HU193942B - Process for preparing 1,3-disubstituted 2-oxindole derivatives - Google Patents

Description

A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek értékes új gyógyszerhatóanyagok. A találmány szerinti új vegyületek olyan 2-oxindol-l-karboxamid származékok, amelyek a 3-helyzetben és a karboxamidcsoport nitrogénatomján acilcsoporttal vannak szubsztituálva. Ezek az új vegyületek mind a ciklooxigénáz (CO), mind a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai.

A találmány szerinti vegyületeknek fájdalomcsillapító hatása van emlősök, különösen ember esetén, és ezért jól használhatók időszakos (akut) alkalmazásra fájdalom, úgymint műtétből vagy sérülésből felépülő betegeknél fellépő fájdalom enyhítésére vagy megszűntetésére.

Azon túlmenően, hogy alkalmasak a fájdalom leküzdésére időszakos alkalmazással, a találmány szerinti vegyületek jól használhatók emlősök, különösen az ember tartós kezelésére, krónikus betegségek, úgymint az izületi csúz (arthritis deformans) és csontizületi gyulladás (osteoarthritis) szimptómáival együttjáró gyulladás és fájdalom csökkentésére.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, új 2-oxindol vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható, bázisokkal képzett sóik előállítására, ahol

X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,

R¹ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(1—3 szénatcmos alkil)-csoport, tienilcsoport, tienil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben az 5-helyzetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, és

R² jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenoxi-metil-csoport, vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak fájdalomcsillapító szerekként és gyulladásos megbetegedések, úgymint az arthritisek kezelésére való szerekként. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületekkel analgetikus reakciót idézhetünk elő emlősöknél, különösen embernél; gyulladásos megbetegedést kezelhetünk emlősöknél, különösen embernél; és olyan gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és égy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek első előnyös csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben X jelentése hidrogénatom és R‘ jelentése 2-furilcsoport, 2-tienilcsoport és (2-tienil)-metil-csoport. Ebben az első előnyös csoportban is kűlönö2 sen előnyös vegyületek azok, amelyekben R² jelentése fenilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek második előnyös csoportját képezik az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése egy 5-helyzetű klóratom, és R* jelentése 2-furilcsoport, 2-tienilcsoport és (2-tienil)-metil-csoport. Ebbe a második előnyös csoportba tartozó vegyületek között is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése ciklohexilcsoport.

A találmány szerint különösen előnyös egyes vegyületek a következők:

N-benzoiI-3-(2-furoil)-2-oxindol-l -karboxamid (olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése hidrogénatom:

R¹ jelentése 2-furil-csoport; R² jelentése fenilcsoport) és N-(ciklohexil-karbonil)-5-kIór-3- (2-teonil) -2-oxindol-1 -karboxamid (olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése 5-helyzetű klóratom; R¹ jelentése 2-tienil-csoport; R² jelentése ciklohexilcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek előállításában hasznosak intermedierként a (IV) általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik, amelyekben X és R¹ jelentése az előbbiekben megadott. A (IV) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluor- vagy klóratom; és R¹ jelentése benzilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy tienil-metil-csoport; azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése hidrogénatom, R¹ jelentése benzilcsoporttól eltérő. A (IV) általános képletű vegyületek és ez utóbbi alcsoportba tartozó vegyületek újak.

A találmány szerinti fájdalomcsillapító és. gyulladásgátló hatású vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben X, Y, R¹ és R² jelentése az előbbiekben definiált. így a találmány szerinti vegyületek a 2-oxindolnak, a B képletű biciklusos amidnak a származékai.

Részletesebben, a találmány szerinti fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású hatóanyagok a 2-oxindol 1-helyzetében egy -C(=O)-NH-C(=O)-R² általános képletű N-acil-karboxamido-szubsztituenst tartalmaznak, és a 3-helyzetében egy —C(=O)—R¹ általános képletű acílszubsztituenst, és a benzolgyűrű szubsztituálva lehet az X szubsztituensekkel. X olyan egyértékű szubsztituens lehet, mint amelyeket a fentiekben definiáltunk.

A területen járatos szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló vegyületek, amelyekben X, R’ és R² jelentése a fentiekben megadott, enolizációra képesek, és ezért egy vagy több tautomer (enol) formában lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek minden ilyen tautomer (enol) formája a találmány tárgykörébe tartozik.

-2193942

Az (1) általános képletű vegyűleteket olyan alkalmas (III) általános képletű 2-oxindol vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben X jelentése a fenti. Ezt úgy valósíthatjuk meg, hogy a —C(=O)—NH—C(=O)—R² általános képletű szubsztituenst az 1-helyzetbe és a —C(=O)—R¹ általános képletű szubsztituenst a 3-helyzetbe kapcsoljuk. Ezeket a szubsztituenseket bármilyen sorrendben bevihetjük a kiindulási vegyületbe, és ez az (I) általános képletű vegyületek előállítási módszerének két változatához vezet, amint azt az (a) reakcióséma mutatja.

fgy az első változat a (III) általános képletű vegyületből a (IV) általános képletű vegyület és ebből az (I) általános képletű vegyület előállításának sorrendjét, míg a második változat a (III) általános képletű vegyületből a (II) általános képletű vegyület, és ebből az (I) általános képletű vegyület előállításának sorrendjét jelenti.

A —C(=O)—NH—C(=O)—R² általános képletű csoportot úgy kapcsoljuk, hogy egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy R²—C(=O)—N=C= =0 általános* képletű acil-izocianáttal. Legáltalánosabban a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy összehozzuk a reaktánsok alapjában véve ekvimoláris mennyiségét egy inért oldószerben 50—I5O°C hőmérséklettartományban, előnyösen 100 és 130°C között. Ebben az összefüggésben inért oldószer az, amelyik legalább az egyik reaktánst oldja, és nem lép hátrányos kölcsönhatásba valamelyik reakciókomponenssel vagy a termékkel. Tipikus oldószerek, amelyeket használhatunk, a következők: alifás szénhidrogének, úgymint az oktán, nonán, dekán és dekalin; aromás szénhidrogének, úgymint a benzol, klórbenzol, toluol, xilolok és tetralin; klórozott szénhidrogének, úgymint az 1,2-diklór-etán; éterek, úgymint a tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és di (2-metoxi-etil)-éter; és poláros, aprotikus oldószerek, úgymint az Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon és dimetil-szulfoxid. A reakcióidő a reakció hőmérséklete szerint változik, de 100 és 130°C közötti hőmérsékleten a reakcióidő néhány óra, pl. általában 5—10 óra.

Ha egy viszonylag nempoláros oldószert használunk egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyület R²—C (=O) —N=C=O általános képletű acil-izocianáttal végrehajtott reakciójára, a termék (egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület) rendszerint kiválik az oldatból a reakció végén, amikor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ilyen körülmények között a terméket rendszerint szűréssel nyerjük ki. Ha azonban viszonylag poláros oldószert használunk, és a termék nem válik ki az oldatból a reakció végén, a terméket az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki, vagy vízzel elegyedő oldószerek esetén, úgy, hogy a reakció közeget vízzel hígítjuk. Ez a termék kicsapódásához vezet, és így azt megint kinyerhetjük szűréssel. A reakcióterméket (egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet) standard módszerekkel, pl. átkristályosítással tisztíthatjuk.

Egy (ÍV) általános képletű vegyület és egyR—C(=O)—N=C=0 általános képletű acil-izocianát reakcióját meggyorsíthatjuk egy bázis, úgymint egy tercier amin, pl. trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin vagy N,N-dimetil-anilin hozzáadásával. Körülbelül 1—4 ekvivalens mennyiségű bázikus szert adagolunk rendszerint, és ez lehetővé teszi, hogy a reakciót 20—50 °C közötti hőmérsékleten valósítsuk meg. A reakció végén a reakcióközeget neutralizálni kell (vagy meg kell savanyítani), és ezután a terméket a fent leírtak szerint izoláljuk.

A — C(=O) — R¹ általános képletű oldalláncot úgy kapcsolhatjuk egy (II) általános képletű vegyülethez, hogy reagáltatjuk azt egy R¹—C(=O)OH általános képletű karbonsav aktivált származékával. A reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben kezeljük egy R¹—C(=O)OH általános képletű vegyület aktivált származékának egy mólekvivalens mennyiségével vagy csekély feleslegével, 1—4 ekvivalens mennyiségű bázikus szer jelenlétében. Inért oldószer az olyan oldószer, amelyik legalább az egyik reaktánst oldja, és nem lép hátrányos módon kölcsönhatásba a reaktánsok valamelyikével vagy a termékkel. A gyakorlatban azonban egy poláros, aprotikus oldószert, úgymint N.N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dÍmetil-acetamídot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk általában. Az R¹—C(=O)OH általános képletű sav aktiválására szokásos módszereket használunk.

Például savhalogenideket, pl. savkloridokat; R¹—C(=O)—O—C(=O) —R¹ általános képletű szimmetrikus savanhidrideket; R'—C(=O) — O—C(=O) —R’ általános képletű, gátolt, kis molekulasúlyú karbonsavakkal képzett vegyes savanhidrideket, amelyekben R³ egy nagy kiterjedésű rövidszénláncú alkilcsoportot, úgymint terc-butil-csoportot jelent; és R'—C (=O)-O—C(=O) — OR® általános képletű vegyes karbonsav-szénsavanhidrideket, amelyekben R⁶ rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, egyaránt használhatunk. Ezen túlmenően N-hidroxi-imid-észtereket (úgymint N-hidroxi-szukcinimidet és N-hidroxi-ftálimid-észtereket), 4-nitro-fenil-észtereket, tiolésztereket (úgymint tiol-feni[észtereket) és 2,4,5-triklór-fenil-észtereket és hasonlókat használhatunk.

A bázikus szerek széles körét használhatjuk egy (11) általános képletű vegyület és az R¹—C(=O)OH általános képletű sav aktivált származéka közötti reakcióban. Előnyös bázikus szerek azonban a tercier aminok, úgymint a trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és a 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin.

-3193942

Valamely (II) általános képletíí vegyület és az R¹—C(=0)—OH általános képletű sav aktivált származéka közötti reakciót rend szerint a —10 és 25°C hőmérséklettartomány bán valósítjuk meg. Harminc perctől néhány óráig terjedő reakcióidők az általánosak.

A reakció végén a reakcióközeget rendsze rint vízzel hígítjuk, és megsavanyítjuk, és ezután a terméket szűréssel kinyerhetjük.

A terméket standard módszerekkel, úgymint átkristályosítással tisztíthatjuk.

I A — C(=O)—R‘ általános képletű ol dalláncot egy (III) általános képletíí vegyű letbe bevihetjük úgy, hogy reagáltatjuk azt a megfelelő R*—C(=O)—OH általános kép letű sav egy származékával egy rövidszén láncú alkanol oldószerben (pl. etanolban), a rövidszénláncú alkanol oldószer alkáli fém-sójának (pl. nátrium-etoxidnak) a jelen létében, standard eljárások szerint. Az

R¹—C(=O)OH általános képletű sav ti pikus származékai, amelyeket használha tünk, a következők: savkloridok, R^l— ~C(=O)-O-C(=O)-R', R¹—C(=O) — —O—C(=O)—R⁵ és R'—C(=O)-O—C(= =0)—OR⁶ általános képletíí savanhidridek és R¹—C(=0)— OR⁶ általános képletű egy szerű alkil-észterek, amelyekben R⁵ és R⁶ jelentése a fentiekben definiált. Rendszerint

H az R*—C(=0)—OH általános képletű sav származékát kis feleslegben alkalmazzuk, és az alkoxid só rendszerint 1—2 mólekviva lens mennyiségben van jelen az R¹—C(=0) —OH általános képletű sav származékára számítva. Az R¹—C(=0)0H általános képleHj tű sav származéka és a (ΙΠ) általános képle tű vegyület közötti reakciót rendszerint 0 és 25°C közötti hőmérsékleten indítjuk meg, de azután általában felmelegítjük a reakció elegyet 50 és 130°C közötti hőmérsékletre, előnyösen 80 °C-ra, a reakció teljessé tétele érdekében. Ilyen körülmények között a re akcióidő néhány órától (pl. két órától) néhány napig (pl. két napig) terjed. A reakció elegyet azután lehűtjük, feleslegben adagolt vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A (IV) általános képletű terméket ezután szűréssel

Π vagy standard oldószeres extrakciós elH járásokkal nyerjük ki.

Az ismert, R²—C(=0)— N=C=O általain nos képletű acil-izocianátokat az irodalomH bán közölt eljárásokkal állíthatjuk elő. Azo kát, melyek ismert vegyületek analógjai

H analóg, eljárásokkal készíthetjük. ÁltaláI bán egy R²—C(=0)— NH₂ általános képletű,

I megfelelő amidot reagáltatunk oxalil-kloridI dal, vagy egy R²—C(=0)—Cl általános kép! ι letű savkloridot reagáltatunk ezüst-cianáttal.

[ ί (Lásd: Speziale és munkatársai., Journal of j Organic Chemistry, 28, 1805 (1963) és 30 4306 | (1965); Ramirez és munkatársai., Journal of

Organic Chemistry, 34, 376 (1969); és Naito | és munkatársai, Journal of Antibiotics | (Japán), 18, 145 (1965).) í 4

A (III) általános képletű 2-oxindolvegyületeket ismert módszerekkel vagy az ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. (Lásd; „Rodd’s Chemistry of Carbon

Compounds, 2. kiadás, Szerk.: S. Coffey,

IV. kötet, A rész, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, 448—450 old.: Gassman és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright és munkatársai,

Journal of the American Chemical Society 78, 221 (1956); Beckett és munkatársai Tetrahedron, 24, 6093 (1968); a 3 882 236,4006161 és 4 160 032 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint; Walker

Journal of the American Chemical Society 77, 3844 (1955); Profivá és munkatársai, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy és munkatársai, Journal of Organic Chemistry,

38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic

Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland és munkatársai, Chemische Berichte, 96, 253 (1963) ; és az ezekben idézett hivatkozásokat.)

Az (I) általános képletű vegyületek sava25 sak és bázissal sókat képeznek. Az összes, ilyen bázissal alkotott só a találmány tárgykörébe tartozik, és szokásos módszerekkel állítható elő. Például előállíthatjuk ezeket egyszerűen úgy, hogy egymáshoz adjuk a savas , és bázisos alkotórészeket, általában sztöchiometrikus-arányban, megfelelően vizes vagy nem vizes, vagy parciálisán vizes közegben. A sókat a körülményeknek megfelelően vagy szűréssel, vagy egy nem oldószerrel történő lecsapással, és az ezt követő szűréssel, az oldószer elpárologtatósával, vagy vizes oldatok esetében liofilizálással nyerjük ki.

Az (I) általános képletű vegyületek tipikus sói, melyeket előállíthatunk, primer, sze40 kunder és tercier amin-sók, alkálifém-sók és alkáliföldfém-sók.

Különösen értékesek az etanol-amin-, dietanol-amin- és trietanol-amin-sók.

A sóképzésben alkalmasan használt bázi45 sós anyagólt mind szerves, mind szervetlen bázisok, és lehetnek szerves aminok, alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkálifém-hidridek, alkálifém-alkoxidok, alkáliföldfém50 -hidroxidok, alkáliföldfém-karbonátok, alkáliföldfém-hidridek és alkáliföldfém-alkoxidok. Az ilyen bázisokra jellemző példák a primer aminok, úgymint az n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexii-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanol-amin és glükamin; a szekunder aminok, úgymint a dietil-amin, dietanol-amin, N-metil-glükamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; a tercier aminok, úgymint a trietil-amin, trietanol-amin, N,N60 -dimetil-anilin, N-etil-piperidin és N-metil-morfolin; a hidroxidok, úgymint a nátrium-hidroxid; az alkoxidok, úgymint a nátriumetoxid és a kálium-metoxid; a hidridek, úgymint a kalcium-hidrid és a nátrium-hid_β5 rid; és a karbonátok, úgymint a kálium-karbonát és a nátrium-karbonát.

-4193942

Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak. Ezt a hatást egéren mutatjuk be azzal, hogy megszüntetjük azt a hasi megfeszülést, amelyet 2-fenil-1,4-benzokinon (PBQ) adagolással idézünk elő. Az alkalmazott módszer Siegmund és munkatársai, eljárásán alapul, (lásd: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729—731, (1957)) nagy teljesítményre alkalmazva (lásd továbbá: Milne és Twomey, Agents and Actions, 10, 31—37, 1980). E kísérletekben használt egerek Carworth hímek, CF-1 albínó származásúak, súlyuk 18—20 g. Az egereket a gyógyszer beadás és tesztelést megelőzően egy éjszakán át éheztetjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy olyan hordozóanyagban,mely 5% etanolból,5% emulfor 620-ból (polioxi-etilémzsirsav-észterek elegye) és 90% sóoldalból áll. Ezt a hordozóanyagot kontrollként is használjuk. A dózisokat logaritmus léptékben adjuk meg (vagyis 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32, ... mg/kg) és a só súlyából számítjuk ki, ha az alkalmazható, nem pedig a savéból. A beadás szájon keresztül történik különböző koncentrációkkal úgy, hogy egy konstans, 10 ml/testsúly kg adagolási térfogatot állítsunk be. A fent említett Milne és Twomey féle módszert használjuk a hatékonyság és a hatás meghatározására. Az egereket orálisan kezeljük a vegyületekkel és egy óra múlva intraperitoneálisan 2 mg/kg PBO-t kapnak. Az egyes egereket közvetlenül ezután egy melegített Lucite (átlátszó plasztik) kamrába helyezzük, és 5 percei a PBQ adagolása után indítva a következő 5 percben bekövetkező hasi összehúzódás számát regisztráljuk. Az analgetikus védelem fokát (% MPE) a hasi összehúzódás megszüntetése alapján számítjuk ki, azonos napon mért, kontroll állatokéival összehasonlítva. Legalább négy ilyen meghatározásból (N = 5) megállapítható az a dózis-válasz adat, amellyel egy MPE₅₀ érték érhető el, amely a legjobb becslése annak a dózisnak, amely a hasi összehúzódást a kontroll szinthez viszonyítva 50%-kai csökkenti.

Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatásúak is. Ez a hatás patkányokban, a standard, karragénin-indukált patkányláb ödéma teszttel mutatható ki. (Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544, 1963).

Nem érzéstelenített, felnőtt, hím, 150— 190 g testsúlyú albino patkányokat megszámozunk, lemérünk és a jobb oldalsó bokájukra tinta jelet teszünk. Mindegyik lábat pontosan a tinta jelig higanyba merítjük. A higanyt egy üveghengerben tartjuk, amelyet összekötünk egy Statham Pressure Transducerrel. A jelátalakító (transzducer) kimenő jelét egy mikrovoltméterbe tápláljuk egy szabályozó egységen keresztül. A bemerült láb által kiszorított higany térfogatát leolvassuk. A gyógyszereket gyomorszondán át ada8 góljuk. A gyógyszer beadás után egy óra múlva ödémát idézünk elő úgy, hogy 0,05 ml 1%-os karragenin oldatot injekciózunk a megjelölt láb talpi szövetébe. Közvetlenül ezután mérjük az injekciózott láb térfogatát. A karragenin injekció után 3 órával észlelt lábtérfogat növekedés képezi az egyéni gyulladási választ.

Az (1) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatása alkalmassá teszi azokat akut kezelésre emlősök esetén, fájdalom, mint pl. poszt-operatív és traumás fájdalom megszüntetésére. Ezenkívül az (1) általános képletű vegyületek alkalmasak krónikus adagolásra emlősöknél, krónikus tünetek enyhítésére, mint a reumás izületi gyulladás, és a csont-izületi gyulladás és más, izomgyulladásos rendellenességekből származó fájdalmak csökkentésére.

Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját akár fájdalomcsillapítóként, akár gyulladásgátló szerként akarjuk alkalmazni, beadhatjuk emlősöknek vagy önmagában, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal, vagy hígítókkal kombinálva, gyógyszer-kompozícióban, a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.

A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A parenterális adagolás magában foglalja az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és helyi alkalmazást.

Egy olyan gyógyszerészeti kompozícióban, mely egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, a hordozó anyagnak a hatóanyaghoz viszonyított súlyarányának rendszerint 1:4 és 4:1 közötti tartományban kell lennie, és előnyösen 1:2 és 2:1 között. Azonban bizonyos adott esetben, a választott arány függhet olyan tényezőktől, mint a hatóanyag oldhatósága, a tervezett dózis és a beadás pontos módja.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek orális alkalmazására, a vegyületeket adagolhatjuk pl. tabletták vagy kapszulák alakjában,vagy vizes oldatként, vagy szuszpenzióként. Tabletták esetében orális használatra, általában a közönségesen használt vivőanyagokat: a laktózt, kukoricakeményítőt és kenőanyagokat, úgymint magnézium-sztearátot adagolunk. Orális adagolásra kapszula formában, alkalmas hígító a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Ha vizes szuszpenzió szükséges orális adagolásra, a hatóanyagot emuígeáló és szuszpendáló szerekkel elegyítjük. Kívánság szerint bizonyos édesítő, vagy ízanyagokat adhatunk hozzá. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazásra rendszerint a hatóanyag steril oldatait állítjuk elő, és az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használat esetében az oldatok teljes koncentrá5

-5193942 dóját ellenőrizni kell, hogy izotóniás készítményt állítsunk elő.

Ha egy (I) általános képletű vegyületet, vagy sóját humán célokra használunk, a napi adagot rendszerint az orvos előírása szabja meg. Ezenfelül az adagolás változik a kor, a súly, az egyes páciens reakciója, valamint a páciens szimptómáinak súlyossága és a beadott vegyület hatékonysága szerint. Azonban akut fájdalomcsillapításra hatékony analgetikus választ kiváltó dózis legtöbb esetben 0,1 —1,0 g szükség szerint (pl. 4 vagy 6 óránként). Gyulladásos fájdalom csökkentésére krónikus adagolás esetén legtöbbször 0,5—3,0 g napi dózis a hatékony, előnyösen 0,5-1,5 g napontként, egyszeri vagy elosztott dózisokban. Másrészről szükséges lehet bizonyos esetekben ezen határokon kívüli dózisok alkalmazása.

A kővetkező példák és készítmények csupán a további szemléltetés célját szolgálják.

1. Példa

N- Benzoil-3-(2-f uroil) -2-oxindol-1 -karboxamid előállítása

909 mg (4,0 mmól) 3-(2-furoil)-2-oxindol és 706 mg (4,8 mmól) benzoil-izocianát 25 ml toluollal készített elegyét forrás hőmérsékletre melegítjük, és ezután 7 órán át forrás hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ezután a képződött csapadékot szűréssel altávolítjuk, 1,3 g nyers terméket nyerünk. A nyers terméket kb. 30 ml ecetsavból átkristályosítjuk, és 920 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, op: 184°C (bomlik) Elemanalízis adatok a C₂₁H₁₄O₅N₂ képletre: számított: C 67,37%; H 3,77%; N 7,49% mért: C 66,90%; H 4,02%; N 7,38%.

2. Példa

N-Benzoil-3-(2-furoil)-2-oxindol-t-karboxamid előállítása ml Ν,Ν-dimetil-íormamidhoz keverés közben 2,8 g (10 mmól) N-benzoil-2-oxindol-1-karboxamidot, majd 2,9 g (24 mmól) 4- (Ν,Ν-dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet jégfürdőben lehűtjük, utána cseppenként, keverés közben, 10 perc alatt 1,6 g (12 mmól) 2-furoil-klorid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. A keverést 30 percig folytatjuk, ezután a reakcióelegyet egy 250 ml vízből és 8,5 ml 3 n sósavból készült oldatba öntjük. A képződött elegyet jégfürdőben lehűtjük, és a szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk. A szilárd anyagot kb 75 ml ecetsavból átkristályosítjuk, 2,94 g, a címben megadott vegyületet nyerünk, sárgás barna kristályok formájában, op: 190°C.

A címben megadott vegyület ultraibolya spektruma a következő abszorpciókat mutatta:

Oldószer	Hullámhossz Epszilon (nanométer)
CHjOH	245	6,920
375	2,530
CHjOH+l csepp	249	7,200
0,1 nNaOH	372	2,710
ΟΗ,ΟΗ+Ι csepp 0.1 n HCI	241	9,70
	3. Példa

N-Benzoil-3-acetil-2-oxindol-l-karboxamid előállítása

841 mg (3,0 mmól) N-benzoil-2-oxindol-1-karboxamid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját keverjük, és 806 mg (6,6 mmól) 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A keverést néhány percig folytatjuk, utána a szuszpenziót jégfűrdőben lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 337 mg (3,3 mmól) ecetsavanhidrídnek 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A keverést 1 órán át folytatjuk, és utána a reakcióelegyet 65—70 ml jeges víz és 2,2 ml 3 n sósav elegyébe öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki. Ezt etanolból átkristályosítjuk, és 385 mg, a címben megadott vegyületet nyerünk kristályos formában.

op.: 198 °C.

Elemanalizis adatok a C,₈H,₄O₄N₂ képletre: számított: C 67,07%; H 4,38%; N 8,69% mért: 066,78%; H 4,65%; N 8,62%.

4. Példa

N-Benzoil-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid előállítása

486 mg (2,0 mmól) 3-(2-tenoil)-2-oxindol és 445 mg (4,4 mmól) trietil-amin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát keverjük, és 324 mg (2,2 mmól) benzoil-izocianátot adunk hozzá. A keverést 1 órán át folytatjuk, és utána az elegyet 50 ml víz és 1,7 ml 3 π sósav elegyébe öntjük. A képződött elegyet jégfürdőben lehűtjük, és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szilárd terméket kb. 30 ml etanol-víz 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, és 190 mg, a címben megadott vegyületet nyerünk pelyhes, sárga kristályok alakjában, op.: 165—166°C (bomlik).

Elemanalízis adatok a C₂₁H₁₄O₄N₂S képletre: számított: C 64,60%; H 3,61%; N 7,18% mért: C 64,53%; H 3,75%; N 7,10%.

5. Példa

Ha a megfelelő N-szubsztituált-2-oxindol-1-karboxamidot alkalmas R‘—CO—Cl általános képletű savkloriddal reagáltatjuk lényegében a 2. példa szerinti eljárással, az I. táblázatban feltüntetett olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyekben X, R¹ és R² jelentése az I. táblázatban megadott.

-6193942

I. Táblázat

Az 5. példa szerinti (I) általános képletű vegyületek

Szubsztituensek Elemanalízis adatok

X R¹ R² Olvadáspont Számított % Mért %

	(°C)X ------------------------------------------	N
C	H	N	C	H
H	2-tienil	fenil	165-166	64,60	3,61	7,18	64,53	3,75	7,10
H	(2-tienil)-
	-metil	fenil	188-190	65,33	3,99	6,93	65,39	3,93	6,96
5-C1	2-furil	fenil	206-208	61,70	3,20	6,85	61,54	3,21	6,71
5-C1	2-tienil	fenil	190-192	59,37	3,08	6,59	59,12	3,32	6,59
5-C1	(2-tienil)-
	-metil	fenil	213-214	60,21	3,44	6,38	60,35	3,62	6,37
H	2-furil	ciklo- -hexil	178,5	66,30	5,30	7,37	66,09	5,24	7,22
H	2-tienil	ciklo-	143,5-
		-hexil	144,5	63,62	5,09	7,07	63,45	5,27	7,11
H	(2-tie-	ciklo-	175,5-
	nil)-metil	-hexil	176,5	64,37	5,40	6,83	64,60	5,49	6,74
5-C1	2-furil	ciklo- -hexil	185-186	60,80	4,62	6,75	60,59	4,88	6,77
5-C1	2-tienil	ciklo- hexil	167	58,54	4,44	6,50	58,41	4,60	6,52
5-C1	(2-tie-	ciklo-
	nil)-metil	-hexil	181-183	59,39	4,76	6,30	58,97	5,03	6,23
H	2-furil	terc- -butil	201,5	64,40	5,12	7,91	64,24	5,11	7,97
H	2-tienil	terc- -butil	177,5	61,60	4,90	7,56	61,72	4,95	7,60
H	(2-tie-	tere-
	nil)-metil	-butil	1922	62,48	5,24	7,29	62,59	5,29	7,48
5-C1	2-furil	terc- -butil	191	58,69	4,41	7,21	58,56	4,45	7,05
5-C1	2-tienil	terc- -butil	200,5	56,36	4,23	6,92	56,55	4,19	7,05
5-C1	(2-tie-	tere-
	nil)-metil	-butil	155	57,34	4,57	6,69	57,28	4,58	6,55
H	2-furil	izopro- pil	191,5	63,52	4,74	8,23	63,30	4,73	8,23
H	2-tienil	izopro- pil	153,5-154,5	60,66	4,53	7,86	60,91	4,75	7,98
H	(2-tie-	izo-
	níl)-metil	propil	156-1573	61,60	4,90	7,56	61,59	5,01	7,56
5-C1	2-furil	izo- propil	176-177	57,69	4,03	7,47	57,68	4,08	7,37
5-C1	2-tienil	izo- propil	165-1662·3	55,32	3,87	7,17	55,19	3,89	7,14
5-C1	(2-tie-	izo-
	nil)-metil	propil	168-1693	56,37	4,23	6,92	56,17	4,41	6,97

³Az Összes vegyületet átkristályosítottuk ecetsavból és bomlás közben olvadtak eltérő utalás hiányában ^zAcetonitrilből átkristályosítva ³Bomlás nélkül olvad

6. Példa

N-Benzoil-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot előállíthatunk úgy is, hogy 3-(2-tenoil)-2-oxindolt benzoil-izocianáttal reagáltatunk az 1. példa szerinti módszert alkal- ₅ mazva.

N-Benzoil-3- [- (2-tienil) -acetil] -2-oxindol-1-karboxamidot a 3-[2-(2-tienil)-acetil]-2-oxindolnak benzoil-izocianáttal történő reak14 dójával állítunk elő az 1. példa szerinti módszert alkalmazva.

7. Példa

Az 1. példa (A módszer), 2. vagy 3. példa (B módszer), vagy a 4. példa (C módszer) szerint állítjuk eló az olyan (I) általános képietű vegyületeket, amelyekben X, R¹ és R² jelentése a II táblázatban megadott.

II, Táblázat

A 7. példa szerinti (I) általános képietű vegyületek

X	R1	R2	Az előállítás módszere1	Olvadáspont (°C)5
H	metil	fenil	A, B	198-200d
H	izopropil	fenil	B	165d
H	ciklohexil	fenil	B	181d
5-Cl	metil	fenil	B	215—217d
5-C1	izopropil	fenil	B	185,5-187,5d
5-Cl	ciklohexil	fenil	B	192—194d
H	fenoxi-metil	fenil	A	20 2d
H	3-furil	fenil	C	187d
5-Cl	ciklopropil	fenil	B	213-215d
H	ciklopropil	fenil	B	173d
H	izopropil	fenil	B	1Ó5d
H	1-fenil-etil	fenil	B	173d
5-Cl	benzil	fenil	B	239-240d
5-CH3	2-furil	fenil	B	204-205d
H	(3-tienil)- -metil	fenil	B	195-197d
6-C1	2-tienil	fenil	B	192-193d
6-F	2-furil	fenil	B	189-190
6-F	2-tienil	fenil	B	190-194
5-Cl	5-etil-2-fu- ril	fenil	B	202-203,5d
H	5-etil-2-fu- ril	fenil	B	174-175
5-F	2-furil	fenil	B	172d
5-F	(2-tienil)- -metil	fenil	B	189d
6-Cl	2-furil	fenil	B	199-200
5-F	(2-tienil)- -metil	fenil	B	167d
6-Cl	(2-tienil)- -metil	fenil	B	199-200d
H	2-metil	4-fluor-fenil	C	163,5-164,5d
H	2-furil	4-fluor-fenil	C	164,5d
H	metil	4-fluor-fenil	A	2G5-207d
H	benzil	4-fluor-fenil	A	207-209d
H	ciklopropil	4-fluor-	•
		-fenil	B	167,5d
H	(2-tienil)-	4-fluor-

II. Táblázat (folytatás)

X	R2	Az előállítás módszere1	Olvadáspont (°C)2
	-metil	-fenil	A	216-217d
5-CH3	2-tienil	4-fluor-fenil	B	178-179d
5-C1	2-furil	4-fluor-fenil	B	197-199d
5-CH3	2-furil	4-fluor-fenil	B	179—181d
5-C1	2-tienil	4-fluor- -fenil	B	191,5-192,5d
H	(2-tienil)-	4-metoxi-
	-metil	-fenil	A	197—19Sd
H	2-tienil	4-metoxi-fenil	B	173d
H	2-furil	4-metoxi- -fenil	B	Mód
H	ciklopropil	4-metoxi-fenil	B	193d
H	izopropil	4-metoxi-fenil	B	125d
H	2-furil	4-klór- -fenil	B	180—181d
H	2-tienil	4-klór- -fenil	B	170-171d
H	izopropil	4-klór-fenil	B	164-165d
H	propil	4-klór-fenil	B	184—185d
H	2-tienil	2-metil-fenil	B	173,5d
H	2-furil	2-ínetil- -fenil	B	167-168d
H	(2-tienil)-	2-metil-
	-metil	-fenil	B	179,5d
H	ciklopropil	ciklo- hexil	B	153-154d
H	metil	ciklo- bexil	B	167~168d
H	1-fenil-etil	ciklo- hexil	B	191d
H	5-métil-2-fu-	ciklo-
	ril	hexil	B	163-165d
5-C1	5-metil-2-fu-	ciklo-
	ril	hexil	B	197,5d
5-C1	metil	ciklo- hexil	B	214,5d
5-C1	propil	ciklo- hexil	B	162-163d
5-C1	izopropil	ciklo- hexil	B	205-206d
5-CH3	2-furil	ciklo- hexil	B	170-171
5-CH3	2-tienil	ciklo-

-9193942

	II. Táblázat	: (folytatás)
X	R1	R2	Az előál-	Olvadáspont
			litás módszere1	(’C)2
		hexil	B	153-154,5d
Η	5-etil-2-fu-	• ciklo-
	ril	hexil	B	146-147
5-CH3	5-etil-2-fu-	ciklo-
	ril	hexil	B	190-191
5-CH3	(2-tienil)-	ciklo-
•	-metil	hexil	B	158-159
5-C1	5-etil-2-fu-	ciklo-
	ril	hexil	B	210-211d
6-C1	2-furil	ciklo- hexil	B	183-184
5-F	2-furil	ciklo- hexil	B	186,5-187,5d
5-F	2-tienil	ciklo- hexil	B	145,5-146,5d
5-F	(2-tienil)-	ciklo-
	-metil	hexil	B	164-165
6-C1	2-tíenil	ciklo- hexil	B	172-173
6-C1	(2-tienil)-	ciklo-
	-metil	hexil	B	173-175d
4-C1	2-tienil	ciklo-
		hexil	B	189-190
4-C1	(2-tienil)-	ciklo-
	-metil	hexil	B	172-173
4-C1	metil	ciklo- hexil	B	131-132
5-CF3	2-furil	ciklo- hexil	B	194-195d
5-CF3	2-tienil	ciklo- hexil	B	171-172d
6-F	2-furil	ciklo- hexil	B	164-166
6-F	2-tienil	ciklo- hexil	B
5-CH3	2-tienil	terc- -butil	B	189,5d
5-CH3	metil	terc- -butil	B	194d
5-C1	metil	terc- -butil	B	211,5d
5-CH3	5-etil-2-fu-	tere-
	ril	-butil	B	214-215
5-C1	5-etil-2~fu~	tere-
	ril	-butil	B	224-225
5-F	2-furil	terc- -butil	B	212,5d
5-F	2-tienil	terc- -butil	B	183,5d
5-F	(2-tienil)- -metil	terc- -butil	B	161d

-10193942

II. Táblázat (folytatás)

X	R1	R2 Az előállítás módszere1	Olvadáspont (ec)2
6-C1	2-tienil	terc- -butil	B	191-192
5-CH3	2-tienil	izopropil	B	146—147d
5-CH3	2-furil	izopropil	B	166-167d
5-CH3	fenoxi-metil	izopropil	B	184-186
5-C1	fenoxχ-metil	izopropil	B	186-188d
5-C1	benzil	izopropil	B	184-185
5-C1	ciklohexil	izopropil	B	206-208d
5-CH3	5-metil-2-fu- ril	izopropil	B	194d
5-CH3	metil	izopropil	B	158-159
5-C1	5-metil-2-fu- ril	izopropil	B	198,5-199,5
5-C1	metil	izopropil	B	215-216
H	metil	izopropil	B	170-172
H	ciklohexil	izopropil	B	188-189
H	benzil	izopropil	B	145-146
H	fenoxi-metil	izopropil	B	157-158
5-C1	5-etil-2-fu- ril	izopropil	B	209-21Id
5-C1	izopropil	izopropil	B	142-143
6-C1	2-furil	izopropil	B	184-185d
6-C1	2-tienil	izopropil	B	174,5-175
6-C1	(2-tienil)-metil	izopropil	B	157—15Sd
H	2-tienil	fenoxi-metil	B	161-162
5-C1	2-tienil	fenoxi-metil	B	182-183
H	2-furil	fenoxi-metil	B	173-175d
H	(2-tienil)-	fenoxi-
	-metil	-metil	B	193-194
5-C1	2-furil	fenoxi-metil	B	194-195,5

¹Ebben az oszlopban az vegyületet lényegében tűk elő, a B betű azt lényegében a 2., vagy elő, és a C betű azt lényegében a 4. példa ²A d betű azt jelent közben olvad meg.

8. Példa

N-Benzoil-3-(2-furoil)-2-oxindol-l-karboxamid etanol-amin-sójának előállítása θ

562 mg (1,5 mmól) N-benzoil-3-(2-íuroil)-2-oxindol-karboxamid 10 ml metanollal képezett szuszpenziójához 101 mg (1,65 mmól) etanol-amint adunk. A képződött elegyet forrásig melegítjük néhány percen át, és utána hűlni hagyjuk.A kicsapódott szilárd anyagot ⁶

A betű azt jelenti, hogy a az 1. példa szerint állítotjelenti, hogy a vegyületet

3. példa szerint állítottuk elenti, hogy a vegyületet szerint állítottuk elő.

., hogy a vegyület bomlás szűréssel nyerjük ki, így 524 mg, a címben megadott sót kapunk,

I op.: 165—166 °C. Hozam: 80%.

Elemanalízis adatok a C₂₃H₂,O₆N₃ képletre: számított: C 63,44%; H 4,86%; N 9,65% mért: C 63,27%; H 4,95%; N 9,58%.

9. Példa . Az N-benzoil-3-(2-furoil)-2-oxindol-l-karboxamid dietanol-amin-sóját úgy állítjuk II

-11193942 elő, hogy az etanol-amint dietanol-aminnal helyettesítjük a 8. példa szerinti eljárásban, A termék 157—158 °C-on olvad meg. Hozam: 74%.

Elemanalízis adatok a C₂₅H₂₅O₇N₃ képletre: 5 számított: C 62,62%; H 5,26%; N 8,76% mért: C 62,53%; H 5,31 %; N 8,74%.

10. Példa

Az N-benzoil-3- (2-furoil) -2-oxindol-1 -karboxamid trietanol-amin-sóját úgy állítjuk 10 elő, hogy az etanol-amint trietanol-aminnal helyettesítjük a 8. példa szerinti eljárásban.

A termék 154—155 °C-on olvad meg. Hozam: 60%

Elemanalízis adatok a C₂₇H₂₉O₈N₃ képletre: 15 számított: C 61,94%; H 5,58%; N 8,03% mért: C 61,84%; H 5,61 %; N 7,99%.

11. Példa

N-Benzoil-2-oxindol-l-karboxamid előállítása 20

399 mg (3,0 mmól) 2-oxindolnak 7 ml toluollal képezett szuszpenziójához keverés

III. Táblázat közben 485 mg (3,3 mmól) benzoil-izocianátot adunk. Az elegyet 2,2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket szűréssel nyerjük ki, majd azt kb. 10 ml forró acetonitrilben feloldjuk. Az acetonitriles oldatot aktívszénnel színtelenítjük, utána hűlni hagyjuk, és a csapadékot szűréssel kinyerjük. A csapadékot acetonitrilből átkristályosítva 131 mg, a címben megadott vegyületet kapjuk, op.: 183,5—184,5°C.

Elemanalízis adatok a C₁₆H,₂O₃N₂ képletre: számított: C 68,56%; H 4,32%; N 9,99% mért: C 68,37%; H 4,58%; N 10,16%.

12. Példa

Ha a megfelelő 2-oxindol-származékot alkalmas acil-izocianáttal reagáltatjuk lényegében a 11. példa eljárása szerint a III. táblázatban feltüntetett olyan (II) általános képletü vegyületeket kaphatunk, melyekben Y jelentése hidrogénatom.

A 12. példa szerinti (II) általános képletü vegyületek.

X	Szubsztituensek R2	Olvadáspont (°cr	Hozam (Z)
5-C1	fenil	193-195	43
5-CH3	fenil	202-203	68
6-C1	fenil	206-207	59
6-F	fenil	174-175,5
5-F	fenil	187d	37
H	4-fluor-fenil	177-178d	21
5-CH3	4-fluor-fenil	209-21ld	78
5-C1	4-fluor-fenil	198-199d	59
H	4-metoxi-fenil	180d	72
H	4-klór-fenil	186,5-187,5d	53
fl	2-metil-fenil	166,5-167,5	59
H	ciklohexil	144,5-145,5	62
5-C1	ciklohexil	172-174	63
5-CH3	ciklohexil	140-141,5	68
6-C1	ciklohexil	181-182	56
5-F	ciklohexil	163,5-164,5	63
4-C1	ciklohexil	173-174	69
5-CF3	ciklohexil	177,5-178,5d	40
6-F	ciklohexil	203-206	43
H	terc-butil	151-152	35
5-CH3	terc-butil	202,5d	34
5-CI	terc-butil	176,5-177,5d	43
5-F	terc-butil	161,5-162,5d	31
6-C1	terc-butil	146-147	42
H	izopropil	114-115	23
5-CH3	izopropil	169-171	38
5-C1	izopropil	164-165	77
6-C1	izopropil	128-129	69
H	fenoxi—metil	187-188	78
5-C1	fenoxi-metil	218-219	51
1 Ebben az oszlopban a d	betű azt jelenti	, hogy
az	anyag bomlás közben	olvadt meg.

-12193942

1. Előállítás

3(2-Furoil)-2-oxindol

5,5 g (0,24 mól) nátriumnak 150 ml etanolban lévő oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt adunk. A keletkezett szuszpenziót jégfürdő hőmérsékletére hűtjük, és utána 15,7 g (0,12 mól) 2-furoil-kloridot adunk hozzá cseppenként, 10—15 perc alatt. A jégfürdőt eltávolítjuk, és még további 100 ml etanolt adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és ezután kiszűrjük a szilárd anyagot. A szilárd anyagot 400 ml vízhez adjuk, és a keletkezett elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet jéggel hütjük, és a szilárd terméket szűrőre gyűjtjük. A szilárd maradékot 150 ml ecetsavból átkristályosítjuk, 8,3 g, sárga kristályokat nyerünk, op.: 209—210 °C (bomlik). Elemanalizis adatok a C_I3H₉O₃N képletre: számított: C 68,72%; H 3,99%; N 6,17% méft: C 68,25%; H 4,05%; N 6,20%.

2. Előállítás

A 2-oxindolt a megfelelő savkloriddal reagáltatjuk az 1. előállítás módszere szerint eljárva, és így a következő további termékeket kapjuk:

3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 189— 190°C, hozam: 17%;

3-[2-(2-tienil)-acetil]-2-oxindol, op.: 191 — 192,5°C, hozam: 38%;

3-(2-fenoxi-acetiI) - 2 - oxindol, op.: 135—

136°C, hozam: 42%; és 5-kIór-3- [2- (2-tienil) - acetil} - 2 - oxindol, op.: 228—230°C, hozam: 22%.

3. Előállítás

3- (3-Furoil) -2-oxindol

2,8 g (0,12 mól) nátrium 200 ml etanolíbl készített oldatához keverés közben 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt, majd 16,8 g etil-3-furoátot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 47 órán át, lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml éter alatt eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és eldobjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és szűréssel kinyerjük. A szilárd anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk, melyet ezután tömény sósavval megsavanyttunk. Ezt az elegyet keverjük, hogy szilárd anyag keletkezzék, amelyet leszűrünk. Ez utóbbi szilárd anyagot ecetsavból, majd ezután acetonítrilből átkristályosítjuk, így 705 mg, a címben megadott vegyületet nyerünk, op.: 185—18.6°C.

Elemanalizis adatok a C₁₃H₉O₃N képletre számított: C 68,72%; H 3,99%; N 6,17% mért: C 68,72%; H 4,14%; N 6,14%.

3A. Előállítás

Ha a megfelelő 2-oxindol-származékot a kívánt karbonsav etilészterével reagáltatjuk lényegében a 3. előállítás eljárása szerint, a következő vegyületeket kapjuk:

5-klór-3-(2-tenoil) -2-oxindol, op.: 190,5— 192°C, hozam: 36%;

5-klór-3-(2-furoil) -2-oxindol, op: 234— 235°C, hozam, 54%;

5-klór-3- (2-fenil-acetil) -2-oxindol, op.: 241— 243°C, hozam: 61%;

5-fluor-3-(2-furoil) -2-oxindol, op.: 222— 224°C, hozam: 51%;

5- fluor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 200— 203°C, hozam: 26%;

6- fluor-3-(2-furoil) -2-oxindol, op.: 239— 242°C, hozam: 26%; és

6-klór-5-fluor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 212—215°C, hozam: 20%.

4. Előállítás 5-Klór-2-oxindol

100 g (0,55 mól) 5-klór-izatin 930 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben 40 ml (0,826 mól) hidrazin-hidrátot adunk, ekkor egy vörös oldat keletkezik. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük 3,5 órán át, ez idő közben csapadék jelenik meg. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd a csapadékot szűréssel kinyerjük, így 5-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk sárga, szilárd anyag formájában, melyet vákuumszárítószerkényben szárítunk. A szárított szilárd anyag súlya 105,4 g.

A szárított szilárd anyagot ezután részletekben, 10 perc alatt 125,1 g nátrium-metoxidnak 900 ml abszolút etanolos oldatához adjuk. A keletkezett oldatot 10 percig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban egy gumiszerű szilárd anyaggá besűrítjük. A gumiszerü szilárd anyagot feloldjuk 400 ml vízben, és az így kapott vizes oldatot aktív szénnel színtelenítjük, majd beleöntjük 1. liter víz és 180 ml tömény sósav elegyébe, mely jégdarabokat tartalmaz. Vörösesbarna szilárd, anyag válik ki, ezt szűréssel összegyűjtjük, és vízzel alaposan kimossuk. A szilárd anyagot szárítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. Végül etanolból átkristályosítjuk, így 48,9 g, a címben adott vegyületet nyerünk, op.: 193—195°C (bomlik).

Analóg módon 5-metil-izatint átalakítunk 5-metil-2-oxindollá hidrazin-hidrátos, majd ezt követően etanolban oldott nátrium-etoxidos kezeléssel. A termék 173—174°Gon olvad.

5. Előállítás

4,5-Dimetil-2-oxindol és 5,6-dimetil-2-ox indol

3,4-Dimetil-anilint átalakítunk 3,4-dimetilizonitrozo-acetaniliddé klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal végzett reakcióval, az „Organic Syntheses** I Kollektív kötet 327. oldalán leírt módszer alkalmazásával. A 3,4-dimetil-izonitrozo-acetanilidet kénsavval ciklizáljuk Baker és munkatársai. /Journal of Or13

-13193942 ganic Chemistry, 17, 149 (1952)/ eljárása szerint, így 4,5-dimetil-izatint (op.: 225—

226 °C) és 5,6-dimetil-izatint (op.: 217— 218°C) nyerünk.

A 4,5-dimetil-izatint 4,5-dimetil-2-oxindol- 5 Iá (op.: 245,5—247,5°C) alakítjuk át hidrazin-hidráttal, majd ezt követően etanolban oldott nátrium-etoxiddal történő kezeléssel, lényegében a 4. előállítás eljárása szerint

Hasonlóképpen az 5,6-dimetil-izatint 5,6- 10

-dimetil-oxindollá (op.: 196,5—198°C) alakítjuk át, hidrazin-hidráttal, ezt követően etanolban oldott nátrium-etoxiddal történő kezeléssel, lényegében a 4. előállítás eljárása szerint. 15

6. Előállítás

4-Klór-2-oxindol és 6-klőr-2-oxindol

A. 3-Klór-izonitrozo-acetanilid

113,23 g (0,686 rrtól) klorál-hídrátot 2 li- ²⁰ tér vízben oldunk, keverés közben hozzáadunk 419 g (2,95 mól) nátrium-szulfátot, ezt követően egy olyan oldatot, melyet 89,25 g (0,70 mól) 3-klór-arrilinből, ml tömény sósavból és 500 ml vízből ^5 készítettünk. Sűrű csapadék képződik. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben hozzá.adunk 500 ml vízben oldott 155 g (2,23 mól) hidroxil-amint. A keverést folytatjuk, a reakcióelegyet lassan melegítjük és 60—75°C 30 közötti hőmérsékleten tartjuk kb. 6 órán át. Ezalatt még további 1 liter vizet adunk hozzá a keverés megkönnyítése céljából.

A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a csapadékot szűréssel nyerjük ki. A nedves szilárd ³⁵ anyagot megszárítjuk, így 131,6 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet kapunk.

B. 4-Klór-izatin és 6-klór-izatin ₄₀

775 ml tömény kénsavat 70°C-ra előmelegítünk, keverés közben 136 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióközeg hőmérsékletét 75 és 85°C között tartsuk. Ha az összes szilárd anyagot hozzáadtuk, a reakcióelegyet 90°C-ra mele ⁴⁵ gítjük még 30 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és lassan keverés közben 2 liter jégbe öntjük. Ha szükséges, még adunk hozzá jeget, hogy a hőmérsékletet szoba- 50 hőmérséklet alatt tartsuk. Egy vörös-narancsszínű csapadék képződik, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és szárítunk. A kapott szilárd anyagot 2 liter vízben szuszpendáljuk, majd kb 700 ml 3 n nátrium-hidroxid 55 hozzáadásával· oldatba visszük. Az oldatot szűrjük, ezután pH-ját 8-ra állítjuk be tömény sósavval. Ekkor 120 ml.80 rész víz és 20 rész tömény sósav elegyét adjuk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk θθ és szárítjuk, 50 g nyers 4-klór-izatint kapunk.

A szűrletet, melyből a 4-klór-izatint kinyertük, tovább savanyítjuk 0 pH értékig tömény sósavval, mire további csapadék képződik. Ezt szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és saárít- ₆₅ juk, 43 g nyers 6-klór-izatint kapunk.

A nyers 4-klór-izatint ecetsavból átkristályosítjuk, 43,3 g anyagot nyerünk, mely 258—259°C-ön olvad.

A nyers 6-klór-izatint ecetsavból átkristályosítjuk, 36,2 g anyagot nyerünk, mely 261 — 262°C-ön olvad.

C. 4-Klór-oxindól

43,3 g 4-klór-izatint 350 ml etanolban szuszpendálunk, keverés közben hozzáadunk

17,3 ml hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a csapadékot leszűrjük’. 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk, op.: 235— 236°C.

g nátrium 450 ml vízmentes etanollal készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt, és a kapott oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A lehűlt oldatot ezután besűrítjük, egy gumiszerű anyag képződéséig, ezt 400 ml vízben feloldjuk, és aktív szénnel színtelenítjűk. A keletkezett oldatot 1 liter víz és 45 ml tömény sósav elegyébe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel kinyerjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 22,4 g 4-klór-2-oxindolt nyerünk, op.: 216—218°C (bomlik).

D. -6-Klór-2-oxindol

36,2 g 6-klór-izatint hidrazin-hidráttal, majd etanolban oldott nátrium-etoxiddal reagáltatunk, lényegében a fenti C pont szerint. 14,2 g 6-klór-2-oxindolt kapunk, op.: 196—198°C.

7. Előállítás

5,6- Dif luor-2-oxindol

3,4-difluor-anilint klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatunk, ezt követően kénsavval ciklizáljuk a 6. előállítás A és B részénél leírtakkal analóg módon, így 5,6-difluor-izatint kapunk, melyet hidrazin-hidráttal, majd etanolban oldott nátrium-metoxiddal reagáltatunk, a 4. előállítással azonos módon, a címben megadott vegyületet kapjuk, op.: 187—190°C.

8. Előállítás

5-Fluor-2-oxíndol

11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilinnek 200 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, —60 és —65°C közötti hőmérsékleten cseppenként 25 ml ^diklór-metánban oldott 10,8 g (0,1 mól) terc-butil-hipokloritot adagolunk. A keverést 10 percig folytatjuk —60 és —65°C között, majd cseppenként hozzáadjuk 13,4 g (0,1 mól) etil-2-(metil-tio) -acetátnak 25 ml. diklór - metánnal készült oldatát. A keverést folytatjuk 1 órán át —60°C-on, majd az elegyhez —60 és —65°C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 ml diklór-metánban oldott 11,1 g (0,11 mól) trietil-amint. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és mikor a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedett, 100 ml vizet adunk

hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml dietil-éterben oldjuk, melyhez 40 ml 2 n sósavat adtunk. Ezt az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és az éteres fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított éteres fázist vákuumban bepároljuk, ekkor 17 g narancsbarna színű szilárd anyagot nyerünk, melyet izopropil-éter alatt eldörzsölünk. A szilárd anyagot ezután etanolból átkristályosítjuk, és 5,58 g 5-íluor-3- (metil-tio)-2-oxindolt kapunk, op.: 151,5—152,5°C.

Elemanalízis adatok a C₉H₈ONFS képletre: számított: C 54,80%; H 4,09%; N 7,10% mért: C 54,74%; H 4,11 %, N 7,11%;

A fenti 5-fluor-3-(metil-tio)-2-oxindolból egy mintát (986 mg, 5,0 mmól) hozzáadunk 2 teáskanálnyi Raney-nikkelhez, melyet 50 ml abszolút etanol alatt tartunk, a reakcióelegyet ezután két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A katalizátort dekantálással eltávolítjuk, és abszolút etanollal mossuk. Az egyesített etanol oldatokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánban feloldjuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 475 mg 5-fluor-2-oxindolt kapunk, op.: 121—134°C.

Analóg módon, 4-trifluor-metiI-anilint reagáltatunk terc-butil-hipoklorittal, etil-2- (metil-tio) - acetáttal és trietil - aminnal, ezután az így kapott 3 - (tio-metil) - 5 - trifluor -metil-2-oxindolt Raney-niKkellel redukáljuk, és 5 - trifluor - metil - 2 - oxindolt kapunk, op.: 189,5—190,5°C.

9. Előállítás

5- Metoxi-2-oxindol

Az 5-metoxi-2-oxindolt 4-metoxi-anilinből állítjuk elő, a 8. előállítás eljárásához hasonló módon, azzal a különbséggel, hogy a kezdeti klórozást terc-butil-hipoklorit helyett klórgáz diklór.-metános oldatával végezzük el. A címben megadott termék op-ja: 150,5—151,5°C.

10. Előállítás

6- Klór-5-f luor-2-oxindol

130 ml toluolhoz keverés közben 24,0 g (0,165 mól). 3-klór-4-fluor-anilint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint adunk. A keletkezett oldatot kb. 0°C-ra hűtjük és 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, utána extraháljuk kétszer 100 ml 1 n sósavval, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal. A keletkezett toluolos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban besűrítjük, és így 32,6 g (88%-os hozam) N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk.

Az N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilinből 26,63 g-ot alaposan elkeverünk 64 g vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet 210—230°C-on 8,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután keverés közben jég és 1 n sósav elegyébe öntjük. A keverést 30 percig folytatjuk, és utána a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük (22,0 g). A szilárd anyagot feloldjuk etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyében és kromatografáljuk 800 g szilikagélen. Az oszlop eluálása, majd a frakciók bepárlása után 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint, ezután 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt nyerünk. Az utóbbi anyagot toluolból átkristályosítjuk, így 1,70 g (7%-os hozam), a címben megadott terméket kapunk, op.: 196—206°C. NMR-spektroszkópiás vizsgálat szerint a terméket bizonyos mennyiségű 4-klór-5-fluor-2-oxindol szennyezte. Egy második hozam súlya 0,8 g.

11. Előállítás

6-Fluor-5-metil-2-oxindol

11,62 g (57,6 mmól) N-(2-klór-acetil)-3-fluor-4-metil-anilint alaposan elkeverünk 30,6 g (229,5 mmól) vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet 210—220°-ra hevítjük 4 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, és ezután hozzáadunk 100 ml 1 n sósavat és 50 ml jeget. Vörösesbarna szilárd anyag képződik, melyet szűrőre gyűjtünk és vizes etanolból átkristályosítunk. Három terméket kapunk, melyek súlya 4,49 g, 2,28 g, ill. 1,0 g. Az 1,0 g súlyú terméket ezután vízből átkristályosítjuk, és 280 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, op.: 168,5—171°C.

12. Előállítás

6-Bróm-2-oxindol

9.4 g nátrium-hidridhez 195 ml'dimetil-szulfoxidot adunk, majd cseppenként 22,37 ml dlmetil-malonátot. Az adagolás végén az elegyet 100°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig. Ekkor egyszerre 25 g l,4-dibróm-2-nÍtro-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 100°C-on tartjuk, ezután 1,0 liter telített ammónium-klorid-oldathoz adjuk. A képződött elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat ammónium-klorid-oldattal, vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexánból átkristalyosítjuk. 22,45 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonátot kapunk.

17.4 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonátot és 150 ml dimetil-szulfoxidban levő 4,6 g lítium-kloridot 100°C-os olajfürdőbe helyezünk. A reakcióelegyet 3 óra múlva szobahőmérsékletre hütjük, majd 500 ml etil-acetát és 500 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyébe · öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist tovább extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium - szulfáton szárítjuk, és ez15

-15193942 után vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, adszobensként szilikagélt, eluensként etil-acetát/hexán elegyét használva. Ezzel 9,4 g metil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-acetátot kapunk.

7,4 g metil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-acetát 75 ml ecetsavval készült oldatához 6,1 g vasport adunk. A reakcióelegyet 100°C-os olajfürdőbe helyezzük. 1 óra múlva az oldószert vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot szűrjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük, és vákuumban bepároljuk.

így 5,3 g 6-brám-2-oxindoít állítunk elő fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Op.: 213—214°C.

Hasonló módon, l,4,5-triklór-2-nitro-benzolból kiindulva, 5,6-diklór-2-oxindolt állítunk elő, op.: 209— 210°C

13. Előállítás

6-Fenil-2-oxindol

3,46 g (0,072 mól) nátrium-hidridhez 50 ml dimetil-szulfoxidot adunk, majd cseppenként, keverés közben, 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott, 8,2 ml (0,072 mól) dimetil-malonát-oldatot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a keverést még 1 órán át folytatjuk, ezután 10 g (0,036 mól) 4-bróm-3-nitro-difenilt adunk hozzá 50 ml dimetil-szulfoxidban oldva. A reakcióelegyet 100°C-ra melegítjük 1 órán át, lehűtjük, és egy 5 g ammónium-kloridot tartalmazó jég-víz keverékbe öntjük. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktümokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, egy olajat nyerünk, melyet szilikagélen kromatografálunk, majd metanolból átkristályosítunk. 6 g dimetil-2- (3-nitro-4-difenil)-malonátot állítunk így elő, melynek op.-ja 82—83°C.

A fenti nitrovegyület egy részletét (5 g) hidrogénnel redukáljuk platinakatalizátor jelenlétében, 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében, kb 5 kg/cm² nyomás mellett, így a megfelelő amint nyerjük. Ez utóbbi vegyületet etanolban 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, az oldószer elpárologtatása és metanolból történő átkristályosítás után a kapott termék 1,1 g etil-6-fenil-2-oxindol-l-karboxilát, op.: 115— 117°C.

A fenti etil-észter 1,0 g-ját és 100 ml 6 n sósavat visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át melegítjük, majd 3 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, szárítjuk, így 700 mg 6-fenil-2-oxindolt kapunk, melynek op.-ja 175—176°C.

14. Előállítás

5-Acetíl-2-oxindol ml szén-diszulfidhoz 27 g (0,202 mól) alumínium-kloridot adunk, ezután keverés 16 közben, cseppenként hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 3 ml (0,042 mól) acetil-kloridot tartalmaz 5 ml szén-diszulfidban. A keverést 5 percig folytatjuk, ezután 4,4 g (0,033 mól) 2-oxindolt adunk hozzá. A keletkezett elegyet 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk és lehűtjük. A szén-diszulf időt dekantálással eltávolítjuk, a maradékot víz alatt eldörzsöljük, és szűréssel kinyerjük Szárítás után 3,2 g, a címben megadott vegyületet nyerünk, op.: 225—227°C.

Ha a 2-oxindolt benzoil-kloriddal és 2-tenoil-kloriddal reagáltatjuk alumínium-klorid jelenlétében, lényegileg a fenti eljárás szerint, a következő vegyületeket állítjuk elő:

5-benzoil-2-oxindol, op.: 203—205°C (CH₃OH-ból) és

5-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 211—213°C, (CH₃CN-ból).

15. Előállítás

5-Bróm-2-oxindolt, 5-nitro-2-oxindolt és 5-amino-2-oxindolt előállíthatunk Beckett és munkatársai (Tetrahedron, 24, 6093 (1968)) szerint. Az 5-amino-2-oxindolt acilezhetjük, így 5-alkán-amido-2-oxindolt és 5-benzamido-2-oxindolt nyerhetünk standard eljárásokat alkalmazva.

5-n-Butil-2-oxindolt előállíthatunk 5-n-butil-lzatinnak hidrazin-hidráttal, majd etanolos nátrium-metoxiddal történő reakciójával a 4 előállítás eljárása szerint. 5-n-Butil-izatint előállíthatunk 4-n-butil-anilinből, klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal történő kezeléssel, majd kénsavas ciklizálással a

6. előállítás A és B részének eljárása szerint

5-Etoxi-2-oxindolt úgy állíthatunk elő, hogy 3-hidroxi-6-nitro-toIuolt standard eljárásokkal (kálium-karbonát és etil-jodid acetonban) átalakítunk 3-etoxi-6-nitro-tolúollá, majd a 3-etoxi-6-nitro-toluolt 5-etoxi-2-oxindollá alakítjuk át, Beckett és munkatársai (Tetrahedron, 24 . 6093 (1968)) szerint. 5-n-Butoxi-2-oxindolt hasonló módon készíthetünk, de az etil-jodid helyett n-butil-jodidot használunk.

5.6- Dimetoxi-2-oxindolt előállíthatunk Walker módszerével, a 1. Amer. Chem. Soc. 77, 3844 (1955) idézet szerint.

7-klór-2-oxindolt előállíthatunk az Amerikai Egyesült Államok-beli 3 882 236 számú szabadalmi leírás szerint.

4-(Tio-metil)-2-oxindolt és 6-(tio-metil)-2-oxindolt előállíthatunk a 4 006 161 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. 5-n-(Butil-tio)-2-oxindolt hasonló módon állíthatunk elő, de a 3-(metiltio)-anilin helyett 4-(butil-tio)-anilint használunk.

5.6- (Metilén-dioxi) -2-oxindolt előállíthatunk McEvoy és munkatársai (J. Org. Chem. 38, 3350 (1973)) szerint. 5,6-{Etilén-dioxi)-2-oxindolt azonos módon állíthatunk elő.

-16193942

6-Fluor-2-oxindolt Protiva és munkatársai

Czech. Chem. Commun. 44’ 2108 (1979)) és a 4 160 032 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő.

6- (Trifluor-metil) -2-oxindolt Símet (J. Org

Chem. 28, 3580 (1963)) szerint készíthetünk.

6-Metoxi-2-oxindolt Wieland és munkatársai (Chem. Bér. 96, 253 (1963)) szerint állíthatunk elő.

5-Ciklopropil-2-oxindolt és 5-cikloheptil-2-oxindolt előállíthatunk úgy, hogy 5-ciklopropil-izatint, ill. 5-cikloheptil-izatint hidrazin-hidráttal, majd etanolos nátrium-metoxiddal reagáltatunk a 4. előállítás eljárása szerint. 5-Ciklopropil-izatint és 5-cikloheptil-izatint 4-ciklopropil-anilinből, ill. 4-cikloheptil-anilinből készíthetünk klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal kezelve, majd kénsavval történő ciklizálással, a 6 előállítás A és B része szerint.

Claims (8)

1. Eljárás az (1) általános képletű 2-oxindol vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható, bázissal alkotott sóik előállítására, ahol

X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, és

R¹ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, tienilcsoport, tienil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport, vagy adott esetben az 5-helyzetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, és

R² jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenoxi-metil-csoport, vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X, Y és R¹ jelentése a fenti, egy R²—C(=O)—N=C=O általános képletű acil-izocianáttal, amelyben R² jelentése a fenti, inért oldószerben reagáltatunk; vagy

b) valamely (11) általános képletű vegyületek, amelyben X, Y és R² jelentése a fenti, egy R¹—C(=O)—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával — melyben R¹ jelentése a fenti — inért oldószerben reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.02.07.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű. vegyületet, melyben X és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, lényegében

5 egy mólekvivalens mennyiségű R²—C(=O) — —N=C=O általános képletű acil-izocianáttal, mélyben R² jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatjuk, inért oldószerben 50— 150°C hőmérséklet-tartományban. (El10 sőbbsége: 1984.02.07.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció során oldószerként alifás szénhidrogént, aromás szénhidrogéneket, étereket, N,N-dimetil-formamidot,

15 Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.06.12.)

4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános

20 képletű vegyületet, melyben X, és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, egy mólekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben adagolt R¹— C(=0) — OH általános képletű karbonsav aktivált származékával —

25 melyben R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatjuk inért oldószerben, 1—4 mólekvivalens mennyiségű bázikus szer jelenlétében —10 és 25°C közötti hőmérséklet-tartományban. (Elsőbbsége: 1984.02.07.)

30

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktivált savszármazékként savkloridot alkalmazunk, és a reakciót poláros, aprotikus oldószerben végezzük. (Elsőbbsége: 1984.06.12.)

35

6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése hidrogénatom vagy 5-helyzetű klóratom, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott,

40 azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.02.07.)

7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,

45 melyekben X jelentése hidrogénatom vagy 5-helyzetü klóratom, R¹ jelentése 2-furil-csoport, 2-tienil-csoport vagy 2-(tienil)-metil-csoport, R² jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően

50 szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.02.07.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben X jelentése hidrogénatom, R¹ jelen55 tése 2-furil-csoport és R² jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.02.07.)