PT95055A - Processo para a preparacao de (quinolin-2-ilmetoxi) indoles como inibidores da biossintese dos leucotrienos - Google Patents

Description

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REQUERIMENTO AFIM O presente requerimento de patente é uma continuação em parte do requerimento co-pendente da Série Na* 397144= registado em 22 de Agosto 1989=

FUW

05 DO INVENTO

Os Requerimentos da Patente Europeia Nos. 166=591 e 275=667 apresentam uma série de compostos à base de indole com actividade como antagonistas da prostaglandina e como inibidores da biossintese do leucotrieno respectivsmente. EH EP 181=568 e EP 2©©=ίΘ1 são apresentadas séries de compostos» contendo dois núcleos aromáticos. que são descritos como possuindo actividade como inibidores da lipoxigenase. Em EP 279=263 é apresentada uma série de Índoles» benzofuranos e benzotiofenos que slo descritos como possuidores de actividade como inibidores da lipoxigenase» A Patente dos E=U=A= No. 4=629=733 descreve novas indolinonas que slo anii—troflibóticas e que inibem tanto a fosfodiesterase como as metssiasss tumorais» A preparação química de quinolilindoles é referida por Bheinkman. ei al=5 Chem. Ab =? Vol = 67= 54Θ17 CÍ967)? sem mencionar qualquer utilidade para esses compostos» Um certo número de derivados N-acilo do ácido indole-3-acético são descritos como potenciais agentes anti-inflamatários por Biniecki. et al, Chem» Ab= = Vol. 98, 197 = 936 (I983)5 por Pakula, et al.. , Chem Ab= 5 Vai. 1053 190.835 Íi986)r, e na Especificação da Patente Britânica No. 1=228=846=

SUHÂRIO DO INVENTO com 0 presente invento relaciona—se com compostos tendo accividaos como inibidores da biossintese do leucotrieno..

Hiétodos para a sua preparação, s cosa métodos e formulações farmacêuticas para a utilização desses compostos em mamíferos < esoecia1roente humanos) =

Devido a sua actividade como inihidores da hiossíntese do leucotrieno» os compostos do presente invento são úteis como agentes anti“asmáticos» anti-alérgicas, e anti-inflamatórios e são úteis no tratamento das rinites alérgicas e da bronquite crónica e para a melhoria de doenças da pele tais como a psoríase e o eczema atópico» Estes compostos são também úteis para inibirem as seções patológicas dos leucotrienos sobre os sistemas cardiovascular e vascular por exemplo, acções tais que resultem em angina e em choque por endotoxina» Os compostos do presente inventa são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas do olho, incluindo a conjuntivits alérgica» Os compostos são também úteis como agentes citoprotectores e para o tratamento da dor de cabeça do tipo enxaqueca»

Assim os compostos do presente invento podem também ser usados para o tratamento ou prevenção de situações patológicas nos mamíferos (especialmente humanos) tais como gastrite erosivas esofagite erosivas doença. inflamatória do intestinos erosões hemorrágicas induzidas pelo etsnol;; isquémia hepáticas lesão ou necrose induzida por agentes nocivos do'tecido hepático, pancreá-tico5 renal, ou miocárdico; lesão do parenquima hepático causada por agentes hepatotéxicos tais como CC1„ e D-galactosaminaj insuficiência renal isquémicas lesão hepática induzida por doençap lesão pancreàtica ou gástrica induzida por sais biliaresp lesão celular induzida por traumatismo ou por strssss e insuficiência renal induzida pelo glicerol»

Os compostos deste invento são inibidores da biossínte-se dos metabalitos 5-1ipoxigenasedo ácido araquidónico, tais como • 'V/v ' '•V,

0~HPfc. 1E5 o~HEíE e os isucotrisnos= é sabido que os B

Isucotrisnos 1» I-4 - -4 _5 0^5 e contribuem para vários quadros patológicos tais cqiTíq a asma ? psoríase ?oor 5 úlceras e anafilaKia sistémica» Assim a inibição da sínteses desses compostos vai aliviar estes e outros quadros patológicos relacionados com o leucotrieno»

DESCRIÇÃO DETALHADA DQ INVENTO U presente invento proporciona novos compostos com a fórmula Is

em qu.es _ f 2 -1 -Λ 1Λ E~5 R 5 Kw? R ’ e R são independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior» -CF^» “CN, ~ND2s -CÍDHlR—R11 , -Cl^E1^, j-BR1^» -BCOIE1"*, —S(0?»^Riif 9 -S(0)„WRií5R1“, -0R15, H\!R15R15» -C(0)R16 ou -- oi ~ —CCH^) JR ? iC. L· vr' ê hidrogénio» ~CH_, -CF.^ ~C<0)H5 X1-»0 ou Xz-R/π

Rw e Rf são independentementes alquilo, -ÍCH„). PhCR·1"} 1 ;~j -i U. ~(CH2)uThíR^)2i; ou R/ é -CF^ ou R45; Q Λ 9 R1" é hidrogénio ou 5<~-~R'| cada R'l è independsn ternente hidrogénio ou alquilo inferior ? ou os dois RiA no mesmo átomo de carbono sao reunidos para formar um anel cicloalquilo com 3 a è átomos de carbono? 12 21 R“ é hidrogénio, alquilo inferior ou -CH^R ”?

Ri“J! é alquilo inferior ou -(CH^)^.R*·A ? 14 13 R“ ’ é -CF-, ou R"~ 5 o R1-' â hidrogénio, -0(0)¾15-% R~"% ou dois no mesmo asoto podem ser reunidos para formarem um anel neterooic1ico monocíclico com 4 a 6 átomos contendo até 2 heteraátomos escolhidos de entre 0, S ou Ms R“~ é hidrogénio,, -CF-,, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou ? .21 R17 é -ÍCH^l^-CCR^R^l-CCrul^-R17 ou “ s —CH_C(0)NR“-R w?

1 F R~~ ê hidrogénio du alquilo inferior? _19 K“ é a) um anel neterocíclico monociclico du bíciclico contendo de 3 a 9 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 hefcero—átomos nucleares seleccionados de entre N, S ou 0 e sendo cada anel no radical heierociclico formado por 5 ou é átomos, ou b? o rsdicsl W-R2®,

c-Cs-Hq = ciclopentilo 1—Ad = í-adamaníilo.

Pretende-se que alquilo, alquenilo e alquinilo incluam estruturas lineares, ramificadas e cíclicas s suas combinações.

Tal como é aqui usada, a expressão "alquilo” incluí "alquilo inferior” e estende-se de modo a cobrir fragmentos de carbono tendo até 2Φ átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem octilo, nonilo, norhornilo, undecilo, dodecilo, tritíecilo, tstradecilo, pentadecilo, eicosiio, 3,7~dietíl-2,2-di~ raetiI-4-prr.ípi Inani lo, ciclododecilo, atíamantilo, etc.

Tal como è aqui usada, a expressão “alquilo inferior” inclui os grupos alquilo com de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferior incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, huíilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cíclohexilo, ciclohepti-lo, 2-metilcicIopropiIo, ciclopropilmeíilo, etc. A expressão “cicloalquilo” refere—se a um anel nidro-carboneto tendo de 3 a. 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo sao ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, etc.

Grupos "alquenilo inferior” incluem os grupos alquenilo com 2 a / átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenilo inferior incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, l-propenilo, 2-butenilo, 2-metil~2-butenilo, etc.

Grupos !!alquinilo inferior" incluem os grupos alquinilo com 2 a 7 átomos ds carbono» Exemplos de grupos alquinilo inferior incluem stinilo? proparqilo, 3-mxeti I ~ i -pen tin i 1 o» 2-heptini-los etc»

Tal como é aqui usada, a expressão "alcoxi inferior" inclui os grupos alcoxi com de i a 7 átomos de carbono com uma configuração linearp ramificada? ou cíclica» Exemplos de grupos alcoxi inferior incluem metoxi, etoxiP prapcxi5 isopropoxis ciclopropiloxis ciclohexiloxi5 etc» A expressão "anel monoheterociclico monociclico" que - 77. _ __ detme K"'~ inclui as grupos monociclicos com b s / membros contendo apenas 1 heteroátomo seleccionado de entre N» S ou 0 no anel» Exemplos incluem tetrahidrofurano? tetrahidrotiofeno? pirrolidinas piperidina, tetrahidropirano, etc» A expressão "anel heterociclico monociclico qu bicicli-1 q __ col! que detme R“' pode ser 2?5-dÍDXo~l-pirrDlidinilDP í-i-piridi- nilcarbcsnil >amino? 1 ?3-dihitíro--l 53"-dioKO-2H-isoindoI-2-iIo5 1?3-dihidrD-2H-isoindol-2-ilo3 2?4-imidaxolinadion-l~ilo? 2» ò-pi~ peridinadion-i-ilo, 2-imida2olilo? 2-oxo-l,3“dioxDlen-4-ilo5 piperidin-l-ilos /norfolin-l-ilos piperazin-l— ilo5 etc» 0 ponto de ligação de qualquer anel heterociclico pode situar-se em qualquer valtncia livre do anel» A expressão amino ácido padrão é utilizada paira incluir C3s amino ácidos que se seguems alanina5 asparagina? ácido aspar-tico5 arginina» .cisteina, ácido glutãmicQj glutamina., glicinaP histidina5 isoleucina? leucinas lisina5 metioninas fenilalanína? prolína., serina, treonxna5 triptofano» tirosina a valina» (Ver >. Ϊ ^ ·Ν F»H«C* Crick, Symposium of the Society for Experimental Biology, 1958 (12) p. 140«) 1 2 É tomada em consideração que R e FF podem estar localizados em qualquer uma das posições 354,55657 ou 8 do anel quinaiina»

Te.i como é aqui usada a expressão “alquiltio inferior51 inclui os grupos alquiltio com de 1 a 7 átomos ds carbono numa configuração linear, ramificada ou cíclica* Exemplos de grupos alquiltio inferiores incluem metiltio, propiltio, isopropiltio, cicloheptiltio, etc* A título ilustrativo, o grupo propiltio significa “SCH^CH^CH^.*

As expressões Ph(R1v5„ e ih<KAt,)0 indicam um grupo fenilo ou txsnxlo substituído com doxs su&sfcxtuxntes R""«

Halogénio inclui F, Cl, Br s 1«

Pretende—se que as definições de qualquer subsiituinte 1 o i _ i ã ípor exemplo, R , R"”, R”“, Ph(H " etc*) numa molécula em :Γ~. particular sejam independentes das suas definições noutro local na molécula* Assim, representa -NHH, -NHCrU, -NHC,H_, O ' O O ' etc * us anéis heterocíclicos monocíclicos formados quando dois grupos R”'" se juntam através de N incluem pirrolia ina, piperidina, morfolino, tiamorfolino, piperazina, e N-metilpipsra-zina*

Os ésteres prédroga de Q (isto ê, quando 0 = CO„Ri/) pretendem incluir os ésteres tais como são descritos por Saari st si.» ? J» ivted= Chsm *,, 51, No * 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al_« , -13-

Chem= Pharm» Buli., 32, No. 6, 2241-2248 <1984? s Bundgaard et al., J,· Med. Chsfii. , 30, No = 3, 451-454 (1987),

Alguns dos compostos, aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim dar lugar a diastereómeros e a isómeros ópticos» 0 presente invento pretende compreender esses diastereómeros possíveis assim como as suas formas enantiomérica-ments puras, racémicas e separadas e seus sais farmactuticaroente aceitáveis»

As composiçSes farmacêuticas do presente invento compreendem ura composto com a Fórmula 1 como um ingrediente ãctivo ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e podem também conter um veiculo farmacêuticaments aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos» A expressão !isaís farmacêuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de bases nSo tónicas farmacêuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, de lltio, magnésio, sais mangânicos, sais de manganésio, potássio, sódio, cinco, etc. Particularmente preferidos sSo os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio s sódio. Os sais derivados de bases nao tóxicas orgânicas farmacêuticaraente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias s terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas básicas ds permuta iònica?. tais como arginina, betaina, cafeína, colina, N,N i-dibenzi1etilenediamina, dietilamina, 2-dieti1aminoetanol, 2-dimatilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N—eti1morfelino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidraba-mxna, isopropilamxna, lisina, metilglucamina, morfolino, pipera— zxna, pxpendxna, res-inas poliamínae, procaina, purinas,

f aohromina , t ria ti lamina , tr imst.il-3.ird.na , tripropilamina , trometa— mina, etc»

Qusndo o composto do presente invento é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tónicos farmaclíUtica-mente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos* Esses ácidos incluem ácido acético, benzenessulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanessulfónico, fuístârico, qlucónico, glutãmlco, bromídrico, clorídrico» isstiónico, láctico, maleico, málicOp mandéiico, metanessulfónico, iííúciro_ nítrico, pamoico, psntoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolus-nessulfónico, etc* Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico

Será tomado em consideração que na discussão dos métodos ds tratamento que se seque, as referencias aos compostos com a Fórmula I pretendem também incluir os sais fsrmacãutics— mente aceitáveis» A capacidade dos compostos com a Fórmula I para inibirem a biossíntese dos leucotrienos torna-os Citeis para a inibição dos sintomas induzidos pelos leucotrienos num ser humano, A inibição da biossíntese nos mamíferos dos leucotrienos indica que os compostos e as suas composições farmacêuticas são úteis para o tratamento, prevenção, ou melhoria em mamíferos e especialmente humanos des 1) situações pulmonares incluindo doenças como a asma, 2) alergias e reacçSes alérgicas tais como rinits alérgica, dermatite de contacto, conjuntivite alérgica, etc, 3) inflamação tal como artrite ou doença inflamatória do intestino, 4) dor, 5) situações da pele tais como psoríase, etc, 6) situações cardiovasculares tais como angina, choque por endotoxina, etc e 7) insuficiência renal derivada de isquémia induzida por etiologia ifflunológícã ou química Cciclosporina)3 e qus as compostos sSo agentes citoprotectores» A actividade citoprotectora de um composto pode ser observada tanta nos animais como no ser humano verificando a resistência aumentada da mucosa gastrointestinal em relação aos efeitos nocivos de agentes irritativos fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogênicos da aspirina ou da indometacina= Para além de diminuírem o efeito das drogas anti-inflamatórias não esteroi-des sobre o tracto osstrointestinal, os estudos animais revelam que os compostos citoprotectores vSo evitar lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanolj soluções salinas hipertónicas, etc»

Podem ser usados dois ensaios para medir a capacidade citoprotectora» Estes ensaios s3o| ÍA) um ensaio com lesão induzida pelo etanol e <B) um ensaio com úlcera induzida pela indometacina e são descritos em EP 14θ„ό84= A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composta com a Fórmula I variará, evidentemente, de acordo com a natureza da gravidade da situação a ser tratada e com o composto particular com a Fórmula I e com a sua via da administração= Variará também de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado paciente» Em geral, a taxa de dosagem diária para utilização anti-asmática, anti-alérgica ou anti-inflamatória e geralmente utilizações qus não as de citoprotecção, varia entre cerca de Θ,ΘΘΙ mg e cerca de 1ΦΘ mg por kg do peso corporal de um mamífero, de preferência entre Θ,βί mg e cerca de 1Θ mg por kq;! e com a maior preferência entre Φ,Ι e i mg por kg, em doses únicas ou divididas» Por outro lado, pode ser necessário· usar doses para além destes limites, em certos casos-»

* í 0 '

Para utilização quando se emprega uma composição para administração intravenosa, uma taxa de dosagem apropriada para s_y utilização anti-asmâtica, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia entre cerca de 0,001 mg e cerca de 25 mg (de preferencia entre 0,01 mg e cerca de 1 mg) de um composto com a Fórmula I por kg de peso corporal por dia e para utilização citoprotectora entre cerca de 0,1 mg e cerca de 퀫3 mg (ds preferãncia entre cerca de 1 mg e cerca de 10® mg e com maior preferencia entre

cerca de 1 mg e cerca ds 1« mg? de um composto com a Fórmula I por kg do peso corporal por dia*

Quando se usa uma composição oral, uma taxa de dosagem apropriada para utilização ar-ti-asmática, anti-inflamatória ou anti-alérgics varia, por exemplo, entre cerca de Θ,ΦΙ mg e cerca de 100 mg de um composto com a Fórmula 1 por kg do peso corporal por dia, de preferencia entre cerca ds 0,1 mg e cerca ds 1Θ mg por kg e para utilização citoprotectora entre 0,1 mg e cerca de 1Θ® mg (de preferencia entre cerca ds 1 mg e cerca de 1ΘΘ mg e com maior preferencia entre cerca de 10 mg e cerca de 1ΘΘ mg) de um composto com a Fórmula I por kg do peso corporal por dia*

Para o tratamento de doenças do olho, podem ser utilizadas preparações oftálmicas para administração ocular compreendendo soluções ou suspensões a 0,Θ01-1% em peso dos compostos com a Fórmula I numa formulação oftálmica aceitável* A quantidade exacta de um composto com a Fórmula I a ser usada como agente citoprotector dependerá, inter alia„ do tacto do composto ser administrado para curar células lesadas ou para evitar lesões futuras, da natureza das células lesadas (por exemplo ulcerações gastrointestinais vs = necrose nefrótica), e da natureza do agente causador* Um exemplo da utilização de um composto com a Fórmula I para evitar lesão futura consiste na . -V . ; χ • ί. , - , ^ .1 Λ co-administração de um composto com a Fórmula. X- com uma droga anti-infiamatória não ssteroide (NSAID) que possa de outro modo causar essa lesão (por exemplo, indometacina)» Para essa utilização, d composto com a Fórmula I ê administrado de 3Θ minutos antes até 3Θ minutos depois da administração da NSAID» De preferência é administrado antes de ou simuiiâneamente com a NSAID, <por exemplo, sob uma forma de dosagem em combinação)*

Qualquer via de administração apropriada pode ser utilizada para proporcionar a um mamífero, especialmente a um ser humano, uma dosagem eficaz de um composto do presente Invento» Podem ser utilizadas, por exemplo, as vias oral, rectal, tópica, parentêrica, ocular, pulmonar, nasal, etc» As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerosols, etc»

As composições farmacêuticas do presente inventa compreendem um composto com a Fórmula I como um ingrediente activo ou como um seu sal farmacSuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmacêuticamente aceitável e facultati— vamente outros ingredientes terapêuticos» A expressão “sais f srmacêuticacnente aceitáveis” refere—se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmacâoticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e- bases ou ácidos orgânicos»

As composições incluem composições apropriadas para administração oral, rectal, tópica» parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bocal), ou nasal, embora a via mais propriada em qualquer dos casos- indicados- dependa da natureza e da gravidade das situações· a serem tratadas & da natureza do ingrediente -activo» As composições podem ser convenientemente ν í C - apresentadas sob a forma de unidade de dosagem preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacfutica»

Para administração por inalação., os compostos do presente invento são convenientements administradas sob a forma de uma apresentação em spray aerosol a partir de embalagens ou nsbulizadores pressurizados» Os compostos podem também ser fornecidos sob a forma de pés que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxilio de um dispositivo para inalação de pó por insuflação» 0 sistema de fornecimento preferido para inalação ê um aerosol para inalação com dose medida CriOI)* o qual pode ser formulado como uma suspensão ou como uma solução do Composto I em propulsores apropriados., tais como fluorocarbonetos ou hidroearbonetos=

Formulações tópicas apropriadas do Composto I incluem dispositivos transdermicos* asr-osois, cremes* unguentos» loções* pós para polvilhar» etc.. agentes de ligação*

Na prática* os compostos com a Fórmula I podem ser combinados cama o ingrediente activo em mistura intima com um veiculo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais» 0 veiculo pode apresentar-se sob uma série ds formas dependendo da forma ds preparação desejada para administração» por exemplo * oral ou parentérica (incluindo intravenosa)» Ao preparar as composições para s forma de dosagem oral 5 pode-se utilizar qualquer um dos meios farmacêuticos usuais* tais como* por exemplo» água* glicois, óleos* álcoois* agentes de aromatxzação* preservat.ivos* -agentes de coloração* etc» no caso de preparações líquidas* tais como* por exemplo* suspensões * elixires e soluções* ou veículos tais como amidos.* açucares* celulose microcristalina* diluentes* agentes ds granu-i ação .* lubrificantes* agentes de ligação* agentes ds

desintegração5 etc* no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pés, cápsulas s comprimidos, sendo as preparações orais sólidas preferidas em relação às preparações liquidas* Devido è sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade de.dosagem oral mais vantajosa e neste caso são óbviamente utilisados veiculas farmacêuticos sólidos* Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas padrão aquosas e não aquosas*

Para além das formas de dosagem habituais indicadas anteriormente, os compostos com a Fórmula I podem também ser administrados por meios de libertação controlada s/ou por dispositivos de fornecimento tais como os descritos nas Patentes dos E.U.ft- Nos* 3»845»770| 3=9ió=899s 3=536=8β9ρ 3*598=123; 3=ά3β=2ΘΘ e 4*008*719»

As composições farmacêuticas do presente invento apropriadas para administração'oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saquinhos ou comprimidos contendo cada uma delas uma quantidade predominante do ingrediente estivo, sob a forma de um pó ou grânulos ou como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso* num líquido não aquoso, numa emulsão do tipo óleo-em-água ou numa emulsão do tipo água-em--óleo* Essas composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos mas todos os métodos incluem o passo de levar a associação o ingrediente activo e o veículo que constitui u.m ou mais ingredientes necessários» Em geral, as composições são preparadas misturando uniformemente e infimamente o ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divxdidos ou. ambos, e então, se necessário, moldando o produto na forma de apresentação desejada» Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, facultativamente com um ou mais xngreclentes acessórios» Os comprimidos prensados podem -20-

ssr preparadas par prensagem numa máquina apropriada, o ingrediente activo sob uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, facultativamente misturado com um agente tía ligaelo, lubrificante, diluente inerte, agente tsnsio activo ou de dispersão* Os comprimidos moldados podem ser formados por moldagem numa máquina apropriada, de uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente liquido inerte* Desejavelmente, cada comprimido contém de cerca de 2,5 mg a cerca de 5ΘΘ mg do ingrediente activo* óegusm-se exemplos de formas de dosagem representativas para os compostos com a Fórmula Is auspsnsSo inisctável ífid /" ffl 1 Composto com a Fórmula I 1Θ Ce1u105= met i1i ca 5,0 T^een 80 0,5 Álcool bensílico 9,0 Cloreto de benzalcónio Agua para injscçâo até um volume total de 1 ml 1,0 Comprimido mq/comprimido Composto com a Fórmula I 25 Ce1u1ose M ic rocr i sis1i n a 415 Providona 14,0 Am i d o P r ég e1at i n i zado 43,5 Estearato de Magnésio 2,5

Ij£ nsu i.Ή

- i c- i ·: " mg/cápsula 573,5 1 ,5 6#Θ ta 24 mg 1,2 mg 4 5 025 g 12 5 i 5 g

Composto com a Fórmula I Pó de Lactose Estearafo de Magnésio nerosoi

Composto com a Fórmula I Lecitina, Concentrado Liquido IMF Triclorofluorometano, NF Diclorodifluorasstano, MF

Para além dos compostos com a Fórmula I, as composições farmacêuticas do presente inventa podem também conter outros ingredientes activos, tais como inibldores de ciciooxigsnass, drogas anti-inflamatórias nSo estsroides (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como zomepirac diflunisal, etc. A relação entre α peso do composto com a Fórmula I e . o ρ-aso do segundo ingrediente activo pode ser variada e irá depender da dose eficaz de cada ingrediente» Seraiisenter, será usada um-a dose eficaz de cada» Assim, por exemplo, quando um composto com a Fórmula I ê combinado com uma NSAID a relação entre os pesos do composto côa a Fórmula I e a NSAID variará geralmente entre cerca de 1»βΘΘ11 e cerca de l s 1.ΘΘ6 , de preferência entra cerca, de 2D0!í1 e cerca de As combinações de um composto com a Fórmula I e outros ingredientes activos .variarão também geralmente entre os valores referidos anteriormente, mas em cada caso, deverá ser usada uma dose eficaz de cada ingrediente activo» v ^: *r% \ . - %. . i v:'' ' -As NSAIDs podem ssr caraetsricadas em cinco grupos? (1) os derivados do ácido propiónicos (2) os derivados do ácido acético? (3) os derivados do ácido fenSmico? (4) os derivados do ácido hifenilcarboxilico? ξΏ (5) OS DXicsos ou uffl seu sai farnsaceuticamsnts aceitável »

Os derivados do ácido propiónicD que podem ser usados conspreendems alminoprofen, benoxaprofen» ácido bucloxicos csrpro-fen5 fenbufen» fanoprofen* fluprofsn5 flurhiprofen» ibuprofen? indoprofens cetoprofen, miroprofen, naproxen5 oxaprozin,, pirpro-fen. prsno-profsn5 suprDfen5 ácido tiaprofénico5 e tioxaprofen» Pretende-se também incluir neste grupo derivados do ácido propíó-nico estruturaimente afins tendo propriedades analgésicas e an ti -in f 1 ama tórias seme 1 han tes »

Assim3 “derivados do ácido propiónicoi! tal como sSo aqui definidos sSo drogas anti-inflamatórias analgésicas/nao esteroides, nao narcóticas» tendo um grupo livre —CHíCH-)COOH ou —ΟΗ.-,ΟΗ.'-,ϋΟΟΗ í.o qual pode apresentar—se facultativaments sob a a forma de um grupo sal fannactutIcsmente aceitável» por exemplo,, -CH(CH_»)COO Na' ou -CH^CH^COO Na * > 5 tipicamente ligado directa-mente ou por meio de uma funçMo carbonilo a um sistema de anel 5 de preferência a. um sistema de anel aromático»

Os derivados do ácida acética que podem ser usadas compreendem5 indomstscina, que é uma NSAID preferida, aesmetacin, alciofenae, clidanac, diclofsnac, fenclofenac, ácido fenclocico, fenfiasse, furofenac, ibufsnac, isoKSpac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, xidometacin s zomepirac* Pretende-se também incluir neste grupo derivadas do ácida acética estruturalmente afins tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias ssme-1 han tes

Assim, "derivados do ácido acético" tal comc são aqui definidos são dragas anti-inflamatórias analgésicas/não estarei-des, não narcóticas» tendo um grupo livre -CH^COOH (o qual pode facultativamente apresentar-se sob a forma de um grupo sal farmacêuticamente aceitável;, por exemplo -CH^COO Na" ) , tipicamente ligado directamente a um sistema de anel, de preferência a um sistema ds anel aromático ou heteroaromáticD,,

Os derivados do ácido fenãmico que podem ser usados compreendemí ácido flufsnãmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenámico, ácido niflumico e ácido tolfenSmica. Pretende-se também incluir neste grupo derivados do ácido fsnSmico esírutu-ralmente afins tendo propriedades analgésicas e anti-inflainató-rias semelhantes»

Assim, "derivados do ácido fenamico" tal como são aqui definidos são drogas an ti-irrf lamatórias analgésicas/nSo esterai— des, não narcóticas q-ue contêm a estrutura básicas

\

S ' Ο V que pode ter uma série de substituintes e v em que o grupo livre --CDOH pode apresentar-se sob a. forma de um grupo sal íarmacfuii-camente aceitável, por exemplo, -COO Na',

Os oxlcams que podem ser usados no presente invento compreendem? isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican, Pretende-se também incluir neste grupo oxicams estruturalmente afins tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes,

Assiíiíj “oxicams” tal como sáo aqui definidos s-ão drogas anti-inflamatórias analgésicas/não esteroides, não narcóticas, que t?m a fórmula gerais

OH

em que K é um sistema, de anel arila ou heieraarila.

Podem também ser usadas as NSAIDs que se seguems amfenac de sódio, aroinoprofen, anitrssafen, antrafsnine, aurano-fín5 lisinato de hendaeae, beneldanina, beprozin., broperamolSg bufesolac, cinmetacina, cipraquazona, cloximato, dasidamina, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen5 diacerein, dl-fisa lamina 5 difenpiramida, emorfasona, ácido snf enSmíco, snolieam, epirizole, etersalato, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetizole, fenclorac, f endosal, f ervf lumizole, feprazorse,

-ί- floctafenina, fluníxin, flunoxaprofen, fluproquazona, fopirtoli--na, fosfosal, fure loprof sn, glucametacina, guaimesal, iPuproxam, isofszolacj isonixim, isoprofen, isoxicam, isfetamina HC1, leflunomida, iofemizole, lonazolac de cálcio, lotifazole, loxo-profen, clonixinato de lisina, maclafenamato de sódio, mesecla-zona, nabumetona, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, citrato de perisoxal, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirasolac, pirfenidona, malsato de proglumetacina, proquasona, pirídoKiprofens sudoxicam, talmetacina, talniflumato, ienoxicam, tiazolinobutaeona, tielavin B, tiaramida HC1, tiflamidazole, timegadina, tolpadol, iriptamida e ufenamato»

Podem também ser usadas as NSAIDs que se seguem, indicadas pelo número de códiqo da co«?panhia íver por exemplo, Pharmaoroiscts)g 4801565, AA86I, ADI590, AFP802, AFP868, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW548C, CHINOIN 127, CNie®, EB3S2, Ε!_5Θ8, FÍ044, BV365B, ITF1S2, KCNTEI6090, KME4, LA2S51, HR714, MR897, MY309, 0NQ3144, PR823, Ρνίθ2, PV103, R838, RS2131, SCR152, SH44Ô, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY600Í, TAéD, TAI-9G1 (ácido 4-benzcil-l-indancarboxílico), ϊνΧ27θ6, U60257, UR2301, s WY41770»

Finalmente, NSAIDs que podem também ser usadas incluem os salicilatos5 sspecificamente ácido acetil salicilico s as fenilbutazonas, e seus sais farmactuticamsnte aceitáveis»

Para além da indometacina, outras NSAIDs preferidas sao ácido acetil salicilico, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, cetoprofen, napraxsn, fsnilbufcacona, ρiroxicaffl, su1indac e to1metin =

Composições farmacêuticas compreendendo compostos com a Fórmula I podem também conter inibidores da biossintese dos -27- -27-

Maio, í985)5 que slo aqui incorporadas

Abril 3 1985)s como leucotrienos tais 1985)„ Er 115„394 s EP 140=7©9 (8 referfncia=

Us compostos- com a tórmula I podem também ser usados em combinação com antagonistas do leucotrieno tais como os apresentados em EP 106=565 (25 Abril» 1984) e EP 104=885 (4 Abril» 1984) que slo aqui incorporadas como referência e outros conhecidos na técnica tais como os apresentados nos Requerimentos de EP Mos» 56=172 (21 Julho5 1982) e 61=8©® (1® Junho, 1982)¾ e na Especificação da Patente do Reino Unido No» 2=®5B=785 (15 Abril, 1981)5 que são aqui incorporados como referência»

As composições farmacêuticas compreendendo os compostos com a Férmula I podem também conter como o segundo ingrediente sctivo, antagonistas da prostaglandina tais como os apresentados em EP 11=®67 <28 Maio = 198®) ou antagonistas do tromboxano tais como os apresentados na Patente dos E=U=A= No = 4=237=16®= Podem também conter inihidores da descraboxilase tais como a-fluoroms-ti1histidina3 descritos na Patente dos E=u=A= Mo= 4=325=961= Os compostos com a Fórmula I podem também ser vantajosamente combinados com um antagonista do receptor ou H75 tal como por exemplo acstafnaEols, aminotiadiacoles apresentados em EP 4® = 696 (2 de Dezembro, 1981). benadril, cimetidina, famotidina, framami-na, histadll, fenergan, ranitidina3 terfenadina e compostos afins5 tais como os apresentados nas Patentes dos E=U=A= Mos= 4 = 283 = 4-@Bp 4 = 362 = 736¾ e 4 = 394 = 5Θ8 = As composições farmacêuticas podem também conter um inibidor da K~/H~ ATPase tal como omepra-zals0 apresentado na Patente dos E=U=A= No= 4=255=431, etc= Os compostos- com a Férmula I podem também ser útilmente combinados com a maior parte dos agentes estabilizadores da célula, tais como 1 ;i3—bis (2—carboxicromon—5-i loxi >--2—hidroxipropano e -28-

compostos afins descritos nas especificaçSes das" patentes britânicas Nas» 1=144=905 e 1=144=906= Uma outra composição farmacêutica útil compreende os compostos com a Fórmula I em combinação com antagonistas da serotonina tais como metisargide» os antagonistas da serotonina descritos em Nature, Voi» 316=, páginas 126-1315 1985* etc» Cada uma das referências indicadas neste parágrafo é aqui incorporada como referência»

Outras composições farmacêuticas vantajosas compreendem os compostos com a Fórmula I em combinação com anti-colinérgícos tais como brometo de ipratropium, broncodilatadores tais como o beta agonista salbufcamol? metaproterenol= terbutalina, fenoterol5 stc,5 e as drogas anti-asmáticas teofilins* teofilinato de colina e enprofilina* os antagonistas do cálcio nifedipina» díltiazem* nitrendipina* verapamil* nimodipina* felodipina* etc»s e os corticosteroides, hidrocortisona? ffletilprednisolonas betameta-sona* de;<ametasDna5 heclometasona= etc»

Os compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com os métodos que se seguem» As temperaturas são indicadas em graus Celsius»

As metoKi fenilhidrazinas 1_I_ de partida ou se encontram comercializadas ou são descritas na bibliografia química tal como acontece com os acetamidofenoís XXVI= Os materiais de partida benzi 1 fenilbidrazina IΣI são preparados tal como foi descrito em EP 166.591 \17102 IA) e as cetonas Γ7 e XXXI sSo preparadas tal como é descrito em EP 166=591 e EP 275=667 (17496 IA)* As 2-<ba-lometi 1) quinol inas VII podem obter—se a partir dos .métodos da bibliografia descritas em “Quinaiines" Partes I e IIs S» Jones (ED=>* John Wiley & Sons, Toronto5 1977 e 1982. A preparação de VII por halagenaçlo das correspondentes 2-metilquinolinas é também descrita nos volumes de Jones» Os haletos de beocilo* ·. w - i'· \ -s - * . . ·:- vx (RX^)„ PhCH„-Hal, são preparados rápidamente e muitos desses ,£ i£ ‘ compostos são descritos nas técnicas anteriore-s, tais como na Patente dos E.U.A. No. 4 = 808,608 Í17323 IB). Hal em VH e <8**% PhCH0-Hal representa 01, Br qu I,

Muitas sínteses de indoles são bem conhecidas na bibliografia químicas ver por exempla^ "Heterocyclic compounds" Volume 25? Partes I, IIs III5 W,u, Houlihan (Ed,)? Interscience, J. Wiley & Sons5 Ν,Υ=5 1979 5 e !!The Chsmistry of índoles" por R.J. Sundfoerg, Academic Presss N„Y,, 197Θ, uma das sínteses mais comuns é conhecida como a Síntese de índole de Fischer, e é abreviada nos métodos que se seguem como BFischer”.

Os grupos ~CD„H e -CO^K"^ nos produtos intermediários e finais nos vários métodos podem ser transformados noutros representativos de Q tais como -COMHB (u XR14, -NH8Í0XR14, -C0NRÍDRl3, -CH.?0H ou tetrazol-5~iIo‘peia metodologia descrita na Patente dos E.U.A» No = 4.808.608 (173231V), A preparação das formas pró—drogas ÍQ é -C0„R‘') a partir dos ácidos pode ser efectuada pela metodologia de EP 104,885 «16830 IA).

Será evidente para os especialistas nesta técnica que 1 o os vários grupos funcionais (R f R' 5 Y5 □ , stc.) devem ser escolhidos de modo a serem compatíveis com os processos químicos a serem realizados, Essa compatibilidade pode frequentemente ser conseguida por meio de grupos protecteres-, ou por variações especificas na sequfncia das reacçSes, _ £=: “? yuan d o R'-' é S-Ft'5 os sul f ÓKidos e sulfonas correspondentes podem ser preparados por oxidação dos sul fure-tos com um ou dois equivalentes de um agente de oxidação tal como ácido m—cio— roperbenzoico ou ácido monoperoxiftálico ou oxons (Trost, J, Orq= Chern,, 1988 5 p, 532),

-Ν

Muitos dos métodos qua se sequem envolvem uma hidrólise básica de uma funçio éster para se obter o correspondente ácido carboKiliecu Em todos os casos5 o ácido livre é obtido por acidificação da mistura da rescção com um ácido apropriado tal como ácido clorídrico^ suifarico3 acético3 trifIuoroacético5 etc«

Os compostos VIIi =, XI« XVκ XIXH XXXVI e os seus ésteres precursores são todos eles exemplos de compostos com a Fórmula I do presente invento»

MsO y^^NHNH2 NEt,/Bu4NBr/CH,Cl,

II cr1°)2

III

IV - f JXW' M· R3 J1 (R10)z

cTCxX R1 ' „R4 1) NeS- C - Bu/HMPA o1 C02M3 2)CHjN3

R" R'VI

1) KjC03/DMF/VII 2) LiOH

-CO,H VIIIÇ!) co*

1 )FISCHER/IV 2) LiOH >*> ^ -C02H % 4 ' 4 4 CR10)2

(R10)2· R5.8-R7 1 JRlClj/EtaH/CHjCl, SJCHjNj

HO

c . -C02Mb /\p r” r11

IX

R

xi(i) -co2h 1 1

.Λ Ν Método 0 intermediário V é preparado por meio de uma reacção ds Fischer entre a toenzilfenilhidrasina III e cetona IV? seguindo-se hidrólise com uma solução aquosa de um hidróxido alcalino ou de outro hidróxido apropriado em mistura com um solvente orgânico miscivel com a água apropriado tal como tetrshidrofursno <THF) ou metanol íf1eOH>» Q ácido mstoxi V é desmetilado por aquecimento com um sal alcalino de um tiol alítático num solvente apropriado tal como hexametllfosforictriamida (HríPA) ou M-mstil-pirrolidona <NMP>= A mistura da reacção ê acidificada & o ácido crú assim obtido é convertido no éster metilico VI_ por tratamento com diazometano. 0 fenol vl_ é acoplado com a 2—halometiIquinolina V11„ por agitação com uma base (de preferância um hidreto ou carbonato alcalino) num solvente apropriado tal como dimetil formsmida (DMF)5 NMPS acetona3 etc. 0 éster resultante á hidroli— sado por meio de base para dar origem a viII. um composto do presente invento.

Quando o intermediário V contem um grupo sulfursto ligado à posição 3. o tratamento com ácido de Lsmíss tal como AlClr, s um tiol alifático? realiza simultSneamente a desmetila-ção e a remoção do grupo sulfureto. Solventes apropriados para esta reacção são cloreto ds metileno, 1?2~dicloraetano3 etc. 0 ácido resultante é então convertido no éster metilico IX. com diazometano. Uma reacção de Friedel—Crafts entre I_X e um cloreto ácido. R'C0C1;/ introduz simultâneamente o substituinte acilo na posição 3 do anel índole e no grupo hidroxilo fenólico. 0 grupo acilo ê removido do fenol por tratamento com metóxido de sódio em iieOH para proporcionar acil fenol X. 0 fenol X é acoplado com VII cai. como tqi cescnto para o acoplamento de VI e V11 anteriormen— te referidos. Mestas reacções de acoplamento., é por vezes vantajoso adicionar um catalisador tal como iodeto de potássio ou

R* -Η ,5

1) LiOH 2) HoS-t-Bu/HMPA 3) CHjNj ΗΟΐΛΛχ)"°·5

XVI 13 R7C0C1/NEC3/THF 2) r7coci/aici3 C3H4C1j

D intermediário XII é preparado por meio de uma rescçao de Fischer entre metoKiísnil hidrazina I_I_ s cstona IV_5 seguindo— -se alquilaçlo do azoto do índole, após desprotonaçSo usando heKa.metildisila.zano ds potássio nua solvente éter ta.l coma tetrahidrofurano CTHFK com um haleto de alquilo ou de aralquilo, 0 grupo metoKi em XIII é removido usando as condiçSes do Método 1=0 correspondente fenol XIV é então acoplado com 2-hâIOsnetilquinolina VII por agitaçao com uma base (ds preferência um hidrsto ou carbonato alcalino) num solvente apropriado tal como DrlF, MMP? etc= 0 éster resultante é hidrolisado usando base para proporcionar XV um composto do presente invento.

Quando o intermediário XIII cantem um sulfureta na posição 3, o tratamento com um ácido de Lewis tal como AlCl^ e com um tiol alifático efectua simultâneamente a desmetilação e a remoção do grupo sulfureto, Solventes apropriados para esta reacçSo sSa diclorometano ou dicloroetano= Numa variação do Método 15 o hidroKila fenólico em XVI è sm primeiro lugar acilado com o reagente F^COCl v vi I) na presença de uma base fraca tal como tristilamina* Uma reacçao de Friedel-Crafts é então realizada no intermediário acilado em Ds com um mole adicional de XVII a AlCl^-5 para proporcionar o in termediário XVI11 „ π éster acílico XVΐII pode então ser reduzido para dar origem a um 3-alquil Índole XIV usando cianoborohidrsto de sódio em dicloroetano usando um catalisador iodeto de zinco. U éster acílico XVIII é clivado no indole fenol por hidrólise com metóKido de sódio em metanol e é acoplado á 2-halo-metii quinolzna VII usando uma base tal como um hidreto ou carbonato alcalino num solvente tal como DMF ou NMP, A hidrólise

χ--'

VI -- VIIICI")

Um aminofsnol XX substituído apropriadamsnte é protegido no oxigénio pela utilização de cloreto de pivaloxlo dissolvido em CH^Cte usando trietil amina como base. 0 éster pivsloato XXI é então diazotizado usando ácido clorídrico e nitrito de sódio num solvente aquoso sendo a espécie diazónio transitório reduzido in situ dando origem à hidrazina XXIi usando hidrossulfureto de sódio em água. A benzilaçao da hidrazina é efectuada tal como foi descrito no Método 1. A O-pivaloil-N-benzilhidrazina XXI11 é submetida a uma indolização de Fischer usando a cstona apropriada XV para produzir o indole XXIv. A clivagem do grupo D-pivaloil usando mstÓKida de sódio em metanol transforma o produto no indole fenólico VI. que é convertido nos produtos deste invento tal como è descrito no Método 1.

XXII + IV

XIV XVÇI)

(H^jPhCHj-Hal (i-Pr)jNEt/Bu4NBr/CHjCIj

χ j í\i

Um aminofenol XXVI acstilado em N apropriado é reagido com VII usando um hidrato ou carbonata alcalino, tal como carbonato de potássio como uma base num solvente polar como DMF ou NMP. A quinolinilmetokí acefcanilida XXVII é anilo des—adiada usando condições básicas padrão, de preferência usando hidróKido de potássio alcoólico sob refluxo a fim da produzir o derivado quinolinilmetoxi anilina XXVIII, A conversão do derivado quinoli-nilraetaxi anilina no análogo hidrazina XXIX é efectusda através da redução do sal de diazonio intermediário usando hidrossulfito de sódio num meio aquoso. A hidrazina XXIX é então benziiada em N usando um halato de benzi lo num solvente orgânico tal como cloreto de metileno contendo uma base amina tal como díisopropiletilamina e de preferência brometo de tetra-n-butilamónio como catalisador. A hidrazina XXX é então processada usando uma indoliza-ção de Fischer com cetona IV de acordo com Métodos 15 2, 3 e 4 para produzir compostos do presente invento.

ΧΧΧΥΙζΙ) ·;· ·: ;n

·;· ·: ;n MS P fe A hidrazina XXIX pode também ser transformada directa-mente em indoles nSo substituídos por meio de uma reacçSo de Fischsr com várias cstonas tais como XXXI„ A alquilaçSo em N dos indoles é sfectuada usando as condições descritas no Método 2 a fim de produzir ésteres alcanoato de quinoIinilmetoKiindols XXXII„ Esses éstres sSq transformadas em cetonas ou carbinois por meio de condições de Brgnard usando haletos de alquil magnésio em solventes éter tais como éter dietilico ou através da utilização de hidreto de alumínio e litio em solventes éter tais como TBF» Os carbinois XXXIV asssim produzidos podem ainda ser transformados em compostos éster do presente invento por reacçã-o com ésteres α—halo XXXv usando hidreto de sódio como base num solvente apropriado como THF» A hidrólise subsequente dos ésteres usando o Método 1 leva a compostos ácidos do presente inventa»

XII

AlClj/EtSH (R5=S-R7)

HO

Ai RJ j|j R1^ R11 XXXVII 1 z VII k2co3/dmf R1

Re-Hal/bas e xvm

f.o V

RgtOuO O fe-nol XxKvíI é obtido por tratamento de XII ÍR~ - - S-R' ) com um ácido de Lewis s um tiol, tal como-no método i para a conversão de V em I_X_= 0 composto XXXvI 11 é snião obtido por reacção de XXXVII com VII na presença de uma base num solvente apropriado, tal como foi descrita para a conversão de VI_ em VI11 na Método 1, A introdução de R em XXXIX é efectuada conveniente- õ mente por meio de uma rescção electrof ilica entre XXXVI 11 a cr, 1 ^ \R'~‘ não - X^-R5-}, Essas reacçSas são frequertemente catalisadas pelos ácidos de Lewis ou protões ácidos tais como A1C1^.5 SnCl^ TiCl,, 5 BBr^., HC13 HSrs etc, Podem ser realizadas numa sêris de solventes, com uma preferência para solventes não proténicos tais como diclorometano, 1?2-dicloroetano5 nitromstano? clorobenaena, etc. Será evidente para qualquer especialista nesta técnica, que 5 o cloro em R -Cl ? neste e noutros Métodos., pode frequentemente ser substituído por outro halogénia ou par um grupo hidroKilo, ou R -Cl pode ser substituído por um anidrido ácido (Η'ϋυ)^Ο, Uma síntese alternativa de XXXIX consiste em efectuar uma reacção de tisehsr entre os compostos IV e XXIX, A introdução de R^ em Mills é real içada por alquilação com R^-Hal e uma base tal como foi descrito préviamente para os Métodos 2, 4 e é-, Finalmente, a hidrólise do éster irá proporcionar XV. Alternativamente o grupo éster em XXXIX pode ser hidrolisadoj e o ácido livre corresport— 12 q dente CR"' = H) pode ser alquilado no azoto do Índole com R^-Hal e com base aquosa., tal como NaOh, e um catalisador de transferência de fases tal como cloreto de meti 1trioctilamónio, A alquila-ção do ácido correspondente em XXXIX (Ri~ = H) pode também ser efectuada usando uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF. Este último processo usualmente dá oriqem ao éster de XV em que o grupo carboxilo foi também alquilado, 0 ácido livre XV pode ser obtido por processsos de hidrólise padrão. Se em XV ou o precursor éster de XV for alquenilo, ele

Μ :dO tl

R7-COCl/Le-wis Acid/CH2Cl2

>> riStlQQP Η Ο composto XL pode ser preparado quer pelo acoplamento de VI a VI1 (Método 1) ou por uma reacçSo de Fischer entre IV e XXX (Método 5), 0 composto XL pode ser dessulfurizado por trata-mento com um ácida de Lewis tal como AlCl-^ ou por redução cora níquel de Raney? para dar oriaen? ao composto XLI Uma reacçao de Friedel-Crafts com XLI usando o reagente R^COCl a um catalisador-ácido de Lewis tal como AlCl^. proporciona o derivado 3-acilo XLIL* cuja hidrólise dá origem s Xj_,, Na reacçao de Friedel-Ura-· ftSp pode ser perdido monóxido de carbono sendo formado o composto XLI SI si a hidrólise em condições padrão dá então origem a XLIV » •A formação de XLI 11 ocorre quando o catião R* ’ é especial mente estável e quando os reagentes β'ΟΟΟΙ e o ácido de Lewis são misturados antes de se adicionar XLI. Be o ácido de Lewis for adicionado por último» o produto principal é usualmente o composto acilado XLII« Be se usar um ácido de Lewis mais suave tal como TiCl43 o produto principal ê também XLII»

Será óbvio para qualquer especialista nesta técnica que o reagebte R’’CQC1 pode frsquentsmente ser substituído por R'CO~ -Ha1 (Hal Φ F, Br ou Ϊ) ou (R/C0>o0=

Compostos Representativos U Uuatiro I s o Quadro II ilustram compostos tendo as fórmulas Ia e íb respectivamente representativas do presente invento» "Ponto de ligação'·1 é -a posição no núcleo indole onde a metade quinolilmetoxi está ligada»

*"V

QUADRO I

Εχ No. 1 ^ R .R4· R3 Ponto de ligação R8 R5 Y- (CRnRn ; 1 Η.Η Η 5 -CH2Ph-4-C1 -S-t-Bu C(Me) 2 2 Η.Η Η 5 _CH2Ph-4-C7 Me C í Me)2 3 Η,Η Η 5 _CH2Ph-4-S-t-Bu -S-t-Bu C(Me)2 4 Η,Η Η 5 _CH2Ph-4-Cl -SPh C(Me) ? 6 Η,Η Η 5 _CH2Ph-4-Cl -SíOi^Ph C(Me ) v 7 Η. Μ Η 5 _CH2Ph-4-Cl -S(0)Ph C(Me)„ L 8 Η, Η Η 5 _CH„Ph-4-Cl c H C{Me) 2 9 Η.Η Η 5 -CH2Ph-4-Cl -Ci.0 1 Ph C(Me) 2 10 Η.Κ Η 5 _CH2Ph-4-C1 -CH^Ph L C < Me) 2 1 1 Η.Η Η 5 _CH2Ph-4-Cl -Cí01CK:-t-Bu C(Me «2 12 h ,Η Η 5 -CHUPh-4-Cl c -s-t-e CK-OOH 13 W _ μ Η 5 -CHnPh-4-Cl c C(MeU 14 Η .Η Η 5 -CHoPh-4-Cl L -5-t-Po CHI Me-1 18 ί-·:ΐ. 7-Π 8 5 c Mò C l Me 1 1». Η. 7—Γ1 Η E, -CH. Πι-4-l 1 Mi i. Mf ' ; 17 μ. Η 4-allyl 5 -CH,Ph-4_Cl ú -S-t-B. C!Me 1 - t 1Ρ η. η 4-al1yl 5 -CH2Ph-4_Cl Η C(Me )

Γ \ ' * Εχ ATTACH R8 R5 Y- •(CR11RU)d y ΝΟ. ΡΟΙΝΤ 19 6 -CH2Ph-4-Cl -S-t-Bu C(Me)2 y ·. 20 7 -CH2Ph-4-Cl -S-t-Bu C(Me)2 22 5 -CH2Ph-4-Cl -S-t-Bu CH20CH(Me) 23 4 -CH2Ph-4-Cl H C(Me)2 .·;. *, .·.· ; . 24 6 Me -C(0)Ph-4-Cl C(Me)2 Λ\'ν. Λ 25 6 Me -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 26 5 -CH2Ph-4-Cl _0~i-Pr C(Me)2 27 5 -CH2Ph-4-Cl -S-t-Bu CH(Et) .λ”.;.. * 28 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)-CF3 C(Me)2 29 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)CH2-t-Bu CH(Me) 30 5 H -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 ν y.;.v. 31 5 -CH2Ph-4-CF3 -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 '*’· 32 5 -CH2Ph -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 33 5 -CH2Ph~3-0Me -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 ! . ι 34 5 -CH2CHCH2 -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 }·\^ 35 5 -CH2Ph-4-0Me -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 36 5 Me -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 37 6 H -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 38 6 -S(0)2Ph -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 39 6 -CH2Ph -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 40 5 -CH2Ph-4-Cl -S(0)2-t-Bu C(Me)2 41 5 -CH2Ph-4-Cl -S(0)-t-Bu C(Me)2 42 6 -ch2chch2 -CH2Ph-4-Cl C(Me)2

QUADRO II ícont R8 R5 Y- (CR11R11)] 43 6 -(ch2)2ch3 -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 44 6 -ch2ch3 -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 45 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)Ph-4-t-Bu C(Me)2 46 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)Ph-4-Cl C(Me)2 47 5 -CH2Ph-4-Cl -t-Bu C(Me)2 48 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)Me C(Me)2 49 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)-c-Pr C(Me)2 50 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)CH2CH2-c-C5 Hg C(Me)2 51 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)CH2CH(Me)2 C(Me)2 52 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)Et C(Me)2 53 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)CH(Me)2 C(Me)2 54 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)C(Me)3 C(Me)2 55 5 -CH2Ph-4-Cl -C(0)CH2Ph C(Me)2 56 5 -CH2Ph-4-F -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 57 5 -CH2Ph-4-Br -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 58 5 -CH2Ph-4-I -C(0)CH2-t-Bu C(Me)2 59 5 -CH2Ph-4-Cl -C(Me)2Pr C(Me)2 60 5 -CH2Ph-4-Cl -C(Me)2Et C(Me)2 61 5 -CH2Ph-3-F -t-Bu C(Me)2 62 5 -CH2Ph-4-Cl -CH(Me)2 C(Me)2 63 5 -CH2Ph-4-Cl -c-Pr C(Me)2 64 5 -CH2Ph-4-Cl -(l-Me)-c-Pr C(Me)2 65 5 -CH2Ph-4-Cl —C—C^Hq C(Me)2 66 5 -CH2Ph-4-Cl "c_C6h11 C(Me)2 67 ' 5 -CH2Ph-4-Cl -C(Me)2Ph C(Me)2 68 5 -CH2Ph-4-Cl -C(Me)2Ph-4-Cl C(Me)2 69 5 -CH2Ph-4-Cl -l-Ad C(Me)2 70 5 -CH2Ph-4-Cl -CH2-l-Ad C(Me)2 71 6 -t-Bu -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 72 6 -C(Me)2Et -CH2Ph-4-Cl C(Me)2 73 5 Λ -CH2Ph-4-Cl -C(0)CH2-t-Bu C(Et)2 • ; . ίί-ο'Ν

Ensaios para a Determinação da Actividade Biológica

Os compostos com a Fórmula I podem ser testados usando os ensaios que se seguem para determinar a sua actividade inibi— dora da. biossintese do leucotrieno nos mamíferos*

Ensaio dos Leucócitos Polimorfortucleares .CPfiN)

Peritoneais no Rato

Ratos submetidos a anestesia são injectados Ci*p=> com 8 ml de uma suspensão de caseinato de sódio (6 gramas em cerca da 5® ml de água)* Após 15-24 horas os ratos são sacrificados (00.-,) a as células da cavidade peritoneal slo recuperadas por lavagem com 20 ml de tampão (HEM Eagles contendo HEPES 3Θ mj=| ajustado em pH 7j,4 com NaOH) * As células são reunidas em pílula (35® x g, 5 ffiin»), suspensas de novo em tampão com agitação vigorosa, filtradas através de papel para limpar lentes#* centrifugadas de novo e finalmente suspensas em tampão numa concentração de í® céla-las/ml* Uma porção aliquota de 5®® ml de suspensão de PMN e o composto do teste são préincubados durante 2 minutos a 37°C5 seguindo-se a adiçlo de A-231S7 1® <nM = A suspensão é agitada durante 4 minutos adicionais sendo então bioensaiada quanto ao conteúdo de LTB^ adicionando uma porção aliquota a uma segunda porção ds 5®0 ml de PiiN a 37*0= 0 ΕΤΒΛ produsido na primeira incubação leva a agregação das segundas PMN5 a qual é medida como uma alteração na transmissão da luc* 0 tamanho da porção aliquota do ensaio é escolhida para dar origem a uma alteração da transmissão submáxima (usualmente -7®%) para o controlo não tratado* A percentagem da inibição da formação de LTB^ é calculada comparando a alteração da taxa de transmissão na amostra com a alteração da taxa ds transmissão no controla sem composto*

Ensaxo da Produção de LéBl com Leucocxtos Polímorfonucleares (PMN) Humanos fíu Preparado de PHN Humanos, Foi obtido sangue humano por punção da veia antecuhital de voluntários aquiescentes que não tinham tomado qualquer medicação nos 7 dias anteriores» 0 sangue foi imediatamente adicionado a 10% Cv/v) de citrato de trissódio (0,13 M) ou a 5% ív/v) de heparina de sódio lU/ml)= Os PHNs foram isolados do sangue anticoaqulado por sedimentação com dextrano dos eritrocitos seguindo-se centrifuqação em Ficoll--Hypaque (gravidade especifica ís677)? tal como foi descrito por Boyum (Scand» J... Clin = Lab» Invest.s 21_ (Sugo. 97) , 77(1968))= Os eritrocitos contaminantes foram removidos por lise a seguir a exposição a cloreto de amónio <β51ό M> em tampão Tris <pH 7?65)5 ε os PHNs foram suspensos de nova a 5 x 10^ células/ml em HEPES (15 mrD-soIução salina equilibrada de Hanks tamponada contendo Ca""‘ (1?4 mH) e Mg*"' (Θ?7 mti) 5 pH 7=4= A viabilidade foi avaliada par exclusão de azul de Trypan sendo tipicamente superior a 98%= B= Formação s Radioimunoensaio de Ι_ΤΒ„= Os PMNs <Θ55 ml ;= 235 x 5 10 células) foram colocados sm tubos de plástico e incubados (37°CS 2 min.) com os compostos dei teste na concentração desejada ou veiculo (DHS05 concentração final de ®52%> como controlo» A síntese de LTB^ foi iniciada pela adição de ionóforo de cálcio A23187 (concentração final 10 mii) ou veiculo em amostras de controlo e foi deixada continuar durante 5 minutos a 37°C = As reacçBes foram sntlo terminadas pela adição de metanol frio (Θ?25 ml/ e amostras de toda a mistura ds rsacçao dos PiiW foram removidas para radioimunoensaio de LTBa =

Amostras (5Φ ml) de LTBa autentico com concentração conhecida do tampão do radioimunoensaio (RIA) tampão (fosfato de potássio t mH; EDTA de dissódio Θ*1 mH? Thimerosal β=θ25 mn? ««•-Λ.

gelatina 0*1%, oH /,3/ ou mistura ds rsacçãd- ds FriN dxluxds lãí com tampão RIA foram adicionadas a tubos de reacção» Em seguida l~'HJ-LTB„ (10 nCi em 100 ml de tampão RIA) e antisoro-LTB^ (100 ml de uma diluição 1ϊ3»0ΒΘ em tampão RIA) foram adicionados sendo os tubos submetidos a redemoinho» Deixou-se que os reagentes atingissem o equilíbrio por incubação durante a noite a 4°C» Para separar ligação-anticorpo do LTB^ livre, foram adicionadas porções alíquotas (50 ml) de carvão activado (3% carvão activado em tampão RIA contendo ©,253 Dextran Τ--1Θ) , sendo os tubos submetidos a redemoinho, e deixados repousar à temperatura ambiente durante 10 minutos antes da centrifugação (1*500 x gp 10 min»! 4°C) = Os produtos flutuantes contendo ligação-anticorpo LTB^ foram decantados para recipientes sendo adicionado Aquasol 2 (4 ml)» A radioactividade foi quantificada por espectrometria ds cintilação liquida» Estudos preliminares estabeleceram que a quantidade de metanol introduaida no radioimunoensaio não influenciou os resultados» A especificidade do antisoro s a sensibilidade do processo foram descritas por Rokach et al_= (Prosta-qlandins Leukotrienes and Medicine 1984, 13, 21)* Foram calculadas as quantidades de LTB,, produaidas nas amostras do teste e de controlo íaprox» 2β ηα/1β~ células)

Hs curvas dose inibidora-resposta foram elaboradas usando um algoritmo de quatro parâmetros e a partir delas- foram determinados os valores 01^»

Ensaio com Katos Asmáticos -w/

Os ratos foram obtidos a partir de uma linhagem consanguínea de ratos asmáticos» Foram usados ratos tanto fêmeas (190-250 g> como machos (260-400 g>»

ί ΐΐν'ΐ' - : ' A albufisina da ovo (EA)» grau V» cristalizada e liofili-zada, é fornecida por Sigma Chemical Co» 5 St» Louis» 0 hidróxido de alumínio é fornecido por Eegis Chemical Company» Chicago» 0 ta i mal.sato de metisergide foi fornecido por Bandos Ltd», Basel» 0 desafio e os subsequentes registos respiratórios são realizados numa caixa de plástico transparente com dimensSes internas de 18 s 6 x 4 polegadas» O topo da caixa é removível 5 quando utilizada» é mantida firmemente no seu lugar por meio de quatro ganchos da ferro e é mantida herméticamente fechada por selagem com um cordão de borracha mole» Através do centro de cada extremidade da câmara é inserido um nehulizador Devilbiss (No» 40) por meio de uma selagem herméticamente fechada, e cada extremidade da caixa tem também um orifício» Um pneumotacografo Fleisch No» ΘΘΘ0 é inserido numa extremidade da caixa e acoplado a um transdutor de pressão volumétrica de Orass (PT5-A) o qual é então ligado a um Dinógrafo Beckman Tipo R através de acopladores apropriados» Enquanto se aerosoliza o antigénio, os orifícios são abertos e o pneumotacografo é isolado da câmara» Os orifícios são encerrados e o pneumotacografo e a câmara são ligados durante o registo dos modelos respiratórios» Para o desafio., colocam-se 2 ml de uma solução a 3% de antigénio em solução salina em cada nehulizador e o aerosol ê gerado com ar a partir de um pequena bamba de diafragma de Potter operando a 1® psi e com um fluxo de 8 1i tros/minuto»

Os ratos são sensibilizados injectando (subcutâneamen-te) i ml da uma suspensão contendo I mq de EA s 2®0 mg de hidróxido de alumínio em solução salina» Os ratos são usados entre os dias 12 s 24 após a sensibilização, A fim de eliminar α componente serotonina da resposta» os ratos são prétratados intravenosa-mente o minutos antes do desafio com aerosol com 3,® mqm/kq de metisergide» Os ratos são então expostos a um aerosol de 3% EA em

solução salina durante sKactaínsnts 1 minuta»'sendo então registados os seus perfis respiratórios durante mais 3Θ minutos» A duração da dispneis continua é medida a partir dos registos respiratórios»

Os compostos são geralmente administrados quer oralmen-te 1-4 horas antes do desafio ou intravenosamsnts 2 minutos antes do desafio» Os compostos ou são dissolvidos em solução salina ou 1% metocel ou são suspensos em 1% de metocel= 0 volume injectado é de 1 ml/kg (intravenosamente) ou iô ml/kg Coralmente)» Antes do tratamento oral os ratos são submetidos a jejum durante a noite» A sua aetivídade á determinada em termos da sua capacidade para fazer diminuir a duração dos sintomas de dispneia em comparação com usTi grupo ds controlos tratados com veiculo» Ususlmente» um composto é avaliado com uma série de doses determinando-se um ED.-^» Este é- definido como a dose (mg/kg) que è capaz de inibir a duração dos sintomas em 5Θ%» 0 inventa é ainda definido tendo como referência os exemplos que se seguem ? que pretendem ser ilustrativos e nlo limitativos» Todas as temperaturas são referidas em graus Cel— sius» Ácido p-lN-í ρ-clorohenci1)-ó—<t-buti1 tio)—5~íquinoi in— -2-iImstoxi) indo!~2~il3-2.2-dimetiloropanoico

Passo ftg Éster metilico de ácido 3-tN“p-cloroben2Íl-3-*t-butil~ tio)-5-metPxiindpl-2-íI i-2,;.2-dimgt±I propanolco A unsa solução de 39 g de 5~C t~but.il tio) -2S 2-dimeti 1-4--oxopentanoato de metiio numa mistura de 3©θ ml de tolueno s 15Θ ml de ácido acética glacial adicionaram-se 15 g de NaOfic e 50 g de clorchidreto de l~-C4-metDKÍfeniI)-!-(p-clorobenzil >hidrasina„ A reacção foi mantida com agitação à temperatura ambiente durante 3 dias sob argão no sscuro= A mistura foi vertida para 3 L de O s extraias com 3 x 5Θ® ml de EtOAc. 0 acetato de etilo foi lavado com 3 x 5βΘ ml de água e em seguida adicionou-se MaHCD-, só1ido * A mistura foi filtrada s α filtrado foi lavada duas vezes com água. .A fase orgânica foi seca sobre MgSO^ e evaporada até à secura a fim de proporcionar o composto do título, p.f. 102-—103°C.

Passo Bi Acido 3-EM-(p-clorobenzil)-3-(t-butiltio)~5-me~ tQKiindQl—2—il3-2,2-dimetilpropanóicp 0 composto do Passo A foi hidrolisado usando 325 ml de THFj 600 ml de HeOH e 325 ml de LiOH 150M = A solução foi aquecida a 80°C durante 3 horas. A solução foi acidificado com HCi IN e extraída com 3 x 2ΘΘ ml de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) s seca sobre MgSíl»» A solução foi evaporada até Λ *s. * á secura a fim ds proporcionar o composto do título. ρ*τ» 19Θ--191°C.

Anal C, H, Ns Cale. C 65,27? H 6,57? Η 3,Θ4,

Encontrados C 65,28? H 6,58? H 3,04 -Passo C3-CN-Cρ-clorobenci 1 )-5-hidroKi~-3~< t-buti I tio) indol-2—il3-2,2—dimetilpropanoato

Uma solução de 61 ml de t-butiltiol em 65Θ ml de HHPfi seco a 0°C foi tratada íraccionadamente com 26 g de 5Φ% de óleo mineral após remoção de óleo com hexano. ft reacção foi agitada à TA durante 3C? minutos e adicionaram-se 46 g do composto do Passo B. A reacçSo foi então aquecida sob a 175°C durante 5 horas. A soluçlo foi arrefecida, e vertida para gelo esmagado, após o que foi tratada com HC1 2N até pH 5 e e:--í traída com EtDAc C3 ;< 5ΘΘ ml). A fase orgânica foi lavada com H,Jj (3 κ 2Θ® ml) seca (MgSO.) e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 3ΦΘ ml de éter e adicionou-se diasometano até se consumir todo o ácido. 0 solvente em excesso foi removido e o resíduo oleoso foi triturado com hexano para dar origem a uma massa cristalina a qual foi recristaliçada a partir de EtOAc/hexano para proporcionar o composto do título sob a forma -de um sólido cristalino, p„f„ í70-171°C, A partir de líquidos mãe isolou-se 3-CN-<p-t-butiltio-bens i 1 )—5—hidroxi—3-(t—buti1tio)indol—2—i1J—2,2—dimeti1 propanoa-to de metilo o qual foi usado como tal no Exemplo 3= „ / * c ·> ·.

Passo EH 3-LN-Cp-cIorohenzii )-3-( t-buti 1 tio>^~ί'ςΐχχηο1 in- 2- ilmstoxí)lndoI-2-iI3-2,2-dimeti1propanoato......de.....metila 3— lM— (ρ—C1 orobens i 1 >-5~hidroxi~3-( t-buti 1 tio) indol-2-~-iI j~2,2-dimeti1propanoato de metilo C33,ó g) do Passo C foi dissolvido em 5ΘΘ ml de DMF seca e a solução foi carregada com 2sí4 g de Kl, 3β,3 g de K^CO^., 4,77 g de Cs^CO-, e 23s5 g de elDrobidreto de· 2-íclorometll Iquinolina* A reacçSo foi agitada à TA, sob N_ durante 72 horas sendo então vertida para água (1,5 L), acidificada com HC1 IN e extraída (3 κ 2®Θ ml) com CH^C1„= A fase orgânica foi lavada com Ho0 <3 x 15¾ ml>, seca e evaporada» 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc quente e após arrefecimento cristalizou para depositar 22,θ g do composto do titulo, p»f» lóé-íé7*C=.

Passo Es Acido 3-EN—<p—clorobenzil)-3-(t-butiltio>~5~ lgMinglÃ0.--2-i.lmetoKÍ)indol-2-íll-2,2-QÍmstilpropanoico

Usando o processo hidrolítico do Passo B mas substituindo o éster do Passo A pelo éster do Passo D -proporcionou—se o composto do título, o qual foi recristalizado a partir de EtOAc/-hexa.no 1 s í » p „ f „ 2ΘΘ°0 „

Anal C, H, Ns

CaleC é93 551 H ό5Θ1 = N 4,77, Encontrados C 69,77¾ Η 6,05 = N 4,7Θ

EXEMPLO Ifl

Ácido 3-EN- í ρ-clorohenzil )-3-( t-butil tio)-£*-·( quinai in-2-ilmetaxi) indoI-2-ilIr:2.,2-diiiietilprooMiMcQ

Passo m ^Acetn-J-lguincO^^

Uma mistura contendo clorohidreto de 2— CcIorometiI) — -quinolina g). 4-acetaínidofenoI (7θ5ό9 g) a carbonato de potássio anidro moido (194 q) foi agitada em DMF (i?2 L) usando um agitador mecânico durante 48 horas= A mistura foi cuidadosamente vertida para gelo/água ¢3 L) com agitação vigorosa. Depois do gelo ter derretido5 o sólido foi filtrado s lavado completa-mente com água. Foi recristalizado a partir de 95% de etanol e filtrado para dar origem ao composto do titulo em tr©s colheitas.

Passo Bs 4--,,,(Quinol in.;-2—ilmetoxi )anilina

Uma suspensão de N-acBtiI-4~íquínoIin~2“-ilmeto;<i)anili~ na (Passo As 10Q?9 g) em 1 L de etanol a 95% contendo KOH 1= M (12Θ ml) foi aquecida sob refluxo e sob azoto numa cobertura de aquecimento. Quando a hidrólise ficou completa íaprox. 36 horas)s a mistura da reacçao foi arrefecida e o etanol foi parcialmente removido sob vácuo. A mistura foi então diluída com água (2ΘΘ ml) e os cristais esbranquiçados finos foram recolhidos e lavados cuidadosamente com água. 0 material. após secagem ao ar, proporcionou o composto do titulo o qual foi usado como tal no passo seguinte.

Passo ,0s 4^1Qyln^nz2-llmetpKi)fenilhidrazina

Uma quantidade de 84 g de 4—(quinolin—2—ilmetoxi>ani!i— na do Passo 8 foi suspensa em 3Θ0 ml de H^O desionizada e 84 ml

de HCI 12 M, A suspensão foi agitada vigorosamerítre á fim de se obter uma suspensão de partículas finas, Então uma solução pré-arrefecida <5°C> de 23588 g de nitrito de sódio dissolvido em 75 ml de H^O oesionizada foi adicionada gota a gota á suspensão a 5°C durante 25 minutos, A solução foi agitada a 5°C durante 6Θ minutos para se obter o sal diazónio sob a forma ds uma solução castanha transparente, A presença ou excesso de HM0o foi confirmada por papel Kl-amido, sendo o pH da solução cerca de 3,©, Se após 1 hora persiste uma suspensão branca, a mistura é filtrada através de um rolhSo de lã ds vidro, para dar origem a um sal de diazónio no filtrado.

Entretanto foi preparada uma solução de hidrossulfito de sódio dissolvendo 321 g de hidrossulfito de sódio (sprox, 85% de pureza) em 2 L de água desionizada, e arrefecida a de ©°C a 5°C,A esta solução foram adicionados 15 ml de NaOH 2N e 2 L de éter, A solução hifásica foi mantida próximo de ©°C pela adição de gelo esmagado sendo agitada vigorosamente» A esta solução adicionou-se gota a gota a solução de sal de diazónio mantsndo-ss entretanto a agitação. No final da adição formou-se um sólido cor de laranja e foram adicionados 6Φ& mi de NaOH C2N> durante 3© minutos, A reacção foi finalmente agitada durante 6Φ minutos a 25 *C, 0 sólido foi recolhido, suspenso em éter Cl L) e filtrado, 0 processo foi repetido com 2 L de água para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro após secagem por congelação durante a noite, p,f„ 73-85°C ídec).

Passo Ds 1-C ρ-Clorobenzil >-“l~E4-Cquinolín~2~il Jmetoxi )fenil 3- hidrazina

Uma quantidade de 1© g de 4-Cquinolln-2-iImetoxi>fenil-hidrazina do Passo C foi adicionada a uma solução ds 10,,5 ml ds 62-

--N , 's ' diísopropiletilamina e 15Φ ml de CHo01oa Adicionau-se à suspensão amarela 9?11 g de cloreto de p-clorobenzilo seguinda-se 3*64 g de Bu^MBr e 5Φ ml de A reacçSo foi agitada durante aproxima- daments 24 horas» Quando já não restava material de partida* a reacção foi diluida coai H0G a extraída 3 vezes com ΟΗ.,,ΟΙ,,» A fase orgânica combinada foi lavada uma vez com água s seca íiigSO^ ) * filtrada e evaporada até á secura» 0 resíduo sólido foi seco sob vácuo durante a noite antes de ser batido em éter/metanol 9Φ/10 para dar origens -ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro» p = f» 130®C«

Passo Eg Acido 3-CnS-íp-clorobenzil )-3-( t-fautiltio)-5~íquinaixn- z2::iil.inetgKÍ.lindgl -2^-11,3-2 ^-dimeti 1 prppanpicp 0 éster metílico da composto do titulo fai preparado de acordo com o método descrito no Passo A do Exemplo 1 mas usando a fenilhidrazina do Passa D do Exemplo ÍA como material de partida» 0 composto do titulo foi preparado nas condiçSes descritas no Passa B do Exemplo 1» F*FMPi n

Acido 3-tIM-i p-c 1 orobenzi 1) -o-meti I-o-i quinai in-2-i 1 -j5etgxiy,nd.ol-2-i l 3-2,2-dimeti 1 propanoico 0 composto do título foi preparado de acordo com o método do Exemplo 1, mas usando 2*2—dimetil—4—oxohexanoato de metilo como material de partida no Passo A em vez de 5-t-butil-tio~2s2-tíimetil-4-oxopentanoato de metilo» p»f» 215-217^0,=

Ácido 3~lN~(ρ-t-butiltiobensil)-3-(t~buti1tio)~í (quino 1 in-2-ilmstoxi) indo 1--2-113-2 5 2--dlmetiIpropanoico 0 derivado éster mstílico do Passa C da Exemplo 1 foi reagido com 2-(cioremeti!)quinolina de acordo com as condições dos Passos D & E da Exemplo 1 para proporcionar o composto do título» p.f. Í72~I73°C= "Vir

Acido 3-um-Co—clorobensi1>-o-C feni1 tio)-O—(quinoIin-2-ilmetoxi)indol—2-il1-2,2-dimetilpropanoico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 1, mas substituindo 5~~t~hutiltio--2?2™dimetil-4--oKopentanoato de metilo por 5~íeniltio~252-dime~ ti.I-4-oxopentanoato ds metilo no Exemplo i (Passo A)»

Anal * 2 H20s 5 5 '50 s M 4 20 5 5 041 N 4s15

U? N para sal de sódio Cale= C 64h91s H Encontrados C 64s94? H EXEMPLO 5 Áciuu 3-CN~(μ-clorobenci1)-3-C fenilsulfoni1> —5-(quino1in~ 2-ilmetoKi)indol—2—113—2,2—dlmetilpropanoico* N-óxido -3 lN- (ρ-c 1 orobenzi 1 >-3- í f eni 11io)-5- (quino 1 in-2-i 1 me to-xi>indol-2-il3-2?2-bimetil propanoato ds metilo (43Θ mg) do Passo

X . D do Exempla 4 foi dissolvido em 5 ml de frio e tratado

com uma solução ds 448 mg ds ácido m—clorperbsnaoica a 8®% (HCPBA) em CH^Cl^» Após 24 horas5 a solução foi vertida para 1® ml de solução aquosa saturada de NaHCD?5 extraida com 3 κ 1® ml ds CH^CI.-,, lavada com 2 κ 1® ml de H^O, seca com sulfato de magnésio e evaporada até â secura. 0 resíduo foi cristal içado a partir de CH^Cl^/EtOAc 2=1 para dar origem a 28® mg do composto do titulo sob a forma do seu éster metílico» A hidrólise usando as condições descritas no Exemple 1 (Passa B) proporcionou a composto do título? p„f» 197°C CdecJ

Anal C, H3 Ns Cale» C 66,®= H 4,77; N 4?28

Encontrados C òò=®65 H 4577s U 4519» EXEMPLOS 6.....e 7

Acido S-iN-Cp-clorobenzil )-3-( fenilsul fonil >-5-(quino-1 in-2-iIinetpxi ) indol—2-il J-2? 2—dimetilpro— panolco e

Acido 3-CN— (p-clorobenzil )-3--( fenilsulfini I) -5~( quino-linrgriilinetoxi )indol-2-i 1 3-2.2-dimstilprogangico 3-CN-p-Clorobenz11-3-(feni1tio)-5-(quino1in-2-metoxi>— indQl-2-il3-2s2-dimetil propanoato ds metilo (43® mg) do Exemplo 4 (Passo D) foi dissolvido em 5 ml ds cloreto ds meti leno frio e adicionou-ss um solução ds 15® mg de ínCPBA) a 8®% em cloreto de metilsno. Após 24 horas¥ a solução da reacçlo foi vertida para 1® ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio s esta mistura foi extraida 3 vezes com 1® ml ds cloreto ds meti leno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 1® ml de &qu.a3 secas com sulfato ds magnésio e evaporadas sob vácuo» A cromatografis sobre gel ds sílica (2 hexano s 1 acetato de eillo) proporcionou dois compostos que foram nidroli-sados separadamente usando o processo descrito no Exemplo 1 (Passo B)«

Acido 3—lN—<p—clorobens.il>—3-C fenilsulfonil)-5-(quinolin—2—ilme-ioxi > indoI-2-iI j-232-diii!stilpropanQÍcas

Anal» C, HL N para sal de sódio « £

Cale» C 63,57? H 4,89? N 4,12

Encontrados C 63,28? H 4,77, N 3,9© Ácido 3-íIM-<p—clorobensil )-3-( feniIsulf ini 1)—5—(quino-1in-2-iImetoxI)indol-2-i13-2,2-d Imetilpropanoicoi

Anal = C, H, ím para sal de sódio « H^D

Cale» C 63,38? H 5,17; N 4,11

Encontrados C 63,28; H 4,88s N 3,97 EXEMPLO 8

Ac ido 3-C M-í ρ-c1oroben z iI)-5-< qu íno1in-2-11me to x i)-indol-2-i13-2 ,,2-di meti 1propanoico

Passo Ag 3-rN-Cp-clorobsnzil )-5~hidro>íiInuol-2~H 3-2,2-rdimetilpropanoato

Uma suspensão ds Ι,β g de ácido S-tM-íp-clorobsnsil>-3~ ~(t-butiltio)-5-metoKíindol-2-i13-2,2-dimetilpropanoico (do

Exemplo 1 Passo B) sm 5© ml de CH^Cl-p foi tratada com 1,3 ml ds stsnstiní s -5,47 g de A1C1 x a Θ°C -sob arqao= Após 4& minutos a mistura foi vertida para 5Q ml de HC1 íN, extraída com 3x5© ml ae -L-H--,L· 1 - iavada com 2 x b© mi tíe ri.-,U, seca com iigSO,, sendo o ‘, * ί :· c > solvente removida. Q resídua fai dissolvido em 1.® ml de éter e o diacometano etéreo foi adicionado até se consumir todo o ácido. 0 solvente sm excesso foi removido e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica para proporcionar o composto do título.

Passo Bs Acido 3-CN-í p-clorobenzil) -S-íquinol in-2~ilmetoííi) indo! ~2-i 1J"2„2~dimeti1propanoico 0 composto uo título foi preparado tratando o éster do Passo A com clorohidreto de 2“(clorometil>quinolins nas condições da Passo D e efectuando hidrólise nas condições do Exemplo í (Passo B)3 p.f. 193-194°C«

Acido o-£N-< p~c 1 orqbenhi 1)-o-bensoil-S-Cquinolin-v-il-0jgtoKÍlindgl^rlll"2^2-rd.iatetilprooanQícg.

Passo As 3-CN~(p—clorobenzil)-3—benzoil—5-benzoiloxiindol—2~ilj~ 2.5..2-dimeti I propanoato de.....meti lo 3— CN— í p—c 1 orobenzi 1 )--5--hidroxiindol-2“il 3“2,2~dimatil-propanoato (6®9 mg) do Exemplo 8 (Passo A) foi dissolvidcn em 1® ml de 152-tíicloroetano e a solução foi carregada com «3,5 ml de cloreto de bensoilo s 68® mg de AIC1—, A reacção foi aquecida até B®°0 sob arglo durante l?õ horas5 sendo então arrefecida brusca-mente com 2® ml de solução de tartrato de Nas K ®?5N? extraida com 3 x 2® ml de êter5 lavada com 1® ml de H^O e seca <HgB04>. A remoção do solvente proporcionou um resíduo oleoso que foi cromatografado sobre gel tíe sílica para dar origem ao composto da título.

Passo as ^ -o'v 3- C N- (ρ-c I oroben z i 1) -3-&en ζαι I -5-hxchro* x xrído 1-2-il3--2.,2~dimetilprooanoato de metilo 0 composto do Passo A (3¾½ mg) foi dissolvido em 4 ml de HeOH e tratado com 1 ml de uma solução i34íi de NaOHe em HeOH sob argão durante 3 horas= A mistura foi vertida para 2Φ ml de iMH^OAc (solução a 25%)= extraida com 3 κ 15 ml de èter5 lavada com í& ml de H70? seca sobre ilnSD^ sendo o solvente removido sob vácuo» 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia sobre gel de silica para proporcionar o composto do titulo»

Passo Os Acido 3-~l!n!~( p-clorobenzil )-3"-beazoil"~5~-(quinolin~ -2—il-metoxi ) indpl-2-il 3-2.2-di.roe,ti 1 prepanoito Q composto do titulo foi preparado usando as condições descritas no Passo D e Passo E do Exemplo 1= mas substituindo o éster do Exemplo is Passo C» pelo éster do Passo .8s p = f= 165--166*0»

Ácido 3-1M-(p—c1orobenzi1)-.5-benz i I-5-(qu i noIin-2-i1-matoxi) indal-2-il 3-2,2~-dimetil propanoico

Passo fts 3-CN-C p~Cloroben zil)-3~benzi 1--5-( ben zil oxi > — ÍDdp.lr2rll 3 -2^2-01 meti 1 propanoato......de......me tilo S- CN- í p-C 1 oroben zil) -3-ben zoi 1 -5- í ben zoi1ox i > indo1 -2--il3-2i,2-diinetilpropanoato de metilo (360 mg) (preparado no Passo A da Exemplo 9), 800 mg de Znl^j e 500 mg de cianoborohidreto tíe sódio foram agitados em 5 ml de dicloroetano à TA sob araSo durante 30 minutos» A temperatura foi então elevada para 65°0 durante 3 horas» Depois da solução ter arrefecido, foi vertida para 10 ml de MH^OAc (solução a 25%), extraída com 3 x 15 ml de átar5 lavada com 10 ml de H^D s seca (MgSO^), A solução foi evaporada até è secura e o resíduo foi croiuatografado sobre gel de sílica para proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca»

Passo Ba Ácido 3~lN~(p-clorobenzil)-3-benzil-5~(quinolin-2z±1zMLt gxl).i .0 d o 1 ~2-iI1 -2,2~d imeti 1 aropancjico Q composto do título foi preparado nas condlçSss descritas no Passo B e no Passo C do Exemplo 9 mas substituindo o éster do Exemplo 9 (Passo A) pelo éster do Exemplo 10 (Passo A), p»f» Í78°C« EXEMPLO 11 Ácido 3- C N~ í p-c 1 orobsn z i I) ~3~ (3 9 3-d i me111 -1 ·~οκο~ i -butxl }~5“íquinolín-2”iI(nstQKÍ) indol-2-il 3-~2p2“ dimetilpropanoico 0 composto do titulo foi preparado ds acordo coín o método descrito no Exemplo 9, mas usando cloreto de t-butilaceti-la em vez de cloreto de benzei la no Passo A, psf= 183-~t84°Cs EXEMPLO 12

Acido 2-CN-Cp-clarobenzi1)-3—<t-butiltio)-5—íquinolin-2-ilroetpjji iindgl--2r ills

Passo As 2-CN-(p-c1orobenzi15-3-ít-hutiltio)-5-<quino1In-2-ilmetoxi ) indol-2-„i l Jetanoato 0 composto do título foi preparado de acordo com α método indicado nos Passos A-D do Exemplo 1 5 mas usando 4-i-bu-tiltio-3-oxo-butanoato de metilo no Passo A em vez de 5-t-fautil-ti0-232-dimeti1—4—oxopentanoato de metilo„

Passo Bs 2~t N- (p~C 1 oroben z i 15 ~3~ í t-bu ti 11io) -5-quina 1 in-2~i 1 ms~ toxi)indol-2-ilJetanol 0 composto do Passo A <192 mg) foi dissolvido em 3 ml de THF à TA sob atmosfera de arglo e tratado com 30 mg de hidreto ds alumínio e litio» Após i hora5 a. reacçSo foi vertida para 10 ml ds solução ds tartrato de K ®55N e extraida com 3x1® ml da EtOAc η A camada orgânica foi lavada com 1® ml de H,-05. seca (11qSQ4) e evaporada até à secura para proporcionar o composta do titulo»

Passa Cs Ácido 2--CN-<p-ciorobenzi1)-3~<t-hutiItio>~5-guinoUnzg-.i 1 JBB&ax 1) indol~2~iIj0tPKist.an.oico A 91 mg de 2-CN-í p-clarabensil )-3-( t-fautil tio)-5-<qui·--noIin-2-i Imstoxi ) indol— 2-i 1 Jetanol do Passo B em 2 ml de THF a 0*0 sob uma atmosfera de arglo adicionaram-se 4® mg de hidrato de sódio a durante 3© minutos» Foi adicionado è solução bromo- acetato de etilo ίθ»3 ml) e a reacção foi agitada à TA durante a noite» A reacção foi vertida para 1© ml de NH^OAc (solução a 25%)? extraída com 3 x 10 ml de EtOAc» lavada com 2Θ ml de H^O e seca sobre í1gSOa» A remoção do solvente seguida por cromatografia de coluna sobre gel de sílica proporcionou o éster etílico do composto do título» A hidrólise deste éster nas condições descritas no Passo B do Exemplo i proporcionou o composto do título» P n f = i85°C < dec») , EXEMFLQ 15

Acido 3-CN-í p-cloroosnzil)~3~í3=3~dimetil~í~butil}~5~ quinolin-2-ilffletoxi)indol-2-ilj-2?2-díme-tiloronanoico 0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1© mas usando 3-CM-(p-clarobenziI>-3~ — C3s3-dimetiI-i-ecxo~i~butil )-5-( t-butilacetiloxi )-indol~2-ilj--232-dimetilpropanoato de metilo (obtido sob a forma de um intermediário a partir do Exemplo 11) como material de partida, p=f» 188°C Cdec=>=

EXEMPLO 14 Ácido 3-lN—C ρ-clorobenail }-3-{ t-huti 1 tio)—5-(quinolin— 2-ilmetQ>;i) indol-2-il 3-2-ffistilgrgganoico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método do Exempla 1 usando 5-t-buti 1 tio-2—meti1-4—oxopentanoato de metilo como material de partida no Passo A em vez de 5—t—bu— ti 1fcio-2,2~dimeti1-4—oxopentanoato de metilo* s i ? 05 í3H, d. J = = 6Hs >, i: 515 Í9H, s> , 2,7 C1H, m> , 3,2 C2H, J ~ /Hz) , 5,4 Í2H, s) , , 5,6 (2H, , s) , 6,9 (1H, dd), 7,0 (2H. . d). 7,3 (4H , m ) , 7,6 ÍÍH, td), 7,7 ÍÍH, d), 7,8 (ÍH, td) , 7,9 ÍÍH, d). 8,1 (1H, d). 8,3 mm (250 MHz, acetona-d^) ppm (1H 5 d). EXEMPLO 15

Acido 3-CN-í p-clorobenzil)-3-meti1-5-(6,7-dicIoronuinolin~ 2—i 1 metoxi) indo 1 -2--i 1 3—2 , 2-d í me til. pr ppan p ic o 0 composto do título foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 1 mas usando 2,2“dimetil-4~Qxohexa~ noato ds metilo como material de partida no Passo A e 2~(bromoros— til )-6;;7~dicloroquinolina no Passo D»

Anal. C, H, Ns Cale. C 63,21? H 4,74? H 4,91

Encontrados C 63=47? H 4,94? M 4,67 Ô> -s x EXEMPLO 16 Ácido -3~LN- í p---c 1 oroben2i 1)-3-meti 1 -5-<7-c 1 oroqu inoI ín-Z-ilmetoxi)indol-2-i13-2,2~d imati1proganoico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 15 mas usando 2-Cbroraomet.il)-7—cloro-quinolina em vez de 2-<bromometil }~ò?7~dicIoroquinoIina= p*f* ίΘ5-ίβ7*ΰ*

Anal* C, H„ Ns Cale* C 67,415 H 5,245 N 5,24

Encontrados 0 67,82¾ H 5?Í2§ W 4,32

EJ fastai o_il

Acido P-CN~( p-clorobenzil) -4-alil-o-í quinolin—2-il-metoxi >·*-5- i t ·-bu t i 11 i o ) i ndo i -2- i 1.3 - 2 * 2~di meti 1 .propano i c o

Passo fig Acida 3~CN~<p-clarobenzil }-5-~aIiloxi—3—< t-rbutil tio) indol-2-il 3—2,2—dimetilprppa.no.icQ 50Θ mg* de 3-CN-(p-Clorabsn2il)“5-hidroxi-3-(t--butil-tio)indol—2-i13-2,2-dimetiIpropanoato de metilo do Passo C do Exemplo 1 foram dissolvidos em 5 ml ds DMF e 2Θ mg de 1CXCL* s foram adicionados 15Θ mq de brometo de alílo* A reacçSo foi agitada durante 16 horas* Adicionou~se água e a fase Drqênica foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml)* A fase orgânica foi seca com HgSCL e evaporada para proporcionar* após cromatografia sobre gel de sílica (EtOAcshexano ls5), o composto do titulo*

Passo Bi 3--CM- (p-UlorohenziI) -3-- (t-buti 1 tio) -4-s.l i 1-5~hidrPKiinQol-2--â 13---2^ 2"-ui.;natilpropanoatp 50Θ mg aa éster do Passa A taram convertidos no composto do título por aquecimento até 18©‘- em m-xileno durante 4 horas =

Passo Cg Acido ó-iN-Cp-clorobenzí1)-4-ali1-5-(quinolin-2-ilmeio-kí)-3-(t-buti1 tio)indoi—2—il3-2*2—dimetiloropa—noico 0 composto do titula fai preparado a partir do composto do Passo B usando a metodologia do tKemplo i? (Passos De E>= p.f. 103-165*0=

Anal„ C, H? Ha Cale* C è9?©9s H 6,11? N 4=35 Encontrados C 7Θ,55§ H 6=31j N 4?29 EXEMPLO,,,, 18

Acido 3-ΓΝ-(p-clorobsnzi1)-4-ali1-5-<quinolin~2~i1-matoKi) indol-2~il 3-2.,2-dinstilorQoanQÍcp 0 éster metílico do composto do titulo foi preparado de acordo com o método do EKemplo 17 mas substituindo o éster do Eneraplo 17 (Passo A) por S-CN-Cp-clarabensiD-S-hidroxiindol-O-—íl3-252-dimetilpropanoato de metilo como material de partida (obtido no Passo A Exemplo Θ)= A hidrólise foi então sfectuada de acordo com a.s i_onqiçoss do Passo tf do Enemplo 1 para proporcionar o composto do titulo, p=f = 19ò~197°C (dec=5= EXEMPLO 19 Ácido 3-E N~(p-c1orobenzi1}-6-<quinolin~2~íImetoxi}-3~ (t-butil tio) indo 1-2-il 3-2,2-dijstilos^gks 0 composto do titulo foi preparado de acordo com as condições do Exemplo í? Passos A a Er, mas substituindo o material de partida do Exemplo 1 (Passo A) por clorohidreto de l-C3~meto-sifenil)-!-<p-clorobensi1)hidrazina. A separação cromatográfica do regioisômsro desejado foi conseguida no Passo A isolando o produto mais polar* 3-CN-<p~ciQrobsnzil 5-3--C t-butiltiol-és-metaxi-indol-2-il j--2?2-dimetilpropanoato = As propriedades do composto do titulo foram as seguintess p = f* iè5~lò70C* EXEMPLO,„ 20

Acido 3-ΓΝ-(ρ-clorobenzi1)-4-Cquinolin-2-iImetoxi)-3-ít—butil tio) indol—5—i.l j-2g2~dimeti Ipropanoico 3-CN— (p~C lorobenzi. 1)—3-Cr-butil tio í —4—metoxiindol—2~ —i1J — 2,2—dimetiIpropanoato de metilo foi obtido como derivado do Passo A da Exemplo 19 e foi isolada par cromaLografia como o produto menos polar* 0 composto foi usado como material de partida para a preparação do produto do titulo usando a metodologia dos Passos B a E do Exemplo 1»

Anal C, H5 Ns Cale* C Ε9954ξ Η 65Θ1? N 4s77s Encontrados C ό958Θξ Η 6 ^24¾ N 4?86 *-· ·. <Η, ·<

'V ·

EXEMPLOJP Ácido 3--ΓΝ- (ρ-clorobenzil )--3-( t-butiltio)-/- (quinolin-2-ilmetPXi) indo 1-2-il 3-2., 2 -d i me t i l_p.ro panoic o 0 produto do titulo foi preparado de acordo com os Passos A a E do Exemplo 1 mas substituindo clorohidreto de I~C4~metoxifeniIl-l-íp-ciorobenzil)hidrazina no Exemplo 1 (Passo A) por clorohidreto de l-<2-metoxifeni1)-1-<p~cIarobenzil)hidra-zinss p»f. 206*0=

Anal= C, H, Ns Calc. C 69?54p H 6=01| N 4?773 Encontrados C 69?40ρ Η 55B3| N 4=65 EXEMPLO 22

Sal dihidrsto de sèdio de ácido 2-E2-EN—(p-clorobenzil)-3-(t~butiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)indol-2-ilHetoxi1- propanoico

Passo fis 2-E2-CN-Íρ-Clorobenzil)-3-(t-butiItio)-5—quino1in- 3,gtoxjJi3Qjp^.oatp 0 composto do titulo foi preparado a partir de 251 mg ds 2-EiM—( p-clorobenzi1>-3~ C t-buti 1tio)-5-(quino1in-2—i1metoxi)in-do!2—il letanol (Passo Li do Exemplo 12) nas condições descritas no Passo C do Exemplo 12 usando D5L—2-bromopropanoato de metilo em vez de bromoacetata de etilo. ^ νοχ

Pagso_£s Sal dihidrato ds sódio de ácido 2-C2-~Cr4-< p-cloroben- zii )-3-( t-hutil tio)-5-(quinolin--2-ilmetoxi ) indol-2-il 3-stox i1propanoico 0 ácido correspondendo ao composto do titulo do Exemplo 22 foi preparado a partir do éster do Passo A do Exemplo 22 nas condiçSes descritas no Passo B do Exemplo 1= Uma quantidade de 2Θ4 mg do ácido foi suspensa em 1,5 ml ds EtOH s tratada com 1 equiv, ds MaOH ao» !N e seca por congelação durante 2 dias para proporcionar o composto do título.

Anal, C, H, hl? Cale, C 61 ?25? Η 5561ϊ N 4533?

Encontrados C 6I?75? H 5,7®s N 3S97 EXEliPLG 25 Ácido 3--lN~< p—clorobensil > -4-< quinei in~2~í Imstoxi )~ indol-2-il 3-2,2-dimetil..propanp.ico

Passo A a 3—CN-Í p~c lorobencii ) -4“hidroxiindol-2-i 1l~2? 2-di.™ meti1propanoato 0 composto do título foi preparado usando a metodologia do Passo A do Exemplo 8 raas substituindo o ácido propanoico no Exemplo S (Passo A) por ácido 3-CN-íp—clorobenziI)-3-<t-butil— tio)—4-meioxi indol—2—il3—2S2—dimetilpropanoico (Passo B do

Exemplo 2Θ),

Passo Bs Ácido 3-EN—C p—clorobsnzil)—4-iquinolin~2—il-metoxi > indo 1-2-i n-2„«2-dimeti 1 propanoico o 0 produto do titulo foi preparado de acordo com condições descritas nos Passos De E do Exemplo í substituindo -77-

propsnoato no Exemplo 1 (Passo D) por ó-CN-íp-clorobenzil>~4~hi-droxi indo!-2--il 3-2,2-diffistilpropanoatD de metilo, p=f« 158--16®°C.

Anal. C, H, Ns Cale, C 72,2Θρ Η 5,455 N 5,61 Encontrados C 72525? Η 5=,6®§ N 5,75 EXEMPLO, ,24

Acido 3-CN-meti 1 -3-(p-c 1 o rofoenzoil>-6-íquinolin-2-il-mstpKÍ I indol -2-i 13-2,2~-riimeti IpropanoicD

Passo Ag 3-C6~Metoxi-3-<t-butiltio)indol—2—il3-2,2—dimetilpropa Qi^g™de_ffiêíllo

Uma mistura de 4,2 g do clororiidreto de 3-matoxifeni1-hidrazina e 4=9 g ds 5-<t-butiltÍD)“2f2“dimetil-4“OXDpsntanDatD de rnetilo em lôS o?l de t-butanol foi submetida a refluxo durante 18 horas, A mistura foi arrefecida à T=A=5 e evaporada até à secura, 0 resíduo foi suspenso em éter (15Θ fi»l) s agitado durante 3® minutos. Os sais foram filtrados e o filtrado foi evaporado até è secura para dar origem a um resíduo que foi crornatografado sobre gel ds sílica luminoso usando como sluents acetato de etilostolueno C1s99> para isolar o composto do titulo sob a forma do produto mais polar^ p„f* 133°C=

Passo Bs 3—CN—meti1-3-í t—buti1tio)-6-mstoxiindol—2—i11-2,2—diroe-tiJdãCODãngatg

Uma solução de 1,75 g ds Índole do Passo A em 3€> ml de 7HF a 3 ml de HilPA foi arrefecida até -78°C e a esta solução adicionou-se lentamente uma soluçSo de KHMDB ®,54M em tolueno {·1v,2 mlí= A mistura tox agitada a esta temperatura durante Í5

“7-3“ minutos e tratada com 0S34 ml de lodometano, A mistura foi agitada a -780C durante 5 horas, arrefecida bruscamente com HC1 ÍM <1Θ@ ml), e^traida com acetato de atilo, s a camada orgânica foi lavada com seca sobre NaoB0á e evaporada até è sscura= 0 rasíduo foi cromatografado em gel de silica luminoso usando acetato de etilosheKano (2Θ38Θ) como eluente para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólidos p = f„ 97-9B°C.

Passo M-% P-LN-metil“ò~hidrojíiinuoi2~iI 3-2,Ξ-dimetilprapanaata 2iL meti lo A uma solução fria de 94Θ mg do éster índole do Passo B s 1,6 ml de etanetiol em CH„C1„ (5© ml) adicionou-sa frsccionada-mente 4,3 g de A1CL^.= Depois da adição ficar completa, a mistura foi agitada á T„A= durante 2 horas, A mistura foi então arrefecida até ©°C e arrefecida bruscamente com cuidado com uma solução de tartrato de Ns?K θ,5π (2Θ0 ml) e entraida com A camada orgânica foi seca sobre Na^SO* s evaporada até à secura para dar origem a um sólido que foi cromatografado sobre gel de silica luminosa usando acetato de etilo^hexano (3©κ7θ> como eluente para proporcionar o composto do títulos p„f= 125~Í26C‘C,

Passo D3-LN-Metil~6-C ρ-clorohenziloxi )--3-( p-clorobencoil }-IndolrPçi 1,3-2,2-rfimetilpropanaatq de metilo A uma solução fria de 393 mg de hidroxi índole do Passa C em 5 sTil de THF foram adicionados€S,31 ml de Et-,-Ν seguindo-se 0321 ml de cloreto de p-clorobencoilo, A mistura foi agitada à T»A» durante 15 minutos e arrefecida bruscamente com rí-jD, A mistura foi entraida com acetato de stilo a qual foi seca sobre Na2S0íj e evaporada até á secura para dar origem a um sólido que Toi. dissolvido em 1Φ ml de 1 s2—dicloroetano, A esta mistura adicionaram-se sucessivamente à Τ,Α, θ,38 ml de cloreto de p-clorobensailo e 8Ô3 mg de AICl-^ fí misturarei aquecida a 80*C durante 3 noras5 arrefecida atè á Th A* e arrefecida bruscamente com 50 ml de HC1 0S5N« A mistura foi extraída com CH^Ci^, lavada com HJ3, seca sobre Na^SO^ e evaporada até à secura. 0 residuo foi cromatagrafado sobre gel de sílica luminosa usando acetato de etiloshexano C20s8®> como eluents para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco. p,f« Í38°C» % -X .

Passo Ε; p-cti-Meti 1-3-C p-clorobensoil)-ô~hidroxIIndaI~2~ilj-25: diffletllpropanoato da metilo A uma suspensão de 27® ma de p-clorobenzoata do Passo D era 3 ml de rleOH foram adicionados 1,2 ml de uma solução de NaOne 153M em MeOH s a mistura foi agitada à Ϊ.Α. durante 2 horas= A mistura da rsacçSo foi vertida para MH^OAc aquoso a 25% e extraída com acetato de atilo. 0 extracto orgânico foi seco sobre Na.-sSQrt 3 evaporado a tá à secura e o resíduo foi c r orna toq rafado sobre gel de sílica luminoso usando acetato de stiloshexano <4®s6®} como eluente para proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela. rasso r ;; 3-lN-Meti 1 -3— (p—c lorobenzoi 1) ~à~ (quino 1 in-2~i ime to— xi ) i.ndo.l-2-i 13-2.,2-dim.eti 1 propanoato de meti lo A uma solução de 18® mg do fenol do Passo E em 5 ml de Div!F foram adicionadas 124 mg de K.^CO-y moldo seguindo-se 15Θ mg de 2-íbromometil/quinolina. A mistura foi agitada á T.A. durante 18 horasj vertida para MH^OAc aquosa a 25% e extraída com acetato de atilo. Q extracto foi seco sobre Na^SO^ a evaporado até à secura para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica luminoso usando acetato de etiloshexano (3®s7®> como eluente para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma =

Passo 5; Ácido 3-EW-metil-a-ip-clorobenzoil>-6-CquinQÍin~ ZzÀlMMtml MMal~2-ii 3-2,g-dimeti 1 propanoico A uma solução de 23® mg de éster tio Passo F em 1,5 ml de THF e 3 ml de lieOH adicionou-se LiOH aquoso iii e a mistura foi agitada a Stí^U durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até á T t A-- e evaporada até à secura in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido

numa mistura de 2Θ ml de NH„OAc aquoso a 25% e 2© ml de -acetato de etilo usando agitação vigorosa, A camada orgânica foi separada, seca sobre Na^SO^ e evaporada até â secura para dar origem a um sólido amarelo (216 mg). Este sólido foi batido durante 2 horas em 5 ml ds uma mistura de Et^Gsbexano <1s 1 > = 0 sólido foi filtrado e lavado com uma mistura de Eto0shexano ls2 para dar origem ao produto do titulo sob a forma de um sólido amarelo, p-f. 203-205°C.

Anal« C, H, Ns Cale, C 7®?ó5í; H 5,16; N 5332;j Encontrados C 7©f42í H 5525s N 5,4© EXEMPLO 25 Ácido 3-LN-metí1-3-Cp-clorobenzil)~ò-íquinolin-2-il-metoxí) indol-2-il 3-2,2-dimetilpropanoíco,,

§M.-Íl®!LÍdr5M-de_MáM

Passo As 3-CM-rieti 1 -3~(ρ-clorobenz i 1) -6- (p-c 1 oro-benzoi 1 qki) in~ dQl.z^rJJJr^2^JjgeMl^manpat.p. de......me tilo fi uma solução de 5®© mg do derivado bencoilo do Passa D da Exemplo 24 em 10 ml de 1?2-dicIorostano foram adicionados is19 çi de Znl.-, e 700 mg de riaBH_.CN, A mistura foi sauecitía a 65C'C durante 5 horas e arrefecida a.tá à T,A= A mistura foi arrefecida bruscamente com HC1 aquoso IN e extraída com CH^Cl^, Os extrsetos foram lavados com solução salina9 secos sobre Na^SO^ e evaporados até à secura para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica luminoso usando acetato de etiloshexano <15=85) como eluente para isolar o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca. < »

Passo Bs -3~lΐΜ·~Με111 ~3"· (p—c 1 orobsne i 1 )-6~hidroxi-indol-2~il -!~·2;:2~ dimetilpropanoato dg mstilo A uma suspensão ds 425 mg ds p-clorobsnsoato do Passo A em 3 ml de rteDH adicionaram-se 1=9 ml ds uma solução de NaOMs 1,3H em lisOH» A mistura foi agitada à T = A= durante 1 hora5 vertida para 2ô ml ds hlHUOAc aquoso a 25%, e extraids com acetato ds stilo» D extracto orgânico foi seco sobre Na„S04 e evaporado até à secura para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica luminoso usando acetato de stiloshexano Í3®;7«> coma sluente para dar origem ao composto do título sob a forma de uma espuma branca*

Passo Cs 3-CN-Metil-3-< p-ciarabenzil >-ò“(quinolin~-2“í Imetoxi >~ indol—2—il3—2,2-diffletilprppanoato ds_.met.ilo A uma solução de 315 mg do éster do Passo B em 3 ml de DMF foram adicionados 225 mg de moitío e 272 mg de 2—(bromo— metilíquinolina. A mistura foi agitada á T = A = durante 1B horas* vertida para MH^OAc aquosa a 25% 5 s extraida com acetato de stilo* 0 extracto orgânico foi seco sobre ría^SO* e evaporado até à secura para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel ds sílica luminoso usando acetato de etiiosbexano C 3® s 7®) como sluente para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma*

Passo Ds Acido 3-tN-ffietil“3-Cp-clorobenzil>-ó-íquinolin-2—iImotos·?i} indol—2—i 1 3—2«2—dimeti 1 propanoico ? sal hsfflihidrata de sódio A uma solução de 36/ mg do éster do Passo u em o ml de THF s 6 ml ds HeOH adicionou-se LiOH aquoso IM s a mistura foi

aquecida a ΒΘ^’Ο durante 2 horas» A mistui%^4ia £$àj?refecida até à T»A» s evaporada até á secura» 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de 20 ml de ΝΗΛΟΑο aquoso a 25% s 2® ml de acetato de atilo (necessária agitação vigorosa)» A camada orgânica foi separadas seca sobre Na^BO» e evaporada até á secura para dar origem a um sólido branco (34ó mq>» 0 sólido foi batido è T = A = durante 2 horas com 1® ml de uma mistura de Et_Oshexano ΐ 1. s 1 > 5 filtrados lavado com uma mistura de Et^Ojhexano (1^2) e o sólido foi recolhido para dar origem ao composto do titulo sob a forma do seu ácido livre? um sólido brancos p„f. 185°C» 0 composto do título foi preparado dissolvendo o ácido anteriormente referido em 1 ml de EtOH ao qual se adicionou β?63 ml de NaOH aquoso 1N« A mistura foi seca por congelação durante 2 dias para dar origem ao produto do titulo sob a forma de um sólido branco»

Anal» C?H5Ms Cale» C Ò7532p Η 5·,29; N 5?Θ7| Encontrados C 675105 Η 5=35§ N 5Pi7 Εΐϋ3Ρίο.,Βό

Acido 3-lM~(4~clorobenciI)-3-i—ρτορακi-5-<quino1in~2-ilme to κ.-i H nd o 1 - 2- i, 1 3 - 2.2-d i me t ilpropan oiço 0 composto da título é preparado da acordo com o método do Exemplo i ? mas usando 5—í—propo;<i-2?2“dimetil~4—OKOpropanoato de meti lo como material de partida no Passo A ε-m vez de 5—t—bu— ti 1 tio-2 5 2-dimeti 1-4-oKopentarioato de meti lo = 0^ -X . v*r. EXEHPLQ 27.

Acido 3-EN-(4~clorDben2il>-3~(t-butiltio)-D-(quinolin-2-

UzgrejyjJBl^anPicQ,

Passo As 4"ClDrp-2-eti.ir4-aentan_gato de metiio

Um frasco com 3 gargalos de 2L equipado com um agitador mecânico, funil de adição equalizador da pressão, e entrada de azoto foi carregado com diisopropilamina (28 ml, 2®® mmol) e THF seco (40Θ ml) » A mistura foi arrefecida atá adicionando-se então uma solução í,é>M de butil lítio em hs;<ano (125 ml, 2®® ínflíol) durante um período de 15 minutos e a agitação foi mantida durante 45 minutos adicionais» A solução resultante de diisopropilaniida de lítio (2Θ® mmol) foi arrefecida até -78°C adicionando-se então ácido butíri-co (9,1 ml, 1Θ0 mmol) durante um período de 15 minutos» A rsacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente (1 hora) sendo então aquecida a 55°C durante 3,5 horas» O gel resultante foi arrefecido até -78°C sendo então tratado com 2,3-dicloro-í-prope-no <10,1 ml, 11® mmol) durante um período de Í5 minutos» A mistura foi então deixada aquecer até è temperatura ambiente e agitada durante 13 horas» A mistura da reacçao foi diluids com Eto0 (40® ml), extraída com Hí-ui (40® ml) e com NauH IN (3®Θ ml)» As camadas aquosas foram combinadas, acidificadas com HC1 (2M, até pH 1-2) e o produto foi sxtraido com EtOAc (2 x 3®ô ml)» As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina (2ΘΘ ml) e secas sobre ilgSO^» A filtração e concentração deu origem a um óleo amarelo que foi dissolvido sm MsOH seco (15® ml) e adicionou—se gota a gota cloreto de acetilo (1 ml)= A solução resultante foi -85-

submetids a refluxo suavemente durante 20 horas* Deixou-se a reacção arrefecer até á temperatura ambiente e foi concentrada * 0 resíduo resultante foi diluído com Et^O <600 ml), lavado com NaHCO_ sat. (2Θ® ml)lavado com solução salina <20® ml), e seco sobre Hg80â* A filtração e a concentração deram origem a um óleo amarelo que foi purificado por destilação Kugelrohr (p.e» ÍI®°C a θ,2 mm Hg) para dar origem ao 4-clora-2-etil-4-pentanoato de metilo puro <25® MBz RMN)=

Passo Ba 5-Bromo~2~etil~4—Qxopgntanoato de meti lo A uma solução fria C0°C) de 4-cloro-2-eti1-4-pentanoato de meti Io do Passo 2 (1,67 g, 9,5 mmol) em MsOH <31 ml) e Η,.,0 <lé ml) adicionou-se Br^ gota a gota í®,6® ml, 11,6 mmol)= A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante í hora* Foram adicionados EtOAc <3®® ml) e H„0 <2®® ml), A camada orgânica foi separada, lavada com H„0S NaOH IN, H„0, solução j£. salina e seca sobre MgSO^* A filtração e concentração deram origem a um liquido amarelo que foi purificado por cromatoqrafia luminosa íEtOAc/Hexano (1=9)) para dar origem ao 5-bromo-2~stil--4-oxopentanoato de meti lo puro CRHN 25® HHc)*

Passo Cs gciLtrButi 1 tio) -2~eti 1 —4—oxogen tanoato de meti lo A uma solução agitada fria <®°C> da bromocetona tío Passo 2 <490 mg, 2,@7 mmol5, em 10 ml de THF seco, foram adicionados sequencialmente 2-meti1-2-propi1 tiol <®53® ml) e trietil-amxna (Θ,4Θ ml, 2,9 mmol)» A mistura da raacçlo foi então deixada aquecer até è. temperatura ambiente» Após 18 horas o sólido branco fax removida par filtração e a filtrado foi concentrado. 0 resíduo amarelo resultante foi purificado por cromatografis luminosa (Et.-,0/Hexano Í9s5®)) para dar origem ao composto do titulo puro <RMN 25® MHz)» s-ssoV-····'

Passo Ds Acido 3~CN-~<4--cIaroben2:ll )--3-( t~hutiltio>~5-<quinolin---2ζΪ1ςΜΜΪοKi >.j,ndo 1 ;--2zi13-2-eti 1 propanojco 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método do Exemplo i5 mas usando 5-t-buiiltio~2-etil~4-oxopentansa to da metiIo como material de partida no Passo A sm vsz de 5~t~bUtiltio~2?2-dimetil~4-oxopentanoato de metilo»

Anal. C? H, N? para sal ds sódio - 2H^0s

Cale. C 63f.3Ôjj H 5.94^ N 4,34

Encontados C 63=29s H 5*87? N 4?37 Q sal de sódio do composto do titulo neste e noutras Exemplos foi preparado pelo método do Exemplo 25= EXEMPLO 28

Acido EM~<4-cIorobensi1)—3-trifluoroaceti1-5“(quinolin~2~ ilmetoxi) indo 1-2-il 3-2., 2-dimetilpropanoico

Passo As 3~EM-(4“Clorobsnzil>-3-trifluoroacetil—5- fíj-dra.xi.inda|j^2^:i 1 j.2-dimsti 1 prppanpa tq„ de meti lo 3—CM- í 4-CIorohenziI > ~5~hidroxi intíol-2—il J--2 = 2--0imetil--propanoato de meti lo (31Θ mg) a partir do Exemplo 8 (Passo A) foi dissolvido em 3 ml ds 152--dicloroetano s a solução foi carregada com ®s6 ml ds anidrido trifluoroacético s 500 mg de AlCl-?. A rsacção foi agitada à TAS sob argao durante 4 horas5 sendo então arrefecida bruscamente com 2© ml de solução de fcartrato de Ma^K Θ55Μ? extraida com 3 x 2Θ ml ds Et.-,Ο, lavada com 1Θ ml de H^O e seca sobre MgSO^. A remoção do solvente proporcionou um residuo oleoso que foi cromatografado sobre gel de silica para dar origem ao composto do titulo*

Passo Bs _ 'X ' . ς Ο Ν .·· Ácido 3-CN-(4-cloroben2il)-3-trifl«ofcoacetii-5--í quinolin-~2-~ilmetDXi) indol-2-iI j-2?2-tíimetiiprD-oanoico descritas 0 c uni posto do titulo foi preparado usando as condiçSes no Passo D e no Passo E do Exemplo 1= mas substituindo o éster uo Exemplo 1,, Passo C pelo éster do Passo A*

Anal* C, H5 N. para sal de sódio » 7H^0 Calc. C 51,72= Η 5,29§ N 3,76

Encontrados C 51?81g Η 5,19$ K 3,73

$ EXEMPLO 29

Acido 3-lN“(4-clorDbeR2Íl>-3-C353-dimetil~Í~OKO~l-butil>-~ 5-(quino 1. in-2-ilmetoKi ) indQl-2-il 3-2—meti 1 groganoico

Passo fts 5-Ct-ButíItio)-2~metil-A-oxogentanoato ss metilo 0 composto do título foi preparado de acordo com d método descrito no Exemplo 27 ? mas usando ácido propiénico como material de partida no Passo A em vec de ácido foutírieo*

Passo Bs Áí_ido o~LM— t lorubeniii )—õ~(g5-3~dimeLi 1 — 1 ~o>!u~ 1-buti 1 )~5~(quinol in~2~-iImetoKÍ) indol--2--11 3-2~metil-propanoico 0 composto do título foi preparado ue acordo com o método descrito no Exemplo íí= mas substituindo 5-t—fautiltio-2-“metil~4--DxopentanoatD como material de partida no Exemplo 1 ? Passo A em vez de 5~t—butil tio~252~dimetil-~4--oxopentsnoato de estilo.

Anal= C? R~ para sal de sódio « H^O i35 Cale = C όά?5Θ§ H 53905 N 4*43

Encontrados C 66558^ H 5?87s N 434®

-ST, : EXEMPLO 3Θ

Acido 3-C3-(3,3“dimetiΙ-Ι-οκο-S-huti 1-5-(quinolin-2-ilmetQMi) indo 1-2-il 3-2,..2~dime til progapoico

Passo ftg 3“iI3-~( t~butil tio}-~5--metoKi indol- 2-iI 3-2,2-dimgtiIgrppanpatp de metilo

Uma mistura contando 4-metoxifeni 1 hidrazina » HC1 <7θ,ό6 g, 0?4®5 mol) e 5-(t-butiItio)-252~dií?setiI--4~OKOpentanoato de mstiio (99,54 g, θ,4©5 mol) em rBuDH (40Φ ml) foi aquecida sob um refluxo suave durante 48 horas, Deixou-se a mistura arrefecer até à TA e o precipitado NH1C1 foi removido por filtração, 0 resíduo foi concentrado e fraccionado num rol hão de sílica usando EtOAc/hexsno (Ís3> como sluents, A evaporação da fracção apropriada deu origem a um sólido castanho alaranjado que foi cristalizado a partir de EtOH <100 ml), 0 rendimento das duas colheitas proporcionou 55,6 g do composto do título, 1 H RMN (CD^COCD-)ã 5 1,2© (s, 6H)s 1,25 ís, 9H> 3,33 fs, 2H>; 3,62 Cs» 3H>p 3,81 ppm <ss 3H)% em adição a protões aromáticos,

EfegSP Pg 3-15-HídrPKÍindol—2-il 3-2,2—dimet.ilg.rppenoato de me tilo A uma solução do composto do passo A <25,50 q? 73 mmol) era CH7CÍ2 <25θ ml) a 0°C foi adicionado AlCl·^ <87,7Θ g, 9 mol eq,) fraccionadsissnte, Quando a adição ficou, completa, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA durante 3 horas. Adicionou—se EtSH <27 ml, 5 mol eq=> e a mistura resultante foi agitada durante mais b horas. Foi então vertida lentamente numa solução ÍM arrefecida pelo frio de tartrato de Na,K= 0 produto foi extraído para CH«C1? <x2) e a fase orgânica foi lavada com

'V

' . ί Αν Ν ·"

NaCl aqc (κ-3)= Manxpulaç3o convencional seguloa. por cromatogratia sobre gel de sílica usando EtOAc/heKano isõ a 3s2 proporcionou 133ò® g do composto do titulo, 75% de rendimento,, 1H RMM (CDCI^l S 1,23 Cs, 6H>| 2,95 (s, 2H); 3,72 (s, 3H)s é,lí ís, 1H)s 6,71 (bd, ÍH)s 3,95 (s, 1H)3 7,16 íd5 1H> 5 7,26 ppm ís, 1H)

Passo Cs 3~'L5”CQuinDlin-2“'ilmetoKi ) ~indol--2--iI 3-2,2-0 iineiilpro-

eangãtS-d§.....lêMlS

Uma mistura de fsnol do Passo B (13,62 g, 55,14 mmol) e 2-brossoetilquinolina (12,85 g, 1,Θ5 moí e-q» > e K^CO_ anidro

O (15,22 g, 2 mol. eq«> em DiiF (4Θ ml) foi agitada à TA durante 48 horas» A mistura foi então vertida para gelo/água e depois de todo o gelo ter derretido, o sólido castanho foi recolhido e seco ao ar» 0 material seco foi feito passar através de um rolhao de sílica (usando EtOAc/hesíana (i?3) como eluente) para remover a c8rp rendimentos 19 g, 88%„ A rscristalizaçlD a partir de EtOH proporcionou 14,17 g de composto do título puro,. p.f. 131-132°C»

Passo Ds 3-C3- < 35 3—Dimetí 1—i—oxo-i—buti 1) -5-^€ktèlifl-2—i Imetoxl) indoI-2-i 1 j-2.= 2--dlm5ti 1 propanoato de meti lo A uma suspensão ds AlCI-* (557 g* 42 mmol) em ΟΗ,,ΟΙ*, (3Θ ml) a 0°C adicionou-se cloreto ds 3?3-diffletiIbutanoilo <2?4 ml5 17 ιϊχποΙ)* Após 15 minutos a eoC» uma solução do éster do Passo C <3?ô g? 7*7 mmol) em CH0C10 (1® ml) foi adicionada por meia de agulha ds ponta dupla* A mistura foi agitada durante mais 20 minutos5 e nessa altura foi vertida para uma mistura de tartrato Na?K β?5Μ (15Θ ml) s gelo (1ΘΘ a}* 0 produto foi extraido com EtuAc·! s a camada orgânica foi lavada sucessivaments com tartrato NaK <5:!3M? Ho0 e solução salina* 0 solvente foi então removido e usou-se óleo cBr ds laranja amarelado (3?5 g) ssm purificação no passo seguinte*

Passo Es Ácido 3-E3-C353-dimeti 1 — 1— oxo-I-buti 1 3-5·-Cquinolin— 2~iImetoxi) indol-2-i 13-2.2-dimeti ijgropanpicp 0 éster crú do passo D foi dissolvido numa mistura de rieDH (20 ml) s THF (2Θ ml) » e Η.-,Ο (5 ml > * A isto adicionou-se NaOH 1011 (2_a3 mi3 23 mmol)» Após agitação durante 3 horas* a solução foi arrefecida até e adicionou-se gota a gota HOfic (ís5 ml)* A solução foi parcialmsnte concentrada a fim de remover o THF s rleOHj e o produto foi então extraído para EtOAc = A camada orgânica foi lavada com Η.-,Ο s solução salina» Após secagem (ngBO*>? a solução foi filtrada e evaporada para dar origem a um sólido côr de laranja pálido* 0 produto foi agitado vigorosamente com uma mistura de asopropsnol (3Θ ml) e H-jO (3 ml) para dar origem ao composto do titulo soh a forma de um sólido amorfo esbranquiçado (256 g}= p=f* = 193-196°C (tíec)

Ácido 3~lM-(4-triíluorometi 1 benzi 1 )-5-(5,3-dimetil-l—oxo—1— butil )“5-CquinoIin---2“iI"-ffletOKi5 indol~2~iI 3-2,2--dimetiIpropanoiço 0 produto do exemplo 3© <1®® mg, ®,21 ínmol) e brometo de 4-trifluorometilbenzilo (98 mg, ®,4i mmol), e cloreto de metiltrioctilamonio (83 mg, ®,21 «unol5 foram dissolvidos numa mistura de 5 ©% de NaOH (2 ml) s henzeno (® = S ml). Após agitação vigorosa durante 3,5 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até 0*8 e foi acidificada com HDfte (2 ml>« 0 produto foi extraído com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com H^O e solução salina» A seguir à evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com EtOAc/hexano isS contendo 1% de HOAc» A espuma amarela resultante foi triturada com Et„U/hexana Ís4 para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro (37 mg, 28%)„ AH RMN CCDCl^í $ 8,22 UH, d, 0=8,5 Hz), 8,13 C1H, d, 0=8,5 Hz), 7,8/—7,7%? \5H, m) , 7,82—7,45 Í4H, m) , 7,®®—&,B5 (4H, mí, 5,45 (4H, s), 3,58 <2H, brs), 2,87 C2H, s), 1,3® í &H, s), í , ®3 ppm (9H, s > » EXEMPLO 52 Ácido 3~EN-benzi 1-3-(3,3-dimetil-I-OKO-í—butil)~b~(quinolin-2z..O indo 1 -2-i 1 3-2,2-dimsti 1 oroganoico

Seguindo o método do Exemplo 31, com brometo de benziio como o agente de alquilação, foi obtido o composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado (p«f==18®-183°C Cdec))» EXEMPLQ_35 Ácido õ~ E N-<õ-metoxibensi 1)-3-<3*3-dimet i1-1~dko~ i-butiI)-5~<quinoIin-2~ilmetoxi) indol~2~ii 1-2,2--dimetiIpropanoiço

Seguindo o método do exemplo 315 com brometo de 3-meto-xibensilo como o agente de alquilaçlo5 foi obtido o composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado,, < p-.- f B=i73—175°C (dec 5) = EXEMPLO 34

Acida 3~CN~ali 1-3--(3?3~dimetil-l-oxo-l-hutil >--5-<quinolin-2-iImetoxi) indol-2-il 1-2,2-dimsty propangitp

Passo As 3-CN-Alil-3-<393-dimetil-l —oxo— 1 — buti i ) --Ό— <quino 1 in— 2-ilrnetoxi ) indol-2-iI j-2,2-dimetilBj-gpanoato A uma solução do produto do Exemplo 38 <188 mg* 852í mmol) em DnF seca <2 ml) adícionou-se 88% tíe MaH (14 mo? 8S47 ni®ol) ; seguindo-se 15 minutos mais tarde brometa de alilo (8?35 ml? 4 mmol)* Após 2 1/2 horas5 adicionou-se solução saturada de WH^Cl 5 s α produto foi e?;iraido com EtOAc= A camada orgânica foi lavada com rL_,0 e solução salina., seca sobre MqSO^ ? filtrada sendo então evaporada para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo o qual foi usado como tal no passo seguinte*

Passo Bg Acido 3~EiM-alii~3-C3„3—dimetil-1— oxo— 1-butil)—5— Cqui— pgIÍn::gzllj!i^yj<Ílindpl-2-i 13-2 * 2-d imet i 1 propanoiço 0 éster crú do passo 1 foi tratado tal como no método do Exemplo 38s Passo 2 para dar origem ao composto do titulo sob

a forma de um sólida esbranquiçada <p.f = =146-14S°C \dec>K EXEMPLO, 55, Ácido d--Lr4-<4--!?íStoxibencil) -43~Co5.;s--dimetil-Í-QXO-Í~butil )--5- C quinoi in-2-ilmetoxi} indol~2~í 13-2=. 2-dimeti1- firagaiiaiça

Seguindo o método da Exemplo 34, com cloreto de metoxí-bsncilo canso o agente de alquilaçSo, foi obtido o composto do título sob a forma de um sólido branco. RMN C250 nHz, acetona~iL> S 1 ,05 (9B? S>, 1,27 C6H, : S> , 2,38 C2B , s> s 3 s73 Í3H, S) , 3,78 (2H 5) , 5,46 <2H, s), 5,48 <2H; , s) 6,/0-8,40 ppm íloH„ aromáticos). EXEMPLO ,56 Ácido -5—ΠΜ—metil— 3—C3,8—dimsti 1 — 1— okd-1-butii >—o— (quino 1 In— g-ilmetoxi )indol-2-i 13 -2,2-d i me ti 1 prppanoico

Seguindo o método do Exemplo 34, com iodsto de mstilo como o agente de alquilaçíao, foi obtido o composto do titulo sesb a forma de um sólido branco.

Anal. C, H, N para sal da sódio « 1 Η.-,Ο Cale. C 68542j Η 6,70? N 5,32

Encontrados C 68,36^ H 6,81? N 5,44 « *

í :· ·.'·' EXEMPLO,,57

Acido ύ~1ό~κ4~c1orohen2i1)-6-Cquino1in-2~i1metoxi)-indoI"2--ili-2,2-dimetilprqganoíco

Passo ftg 5-COuinolin-2-i 1 metoxi >feQÍ..lhidrazina O composto do titulo foi preparado usando as condiçSes descritas no Passa A3 Passo B e Passo 0 do Exemplo 1A5 mas substituindo o fenol no Passo A com 3-sestamídofenol1 P»f* 55-70*C <dec5*

Passo Bs (4-Clorobenzeno)propanoato de atilo

Uma solução de 4-clorobenzaldeido C28 ç) e Ccarboetoxi-metilene)trifenilfosforano i73 g) em tolueno (5Θ& ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas* A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo até um volume total de 15Θ ml = Adicionou-se então hexano puro (5Θ0 ml) e a mistura foi deixada durante 18 noras à temperatura ambiente* Q sólido (óxido de trihexilfosfina) foi filtrado, lavado com hexano e o filtrado foi evaporado para dar origem ao produto crú q qual foi destilado a ©35 mm Hg* e a frscçlu com ponto tíe ebulição a 130°C qual foi recolhida para dar origem a 4-clorocinamata de etilo; foi ι-oduiido como se segues o cinamsto (2í g) foi hidrogenado em EtOAc (3Θ0 ml) na presença de 5% de Pd sobre C <2 q) durante 3 horas sob pressão atmosférica* Depois de completa, a mistura da reacção foi filtrada através ds uma camada de eslite* lavada com EtOAc. e o filtrado foi evaporado até à secura para dar origem ao produto do título sob a forma da um óleo*

Passo Cs 6- (4-Clorafeni 1)-2,2-dimetil~4~oxphexanaatp A uma solução de (4—clorobenzene)propanoato (Passo B? í® g) επ> THF seco <5®© ml) a ~78°C adicionou-se hexametildisila-yano de potássio ®?58M em toluneo (243 mi > = A mistura foi agitada a ~ó©°C durante uma hora* Adicionou-se então lentamente uma solução de anidrido 2,2-dimetilsuccinico íè g) em THF (1®® ml) e a mistura foi aquecida lentamente até á temperatura ambiente sendo finalmente agitada durante 18 horas. Adicionou-se água <1=®®® ml) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 25® ml) e acidificada com HC1 ÍN. A camada aquosa foi extraída com RtOAc, o extracto foi seco (Na^SO^) e evaporado para dar origem a um residuo que foi dissolvida em THF Cl®® ml) e MeOH (2Θ® ml) e tratado sob refluxo com LiOH 1H í1®® ml) durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo até se separar por destilação H.~s0» Adicionou—seaqua (5®® ml), e a mistura foi acidificada com HCL aq= 1W5 extraída com EtOAc5 sendo o extracto seco (Ma^BO^) e evaporado para dar origem ao produto do titulo sob a forma do seu ácido carboxí1ico. 0 composto foi tratado com diezometano em éter3 evaporado até á secura e cromatografado sobre gel de sílica? fazendo-se a eluição com EtOAc-hexano (Í®s9®) para dar origem ao produto do título sob a forma de um sólido brancos p.f. 52-54 °C.

Passo ui õ-l3-(4-Ulorobenz i1>-6-(quino1ϊη-2-i1metoxi)-índol-2t.íU^2;rdimstilpropanoato de meti 1 o A uma solução de 6-(4-clarofenil)-2?2™dimetil-4~oxohe-xanoato de metilo (Passo C5 2.B q> em tolueno (3® ml) e HOAc glacial <15 ml) adicionou-se fraccionadamente 3-<quínolin-2-ilms-toxi)fenilhidrazina sólida (Passo A., 3.2 g) e agitou-se á temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi diluída com Et ,,0 <2ΘΘ ml) 3 lavada com NaOH IN, H^05 seca <Na,pS04> e evaporada para dar origem a hidracona crua que foi imediatamente tratada como se segues a hidracona crua foi dissolvida numa mistura de PPE <15 ml) e de 132-dicloroetanQ (3Θ ml) e agitada a 40°C durante 18 horas. A mistura da rsscçlo foi arrefecida até Θ°0 e tratada cuidadosamente com NaOH IN para levar o pH para 9. A mistura foi então extraida com éter. o extraeto foi lavado com H,,05 seco <Na^804) e evaporado para dar origem a um resíduo5 o qual foi cromatograíarfo numa coluna de qel de sílica luminoso ífacendo-se a eluiçSo com EtOAc-hexano 25s75) e isolando o componente mais polar como o produto do título sob a forma de uma espuma.

Passo hg Acido o-E-6-C4-clorobsncil }-6-íquinolin--2— ilmetoKÍ)indol~2~il3-2.2-dimetilpropanoico 0 composta do título fai preparado usando as condições descritas no Passo B do Exemplo I5 mas substituindo o éster do Exemplo 15 Passo A pelo éster do rassso D.

Anal. C= f\5 para sal de sódio » i i/: Cale, C éo., /op H 0 ? 33 p N 5 5 í 1 Encont rados C Ó6?©8p H 5?31p N 5508

Ácido õ~CN~< fenilsuifonil>-3™(4“clorobenzil>-ó-Cquinolin-2-ÈãmtanÀl ipgp.1 "2~i„I 3-2 ^.2záÍjIieMÃPCgaangico

Passo fls- 3~EN~(fenilsulfoni]. )“3-(4-clorobenzil /~ò~(quinolin~ 2-il„metpxi)indoI-2-il J-2,2-dimatií propapoato de roetilo A uma solução de 3-C3-Í4—clorobenzil )-ó-íquinolin--2-ii“ mstoKi)indol--2--il j-2s2-diffletílpropanoato de metilo (Passo B? Exemplo 37) (2Θ8 mg) em THF soco <5 ml) e HMPA (Θ55 ml) a -78*C adicionou-se hexametildisilazano de potássio 0 = 58M em tolueno (0.,77 ml) e a solução foi então agitada a -78°C durante 15 minutos» 0 cloreto de faenzanassulfonilo (Θ5®62 ml) recentements destilado foi adicionado s agitado a -78°C durante 2»5 horas» A mistura da reacçgo foi arrefecida bruscamente com NH^OAc aq* a 25% s extraída com EtOAc 5 seca sobre !MaoS0fl e evaporada para dar origem ao produto crú» A cromatografia do rssiduo numa coluna de gel de sílica luminoso (fazendo-se a eluiçSo com EtOAc-hexano 25§75> proporcionou o produto do titulo sob a forma de um óleo»

Passa Bs Ácido 3-EN-fenilsulfonil)-3-<4~clorobenziI>-ê~Cqui-nolin—2—ilmetoxi)indo1-2-113-2,2—dimeti1propanoico 0 composto do titulo foi preparado nas condiçSes descritas no Passo B do Exemplo í » mas substituindo o éster do Exemplo i5 Passo A pelo éster do Passo A» C 67„655 H 4 5 89f N 4S38 C 68?®7j H 5,18? W 4?32

Anal» C9 H* N para sal de sódio Cale, E ncontrados < >

Ácido ·5~ EN-henzi1-3-í4~e1orobenz i1>-6-< qu inolin-2-lime toKi lindo 1-2--11 3 -2,2-d íme ti 1 propanoico, 0 composto do titulo foi preparado nas condições descritas no Passo A e Passo B do Exemplo 38, mas substituindo o cloreto de benzenessulfonilo do Exemplo 38 (Passo A) por cloreto de benziIo=

Anal„ C, H, N para sal de sédio » 1/2 H^D Cale» 0 71,66? H 5,36? N 4,52

Encontrados 0 71,65? H 5,49? M 4,44 EXEMPLO 40 E 41

Acido 3-EN-C4-Clorobenzil)-3-(ΐ-butilsulfonil)-5-Cquinolin~ 2-iImetox i)indol-2-il3-2,2-d iroeti1prQpanoiÇQ.....g. Ácido 3-EN-(4-clorobenzil>-3~(t-butilsulfinil>-5-(quino1in-2 - i ime to x i) i n d o 1 -2 - i 13 -2,2--d i me t i 1 p ro p an o i c o

Os compostos do título foram preparados usando as condições descritas nos Exemplos 6 e 7, mas substituindo o éster do Exemplo 1 (Passo D) pelo éster do Exemplo 4 (Passo D)= Ácido 3—CN- < 4—clorobenzil > -3-( t—bu.tilsul fonil) —5- (quinai in—2— iImetoxi)indol-2-il3-2,2-dimetIIpropanoicus

Anal, C, H, M para sal de sódio « 1 1/2 Μ,Ο Cale = ' C 61,12? H 5,58? N 4,19

Encontrados C 61,31? H 5,39? N 4,19

Acida 3--LN-<4-elarobenzil )-3-( t-tautilsul f inil >~o-CquinoIin~ 2-ilmetoKÍ > indol-2-il3-2,2~dimetilpropanoicos

Anal* Cr, H5 N para sal de sódio » 2 H^O Calculados C 61,76? H 5,79? N 4,24

Encontrados C 61,44? H 5,68? N 4,19 EXEgLq_42 Ácido 3-CN-a1i1-3-- (4-c 1 orobenz i 1 > ~6~ (quino 1 in-2-i 1 metoxi )-indol-2—il3-2,2-d imefciIpropansico 0 composto do titulo foi preparado nas condições descritas no Passo A e Passa B da Exemplo 38, mas substituindo o cloreto de benzenessulfonilo do Exemplo 3B (Passo A) por brometo de alilo»

Anal» C, H, N para sal de sódio » 2 H._D Cale» C 66,38? H 5,74? N 4,69

Encontrados C 66,57? H 5,75? N 4,73 EXEMPLQ„45, Ácido 3—EN-ín—propi1>~3--C4~clorDben2Íi)—6—(quincline—2— ilmetoxi) indol-2-il j-2,2-dimetilpropanoico

Uma solução de 3-EW~aliI-3-(4~clorobsncill-ò-Cquinolin-~2--ilmstoxi ) indol-2-il 3—2?2-dimetilpropanoato de meti lo ÍExsnipla 42, éster metílico) (190 mg) foi hidrogenada em EtOAc (4 ml) na presença de 5% de Pd sobre carvão à pressão atmosférica durante 1 hora» A filtração sobre camada de Celite e evaporação dos líquidos proporcionou o éster metílico do produto do título» A hidrólise deste éster nas condições descritas Exemplo 1 proporcionou o composto do titulo»

TiO

Passo

B do

Anal» C, H, N para sal de sódio » 11/2 H_,0 Cale» C 67,17í H 5,98? N 4,75

Encontrados C 67,38? Η 5,44 = N 4,85 EXEMPLO 44 Ácido 3“LlM~etil~ò-"(4--cIorotaen2:il >-ò-íquinolin“2-iliiíetoxi )~ indol -2-i X .3-2,2-diroet i i groganoico 0 produto do titulo foi preparado nas mesmas condições descritas no Passo A e Passo B do Exemplo 38, mas substituindo cloreto de benzenessulfonilo ao Exemplo 38 (Passo A) por iodome-lano»

Anal» C, H, N para sal de sódio * 2 PUO Cale» C 65.η69ρ Η 5,86? N 4,79

Encontrados C 65,81? H 5,,21 § N 4,77' EXEMPLO 45 Ácido 3-~lN—í4-clorobenzil 5-3-(4—t—buti 1 benzoi 1 )—5— (quino 1 in— g^li^tQiiillndo 1 ^2-1,13-2,2-dime ti 1 propano ico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 9, mas usando cloreto de 4—t-butilbenzoi lo em vez de cloreto de benzoilo no Passo A=

Anal» C, H, N, para sal de sódio ·· 2 í/2 Η,,Ο Cale» C 67,815 H 5,97? N 3,86

Encontrados C 67,91? Η 6,©I§ N 3,64

Acido 3-EN~C4-ciorDbenziI )“3~C4--cIorobenzoiI) -5-( quino li n-2-11 metox i>indol ---2-11 3-2,2rdijjjejyjj3namnMm 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método descrito bo Exemplo 9, mas usando cloreto de 4-cloroben-zoilo em vez de cloreto de benzoilo no Passo

Anal = Ο., Η, N para sal de sódio » 2 H.-SU -si.

Calc. C 63589\ H 4,78? N 4?®3

Encontrados C 64s2®s H 4,61¾ N 3,99 EXEMPLO 47

Acido 3“LN"-C4~-clorDbenzil )-3~( 151-dimetileti 1 )-5~(quinolin~ 2-i.lmetoxi)intiol-2-i13-2.2-dimeti1propanoico

Passo As 3-CN-(4-clorDbenzil)-5-(quinolin-2-ilmetoxi} — indol-2-ilj-2^2-dimetilorooanQato de mefcilo 3-CN-(4-Clorobenzil)-3-(t-butiltio)-5-(quinolin-2-ilme-toxi)indol-2-il3-2u2-dimetilpropanoato de metilo (3,77 q, 6 = 27 mmol) do Passo D do Exemplo i5 foi dissolvido em 75 ml de CH„C1=, seco e a solução foi carregada com 6?27 g (47,.® mmol) de A1C1_ e

O a mistura foi -agitada á TA, sob arglo., durante 1,75 horas, A reacçlo foi então arrefecida bruscamente pela adição de tartrato de Wa5K ®S5N <150 ml) e a mistura resultante foi extraias com EtOAc (3x1» Os extractos orgânicos foram lavados com tartrato de Na = !< ®,5N (íx) e com solução salina < i x) , e secos < ngS04)= A filtração e a remoção dos solventes proporcionou um resíduo oleoso castanho que foi cromatografado sobre gel de sílica usando EtOAc-hexano (1=3) para dar origem ao composto do título»

Passo Hg 3~CN-<4---CiorobenciI )-.5~< i , t-~dimstiletil 5-5--<quinalin~ 2"llmetpKÍ?indoI-2--ilIl-2^2-dímgtiIprppanoato de melilo

Adicionou~se cloreto de trimetiiacetilo <4*23 g, 4,32 ml, 35,®9 mmol > a uma suspensão fria (0*0 de AI Cl.** <11,7 g, 87,7 •J· * ' mmol) em CI-UCl^ seco (6© ml) sob Ar* A mistura amarela foi agitada a ®°C durante 15 minutos, e uma solução de 9=®Θ g <17,54 msnol) de 3-CN-(4-clorobensil )~5-(quinolin-2“ilnistoxi) indol-2-il J--2?2-dimetilpropanoato de metilo (preparado no Passo A) em CH^Cl*, <4© ml) foi adicionado gota a gota (durante 1® minutos) a ®*C = A mistura da reasçao foi agitada durante 1® minutos e foi vertida lentaments para uma mistura arrefecida pelo gelo e agitada vigorosamente de tartrato de Na,K aquoso ®,5M <5®® ml> e EtOAc

(4®® ml)* Apès 2® minutos, a camada aquosa foi extraída com EtOAc <2x) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com H?Q <2x)n com NaOH aquoso IN <2x)* com I-UG (2x) e secos (MaSO,)* A “ M· filtracSo e a remoção dos solventes proporcionou um resíduo oleoso amarelo que foi cromatografado sobre gel de sílica usando EtOAc-hexano <ls4) para. dar origem ao composto do titulo*

Passo Cs Acido 3-LN-C4-clorobeniil )-3-( 1,1-dimetiletil )-5- jjgulnol in-5-i..lmet.pxi) indol-2-i 1 J-~2,2-dimeti 1 propanoico 0 composto do título foi preparado de acordo com as condições descritas no Passo B do Exemplo 1, mas substituindo o éster do Exemplo 1 pelo éster do Passo B» 0 composto foi recris--talizsdo a partir de EtOAc—EtOHj p*f= 2®1-2®2°C*

Anal* Cale* Encontrados C 73,57 C 73,75 H 6,36 H 6,37 N 5,®5 N 5, ©3 EXEMPLO 48

Acido d-LN”(4-clDrobenHÍl)-3~acetil-0-íquinolin-2-ilmetcMÍIindpl"2--il3-2^2---dimetilproDanoico □ composto do titulo foi preparado de acordo coo as condições descritas no Passo B e Passo 0 do Exemplo 47, a partir de 4-clorobencil)-5-<quino1in~2-i1metokí)indoI-2-il3—2,2- -dimetilpropanaato de metila (preparado no Passo A do Exemplo 47) mas usando cloreto de acetilo em vez de cloreto de trimstiIsceti— lo no Passo 8, XH En!M (CD^COCD^) 5 1,2* CéH, s>, 2,64 (3H, s), 3,62 C2B, br s>, 5,47 C2H, s), 5,57 Í2H, s), 6,90-6,99 (3H, m), 7,28-7,37 Í3H, m), 7,56-7,83 Í4H, m), 7,97 ÍÍH, d), 8,05 (1H, d), 8,39 ppm (1H, d) . EXEMPLO 49 Ácido 3-£N-<4-clarobenzil )-3~ciclopropanecarbonil--5-(quinolin-2-iImetoxi)indo1-2-113-2,2--•diroetilpropanoico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com as condições descritas no Passo B s Passo C do Exemplo 47, a. partir de 3-lN-í4—clorobenzil>-5-(quinolin-2-ilmetoxi)indol-2-i13-2,2- -dimetilpropanoato de metilo (preparado no Passei A do Exemplo 47), mas usando cloreto de ciclopropanecarbonilo em vez de cloreto de triínetilacetilo no Passo B,

~Í05“ í ?'0 7 ftnal= ϋ,Η,Ν para sal tíe sódio * 1 r-UOs Caie, C 67527ρ H 5,31? N 4,61

Encontrados C 67,27? H 5,16? N 4,58 EXEMPLO „,50

Acido 3-lN-(4-c 1 orobenzi1)-3-Có-ciclopenti 1 propanoi 1)-b-<quinaiin-2-iImetcxi > indal-2-il 3-2,2-d i me ti .1 propan.gi.t S 0 composta do titulo foi preparado de acordo com as condiçSes descritas no Passo B e Passo C do Exemplo 47, a partir ds 3-~rf\j~(4~ciorohsnzil )-5~ C quino 1 in-2-ilmetoxi) indol—2-il3-2,2-

-dimetilpropanoato ds mstilo Cpreparado no Passo A do Exemplo 47), mas usando cloreto de 3-ciclopentilpropanoilo em vsz de cloreto de trimetílacetllo no Passo B in mm (CD^COClL,) S 1,©9 Í2H, m), 1,22 C6H, s) , 1,40-1,91 C9H, m> , 2,94 C2H, t). 3,68 (2H, br s), b,46 Í2H, sí , 5,58 (2H, s) , 6,91-6,99 (3H, m), 7,3Θ (3H , iTi > , 7,53-7, 63 C2H, m). 7,72-7,82 (2H, m), 7,96 <ÍH, d), 8,Θ6 81H, d) , 8,34 ppm (1H, d). EKEnrLQ 51

Acido 3-CN-(4-clorDbenzil}-3-C3-metilbutanoiI>-5—(quinolin>-2-il-metoxi ) indol-2-il 3-2,2-dimet.il-propa.O.P.lcp 0 composta du título foi preparado ds acordo com as condiçSes descritas no Passo B e Passo 0 do Exemplo 47, a partir

da 3-EW-<4-cIarabenzi1)-5-íquinaiin-2~ilmetoxi)indol-2-i11-2, 2™ •-diffietilpropanoato de meti lo (preparado no Passo A do Exemplo 47) 5 mas usando cloreto tíe 3--metilbutanoila em vez de cloreto de trimetilsceiiXo bo Passo B»

Ή RMN (CD-XOCD-,) ·«* O * 0,98 Í6H, d), i s24 í6H5 s), 2,30 (ÍH, m), 2?85 (2H3 d)g 3,70 (2H, br s), 5,46 (2H, s), 5550 (2Hg s), 6596 <3H3 m)5 7,3Θ <3H? m), 7,55-7,63 (2H, m>, 7573-7,82 (2H, m), 7,95 Í1H, d)3 8,07 <1H, d), 8,36 ppm (1H, d), EXEMPLO 52

Acido 3—CN—(4—clorobenzi1)—3—propanai1-5—(quinolin—2— iImotosi)indol-2-il3-2,2-diffletilpropanoico 0 composta da titulo foi preparado de acordo com as condições descritas no Passo B e Passo C do Exemplo 47, a partir de 3-iN~(4-clorabenzil) -5-Cquinolin“2"ilfnetoxi) indo 1-2-113-2,2-—dimetilpropanoato de «vetilo (preparado no Passo A do Exemplo 47)5 mas usando cloreto de propanoilo em vez de cloreto de trimetilacstilo no Passo B,

Anal, 0, Η, N para sal de sódio · ÍK,Q Cale, C òógóis H 5,42? N 4,71

Encontradoss C 6ò587| H 5,45 = M 4,69

-X L X -7 EXEMPLO 55

Acido 3~LN~(4-~c2orDbenzil >~õ~C2~meti 1 propanoil >-5·--\αοίπο1Ιίν-2-ilmetoxi > indo! 1-2^2-d imAO^mBanoim 0 composto do titulo foi preparado de acordo com as condições descritas no Passo B e Passo C do Exemplo 47, a partir de 3-EN—(4-~c lorobenzil>-5~(quino1in-2—i1metoxi)indo 1-2-il 1--2,2- -dimetilprapsnoato de metila (preparado no Passo A do Exemplo 47)s mas usando cloreto de 2-metílpropanoilo em vez de cloreto tíe trimetilacetilo no Passo 8, iH mn <CD,C0CD^)s * 1,07 <5H, d)5 1s16 <6H, s), 3,34 <1H, tn), -2= -2* 3564 C2H, br s>, 5346 (2H, s> , 5,57 <2H, s> , 6395 <3H3 m) 3 7332 <3H, m), 7,45 C1H3 br s) , 7,60 (iH3 br t>, 7,71-7,83 (2H, m), 7,97 (ÍH, d 5 j 8,07 (ÍH, d), 8,36 ppm (1H, d). EXEMPLO 54 Ácido 3-CN-Í4-Clorobenzil)-3-trios ti lace ti 1-5--( quina 1 in-2~ ilmetoxi)indol-2—ilJ-2,2-tíimetilprDpanoico, sal de sódio

Passo As 3-CN-(Á-Clorobenzil>-3-trimetilaceti1-5-(quinolin— 2—Ilmetoxi > indolr2-i 1 3-2,g-dimeti 1 propanoata de meti lo

Método _As Q indole do txemplo 47, Passo A ίζ,ΘΦ g, õ,V mmol) e cloreto de trimetilacetílo (Θ,86 g, 7,1 mmol) foram dissolvidos em CH.-jCL-, seco em crivo (15 ml). A mistura foi arrefecida até ~25°C e adicionou-se AICI^, íi364 g, 12,3 mmol) em »! * ~ duas porções com 5 minutos de intervalo. Após í@ minutos a de ~2β a -25*8, adicionaram-se 7 ml de HOAc aquoso 2,511 à mistura ds

modo â temperatura permanecer abaixo de ' r^^s^-A mistura foi então aquecida até á TA e as camadas foram separadas» A camada orgânica foi lavada com l-fJB, NaHCO-, aquoso saturado, e H^O, sendo -li. ’Js ·ώ~ então evaporada até è. secura» 0 óleo resultante foi cristal içado a partir de MeOH <28 ml) para dar origem a 1,4 q (68%) do composto do título» Método ãs Uma solução de TiUl„ <6 ml de uma solução l?8n em CH^C1„, 6,8 mmol) s cloreto de trimetilacetilo <8,491 g, •Sm jsC * ~ 4,1 mmol) foi arrefecida até -5°C» Adicionou-se à solução arrefecida uma solução do indole do Exemplo 47, Passo A <1,825 g, 2,8 mmol) em 2 ml de durante um período de 5 minutos» Após 38 minutos, a rsacçlo foi arrefecida bruscamente pela adição de 3 ml de HOAc aquoso 2,511» A mistura foi aquecida até â TA e as camadas foram separadas» A camada orgânica foi aquecida até à TA e as camadas foram separadas» A camada orgânica foi lavada com Ho0» NaHCO-, aquoso saturado, e í-LJj, e em seguida evaporada até à secura» Q óleo residual foi cristalizada a partir de 18 ml de MeOH para dar origem a 625 mg <53%) do composto do titulo. JH RMN íCDCl-^> S 1,22 (6H, s>, 1,3® (9H, s) , 3,29 <2H, s> , 3,61 C3H, s)5,28 <2H, s), 5,47 <2H, s) , 6,7-8,2 ppm <13H» m) IV (mistura Nujol) 1636, 173® oiT1

Passo Bs Acido 3-£N-<4—clorobenzil)—3~trimetiIsceiil-5- C quxnoi xn~2—x imetoxi)indo1—2—113—2,2—dlmeti1propanoico, sal de sódio 0 éster mstilico acilado do Passo A (481 mg» ®,67 mmol), EiUH absoluto <1,62 q), e NaOH (64,2 mg de uma solução

aquosa a ο0*ν%5 ®*82 mmol > foram submetidos a refluxo durante 42 horas. Durante os últimos estádios da rescçSo, o produto cristalizou, No final do refluxo* o produto foi filtrado e lavado com EtOH para dar origem a 288 mq (74%) de sólido côr de laranja, 0 material foi transformado numa pasta em 3 ml de EtOH durante 8 horas è TA para dar origem a 19® mg do composto do título sob a forma de um sólido côr de laranja claro, 1H RHN (CDJ3D) S 1 *®8 <6H* s>* 1,15 Í9H* s) * 3,23 (2H* s) * 5*4® (2H* s), 5*55 (2H? s), 6,7-8,2 ppm (13H, ro). -1 IV (mistura Nujol) 168®, lo75 cm EXEMPLO 55

Acido 3-CN-(4-clorobenzi1)—3-feni1aceti1-5-(quino1in-2-i1-jgg t g,xi)ind,pl-2-il 1 -2 ,,.2-d i met i 1 p r o pan a i c o 0 composto do titulo foi preparado de acordo com as condiçSes descritas no Passo b e Passo C do Exemplo 47* a partir de 3—EN-( 4-clorohenziI)-5-(quino1in-2-ilmetoxi)indol—2—i13-2,2- —dimetilpropanoato de metilo (preparado no Passo A do Exempla 47)* mas usando cloreto de fenilacetilo em vez de cloreto de trimetilacetiIo no Passo B, final, U* Η* H para sal de sódio » ir-UO Cale, C 69*46= H 5*22? N 4*26

Encontrados C 69*71= H 5*25= M 4*11

ÍIÍgLD-5à Ácido 3~íN-(4-fluoroben2i1)-3-(3?3~dimeti1-1-οκο-i-huti1)-5·-· (quino1in-2-i1me toxi> indo1-2-i11-2,2=dimetilgroganoico

Usando o processo do Exemplo 31 s mas substituindo o brometo ds 4~irifluorometiIbensilo com brometo de 4-fluorahenai-lOj obtem-se o composto do título» EXEMPLO 57 Ácido EN~(4·~bromaben£i 1)-£-íõj,3-dimeti2 — i —oxd-i—butΐ 1 > — o-

Cquinolin-2-ilmgtoxi)indol-2-il3-2»2-dimstilorQpanoicQ

Usando o processo do Exemplo 315 mas substituindo o brometo os 4~trifluorometilhencilo com brometo ds 4“faromobenailos é obtido o composto do título» EXEMPLO 58

Acido 3~iN·-- C4“iodobencil)—3-<ó?3-dimetil—Ι-οκο—1-butil >~b~ Iquinol in-2—ilmetoxi) indol-2—i.l 3—2,2—dimetllproganoico

Usando o processo do exemplo 31? mas substituindo brometo de 4-trifluorometilbensilo com brometo de 4-~iodohenqila5 ohtenv-se o composto do titulo»

R5

CH2- Y-CCR11 R11 )P-C02H R8 E>: Ponto de R8 Nc . ligação 59 5 -CH2Ph-4-Cl 60 5 -CHzPh-4-Cl 61 5 -CH2Ph-3-F 62 5 -CH2Ph-4-Cl 63 5 -CHoPh-4-Cl L. 64 5 -CH2Ph-4-Cl 65 5 -CH2Ph-4-Cl 66 5 -CH2Ph-4-Cl 67 5 -CH2Ph-4-Cl 68 5 -CH2Ph-4-Cl 69 5 -CH2Ph-4-Cl 70 5 -CH2Ph-4-Cl 71 -t-Bu 72 6 -C(Me;2Et R5 Y-(CR11R11)p -C(Me)2Pr C(Me)2 -C(Me)2Et C(Me)2 -C(Me)3 C(Me)2 -CH(Me)2 C(Me)2 -c-Pr C(Me)2 -(l-Me)-c-Pr C(Me) o -c-C5H9 C(Ile)2 _c_c6h11 C(Me)2 -C(Me)2Ph C(Me )2 -C(Me)2Ph-4-Cl C(Me) 2 -l-Ad C(Me)2 -CH2-1-Ad C(Me)2 -CH2Ph-4-Cl C(Me ^2 -CH2Ph-4-Cl í * i>

Ácido 3-CM-C^-clorobenzxlJ-S-CSgó-dimstil-l-OKD-i-butii>--5-<guinQlin-2-ilmgtGKi? indol-2-il3--2B2-dietilpropanoica

Passo A;i 4-Claro-2,2~dígtll--4~pentanQato de meti Io A uma solução feia (Θ°0) de diisopropilamina (®5S® ml 5 5S7 mmol) em THF (o mi) adicionou-se uma solução 1?6M ds butilli™ tio em hexarm <3,4 ml, 5,4 mmol) durante um período ds 5 minutos s a agitação foi mantida durante 45 minutos adicionais* Adicio-nou-ss então uma solução de 4~elQro~-2~etiI“-4~psntanoato de metilo <S0© mg? 5 mmol) a partir do Exemplo 27, Passo A, em THF <2 ml) s a reacção foi agitada a ®°C durante outros 3Θ minutos* Adicionou--3S então iodsto de etilo <44® μΐ, 5,5 mmol) e deixou-se a reacçSo continuar à temperatura ambiente durante 2 horas* A rsaeção foi arrefecida bruscamente com tampão NH„OAc <5® ml de 25% p/v) s extraída com EtuAc* A camada orgSnica foi separada, seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada» 0 produto crú foi purificado por destilação Kugelrohr íp.e. 12®°C a -Sul mm Hg) para dar origem ao composto do título»

Passo Bs 5"ltrButiltio)-2,2-dietil-4-oxopentanoato de metilo 0 composto do título _íoi preparado de acordo com o ií||QiS%l8|ílíi?iiid|íÍP45pSfi?IB;afl*BPleíl?8|Ptiâ5cAsr°pàÍ5 - ? *

Passo Us 3-lN-(4-C1orobenzi1)-3-(t-buti1tio)-S^tiuinoIin-2-i1me-toKi ).~indol-2-i I j-2 „ 2-dieti I propanoatp.....de.....meti lo A uma mistura ds i-í4-ciarobsnsil}-l-C4~(quinolin-2-il~ mstosii > íeni 1 jhxdrasina do Exemplo IA, Passo D, (66© mg, 1,7 mmol) s NsOAc anidro \ lò€> mg, 1,95 mmol5 em tolusno <3 ml) adicionou-se HOAc glaciai (1,5 ml> = Após 30 minutos, adicionou-ss uma solução contendo 5-< i~huiiltio>~2,2“dietil~4~Qxapentanoato ds meti lo do Passo B (4Θ2 mg, 1,47 mmol) em tolusno (1 ml) e a mistura da reacção foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e durante 48 horas a 65°C = A reacção foi então diluida com EtOAc, lavada com tampão NH^GAc (25% p/v) e seca sobre MgSCK* A filtração e a concentração deratn origem a um óleo viscoso que foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica íeluen-tes EtOAc-hexano 15s85> para dar origem ao composto do título* XH RnW (250 MHz acetona-dA>$ S 0,85 C6H, t), 1,1 (9H, s), 1,7 (4H, q), 3,2 (2H, s), 3,6 (3H, s), 5,4 <2H, s), 5,5 <2H, s), 6,9 Í3H, m), 7,3 (4H, m), 7,6 Í1H, dd), 7,7 Í1H, d), 7,8 í1H, td), 7,9 <1H, d), 8,1 <ÍH, d), 8,3 ppm (!H; d).

Passo Dg 3-CN~C4~-C1 oroben zil>-5-(quinaiin-2-iimetaxi)indol— 2=111=2.·, 2=dieti.l propanoato.....de... meti lo 0 composta do titulo foi preparado de acordo com o método do Exemplo 47, Passo A, mas usando 3~lN-(4-clorobenzil >-~3--í t-buti1 tio)-5-(guino1in-2-iimetaxi)indol-2-il3-2,2~dietílpropanoato de meti lo do Passo C em vez de 3-lN~C4~elorobenzi1)-3-(t~ —bu.tx 11 xo )· —b— (guino I in—2—i 1 me tox i.) indo 1 — 2— i 1 3 — 2,2—d i me ti 1 propanoato de meti lo. =

Passo E; 3-L N~ C 4-CIoroben z i1>-3-í 3 ? 3-d i me tiI -1 o-· í -butil)- 5- (quinolin-2-ilmetDxi) indDl~2“il j-2?2“distilpropanoata de metilo A uma solução fria (0°C) de 3-LN-í4~clDrwbenzil>“5~ <quinaiin-2~ilmetoHÍ > indol-2-iIl~252~distilpropanoato de meti lo (do Passo D) (177 mgs ®533 mmol> em CH„C1„ (3 ml) adicíonou-se AlCl^ (220 mg r, 1,,65 mmol) seguindo-se cloreto de t~butilacetilo (82 μϊ? θ,66 mmol) seguindo-se cloreto de t-butilacetilo (82 μ1? 0?éé mmol>= A reacção foi agitada a 0*0 durante 2Φ minutos sendo então arrefecida com 3Θ ml de solução de tartrato de Na?K 0S5N3 s extraída com 3 x 3Θ ml de EtOfic» As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre “qBO^» A filtração e a concentração deram origem a um resíduo oleoso que foi purificado por cromato-grafia luminosa (eluente EtOAc-hexsno (Í7s83)> para dar origem ao composto do titulo*

Passo Fs Ácido 3--1114-(4-clorpbsnzil}~3-(3 = 3-~dImetil~l~-OKO~~1—

butil)-5-(quinolín-2-íImetoxi)indol-2-il3-2s2~díeti1-ML£jMnSÀ£Q 0 composto do Passo E foi hidrolisatío usando THF (2,5 ml) 5 MeOH (0 = 6 ml) e NaOH (1NS 1,5 ml) = A solução foi aquecida a 70°C durante 2 semanas* A reacção foi neutralizada pela adição de tampão Na„0Ac (20 ml de 2%% ρ/v) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml)» As camadas orgânicas foram combinadass secas sobre MgS0,l5 filtradas e concentradas» 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia luminosa Csluentes EtOAc-hexano-HOAc (250£750sl)) para dar origem ao con^posto do título»

Anal» Cr. H? N para sal de sódio » 1 i/2 H^Os Cale» C 6757£ís Η 6?43η M 4,15

Encontrados C 67,675; H 6,31f M 4 = 06 --7 -V ; EXEMPLO 74 3-EM~ (4—C1 orobsnz i 1 >-35ò-bisCacetii >~5“íquínolin“2~ilffls~ toxi }-indoI-"2“il j-2?2--dimetilpjropanoata de metiIo 0 composto do titulo foi isolado no Passo E do Exemplo 48 a partir de uma cromatografia sobre gel de silica íEtOnc-Hexa-no 2 s 3 > » RMN í CD^.COCD-_ ) s o o δ í 522 Í6H , S-) f 2?63 (3H? = > 3 2 = 66 (3H s S) 5 3? 5B < 3H 5 s>? 3=65 i2H? s) 5 5 5 61 <2H5 S) 5 5 r, 65 < 2H = s), 6595 Í2H, d), 7,31 (2H, d), 7 s62 ( ÍH = br t) 5 7571 -7=85 Í4H 3 7 ? 97 í 1H, u)3 8 = 08 (1H5 d) j. 8^40 ppm C1H» d) = EXEMPLQ„75 3- C N~ < 4-C 1 oroben z i 1) -3»6-his (c ic 1 opropanecarbon i 1) -5— Cquinolín-2-ilmstoxi) indol“2~-il3-252-~ difflatilprooanoato de.....me tilo 0 composto do título foi isolado no Passo B do Exemplo 49 a partir ds cromatografia em gsl de sílica (EtOAc-hoxano 3s7) e foi rscristaliçado a partir de EtDAc-EtDH; p.f = i66-~i67°C =

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES iâ Processo para a preparação de um composto com a fórmula Is

   em quss 1 2 -? 4 ia R , R ? K"f R' e R~" são mdBpendsntemente hidrogénio, haiogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF^., 1111 ’ ι·7 14 i'4 -CN? -N0^3 “Μ.,,, “C(QH)R"~R , -CO?R”, _“SR"'? -S(0)R , -•S(0)^RAi% -SCOJ^NR^R13, ~0Ri5, -NRiSRiD5 -CíO/R10 ou ··? 1 -(CH2)f.R‘-5 Rb é hidrogénio =, -CH^S ~CF^? -C(Q)H, X1-# ou X2~R7= A Q i ç~ Rw e R' slo independentementes alquilo, -Cui-w ^híR^ "> _ ou 1* · · ^ u 4 ~(CH„) .ThfR ' >^s j’_ ιΛ R-/ é -~CF_ ou R6p R’“! é hidrogénio ou X^-RJ ρ -, \ -, \ ί ί cada R““ é indepsndentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou os dois R11 no mesmo átomo de carbono sâ'o reunidos para formar um anel cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono;] RA‘i' é hidrogénio, alquilo inferior ou -CH^R' " | R^·’"" é alquilo inferior ou -(CH,5)u.R'’-i p R14 é -CFX ou R13? R"’"i é hidrogénio, -·0(0)κΛ R"'"’, ou dais R"w no mesma azoto podem ser reunidos para formarem um anel heterociclico monocíclico com 4 a 6 átomos contendo até 2 hetsroátomos escolhidos de entre 0, S ou Μρ RiC! é hidrogénio, —CF,,, alquilo inferior, alquenilo inferior, 71 aiquinilo inferior ou -CuH,,) R 1 O > —(Cf-t, )._-R · ou RJ/ é ”(CH^)_-C(R10RaG f ~,~‘i s —CrU.C < 0) NR“ -"R" f R 18 é hidrogénio ou alquilo inferiorf _ i«? K*' é a> um anel heterocíclico monociclico ou bicicíico contendo de 3 a 9 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 hetero-âtomos nucleares seleccionados de entre N, B ou D e sendo cada anel no radical heterocíclico formado par 5 ou 6 átomos, ou b) o radical W~R2*p K~^ é alquilo ou Cí0>R“'~'p ^ ‘3 i _ R ê fenilo substituído com i ou 2 grupos

   definidos? com uma quinoi Γ a Γι'Πυ

   ΙηΊΠ LUTíB. C&XOn©. COíTi rormuía RS v_./ CCR11Rn)n-YnrCCR11B11)p-Q D na μΓ^ :A^l Sl-. a de um áciuu for Le 3 Q j_ 5^.¾ >„ Jt. V d I! r v~;| | ^,0 j. dfcí t xcna o a c fraca c :orr 0'C-POnCSn ÍI.0 - nUlTí ~-Q 1 V0H tl!S aci©<*^? í αΗγϊ .. Zâ* - Processo para a . - í ·' preparação de' 'um''' composto com a fórmula I

   em ques -1 _10 K , K"~3 K" 3 K ' e K sao xndepandentemente hidrogénio* halogênxo^ alquilo inferior» alquenilo inferior, alquinilo infsrior5 —CF_rP ”CiMs -ND^? -M,, -CCOI-DR1 iRi" 3 -CO^R1^ -SR14, -5(0)RA4, -SíO)^Ri43 -S(G)^NRí5Rí35 ~0Rl53 ~mL^RiZt, —C (0 > R1 ~ ou i 21 ^ =; *? 7 FT è )C~R’ 5 ~(CH2iuPh<R10)2 ou A w R~ e R' sao independen tementes alquilo» ~<CH„) Th(Riíi?)^5 i U a. ‘ R' a ~UF-T ou R‘ ‘ Th\R com a condição de R° não ser meti lo if Rb é hidrogénio ou X^-hF s cada F;“ é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou os dois R*1 no mesmo átomo de carbono são reunidos para formar um anel cicloalquilo com 3 a ó átomos de carbonoρ

   ν. ν ·; ·; ·' 1·? 2t '' ' ,- R“~" é hidrogénio, alquilo inferior ou -CH0R = i λ ' r? 1 R*" é alquilo interior ou 1 Λ 17, R~ ‘ é —CF-j ou R“"; R‘ é hidrogénio, --CCOIR1^,, R"'"1, ou dois R^' no mesmo as o to podem ser reunidos para formarem um anel heterocíclico monociclico com 4 a 6 átomos contendo até 2 heteroátomos escolhidos de entre 0, S ou Ms R“^ é hidrogénio, -O^, alquilo inferior, alquenilo inferior, ° 21 alquinxlo inferior ou -iQ-UJ^K g RX/ é “CCH^)„-C(Ri8Ria)-(Ca^)...-R1V ou -CH,C(Q>NR*WR“W; •j 0 Rií_ è hidrogénio ou alquilo ínferiorg τ o H~' è a) um anel heterociclico monociclico ou hícíclico contendo de 3 a 9 átomos de carbono nucleares a i ou 2 hetero—átomos nucleares seleccionados de entre W, S ou 0 e sendo cada anel no radical heterocíclico formado por 5 ou 6 átomos, ou b) o radical W-R^ i r20 _~=t alquila ou C(0)H"' - 5 K*“* έ fenilo substituído com 1 ou 2 grupos „22 K'é hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, sIcokí inferior, alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior carbonilo, -CF^, -CM, -NDp ou

   Q é -CO^R —C (O) NRJ‘ D „ 12 í* -•CO.-jR -C(0)NHS(Q)^R14, 17 1'ã 2 a , -CCO)NR R

   vj;4.&0 1 S -NHS(0>_R'~-V -Sí0)„NHR"w -CH^OH, ou 1H- ou 2H-tstra- sL zoI—S—ilos e db seus sais farmacfuticaments aceitàveiss Caractsrizado por compreender o passo ds tratamento do composto com a fórmula Et

   y-ccR'V'v*mCCR"K'VQ anterior/nente definidos;; cdíTí uma mistura pré—formada do composto com a fórmulas O cr V — sm que R' é como antsriormsnte definido; numa gama de e cloreto de aluminio3 num solvente adequado3 temperaturas de -2©°C a 2^°C» 3â. fórmula Is Processo para a preparação ífe^iM^ctfí&pasta com a

   )p-Q I em ques _i _2 τ 4 _ i ά H“= K 5 R"5 R e H"' sao independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, --CF-., ~CN, ~Ν0„, ~M_, , -CCDHIR13^11, -CO^R12, -SR1*, ~SÍ0>RÍ4, -S<0)„Rli+3 -SíO^NR^R10, —QR13 ? ~NR1 “R1 ~, -CCOJR·1® ou ~CCH2)fR2lp é t“butilo5 A O *| í7í R5" e R" sao indepsnden tementes alquilo, -íCH-J^PhíR·1'^)^ ou — C CH._ ) Th(Rífe)^s ^ U 4’ Ff’ é hidrogénio ou X^-R^p i 1 cada R“ e independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, ou os dois R*" no mesmo átomo de carbono sSo reunidos para formar um anel cicloalquilo com 3a 6 átomos de carbonos R1^ é hidrogénio, alquilo inferior ou p il. 5 é alquilo inferior ou -(CH._) RJ .13

   R “ já Ηϊ rj ί'ΓΐΠί^Γτ \ η .. alquilo inferior . iuLU.rii ίΟ li! Tfc?riuf Lii») R~ a r r\ t; fri -*1 F- -CH^C i U ) NH K έ hidrogénio ou alquilo inferiorp & s) uir* anel hstsrocíe1ico snonocic I j S a V átomos os caroono nucísares rrs o·'f rii r - c. ϊ iro s J0 usr£J~StUi!iOS onatíos de entre Ns lico f !r***uiacio por o Oi 3.1 §tr i HU H e a 1 qu 11 o ou u- \ 0} n p Fsnilo substituído cora 1 ou 2 qrupos Ι-Γ iiiTfcfr xor hidrogénio^ halogénio? alquilo infsriors sulfonilo, slauilo infe— alquilo inferior tic rior carboni 1 o;i —CF-,·, -CN-MO-, qmiu? >_ i c 1 osIquílo, anel jnono—heterocíc 1 ico monocíclícc

   -κ

   -UH„OHs ou 1H" ou 2H~-tetra~ Q é -CO^Ri2? —C Cu)NHB(0)„R1 ‘ ? i s i i ~ 4q oà ~CCQ)NR"WR"^? ”Cu._;R"'’ 5. "C(0)NRiS-R ? col-õ-ilo^ e os seus sais farmaeêuticamente aceitáveisf Caractsrizado por compreender o passo de tratamento do composta com a fórmula Es

   i 2 3 _4 8 1 em que R = R 5 R~s K'5 R , R"”=Y?Q? n=m? pe v são como antsriormente definidosf com uma mistura pré-farmada de cloreto de trimetilacetilo e cloreto de alumínio* num solvente adequado a 4§= - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 2 ou. 3r, caracterisado por se preparar um composto com a. fórmula Ic em que os sutastituintes são como se segues i.

   I. I R1 R2 R3 R3 r8 Y-(CRURU: 6-C1 7-C1 H Me -CH2Ph-4-Cl C(Me)2; H 7-Cl H Me -CH2Ph-4-Cl C(Me)2; H H 4- alilo -S-t-Bu -CH2Ph-4-Cl C(Me)2; H H 4- alilo H -CH2Ph-4-Cl C(Me)2; H H H -O-i-Pr -CH2Ph-A-Cl C(Me)2; H H H -S-t-Bu -CH2Ph-4-Cl CH0OCH(Me) H H R -S-t-Bu -CH2Ph-4-Cl eme·, K K K -S-t-Bu -CH2Ph-í»-S-t-Bu C(Me)«; H H H -S-t-Bu -CH2Ph-4-Cl CH2OCH2; K K H -S-t-Bu -CHjPh-A-Cl CHEt; H K H -C(0)CH2-t-Eu -CH2Ph-A-Cl CHMe; H H H -C(0)CH2-t-Bu H C(Me
2. )2; H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph-4-CF3 C(Me)2; H H R -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph C(Me)2; H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph-3-OMe C(Me)2; H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2CHCH2 CH2OCH(Me) H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph-4-0Me C(Me)2; H H H -C(0)CH2-t-Bu Me C(Me)2; H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph-4-F C(Me)2; H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph-4-Br C(Me)2; H H H -C(0)CH2-t-Bu -CH2Ph-4-I C(Me)2 or H H H -t-Bu -CH2Ph-4-F C(Me),. Λ,

   j . ·> ' · . - ^c ·; ··; 5â« - Processo de acorda com uma das RsivindÍ:ç.açSss i5 2 cu 3, caracterlzado por se preparar um composto com ;a, fórmula Ids

   Cl em que K’= é tal,-como foi definido ria Reivindicação 1= ,;· àã» -'Processa de acordo com uma das Reivindicações 1? 2 ou 3;, caracterlzado por se preparar um composto com a·, fórmula ld em que d su&stituinte R’-‘ és hidrogénÍD5 -Mes —S-i-Bu5 —SPh5 --S(0> _Ph, ~S(Q>Ph5 CíO)Phs -CH,,Phs -C< V' -O-i-Pr, ‘ Jll jL. ’ j —C(Q>~CF^.? —S(0)0,-t—Bu3 -S(0> — t—Bu5 -C(0>Ph-4-t-Bu, -GÍQ,)Ph-4-C 1 * t—Bu, -CÍOJMe, ’ '·-C(0>-c-Pr, -CíD>CH^CH^-c-C^H„, -C<0)'oÍf„CH<He) * ' ‘ jL j£. 7 •"C(0)Et? -C(0)GBaneL·,5 -C<0)C(He)?, -C<0)CHoPh," '-^CCHe)0Pr, -CCMe^Et» -CH:<Me>7? -c-Pr, -(i-Me)-c-Pr, -c-C^H^.gpc-C^Hj 1 , ~CíSie)^Ph? -C<Me.)>h-4-Cl, -l-Ad, -CH^-l-Ad ou -CH^CH^~i:-Bu. 7è„ - Processo de acordo com uma das Reivindicações 15 2 au 3 ? caracterisada por se preparar um composto que éS·.. ácido 3-ΪΜ- (ρ—c iorobenci 1 )-3 —< t-buti I tio)-5- (quinol iq-2-1,1 meto- kí )-indol-2“iI ].“252-dÍ!netilprQpanoicos v ' ácido 3-lN-(p—clorobenai1)-3-meti1-5-(quinolin-2-iImetOKi)indoi-~2-ill- 252~-diffletilpropanoico^ ' ' ^ ;Vv > · ácida 3-CM-(p-t-butiitiobenzil )-3-( t-ouiil tia 5 ^5-( quinaiin-2-il·--metoxi)indoI-2-i13-2s2-dimetilpropanoicop ácida 3— C M— <p-clorobenzil)—3-<feniitia)-5-Cquinolin-2”iimataxi)™ indol“2-113-2¥ 2—dimeti1propanoico§ ácido 3-CN-íp-clarobenzil)-3-(fenilsulfoni. I)-5-(quinolin~2~iime-toxi)indol~-2~-il 3-2?2~dimetilpropanoico3 N-éxidop ácido 3-LN-(p--clorohsnziI)-3-(fsnilsulfonil}-5—(quinaiin-2-iime~ toxi ) indol—2-il 3~252~dimeti 1 propanoico; ácido 3-CM-íp-clorobenzil)-3-(fsnilsulfinil}~5~<quinolin-2-ilms~ toxi)indol—2—il3-252-tíimeti1propanoicoρ ácida 3-CM-í p-c larohsnzil )-5-(quinai in-2-ilíbstoxi ) indol-2-il 3- -2,2~d imeti ipropanoico; ácido 3-CN-<p-clorobenzil)-3~benzoil-5-íquinalin-2-ilmetaxi)in-dol—2-il3-2*2—dimeti1propanoico? ácido 3-CW-<p-clorobenzil>-3-oenzi 1-5-í quinol in-2~-ilmstoxi)indol--2-i13-23 2-dimeti1propanoico; ácida 3-CN-( p-clorabsnz i I > -3- í 35 3—dimeti 1-1 -οκο— 1—buti 1) —5- (qui— nolin-2-ilflistoxi)índol-2-í13-232~dimetilpropanoico; ácida 2-CN-í p-clorobenzil)-3-(t-butil tio)-5-(quinolin-2-ilmetá xi )indol-2-iljstoxietanoico; ácido 3-CN-(ρ-clorohenzi1)-3-(353-dimetiI~l-butil)-5-(quinaiin-2--ilmetoxi)indol-2-il3-2=2-dimeti1propanoico; ácido 3-CN-< p-clorobenzil)-3-(t-tautiI tio) -5- (quinol in-2-i Isnetá xi ) indol-2-il 3-2-snetilpropanoicos ácido 3—CN— í p—c loroben zi 1) — 3—meti 1-5— {L· 3 7—dicloroquinal in—2—i lene— toxi)indol-2™i13-2,2-dimeti1propanoico; ác ido 3-C N—(ρ-cloroben z i1)-3-meti1-5-(7~cloroquinolin-2-i1meto xi ;índol-2-il3-2s2-dimetilpropanoicDs ácido 3— L M—(p-clorobenzi1)-4-ali1-5-(quinolin-2-iImstoxi)-3-(t~ —buti1tio)indo1-2-i13—2 ?2-dimeti1propanoico; âc ida 3—CN—(p—c1orobenz i1)-4—a1i1-5-< quino1in-2—i1me to x i)indo1—2™ —i13-2 j 2-dimeti1propanoico; _ ';' H5 ' - - ' ácido ύ·~ΕΜ-< p-clorobensil) ~h~í quinolin-2-ilmetoxi > -3-í t-hutil- iio) indol--2---i I 3-2 5 2-tíimetí 1 propanoieo ?, ácido 3-CM-í ρ-clorobanzi1)-4-(quinolin-2-ilmetoxi>—3-(i-butil- tio> indoI-2-iI j-252~uinistilpropanoicD5 ácido 3-ίN-(ρ-cIoroben zi1)-7~(qu ino1in-2-iImetox i)-3-(t-butiI- tio) indol~2~il 3~2:r2~dimetilpropanQícD§ ácido 2-C2-CN- (p-c loroben zi 1) -3-- < t-bu ti 1 tio) -5- (quinolin-2-iIme-toxi) indol-2-il jetoxilpropanoicoí ácido 3—CN-<p~clorobenzil) —4— (quinolin-2-iImetoxi)indol-2-i11- -2 ? 2-dimeti1propanoieo j ácido 3~Lni~meiii~3-í ρ-clorobenzoil }~6-(quinolin~2~ilmetoxi ) indol-~2~i13~252~dimstilpropanoieo, ácido 3-LN-meti1~3~\ρ-clorobenz i 1 >-6-íquinolin-2-i1me toxi > indol--2-il3- 2,2-dimeiilpropanoieo, ácido 3-líss-í 4-cIorohenzil > -3-i-propoxi-S-Cquinol in-2-ilrnetoxi ) in-dol-2- ilj-252"dimetilpropanoic:DP ácido 3-CN-í4-clorobensi 1)-3-(t-butil tio)-5-(quinolin~2-il-meto-xí)indol-2-il3~2-slilpropanDÍco5 ácido 3-r|M-(4-clorQben£xl )-3-trif luaroacetil-5-<quinol in-2-iIme-toxi) indol-2-il 3-2,2-dimetilprDpanDÍco, ác ido 3-EN-< 4-clorobenzil>-3-í 3 5 3-dimeti1-1-oxo-í~buti1)-5-<qui~ nolin-2~ilmetDXX)indol-2-ilJ-2~metilpropanoioo5 ácido 3-C3-í3?3-dimetil-l-oxo-l"butil“5“(quinolin~2“ilmetoxi)indol -2-i 13-2 ?2-dimeti1propanoieo s ácido 3-CN-(4-t.rif luorometilbenzil) -3-<3?3~dimetil~Í-oxo~l-bu-ti1)-5-(quinolin-2-i1-mstoxi)indol-2-i13-2 s2-dimeti1propanoieo , ácido 3-CN—benz i I—3—(353—dimsti1—1—oxo-l—buti1>-5-íquinolin-2-i1-mstoxi)indol—2-i13-2,2-dimeti1propanoieo9 ácido 3—lM— f3—metoxibenzi 1) —3—(353—dimeti 1 — 1— oxo— í — buti 1)-5— <qu.i-nolin- 2-i1metoxi)intiol-2-ί13-2,2-dimeti1propanoieo? ácido 3—LM—a]. i 1 —3— ( 3.,3—dimeti I —1 -oxo—1 —btiti 15 -5- C quinol in—2—i 1-me-toxi)indol-2-i13-2,2-dimeti1propanoieo ,

   Χ„ âcxdo 3-LN-(4-fi!stQKibenzxí i-3-ί 3?3-diffletxl-l-oK'0--l-butil )-b--( qux-nolin- 2-ilmetoKÍ)indoI-2~il3-252-dimefcíIpropanoico» ácido 3-LN-moiil-3-(333-diíiistil--i-QKo-i,-butil)-5-(quinolin-2-i 1-metoKi)indol-2-ilj-252-dimetilpropanoico? ácido 3—C3—< 4-clorobenzil) -ó-Cquinolin-2-iImetoxi) indal-2-il 3- ~2s2-dimetilpropanoico3 ácida 3-ΕΜ-<fenilsulfonil)-3-( 4~-clorohenzil)~ò-(quinolin“2“ilfiis~ toKi)indoI™2-ilj-2?2~dimstiIpropanoicQ? ácida 3-CN-benzil-3-<4-clarabenzil )-6-<quinalin~2~ilmetoKÍ ) indol--2-i13-2?2~dimeti1propanoico = ácido 3~CN-í4-clorGbenzi.l )-3-( t-butiisulfonil )-5-(quinol in-2~il--metoKi)indal~2~il3-232-dimetilpropanoicos ácido 3-CN-{4-clorobenzil)-3-(t-butiIsulfonil)-5-(quinaiin~2~il~ metoKi)indal-2-il3-2,2-tíimetiIpropanoico? ácido 3-EM-ali1-3-(4-clorobenzil )-ó~(quinQlin-2-ilnietoKÍ) indal~2~ -il 3-2,,2-dioeti lpropanoicos ácido 3-EN-(n-propi!)-3-(4-cIarobenzil)-à~(quinolin-2-iImetoxi)-indol- 2-iI 3-'2?2-dimetilpropanoico? ácido 3~LN-etil-3~í4-clorahsnsil)-6—(quinaiin-2-i1metoxi)indo1-2-— il j-252-diínetilpropanoicoj ácido 3-LN~(4-clorQbsnzil )-3-(4-t-butilhenzoil) -5-(quinolin-2-iI--mstoKi)indol-2-i13-252-diffletiIpropanoicQ? ácido 3-CM~<4~c].arotasnzil)-3-í4-clorabenzoil)-5-<quinolin-2-ilme-toKÍ)indol-2-iI3-2?2-dimetilpropanoico? ácido 3—uM—í4-clorahsnzil)-3-(1?l~dimstiIstil)—5-Cquinolin—2—i1— metoKi)indol-2-il3-252-dimetilprQpanoicDj ácido 3—CM-(4—clorobsnzil)—3—aceti1~5~(quinolin-2-χlostoxi)indol— •-2-il 3-2 >i2~dimetilprDpanoicOj ácido 3-CN-(4-clorobenzi1>-3—cicloprapanocarbani 1—5—(quinolin-2~ -i 1 metoKi > indol-2-i 1 j-2 ?2-tíinsti 1 propanoico;; àc ido 3-C N—(4—c1orobsnziI)—3—(3~c iclopen ti1propano i15-5-(quino-1in)-2“iImetoKi)indol-2—il3-2s2-dimeti 1propanoico3 1= -134-

   \ ^ >% N

   -metoxí > indDl-2-il j-2P2-dimstilprDpanDico5 ácido 3-CN-<4-c1orobenzi1)-3-prapanai1-5-(quinaiin-2-i1metoxi)indo 1 -2- i13-2 ? 2-dimsti1propanoico ? ácido 3-CN~(4~clorobenzi1)-3-(2~metí1propanoiI>-5-(quinolin-2-i1-metoxi >indol-2-il3-2 P2-dimstiIpropanoicD^ ácido 3-ΪΜ-(4-clorobenzi1)-3-trimeti1acstii-5-(quinolin-2-i1meta™ ;d )indol-2-i1j-dimetilprDpanoico? ácido 3-CN-<4-clorobenzil)-3~feniIaeati1-5-(quinolin-2-ilmetoKi)-indol- 2-ilj~252-dimetilpropanoicos ácido 3-CN"(4-f1uorobsnzil)-3-(3,3-dimeti 1-i-oxo-l-buti1)-5-< qui- nolin- 2-ilmetoKÍ)indol-2-il3-252~dimetilprDpanoicD5 ácido 3-CN~C4~bramobenziI)-3-(3,3-diffletil-l-asa-l-butil)-5-(qui- nDlin-2-ilnietDKi) xnual-2~il 3-252~tíimetilprDpanoicD5 ácido 3-CN-í4-iodohenzil}-3-C3s3“dimetil-l-OKo-l-butil)-5-(quina- Iin-2— ilmetoKi) indol-2-il 3~252~dimetilprDpanoico=, ácido 3~LN-í4-cIorohenzil)-3-(1?l-dimetilbutil)-5-íquinalin-2-il- mstoxi ) indol—2-il j-2s2-dimetilpropanoicD= ácido 3-CN-(4-clarobenzil )-3-( 1s i-dimetilpropil )~5--Cquinolin--2~ ~iImetoxi) indol-2-i 1 3-252-dimetilpropanoico5 ácido 3~LN~C3~fluorobenzil)-3-(1,1-dimetiletiX>-5~<quinolin~2-il-iííSídkí ) indol-2-il 3-2,2—dimeti1propanaico, ácido 3-CN~(4-clorobsnzil)-3-(1-metiletil)~S~<quinolin-2-ilmeta-mx)indo1-2—i13-2,2-diffleti1propanoico, ácido 3-CN-(4-cloroben zil)~3~c iclopropi1-5-(quinolin—2-i1metox i)-indol- 2-il3—2,2-dimetilpropanoico, ácido 3-CN-(4-c1oroben zil)-3-(1-meti1 — 1—ciclopropi1> —5-(quino1in-“2~xlmetDKÍ)indol-2-il3-2,2-dimetilprapanaica, àc ido 3-CN-(4-c1oroben zil)-3-c ic1openti I-5-í quino1in-2-χ1mstox i)-indol- 2-il3-2,2-dimetilpropanoico5 ácido 3-CN- í 4-c lorobenzi 1) -3-cic lohs>;i 1 -5-(quinol in-2-i Imeioxi) -indol-2-il3-252-dimetilprDpanDicD,

   ácida 3~ C N~ C 4-c 1 o ro hen z i 1 > -3- C a 3 a-d i me t i 1 ben z i 1. > - 5- < q u i η ο 1 iη -2- •~ilmetoKÍ) χπααΓ"2·“11 3~2P2“dimstilpropanoicDj . ácido 3-- C M- < 4-c 1 croben z i 1) -3- (2-C 4-c1 oro-a = a-d i me ti 1 ben z x 1 ]· -5~ — *; quinolin-2—iImetoKi)indo!-2—i13-2 s2-d imeti1propanoico s ácido 3-EN-í4~clorabenziI)-3-(1-adamantii)-5-(quinolin-2-ilmeto-Ki)indoI-2-ilJ-252-dimstiIpropanoico? ácido 3-CN-(4~clorobenzii )-3--( < 1-adamantil )metil >-5“-íquinolin~2-—iImeioKi)indol—2-ilJ-2,2-dimetilpropanoico5 ácido 3-CN-Í131-dimetilstil)-3-(4-clorobenzil)~é-(quinaIin-2-il-metaxí)indol—2-ilj-252-dimetilpropanoico? ácido 3-LN-í151-dimatilpropil)-3-(4-clorobenzil)-6-(quinolin—2™ -i Imetoxi ) indol-2-i 1 j-2?2-dimeti 1 propanoico^ ácido 3-CN-í4-clorobenzil)-3-(353~dimetil-Í—οκο-i-butil)-5-Cquinol In~2~ilmetoKi ) indol—2—il J-2?2-dietilpropanoico5 3-CN-í4-clorobenzi 1)-Sjó-bisíâcetil)-5-(quinolin-2-ilmstoxi)indo-1-2-il3-252-dimstil propanoato de metilo? ou
3. 3-CN-í 4—clorobenzi 1? ~3?à-bis(ciclopropanocarboni1)-5—<quinolin—2~ -ilmetoxi>indol—2-il3-2?2-dimetil propanoato de metllo» 8§» - Processo para a preparação de uma composicSo farmacfuiica caracterizada por se incluir na referida composição uma quantidade teraofuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a Reivindicação i? juntamente com um veículo farmsc§uticamente aceitável, podendo conter adicionalmente uma quantidade eficaz de um segundo ingrediente activo seleccionado de entre o grupo consistindo em drogas antiinflamatórias nao esteroides? agentes analgésicos periféricos? inibidores da ciclo—azigenases inibidores da biossintese do Isucotrieno; antagonistas do receptor-i-i-j? agentes anti-histamínicos?

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