NO165798B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye kjemiske forbindelser som kan benyttes som legemidler. De nye forbindelsene er derivater av 2-oksindol-1-karboksamid som i 3-stillingen og karboksamidnitrogenet er substituert med en acylgruppe. De nye forbindelsene er inhibitorer av både cyklooksygenase (CO) og lipoksygenase (LO).

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har analgetisk virkning i pattedyr, spesielt mennesket, og er der-for egnet ved akutt behandling av smerte, f.eks. etter operasjoner eller ved traumatiske smerter.

I tillegg til deres anvendelighet ved akutt smertelindring, kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen gis til pattedyr, spesielt mennesket, for å lette symptomer ved kroniske lidelser som inflammasjon og smerte ved revmatisk artritt og osteoartritt.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fører til nye 2-oksindolforbindelser med formel

eller et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav;

hvor

X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl;

R<1> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl med 1-3 karbonatomer i alkyl-gruppen, eller -(CH2)n-Q-R°;

hvor n er null, 1 eller 2;

Q er et divalent radikal som skriver, seg fra en forbindelse valgt fra furan og tiofen;

og R' er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer;

og R<2> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenoksymetyl, furyl eller

hvor R<3> og R<4> hver er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer.

Forbindelsene I er virksomme som analgetika og som midler for å behandle inflammatoriske lidelser, så som de forskjellige former av artritt. De kari således benyttes sammen med farma-søytisk akseptable bæremidler i farmasøytiske preparater.

En foretrukket gruppe utgjøres av forbindelser med

formel I, hvor X er 5-klor eller hydrogen og R* er valgt fra 2-furyl, 2-tienyl og (2-tienyl)metyl. Innen denne gruppe er forbindelser hvor R 2 er cykloheksyl spesielt fordelaktig.

Særlig foretrukne individuelle forbindelser fremstillet

i henhold til oppfinnelsen, utgjøres av: N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oksindol-l-karboksamid (I:X er hydrogen; R 1 er 2-furyl; R 2er fenyl) og

N-cykloheksylkarbonyl-5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid (I:X er 5-klor; R 1 er 2-tienyl; R 2 er cykloheksyl).

Gjennom foreliggende oppfinnelse tilveiebringes dessuten nye forbindelser med formel

hvor X og R 2 er som tidligere angitt. Forbindelsene med formel II kan benyttes som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel I. De analgetiske og antiinflammatoriske forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvor X, R 1 og R 2 er som tidligere angitt. Forbindelsene er således derivater av 2-oksindol, det bicykliske amid med formelen

De analgetiske og antiinflammatoriske midlene har en N-acylkarboksamidosubstituent, -C(=0)-NH-C(=0)-R -2, i 1- stillingen og en acylsubstituent, -C(=0)-R<1>, i 3-stillingen av 2-oksindolet,og benzenringen kan dessuten ha visse, tidligere definerte, monovalente substituenter.

De nye forbindelsene med formel I, hvor X, R 1 og R 7

er som tidligere angitt, kan dessuten enoliseres og kan der-for forekomme i en eller flere tautomere (enoliske) former. Fremstillingen av samtlige tautomere former av forbindelser

med formel I skal dekkes av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel I fremstilles fra en passende 2- oksindolforbindelse med formel

hvor X er som tidligere angitt. Dette oppnås ved å anbringe substituent -C(=0)-NH-C(=0)-R 2 til 1-stillingen og substituent -C(=0)-R<1> til 3-stillingen. Siden substitusjonen er uavhengig av rekkefølgen, oppnås to varianter i frem-stillingsmetoden slik som vist i reaksjonsskjemaet.

Den første variasjon innebærer rekkefølgen:

Forbindelse III til forbindelse IV til forbindelse I, mens den andre variasjon går fra forbindelse III til forbindelse II til forbindelse I.

Gruppen -C(=0)-NH-C(=0)-R 2 innføres ved å omsette en forbindelse III eller en forbindelse IV med et acylisocyanat med formelen R 2-C(=0)-N=C=0. Oftest utføres reaksjonen ved å bringe sammen reaktantene i omtrent ekvimolare mengder i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 50 til 150°C, fortrinnsvis fra 100 til 130°C. Med et inert oppløsnings-middel menes i denne forbindelse et som løser opp minst en av reaktantene og som ikke ugunstig påvirker reaktanter eller produkt. Egnede oppløsningsmidler innbefatter alifatiske hydrokarboner så som oktan, nonan, dekan og dekalin; aromatiske hydrokarboner så som benzen, klorbenzen, toluen, xylener og tetralin; klorerte hydrokarboner så som 1,2-diklor-etan; etere så som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksy-etan og di(2-metoksyetyl)eter; og polare, aprotiske oppløsnings-midler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon og dimetylsulfoksyd. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen. Ved 100-130°C er det tale om noen få timer, f.eks. 5-10 timer.

Ved bruk av et relativt upolart oppløsningsmiddel for omsetning av en forbindelse med formel III eller IV med et acylisocyanat med formel R 2-C(=0)-N=C=0, faller produktet (I eller II) vanligvis ut når reaksjonsblandingen ved slutten av omsetningen avkjøles til romtemperatur. I så fall isoleres vanligvis produktet ved filtrering. Benyttes derimot relativt polare oppløsningsmidler slik at produktet ikke utfelles, kan produktet isoleres ved fordampning av oppløsningsmidlet eller, når oppløsningsmidlene er blandbare med vann, ved fortynning av reaksjonsmediet med vann. Dette fører til utfelling av produktet som deretter kan frafUtreres. Reaksjonsproduktet (I eller II) kan renses etter standardmetoder, f.eks. omkrystallisasjon.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IV og et acylisocyanat med formel R 2-C(=0)-N=C=0 kan påskyndes ved tilsetning av en base, så som et tertiært amin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin eller N,N-dimetylanilin. Herunder benyttes fra ca. 1 til ca. 4 ekvivalenter av det basiske middel og gjør omsetning ved 20-50°C mulig. Etter endt omsetning må reaksjonsmediet nøytraliseres (eller surgjøres), hvorpå produktet isoleres som tidligere beskrevet.

Sidekjeden -C(=0)-R<1> kan innføres i en forbindelse med formel II ved omsetning med et aktivert derivat av en karboksylsyre med formel R<1->C(=0)OH. Denne reaksjon utføres ved å behandle forbindelse II i et inert oppløsningsmiddel med en molar ekvivalent, eller et svakt overskudd, av et aktivert derivat av en forbindelse med formel R -C(=0)OH i nærvær av 1-4 ekvivalenter av en base. Med et inert oppløsningsmiddel menes her et som løser opp minst en av reaktantene uten å ha ugunstig innvirkning på reaktanter eller produkt. I praksis benyttes imidlertid et polart, aprotisk oppløsningsmiddel,

så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd. Vanlige metoder for aktivering av syren R^-C(=0)OH benyttes. Det kan således for eksempel benyttes syrehalogenider, f.eks. syreklorider;

symmetriske syreanhydrider, R<1->C(=0)-0-C(=0)-R<1>; blandede syreanhydrider med en hindret lavmolekylær karboksylsyre, R1-C(=0)-0-C(=0)-R5, hvor R<5> er en mer voluminøs lavere alkyl-gruppe så som t-butyl; og blandede karboksylsyre-karbonsyre-anhydrider, R<1->C(=0)-0-C(=0)-OR<6>, hvor R<6> er en lavere alkyl-gruppe. Dessuten kan N-hydroksyimidestere (så som N-hydroksy-succinimid og N-hydroksyftalimidestere), 4-nitrofenylestere, tiolestere (så som tiolfenylestere) og 2,4,5-triklorfenyl-estere og lignende benyttes.

Et stort utvalg av basiske midler kan benyttes ved omsetningen mellom en forbindelse med formel II og det aktiverte derivat av syren R<1->C(=0)0H. Foretrukne basiske midler er imidlertid tertiære aminer, så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin og 4-(N,N-dimetylamin)pyridin.

Omsetningen mellom en forbindelse med formel II og det aktiverte derivat av syren R -C(=0)0H utføres vanligvis ved en temperatur i området fra -10 til 25°C. Reaksjonstider fra 30 minutter til noen få timer er vanlige. Etter endt reaksjon blir reaksjonsblandingen vanligvis fortynnet med vann og surgjort, hvorpå produktet kan frafiltreres. Det kan renses ved hjelp av standardmetoder som f.eks. omkrystallisasjon.

Sidekjeden -C(=0)-R1 kan innføres i en forbindelse med formel III ved omsetning med et derivat av en passende syre med formel R<1->C(=0)-OH i en lavere alkanol (f.eks. etanol)

som oppløsningsmiddel, i nærvær av et alkalimetallsalt av alkanolen (f.eks. natriumetoksyd), etter standardmetoder.

Egnede derivater av syren R<1->C(=0)OH innbefatter syreklorider, syreanhydrider med formel R<1->C(=0)-0-C(=0)-O-R<1> , R<1->C(=0)-0-C(=0)-R<5> og R<1->C(=0)-0-C(=0)-OR<6>, og enkle alkyl-estere med formel R -C(=0)-0R , hvor R og R er som tidligere angitt. Vanligvis benyttes et lite overskudd av derivatet av syren R^-C(=0)-0H, mens alkoksydsaltet vanligvis anvendes i mengder på en til to molare ekvivalenter, beregnet på basis av derivatet av syren R<1->C(=0)0H. Reaksjonen mellom derivatet og forbindelse III starter vanligvis ved 0 til 25°C, men det er vanlig å varme reaksjonsblandingen til en temperatur på 50-130°C fortrinnsvis til ca. 80°C, for å fullføre omsetningen. Under disse betingelsene benyttes reaksjonstider som kan variere fra noen få timer, f.eks. 2 timer, opp til noen få dager, f.eks. 2 dager. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt, fortynnet med et overskudd av vann og surgjort. Produktet med formel IV kan deretter frafiltreres eller isoleres etter den vanlige fremgangsmåte som innebærer ekstraksjon med et oppløsningsmiddel.

Acylisocyanatene med formel R 2-C(=0)-N=C=0 er kjent og

kan fremstilles etter publiserte fremgangsmåter. Forbindelser som utgjør analoger av kjente forbindelser kan fremstilles etter analoge fremgangsmåter. Generelt reagerer det korre-mseponns desyrernekde loramidied t mmed ed foformremelel n R R 2-2C-C(=(0=0)-)C-Nl Hr- emaegd eroekr smaelyd lksølolvr-id,

cyanat. C: Speziale et al., Journal of Organic Chemistry,

28, 1805 (1963) og 30, 4306 (1965); Ramirez et al., Journal of Organic Chemistry, 3_4, 376 ( 1969); og Naito et al., Journal of Antibiotics (Japan), 18.' 145 (1965).

2-oksindolforbindelsene med formel III fremstilles etter kjente metoder eller analogt med sådanne. C: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," 2. utg., S. Coffey red., vol. IV del A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, s. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 4_2, 1 340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78,

221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); US-patent 3.882.236, 4.006.161 og 4.160.032; Walker,

Journal of the American Chemical Society, 7<_>7, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 4_4 , 21 08 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemstry, 38, 3350, (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); og referanser gitt i disse.

Forbindelsene med formel I er sure og danner basesalter. Fremstillingen av alle sådanne salter omfattes av foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan de fremstilles ganske enkelt ved å bringe de sure og basiske komponenter sammen, vanligvis i et støkio-metrisk forhold, enten i vandig, ikke-vandig eller delvis vandig miljø. Saltene isoleres enten ved filtrering, ved utfelling med et ikke-blandbart oppløsningsmiddel og påfølgende filtrering, ved fordampning av oppløsningsmidlet eller, for vandige oppløsninger, ved lyofilisering. Typiske salter av forbindelsene I, er primære, sekundære og tertiære aminsalter, alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter. Spesielt fordel-aktige er etanolamin- dietanolarnin- og trietanolaminsaltene.

Hensiktsmessige basiske midler for saltdannelsen kan være både av organisk og uorganisk type og omfatter organiske aminer, alkalimetallhydrbksyder, alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetallhydrider, alkalimetall-alkoksyder, jordalkaliemetallhydroksyder, jordalkaliemetall-karbonater, jordalkaliemetallhydrider og jordålkaliemetall-alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksyl-amin, benzylamin, p-toluidin, etanolamin og glukamin;

sekundære aminer, så som dietylamin, dietanolarnin, N-metyl-glukamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, så som trietylamin, trietanolamin, N,N-dimetyl-anilin, N-etylpiperidin og N-metylmorfolin; hydroksyder, så

som natriumhydroksyd; alkoksyder, så som natriumetoksyd og kaliummetoksyd; hydrider, så som kalsiumhydrid og natriumhydrid; og karbonater, så som kaliumkarbonat og natrium-karbonat.

Forbindelsene med formel I har analgetisk virkning.

Denne virkning har i mus vist seg å blokkere den abdominale strekning som induseres ved administrasjon av 2-fenyl-1,4-benzokinon (PBQ). Den anvendte metode skriver seg fra Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 9_5: 729-731 , 1 957, til-passet masseundersøkelse (se dessuten Milne and Twomey,

Agents and Actions, 10: 31-37, 1980). I undersøkelsene ble det benyttet Carworth hannmus av albino CF-1 stamme, med en vekt på 18-20 g. Musene ble fastet natten før den medikamentelle behandling og testing.

Forbindelsene med formel I ble løst opp eller suspendert

i et bæremiddel bestående av etanol (5 %), Emulphor 620 (en blanding av polyoksyetylen-fettsyreestere, 5 %) og saltopp-løsning (90 %). Dette bæremiddel tjente også som kontroll. Dosene ble gitt etter en logaritmisk skala (dvs., ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg) og ble for saltenes vedkommende beregnet på basis av vekten av saltet og ikke av syren. Forbindelsene ble gitt peroralt i konsentrasjoner som ble regulert for å gi et konstant doseringsvolum på 10 ml/kg legemsvekt. Den ovennevnte metode av Milne og Twomey ble benyttet for å fastslå virkning og styrke. Musene ble behandlet peroralt med forbindelsene og fikk 1 time senere 2 mg pr. kg PBQ intraperitonealt. Hver enkelt mus ble deretter omgående anbrakt i et oppvarmet Lucite (gjennomsiktig plast) kammer, hvorpå antallet av abdominale sammentrekninger ble registrert i 5 minutter ved å starte tellingen 5 minutter etter PBQ-behandlingen. Graden av analgetisk beskyttelse (% MPE) ble beregnet på basis av undertrykkelsen av abdominale konstrik-sjoner i forhold til det tilsvarende antall hos dyr i kontroll-gruppen som ble undersøkt samme dag. Minst 4 bestemmelser

(N ^ 5) ga dose-responsdata for beregning av en MPE^q som angir det beste estimat av den dose som reduserer de abdominale sammentrekningene til 50 % av kontrollnivået.

Forbindelsene med formel I har også antiinflammatorisk virkning. Denne virkning er vist i rotter etter en metode basert på en standardtest hvor det ved hjelp av carraghenin induseres ødem i rottefoten. (winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1 1 1 : 544 (1963) .

Uanestetiserte, voksne albino hannrotter på 150-190 g legemsvekt ble nummerert, veiet og forsynt med et blekkmerke på den høyre laterale malleol. Labben ble deretter dyppet i kvikksølv nøyaktig til blekkmerket. Kvikksølvet befant seg i en glass-sylinder som var forbundet med en Statham trykk-transducer. Signalene fra transduceren ble overført til et mikrovoltameter gjennom en kontrollenhet. Volumet av det fortrengte kvikksølv ble avlest. Medikamentene ble gitt med sonde. 1 time etter medikamenteringen ble ødemer indusert ved injeksjon av 0,05 ml av en 1 % carraghenin-oppløsning i plantarvevet i den merkede labben. Umiddelbart deretter ble volumet av den behandlede fot målt. Økningen i fotvolumet 3 timer etter injeksjon av carraghenin angir den individuelle inflammasjonsrespons.

Den analgetiske virkning av forbindelsene med formel I gjør dem egnet for akutt administrasjon til pattedyr for å lindre smerte, f.eks. postoperativ smerte og traumatisk smerte. Forbindelsene med formel I er dessuten egnet for kronisk administrasjon for å lette symptomer av kroniske lidelser i pattedyr, så som inflammasjon ved revmatisk artritt og smerte i forbindelse med osteoartritt og andre lidelser i muskel-skjelettet.

Ved bruk av forbindelser med formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt av disse som analgetisk middel eller som antiinflammatorisk middel, kan det gis til pasienten som sådant, eller, fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bæremidler eller fortynningsmidler i form av et farmasøytisk preparat. Forbindelsene kan gis peroralt eller parenteralt. Parenteral administrasjon innbefatter intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og lokal administrasjon .

I farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vil vektforholdet mellom bæremiddel og virkestoff vanligvis ligge i området fra 1:4 til 4:1, fortrinnsvis 1:2 til 2:1. Forholdet vil imidlertid avhenge av faktorer som virkestoffets løselighet, den fastlagte dosering og den aktuelle administrasjonsmåte.

Ved peroral anvendelse av forbindelser med formel I kan forbindelsene gis i form av tabletter eller kapsler eller som vandige oppløsninger eller suspensjoner. Ved fremstilling av

tabletter for peroral bruk benyttes bæremidler som laktose og maisstivelse og glattemidler så som magnesiumstearat. Ved fremstilling av kapsler for peroral administrasjon er laktose og tørket maisstivelse brukbare fortynningsmidler. I vandige suspensjoner for peroral bruk kombineres virkestoffet med emulgerings- og suspenderingsmidler. Visse søtnings- og/eller

aromamidler kan eventuelt tilsettes. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk, fremstilles vanligvis sterile virkestoffoppløsninger som er innstillet på en passende pH og tilsatt buffer. For intravenøs bruk må det påses at den totale konsentrasjon av oppløst stoff gjør preparatet isotonisk.

Ved bruk av forbindelser med formel I eller salter derav

i humanmedisinen, vil den daglige dose vanligvis fastsettes av den behandlende lege. Doseringen vil avhenge av alder,

vekt og pasientens individuelle respons, samt av lidelsens grad og styrken av den spesielle forbindelse. Ved administrasjon for å lindre akutt smerte, vil det imidlertid i de fleste tilfeller oppnås en analgetisk respons med 0,1 til 1,0 g etter behov (f.eks. hver 4. eller 6. time). Ved administrasjon for å lindre (behandle) kronisk inflammasjon og smerte, vil en virksom dose som regel ligge i området 0,5 til 3,0 g pr dag, fortrinnsvis 0,5 til 1,5 g pr dag i form av enkle eller avdelte doser. Det kan imidlertid være nødvendig også å benytte doseringer som ligger utenfor disse grenser.

Eksempel 1

N- benzoyl- 3-( 2- furoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid

En blanding av 909 mg (4,0 mmol) 3-(2-furoyl)-2-oksindol og 706 mg (4,8 mmol) benzoylisocyanat i 25 ml toluen, ble oppvarmet og kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Blandingen fikk anta romtemperatur over natten, hvoretter det resulterende bunnfall som utgjorde 1,3 g råprodukt, ble frafiltrert. Råproduktet ble omkrystallisert fra ca. 30 ml eddiksyre og ga 920 mg tittelforbindelse, smp. 184°C (dekomp). Analyse beregnet for C21H14°5<N>2<:> C, 67,37; H, 3,77; N, 7,49 % Funnet: C, 66,90; H, 4,02; N, 7,38 %.

Eksempel 2

N- benzoyl- 3-( 2- furoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til 3 0 ml N,N-dimetylformamid ble det under omrøring tilsatt 2,8 g (10 mmol) N-benzoyl-2-oksindol-1-karboksamid og deretter 2,9 g (24 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Blandingen ble avkjølt i et isbad og deretter i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,6 g (12 mmol) 2-furoylklorid i 10 ml N,N-dimetylformamid under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 3 0 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av 250 ml vann og 8,5 ml 3N saltsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og faststoffet frafiltrert. Faststoffet ble omkrystallisert fra ca. 75 ml eddiksyre og førte til 2,94 g tittelforbindelse i form av gulbrune krystaller, smp. 190°C.

UV-spekteret av tittelforbindelsen ga følgende absorbsjons-maksima:

Eksempel 3

N- benzoyl- 3- acetyl- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppslemming av 841 mg (3,0 mmol) N-benzoyl-2-oksindol-1-karboksamid i 5 ml N,N-dimetylformamid, ble det tilsatt 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Omrøringen ble fortsatt i noen få minutter, hvoretter opp-slemmingen ble avkjølt i et isbad og dråpevis tilsatt en opp-løsning av 337 mg (3,3 mmol) eddiksyreanhydrid i 2 ml N,N-dimetylformamid. Omrøringen ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen deretter helt over i en blanding av 65-70 ml isvann og 2,2 ml 3N saltsyre. Det utfelte faststoff ble frafiltrert. Det ble omkrystallisert fra etanol og ga 385 mg tittelforbindelse i form av lysebrune krystaller, smp. 198°C.

Analyse beregnet for <C>18H14°4<N>2<:><C>' 67'07-' H' 4'38<" N» 8»69 % Funnet: C, 66,78; H, 4,65; N, 8,62 %.

Eksempel 4

N- benzoyl- 3-( 2- tenoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppløsning av 486 mg (2,0 mmol) 3-(2-tenoyl)-2-oksindol og 445 mg (4,4 mmol) trietylamin i 5 ml dimetylsulfoksyd, ble det tilsatt 324 mg (2,2 mmol) benzoylisocyanat. Omrøringen ble fortsatt i 1 time og blandingen deretter helt over i 50 ml vann inneholdende 1,7 ml 3N saltsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad, hvorpå faststoffet ble frafiltrert. Faststoffet ble omkrystallisert fra ca. 30 ml etanol:vann (2:1) og førte til 190 mg tittelforbindelse i form av lette, gule krystaller, smp. 165-166°C (dekomp).

Analyse beregnet for C21<H>1<4>04N2S: C, 64,60; H, 3,61; N, 7,18 % Funnet: C, 64,53; H, 3,75; N, 7,10 %

Eksempel 5

Omsetning av et passende N-substituert-2-oksindol-1-karboksamid med det nødvendige syreklorid med formel R<1->C0-C1,

i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 2, førte til følgende forbindelser:

Eksempel 6

N-benzoyl-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid ble også fremstillet ved omsetning av 3-(2-tenoyl)-2-oksindol med benzoylisocyanat etter fremgangsmåten i Eksempel 1.

N-benzoyl-3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol-1-karboksamid ble fremstillet ved omsetning av 3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol med benzoylisocyanat etter fremgangsmåten i Eksempel 1.

Eksempel 7

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 (Metode A), Eksempel 2 eller 3 (Metode B) eller Eksempel 4 (Metode C), ble følgende forbindelser fremstillet:

Bokstavene A, B og C angir at forbindelsene i det vesentlige ble fremstillet som angitt henholdsvis i Eksempel 1,

Eksempel 2 eller 3, og Eksempel 4.

<2> Bokstaven "d" angir at forbindelsen smeltet under dekomponering.

Eksempel 8

Etanolaminsaltet av N- benzoyl- 3-( 2- furoyl)- 2- oksindol-1- karboksamid

Til en oppslemming av 562 mg (1,5 mmol) N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid i 10 ml metanol, ble det tilsatt 101 mg (1,65 mmol) etanolamin. Den resulterende blanding ble oppvarmet til kokepunktet i noen få minutter og deretter avkjølt. Det utfelte faststoff ble frafiltrert og ga 524 mg av tittelsaltet, smp. 165-166°C. Utbytte: 80 %. Analyse beregnet for c2jH21°6<N>3<:><C>' 63'44? H' 4'86'' N' 9»65 % Funnet: C, 63,27; H, 4,95; N, 9,58 %

Eksempel 9

Dietanolaminsaltet av N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 8 med dietanolarnin i stedet for etanolamin. Produktet smeltet ved 157-158°C. Utbytte: 74 %.

Analyse beregnet for C25H25°7<N>3<:><C>' 62'62'" H' 5'26»" N» 8»76 % Funnet: C, 62,53; H, 5,31; N, 8,74 %

Eksempel 10

Trietanolaminsaltet av N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 8 med trietanolamin i stedet for etanolamin. Produktet smeltet ved 154-155°C. Utbytte: 60 %.

Analyse beregnet for C27<H>29°8<N>3<:><c>' 61 ,94; H' 5'58- N' 8 <03 % Funnet: C, 61,84; H, 5,61; N, 7,99 %

Eksempel 11

N- benzoyl- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppslemming av 399 mg (3,0 mmol)

2-oksindol i 7 ml toluen, ble det tilsatt 485 mg (3,3 mmol) benzoylisocyanat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2,2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble frafiltrert og deretter løst opp i ca. 10 ml varm acetonitril. Acetonitriloppløsningen ble avfarvet med aktivkull og deretter satt til avkjøling, hvorpå presipitatet ble frafiltrert. Omkrystallisasjon av presipitatet fra acetonitril førte til 131 mg tittelforbindelse, smp. 183,5-184,5°C. Analyse beregnet for C16H12°3<N>2<:><c>' 68,56; H, 4,32; N, 9,99 % Funnet: C, 68,37; H, 4,58; N,10,16 %

Eksempel 12

Omsetning av det passende 2-oksindol med det aktuelle acylisocyanat, i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 11, førte til følgende forbindelser:

^ Bokstaven "d" i denne kolonne angir at materialet smeltet under dekomponering.

Fremstilling 1

3- ( 2- furoyl)- 2- oksindol

Til en omrørt oppløsning av 5,5 g (0,24 mol) natrium i 150 ml etanol, ble det tilsatt 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindol ved romtemperatur. Den resulterende oppslemming ble avkjølt til isbad-temperatur og deretter i løpet av 10-15 minutter dråpevis tilsatt 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylklorid. Isbadet ble fjernet og ytterligere 100 ml etanol tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten, og faststoffet ble deretter frafiltrert. Faststoffet ble tilsatt til 4 00 ml vann og den resulterende blanding surgjort med saltsyre. Blandingen ble avkjølt med is og faststoffet frafiltrert. Det faste residuum ble omkrystallisert fra 150 ml eddiksyre og førte til 8,3 g gule krystaller, smp. 209-210°C (dekomp).

Analyse beregnet for C^HgO-jN: C, 68,72; H, 3,99; N, 6,17 % Funnet: C, 68,25; H, 4,05; N, 6,20 %

Fremstilling 2

Omsetning av 2-oksindol med et passende syreklorid etter fremgangsmåten under Fremstilling 1, ga følgende produkter: 3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 189-190°C, 17 % utbytte;

3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol, smp. 191-192,5°C,

38 % utbytte;

3-(2-fenoksyacetyl)-2-oksindol, smp. 135-136°C,

42 % utbytte; og 5-klor-3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol, smp. 228-230°C,

22 % utbytte.

Fremstilling 3

3- ( 3- furoyl)- 2- oksindol

Til en omrørt oppløsning av 2,8 g (0,12 mol) natrium i 200 ml etanol, ble det tilsatt 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindol og deretter 16,8 g etyl-3-furoat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 47 timer og deretter avkjølt, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuum-inndampning.

Residuet ble utgnidd under 200 ml eter og faststoffet frafiltrert og kassert. Filtratet ble inndampet ynder vakuum og residuet utgnidd under diisopropyleter og filtrert. Faststoffet ble suspendert i 250 ml vann som deretter ble surgjort med saltsyre. Blandingen ble omrørt og ga et faststoff som ble frafiltrert. Sistnevnte faststoff ble omkrystallisert fra eddiksyre og deretter fra acetonitril og førte til 705 mg tittelforbindelse, smp. 185-186°C.

Analyse beregnet for C13Hg03N: C, 68,72; H, 3,99; N, 6,17 % Funnet: C, 68,72; H, 4,14; N, 6,14 %

Fremstilling 3A

Omsetning av det passende 2-oksindol med etylesteren av den nødvendige karboksylsyre, i det vesentlige etter fremgangsmåten under Fremstilling 3, ga følgende forbindelser:

5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 190,5-192°C,

36 % utbytte;

5-klor-3-(2-furoyl)-2-oksindol, smp. 234-235°C,

54 % utbytte;

5-klor-3-(2-fenylacetyl)-2-oksindol, smp. 241-243°C,

61 % utbytte;

5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol, smp. 222-224°C,

51 % utbytte;

5- fluor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 200-203°C,

26 % utbytte; og 6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol, smp. 239-242°C,

26 % utbytte.

Fremstilling 4

5- klor- 2- oksindol

Til en omrørt oppslemming av 100 g (0,55 mol) 5-klorisatin i 930 ml etanol, ble det tilsatt 40 ml (0,826 mol) hydrazinhydrat som resulterte i en rød oppløsning. Ved koking under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer, dannet det seg et presipitat. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og presipitatet frafiltrert, hvorpå det oppnådde gule, faste 5-klor-3-hydrazon-2-oksindol ble tørket i en vakuumovn. Det tørre faststoffet veide 105,4 g.

Det tørre faststoff ble deretter i løpet av 10 minutter, porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av 125,1 g natrium-metoksyd i 9 00 ml absolutt etanol. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter og deretter konsentrert under vakuum til et gummiaktig faststoff. Dette ble løst i 400 ml vann og den oppnådde vandige oppløsning avfarvet med aktivkull og deretter helt over i en blanding av 1 liter vann og 180 ml konsentrert saltsyre inneholdende is-biter. Derved utfeltes et lysebruni: faststoff som ble frafiltrert og vasket grundig med vann. Faststoffet ble tørket og deretter vasket med dietyleter. Etter omkrysta11isering fra etanol ble det oppnådd 48,9 g tittelforbindelse, smp. 193-195°C (dekomp).

På en analog måte ble 5-metylisatin omdannet til 5—metyl-2-oksindol ved behandling med hydrazinhydrat og deretter med natriumetoksyd i etanol. Produktet smeltet ved 173-174°C.

Fremstilling 5

4- klor- 2- oksindol og 6- klor- 2- oksindol

A. 3- klor- isonitrosoacetanilid

Til en omrørt oppløsning av 113,23 g (0,686 mol) kloral-hydrat i 2 liter vann, ble det tilsatt 419 g (29 5 mol) natriumsulfat etterfulgt av en oppløsning fremstillet av 89,25 g (0,70 mol) 3-kloranilin, 62 ml konsentrert saltsyre og 500 ml vann. Det oppsto et kraftig bunnfall. Til reaksjonsblandingen ble det deretter under omrøring tilsatt en oppløsning av 155 g (2,23 mol) hydroksylamin i 500 ml vann. Omrøringen ble fortsatt og reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet og holdt mellom 60 og 75°C i ca. 6 timer, hvorunder ytterligere 1 liter vann ble tilsatt for å lette omrøringen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og presipitatet frafiltrert. Faststoffet ble tørket og ga 136,1 g 3-klorisonitrosoacetanilid.

B. 4- klorisatin og 6- klorisatin

Til 775 ml konsentrert svovelsyre, forvarmet til 70°C,

ble det under omrøring tilsatt 136 g 3-klorisonitrosoacetanilid i et tempo som holdt reaksjonsmediet ved en temperatur på mellom 75 og 85°C. Etter at alt faststoff var tilsatt, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 9 0°C i ytterligere 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og under omrøring langsomt helt over på ca. 2 liter is. Mer is ble tilsatt etter behov for å holde temperaturen lavere enn romtemperatur. Det dannet seg et rød-orange bunnfall som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Faststoffet ble oppslemmet i 2 liter vann og deretter brakt i oppløsning ved tilsetning av ca. 700 ml 3N natriumhydroksyd. Oppløsningen ble filtrert og pH justert til 8 med konsentrert saltsyre. På dette tidspunkt ble 120 ml av en blanding av 80 deler vann og 20 deler konsentrert saltsyre tilsatt. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og ga 60 g rå 4-klorisatin. Filtratet etter fjerning av 4-klorisatin ble tilsatt mer saltsyre til pH 0 og resulterte i en ny utfelling. Denne ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og ga 43 g rå 6-klorisatin.

Det rå 4-klorisatin ble omkrystallisert fra eddiksyre og

ga 43,3 g av et materiale som smeltet ved 258-259°C.

Det rå 6-klorisatin ble omkrystallisert fra eddiksyre og

ga 36,2 g av et materiale som smeltet ved 261-26 2°C.

C. 4- klor- 2- oksindol

Til en omrørt oppslemming av 43,3 g 4-klorisatin i 350 ml etanol, ble det tilsatt 17,3 ml hydrazinhydrat, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hvorpå det frafiltrerte presipitat ga 43,5 g 4-klor-3-hydrazono-2-oksindol,

smp. 235-236°C.

Til en omrørt oppløsning av 22 g natrium i 4 50 ml vannfri etanol, ble det porsjonsvis tilsatt 43,5 g 4-klor-3-hydrazono-2-oksindol og den resulterende oppløsning kokt under tilbake-løpsk jøling i 30 minutter. Den avkjølte oppløsning ble deretter konsentrert til et gummiaktig materiale, som ble løst opp i 400 ml vann og avfarvet med aktivkull. Den resulterende oppløsning ble helt over i en blanding av 1 liter vann og 45 ml konsentrert saltsyre. Det derved oppnådde presipitat ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol og ga 22,4 g 4- klor-2-oksindol, smp. 216-218°C (dekomp).

D. 6- klor- 2- oksindol

Omsetning av 36,2 g 6-klorisatin med hydrazinhydrat og deretter med natriumetoksyd i etanol, i det vesentlige som angitt under C, førte til 14,2 g 6-klor-2-oksindol,

smp. 196-198°C.

Fremstilling 6

5- fluor- 2- oksindol

Til en omrørt oppløsning av 11,1 g (0,1 mol) 4-fluor-anilin i 200 ml diklormetan, ble det ved -60 til -65°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 10,8 g (0,1 mol) t-butylhypokloritt i 25 ml diklormetan. Omrøringen ble fortsatt i 10 minutter ved -60 til -65°C, hvorpå en oppløsning av 13,4 g (0,1 mol) etyl-2-(metyltio)acetat i 25 ml diklormetan dråpevis ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved -60°C i 1 time og blandingen deretter ved -60 til -6 5°C dråpevis tilsatt en opp-løsning av 11,1 g (0,11 mol) trietylamin i 25 ml diklormetan. Kjølebadet ble fjernet og etter at reaksjonsblandingen hadde antatt romtemperatur ble 100 ml vann tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fase vasket med mettet natrium-kloridoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble løst opp i 3 50 ml dietyleter som var tilsatt 4 0 ml 2N saltsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Fasene ble adskilt og eterfasen vasket med vann og deretter med mettet natriumklorid. Den tørkede (Na2S04) eterfase ble inndampet under vakuum til 17 g av et orange-brunt faststoff som ble utgnidd under isopropyleter. Faststoffet ble deretter omkrystallisert fra etanol og ga 5,58 g 5- fluor-3-metyltio-2-bksindol, smp. 151,5-152,5°C.

Analyse beregnet for CgHgONFS: C, 54,80; H, 4,09; N, 7,10 % Funnet: C, 54,74; H, 4,11; N, 7,11 %

En prøve av det oppnådde 5-fluor-3-metyltio-2-oksindol (986 mg, 5,0 mmol) ble tilsatt til 2 teskjeer Raney-nikkel under 50 ml absolutt etanol, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved dekantering og vasket med absolutt etanol.

De kombinerte etanoloppløsningene ble inndampet under vakuum og residuet løst opp i diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvorved 475 mg 5-fluor-2-oksindol ble oppnådd, smp. 121-134°C.

På analog måte ble 4-trifluormetylanilin, omsatt med t-butylhypokloritt, etyl-2-(metyltio)acetat og trietylamin, etterfulgt av reduksjon av det oppnådde 3-tiometyl-5-trifluormetyl-2-oksindol med Raney-nikkel, hvorved 5-trifluormetyl—2-oksindol ble oppnådd, smp. 189,5-190,5°C.

Fremstilling 7

6- brom- 2- ok s indo1

Til 9,4 g natriumhydrid ble det tilsatt 195 ml dimetylsulfoksyd og deretter dråpevis 22,37 ml dimetylmalonat.

Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet til 100°C og holdt ved denne temperatur i 40 minutter. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet til 100°C og holdt ved denne temperatur i 40 minutter. På dette tidspunkt ble det i en porsjon tilsatt 25 g 1,4-dibrom-2-nitrobenzen. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 100°C i 4 timer og deretter tilsatt til 1,0 liter mettet ammoniumkloridoppløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene vasket med ammoniumkloridoppløsning, vann og mettet natriumklorid. Den tørkede (MgSO^) oppløsning ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved 22,45 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)malonat ble oppnådd.

En oppløsning av 17,4 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-malonat og 4,6 g litiumklorid i 150 ml dimetylsulfoksyd ble anbrakt i et oljebad ved 100°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter helt over i en blanding av 500 ml etylacetat og 500 ml mettet natrium-kloridoppløsning. Lagene ble skilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert med silikagel som adsorbens og en blanding av etylacetat og heksan som eluent. Dette førte til 9,4 g metyl-2(4-brom-2-nitrofenyl)-acetat.

Til en oppløsning av 7,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-acetat i 75 ml eddiksyre, ble det tilsatt 6,1 g jernpulver. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et oljebad ved 100°C. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning under vakuum og residuet løst opp i 250 ml etylacetat. Oppløsningen ble filtrert, vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat, avfarvet med aktivkull og inndampet under vakuum. Dette førte til 5,3 g 6-brom-2-oksindol i form av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 213-214°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-oksindolforbindelser med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav; hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl; R<1> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl med 1-3 karbonatomer i alkyl-gruppen, eller -(CH2)n-Q-R°; hvor n er null, 1 eller 2; Q er et divalent radikal som skriver seg fra en forbindelse valgt fra furan og tiofen; og R' er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; og R<2> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenoksymetyl, furyl eller „ hvor R<3> og R<4> hver er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer; karakterisert ved(A) omsetning av en forbindelse med formel med et acylisocyanat med formelen R<2->C(=0)-N=C=0 i et inert oppløsningsmiddel; eller med et acylisocyanat med formelen R<2->C(=0)-N=C=0 i et inert oppløsningsmiddel; eller (B) omsetning av en forbindelse med formelen med et aktivert derivat av en karboksylsyre med formelen R-^-C^OJ-OH i et inert oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor X er hydrogen eller 5-klor, karakterisert ved at omsetningen foretas med tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser Jhvor R<1> er 2-furyl, 2-tienyl eller (2-tienyl)-metyl, karakterisert ved at omsetningen foretas med tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av forbindelser hvor X er hydrogen, R<1> er 2-furyl og R<2> er fenyl, karakterisert ved at omsetningen foretas med tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Ny forbindelse, karakterisert ved og basesaltene derav; hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl; og R<2> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenoksymetyl, furyl eller hvor R<3> og R<4> hver er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer.