 4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre-hydroklorid som gule krystaller (3,1 g).
NMR (DMS0-d6, 6): 0,80 (12H, d, J=7Hz), 1,7-1,9 (2H, m) , 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,40 (4H, d, J=7Hz), 4,2-4,4 (2H, m), 5,67 (1H, s), 6,9-7,4 (6H, m), 7,12 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (4H, d, J=8Hz), 7,62 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,25 (1H, m).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvor R<1> er karboksy eller farmasøytisk akseptabel forestret karboksy, R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R<3> er fenyl eller mono-, di- eller trifenyl(lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, eller en gruppe med formel: hvor er 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinyl, fenoksazinyl, fentiazinyl eller heksa-metylenimino, og n er 0 eller 1, A er lavere alkylen som kan være substituert med okso eller lavere alkenylen, Q er karbonyl eller lavere alkylen, hvor RA er hydrogen eller lavere alkyl, og R<5> er hydrogen, lavere alkyl eller Y-Z-R<3>, Y er en binding eller lavere alkylen, Z er lavere alkylen, -0- eller hvori R6 er hydrogen, lavere alkyl eller mono, di-eller trifenyl(lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, eller et salt derav karakterisert ved(1) omsetning av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<2>, A, Q, X og Y hver er som definert ovenfor, og hvor Ra<6> er hydrogen, lavere alkyl eller en amino-beskyttende gruppe, eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor Ra<3> er mono-, di-eller trifenyl(lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, eller en gruppe med formel: hvor og n er som definert ovenfor, og W<1> er en syrerest, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R1, R2, Ra<3>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller (2) omsetning av en forbindelse med formel: hvor R<2>, R<3>, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor R<1> og A er som definert ovenfor, og W<2> er en syrerest, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R1, R<2>, R<3>, A, Q, X, Y og Z er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller (3) omsetning av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<2>, A, Q og X er som definert ovenfor, W<3> er en syrerest, og Y<1> er lavere alkylen, eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor R<3> er som definert ovenfor, og Z<2> er hvor R<6> er som definert ovenfor, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1>, R2, R<3>, A, Q, X, Y<1> og Z<2> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller (4) omsetning av en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2>, Ra<6>, A, Q, X og Y hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor Ra3 og W<1> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1>, R2, Ra3, Ra<6>, A, Q, X og Y hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, og eventuelt fjerning av esterdelen av en farmasøytisk akseptabel forestret karboksygruppe fra en forbindelse med formel: hvor R<2>, R<3>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, og Ra<x> er farmasøytisk akseptabel forestret karboksy, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<2>, R<3>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller eventuelt fjerning av gruppen R<8> i en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, R<7> er aryl som kan ha passende substituenter, og R<8> er benzyloksy eller lavere alkyl, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2>, R<7>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller eventuelt omsetning av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<2>, R<7>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller dets reaktive derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor R<9> er amino som kan være substituert med lavere alkyl eller fenyl eller dets reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R1, R2, R<7>, R<9>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller eventuelt omsetning av en forbindelse med formel: hvor R<1>, R<2>, R<3>, A, Q, X og Y hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, med en forbindelse med formel: hvor Rc<6> er lavere alkyl eller mono-, di- eller trifenyl (lavere)alkyl, som hver kan være substituert med lavere alkyl, cyano, karboksy, benzyloksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl eller lavere-alkylfenylkarbamoyl, og W<*> er en syrerest, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor R<1>, R2, R3, Rc6, A, Q, X og Y hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller eventuelt innføring av en farmasøytisk akseptabel esterdel i en forbindelse med formel: hvor R<2>, R<3>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, for å gi en forbindelse med formel: hvor Ra<1>, R<2>, R<3>, A, Q, X, Y og Z hver er som definert ovenfor, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra:4-[3-[3-[bis(4-isobutylfenyl)metylamino]benzoyl]indol-l-yl]sm-ørsyre ,4-[3-[4-[bis(4-isobuty1feny1)metoksy]benzoy1]indo1-1-y1]-smørsyre,4-[3-[4-[1-(4-isobutylfenyl)etoksy]benzoyl]indol-l-yl]smørsyre og4-[3-[3-[2,2-bis(4-isobutylfenyl)etyl]benzoyl]indol-l-yl]smør-syre,karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsforbindelser.
NO911938A 1990-05-21 1991-05-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater NO175475C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909011335A GB9011335D0 (en) 1990-05-21 1990-05-21 Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911938D0 NO911938D0 (no) 1991-05-16
NO911938L NO911938L (no) 1991-11-22
NO175475B true NO175475B (no) 1994-07-11
NO175475C NO175475C (no) 1994-10-19

Family

ID=10676312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911938A NO175475C (no) 1990-05-21 1991-05-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0458207B1 (no)
JP (1) JPH0678307B2 (no)
KR (1) KR910019975A (no)
CN (1) CN1030701C (no)
AT (1) ATE150747T1 (no)
AU (1) AU645560B2 (no)
CA (1) CA2042905A1 (no)
DE (1) DE69125308T2 (no)
DK (1) DK0458207T3 (no)
FI (1) FI912375A (no)
GB (1) GB9011335D0 (no)
GR (1) GR3022953T3 (no)
HU (2) HUT60471A (no)
IE (1) IE911641A1 (no)
NO (1) NO175475C (no)
PT (1) PT97717B (no)
RU (1) RU2045518C1 (no)
ZA (1) ZA913457B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334716A (en) * 1991-06-17 1994-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic derivatives
RU2120942C1 (ru) * 1991-06-17 1998-10-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
GB9115951D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
WO1993005019A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor
GB9127531D0 (en) * 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
GB9204024D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
GB9204365D0 (en) * 1992-02-28 1992-04-08 Pfizer Ltd Indoles
KR950701527A (ko) * 1992-05-21 1995-04-28 라브리 페르낭 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY)
GB9302577D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
WO1994022821A1 (en) * 1993-04-05 1994-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
GB9310092D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles
GB9317096D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Pfizer Ltd Indoles
PT753511E (pt) * 1994-03-30 2001-11-30 Zeria Pharm Co Ltd Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona
GB9409583D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Pfizer Ltd Indoles
OA11622A (en) 1998-03-31 2004-09-16 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted indolealkanoic acids.
WO2003020311A1 (fr) * 2001-08-28 2003-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre les maladies de la peau
KR100751163B1 (ko) 2003-05-09 2007-08-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-1 아드레날린 작용물질로서의 메틸 인돌 및 메틸피롤로피리딘
TW201329025A (zh) * 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
CA3095934A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7337M (no) * 1968-01-11 1969-10-13
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB9011335D0 (en) 1990-07-11
FI912375A (fi) 1991-11-22
NO911938L (no) 1991-11-22
KR910019975A (ko) 1991-12-19
ATE150747T1 (de) 1997-04-15
PT97717B (pt) 1998-08-31
ZA913457B (en) 1992-02-26
HUT60471A (en) 1992-09-28
FI912375A0 (fi) 1991-05-16
NO911938D0 (no) 1991-05-16
RU2045518C1 (ru) 1995-10-10
EP0458207B1 (en) 1997-03-26
CN1056685A (zh) 1991-12-04
CN1030701C (zh) 1996-01-17
AU7711691A (en) 1991-11-21
IE911641A1 (en) 1991-12-04
HU211637A9 (en) 1995-12-28
DE69125308D1 (de) 1997-04-30
DK0458207T3 (no) 1997-04-21
NO175475C (no) 1994-10-19
EP0458207A3 (en) 1992-03-25
AU645560B2 (en) 1994-01-20
CA2042905A1 (en) 1991-11-22
HU911681D0 (en) 1991-11-28
JPH04244061A (ja) 1992-09-01
EP0458207A2 (en) 1991-11-27
JPH0678307B2 (ja) 1994-10-05
GR3022953T3 (en) 1997-06-30
PT97717A (pt) 1992-02-28
DE69125308T2 (de) 1997-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175475B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater
US6358992B1 (en) Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP0275667B1 (en) 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles
EP0757682B1 (en) Benzofuran derivatives useful as inhibitors of bone resorption
NO874904L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser.
PT95055A (pt) Processo para a preparacao de (quinolin-2-ilmetoxi) indoles como inibidores da biossintese dos leucotrienos
US4894386A (en) Aliphatic carboxamides
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
JPH04145079A (ja) インドール誘導体およびその用途
WO1993013099A1 (en) ARYL KETONES AS TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE INHIBITORS
CA2196763A1 (en) Benzoylguanidine derivatives as medicaments
JPH11349572A (ja) 新規アミド誘導体およびその塩
EP1100492B1 (en) INDOLE sPLA2 INHIBITORS
US5312829A (en) Indole derivatives
WO1993003012A1 (en) Indole derivatives
EP0519353B1 (en) Indolizin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US5212320A (en) Indole derivatives and their use for testosterone 5-alpha-reductase-mediated diseases
JP2006516982A (ja) ホスホリパーゼａ２阻害剤としての新規ヘテロアリール置換アセトン誘導体
JPH01100144A (ja) 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体
WO1993005019A1 (en) Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor
US5807883A (en) 2-oxoindoline derivative
WO1993018030A1 (en) Benzimidazole derivatives as angiotensin ii antagonists
NZ205466A (en) 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions
RU2120942C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.