CS252499B2 - Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů - Google Patents
Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS252499B2 CS252499B2 CS858157A CS815785A CS252499B2 CS 252499 B2 CS252499 B2 CS 252499B2 CS 858157 A CS858157 A CS 858157A CS 815785 A CS815785 A CS 815785A CS 252499 B2 CS252499 B2 CS 252499B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- oxindole
- atom
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted 2-oxindoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- HSYFISNDMZKGRS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 HSYFISNDMZKGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- RVXLBLSGEPQBIO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 RVXLBLSGEPQBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJPAQYXQRCWKEH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1Cl DJPAQYXQRCWKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPXZFSQTAFULLU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydrazinylindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=NN)C(=O)NC2=C1 WPXZFSQTAFULLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWADZAJMKCAHJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1,3-dihydroindole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)C(=S)NC2=C1 FIWADZAJMKCAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDUXBJGXHPPFJG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC2=C1NC(=O)C2 QDUXBJGXHPPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HJPWJWHCDKYHGR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=C(NC(=O)CCl)C(Cl)=C1 HJPWJWHCDKYHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLIAACTIOFOOA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-thiophen-2-ylacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)CC1=CC=CS1 XWLIAACTIOFOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZPGVKQORMMNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CO1 MVZPGVKQORMMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZNRLFBUTXSYHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C=1C=COC=1 BZNRLFBUTXSYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPOEJXDARZUBY-UHFFFAOYSA-N 3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CS1 JUPOEJXDARZUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTZNVWIFVMORN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1Cl PJTZNVWIFVMORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSOLDJZABLHVER-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=O)C2 MSOLDJZABLHVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIJOGDQWRLSQW-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FQIJOGDQWRLSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTPNVXOYYDURQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-phenylacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 WFTPNVXOYYDURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPRDALEZYUNCA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-thiophen-2-ylacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)CC1=CC=CS1 TYPRDALEZYUNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYIOUZPRQFGRGG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CO1 YYIOUZPRQFGRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWYWPNJQWIJRG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 OMWYWPNJQWIJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBODFWDMQIWPR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CO1 JZBODFWDMQIWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZHINLBMYHAYEE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 JZHINLBMYHAYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPDOSQIAHZRLL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC=2C=C(Cl)C(F)=CC=2C1C(=O)C1=CC=CS1 BLPDOSQIAHZRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLPTQGQDPDZTO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CO1 WTLPTQGQDPDZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby 3-substituovaných
2-oxindolů obecného vzorce IV
O
ve kterém X znamená atom vodíku, atom
fluoru nebo atom chloru, Y představuje
atom vodíku, atom fluoru nebo atom
chloru a Rl znamená furylovou skupinu,
thienylovou skupinu nebo thienylmetylovou
skupinu, a jejich solí s bázemi, vyznačující
se tím, že se sloučenina obecného
vzorce III
(lil)
nechá reagovat s derivátem kyseliny
obecného vzorce
R1-C(=0)-OH
'a výsledný produkt se popřípadě převede
na svoji sůl s bází. Vyráběné nové
sloučeniny se používají jako výchozí,
látky pro přípravu analgeticky účinných
1,3-disubstituovaných 2-oxindolů.
Description
Vynález popisuje nové chemické sloučeniny, které jsou užitečné jako výchozí látky pro výrobu nových léčiv.
V souvisejících československých patentových spisech č. 252 480 a 252 498 jsou popsány nové 1,3-disubstituované deriváty 2-oxindolu, které jsou inhibitory enzymů cyklooxygenasy a lipoxygenasy. Dále pak tyto sloučeniny u savců, zejména u Člověka, vykazují analgetickou účinnost a jsou proto užitečné k akutní aplikací pro zmírnění nebo odstranění bolestí, jako bolestí vyskytujících se u pacientů po chirurgickém zákroku nebo po úrazu.
Kromě použitelnosti k akutní aplikaci za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti lze tyto sloučeniny používat k chronické aplikaci savcům, zejména člověku, pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolect související s rheumatiodní arthritidou a osteoarthritidou.
Ve shora citovaných československých patentových spisech jsou rovněž uvedeny způsoby výroby těchto sloučenin. Podle jednoho z těchto způsobů se jako výchozí látky používají sloučeniny podle tohoto vynálezu.
V souladu s tím se vynález týká nových 3-substituovaných 2-oxindolů obecného vzorce IV ve kterém
O
(IV)
X znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru,
Y představuje atom, vodíku, atom fluoru nebo atom chloru a
R·*· znamená furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thienylmetylovou skupinu, a jejich solí s bázemi. Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty 2-oxindolu, což je bicyklický amid vzorce :i '0
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce IV a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XII
(III) ve kterém
X a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem kyseliny obecného vzorce
R^-C(=0)-OH ve kterém r! má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji sůl s bází.
Postranní řetězec -C(=O)-R^ se tedy do sloučeniny obecného vzorce III zavádí reakcí s derivátem odpovídající kyseliny obecného vzorce
R1-C(=O)-OH v nižším alkanolu jako rozpouštědle (například v etanolu), v přítomnosti soli nižšího alkanolového rozpouštědla s alkalickým kovem (například v přítomnosti ethoxidu sodného), podle standardních metod. Mezi typické použitelné deriváty kyseliny obecného vzorce R^-C(=O)-0H náležejí chloridy kyseliny, anhydridy kyseliny obecného vzorce
R1-C(=0)-0-C(=0-RX R1-C(=0)-0-C(=0)-R5 a RX-C{=0)-0-C(=0)_0R6 a jednoduché alkylestery obecného vzorce
R1-C(=0)-0R6 v kterýchžto vzorcích R představuje objemnou nizsi alkylovou skupinu, jako skupinu terc.butylovou a R° znamená nižší alkylovou skupinu.
Obvykle se používá malý nadbytek derivátu kyseliny obecného vzorce R^-C(=0)-0H a alkoxid je obecně přítomen v množství od jednoho do dvou molektivalentů, vztaženo na shora zmíněný derivát kyseliny obecného vzorce R -C(=O)OH. Reakce mezi derivátem kyseliny obecného vzorce R-C(=0)OH a sloučeninou obecného vzorce III se obvykle zahajuje při teplotě od 0 do 25 °C, ale k dokončení reakce se pak reakční směs obecně zahřívá na teplotu v rozmezí od 50 do 130 °C, s výhodou na teplotu okolo 80 °C. Za těchto podmínek se obvykle používají reakční doby pohybující se od několika hodin, například od dvou hodin, do několika dnů, například do dvou dnů. Reakční směs se pak ochladí, zředí se nadbytkem vody a okyselí se. Produkt obecného vzorce IV pak lze izolovat filtrací nebo standardními metodami extrakce rozpouštědlem.
2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce III se připravují známými metodami nebo metodami analogickými metodami známým £viz Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, 2, vydání, ed.
S. Coffey, sv. IV část A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, str. 448 až 450? Gassman a spol., Journal of Organic Chemistry, 42 1 340 (1977); Wright a spol., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett a spol., Tetrahedron, 24, 6 093 (1968); americké patentové spisy Č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032? Walker, Journal of the American Chemical Society, 77 3 844 (1955); Protiva a spol., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44 2 108 (1979)? McEvoy a spol., Journal of Organic Chemistry, 38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3 580- (1963) Wieland a spol., Chemische Berichte, 96, 253 (1963) a tam citované prácej .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou kyselé a tvoří soli s bázemi. Všechny tyto soli s bázemi, které je možno připravovat běžnými metodami, spadají do Rozsahu vynálezu. Tak například je možno tyto soli připravit jednoduše tím způsobem, že £e kyselá bazická složka, obvykle ve stechiometrickém poměru, uvedou do styku bud v ftevodněm,K vodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Výsledné soli se izolují bud filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce IV, které je možno vyrábět, jsou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Zvláště cenné jsou soli s etanolaminem, dietanolaminem a trietanolaminem.
K výrobě solí je možno používat jak organická, tak anorganická zásaditá činidla, k nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alaklických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin etanolamin a glukamin, sekundární aminy, jako dietylamin, dietanolamin, N-metylglukamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako trietylamin, trietanolamin, Ν,Ν-dimetylanilin, N-etylpiperidin a N-metylmorfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Vynález ilustrující příklady provedeni, jimiž se vsak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
3-(2-furoyl)-2-oxindol
K roztoku 5,5 g (0,24 mol) sodíku ve 150 ml etanolu se za mícháni při teplotě místnosti přidá 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu. Výsledná suspenze se ochladí v ledu a během 10 až 15 minut se k ní přikape 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchloridu. Chladicí lázeň se odstraní, po přidání 100 ml etanolu se reakční směs 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá přes noc stát. Pevný materiál se odfiltruje, vnese se do 400 ml vody a výsledná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení v ledu se pevný produkt odfiltruje a překrystaluje se ze 150 ml kyseliny octové. Získá se 8,3 g žlutého krystalického materiálu, tajícího za rozkladu při 209 až 210 °C.
Analýza: pro C^HgO^N vypočteno 68,72 % C, 3,99 % H, 6,17 % N; nalezeno 68,25 % C, 4,05 i H, 6,20 % N.
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu + se reakcí 2-oxindolu s chloridem vždy příslušné kyseliny získají následující další produkty:
3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 189 až 190 °C (výtěžek 17 %),
3-[2-(2-thienyl)acetylj-2-oxindol o teplotě tání 191 až 192,5 °C (výtěžek 38 %) a
5-chlor-3-[2-(2-thienyl)acetylJ-2-oxindol o teplotě tání 228 až 230 °C (výtěžek 22 %).
Příklad 3
3-(3-furoyl)-2-oxindol
K roztoku 2,8 g (0,12 mol) sodíku ve 200 ml etanolu se za míchání přidá nejprve 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu a pak 16,8 g etyl-3-furoátu. Směs se 47 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s 200 ml etheru, pevný materiál se odfiltruje a odloží se. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s diisopropyletherem a směs se zfiltruje. Pevný podíl se suspenduje ve 250 ml vody, suspenze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se míchá, přičemž se z ní vysráží pevný produkt, který se izoluje filtrací a překrystaluje se nejprve z kyseliny octové a pak z acétonitrilu. Získá se 705 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až 186 °C.
Analýza: pro C^H^O^N vypočteno 68,72 % C, 3,99 % H, 6,17 % Nenalezeno 68,72 % C, 4,14 % H, 6,14 % N.
Příklad 3A
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se reakcí příslušného 2-oxindolu s etylesterem odpovídající karboxylové kyseliny získají následující sloučeniny:
5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 190 až 192 °C (výtěžek 36 %),
5-chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol o teplotě táni 234 .ž 235 °C (výtěžek %),
5-chlor-3-(2-fenylacetyl)-2-oxindol o teplotě tání 241 až 243 °C (výtěžek 61 %),
5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol o teplotě tání 222 až 224 °C (výtěžek 51 %),
5- fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 200 až 203 °C (výtěžek 26 %),
6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol o teplotě tání 239 až 242 °C (výtěžek 26 %) a
6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 212 až 215 °C (výtěžek 20 %).
Příklad 4
5-chlor-2-oxindol
K suspenzi 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatinu v 930 ml etanolu se za míchání přidá 40 ml (0,826 mol) hydrazin-hydrátu, čímž vznikne červený roztok. Tento roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes noc a pak se sraženina odfiltruje. Získá se 5-chor~3-hydrazono-2-oxindol ve formě žluté pevné látky.
Tato látka, která po vysušení ve vakuové sušárně má hmotnost 105,4 g, se během 10 minut po částech přidá k roztoku 125,1 g methoxidu sodného v 900 ml absolutního etanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpustí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu. Vysrážený červenožluty pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje se dietyletherem a nakonec se překrystaluje z etanolu. Získá se 48,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.
Příklad 5
4-chlor-2-oxindol a 6-chlor-2-oxindol
A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid
K roztoku 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrátu ve 2 litrech vody se za míchání přidá nejprve 419 g (2,95 mol) síranu sodného a pak roztok připravený z 89,25 g (0,70 mol) 3-chloranilinu, 62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, přičemž se vyloučí hustá sraženina. K směsi se za míchání přidá roztok 155 g (2,23 mol) hydroxylaminu v 50 ml vody, reakční směs se za neustálého míchání pomalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 a 70 °C, během kteréžto doby se k ní k usnadnění míchání přidá další 1 litr vody. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu.
B. 4-chlorisatin a 6-chlorisatin
I
Κ 775 ml koncentrované kyseliny sírové, předehřáté na 70 °C, se za míchání přidá 136 g
3- chlor-isonitrosoacetanilidu takovou rychlostí, aby se teplota reakčního prostředí udržela mezi 75 až 85 °C. Po přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na 90 °C, pak se ochladí a za míchání se pomalu vylije na cca 2 litry ledu. K udržení teploty pod teplotou místnosti se podle potřeby přidá ještě další led. Vyloučená červenooranžová sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve litrech vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Roztok se zfiltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8. Přidá se 120 ml směsi 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlorisatinu. Filtrát po izolaci 4-chlorisatinu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH O, přičemž se vyloučí další sraženina, která po odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového 6-chlorisatinu.
Surový 4-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při 258 až 259 °C.
Surový 6-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při 261 až 262 °C.
C. 4-chlor-2-oxindol
K suspenzi 43,3 g 4-chlorisatinu ve 350 ml etanolu se přidá 17,3 hydrazin-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu o teplotě tání 235 až 236 °C.
K roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvodého etanolu se za míchání po částech přidá 43,5 g
4- chlor-3-hydrazono-2-oxindolu, výsledný roztok se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vody. Roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení se překrystaluje z etanolu. Získá se 22,4 g 4-chlor-2-oxindolu tajícího za rozkladu při 216 až 218 °C.
D. 6-chlor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v odstavci C se reakcí 6-chlorisatinu s hydrazin-hydrátem získá 14,2 g 6-chlor-2-oxindolu o teplotě tání 196 až 198 °C.
Příklad 6
5,6-difluor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v odstavcích A a B příkladu 5 se reakcí 3,4-difluoranilinu s chloral-hydrátem a hydroxylaminem, a následující cyklizací působením kyseliny sírové získá 5,6-difluorisatin, který se podrobí reakci s hydrazin-hydrátem a pak methoxidem sodným v etanolu analogickým postupem jako v příkladu 4. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 187 až 190 °C.
? ř i. k 1 a .1
5- f1uor-2-oxindoL
K roztoku 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilinu ve 200 ml dichlormetanu se při teplotě od -60 °C do -65 °C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 mol) terč.butylhypochloritu ve 25 ml dichlormetanu. V míchání při teplotě -60 až -65 °C se pokračuje ještě 10 minut, načež se k směsi přikape roztok 13,4 g (0,1 mol) etyl-2-(metylthio)acetátu ve 25 ml dichlormetanu.
Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -60 °C, načež se při teplotě -60 až -65 °C přikape k roztoku 11,1 g (0,11 mol) trietylaminu ve 25 ml dichlormetanu. Chladicí lázeň se odstraní a po ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti se k ní přidá 100 ml vody. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 350 ml dietyletheru, k němuž bylo přidáno 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se fáze oddělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se etherická fá2e odpaří ve vakuu. Získá se 17 g oranžově hnědé pevné látky, která se trituruje s isopropyletherem. Pevný materiál pak poskytne po překrystalování z etanolu 5,58 g 5-fluor-3-metylthio-2-oxindolu o teplotě tání 151,5 až 152,5 °C.
Analýza: pro CgHgONFS vypočteno 54,80 % C, 4,09 % H, 7,10 % N; nalezeno 54,74 % C, 4,11 % H, 7,11 % N.
986 mg (5,0 mmol) shora připraveného 5-fluor-3-metylthio-2-oxindolu se přidá k směsi dvou kávových lžiček Raney-niklu a 50 ml absolutního etanolu, a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Katalyzátor se oddělí dekantací a promyje se absolutním etanolem. Spojené etanolické roztoky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormetanu. Dichlormetanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 475 mg
5-fluor-2-oxindolu o teplotě tání 121 až 134 °C.
Příklad 8
6- chlor-5-fluor-2-oxindol
K 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 g (0,165 mol) 3-chlor-4-fluoranilinu a 13,5 ml (0,166 mol) pyridinu. Vzniklý roztok se ochladí na cca 0 °C a přidá se k němu 13,2 ml (0,166 mol) 2-chloracetylchoridu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje nejprve dvakrát vždy 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a pak 100 ml nasycené ho roztoku chloridu sodného. Výsledný toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 32,6 g (88 %) N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu.
26,63 g tohoto N(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu se důkladně promísí s 64 g bezvodého chloridu hlinitého a směs se 8,5 hodiny zahřívá na 210 až 230 °C. Reakční směs se vylije za míchání do směsi ledu a IN kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se míchá ještě 30 minut, načež se pevný materiál odfiltruje. Získá se 22,0 g pevného produktu, který se rozpustí ve směsi stejných dílů etylacetátu a hexanu, a chromatografuje se na 800 g silikagelu. Po odpaření příslušných vymytých frakcí se získá 11,7 g N-(2-chloracetyl)-2-chlor· -4-fluoranilinu a pak 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxindolu. Posledně zmíněný produkt poskytne po překrystalování z toluenu 1,70 g (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě táni 196 až 206 °C.
Podle NMR spektroskopie je tento produkt znečištěn určitým množstvím 4-chlor-5-fluor-2-oxindolu. Jako druhý podíl se získá ještě 0,8 g tohoto produktu.
Claims (5)
1. Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů obecného vzorce IV
C— R*
O (IV) ve kterém
X znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru,
Y představuje atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru a r! znamená furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thienylmetylovou skupinu, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III) ve kterém
X a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem kyseliny obecného vzorce
R1-C(=0)-OH \ e kteivui má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji sůl s bázi.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v nižším alkanolu jako lozpouštědle, v přítomnosti soli tohoto nižšího alkanolu s alkalickým kovem.
3. Způsobem podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako derivát kyseliny obecného vzorce
R1-C(=O)-OH použije chlorid této kyseliny, anhydrid kyseliny obecného vzorce
R1-C(=0)-0-C-(=0)-R1 RX-C(=O)-O-C(=O)-R5 nebo R1-C(=0)-0-C(=0)-R6 nebo alkylester obecného vzorce
R1-C(=O)-0R6 ve kterýchžto vzorcích r! má shora uvedený význam, c
R představuje objemnou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terč.butylovou a r6 znamená nižší alkylovou skupinu.
I
9 252499
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Y znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použiji výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X znamená atom vodíku nebo atom chloru v poloze 5, Y představuje atom vodíku a R1 znamená 2-fluorovou nebo 2-thienylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS858157A CS252499B2 (cs) | 1985-02-05 | 1985-11-13 | Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS85785A CS252480B2 (en) | 1984-02-07 | 1985-02-05 | Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production |
| CS858157A CS252499B2 (cs) | 1985-02-05 | 1985-11-13 | Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS815785A2 CS815785A2 (en) | 1987-01-15 |
| CS252499B2 true CS252499B2 (cs) | 1987-09-17 |
Family
ID=5340611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS858157A CS252499B2 (cs) | 1985-02-05 | 1985-11-13 | Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS252499B2 (cs) |
-
1985
- 1985-11-13 CS CS858157A patent/CS252499B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS815785A2 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3992666B2 (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| MX2007011938A (es) | Proceso para produccion de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi) propil) acetidin-3-ol or sales del mismo. | |
| EP0175551A1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
| HU194166B (en) | Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
| JPH08319290A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| US3271394A (en) | Alpha-indolyl-3-acetic acid esters | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| EP0276500B1 (en) | 2-oxindole intermediates | |
| EP0055068B1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| EP0024807A1 (en) | Benzocycloheptapyrrolealkanoic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3201414A (en) | New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids | |
| CS252499B2 (cs) | Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů | |
| JP2500853B2 (ja) | Ｎ−トリクロロアセチル・２−オキシインド―ル−１−カルボキシアミド | |
| JPH07103105B2 (ja) | インドール誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0524158B2 (cs) | ||
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| KR870000289B1 (ko) | 2-옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
| JPH0379347B2 (cs) | ||
| US4011225A (en) | 8-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives | |
| JP4616770B2 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 | |
| US4031102A (en) | Cyclopenteno[b]pyridine derivatives | |
| NO743991L (cs) | ||
| EP0306149A2 (en) | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indole-1-acetic acids |