FI81796C - Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne. - Google Patents

Description

! 81796

Menetelmä analgeettlsena ja anti-Inflammatorisena aineena toimivan 1,3-disubstituoidun 2-oksindoliyhdisteen valmistamiseksi 5 Tässä patenttihakemuksessa esitetään uusia kemial lisia yhdisteitä, jotka ovat arvokkaita lääkeaineina. Tarkemmin määriteltyinä nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat 2-oksindoli-l-karboksamidijohdannaisia, ja ne sisältävät sekä 3-asemassa että karboksamidiryhmän typpiatomiin liit-10 tyneenä asyylisubstituentin. Nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat sekä syklo-oksigenaasi(CO) että lipoksigenaasi-entsyymin (LO) inhibiittoreita.

US-patentti 3 161 654 koskee analgeettisten ja tu-lehdus-vstaisten 1-asyyli-indoli-2-etikkahappo-yhdistei-15 den sarjaa. Edellä mainittuun patenttiin kuului seuraavan kaavan mukainen yhdiste

CH3°V^\__^ CH2C00H

. " UCC,

·· · J

o=c ;, o.

jota yleisesti nimitetään indometasUniksi ja jota myydään kaupallisesti monissa maissa.

30 GB-patenttijulkaisu 1 158 532 kuvaa 2-oksindoli-3- karboksyylihappo-yhdisteiden sarjaa, joissa on mahdollisesti monenlaisia substituentteja 1-asemassa, ja näillä yhdisteillä on osoitettu olevan tulehdusvastainen vaikutus. 2-oksindoli-3-karboksamidi-yhdisteitä, jotka mahdol-35 lisesti on substituoitu 1-asemassa, ja joilla on tulehdus- 2 81796 vastainen aktiviteetti, on esitetty US-patentissa 3 634 453.

Esillä olevan hakemuksen mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat US-patentin 2 856 967 mukaisista yhdis-5 teistä siinä mielessä, että esillä olevan hakemuksen yhdisteet ovat oksindoleja (eli niillä on ketoryhmä C-2-ase-massa), kun taas referenssijulkaisun yhdisteet ovat indole ja (eli niillä on 2,3-kaksoissidos eikä ketoryhmää C-2-asemassa).

10 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti sesti käyttökelpoisen 2-oksindoliyhdisteen, joka vastaa kaavaa 1

X

15 V-S-|—5-r1 <I> 0=C-NH-C-R2 n o 20 jossa X on vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai tri-fluorimetyyli; R1 on C^-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenyyli, 1-3 hiiliato-25 mia alkyyliosassaan sisältävä fenyylialkyyli tai ryhmä -(CH2)n-Q-R°; jossa n on 0, 1 tai 2; Q on f uraanista tai tio-feenista johdettu kaksivalenssinen ryhmä; ja R° on vety tai Cj.j-alkyyli; ja R2 on C^g-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenok-simetyyli tai ryhmä 30 ~oc

II

3 81796 jossa kumpikin ryhmistä R3 ja R4 voi olla vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai Ci_4-alkoksyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuolan valmistamiseksi.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis-5 teillä on analgeettinen vaikutus nisäkkäissä, erityisesti ihmisessä, ja siksi ne soveltuvat akuuttisesti annettaviksi kivun, kuten esimerkiksi sellaisen kivun, jota kirurgisesta toimenpiteestä tai vammasta toipuvat potilaat joutuvat tuntemaan, lievittämiseksi tai poistamiseksi.

10 Kivun torjumista varten akuuttisesti annettavaksi soveltuvuutensa lisäksi tässä esitetyt yhdisteet soveltuvat pitkäaikaisesti annettaviksi nisäkkäille, erityisesti ihmiselle, kroonisten tautien oireiden, kuten nivelreumaan ja osteoartriittiin liittyvän tulehduksen ja kivun, lie-15 vittämiseksi.

Mainitut, kaavaa I vastaavat yhdisteet ovat tehokkaita analgeettisina aineina ja anti-inflammatorisina aineina tulehdussairauksien, kuten esimerkiksi artriittien, hoidossa. Niitä voidaan käyttää analgeettisen vasteen ai-20 kaansaamlseksi nisäkkäiskohteessa, erityisesti ihmisessä, ja nisäkkään, erityisesti ihmisen, sairastaman tulehdussairauden hoitamiseksi sekä farmaeuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.

25 Yhden edullisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa I, jossa X on vety ja R1 on 2-furyyli-, 2-tienyyli- tai (2-tienyyli)-metyyliryhmä. Tähän ensimmäiseen edulliseen ryhmään kuuluvia erityisen edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa 30 R2 on fenyyli.

Toisen edullisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa I, jossa X on 5-kloori ja R1 on 2-furyyli, 2-tienyyli- tai (2-tienyyli ) metyyli ryhmä. Tähän toiseen edulliseen ryhmään kuu-35 luvia erityisen edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R2 on sykloheksyyli.

4 81796

Keksinnön mukaisia yksittäisiä erityisen edullisia yhdisteitä ovat: N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboksamidi (I: X on vety; R1 on 2-furyyli; R2 on fenyyli) ja 5 N-sykloheksyylikarbonyyli-5-kloori-3-( 2-tienoyyli )-2-oksi- indoli-1-karboksamidi

(I; X on 5-kloori; R1 on 2-tienyyli; R2 on sykloheksyyli). Yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa II

10 15 0=C-NH-C-R2

O

jossa X ja R2 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä ovat käyttö-20 kelpoisia välituotteina valmistettaessa yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I.

Myös yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa IV, 25 \ 0 tee·' '·'

H

30 jossa X ja R1 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, ja niiden emässuolat ovat käyttökelpoisia valmistettaessa yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I. Eräs kaavaa IV vastaavien 35 yhdisteiden edullinen alaryhmä koostuu yhdisteistä, joissa X on vety, 5-fluori tai 5-kloori; 6-fluori tai 6-kloori;

II

5 81796 ja R1 on bentsyyli-, furyyli-, tienyyli- tai tienyylimetyy-liryhmä; sillä edellytyksellä, että X:n ollessa vety R1 ei ole bentsyyliryhmä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut analgeetti-5 set ja anti-inflammatoriset yhdisteet ovat kaavaa I, jossa X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, vastaavia yhdisteitä. Tässä esitetyt yhdisteet ovat siten 2-oksindo-lin, joka on kaksirenkainen, kaavaa 10 4 -13 I 2 ‘ H 15 vastaava amidi, johdannaisia. Tarkemmin määriteltyinä nämä analgeettiset ja anti-inflammatoriset aineet sisältävät 2-20 oksindolirungon 1-asemassa N-asyylikarboksiamidisubsti-tuentin -C(=0)-NH-C(=0)-R2 ja 3-asemassa asyylisubstituen-tin -C(=0)-R1, ja bentsorengas voi lisäksi olla substituoi-tu X-ryhmällä. X voi olla tiettyjä, edellä määriteltyjä yksiarvoisia substituentteja.

25 Kuten alan asiantuntija varmasti huomaa, analgeet tiset ja anti-inflammatoriset yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa I, jossa X, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, voivat enolisoitua ja esiintyä siten yhdessä tai useammassa tautomeerisessa muodossa (enolimuodossa). Kaik-30 ki sellaisten kaavaa I vastaavien yhdisteiden tautomeeris-ten muotojen (enolimuotojen) valmistus katsotaan tämän keksinnön piiriin kuuluvaksi.

Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, valmistetaan sopivista 2-oksindoliyhdisteistä, jotka vastaavat kaavaa 35 III, 6 81796 5 7 8 jossa X on edellä määriteltyjä ryhmiä. Tämä toteutetaan 10 liittämällä 1-asemaan substituentti -C(-0)-NH-C(-0)-R2 ja 3-asemaan substituentti -Ci-OJ-R1. Nämä substituentit voidaan liittää kummassa järjestyksessä tahansa, ja tämä johtaa kahteen vaihtoehtoiseen menetelmään kaavaa I vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi, kuten kaaviosta ilmenee. 15 Kaavio 20

H

(III) / \ 25 *

Xx± ‘Ολ H I “i 0=C-NH-C-Ra

30 II

(IV) (II) o ' \ κ I 2 0*C-NH-Jj-ir o (I)

II

7 81796

Ensimmäinen vaihtoehto käsittää yhdisteen III muuttamisen yhdisteeksi IV ja yhdisteen IV muuttamisen yhdisteeksi I, kun taas toinen vaihtoehto käsittää yhdisteen III muuttamisen yhdisteeksi II ja yhdisteen II muuttamisen yhdis-5 teeksi I.

Keksiinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

(A) yhdisteen, joka vastaa kaavaa IV

H

15 annetaan reagoida asyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-C(=0)-N=C*0, inertissä liuottimessa; tai

(B) yhdisteen, joka vastaa kaavaa II

0=C-NH-C-R2 n o 25 annetaan reagoida karboksyylihapon, jonka kaava on Rl-C(=0)-0H, reaktiivisen johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa.

Ryhmä -C(*=0)-NH-C(*=0)-R2 liitetään antamalla yhdis-30 teen, joka vastaa kaavaa III, tai yhdisteen, joka vastaa IV, reagoida asyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-C(*0)-N=C=0. Tavallisimmin reaktio toteutetaan saattamalla suurin piirtein ekvivalenttiset moolimäärät lähtöaineita kosketuksiin keskenään inertissä liuottimessa 50-35 150°C:n, edullisesti 100-130°C:n, lämpötilassa. Tässä yh teydessä inertillä liuottimena tarkoitetaan sellaista 8 81796 liuotinta, johon ainakin toinen reagoivista aineista liukenee ja joka ei vaikuta haitallisesti reagoiviin aineisiin eikä tuotteeseen. Tyypillisiä käyttökelpoisia liuottimia ovat alifaattiset hiilivedyt, kuten oktaani, no-5 naani, dekaani ja dekaliini; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, klooribentseeni, tolueeni, ksyleenit ja tetraliini; klooratut hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaa-ni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-di-metoksietaani ja di-(2-metoksietyyli)eetteri; ja polaari-10 set aproottiset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni ja dimetyyli-sulfoksidi. Reaktioaika vaihtelee reaktiolämpötilan mukaan, mutta 100-130°C:n lämpötilassa käytettävät reaktio-ajat ovat yleensä muutamia tunteja, esimerkiksi 5-10 tun-15 tia.

Kun kaavaa III ja IV vastaavan yhdisteen reaktiossa asyyli-isosyanaatin, jonka kaava on R2-C(-0)-N=C=0, kanssa käytetään liuottimena suhteellisen poolitonta liuotinta, tuote (I tai II) on tavallisesti reaktion päättyessä erot-20 tunut liuoksesta jäähdytettäessä reaktioseos huoneen läm pötilaan. Näissä olosuhteissa tuote saadaan tavallisesti talteen suodattamalla. Mikäli kuitenkin käytetään suhteellisen polaarisia liuottimia eikä tuote ole erottunut liuoksesta reaktion päättyessä, tuote voidaan saada tal-25 teen haihduttamalla liuotin pois tai kun kysymyksessä ovat veteen sekoittuvat liuottimet, laimentamalla reaktioväli-aine vedellä. Tämä aiheuttaa tuotteen saostumisen, ja se voidaan ottaa talteen suodattamalla. Reaktiotuote (I tai II) voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi 30 uudelleenkiteyttämällä.

Yhdisteen, joka vastaa Kaavaa IV, asyyli-isosyanaatin, jonka kaava on R2-C(*0)-N=00, välistä reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä reaktioseokseen emästä, kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi trimetyyliamiinia, tri-35 etyyliamiinia, tributyyliamiinia, N-metyylipiperidiiniä, N-metyylimorfoliinia tai Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Emäksistä

II

9 81796 ainetta lisätään tavallisesti noin 1-4 ekvivalenttia, ja tämä mahdollistaa reaktion toteuttamisen 20-50°C:n lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioväliaine on neutraloitava (tai tehtävä happamaksi), ja tuote eristetään sen 5 jälkeen edellä kuvatulla tavalla.

Sivuketju -C(»0)-R1 voidaan liittää kaavaa II vastaavaan yhdisteeseen antamalla mainitun yhdisteen reagoida karboksyylihapon, jonka kaava on R1-C(=0)*0H, reaktiivisen johdannaisen kanssa. Reaktio toteutetaan käsittelemällä 10 mainittua kaavan II mukaista yhdistettä ekvivalenttisella moolimäärällä (tai pienellä ylimäärällä) yhdisteen, jonka kaava on R1-C(=0)*0H, reaktiivista johdannaista inertissä liuottimessa ja 1-4 ekvivalentin emästä ollessa mukana. Inertillä liuottimena tarkoitetaan sellaista liuotinta, 15 johon ainakin toinen reagoivista aineista liukenee ja joka ei vaikuta haitallisesti reagoiviin aineisiin eikä tuotteeseen. Käytännössä tavallisesti kuitenkin käytetään jotakin polaarista aproottista liuotinta, kuten N,N-dimetyy-liformamidia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyrrolido-20 nia tai dimetyylisulfoksidia. Hapon, jonka kaava on R1=C(*0)*0H. aktivoimiseksi käytetään tavanomaisia menetelmiä. Voidaan esimerkiksi käyttää happohalogenideja, esimerkiksi happoklorideja; symmetrisiä happoanhydridejä R1-C( =0)-0-C( »OJ-R1; hapon R1-C(=0)°0H ja jonkin steerisesti 25 estyneen, alhaisen molekyylipainon omaavan karboksyylihapon muodostamia seka-anhydridejä R1-C(=0)-0-C(=0)-R5, jossa R5 on tilaa vievä alempi alkyyliryhmä, kuten esimerkiksi t-butyyliryhmä; ja karboksyylihappo-hiilihapposeka-anhydri-dejä R1-^ =0)-0-C( =0)-0R6, jossa R6 on alempi alkyyliryhmä. 30 Lisäksi voidaan käyttää N-hydroksi-imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkinimidi- ja N-hydroksiftalimidiestereitä), 4-nitrofenyyliestereitä, tioliestereitä (kuten tiolifenyy-liestereitä) ja 2,4,5-trikloorifenyyliestereitä sekä vastaavia .

35 Kaavaa II vastaavan yhdisteen ja hapon, jonka kaava on R1-C(*0)-0H, reaktiivisen johdannaisen välisessä reak- ίο 81796 tlossa voidaan käyttää monia eri emäksiä. Edullisia emäksisiä aineita ovat kuitenkin tertiaariset amiinit, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-me-tyylimorfOliini, N-metyylipiperidiini ja 4-(N,N-dimetyyli-5 amino)pyridiini.

Kaavaa II vastaavan yhdisteen ja hapon, jonka kaava on R1-C(=0)-0H, reaktiivisen johdannaisen välinen reaktio toteutetaan tavallisesti -10-25°C:n lämpötilassa. Reaktio-ajat vaihtelevat tavallisesti 30 minuutista muutamaan tun-10 tiin. Reaktion päätyttyä reaktioväliaine tavallisesti laimennetaan vedellä ja tehdään happamaksi, ja tuote voidaan sen jälkeen ottaa talteen suodattamalla. Se voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi uudelleenki-teyttämällä.

15 Sivuketju -Ci-OJ-R1 voidaan liittää kaavaa III vas taavaan yhdisteeseen antamalla mainitun yhdisteen reagoida asianmukaisen hapon, jonka kaava on R1-C(*0)-OH, johdannaisen kanssa alemmassa alkanolissa (esim. etanolissa) alemman alkanolin alkalimetallisuolan (esim. natriumetoksidin) 20 ollessa mukana tavanomaisten menettelytapojen mukaisesti. Tyypillisiä kaavaa R1-C(»O)-OH vastaavan hapon johdannaisia, joita voidaan käyttää, ovat happokloridit, happoan-hydridit, jotka vastaavat kaavaa R1-C(*0)-0-C(=0)-Rx, R1-C( =0)-0-C( -O)-R5 tai R1-C(*0)-0-C( -O)-OR6, ja yksinker-25 täiset alkyyliesterit, jotka vastaavat kaavaa R1-C(-0)-0R6, joissa kaavoissa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä. Hapon R1-C(*0)-0H johdannaista käytetään tavallisesti vähän ylimäärin, ja alkoksidisuolaa on tavallisesti mukana 1-2 ekvivalenttia mainitun hapon Rl-C("0)-0H johdannaisen moo-30 limäärän mukaan laskettuna. Hapon R1C(-0)-0H johdannaisen ja kaavaa III vastaavan yhdisteen välinen reaktio aloitetaan tavallisesti 0-25°C:n lämpötilassa, mutta sitten reak-tioseos tavallisesti kuumennetaan 50-130°C:n, edullisesti noin 80°C:n, lämpötilaan reaktion saattamiseksi loppuun. 35 Näissä olosuhteissa käytettävät reaktioajat ovat tavallisesti muutamasta, esimerkiksi kahdesta, tunnista muuta-

II

il 81796 maan, esimerkiksi kahteen, vuorokauteen. Senjälkeen reak-tioseos jäähdytetään, laimennetaan lisäämällä ylimäärin vettä ja tehdään happamaksi. Tuote, joka vastaa kaavaa IV, voidaan sitten saada talteen suodattamalla tai tavanomai-5 sella liuotinuuttomenettelyllä.

Asyyli-isosyanaatteja, joiden kaava on R2-C( «0)-n=C=0 ja jotka ovat tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa julkaistuin menetelmin. Tunnettujen yhdisteiden kanssa analogiset asyyli-isosyanaatit voidaan valmistaa 10 vastaavia menettelytapoja käyttäen. Yleensä vastaavan ami din, jonka kaava on R2-C(=0)-NH2, annetaan reagoida oksa-lyylikloridin kanssa tai happokloridin, jonka kaava on R2-C(=0)-C1, annetaan reagoida hopeasyanaatin kanssa. Katso: Speziale et ai., Journal of Organic Chemistry 28 15 (1963) 1805 ja 30 (1965) 4306; Ramirez et ai., Journal of

Organic Chemistry 34 (1969) 376; ja Naito et ai., Journal of Antibiotics (Japan) 18 (1965) 145.

2-oksindoliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa III, valmistetaan tunnetuin menetelmin tai niitä vastaavin me-20 netelmin. Katso: "Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds", 2. painos, toim. S. Coffey, Col. IV osa A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, s. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry 42 (1977) 1340; Wright et al., Journal of the American Chemical Society 78 (1956) 25 221; Beckett et al., Tetrahedron 24 (1968); US-patentti- julkaisut nro 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society 77 (1955) 3844; Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Commucations 44 (1979) 2108; McEvoy et al., Journal of 30 Organic Chemistry 38 (1973) 3350; Simet, Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 3580; Wieland et al., Chemische Berichte 96 (1963) 253; ja niissä mainitut kirjallisuusviitteet.

Kaavaa I vastaavat yhdisteet ovat happamia ja muo-35 dostavat emässuoloja. Kaikki sellaisten emässuolojen valmistus kuuluu tämän keksinnön piiriin, ja niitä voidaan 12 81 796 valmistaa tavanomaisin menetelmin. Niitä voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla yksinkertaisesti hapan ja emäksinen yhdiste kosketuksiin keskenään, tavallisesti stökiometrisessä suhteessa, joko vedessä tai vedettömässä 5 tai osaksi vettä sisältävässä väliaineessa sen mukaan, mikä on tarkoituksenmukaista. Suolat eristetään joko suodattamalla, seostamalla, seostamalla jollakin suoloja liuottamattomalla aineella ja sen jälkeen suodattamalla tai haihduttamalla liuotin pois sen mukaan, mikä on tar-10 koituksenmukaista, tai vesiliuosten ollessa kysymyksessä kylmäkuivaamalla. Tyypillisiä kaavaa I vastaavien yhdisteiden suoloja, joita voidaan valmistaa, ovat primaariset, sekundaariset ja tertiaariset amiinisuolat, alkalimetalli-suolat ja maa-alkalimetallisuolat. Erityisen arvokkaita 15 suoloja ovat etanoliamiini-, dietanoliamiini- ja trietano- liamiinisuolat.

Suolojen muodostamiseen soveltuvia emäksisiä aineita on sekä orgaanisia että epäorgaanisia, ja niihin kuuluvat orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, alkali-20 metallikarbonaatit, alkalimetallivetykarbonaatit, alkali- metallihydridit, alkalimetalliaoksidit, maa-alkalimetal-lihydroksidit, maa-alkallmetallikarbonaatit, maa-alkalime-tallihydridit ja maa-alkalimetallialkoksidit. Tyypillisiä esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat primaariset amii-25 nit, kuten n-butyyliamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini, etanoliamiini ja glukamii-ni; sekundaariset amiinit, kuten dietyyliamiini, dietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, N-metyylianiliini, morfo-liini, pyrrolidiini ja piperidiini; tertiaariset amiinit, 30 kuten trietyyliamiini, trietanoliamiini, N,N-dimetyyliani- liini, N-etyylipiperidiini ja N-metyylimorfOliini; hydroksidit, kuten natriumhydroksidi; alkoksidit, kuten natrium-etoksidi ja kaliummetoksidi; hydridit, kuten kalsiumhydri-di ja natriumhydridi; sekä karbonaatit, kuten kaliumkarbo-35 naatti ja natriumkarbonaatti.

Il is 81796

Kaavaa I vastaavilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus. Tämä vaikutus on osoitettu hiirillä näyttämällä toteen 2-fenyyli-l,4-bentsokinonia (PBQ) antamalla aiheutetun vatsan pingottumisen estyminen. Käytetty menetelmä 5 pohjautui Siegmundin et ai. menetelmään (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 (1957) 729-731) sovellettuna korkealle läpi-vientimäärälle (kts. edelleen Milne ja Twomey, Agents and Actions 10 (1980) 31-37). Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat Carworth-uroksia, CF-l-albiinokantaa, ja painoivat 10 18-20 g. Kaikki hiiret pidettiin paastolla lääkeaineen antamista ja testiä edeltävän yön yli.

Kaavaa I vastaavat yhdisteet liuotettiin tai sus-pentoitiin väliaineeseen, joka sisälsi etanolia (5 %), Emulphor 620 (polyoksietyleenirasvahappoestereiden seos; 15 5 %) ja fysiologista suolaliuosta (90 %). Tämä väliaine toimi myös vertailuaineena. Annokset noudattivat logaritmista asteikkoa (so ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg), ja ne laskettiin suolan massan eikä hapon massan mukaan suolan ollessa käyttökelpoinen. Antaminen tapahtui suun 20 kautta pitoisuuksien vaihdellessa siten, että annostilavuus saatiin pidetyksi vakiona (10 ml ruumiin painokiloa kohden). Edellä mainittua Milnen ja Twomeyn menetelmää käytettiin tehokkuuden ja voimakkuuden määrittämiseen. Hiirille annettiin yhdisteitä suun kautta ja tuntia myö-25 hemmin 2 mg/kg PBQ intraperitoneaalisesti. Kukin hiiri asetettiin sitten välittömästi lämmitettyyn Lucite-kam-mioon (läpinäkyvää muovia), ja vatsan kouristusten lukumäärä seuraavien 5 minuutin aikana rekisteröitiin aloittaen siitä hetkestä, kun PBQ:n antamisesta oli kulunut 5 30 minuuttia. Analgeettisen suojan aste (% MPE) laskettiin käyttäen perustana vatsan kouristusten estymistä suhteessa lukuihin, jotka saatiin vertailueläimillä samana päivänä suoritetuista rinnakkaismäärityksistä. Vähintään neljästä tällaisesta määrityksestä (N£5) saatiin annos-vastetiedot 35 MPE50:n laskemiseksi; MPES0 on paras arvio siitä annoksesta, 14 81 796 joka vähentää vatsan kouristukset 50 %:iin vertailutasois-ta.

Kaavaa I vastaavilla yhdisteillä on myös anti-in-f lamina tor inen vaikutus. Tämä vaikutus on osoitettu rotilla 5 menetelmällä, joka perustuu tavanomaiseen karrageniinilla aiheutetun rotan jalkaturvotuksen mittaamiseen. (Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1963) 544).

Nukuttamattomat täysikasvuiset urospuoliset albii-norotat, jotka painoivat 150-190 g, numeroitiin ja punnit-10 tiin, ja niiden oikeaan lateraaliseen malleoliin tehtiin merkki musteella. Kukin tassu upotettiin elohopeaan täsmälleen mustemerkkiin asti. Elohopea oli Statham-painean-turiin yhdistetyssä lasisylinterissä. Anturista tuleva signaali syötettiin kontrolliyksikön kautta mikrovoltti-15 mittariin. Upotetun jalan syrjäyttämä elohopeatilavuus rekisteröitiin. Lääkeaineet annettiin letkun kautta. Turvotus aiheutettiin yhden tunnin kuluttua lääkeaineen antamisesta ruiskuttamalla 0,05 ml l-%:sta karrageniiniliuosta merkityn tassun plantaariseen kudokseen. Välittömästi tä-20 män jälkeen mitattiin injektoidun jalan tilavuus. Jalan tilavuuden lisäys 3 tunnin kuluttua karrageniiniruiskeen antamisesta muodostaa yksilöllisen inflammatorisen vasteen .

Kaavaa 1 vastaavien yhdisteiden analgeettinen vai-25 kutus tekee mainitut yhdisteet sopiviksi akuuttisesti annettaviksi nisäkkäille kivun, esimerkiksi leikkauksenjälkeisen ja vamman aiheuttaman kivun, lievittämistarkoituk-sessa. Lisäksi kaavaa I vastaavat yhdisteet soveltuvat pitkäaikaisesti annettaviksi nisäkkäille kroonisten tau-30 tien oireiden, kuten nivelreumaan liittyvän tulehduksen ja osteoartriittiin sekä muihin lihaksiston ja luuston sairauksiin liittyvän kivun, lievittämiseksi.

Kun kaavaa I vastaavaa yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa on tarkoitus käyttää joko 35 analgeettisena tai anti-inflammatorisena aineena, sitä voidaan antaa nisäkäskohteelle joko pelkältään tai edulli-

II

15 81 796 sesti farmaseuttisena koostumuksena yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja- tai laimennusaineisiin tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Yhdiste voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti. Parente-5 raalinen antaminen käsittää laskimon-, lihaksen- ja vatsa-ontelonsisäisen, ihonalaisen ja paikallisen antamisen.

Farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää kaavaa I vastaavaa yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kantaja-aineen ja vaikuttavan aineosan 10 painosuhde on tavallisesti alueella 1:4 - 4:1, edullisesti 1:2-2:1. Jokaisessa tapauksessa käytettävä suhde riippuu kuitenkin sellaisista seikoista, kuten vaikuttavan aineosan liukoisuudesta, aiotusta annostuksesta ja täsmällisestä antotiestä.

15 Mitä tulee kaavaa I vastaavan yhdisteen oraaliseen käyttöön, yhdiste voidaan antaa tabletteina tai kapseleina tai vesiliuoksena tai -suspensiona. Suun kautta annettavaksi soveltuvien tablettien tapauksessa tavallisesti käytettäviä kantaja-aineita ovat laktoosi ja maissitärkkelys, 20 ja yleensä lisätään liukuaineita, kuten magnesiumstearaat-tia. Suun kautta kapseleina antamiseen soveltuvia laimen-nusaineita ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Oraalisesti käytettäväksi soveltuvia vesisuspensioita tarvittaessa vaikuttava aineosa yhdistetään emulgointi- tai 25 suapendointiaineisiin. Haluttaessa voidaan lisätä makeu-tus- ja/tai aromiaineita. Lihaksen-, vatsaontelon- ja las-kimonsisäistä sekä ihonalaista käyttöä varten valmistetaan tavallisesti vaikuttavaa aineosaa sisältäviä steriilejä liuoksia, joiden pH:n tulisi säätää sopivaksi ja jotka 30 tulisi puskuroida. Laskimonsisäistä käyttöä varten liuotettujen aineiden kokonaispitoisuus tulisi säätää sellaiseksi, että valmisteesta tulee isotoninen.

Käytettäessä kaavaa I vastaavaa yhdistettä tai sen suolaa ihmiskohteessä, lääkkeen määräävä lääkäri määrää 35 tavallisesti vuorokausiannoksen. Annostus vaihtelee sitä 16 81 796 paitsi kunkin yksittäisen potilaan iän, painon ja vasteen, samoin kuin potilaan oireiden vakavuuden ja kulloinkin annettavan yhdisteen voimakkuuden mukaan. Akuuttisesti kivun lievittämiseksi annettavaksi soveltuva, tehokas, anal-5 geettisen vasteen aikaansaava annos on useimmissa tapauksissa 0,1-1,0 g tarvittaessa (esimerkiksi 4-6 tunnin välein). Pitkäaikaisesti tulehduksen ja kivun lievittämiseksi (hoitamiseksi) annettavaksi soveltuva tehokas annos on useimmissa tapauksissa 0,5-3,0 g/vuorokausi, edullisesti 10 0,5-1,5 g/vuorokausi, yhtenä tai useampana annoksena. Toi saalta joissakin tapauksissa saattaa olla välttämätöntä käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annostuksia.

2-oksindoliyhdisteiden analgeettinen vaikutus A. Menetelmä 15 2-oksindoliyhdisteiden farmakologinen aktiivisuus näytettiin toteen käyttämällä hiirellä tehtyjä kokeita. Tällöin mitattiin yhdisteitten kyky estää tai rajoittaa vatsaontelon venytysresponssia, jonka 2-fenyyli-l,4-bentsok.lnoni (PBQ) on aiheuttanut. Käytetty menetelmä perustui Sigmund 20 et ai.:n käyttämään menetelmään, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95: 729-731, 1957, jota on modifioitu edelleen (katso Milne and Twomey, Agents and Actions, 10: 31-37, 1980). Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat Carworth uroksia, albino CF-1 kanta, joiden paino oli 18-20 g.

25 Kaikkia hiiriä paastotettiin yön yli ennen lääkkeiden annostelua ja testausta.

2-oksindoliyhdisteet liuotettiin tai laimennettiin väliaineeseen, joka koostui etanolista (5 %), emulforista 620 (polyoksietyleeni-rasvahappoesterien seos, 5 %) ja 30 suolaliuoksesta (90 %). Tämä väliaine toimi myös kontrollina. Annokset olivat logaritmisen asteikon mukaisia (eli, ....0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg), ja ne laskettiin suolan painosta. Annostus tapahtui suun kautta, ja pitoisuuksien annettiin vaihdella, siten että saatiin 10 35 ml/kg:n annostelutilavuus. Milnen ja Twomayn mukaista

II

17 81 796 edellä mainittua menetelmää käytettiin tehokkuuden määrät-tämiseksi. Hiiret käsiteltiin yhdisteillä suun kautta, ja tunnin kuluttua niille annettiin PBQ:ta, 2 mg/kg, vatsa-kalvon kautta. Yksittäiset hiiret sijoitettiin sen jälkeen 5 heti lämmitettyyn Lucite-(läpinäkyvä muovinen) kammioon, ja, alkaen 5 minuuttia PBQ:n annostelusta vatsakouristusten luku laskettiin seuraavan 5 minuutin aikana. Analgeet-tisen suojauksen aste (% MPE) laskettiin vatsakouristusten suppression pohjalta suhteessa kontrollieläimiin seuraavan 10 kaavan mukaisesti % MPE = keskikontrollivenytys - keskitestivenytys x 100 keskikontrol1ivenytys

Kun % MPE lähenee 100 %, se osoittaa että lääke aikaansai 15 maksimaalisen mahdollisen vaikutuksen; kun se lähenee 0 %, se osoittaa että lääke ei aikaansaanut minkäänlaista vaikutusta .

IB 81 79* B. Tulokset » "Ccx” 0=C-NH-C-R2

II

0

X R1 R2 Annos % MPE

10 (mg/kg) H metyyli fenyyli 32 92,5 H 4-fluorifenyyli fenyyli 32 24,0 H bentsyyli fenyyli 32 9,9 H 2-furyyli fenyyli 10 35,5 15 H (2-tienyyli)metyyli fenyyli 32 73,5 H 2-tienyyli fenyyli 32 55,6 H syklopropyyli fenyyli 32 3,0 H isopropyyli fenyyli 32 33,6 H sykloheksyyli fenyyli 32 28,2 20 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli 10 57,9 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli 32 97,6 H metyyli 4-fluorifenyyli 32 65,8 5-C1 metyyli fenyyli 32 31,9 5-C1 isopropyyli fenyyli 32 22,3 25 5-C1 sykloheksyyli fenyyli 32 34,0 H bentsyyli 4-fluorifenyyli 32 20,6 H fenoksimetyyli fenyyli 32 9,9 H fenoksimetyyli 4-fluorifenyyli 32 23,9 H syklopropyyli 4-fluorifenyyli 32 5,7 30 H sykloheksyyli 4-fluorifenyyli 32 16,3 H 2-furyyli isopropyyli 32 96,3 5-C1 (2-tienyyli)metyyli fenyyli 32 77,0 H (2-tienyyli)metyyli 4-fluorifenyyli 32 75,3 5-C1 2-furyyli fenyyli 32 66,9 35 H 3-furyyli fenyyli 32 45,4 81 796 19

- -1 R2 Annos % MPE

(mg/kg) 5-C1 2-tienyyli fenyyll 32 92,2 5-C1 2-furyyli 4-fluorifenyyli 32 66,7 5 5-C1 syklopropyyli fenyyli 32 6,5 2-furyyli 4-fluorifenyyli 32 30,5 H 1-fenyylietyyli fenyyli 32 45,4 H 2-tienyyli isopropyyli 32 98,9 H (2-tienyyli)metyyli isopropyyli 32 81,1 10 5-C1 bentsyyli fenyyli 32 38,2 5-C1 bentsyyli 4-fluorifenyyli 32 35,5 5-C1 2-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 96,7 5-C1 fenoksimetyyli 4-fluorifenyyli 32 45,3 ö-CH^ 2-furyyli fenyyli 32 32,2 15 5-CHg 2-tienyyli isopropyyli 32 46,7 5-CHg 2-furyyli isopropyyli 32 67,5 fenoksimetyyli isopropyyli 32 33,3 5-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 100 5-C1 2-furyyli isopropyyli 32 94,4 20 5-C1 fenoksimetyyli isopropyyli 32 62,4 5-C1 bentsyyli isopropyyli 32 100 H 2-furyyli 4-kloorifenyyli 100 30,3 H 2-tienyyli 4-kloorifenyyli 100 65,4 H 4-fluoribentsyyli fenyyli 32 2,6 25 H (3-tienyyli)metyyli fenyyli 32 45,0 H metyyli sykloheksyyli 32 19,8 H propyyli 4-kloorifenyyli 32 18,3 H 2-tienyyli sykloheksyyli 32 78,2 H 2-furyyli sykloheksyyli 32 57,9 30 H 2-tienyyli 2-tolyyli 10 2,0 H 2-furyyli 2-tolyyli 32 94,7 H (2-tienyyli)metyyli sykloheksyyli 32 89,1 5-C1 isopropyyli 4-fluorifenyyli 32 4,8 5-C1 (2-tienyyli)metyyli 4-fluorifenyyli 32 98,5 35 5-C1 (2-tienyyli)metyyli isopropyyli 10 76,1 20 81796

£ -1 R2 Annos % MPE

(mg/kg) 5-C1 sykloheksyyli isopropyyli 10 33,7 5-C1 2-furyyli sykloheksyyli 10 81,6 5 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 10 98,8 5-C1 (2-tienyyli)metyyli sykloheksyyli 32 98,9 H 2-furyyli t-butyyli 32 95,7 H 2-tienyyli t-butyyli 32 55,5 H bentsyyli t-butyyli 32 46,7 10 H (2-tienyyli)metyyli t-butyyli 32 100 5-C1 5-metyyli-2-furyyli sykloheksyyli 32 82,3 5-C1 5-metyyli-2-furyyli isopropyyli 32 91,9 5-C1 2-furyyli t-butyyli 32 73,9 5-C1 metyyli isopropyyli 32 37,0 15 5-C1 propyyli sykloheksyyli 32 99,3 5-C1 isopropyyli sykloheksyyli 32 12,1 5-C1 5-etyyli-2-furyyli isopropyyli 32 59,7 5-C1 2-tienyyli t-butyyli 32 43,6 H 5-etyyli-2-furyyli sykloheksyyli 32 18,3 20 5-C1 (2-tienyyli)metyyli t-butyyli 10 85,5 5-C1 metyyli t-butyyli 32 45,2 5- C1 5-etyyli-2-furyyli sykloheksyyli 32 100 6- C1 2-tienyyli fenyyli 32 51,1 5-C1 5-etyyli-2-furyyli fenyyli 32 16,9 25 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli 32 94,7 5-C1 5-etyyli-2-furyyli t-butyyli 32 19,6 H 2-tienyyli fenoksimetyyli 10 67,3 5-F 2-furyyli fenyyli 32 92,2 5-F (2-tienyyli)metyyli fenyyli 32 100 30 5-F 2-furyyli sykloheksyyli 32 100 5-F 2-tienyyli sykloheksyyli 32 100 5-F 2-furyyli t-butyyli 32 80,9 5-F 2-tienyyli t-butyyli 32 85,9 5-F (2-tienyyli)metyyli t-butyyli 32 92,2 35 5-F (2-tienyyli)metyyli sykloheksyyli 32 100

II

ai 81796

X R1 R2 Annos % MPE

(mg/kg) 5- C1 2-tienyyli fenoksimetyyli 32 94,3 6- C1 2-tienyyli t-butyyli 32 71,6 5 6-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 100 6-C1 (2-tienyyli)metyyli sykloheksyyli 32 95,0 6-C1 2-furyyli isopropyyli 10 97,4 6-C1 2-tienyyli isopropyyli 10 90,4 H 2-furyyli fenoksimetyyli 32 28,7 10 6-C1 2-furyyli fenyyli 10 91,7 5- F 2-tienyyli fenyyli 32 95,0 6- F 2-furyyli fenyyli 10 90,1 6-C1 (2-tienyyli)metyyli fenyyli 10 20,9 H (2-tienyyli)metyyli fenoksimetyyli 10 47,3 15 6-C1 2-furyyli fenoksimetyyli 10 98,9 5- F 2-furyyli fenyyli 10 91,9 6- C1 metyyli fenyyli 32 84,7 6-F 2-tienyyli fenyyli 10 18,9 20 Seuraavat esimerkit ja valmistukset esitetään yk sinomaan keksinnön valaisemiseksi lähemmin.

Esimerkki 1 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks-amidi 25 Seos, joka sisälsi 909 mg (4,0 mmol) 3-(2-furoyy li )-2-oksindolia ja 706 mg (4,8 mmol) bentsoyyli-isosya-naattia 25 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin kiehuvaksi, ja seosta refluksoitiin sitten 7 h. Seoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen muodostunut 30 sakka poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,3 g epäpuhdasta tuotetta. Raakatuote kiteytettiin uudelleen noin 30 ml:sta etikkahappoa, jolloin saatiin 920 mg otsikon mukaista yhdistettä, sp 184°C (hajoaa).

Analyysi yhdisteelle C21Hl405N2: 35 Laskettu: C 67,37, H 3,77, N 7,49 %

Saatu: C 66,90, H 4,02, N 7,38 % 22 8 1 7 9 6

Esimerkki 2 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks- amidi 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia lisättiin samalla 5 sekoittaen 2,8 g (10 mmol) N-bentsoyyli-2-oksindoli-l-kar-boksamidia ja sen jälkeen 2,9 g (24 mmol) 4-(N,N-dimetyy-liamino)pyridiiniä. Seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 1,6 g (12 10 mmol) 2-furoyylikloridia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veden (250 ml) ja 3 N suolahapon (8,5 ml) seokseen. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. 15 Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen noin 75 ml:sta etikkahappoa, jolloin saatiin 2,94 g otsikon mukaista yhdistettä kellanruskeina kiteinä, sp. 190°C.

Otsikon mukaisen yhdisteen ultraviolettispektrissä esiintyi seuraavat absorptiohuiput: 20

Liuotin Aallonpituus Epsilon (nm) CHjOH 245 6,920 25 375 2,530 CH30H + pisara 249 7,200 0,IN NaOH 372 2,710 CH3OH + 1 pisara 241 9,070 0,IN HC1 30

Esimerkki 3 N-bentsoyyli-3-asetyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi

Lietteeseen, joka sisälsi 841 mg (3,0 mmol) N-bent-soyyli-2-oksindoli-l-karboksamidia 5 ml:ssa N,N-dimet:yyli-35 formamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin 806 mg (6,6 11 23 81 7 9 6 mmol) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä. Sekoittamista jatkettiin muutaman minuutin ajan, ja sen jälkeen liete jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 337 mg (3,3 mmol) etikkahappoanhydri-5 diä 2 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 1 h, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveden (65-70 ml) ja 3 N suolahapon (2,2 ml) seokseen. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 385 mg otsikon 10 mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp 198°C. Analyysi yhdisteelle C18H1404N2:

Laskettu: C 67,07, H 4,38, N 8,69 %

Saatu: C 66,78, H 4,65, N 8,62 %

Esimerkki 4 15 N-bentsoyyli-3-(2-tienoyyli )-2-oksindoli-l-karboks- amidi

Liuokseen, joka sisälsi 486 mg (2,0 mmol) 3-(2-tie-noyyli)-2-oksindolia ja 445 mg (4,4 mmol) trietyyliamiinia 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja jota sekoitettiin, lisät-20 tiin 324 mg (2,2 mmol) bentsoyyli-isosyanaattia. Sekoittamista jatkettiin 1 h, jonka jälkeen seos kaadettiin veden (50 ml) ja 3 N suolahapon (1,7 ml) seokseen. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine kiteytettiin 25 uudelleen noin 30 ml:sta etanoli-vesiseosta (2:1), jolloin saatiin 190 mg otsikon mukaista yhdistettä kevyinä keltaisina kiteinä, sp 165-166°C (hajoaa).

Analyysi yhdisteelle C2iH1404N2S:

Laskettu: C 64,60, H 3,61, N 7,18 % 30 Todettu: C 64,53, H 3,75, N 7,10 %

Esimerkki 5

Annettaessa sopivan N-substituoidun 2-oksindoli-l-karboksamidin reagoida tarvittavan happokloridin, jonka kaava on l^-CO-Cl, kanssa suurin piirtein esimerkissä 2 24 81796 esitettyä menettelytapaa noudattaen saatiin seuraavat yhdisteet .

Od* I ·) 0=C-NH-C-R^ • Il 0 10

II

25 81 796 σ vo rs σν r» rs rs sr r~ rs m rs σν r- m n rs rs r» r« m rs

f» VO S3 VO VO r~ r- VO «3 vo VO

-P - ifi n h (N rs sr r- en ao o n Jä i^ovrsmvorsrssreovoo ;S S ^ ·. ► * #- *. r» r· »- ».

.g1 Hnnnnininuis's m 2 — on «n rt· rs in σι in o σι rs r* incomes n o sr vo m σι •H U » «s» tn sr in rs σν o vo m sr o oo co >i vo vo vo m id vo ie vo vo m in >1__

»H

cl co n in » aa r» r— n m o o <C >-i σν co m m m o oo r» m m 2 ·-*»►·.***»*»*»·,**·.

n* vo vo vo «o r— r" vo vo vo vo 3 - 4-1

4j rs cv O oo sr o σν o (N sr VO

m Ocvrso'Tmo*rio^*r' u 3 »··*#· «m m n ^ n r <\ *· co n ro m ro in in m sr sr sr rtJ "" — ' ^ omor·*.—toosr-θΊΐ· σι vo n r» co rs m vo m oo m m O ^ V. K. ·* f» r> ^ f. ·, *r m <—( cv o vo en. sr o co σι vo vo vo in vo vo vo vo vo in tn Q)

P

tn

•H

..: a

CO rH

Ή r—* e o ro O vo o oo es sr vo m

r-i ·— VO ov O OI rS I I CO CO

3 rs r-v rs rs rs in in m mm rs rs CO III I S ·· » s S I | m oo vo o tn oo m s· m vo m r* rs VO 00 O OI rS r- sr sr r~ r~ CO VO 03

rs rSdrS N rSrSrSrSrS rS rS rS

•r4 "rH -rl Ή -rt tN ΐ SiJ Jj) i i i i i « · & & I | I 4¾ 4¾ 4¾ «S «S >§ « $ ££ gt£ & £

f f | | I I

•H Λ Λ Λ Λ Ή Ή Ή ·Η ·Η s is l· I Is I I Is δ I Is 3 3 & 3 I 3 £ 3 -¾ 3 I t & . I 4J U-| 4-1 I -p VH 4J I 4-1 S-l 4J 14-1 ' rs m I I (N m I I rsaji i cn ω ^'-'EtNoi'rgiN rs g rs rs rS 1—I rS 1—I rS r-4

Y V V Y Y Y

X ®®ιηιηιη®2Κιηιηιη 26 81 796 r- o οο in m in ro αο vo p. - σι vo Tr o o in n m in ro .-i c\ 5

Z #*^·§ MrA

p* r~ p* p» p* io co r* p*· r» vo -h - 5 >, *-* in ei in ei eo n in *-* oo σν .-* , -U r-to <n i—i m p» r- ooco '»'m S fc·. te ·· » te te te te te te te ,ϋ] m in tj· in *τ ·*τ -*r μ· ·*ρ in ·*τ ro ·* ,-ι Ό - <» >1 •o m· <n oi in in co o *-i oi oo e\ r- ' j <n r- in m in cm ro σι m vo »-* *~i jjj CJ te te te te te te te te te te te te p i—e N co vo r- ro o *-t p- in vo n vo vo vo m m in vo vo vo in m m -ro W - 5 >1 J*1 r-ivo σι -* m σ ro vo vo p- r- cm oi in (νινοί voiNca in m· r-* crv ,_| z ·*#··»·#* cj p't^r^p'iovooor* p. r- r- vo g in cno *r i-in ττ ro o m r» n ,, 3 *-* tn m ^ m in p in σ o co ms -PK - »- ·. te te te - te tetete - > +j in^> in 'r tr tr tr tr tr tr m tr -h jg - 3 tn o o oo ov vo tr m \o o oi n p- m (0 ^ ·*τ vo *>· vo ro ro in vo vo vo ro no m U *" *“ ·" ·* te»*·. tete» te.,-, tr ι-i e·i ao vo r- ro o *-* r*· m vo vo vo vo m m in vo vo vo in m m rcj

<u -S

i) <U

w “i „ g h * m ;q S4 m n CN ro -& ” tei r» p» vo en '2 ro | in p» vo vo c

§ te. in in m in in >—· te-i ·—i ι-t <U

U teteCS ^ «-te lii l Φ :5 ^ 0 teitte m >—* σ m i-ι ro vo vo m oo ζζ ~ >-» or* m oi o m σι in m r- vo vo<ji .ii W CN tel te* te* CN fte te* tel te* te* tel te* ·Π i—|

3 -H

•H *H *H ·Η *H H ϋ

H H H H H HC? -P

•J -J -H -H -rj H £i rfi >o >1 >1 >1 >H -H

^ f-* I—* *—I —f I—1>*>, >*>*>, 5o -H C

„ I'B’ I’SI’ ? I s g g §* Itj -s “ il III I&8· & e· 8- e· I i

, , ^ I

I I I I 4-1 tel tel ·Ρ -H ΐ| | | 5 tej ^ >i tej te* >i -H ^-1 -H in [033¾ f § E % 3 £ 3 -S a fc a -¾ 3 δ *| v

SiAfVrAfVVAff^AljliiS.·0

CNCN-tegcNfM-tegiNCM'—ECNCN^'g^ (lj -H

x v?v 5?? *· KKK mmm KKK mmm *h im ro

II

27 81 796

Esimerkki 6 N-bentsoyyli-3-( 2-tienoyyli )-2-oksindoli-l-karboks-amidia valmistettiin myös antamalla 3-(2-tienoyyli)2-ok-sindolin reagoida bentsoyyli-isosyanaatln kanssa esimerkin 5 1 mukaista menetelmää käyttäen.

N-bentsoyyli-3-[2-(2-tienyyli)asetyyli]-2-oksindo-li-l-karboksamidi valmistettiin antamalla 3-[2-(2-tienyyli )asetyyli]-2-oksindolin reagoida bentsoyyli-isosyanaatin kanssa esimerkin 1 mukaista menetelmää käyttäen.

10 Esimerkki 7

Valmistettiin esimerkin 1 (menetelmä A), esimerkin 2 tai 3 (menetelmä B) tai esimerkin 4 (menetelmä 4) mukaista menetelmää noudattaen seuraavat yhdisteet: I n 0=C-NH-C-R‘ 20 fl 28 81 796

Valmistus- Sulamispiste x_R1_R2_menetelmä (°C)2__ H metyyli fenyyli A,B 198-200d H isopropyyli fenyyli B 165d 5 H sykloheksyyli fenyyli B 181d 5-C1 metyyli fenyyli B 215-217d 5-C1 isopropyyli fenyyli B 185,5- 187,5d 5-C1 sykloheksyyli fenyyli B 192-194d 10 H 3-furyyli fenyyli C 187d 5-C1 syklopropyyli fenyyli B 213-215d H syklopropyyli fenyyli B 173d H isopropyyli fenyyli B 165d H 1-fenyylietyyli fenyyli B 173d 15 5-C1 bentsyyli fenyyli B 239-240d 5- CH^ 2-furyyli fenyyli B 204-205d H (3-tienyyli)- metyyli fenyyli B 195-197d 6- C1 2-tienyyli fenyyli B 192-193d 20 6-F 2-furyyli fenyyli B 189-190 6-F 2-tienyyli fenyyli B 190-194 5-C1 5-etyyli-2- furyyli fenyyli B 202-203,5d H 5-etyyli-2- 25 furyyli fenyyli B 174-175 5-F 2-furyyli fenyyli B 172d 5- F (2-tienyyli)- metyyli fenyyli B 189d 6- C1 2-furyyli fenyyli B 199-200 30 5-F (2-tienyyli)- metyyli fenyyli B 167d 6-C1 (2-tienyyli)- metyyli fenyyli B 199-200d H 2-tienyyli 4-fluori- C 163,5- 35 fenyyli 164,5d H 2-furyyli 4-fluori- fenyyli C 164,5d

II

29 81 796

Valmistus- Sulamiset_R1_R2_menetelmä piste (°C)2 H metyyli 4-fluori- fenyyli A 205-207d 5 H bentsyyli 4-fluori- fenyyli A 207-209d H syklopropyyli 4-fluori- fenyyli B 1671,5d H (2-tienyyli)- 4-fluori- 10 metyyli fenyyli A 216-217d 2-tienyyli 4-fluori- fenyyli B 178-179d 5-C1 2-furyyli 4-fluori- fenyyli B 197-199d 15 ö-CH^ 2-furyyli 4-fluori- fenyyli B 179-181d 5-C1 2-tienyyli 4-fluori- B 191,5- fenyyli 192,5d H (2-tienyyli)- 4-metoksi- 20 metyyli fenyyli A 197-198d ‘ H 2-tienyyli 4-metoksi- fenyyli B 173d H 2-furyyli 4-metoksi- fenyyli B 146d 25 H syklopropyyli 4-metoksi- fenyyli B 193d H isopropyyli 4-metoksi- fenyyli B 125d H 2-furyyli 4-kloori- 30 fenyyli B 180-181d H 2-tienyyli 4-kloori- fenyyli B 170-171d H isopropyyli 4-kloori- fenyyli B 164-165d 35 H propyyli 4-kloori- fenyyli B 184-185d 30 81 796

Valmistus- Sulamis- 1 2 X_R—_R _menetelmä piste (°C)2 H 2-tienyyli 2-metyyli- B 173,5d 5 fenyyli H 2-furyyli 2-metyyli- B 167-168d fenyyli H (2-tienyyli)- 2-metyyli- metyyli fenyyli B 179,5d 10 H syklopropyyli sykloheksyyli B 153-154d H metyyli sykloheksyyli B 167-I68d H 1-fenyylietyyli sykloheksyyli B 191d H 5-metyyli-2- furyyli sykloheksyyli B 163-165d 15 5-C1 5-metyyli-2- furyyli sykloheksyyli B 197,5d 5-C1 metyyli sykloheksyyli B 214,5d 5-C1 propyyli sykloheksyyli B 162-163d 5-C1 isopropyyli sykloheksyyli B 205-206d 20 5-CHg 2-furyyli sykloheksyyli B 170-171 ö-CHg 2-tienyyli sykloheksyyli B 153-154,5d H 5-etyyli-2- furyyli sykloheksyyli B 146-147 S-CHg 5-etyyli-2- 25 furyyli sykloheksyyli B 190-191 ö-CHg (2-tienyyli)- metyyli sykloheksyyli B 158-159 5-C1 5-etyyli-2- furyyli sykloheksyyli B 210-211d 30 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli B 183-184 5-F 2-furyyli sykloheksyyli B 186,5- 187,5d 5-F 2-tienyyli sykloheksyyli B 145,5- 146,5d 35 5-F (2-tienyyli)- metyyli sykloheksyyli B 164-165

II

31 81796

Valmistus- Sulamis- X_R^__menetelmä_piste (°C)2 6-C1 2-tienyyli sykloheksyyli B 172-173 6-C1 (2-tienyyli)- 5 metyyli sykloheksyyli B 173-175d 4-C1 2-tienyyli sykloheksyyli B 189-190 4-C1 (2-tienyyli)- metyyli sykloheksyyli B 172-173 4- C1 metyyli sykloheksyyli B 131-132 10 5-CFg 2-furyyli sykloheksyyli B 194-195d 5- CFg 2-tienyyli sykloheksyyli B 171-172d 6- F 2-furyyli sykloheksyyli B 164-166

6-F 2-tienyyli sykloheksyyli B

5-CHg 2-tienyyli t-butyyli B 189,5d 15 S-CH^ metyyli t-butyyli B 194d 5-C1 metyyli t-butyyli B 211,5d S-CHg 5-etyyli-2- furyyli t-butyyli B 214-215 5-C1 5-etyyli-2- 20 furyyli t-butyyli B 224-225 5-F 2-furyyli t-butyyli B 212,5d 5-F 2-tienyyli t-butyyli B 183,5d 5-F (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 161d 25 6-C1 2-tienyyli t-butyyli B 191-192 5-CHg 2-tienyyli isopropyyli B 146-147d 5-CH3 2-furyyli isopropyyli B 166-167d 5-C1 bentsyyli isopropyyli B 184-185 5-C1 sykloheksyyli isopropyyli B 206-208d 30 5-CHg 5-metyyli-2- furyyli isopropyyli B 194d 5-CH3 metyyli isopropyyli B 158-159 5-C1 5-metyyli-2- isopropyyli B 198,5- furyyli 199,5 35 5-C1 metyyli isopropyyli B 215-216 H metyyli isopropyyli B 170-172 32 81 796

Valmistus- Sulamis- X_R1___R2_menetelmä piste (“C)2 H sykloheksyyli isopropyyli B 188-189 H bentsyyli isopropyyli B 145-146 5 5-C1 5-etyyli-2- furyyli isopropyyli B 209-211d 5- C1 isopropyyli isopropyyli B 142-143 6- C1 2-furyyli isopropyyli B 184-185d 6-C1 2-tienyyli isopropyyli B 174,5- 10 175 6-C1 (2-tienyyli)- metyyli isopropyyli B 157-158d H 2-tienyyli fenoksietyyli B 161-162 5-C1 2-tienyyli fenoksimetyyli B 182-183 15 H 2-furyyli fenoksimetyyli B 173-175d H (2-tienyyli)- metyyli fenoksimetyyli B 193-194 5-C1 2-furyyli fenoksimetyyli B 194-195,5 20 1) Tässä sarakkeessa kirjain A tarkoittaa sitä, että yhdiste valmistettiin suurin piirtein esimerkin 1 mukaisesti; kirjain B tarkoittaa sitä, että yhdiste valmistettiin suurin piirtein esimerkin 2 tai 3 mukaisesti; ja kirjain C tarkoittaa sitä, että yhdiste valmistettiin 25 suurin piirtein esimerkin 4 mukaisesti.

2) Kirjain "d" tarkoittaa sitä, että yhdiste hajosi sulaessaan.

Esimerkki 8 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks-30 amidin etanolamiinisuola

Lietteeseen, joka sisälsi 562 g (1,5 mmol) N-bent-soyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboksamidia 10 ml:ssa metanolia, lisättiin 101 mg (1,65 mmol) etanolamii-nia. Tulokseksi saatu seos kuumennettiin kiehumispistee-35 seensä muutaman minuutin ajaksi, ja sitten sen annettiin jäähtyä. Saostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla,

II

33 81 796 jolloin saatiin 524 mg otsikon mukaista suolaa, sp 165-166°C. Saanto: 80 %.

Analyysi yhdisteelle c23H2i°6N3:

Laskettu C 63,44, H 4,86, N 9,65 % 5 Saatu: C 63,27, H 4,95, N 9,58 %

Esimerkki 9 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks-amidin dietanolamiinisuola valmistettiin korvaamalla esimerkin 8 mukaisessa menetelmässä etanolamiini dietanol-10 amiinilla. Tuote suli 157-158°C:ssa. Saanto: 74 %. Analyysi yhdisteelle C25H2507N3:

Laskettu: C 62,62, H 5,26, N 8,76 %

Saatu: C 62,53, H 5,31, N 8,74 %

Esimerkki 10 15 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks- amidin trietanolamiinisuola valmistettiin korvaamalla esimerkin 8 mukaisessa menetelmässä etanolamiini trietanol-amiinilla. Tuote suli 154-155°C:ssa. Saanto: 60 %. Analyysi yhdisteelle C27H29OsN3 : 20 Laskettu: C 61,94, H 5,58, N 8,03 %

Saatu: C 61,84, H 5,61, N 7,99 %

Esimerkki 11 N-bentsoyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi Lietteeseen, joka sisälsi 399 mg (3,0 mmol) 2-ok-25 sindolia 7 ml:ssa tolueenia Ja jota sekoitettiin, lisättiin 485 mg (3,3 mmol) bentsoyyli-isosyanaattia. Seosta refluksoitiin 2,2 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja liuotettiin sitten noin 10 ml:aan kuumaa asetonitrii-30 lia. Asetonitriililiuos käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä, jonka jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä ja sakka eristettiin suodattamalla. Kiteytettäessä sakka uudelleen asetonltriilistä saatiin 131 mg otsikon mukaista yhdistettä, sp 183,5-184,5°C.

35 34 8 1 7 9 6

Analyysi yhdisteelle C16Hx203N2:

Laskettu: C 68,56, H 4,32, N 9,99 %

Saatu: C 68,37, H 4,58, N 10,16 %

Esimerkki 12 5 Annettaessa sopivan 2-oksindolin reagoida tarvitta van asyyli-isosyanaatin kanssa suurin piirtein esimerkissä 11 esitettyä menettelytapaa noudattaen saatiin valmistetuksi seuraavat yhdisteet: 10 15 0=C-NH-C-R2 n o X R2 Sulamispiste (C*)1 Saanto % 20 - 5-C1 fenyyli 193-195 43 5- CHg fenyyli 202-203 68 6- C1 fenyyli 206-207 59 6-F fenyyli 174-175,5 25 5-F fenyyli 187d 37 H 4-fluorifenyyli 177-178d 21 5-CH3 4-fluorifenyyli 209-211d 78 5-C1 4-fluorifenyyli 198-199d 59 H 4-metoksifenyyli 180d 72 30 H 4-kloorifenyyli 186,5-187,5d 53 H 2-metyylifenyyli 166,5-167,5 59 H sykloheksyyli 144,5-145,5 62 5-C1 sykloheksyyli 172-174 63 5-CHg sykloheksyyli 140-141,5 68 35 6-C1 sykloheksyyli 181-182 56

II

35 81 796 X_R2_Sulamispiste (C**)1 Saanto % 5-F sykloheksyyli 163,5-164,5 63 4- C1 sykloheksyyli 173-174 69 5- CF3 sykloheksyyli 177,5-178,5d 40 5 6-F sykloheksyyli 203-206 43 H t-butyyli 151-152 35 5-CH3 t-butyyli 202,5d 34 5-C1 t-butyyli 176,5-177,5d 43 5-F t-butyyli 161,5-162,5d 31 10 6-C1 t-butyyli 146-147 42 H isopropyyli 114-115 23 5-CH3 isopropyyli 169-171 38 5- C1 isopropyyli 164-165 77 6- C1 isopropyyli 128-129 69 15 H fenoksimetyyli 187-188 78 5-C1 fenoksimetyyli 218-219 51 1) Tässä sarakkeessa kirjain "d" tarkoittaa sitä, että hajosi sulaessaan 20 Valmistus 1 3-(2-furoyyli)-2-oksindoli

Liuokseen, joka sisälsi 5,5 g (0,24 mol) natriumia 150 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneen lämpötilassa 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia. Syntynyt 25 liete jäähdytettiin jäähauteen lämpötilaan, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 10-15 minuutin aika 15,7 g (0,12 mol) 2-furoyylikloridia. Jäähaude poistettiin ja lisättiin vielä 100 ml etanolia, jonka jälkeen reaktio-seosta refluksoitiin 7 h. Reaktioseoksen annettiin seisoa 30 yön yli, ja sen jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine lisättiin 400 ml:aan vettä, ja syntynyt seos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla.

. . Seos jäähdytettiin jäillä, ja kiinteä aine kerättiin suo dattamalla. Se kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta etikka-35 happoa, jolloin saatiin 8,3 g keltaisia kiteitä sp 209-210°C (hajoaa).

36 8 1 7 9 6

Analyysi yhdisteelle C13H,03N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 %

Saatu: C 68,25, H 4,05, N 6,20 %

Valmistus 2 5 Annettaessa 2-oksindolin reagoida sopivan happoklo- ridin kanssa valmistuksen 1 mukaista menetelmää käyttäen saatiin lisäksi seuraavat tuotteet: 3-( 2-tienoyyli)-2-oksindoli, sp. 189-190°C, saanto 17 %; 3— £ 2—(2-tienyyli)asetyyli]-2-oksindoli, sp. 191-192,5°C, 10 saanto 38 %; 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksindoli, sp. 135-136°C, saanto 42 %; ja 5-kloori-3-[2-(2-tienyyli)asetyyli]-2-oksindoli, sp. 228-230°C, saanto 22 %.

15 Valmistus 3 3-(3-furoyyli)-2-oksindoli

Liuokseen, joka sisälsi 2,8 g (0,12 mol) natriumia 200 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia ja sen jälkeen 16,8 g etyyli-3-20 furoaattia. Seosta refluksoitiin 47 h, se jäähdytettiin, ja sen jälkeen liuotin poistettiin siitä haihduttamalla alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin 200 ml:n kanssa eetteriä, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jäännöstä 25 trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa, ja se erotettiin suodattamalla. Tämä aine suspendoitiin 250 ml:aan vettä, joka tehtiin sitten happamaksi väkevällä suolahapolla. Tätä seosta sekoitettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka eristettiin suodattamalla. Tämä viimeksi 30 mainittu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etikkahaposta ja sen jälkeen asetonitriilistä, jolloin saatiin 705 mg otsikon mukaista yhdistettä, sp. 185-186°C.

Analyysi yhdisteelle C13H903N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 % 35 Saatu: C 68,72, H 4,14, N 6,14 %

II

37 81 796

Valmistus 3A

Annettaessa sopivan oksindolin reagoida tarvittavat karboksyylihapon etyyliesterin kanssa suurin piirtein valmistuksen 3 mukaista menettelytapaa noudattaen saatiin 5 seuraavat yhdisteet: 5-kloori-3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli, sp. 190,5 - 192°C, saanto 36 %; 5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp. 234 - 235°C, saanto 54 %; 10 5-kloori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksindoli, sp. 241 - 243°C, saanto 61 %? 5-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp. 222 - 224°C, saanto 51 %; 5- fluori-3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli, sp. 200 - 203°C, 15 saanto 26 %; 6- fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp. 239 - 242°C, saanto 26 %.

Valmistus 4 5-kloori-2-oksindoli 20 Lietteeseen, joka sisälsi 100 g (0,55 mol) 5-kloo- ri-isatiinia 930 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 40 ml (0,826 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin syntyi punainen liuos. Liuosta refluksoitiin 3,5 h, jona aikana muodostui sakka. Reaktioseosta sekoitettiin yön 25 yli, ja sakka eristettiin sitten suodattamalla, jolloin saatiin 5-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivattiin vakuumiuunissa. Kuivattu kiinteä aine painoi 105,4 g.

Saatu kuivattu kiinteä aine lisättiin sitten vähi-30 telien 10 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 125,1 g natriummetoksidia 900 ml:ssa absoluuttista etanolia. Tulokseksi saatua liuosta refluksoitiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kumimaista kiinteätä ainetta. Tämä kumimainen aine liuo-35 tettiin 400 ml:aan vettä, ja näin saatu vesiliuos käsitel- 38 81 796 tiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä ja kaadettiin sen jälkeen veden (1 litra) ja väkevän suolahapon (180 ml) seokseen, joka sisälsi jääpaloja. Muodostui kullanruskea sakka, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin hyvin ve-5 dellä. Kiinteä aine kuivattiin ja pestiin sitten dietyyli-eetterillä. Lopuksi se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 48,9 g otsikon mukaista yhdistettä, sp 193-195°C (hajoaa).

Vastaavalla tavalla muutettiin 5-metyyli-isatiini 10 5-metyyli-2-oksindoliksi käsittelemällä sitä hydratsiini-hydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa. Tuote suli 173-174°C:ssa.

Valmistus 5 4-kloori-2-oksindoli ja 6-kloori-2-oksindoli 15 A. 3-kloori-isonitrosoasetanilidi

Liuokseen, joka sisälsi 113,23 g (0,686 mol) kloo-ralihydraattia 2 l:ssa vettä ja jota sekoitettiin, lisättiin 419 g (2,95 mol) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuos, joka oli valmistettu 89,25 g:sta (0,70 mol) 3-kloo-20 rianiliinia, 62 ml:sta väkevää suolahappoa ja 500 ml:sta vettä. Muodostui paksu sakka. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 155 g (2,23 mol) hydroksyyliamiinia 500 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatkettiin ja reaktioseosta lämmitettiin hitaasti, 25 ja seosta pidettiin 60-75°C:n lämpötilassa noin 6 h, jonka ajan kuluessa siihen lisättiin vielä 1 litra vettä sekoittamisen helpottamiseksi. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, ja sakka eristettiin suodattamalla. Märkä kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin 136,1 g 3-kloori-iso- 30 nitrosoasetanilidia.

B. 4-kloori-isatiini ja 6-kloori-isatiini 775 ml:aan väkevää rikkihappoa, joka oli esikuumen-nettu 70°C:een, lisättiin samalla sekoittaen 136 g 3-kloo-ri-isonitrosoasetanilidia sellaisella nopeudella, että 35 reaktioseoksen lämpötila pysyi 75°C:n ja 85°C:n välillä.

Il 39 81 796

Sen jälkeen kun kalkki kiinteä aine oli lisätty, reaktio-seosta kuumennettiin 90°C:ssa vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin hitaasti ja samalla sekoittaen jään sekaan (noin 2 1). Uutta jäätä 5 lisättiin tarpeen mukaan lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostui oranssinpunainen sakka, joka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tulokseksi saatu kiinteä aine lietettiin 2 l:aan vettä ja saatiin sitten liukenemaan lisäämällä noin 700 ml 10 3 N natriumhydroksidia. Liuos suodatettiin, ja sen pH sää dettiin arvoon 8 väkevällä suolahapolla. Tässä vaiheessa lisättiin 120 ml seosta, joka sisälsi 80 osaa vettä ja 20 osaa väkevää suolahappoa. Saostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 50 g epäpuhdasta 4-kloori-isatiinia. Suodokseen, josta 4-kloori-isatiini oli eristetty, pH säädettiin edelleen arvoon 0 väkevällä suolahapolla, jolloin muodostui lisää sakkaa. Se eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 g epäpuhdasta 6-kloo-20 ri-isatiinia.

Epäpuhdas 4-kloori-isatiini kiteytettiin uudelleen etaikkahaposta, jolloin saatiin 43,3 g ainetta, joka suli 258-259°C: ssa.

Epäpuhdas 6-kloori-isatiini kiteytettiin uudelleen 25 etlkkahaposta, jolloin saatiin 36,2 g ainetta, joka suli 261-262°C:ssa.

C. 4-kloori-2-oksindoli

Lietteeseen, joka sisälsi 43,3 g 4-kloori-isatiinia 350 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 17,3 30 ml hydratsiinihydraattia, ja sen jälkeen reaktioseosta refluksoitiin 2 h. Reaktioseos jäähdytettiin, ja sakka eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 43,5 g 4-kloo-ri-3-hydratsono-2-oksindolia, sp 235-236°C.

Liuokseen, joka sisälsi 22 g natriumia 450 ml:ssa 35 vedetöntä etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin vähi- 40 81 796 telien 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia, ja syn-tynyttä liuosta refluksoitiin 30 minuuttia. Jäähdytetty liuos väkevöitiin sitten kumimaiseksi aineeksi, joka liuotettiin 400 mlrssa vettä ja käsiteltiin värin poistamisek-5 si aktiivihiilellä. Tulokseksi saatu liuos kaadettiin veden (1 litra) ja väkevän suolahapon (45 ml) seokseen. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 22,4 g 4-kloori-2-oksindolia, sp 216-218°C (hajoaa).

10 D. 6-kloori-2-oksindoli

Annettaessa 36,2 g:n 6-kloori-isatiinia reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriumetok-sidin kanssa etanolissa suurin piirtein edellä olevan kohdan C mukaisesti saatiin 14,2 g 6-kloori-2-oksindolia, sp 15 196-198°C.

Valmistus 6 5-fluori-2-oksindoli

Liuokseen, joka sisälsi 11,1 g (0,1 mol) 4-fluori-aniliinia 200 ml:ssa dikloorimetaania ja jota sekoitettiin 20 -60 - -65°C:ssa, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 10,8 g (0,1 mol) t-butyylihypokloriittia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia -60 -65°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 13,4 g (0,1 mol) etyyli-2-(metyylitio)asetaattia 25 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin -60°C:ssa 1 h, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 11,1 g (0,11 mol) trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Jäähdytyshaude poistettiin, ja reaktio-seoksen lämmettyä huoneen lämpötilaan siihen lisättiin 100 30 ml vettä. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 350 ml:aan dietyylieetteriä, johon lisättiin 40 ml 2 N suolahappoa. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 yön yli. Kerrokset erotettiin, ja eetterikerros pejstiin

II

4i 81796 vedellä ja sen jälkeen kylläisellä natriumkloridiliuoksel-la. Kuivattu (Na2S04) eetterlkerros haihdutettiin alipai-neessa, jolloin saatiin 17 g oranssinruskeata kiinteätä ainetta, jota trituroitiin isopropyylieetterin kanssa. Sen 5 jälkeen kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio-2-oksindolia, sp 151,5-152, 5°C.

Analyysi yhdisteelle C9HB0NFS:

Laskettu: C 54,80, H 4,09, N 7,10 % 10 Saatu: C 54,74, H 4,11, N 7,11 %

Pieni erä edellä valmistettua 5-fluori-3-metyyli-tio-2-oksindolia (986 mg, 5,0 mmol) lisättiin seokseen, joka sisälsi 2 teelusikallista Raney-nikkeliä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja sen jälkeen reaktioseosta re-15 fluksoitiin 2 h. Katalyytti poistettiin dekantoimalla ja pestiin absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoli-liuokset haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 475 20 mg 5-fluori-2-oksindolia, sp 121-134°C.

Vastaavalla tavalla saatiin 5-trifluorimetyyli-2-oksindolia (sp 189,5-190, 5°C) annettaessa 4-trifluorimetyy-lianiliinin reagoida t-butyylihypokloriitin, etyyli-2-(me-tyylitio)asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa ja pelkis-25 tettäessä näin saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-2- oksindoli sen jälkeen Raney-nikkelillä.

Valmistus 7 5-n-butyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa antamalla 5-n-butyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraatin kanssa 30 ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa valmis-tukessa 4 käytetyn menettelytavan mukaisesti. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsittelemällä sitä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja syklisoimalla saatu tuote sen jälkeen rikkihapolla val-35 mistuksen 6 osia A ja B vastaavalla menettelytavalla.

« 81796 6-fluori-2-oksindoli voidaan valmistaa Protivan et ai. [Collection of Czechoslovakian Chemical Communcations 44 (1079) 2108] esittämällä menetelmällä ja US-patentti-julkaisun 4 160 032 mukaisesti.

5 6-trifluorimetyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa

Simet'in [Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 3580] esittämällä menetelmällä.

Il

Claims (3)

43 8 1 7 9 6

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-ok-sindoliyhdisteen, joka vastaa kaavaa I 5 Ögr 10 0=C-NH-C-R2 n o jossa X on vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai tri-15 fluorimetyyli; R1 on C^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, fenyyli, 1-3 hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylialkyyli tai ryhmä -(CH2)n-Q-R°; jossa n on 0, 1 tai 2; Q on f uraanista tai tiofeenista johdettu kaksivalenssinen ryhmä; ja R° on vety 20 tai C1.3-alkyyli; ja R2 on C^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, fenoksimetyyli tai ryhmä 25 30 jossa kumpikin ryhmistä R3 ja R4 voi olla vety, fluori, kloori, Cj^-alkyyli tai Cj_4-alkoksyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) yhdisteen, joka vastaa kaavaa IV 35 44 81796 "tor1 H 5 annetaan reagoida asyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-C(=0)-N=C=0, inertissä liuottimessa; tai (B) yhdisteen, joka vastaa kaavaa II

10 X 0=C-NH-C-R2 II 15 0 annetaan reagoida karboksyylihapon, jonka kaava on ^-0(=0)-011, reaktiivisen johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety, R1 on 2-furyyli ja R2 on fenyyli. 45 81 796