JPH08319290A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 (＋)−ビオチン製造の中間体として有用なイ
ミダゾール誘導体を提供する。 【解決手段】 下式で示される１Ｈ−フロ−〔３，４−
ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオ
ン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（＋）−ビオチン
製造の中間体として有用な、新規なイミダゾール誘導体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】（＋）−ビオチンは、ヒトビタミン、ビ
タミンＨとして知られている。 これは皮膚病治療薬の
有効成分、および有用動物用の発育促進作用をもつ飼料
添加物として用いられる。

【０００３】アメリカ特許第２，４８９，２３２号によ
り、ビオチンのラセミ体を製造する方法は知られてい
る。 この場合には、周知のように、製造したビオチン
のラセミ体を光学分割して、光学活性な（＋）−ビチオ
ンを生物活性を有するものにしなければならない。 こ
の際、一方で、すべての反応段階でラセミ体の物質を用
いるから、二倍量の原料を用いなければならない。 他
方で、ビオチンラセミ体を対応するアンチポードに分割
するにはきわめて複雑な工程を要し、経済的に不利であ
り、分割された望まない方のアンチポードは実際にはラ
セミ化されず、工程で再使用することはできない。

【０００４】アメリカ特許第２，４８９，２３２号に
は、この方法を改良したものが開示されている。 これ
はラセミ体分割以降の段階を連続プロセスで行なうもの
であるが、分割により生じた望まないアンチポードは前
記と同様にラセミ化はされず、工程での再使用はできな
い、という欠点が依然として存在している。

【０００５】Ｍ．ムラカミとその共同研究者らは、ｄｌ
−ビオチオンの製造方法を改良した（特許出願公告第３
１，６６９／１９７０号、第３７，７７５／１９７０
号、第３７，７７６／１９７０号および第３，５８０／
１９７１号参照）。 この改良方法は、ｄｌ−１，３−
ジベンジルヘキサヒドロチエノ−〔３，４−ｄ〕−イミ
ダゾール−２，４−ジオンの４−位置にカルボキシブチ
ル基を導入することである。 このジオンを、１，４−
ジハロゲンマグネシウムブタンと反応させ、続いて二酸
化炭素でカルボキシル化する。

【０００６】ゲレック（Ｇerecke）らは、改良された方
法を開発した（ドイツ連邦特許出願公告第２，０５８，
２４８号）。 これは、次式〔式中、Ｒはコレステリル
残基をあらわす。〕で示されるトリエチルアミン塩、ま
たは次式〔式中、Ｒはジクロヘキシル残基をあらわ
す。〕で示されるエフェドリン塩

【０００７】

【化３】

【０００８】の光学分割を連続工程で行ない、さらにハ
ロゲン化アルキルと反応させて、光学活性中間体とし
て、次式

【０００９】

【化４】

【００１０】で示される光学活性なラクトンを製造する
ものである。 この方法の工業上の大きな欠点は、高価
な光学活性物質であるコレステレンおよびエフェドリン
を使用するだけでなく、高価なハロゲン化アルカリを使
用する点にある。 ヨーロッパ特許出願第０１６１５８
０号および第０１７３１８５号に開示された方法も、同
上の、すなわち高価な光学活性物質を用いるという欠点
を有する。

【００１１】そのほか、ヨーロッパ特許出願第０１５４
２２５号により、１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１
Ｈ−チエノイミダゾールジオンをトリオキサアダマンチ
ルブチルマグネシウムブロミドと特殊なグリニヤール反
応を行なわせることにより脱水し、対応する保護基を脱
離してビオチンを製造する方法が知られている。 この
方法は、とくに高価なグリニヤール試薬を使用するか
ら、工業的にはやはり不利である。

【００１２】発明者らは、容易に合成できる中間体を原
料として、（＋）−ビオチンを、最も少ない反応工程に
より工業的に実施可能な方法で製造することができる方
法を提供することを意図して研究し、この課題が、以下
に述べる方法により解決されることを見出した。 すな
わち、（＋）−ビオチンは、式

【００１３】

【化５】

【００１４】〔式中、Ｒ₁ は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−
１−フェニルアルキル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１
−アルコキシカルボニル−１−フェニルメチル基、また
は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−アリールオキシカルボ
ニル−１−フェニルメチル基をあらわし、Ｒ₂ は水素、
置換もしくは未置換のアルカノイル基、置換もしくは未
置換のベンゾイル基、置換もしくは未置換のベンジル
基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アリールオキシアルキル基、アルコキシアルキル
基、ピラニル基、置換もしくは未置換のベンゾスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、ジアリールホスフィニル
基、ジアルコキシホスフィニル基、またはトリアルキル
シリル基をあらわす。〕の化合物を、水素で接触還元
し、式

【００１５】

【化６】

【００１６】の目的とするジアステレオマーを分離し、
Ｒ₂ がＨである場合には、これを脂肪族もしくは芳香族
の酸クロリド、脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸無水
物、ハロゲン化ギ酸アルキルエステル、ベンジルハロゲ
ン化物、１−アルコキシアルキルハロゲン化物、エノ−
エーテル、芳香族もしくは脂肪族のスルホン酸ハロゲン
化物、ジアリールホスフィン酸ハロゲン化物、リン酸ジ
アルキルエステルハロゲン化物、トリアルキルシリルハ
ロゲン化物、またはトリアルキルシリルアセトアミドと
反応させることにより保護基を導入し、さらに既知の方
法でチオカルボン酸塩誘導体と反応させて対応するチオ
ラクトンに転化し、これにさらにグリニヤール反応を行
なわせて生成水を除去するか、または塩基の存在下で、
式

【００１７】

【化７】

【００１８】〔式中、Ｒ₃ はＨまたはＣ原子数１〜４の
アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれあらわ
す。〕の化合物と反応させて、式

【００１９】

【化８】

【００２０】〔式中、Ｒ₃ は前記と同意義である。〕の
化合物に転化し、この化合物を直ちに水素で接触還元
し、最後に保護基を脱離させて目的生成物とすることに
より製造される。

【００２１】上記の（＋）−ビオチン製造方法の重要な
ポイントは、式

【００２２】

【化９】

【００２３】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同意義であ
る。〕で示される新規な１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−
イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオンである
イミダゾール誘導体、とくに、式

【００２４】

【化１０】

【００２５】で示される（３a Ｒ，６a Ｒ）−〔（Ｒ）
−（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジルジヒドロ−
１Ｈ−フロ−〔３，４ｄ〕−イミダゾール−２，４（３
Ｈ，３a Ｈ）−ジオンであるイミダゾール誘導体を、中
間体として用いる点にある。

【００２６】式

【００２７】

【化１１】

【００２８】で示される出発原料は、スイス連邦特許公
報第４７９０／８６号に記載の方法に従って、次のスキ
ームにより製造することができる。

【００２９】

【化１２】

【００３０】Ｒ₃ ＝置換または未置換のフェニル基 Ｘ ＝ハロゲン、ＢＦ₄，ＨＳＯ₄ Ｙ ＝Ｚ＝塩素、イミダゾリル基 Ｙ ＝塩素 Ｚ ＝アリールオキシ基またはアルコキシ基 Ｒ₁，Ｒ₂＝前記と同意義 Ｒ₂ がＨである場合には、本発明の方法により水素化す
る前に、まず前記スイス連邦特許第４７９０／８６号に
従って、保護基を導入することができる。

【００３１】化合物Ｉの水素化は、水素を用いる接触還
元による。 それによって、式

【００３２】

【化１３】

【００３３】で示される（３a Ｓ，６a Ｒ）の立体配座
をもつジアステレオマーが優先的に生成する。

【００３４】このような触媒としては、白金、パラジウ
ム、ルテニウム、ロジウムまたはラネーニッケルなどが
好適であり、必要に応じて炭素、二酸化ケイ素、酸化ア
ルミニウム、ケイ酸アルミニウムまたは炭酸カルシウム
などの担体に担持させる。その中でもとくに好ましい触
媒の代表例は、酸化アルミニウム担体に担持させたロジ
ウムである。 また、ロジウムまたはイリジウムとトリ
フェニルホスフィンまたはシクロオクタジエンなどの配
位子とから成る、均一系触媒も用いることができる。
反応の立体選択性は、水素化触媒およびそのときの置換
基Ｒ₁ に強く左右される。 従って、たとえばパラジウ
ム触媒ではＲ₁ ＝（Ｓ）−１−フェニルエチルの、白金
触媒ではＲ₁ ＝（Ｒ）−１フェニルエチルの、ジアステ
レオマーIIが得られる。

【００３５】担体に対する触媒濃度は通常１〜１００％
であるが、１〜１０％の範囲が好ましい。 反応に用い
る触媒量は、１〜５０モル％、好ましいのは１〜１０モ
ル％である。

【００３６】反応は、通常は溶媒中で行なう。 好まし
い溶媒としては、エタノール、プロパノールなどの低級
アルコール、酢酸などの低級脂肪族カルボン酸、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど
のエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドなどのカルボン酸アミド、たとえば酢酸エチルエス
テルのようなカルボン酸エステル、ジクロロメタンのよ
うなハロゲン化炭化水素などが挙げられる。

【００３７】反応は常圧で行なうこともできるが、加圧
下で行なうのが有利である。 圧力は１〜７０バール、
とくに５〜３０バールの範囲が好ましい。

【００３８】溶媒から自明のように、反応温度は−２５
〜１００℃の範囲で変えることができる。

【００３９】所望の光学活性ジアステレマーを得るため
には、最初に反応溶液を触媒と引き離し、次いで溶媒を
分離し、残渣を適当な溶媒を用いて再結晶させ、不要の
ジアステレオマー（３a Ｒ−，６a Ｓ−異性体）と分離
する。 そのための適当な溶媒としては、酢酸エチルエ
ステルなどの酢酸アルキルエステル、エタノールなどの
低級アルコールまたはトルエンが用いられる。

【００４０】ジアステレオマーIIのＲ₂ がＨである場合
には、チオラクトンに転化する前にＨを保護基で保護す
る。

【００４１】保護基Ｒ₂ ′の導入は、化合物Ｖを、たと
えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリドまたはベ
ンゾイルクロリドなどの置換もしくは未置換の脂肪族ま
たは芳香族の酸ハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物ま
たは１−メトキシ−ベンジルクロリドなどの置換ベンジ
ルクロリド、クロロギ酸エチルエステル、クロロギ酸ベ
ンジルエステル、 クロロギ酸−tert.−ブチルエステル
もしくはクロロギ酸フェニルエステルなどのクロロギ酸
エステル、ジフェニルホスフィン酸クロリドもしくはリ
ン酸ジエチルエステルクロリドなどのリン化合物、メタ
ンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ドもしくはベンゼンスルホン酸クロリドなどの芳香族も
しくは脂肪族スルホン酸ハロゲン化物、ビス−（トリメ
チルシリル)−アセトアミド、トリメチルシリルクロリ
ドもしくはtert.−ブチル−ジメチルシリルクロリドな
どのシリル化合物、メトキシメチルクロリドのようなア
ルコキシアルキルハロゲン化物、またはジヒドロピラン
などのエノールエーテルと反応させることにより行な
う。 また、無水酢酸などの置換もしくは未置換の脂肪
族または芳香族のカルボン酸無水物も好適に用いられ
る。

【００４２】保護基の導入は既知の方法に従って行なう
ことができるから、詳細な説明は省略する。

【００４３】保護基Ｒ₂ ′で保護した化合物は、チオカ
ルボン酸塩誘導体との反応により、対応するチオールラ
クトンに転化することができる。

【００４４】Ｒ₁とＲ₂がベンジル基である場合の反応
は、ドイツ連邦特許第２，０５８，２３４号により知ら
れている。

【００４５】チオカルボン酸塩誘導体としては、チオ酢
酸カリウム、チオ酢酸ナトリウム、チオ安息香酸カリウ
ムまたはチオ安息香酸ナトリウムのような、脂肪族また
は芳香族チオカルボン酸のアルカリ土類金属またはアル
カリ金属の塩が好適である。優先して用いられるのは、
チオ酢酸カリウムである。

【００４６】触媒として、たとえば１８−クラウン−６
のようなクローンエーテルを併用するのが有利である。

【００４７】反応は、不活性有機溶媒中８０〜２００℃
の間で行なうのが有利である。

【００４８】溶媒は反応温度によって異なるが、高沸点
溶媒として、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミドなどの高沸点アミド、ルチジンなどの置換アニ
リン、または高沸点炭化水素としてトルエンなどがあ
る。 低沸点溶媒を用いることができることは、いうま
でもない。 反応は加圧下で行なうのが好ましい。

【００４９】常法に従って操作することにより、チオラ
クトンが良好な収率で得られる。

【００５０】チオラクトンのグリニヤール反応による再
処理とこれに続く脱水処理は、Ｒ₁およびＲ₂ がベンジ
ル基の場合につき、ドイツ連邦特許第２，０５８，２３
４号公報にすでに記載されている。

【００５１】本発明による方法を実施するために、グリ
ニヤール試薬として、式

【００５２】

【化１４】

【００５３】〔式中、Ｘは塩素または臭素をあらわ
す。〕の化合物を用いるのが目的に適うことが判明し
た。

【００５４】第二段階において、酸化炭素との処理によ
りカルボキシ基を側鎖に導入することができる。 続い
て、好ましくは酸性媒体中で脱水することにより、化合
物IVへの転化が起る。 これには、１−トルエンスルホ
ン酸を用いるのが有利であることが判明している。

【００５５】チオラクトンの再処理はまた、III をウィ
ティッヒ（Ｗittig)反応によりIVに転化することもでき
る。 これはＲ₁およびＲ₂がベンジル基の場合につき、
ヨーロッパ特許出願第００８４３７７号に記載されてい
る。

【００５６】従ってチオラクトンは、塩基の存在下で、
式

【００５７】

【化１５】

【００５８】〔式中、Ｒ₃ は水素または炭素原子数１〜
４のアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれあら
わす。〕の化合物と反応させることにより、式

【００５９】

【化１６】

【００６０】の化合物に転化される。

【００６１】式III のうち優先的に用いられる化合物
は、カルボキシルブチル−トリフェニルホスフィンブロ
ミドである。

【００６２】上記の化合物は、チオラクトン１モル当り
１〜５モル、とくに１．５〜２．５モルの量を用いるの
が好ましい。

【００６３】III からウィティッヒ試薬を調製するのに
好ましい塩基としては、たとえばブチルリチウムなどの
アルキルアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムジメチル
スルフィニルカルバニオンなどの、式

【００６４】

【化１７】

【００６５】〔式中、Ｙはアルカリ金属原子をあらわ
す。〕の化合物、 ナトリウムメトキシドもしくはカリ
ウム−tert.−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキ
シド、リチウムイソプロピルアミドなどのアルカリ金属
アルキルアミド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属
アミド、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、またはアルカリ金属
−ヘキサメチルジシリルアジドなどのケイ素化合物など
が用いられる。

【００６６】溶媒の選択に際しては、溶媒が他の反応試
剤と反応しないように注意しなければならない。 それ
には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンまたはジエチルエーテルなどのエーテル、トルエ
ン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタンな
どの塩素化炭化水素、またはジメチルスルホキシドなど
の溶媒が好適である。

【００６７】反応温度は−５０〜１００℃、とくに０〜
８０℃の間に設定すべきである。

【００６８】反応終結後、酸性にして通常の操作を行な
う。 その後の化合物IVの還元は、対応するヨーロッパ
特許出願第００８４３７７号の記載に従って、水素で接
触還元することによって行なう。

【００６９】触媒としては、炭素、バン土などの通常の
担体に担持させたパラジウム、白金、ルテニウム、ロジ
ウムなどが好適である。 ラネーニッケルも同様であ
る。

【００７０】触媒量は、化合物IVの１モル当り１〜２０
モル％が適当である。

【００７１】反応は、トルエンなどの芳香族炭化水素、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノールなどの脂肪族アルコール、酢酸エステルなどの
カルボン酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル、および水または酢酸中で行なうのが有
利である。

【００７２】水素圧は５〜８０バール、とくに１０〜６
０バールの範囲内で選ぶのが好ましいが、常圧で行なう
ことも可能である。

【００７３】水素化温度は２０〜１５０℃、とくに４０
〜８０℃が好ましい。

【００７４】反応後の処理は、常法に従って触媒を分離
し、溶媒を除去することである。

【００７５】得られた、式

【００７６】

【化１８】

【００７７】の生成物は、ビオチンの光学活性前駆体に
相当する。 所望の生成物を得るためには、特公昭４５
−３１６６９号および特公昭５３−２７２７９号公報と
アメリカ特許明細書第４，５３７，９７３号の教示に従
って、加温下にメタンスルホン酸と処理して保護基を脱
離すればよい。

【００７８】式ＶのＲ₃ がエステル官能基の場合には、
保護基の脱離後そのままにして、これを水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムなどの塩基と処理してビオチン
を製出する。

【００７９】他の方法は、化合物Ｖを鉱酸の水溶液とく
にＨＢｒと、３０〜９０℃の温度で処理することであ
る。 これにより、保護基の脱離とエステルの加水分解
が同時に達成される。

【００８０】保護基の脱離後、常法の操作に従えば、式

【００８１】

【化１９】

【００８２】のｄ−（＋）−ビオチンが得られる。

【００８３】

【実施例】

ａ１）（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）−（１−フェ
ニルエチル）〕−ジヒドロ−１Ｈ−フロ−〔３，４−
ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオン
の製造 ２５０mlのオートクレーブに、１−〔（Ｒ）−（１−フ
ェニルエチル）〕−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミ
ダゾール−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン８．９８ｇ
（３６．８ミリモル）／ジメチルホルムアミド９０mlの
溶液を入れ、０．９０ｇのＲh ／Ａｌ₂Ｏ₃（５％）を加
えた。 次いで、オートクレーブを水素で２回パージ
し、水素を４０バールに充填加圧した。 混合物を１０
時間反応させた。 次に触媒を濾別した。 溶媒を１
３．３ミリバールで留去し、残渣を酢酸エチルエステル
１０mlから再結晶した。

【００８４】その結果、（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−
〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−ジヒドロ−１Ｈ
−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４（３
Ｈ，３a Ｈ）−ジオンが、白色結晶生成物として、４．
８９ｇ（５４％）得られた。

【００８５】融点：１５３−１５４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．６１，ｄ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ ３．４５，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Hz，１．４Hz，１Ｈ ３．９５，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Hz，５Hz，１Ｈ ４．２１，ｄ，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ ４．５７，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５Hz，９５Hz，１．４H
z，１Ｈ ５．２４，ｂｓ，１Ｈ ５．３１，ｑ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ７．４，ｍ，５Ｈ ＭＳ：（Ｅ．Ｉ．７０ev）ｍ／ｅ ２４６(３０％)Ｍ⁺ ,２３１(４５％),１６１(２８％),
１０５(１００％） ＩＲ（ＫＢｒ） cm^-1 ３３８８,１７７１(ｓ),１６６９(ｓ),１４２２,１２５
５,６９９． ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ_max． ３７２nm，ε＝１１９ ２５６nm，ε＝７６４ 元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃（２４６．２７） 理論値 Ｃ ６３．１％ Ｈ ５．７％ Ｎ １
１．３％ 実験値 Ｃ ６３．４％ Ｈ ５．７％ Ｎ １
１．４％。

【００８６】〔α〕_D ²⁵〔ｃ＝１ ＣＨＣｌ₃〕＋２１
１．７°。

【００８７】ａ２）（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｓ）
−（１−フェニルエチル）〕−ジヒドロ−１Ｈ−フロ−
〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a
Ｈ）−ジオン ２５０mlのオートクレーブに、１−〔（Ｓ）−（１−フ
ェニルエチル）〕−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミ
ダゾール−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン３．７ｇ（１
５．１６ミリモル）／酢酸１００mlの溶液を入れ、０．
４ｇのパラジウム−活性炭（５％）を加えた。 オート
クレーブを水素で２回パージし、水素を５０バールに充
填加圧した。 混合物を１５時間室温で反応させた。
次いで触媒を濾別した。 溶媒を２０ミリバールで留去
し、残渣をシリカゲルと酢酸エチルエステルでクロマト
グラフィーにかけた。

【００８８】その結果、２．０ｇ（収率５４％）の表題
生成物が溶離した。 メタノールで再結晶し、白色針状
結晶生が得られた。

【００８９】融点：１２３−１２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．６５，ｄ，Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ ４．０８，ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ ４．１２，ｍ，１Ｈ ４．３７，ｄｄ，Ｊ＝１０．３Hz，４．８Hz，１Ｈ ４．４８，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Hz，１．３Hz，１Ｈ ５．３６，ｑ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ ５．４８，ｓ，１Ｈ ＭＳ：（Ｅ．Ｉ．７０ev）ｍ／ｅ ２４６(３０％)Ｍ⁺ ,２３１(４５％),１６１(２８％),
１０５(１００％), 〔α〕_D ²⁰〔ｃ＝１ ＣＨＣｌ₃〕＋６．７°。

【００９０】続く工程で、（３a Ｒ，６a Ｓ）−異性体
が１．０５ｇ（２８％）溶離した。

【００９１】ｂ１）（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）
−（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ
−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４
（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオンの製造 マグネットスターラーを備えた１００mlの三ツ口フラス
コに、アルゴン雰囲気下、完全に湿気を除いてジメトキ
シエタン４８mlと水素化ナトリウム０．３９ｇ（１６．
２ミリモル）とを入れた。 これに（３a Ｓ，６a Ｒ）
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−ジヒドロ
−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４
（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオン３．２４ｇ（１３．２ミリモ
ルを加えた。 １０分間撹拌したのち、臭化ベンジル
２．７６ｇ（１６．２ミリモル）を加え、懸濁液を３０
分間撹拌した。 次いで反応混合物を蒸発させた。 残
渣を、ジクロロメタン２５mlおよび水２５mlに溶解し
た。 両相を分離し、水層を各１５mlの水で３回洗浄し
た。 有機層を一つに合わせて硫酸マグネシウム５ｇで
乾燥し、蒸発濃縮した。

【００９２】その結果、（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−
〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジル−
ジヒドロ−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール
−２，４(３Ｈ，３a Ｈ）−ジオンが、黄灰色の生成物
として、３．５６ｇ（８０．５％)得られた。

【００９３】融点：１６３−１６４．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．５８，ｄ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ ３．３８，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，３Hz，１Ｈ ３．８２，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，５Hz，１Ｈ ３．８９，ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ ４．３２，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ４．４４，ｄｄｄ，Ｊ＝９Hz，５Hz，３Hz，１Ｈ ５．０５，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ５．３６，ｑ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ７．３０−７．４１，ｍ，１０Ｈ ＭＳ：（Ｅ．Ｉ．７０ev）ｍ／ｅ ３３６(２６％)Ｍ⁺，３２１(９％)，２３１(２２％)，
１８７(１６％),１７４(１４％），１０５(５６％)，９
１(１００％） 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃（３３６．３６） 理論値 Ｃ ７１．４％ Ｈ ６．０％ Ｎ
８．３％ 実験値 Ｃ ７１．３％ Ｈ ６．２％ Ｎ
８．３％。

【００９４】〔α〕_D ²⁵〔ｃ＝０．５ ＣＨＣｌ₃〕＋１
２２．３°。

【００９５】ｂ２）（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）
−（１−フェニルエチル）〕−３−（４−メトキシベン
ジル）−ベンジル−ジヒドロ−１Ｈ−フロ−〔３，４−
ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオン
の製造 （３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエ
チル）〕−ジヒドロ−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イ
ミダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオン５０．０
ｇ（０．２モル）および４−メトキシベンジルクロリド
３９．８ｇ（０．２５モル）の、乾燥したＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５００ml）溶液に、アルゴン雰囲気
下、−１０℃で９．７５ｇ（０．２２モル）の水素化ナ
トリウム（５５％ホワイト油）を１０回に分けて、２時
間で添加した。 反応混合物を５℃で２時間、次いで室
温で２時間撹拌した。 これに酢酸８mlを加えた。 続
いて混合物を蒸発乾固した。 残渣を水１００mlおよび
ジクロロメタン２００mlに入れ、両相を分離し、水層を
各１００mlのジクロロメタンで２回抽出した。 有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。

【００９６】この濃縮物をエタノールに入れて還流、冷
却および濾過したところ、表題生成物が白色針状結晶と
して５３．５ｇ（７２％）得られた。

【００９７】融点：１４６．１−１４６．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．５８，ｄ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ ３．３７，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，３Hz，３Ｈ ３．８２，ｓ，３Ｈ ３．８２，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，５．５Hz，１Ｈ ３．８８，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ ４．２５，ｄ，Ｊ＝１４．５Hz，１Ｈ ４．３４，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Hz，５．５Hz，３Ｈ ４．９７，ｄ，Ｊ＝１４．５Hz，１Ｈ ５．３４，ｑ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ６．８８，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ ７．３２−７．３８，ｍ，７Ｈ 〔α〕_D ²⁰〔ｃ＝１ ＣＨＣｌ₃〕＋１０４．７°。

【００９８】ｂ３）（３a Ｓ，６a Ｒ）−〔（Ｒ）−
（１−フェニルエチル）〕−３−tert．−ブトキシカル
ボニル−ジヒドロ−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミ
ダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオンの製造 （３a Ｓ，６a Ｒ）−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−ジヒドロ−１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イミ
ダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオン２０．０ｇ
(９７ミリモル)およびジ−tert．−ブチルジカルボネー
ト２１．３ｇ（９７ミリモル）の乾燥したＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００ml）の溶液に、アルゴン雰囲
気下、−１０℃で３．８３ｇ（８８ミリモル）の水素化
ナトリウム（５５％ホワイト油）を１０回に分けて、２
時間で添加した。 反応混合物を５℃で２時間、次いで
室温で２時間撹拌した。 これに酢酸１mlを加えた。
続いて、混合物を蒸発乾固した。 残渣を水５０mlおよ
びジクロロメタン１００mlに入れ、両相を分離し、水層
を各１００mlのジクロロメタンで２回抽出した。 有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。

【００９９】この濃縮物をエタノールに入れて還流し、
冷却および濾過したところ、表題生成物が白色針状結晶
として２５．８ｇ（９２％）得られた。

【０１００】融点：１７７．４−１７８．１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．５９，ｓ，９Ｈ １．６３，ｄ，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ ３．５１，ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ ３．９７，ｄｄ，Ｊ＝１１Hz，５Hz，１Ｈ ４．５０，ｄｄ，Ｊ＝８Hz，５Hz，１Ｈ ４．９０，ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ ５．３９，ｑ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ ７．３−７．４，ｍ，５Ｈ 〔α〕_D ²⁰〔ｃ＝１ ＣＨＣｌ₃〕＋５５．８°。

【０１０１】ｃ）（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）−
（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−
１Ｈ−チエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４
（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオン マグネチックスターラーとアリーンコンデンサーとを備
えた２５mlのフラスコに、ジメチルアセトアミド２mlを
入れて、（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）−（１−フ
ェニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−１Ｈ−フ
ロ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３
a Ｈ）−ジオン(６．０３ミリモル)を溶解した。 この
溶液を１５０℃に加熱し、チオ酢酸カリウム０．８１ｇ
（７．１４モル）を加えた。 ４５分後に反応混合物を
冷却し、トルエン４０mlおよび水４０mlで処理した。
両相を分離し、トルエン層を水２０mlで３回洗浄し、水
層を合してトルエン各３０mlで３回洗浄した。 トルエ
ン層を合して乾燥し、蒸発濃縮した。 得られた褐色の
固体をエーテル５mlで洗浄した。 黄灰色の生成物（３
a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチ
ル）〕−３−ベンゼン−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ−
〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a
Ｈ）−ジオンを濾別し、これを乾燥した。

【０１０２】収量：１．８２ｇ（８５％） 融点：１４４−１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．６７，ｄ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ ２．７１，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Hz，２．５Hz，１Ｈ ３．０３，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Hz，５Hz，１Ｈ ３．８１，ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ ４．３４，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ４．４０，ｄｄｄ，Ｊ＝８Hz，５Hz，２．５Hz，１Ｈ ５．０４，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ５．４１，ｑ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ７．３０−７．５０，ｍ，１０Ｈ ＭＳ：（Ｅ．Ｉ．７０ev）ｍ／ｅ ３５２(１％)Ｍ⁺，３２４(３０％)，２７８(３５％)，
１７４(８０％)，１４６(３０％），１０５(７０％)，
９１(１００％） 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ（３５２．４６） 理論値 Ｃ ６８.２％ Ｈ ５.７％ Ｎ ７.
９％ Ｓ ９.１％ 実験値 Ｃ ６７.９％ Ｈ ５.９％ Ｎ ８.
０％。

【０１０３】〔α〕_D ²⁰〔ｃ＝０．５ ＣＨＣｌ₃〕＋２
３８．５°。

【０１０４】ｄ１）（３a Ｓ，６a Ｒ）−ヘキサヒドロ
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキ
ソ−３−ベンジル−チエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾ
ール−４−イリデン−ペンタン酸の製造 ２５mlの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム１５９．８
mgとジメチルスルホキシド１．７mlを入れた。 この懸
濁液を、アルゴン雰囲気中で、撹拌しながら７０℃に加
熱した。 さらに４０分間、水素が発生しなくなるまで
撹拌した。 この溶液を室温に冷却し、（４−カルボキ
シブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド８０
１．５mg（１．８ミリモル）／ジメチルスルホキシド１
mlの溶液を加えた。 暗赤色の反応混合液を１５分間撹
拌し、これに（３a Ｓ，６a Ｒ）−１−〔（Ｒ）−（１
−フェニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−１Ｈ
−チエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール−２，４（３
Ｈ，３a Ｈ）−ジオン２７１mg（０．７７ミリモル）を
ジメチルスルホキシド２mlとトルエン０．２mlに溶かし
た溶液を滴下した。 反応混合液を２時間、室温で撹拌
した。 これに氷１ｇ、濃ＨＣｌ１mlを加え、さらに氷
９ｇを加えた。

【０１０５】５分間、水５ml、ベンゼン１０mlと酢酸エ
チルエステル５mlを加えた。 それから混合物を１時
間、６０℃で撹拌した。 両相を分離し、褐色の有機層
を硫酸マグネシウム５ｇで乾燥し、４枚のシリカゲル薄
層板（１mm）で酢酸エチルエステルを展開溶液として分
離した。

【０１０６】その結果、（３a Ｓ，６a Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−
オキソ−３−ベンジルチエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダ
ゾール−４−イリデンペンタン酸が、無色の油状生成物
として３８．２mg（１２％）得られた。

【０１０７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．５８，ｄ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ １．５９，ｑ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ １．９８，ｍ，２Ｈ ２．２２，ｔ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ ２．２９，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Hz，４Hz，１Ｈ ２．４１，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Hz，５Hz，１Ｈ ３．９７，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ４．１８，ｍ，２Ｈ ４．８４，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ５．３０，ｑ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ５．３１，ｔ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ７．１０−７．４０，ｍ，１０Ｈ ＭＳ：（Ｅ．Ｉ．７０ev）ｍ／ｅ ４３６(５５％)Ｍ⁺，３３１(５５％)，２５２(３２
％)，２３７(６０％),１２０(４０％)，１０６(１００
％）。

【０１０８】ｄ２）（３a Ｓ，６a Ｒ）−ヘキサヒドロ
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキ
ソ−３−ベンジル−チエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾ
ール−４−イリデンペンタン酸の製造 テトラヒドロフラン５mlにマグネシウム片０．８０２ｇ
（３３ミリモル）を投入した。 これにジブロムブタン
２．３７ｇ（１１ミリモル）／テトラヒドロフラン３０
mlの溶液を、１時間かけて添加した。 この反応混合物
を２時間還流し、次いでテトラメチルエチレンジアミン
２．５５ｇ(２２ミリモル)を加え、さらに１時間還流し
た。 ０℃に冷却した懸濁液に、(３a Ｓ，６a Ｒ)−１
−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−３−ベンジル
−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ−〔３，４−ｄ〕イミダゾー
ル−２，４−（３Ｈ，３a Ｈ）−オンをテトラヒドロフ
ラン５０mlに溶かした溶液を加えた。 次いで、反応混
合物を２時間室温で撹拌した後、０℃に冷却した。 こ
れに０℃で１時間、さらに室温で１時間、二酸化炭素ガ
スを通した。

【０１０９】反応混合物を氷８５ｇと濃塩酸１１．５ml
の混合物に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出した。 有
機層を一つに合して水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。

【０１１０】残渣をトルエン１７０mlに注ぎ、これにｐ
−トルエンスルホン酸５０mgを加えた。 加熱還流し、
反応水を水分離器により留去した。 残ったトルエン溶
液を濃縮し、得られた油状生成物をシリカゲル−酢酸エ
チルエステル／トルエンでクロマトグラフィーを行なっ
た。

【０１１１】その結果、表題生成物が淡黄色の油状で
１．２２ｇ（２８％）が得られた。

【０１１２】ｄ３）（３a Ｓ，６a Ｒ）−ヘキサヒドロ
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキ
ソ−３−ベンジルチエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾー
ル−４−イリデンペンタン酸の製造 テトラヒドロフラン７５mlにマグネシウム片８．６ｇを
投入した。 これに１，２−ジブロモエタン３．２ｇと
１，４−ジクロロブタン２．５ｇとの混合物を１５分間
以内で加え、温度を３０〜３５℃の間に保てるようにし
た。 さらに１，４−ジクロロブタン２０．５ｇ／テト
ラヒドロフラン７５mlを加えた。 反応混合物をこの温
度で３時間撹拌し、テトラメチルエチレンジアミン９ｇ
とテトラヒドロフラン１８０mlを加えた。 反応液を−
４０〜−４５℃に冷却し、これに、（３a Ｓ，６a Ｒ）
−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−３−ベン
ジル−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕−イミダ
ゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−オン３０ｇをテトラ
ヒドロフラン１８０mlに溶かした溶液を、２０分間で加
えた。 この温度で１時間撹拌し、続いて３０分間ＣＯ
₂ ガスを通した。

【０１１３】反応混合物を４００mlの１０％硫酸に注
ぎ、トルエンで数回抽出した。 トルエン層に０．８ｇ
の濃硫酸を加え、水で洗浄し、ロータリー蒸発器で濃縮
した。残渣に４００mlの１０％炭酸カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルエステルで抽出した。 有機層を新たに
１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。 水層を一つに
合し、硫酸を加えてｐＨ７．３に調整し、酢酸エチルエ
ステルで数回抽出した。続いて有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮した。 ヘキサンを加えて生成物
を沈でんさせ、濾過、乾燥した。

【０１１４】その結果、亜鉛華状の表題生成物３２．５
ｇ（８９．３％）が得られた。 純度（ＨＰＬＣ）９９
％以上 融点：１０１．０−１０２．０℃ 〔α〕_D ²⁰〔ｃ＝１．０，メタノール）＋２５３．８
°。

【０１１５】ｅ）（３a Ｓ，６a Ｒ）−ヘキサヒドロ−
１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２−オキソ
−３−ベンジルチエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダゾール
−４−イル−ペンタン酸 １００mlのオートクレーブに、(３a ｓ，６a Ｒ)−ヘキ
サヒドロ−１−〔(Ｒ)−(１−フェニルエチル)〕−２−
オキソ−３−ベンジルチエノ−〔３，４−ｄ〕−イミダ
ゾール−４−イリデンペンタン酸をイソプロパノール５
mlに溶かした溶液を入れ、これに３９mgのＰｄ−Ｃ（５
％）を加えた。 オートクレーブを水素で２回パージ
し、混合物を水素圧５０バール、５０℃で２４時間撹拌
した。 次いで触媒を濾別し、溶媒を留去した。

【０１１６】その結果、生成物である（３a Ｓ，６a
Ｒ）−ヘキサヒドロ−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエ
チル）〕−２−オキソ−３−ベンジルチエノ−〔３，４
−ｄ〕−イミダゾール−４−イル−ペンタン酸が、無色
油状で５６．１mg（７２％）得られた。

【０１１７】¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃，３００MHz) δ １．５７，ｍ，６Ｈ １．６１，ｄ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ ２．１３，ｍ，１Ｈ ２．３３，ｍ，２Ｈ ３．０３，ｍ，１Ｈ ３．９０，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，５Hz，１Ｈ ３．９４，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ４．２２，ｍ，１Ｈ ５．０６，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ ５．２８，ｑ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ ７．２０−７．４０，ｍ，１０Ｈ ＭＳ：（Ｅ．Ｉ．７０ev）ｍ／ｅ ４３８(１３％)，４２３(６％)，３３３(１６％)，１８
７(３０％)，１７４(１５％)，１０５(６３％)，９１
(１００％）。

【０１１８】ｆ）ｄ−ビオチンの製造 ２５ml丸底フラスコ中で、（３a Ｓ，６a Ｒ）−ヘキサ
ヒドロ−１−〔（Ｒ）−（１−フェニルエチル）〕−２
−オキソ−３−ベンジルチエノ−〔３，４−ｄ〕−イミ
ダゾール−４−イル−ペンタン酸１００mg／臭化水素酸
４ml（４８％）の溶液を３時間、４００ミリバールの真
空下、１２０℃に加熱した。 反応混合物を冷却後、ト
ルエン５mlで抽出した。 そののち水層を蒸発させた。
残渣を水１０mlに溶解し、６０℃のクロロホルム１０
mlで抽出した。 水層を１mlまで濃縮し、冷却した。

【０１１９】その結果、ｄ−（＋）−ビオチン４０mg
（７２％）が得られた。

【０１２０】融点：２２７−２２９℃ 〔α〕_D ²⁵〔ｃ＝０．１，１Ｎ ＮａＯＨ〕＋８４．５
°。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル
   アルキル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−アルコキシ
   カルボニル−１−フェニルメチル基、または（Ｒ）−も
   しくは（Ｓ）−１−アリールオキシカルボニル−１−フ
   ェニルメチル基をあらわし、Ｒ₂ は水素、置換もしくは
   未置換のアルカノイル基、置換もしくは未置換のベンゾ
   イル基、置換もしくは未置換のベンジル基、アルコキシ
   カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリール
   オキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ピラニル
   基、置換もしくは未置換のベンゾスルホニル基、アルキ
   ルスルホニル基、ジアリールホスフィニル基、ジアルコ
   キシホスフィニル基、またはトリアルキルシリル基をあ
   らわす。〕で示される１Ｈ−フロ−〔３，４−ｄ〕−イ
   ミダゾール−２，４（３Ｈ，３a Ｈ）−ジオンであるイ
   ミダゾール誘導体。
2. 【請求項２】 式 【化２】 で示される（３a Ｒ，６a Ｒ）−〔（Ｒ）−（１−フェ
   ニルエチル）〕−３−ベンジル−ジヒドロ−１Ｈ−フロ
   −〔３，４d 〕−イミダゾール−２，４（３Ｈ，３a
   Ｈ）−ジオンである特許請求の範囲第１項のイミダゾー
   ル誘導体。