JP2537049B2 - Ｄ―（＋）―ビオチンの製造する際に有用な中間体である二環状ニトリル - Google Patents
Ｄ―（＋）―ビオチンの製造する際に有用な中間体である二環状ニトリルInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はＬ−システインまたはＬ−シスチンあるいは
Ｌ−セリンから、Ｄ−（＋）−ビオチンを製造する際に
有用な中間体生成物である二環状ニトリル化合物に関す
る。
Ｌ−セリンから、Ｄ−（＋）−ビオチンを製造する際に
有用な中間体生成物である二環状ニトリル化合物に関す
る。
本発明はラセミ体分割工程を回避し、他方で望ましく
ないエナンチオマーの放棄または再循環を回避する、光
学的活性Ｄ−（＋）−ビオチンの新規な製造方法に有用
な中間体生成物を提供するという目的にもとづいてい
る。
ないエナンチオマーの放棄または再循環を回避する、光
学的活性Ｄ−（＋）−ビオチンの新規な製造方法に有用
な中間体生成物を提供するという目的にもとづいてい
る。
適当な配置を有する糖からＤ−（＋）−ビオチンを立
体特異的に合成する方法は知られている。すなわち、Te
trahedron Letters、No.32、2765〜2766頁（1975年）に
は原料物質としてＤ−マンノースを使用する方法が、Ag
ric.Biol.Chem.No.42、465頁（1978年）には原料物質と
してＤ−グルコースを使用する方法が、そして西ドイツ
国公開特許出願第3,122,562号公報（特開昭58-982号公
報参照）および西ドイツ国公開特許出願第3,320,140号
公報には光学的活性原料化合物としてＤ−アラビノース
を使用する方法が記載されている。
体特異的に合成する方法は知られている。すなわち、Te
trahedron Letters、No.32、2765〜2766頁（1975年）に
は原料物質としてＤ−マンノースを使用する方法が、Ag
ric.Biol.Chem.No.42、465頁（1978年）には原料物質と
してＤ−グルコースを使用する方法が、そして西ドイツ
国公開特許出願第3,122,562号公報（特開昭58-982号公
報参照）および西ドイツ国公開特許出願第3,320,140号
公報には光学的活性原料化合物としてＤ−アラビノース
を使用する方法が記載されている。
しかしながら、これらの方法の全部は数多くの合成工
程を有することを特徴としており、従つて総合収率は低
いという特徴を有する。それらの糖性質によつて、通常
結晶化できない中間体が、多くの場合に、不充分な純度
でしか得られず、しかもそれらの多官能性および付随す
る化学的不安定性のために、比較的狭い反応パラメータ
ーに注意する必要がある。糖の多くはまた自然源から入
手することができないので、高価である。
程を有することを特徴としており、従つて総合収率は低
いという特徴を有する。それらの糖性質によつて、通常
結晶化できない中間体が、多くの場合に、不充分な純度
でしか得られず、しかもそれらの多官能性および付随す
る化学的不安定性のために、比較的狭い反応パラメータ
ーに注意する必要がある。糖の多くはまた自然源から入
手することができないので、高価である。
米国特許第4,009,172号、同第4,130,713号、および同
第4,337,345号並びにJournalof the American Chemical
Society、No.99、7020頁（1977年）から知られている
ように、Ｌ−システインを使用すると、不安定な中間体
段階の取り扱いは確かに回避されるが、望ましくない異
性体の除去を含む全部で18の反応工程により、光学的活
性Ｄ−（＋）−ビオチンの不充分な収率を導くだけであ
る。
第4,337,345号並びにJournalof the American Chemical
Society、No.99、7020頁（1977年）から知られている
ように、Ｌ−システインを使用すると、不安定な中間体
段階の取り扱いは確かに回避されるが、望ましくない異
性体の除去を含む全部で18の反応工程により、光学的活
性Ｄ−（＋）−ビオチンの不充分な収率を導くだけであ
る。
もう一つの方法として、置換されている3H,5H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕テトラヒドロチアゾール化合物から、
ラセミ体の分割後に、光学活性ビオチンを得る方法がJo
urnal of the American Chemical Society、No.105、59
46頁（1983年）およびヨーロッパ公開特許出願第0,094,
776号に記載されている。
ダゾ〔1,5−ｃ〕テトラヒドロチアゾール化合物から、
ラセミ体の分割後に、光学活性ビオチンを得る方法がJo
urnal of the American Chemical Society、No.105、59
46頁（1983年）およびヨーロッパ公開特許出願第0,094,
776号に記載されている。
或る場合には中程度の収率を付随しそして光学的分割
が必要である比較的多数の工程がこれらの原料物質をＤ
−（＋）−ビオチンの製造にあまり適さないものにする
ことから、Ｄ−（＋）−ビオチンの簡単で経済的な立体
特異的製造に適する方法に対する要求が継続して存在し
ている。
が必要である比較的多数の工程がこれらの原料物質をＤ
−（＋）−ビオチンの製造にあまり適さないものにする
ことから、Ｄ−（＋）−ビオチンの簡単で経済的な立体
特異的製造に適する方法に対する要求が継続して存在し
ている。
ここに、驚くべきことに、Ｄ−（＋）−ビオチンが天
然産出アミノ酸であるＬ−システインまたはＬ−シスチ
ンあるいはＬ−セリンから中間体として光学的活性の式
Ｉで示される（7R）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾ
ール化合物を経由して、追加のラセミ体分割を用いるこ
となく、立体特異的方法で製造できることが見い出され
た。
然産出アミノ酸であるＬ−システインまたはＬ−シスチ
ンあるいはＬ−セリンから中間体として光学的活性の式
Ｉで示される（7R）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾ
ール化合物を経由して、追加のラセミ体分割を用いるこ
となく、立体特異的方法で製造できることが見い出され
た。
従つて、本発明はＬ−システインまたはＬ−シスチン
あるいはＬ−セリンからのＤ−（＋）−ビオチンの製造
方法にも関連するものであるが、この方法の特徴は合成
を次式Ｉで示される中間体生成物を経由して行なうこと
にある： （式中R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、非置
換のまたは置換されている低級アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表わ
すか、あるいはR1およびR2は一緒になつて、非置換のま
たは置換されているアルキレンまたはヘテロアルキレン
を表わし、R3はＨまたは窒素原子に適する保護基を表わ
し、そしてＸおよびＹは相互に独立して、それぞれＯま
たはＳを表わす）。
あるいはＬ−セリンからのＤ−（＋）−ビオチンの製造
方法にも関連するものであるが、この方法の特徴は合成
を次式Ｉで示される中間体生成物を経由して行なうこと
にある： （式中R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、非置
換のまたは置換されている低級アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールを表わ
すか、あるいはR1およびR2は一緒になつて、非置換のま
たは置換されているアルキレンまたはヘテロアルキレン
を表わし、R3はＨまたは窒素原子に適する保護基を表わ
し、そしてＸおよびＹは相互に独立して、それぞれＯま
たはＳを表わす）。
この式において、Ｘは好ましくはＳでありそしてＹは
好ましくはＯであり、特に同時にＸ＝ＳおよびＹ＝Ｏで
あると好ましい。基R1およびR2は好ましくはＨまたはC1
〜C4アルキルであるか、あるいは非置換のまたは置換基
として１個または２個以上のC1〜C3アルキルおよび（ま
たは）アルコキシを有するフエニルまたはベンジルであ
り、同時にR1＝ＨおよびR2＝フエニルであると特に好ま
しい。基R3は好ましくは非置換のまたは置換基として１
個あるいは２個以上の、特に好ましくは１個あるいは２
個のC1〜C4アルキルおよび（または）C1〜C4アルコキシ
基を有するベンジル、特に非置換ベンジルであり、さら
にまたC3〜C5−アルク−２−エニルまたはC3〜C6−トリ
アルキルシリルも好ましい。フエニル環が多置換、好ま
しくは二置換されている場合に、これらの置換基は好ま
しくは４−および（または）２−位置に存在するが、３
−、５−および（または）６−位置に存在することもで
きる。
好ましくはＯであり、特に同時にＸ＝ＳおよびＹ＝Ｏで
あると好ましい。基R1およびR2は好ましくはＨまたはC1
〜C4アルキルであるか、あるいは非置換のまたは置換基
として１個または２個以上のC1〜C3アルキルおよび（ま
たは）アルコキシを有するフエニルまたはベンジルであ
り、同時にR1＝ＨおよびR2＝フエニルであると特に好ま
しい。基R3は好ましくは非置換のまたは置換基として１
個あるいは２個以上の、特に好ましくは１個あるいは２
個のC1〜C4アルキルおよび（または）C1〜C4アルコキシ
基を有するベンジル、特に非置換ベンジルであり、さら
にまたC3〜C5−アルク−２−エニルまたはC3〜C6−トリ
アルキルシリルも好ましい。フエニル環が多置換、好ま
しくは二置換されている場合に、これらの置換基は好ま
しくは４−および（または）２−位置に存在するが、３
−、５−および（または）６−位置に存在することもで
きる。
従つて、本発明は特にＬ−システインまたはＬ−シス
チンあるいはＬ−セリンから、存在する基の少なくとも
一つが前記の好ましい意味の一つを有する式Ｉで示され
る中間体生成物を経由して、Ｄ−（＋）−ビオチンを製
造する方法にも関連している。
チンあるいはＬ−セリンから、存在する基の少なくとも
一つが前記の好ましい意味の一つを有する式Ｉで示され
る中間体生成物を経由して、Ｄ−（＋）−ビオチンを製
造する方法にも関連している。
本発明はさらにまた、式Ｉで示される光学的活性ヒダ
ントイン化合物の製造方法にも関連し、この方法の特徴
はＬ−システインまたはＬ−セリンをアルカリ金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物、あるいはアルカ
リ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化合物と
反応させて、式II （式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示されるヒ
ダントイン化合物を生成させ、この生成物を式III R1−CO−R2 III （式中R1およびR2は前記の意味を有する）で示されるカ
ルボニル化合物と反応させて、水を脱離させて、式IV （式中R1、R2、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示
される二環状化合物を生成させ、次いでその第二級窒素
原子に前記意味を有する保護基R3を付与するか、あるい
はＬ−システインまたはＬ−セリンを前記意味を有する
式IIIで示されるカルボニル化合物と反応させ、水を脱
離して、式Ｖ （式中R1、R2およびＸは前記の意味を有する）で示され
るアゾリジン化合物を生成させ、この生成物を金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式
IVで示される化合物を生成させ、次いで前記処理を行な
うか、あるいは式VI R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ VI （式中R3およびＹは前記の意味を有する）で示される有
機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化合物
と反応させるか、あるいはＬ−シスチンをアルカリ金属
のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいはアル
カリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化合物
と反応させて、式VII （式中ＹはＯまたはＳである）で示されるビス−ヒダン
トイン化合物を生成させ、この生成物を還元剤により式
IIで示されるヒダントイン化合物に変換し、次いで生成
物を前記と同様にさらに反応させるか、またはその３位
置に存在する窒素原子に前記意味を有する保護基R3を付
与し、生成する式VIII （式中R3およびＹは前記意味を有する）で示されるビス
−ヒダントイン化合物を、還元剤による開裂の後に、式
IIIで示されるカルボニル化合物と反応させるか、ある
いはＬ−シスチンを式VIで示される有機のイソシアネー
トまたはイソチオシアネート化合物と反応させて、式VI
IIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ、次
いで前記のとおりに処理する、ことにある。
ントイン化合物の製造方法にも関連し、この方法の特徴
はＬ−システインまたはＬ−セリンをアルカリ金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物、あるいはアルカ
リ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化合物と
反応させて、式II （式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示されるヒ
ダントイン化合物を生成させ、この生成物を式III R1−CO−R2 III （式中R1およびR2は前記の意味を有する）で示されるカ
ルボニル化合物と反応させて、水を脱離させて、式IV （式中R1、R2、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示
される二環状化合物を生成させ、次いでその第二級窒素
原子に前記意味を有する保護基R3を付与するか、あるい
はＬ−システインまたはＬ−セリンを前記意味を有する
式IIIで示されるカルボニル化合物と反応させ、水を脱
離して、式Ｖ （式中R1、R2およびＸは前記の意味を有する）で示され
るアゾリジン化合物を生成させ、この生成物を金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式
IVで示される化合物を生成させ、次いで前記処理を行な
うか、あるいは式VI R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ VI （式中R3およびＹは前記の意味を有する）で示される有
機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化合物
と反応させるか、あるいはＬ−シスチンをアルカリ金属
のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいはアル
カリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化合物
と反応させて、式VII （式中ＹはＯまたはＳである）で示されるビス−ヒダン
トイン化合物を生成させ、この生成物を還元剤により式
IIで示されるヒダントイン化合物に変換し、次いで生成
物を前記と同様にさらに反応させるか、またはその３位
置に存在する窒素原子に前記意味を有する保護基R3を付
与し、生成する式VIII （式中R3およびＹは前記意味を有する）で示されるビス
−ヒダントイン化合物を、還元剤による開裂の後に、式
IIIで示されるカルボニル化合物と反応させるか、ある
いはＬ−シスチンを式VIで示される有機のイソシアネー
トまたはイソチオシアネート化合物と反応させて、式VI
IIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ、次
いで前記のとおりに処理する、ことにある。
本発明はさらにまた、式Ｉで示される化合物からＤ−
（＋）−ビオチンを製造する方法にも関連し、この方法
は ａ）式Ｉで示される化合物を式IX （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記意味を有する）で
示されるアルコール化合物に還元し、この生成物を式Ｘ （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そ
して基R4は活性化されたエステル基を表わす）で示され
る活性化エステル化合物を生成させ、この生成物をアル
カリ金属シアニドまたはアルカリ土類金属シアニドある
いはシアノシランと反応させて、式XI （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有する）
で示されるニトリル化合物を生成させ、この生成物を塩
基または酸と反応させて、式XII （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そ
してR5はＨまたは低級アルキルである）で示される酸誘
導体を生成させ、この生成物を環化して、水を脱離させ
て、式XIII （式中R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そしてR6は
ＨまたはR1R2CHである）で示されるラクトン化合物を生
成させ、この生成物を次いで既知の方法によりＤ−
（＋）−ビオチンに変換する方法、あるいは ｂ）式XIで示される化合物を有機金属化合物と反応させ
て、式XIV 〔式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そ
してＺはOR5またはCOOR5（ここでR5はＨ、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはアリールである）を表わす〕
で示されるオキソ化合物を生成させ、この生成物を酸お
よび（または）還元剤で処理することにより開裂させ
て、式XV （式中R3、R6、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）
で示されるイミダゾリジン化合物を生成させ、この生成
物を塩基の作用下に環化して、式XVI （式中R3、R6、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）
で示されるビオチン誘導体を生成させ、次いでこの生成
物を既知の方法によりＤ−（＋）−ビオチンに変換する
方法、あるいは ｃ）式XIで示される化合物を還元剤と反応させて、式XV
II （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有する）
で示されるアルデヒド化合物を生成させ、この生成物を
有機リン化合物と反応させて、式XVIII （式中R1、R2、R3、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有す
る）で示される不飽和カルボン酸化合物を生成させ、こ
の生成物を酸および（または）還元剤により式XIX （式中R3、R6、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）
で示されるビオチン誘導体に変換し、この生成物を次い
で既知の方法によりＤ−（＋）−ビオチンに変換する方
法、あるいは ｄ）前記式XIVで示されるオキソ化合物を、酸の作用下
に、式XX （式中R3、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）で示
されるビオチン誘導体に変換し、この生成物を次いで既
知の方法によりＤ−（＋）−ビオチンに変換する方法で
ある。
（＋）−ビオチンを製造する方法にも関連し、この方法
は ａ）式Ｉで示される化合物を式IX （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記意味を有する）で
示されるアルコール化合物に還元し、この生成物を式Ｘ （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そ
して基R4は活性化されたエステル基を表わす）で示され
る活性化エステル化合物を生成させ、この生成物をアル
カリ金属シアニドまたはアルカリ土類金属シアニドある
いはシアノシランと反応させて、式XI （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有する）
で示されるニトリル化合物を生成させ、この生成物を塩
基または酸と反応させて、式XII （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そ
してR5はＨまたは低級アルキルである）で示される酸誘
導体を生成させ、この生成物を環化して、水を脱離させ
て、式XIII （式中R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そしてR6は
ＨまたはR1R2CHである）で示されるラクトン化合物を生
成させ、この生成物を次いで既知の方法によりＤ−
（＋）−ビオチンに変換する方法、あるいは ｂ）式XIで示される化合物を有機金属化合物と反応させ
て、式XIV 〔式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そ
してＺはOR5またはCOOR5（ここでR5はＨ、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはアリールである）を表わす〕
で示されるオキソ化合物を生成させ、この生成物を酸お
よび（または）還元剤で処理することにより開裂させ
て、式XV （式中R3、R6、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）
で示されるイミダゾリジン化合物を生成させ、この生成
物を塩基の作用下に環化して、式XVI （式中R3、R6、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）
で示されるビオチン誘導体を生成させ、次いでこの生成
物を既知の方法によりＤ−（＋）−ビオチンに変換する
方法、あるいは ｃ）式XIで示される化合物を還元剤と反応させて、式XV
II （式中R1、R2、R3、ＸおよびＹは前記の意味を有する）
で示されるアルデヒド化合物を生成させ、この生成物を
有機リン化合物と反応させて、式XVIII （式中R1、R2、R3、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有す
る）で示される不飽和カルボン酸化合物を生成させ、こ
の生成物を酸および（または）還元剤により式XIX （式中R3、R6、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）
で示されるビオチン誘導体に変換し、この生成物を次い
で既知の方法によりＤ−（＋）−ビオチンに変換する方
法、あるいは ｄ）前記式XIVで示されるオキソ化合物を、酸の作用下
に、式XX （式中R3、Ｘ、ＹおよびＺは前記の意味を有する）で示
されるビオチン誘導体に変換し、この生成物を次いで既
知の方法によりＤ−（＋）−ビオチンに変換する方法で
ある。
本発明はさらにまた、光学的活性Ｄ−（＋）−ビオチ
ンを合成するために開環させることのできる有用な中間
体化合物または原料化合物である式XI （式中R1、R2、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そして
R3は窒素原子に適する保護基である）で示される化合物
に関する。この式XIにおいて、Ｘは好ましくはＳであり
そしてＹは好ましくはＯである。R1がＨであり、R2がフ
エニルであり、そしてR3がベンジルである式XIa で示される化合物が特に好ましい。
ンを合成するために開環させることのできる有用な中間
体化合物または原料化合物である式XI （式中R1、R2、ＸおよびＹは前記の意味を有し、そして
R3は窒素原子に適する保護基である）で示される化合物
に関する。この式XIにおいて、Ｘは好ましくはＳであり
そしてＹは好ましくはＯである。R1がＨであり、R2がフ
エニルであり、そしてR3がベンジルである式XIa で示される化合物が特に好ましい。
式Ｉで示される化合物は文献〔たとえばHouben-Weyl
によるMethoden der Organischen Chemie（Georg-Thiem
e出版社、Stuttgart市）のような標準的学術書〕に記載
されているようなそれ自体既知の方法により、特にあげ
られている反応に適する、既知の反応条件下に製造す
る。それ自体既知であるが、ここでは詳細に記載されて
いない変法もまた使用できる。
によるMethoden der Organischen Chemie（Georg-Thiem
e出版社、Stuttgart市）のような標準的学術書〕に記載
されているようなそれ自体既知の方法により、特にあげ
られている反応に適する、既知の反応条件下に製造す
る。それ自体既知であるが、ここでは詳細に記載されて
いない変法もまた使用できる。
式IIで示される原料物質は既知であるか、またはＬ−
システインまたはＬ−セリンから、たとえばSchoberlお
よびHammによりChem.Ber.81（1948年）210頁に、および
KarabinosおよびSzaboによりJ.Amer.Chem.Soc.66（1944
年）、649頁に記載されているように、これらの遊離ア
ミノ酸またはその酸付加塩をアルカリ金属シアネートま
たはチオシアネート化合物、あるいはアルカリ土類金属
シアネートまたはチオシアネート化合物と適当な溶媒、
たとえば水、アルコールまたはその混合物中で、好まし
くは高められた温度で相互に反応させ、生成する中間体
生成物をその場で、酸、たとえば鉱酸の添加下に環化さ
せることにより、既知の方法により製造できる。
システインまたはＬ−セリンから、たとえばSchoberlお
よびHammによりChem.Ber.81（1948年）210頁に、および
KarabinosおよびSzaboによりJ.Amer.Chem.Soc.66（1944
年）、649頁に記載されているように、これらの遊離ア
ミノ酸またはその酸付加塩をアルカリ金属シアネートま
たはチオシアネート化合物、あるいはアルカリ土類金属
シアネートまたはチオシアネート化合物と適当な溶媒、
たとえば水、アルコールまたはその混合物中で、好まし
くは高められた温度で相互に反応させ、生成する中間体
生成物をその場で、酸、たとえば鉱酸の添加下に環化さ
せることにより、既知の方法により製造できる。
式IIで示されるヒダントイン化合物を式IIIで示され
るカルボニル化合物と反応させて、式IVで示される二環
状化合物を生成させる反応は、たとえばHouben-Weylに
よるMethoden der Organischen Chemie、VI/3巻、199頁
に記載されているようなアセタール化について知られて
いる慣用の方法により実施できる。二種の反応剤は好ま
しくは脱水剤、たとえば硫酸、リン酸、塩酸またはＰ−
トルエンスルホン酸のような酸、五酸化リン、三塩化リ
ン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンのような酸誘導
体、無水塩化カルシウム、硫酸銅または塩化鉄（III）
のような金属塩、酸イオン交換体あるいは分子篩の添加
下に反応させる。生成する反応水は適当な溶媒、たとえ
ばベンゼン、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレ
ンとの共沸蒸留により除去することもできる。さらにま
た、式IIIで示される遊離のカルボニル化合物の代り
に、そのアセタールを適当なアルコール、好ましくは低
級アルコールとともに使用して、式IVで示される化合物
を生成させることもできる。反応中に遊離されるアルコ
ールは反応混合物から、たとえば蒸留または吸着により
連続的に除去すると有利である。生成される反応水はま
た過剰の式IIIのオキソ化合物のアセタールにより除去
できる。
るカルボニル化合物と反応させて、式IVで示される二環
状化合物を生成させる反応は、たとえばHouben-Weylに
よるMethoden der Organischen Chemie、VI/3巻、199頁
に記載されているようなアセタール化について知られて
いる慣用の方法により実施できる。二種の反応剤は好ま
しくは脱水剤、たとえば硫酸、リン酸、塩酸またはＰ−
トルエンスルホン酸のような酸、五酸化リン、三塩化リ
ン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンのような酸誘導
体、無水塩化カルシウム、硫酸銅または塩化鉄（III）
のような金属塩、酸イオン交換体あるいは分子篩の添加
下に反応させる。生成する反応水は適当な溶媒、たとえ
ばベンゼン、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレ
ンとの共沸蒸留により除去することもできる。さらにま
た、式IIIで示される遊離のカルボニル化合物の代り
に、そのアセタールを適当なアルコール、好ましくは低
級アルコールとともに使用して、式IVで示される化合物
を生成させることもできる。反応中に遊離されるアルコ
ールは反応混合物から、たとえば蒸留または吸着により
連続的に除去すると有利である。生成される反応水はま
た過剰の式IIIのオキソ化合物のアセタールにより除去
できる。
同時に溶媒としての役目を果すことができる式IIIで
示されるカルボニル化合物またはそのアセタール１当量
を式IIで示されるヒダントイン化合物との反応に使用す
ると有利である。しかしながら、追加の不活性溶媒を加
えるとさらに有利である。好適な不活性溶媒はペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような炭化水素および塩化メチレン、ク
ロロホルムまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素で
ある。
示されるカルボニル化合物またはそのアセタール１当量
を式IIで示されるヒダントイン化合物との反応に使用す
ると有利である。しかしながら、追加の不活性溶媒を加
えるとさらに有利である。好適な不活性溶媒はペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような炭化水素および塩化メチレン、ク
ロロホルムまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素で
ある。
式Ｉ、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XV
I、XVII、XVIII、XIXおよびXXで示される二環状化合物
中の窒素原子は保護基R3により保護する。基R3の例には
ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベ
ンジル、４−メチルベンジル、アリル、メタリル、クロ
チル、メトキシメチル、トリメチルシリル、第３ブチル
ジメチルシリルまたは第３ブチルジフエニルシリルがあ
る。これらの保護基は、たとえばMac UmieによるProtec
tive Groups in Organic Chemistry、Plenum出版社、Ne
w York市、1973年に見い出されるような既知の方法に従
い、相当する反応性ハロゲン化合物を式IVで示される二
環状化合物と反応させ、式Ｉで示される（7R）−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物を導くことによ
り導入できる。
I、XVII、XVIII、XIXおよびXXで示される二環状化合物
中の窒素原子は保護基R3により保護する。基R3の例には
ベンジル、４−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベ
ンジル、４−メチルベンジル、アリル、メタリル、クロ
チル、メトキシメチル、トリメチルシリル、第３ブチル
ジメチルシリルまたは第３ブチルジフエニルシリルがあ
る。これらの保護基は、たとえばMac UmieによるProtec
tive Groups in Organic Chemistry、Plenum出版社、Ne
w York市、1973年に見い出されるような既知の方法に従
い、相当する反応性ハロゲン化合物を式IVで示される二
環状化合物と反応させ、式Ｉで示される（7R）−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物を導くことによ
り導入できる。
二種の反応剤は好ましくは適当な溶媒中で塩基性助剤
を添加して反応させる。特に適当な溶媒は、特にジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテル、
アセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのようなケ
トン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸ヘキサメチル
トリアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンまたは
キシレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテトラク
ロルエチレンのようなハロゲン化炭化水素およびジメチ
ルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホキシド
である。
を添加して反応させる。特に適当な溶媒は、特にジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテル、
アセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのようなケ
トン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸ヘキサメチル
トリアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンまたは
キシレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテトラク
ロルエチレンのようなハロゲン化炭化水素およびジメチ
ルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホキシド
である。
好適な反応方法は式IVで示される二環状化合物を基R3
を有する反応性化合物と、好ましくは塩基性媒質中で反
応させる方法であり、この場合に重要である塩基には、
特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩または重炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢
酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水酸化カルシ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド
またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、
ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレートまたはリ
チウムエチレートのようなアルコレート、あるいはトリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、イミダ
ゾール、４−（N,N−ジメチルアミノ）、ピリジンまた
はキノリンのような有機塩基がある。
を有する反応性化合物と、好ましくは塩基性媒質中で反
応させる方法であり、この場合に重要である塩基には、
特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩または重炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢
酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水酸化カルシ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド
またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、
ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレートまたはリ
チウムエチレートのようなアルコレート、あるいはトリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、イミダ
ゾール、４−（N,N−ジメチルアミノ）、ピリジンまた
はキノリンのような有機塩基がある。
反応温度は通常−50℃〜＋250℃、好ましくは−20℃
〜＋80℃である。これらの温度で、反応は一般に15分〜
48時間後に終了する。
〜＋80℃である。これらの温度で、反応は一般に15分〜
48時間後に終了する。
式IIで示される化合物を製造するためのもう一つの方
法では、Ｌ−システインまたはＬ−セリンを式IIIで示
されるカルボニル化合物と反応させて、式Ｖで示される
アゾリジン化合物を生成させる。式Ｖで示される化合物
およびそれらの製造方法は、たとえばSchubertによるJ.
Biol.Chem.114（1936年）、341頁、Uskovic等によるJ.A
mer.Chem.Soc.、97（1975年）、5936頁、Lieberman等に
よる同書、70（1948年）3094頁並びに米国特許第3,957,
794号および同第4,009,172号から既知である。式IVで示
される化合物の製造について記載されている反応条件が
また適当である。
法では、Ｌ−システインまたはＬ−セリンを式IIIで示
されるカルボニル化合物と反応させて、式Ｖで示される
アゾリジン化合物を生成させる。式Ｖで示される化合物
およびそれらの製造方法は、たとえばSchubertによるJ.
Biol.Chem.114（1936年）、341頁、Uskovic等によるJ.A
mer.Chem.Soc.、97（1975年）、5936頁、Lieberman等に
よる同書、70（1948年）3094頁並びに米国特許第3,957,
794号および同第4,009,172号から既知である。式IVで示
される化合物の製造について記載されている反応条件が
また適当である。
式Ｖで示されるアゾリジン化合物は式IIで示される化
合物の製造について前記されている反応条件下に、アル
カリ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物ある
いはアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネー
ト化合物を用いて式IVで示される化合物に変換でき、こ
れらの化合物は次いで前記のとおりにして式Ｉで示され
るイミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物に変換できる。
合物の製造について前記されている反応条件下に、アル
カリ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物ある
いはアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネー
ト化合物を用いて式IVで示される化合物に変換でき、こ
れらの化合物は次いで前記のとおりにして式Ｉで示され
るイミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物に変換できる。
しかしながら、式Ｖで示されるアゾール化合物を式VI
で示される有機のイソシアネート化合物またはイソチオ
シアネート化合物と反応させて式Ｉで示されるイミダゾ
〔1,5−ｃ〕アゾール化合物を直接的に生成させるとさ
らに有利である。式VIで示される有機−イソシアネート
および−イソチオシアネート化合物は既知であるか、ま
たは、たとえばHouben-WeylによるMethoden der Organi
schen Chemie、VIII巻、75頁およびIX巻、773頁に記載
されているような既知の方法により得ることができる。
で示される有機のイソシアネート化合物またはイソチオ
シアネート化合物と反応させて式Ｉで示されるイミダゾ
〔1,5−ｃ〕アゾール化合物を直接的に生成させるとさ
らに有利である。式VIで示される有機−イソシアネート
および−イソチオシアネート化合物は既知であるか、ま
たは、たとえばHouben-WeylによるMethoden der Organi
schen Chemie、VIII巻、75頁およびIX巻、773頁に記載
されているような既知の方法により得ることができる。
ヒダントイン化合物とフエニルイソシアネートおよび
メチルイソシアネートとの反応は、LiebermanによるJ.A
mer.Chem.Soc.、70（1948年）、3094頁およびCrabb等に
よるTetrahedron、29（1973年）、3389頁から知られて
いる。式Ｖで示されるアゾール化合物と式VIで示される
有機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化合
物との反応はまたこれらの方法により行なうこともでき
る。二種の反応剤を好ましくは適当な溶媒、たとえばジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテ
ル、アセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのよう
なケトン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸ヘキサメ
チルトリアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテト
ラクロルエチレンのようなハロゲン化炭化水素、および
ジメチルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホ
キシド中で反応させる。ピリジン、ルチジン、コリジ
ン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩
基性溶媒およびこれらの塩基の前記溶媒との混合物もま
た適当である。
メチルイソシアネートとの反応は、LiebermanによるJ.A
mer.Chem.Soc.、70（1948年）、3094頁およびCrabb等に
よるTetrahedron、29（1973年）、3389頁から知られて
いる。式Ｖで示されるアゾール化合物と式VIで示される
有機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化合
物との反応はまたこれらの方法により行なうこともでき
る。二種の反応剤を好ましくは適当な溶媒、たとえばジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテ
ル、アセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのよう
なケトン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸ヘキサメ
チルトリアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテト
ラクロルエチレンのようなハロゲン化炭化水素、および
ジメチルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホ
キシド中で反応させる。ピリジン、ルチジン、コリジ
ン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩
基性溶媒およびこれらの塩基の前記溶媒との混合物もま
た適当である。
該当する場合に、初めに生成されるカルバモイルまた
はチオカルバモイル化合物を単離し、次いで別の反応工
程で環化させて水を分離すると有利であることがある。
適当な脱水剤の例には硫酸、塩酸またはトルエンスルホ
ン酸のような酸あるいは水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのような塩基がある。この場合に、反応は不活
性溶媒の存在または不存在下に、約０℃〜150℃、好ま
しくは約20℃〜100℃の温度で行なうことができる。使
用できる溶媒の例には水およびメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコ
ールがある。
はチオカルバモイル化合物を単離し、次いで別の反応工
程で環化させて水を分離すると有利であることがある。
適当な脱水剤の例には硫酸、塩酸またはトルエンスルホ
ン酸のような酸あるいは水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのような塩基がある。この場合に、反応は不活
性溶媒の存在または不存在下に、約０℃〜150℃、好ま
しくは約20℃〜100℃の温度で行なうことができる。使
用できる溶媒の例には水およびメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコ
ールがある。
式IIで示される化合物を製造するためのもう一つの方
法では、Ｌ−シスチンをアルカリ金属のシアネートまた
はチオシアネート化合物あるいはアルカリ土類金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式
VIIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ
る。式IIで示されるヒダントイン化合物の製造について
前記した方法と同一の反応がこの目的に使用でき、同一
または類似の反応条件が適用できる。
法では、Ｌ−シスチンをアルカリ金属のシアネートまた
はチオシアネート化合物あるいはアルカリ土類金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式
VIIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ
る。式IIで示されるヒダントイン化合物の製造について
前記した方法と同一の反応がこの目的に使用でき、同一
または類似の反応条件が適用できる。
式IIで示されるヒダントイン化合物（Ｘ＝Ｓ）は式VI
Iで示されるビス−ヒダントイン化合物から、還元剤に
よる処理により得ることができ、そして式Ｉで示される
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール化合物（Ｘ＝Ｓ）はま
たこれらの化合物から前記の方法により製造できる。適
当な還元剤は、たとえばHouben-WeylによるMethoden de
r Organischen Chemie、15/1巻、798頁に見い出され
る。ナトリウム／液体アンモニア、アエン／酸またはホ
スホニウムヨーダイドがジスルフイド結合の還元的開裂
に好適である。式VIIで示されるビス−ヒダントイン化
合物の還元は好ましくは１当量または特に過剰量の還元
剤を、反応剤の化学的性質に適合する適当な溶媒、たと
えば水、液体アンモニア、メタノール、エタノールまた
はイソプロパノールのようなアルコール、塩酸、硫酸、
ギ酸または酢酸のような酸、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルあるい
はその混合物中で、有利には約−50℃〜＋150℃の温度
で行なう。
Iで示されるビス−ヒダントイン化合物から、還元剤に
よる処理により得ることができ、そして式Ｉで示される
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール化合物（Ｘ＝Ｓ）はま
たこれらの化合物から前記の方法により製造できる。適
当な還元剤は、たとえばHouben-WeylによるMethoden de
r Organischen Chemie、15/1巻、798頁に見い出され
る。ナトリウム／液体アンモニア、アエン／酸またはホ
スホニウムヨーダイドがジスルフイド結合の還元的開裂
に好適である。式VIIで示されるビス−ヒダントイン化
合物の還元は好ましくは１当量または特に過剰量の還元
剤を、反応剤の化学的性質に適合する適当な溶媒、たと
えば水、液体アンモニア、メタノール、エタノールまた
はイソプロパノールのようなアルコール、塩酸、硫酸、
ギ酸または酢酸のような酸、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルあるい
はその混合物中で、有利には約−50℃〜＋150℃の温度
で行なう。
式VIIで示される化合物中のジスルフイド結合の開裂
に特に有利な方法はこの結合を、たとえばチオフエノー
ル、ブタン−1,4−ジチオールまたは1,4−ジチオ−スレ
イトールのような適当なメルカプタンを用いて、Haseお
よびWalterによりInst.J.pept.Prot.Res.、5（1973
年）、283頁に記載された方法と同様の方法によりチオ
リシスすることを含む方法である。これらの反応成分は
適当な溶媒、たとえばアルカリ金属水酸化物水溶液、ク
ロル炭化水素または液体アンモニア中で、約−40℃〜＋
120℃の温度で反応させると有利である。
に特に有利な方法はこの結合を、たとえばチオフエノー
ル、ブタン−1,4−ジチオールまたは1,4−ジチオ−スレ
イトールのような適当なメルカプタンを用いて、Haseお
よびWalterによりInst.J.pept.Prot.Res.、5（1973
年）、283頁に記載された方法と同様の方法によりチオ
リシスすることを含む方法である。これらの反応成分は
適当な溶媒、たとえばアルカリ金属水酸化物水溶液、ク
ロル炭化水素または液体アンモニア中で、約−40℃〜＋
120℃の温度で反応させると有利である。
式VIIで示されるビス−ヒダントイン化合物にはさら
にまた、式R3の保護基を付与することができる。これら
の式VIIIで示される保護されたビス−ヒダントイン化合
物の製造には、式Ｉで示される化合物の製造について前
記した方法が使用でき、同一または類似の反応条件が使
用できる。
にまた、式R3の保護基を付与することができる。これら
の式VIIIで示される保護されたビス−ヒダントイン化合
物の製造には、式Ｉで示される化合物の製造について前
記した方法が使用でき、同一または類似の反応条件が使
用できる。
式VIIIで示される保護されたビス−ヒダントイン化合
物を製造するためのもう一つの方法はＬ−シスチンと前
記式VIで示される有機−イソシアネートまたは−イソチ
オシアネート化合物とを、式Ｖで示されるアゾリジン化
合物からの式Ｉで示される化合物の製造方法と類似の方
法により反応させる方法を包含し、式Ｉで示される化合
物の製造について前記した方法と同一または類似の方法
が使用できる。
物を製造するためのもう一つの方法はＬ−シスチンと前
記式VIで示される有機−イソシアネートまたは−イソチ
オシアネート化合物とを、式Ｖで示されるアゾリジン化
合物からの式Ｉで示される化合物の製造方法と類似の方
法により反応させる方法を包含し、式Ｉで示される化合
物の製造について前記した方法と同一または類似の方法
が使用できる。
式VIIIで示される化合物を式Ｉで示される（7aR）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール化合物（Ｘ＝
Ｓ）に変換するには、これらの化合物を、式VIIで示さ
れるジスルフイド化合物からの式IIで示されるヒダント
イン化合物の製造に相当する方法でチオリシスを作用す
る助剤または還元剤で、同一または類似の反応条件を使
用して処理し、次いで生成物を式Ｖで示される化合物の
製造に従つて、式IIIで示されるカルボニル化合物と反
応させる。
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール化合物（Ｘ＝
Ｓ）に変換するには、これらの化合物を、式VIIで示さ
れるジスルフイド化合物からの式IIで示されるヒダント
イン化合物の製造に相当する方法でチオリシスを作用す
る助剤または還元剤で、同一または類似の反応条件を使
用して処理し、次いで生成物を式Ｖで示される化合物の
製造に従つて、式IIIで示されるカルボニル化合物と反
応させる。
式Ｉで示される化合物からＤ−（＋）−ビオチンを製
造する方法の一つは式Ｉで示される化合物を式IXで示さ
れるアルコール化合物に還元する反応を包含する。適当
な方法は、たとえばHouben-WeylによるMethoden der Or
ganischen Chemie、4/1cおよび4/1dに見い出される。
造する方法の一つは式Ｉで示される化合物を式IXで示さ
れるアルコール化合物に還元する反応を包含する。適当
な方法は、たとえばHouben-WeylによるMethoden der Or
ganischen Chemie、4/1cおよび4/1dに見い出される。
還元は、たとえば約０℃〜約200℃の温度で約１〜200
バールの圧力下に、不活性溶媒、たとえばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンのよ
うなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、酢酸のよ
うなカルボン酸あるいはシクロヘキサンのような炭化水
素中で接触水素添加により行なうことができる。有利に
適する触媒はPtまたはPdのような貴金属であり、これら
は酸化物の形で（たとえばPTO2またはPdo）、支持体上
で（たとえば木炭、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロン
チウム上のPd）、あるいは微粉砕された形で使用でき
る。
バールの圧力下に、不活性溶媒、たとえばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコー
ル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンのよ
うなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、酢酸のよ
うなカルボン酸あるいはシクロヘキサンのような炭化水
素中で接触水素添加により行なうことができる。有利に
適する触媒はPtまたはPdのような貴金属であり、これら
は酸化物の形で（たとえばPTO2またはPdo）、支持体上
で（たとえば木炭、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロン
チウム上のPd）、あるいは微粉砕された形で使用でき
る。
複合水素化物、たとえばジボラン、ナトリウムボラネ
ートまたはリチウムジアノ−トリヒドロ−ボレートのよ
うなボラン化合物、水素化ナトリウムまたは水素化アル
ミニウムのような金属水素化物、トリエチルシランのよ
うなケイ素水素化物、トリブチル−スズ水素化物および
混合水素化物たとえば、リチウムアラネート、ナトリウ
ムアラネートまたはナトリウムビス−（２−メトキシ−
エトキシ）−ジヒドロアルミネート、あるいはカリウム
ボラネートまたはリチウムボラネートを用いる還元もま
た使用できる。
ートまたはリチウムジアノ−トリヒドロ−ボレートのよ
うなボラン化合物、水素化ナトリウムまたは水素化アル
ミニウムのような金属水素化物、トリエチルシランのよ
うなケイ素水素化物、トリブチル−スズ水素化物および
混合水素化物たとえば、リチウムアラネート、ナトリウ
ムアラネートまたはナトリウムビス−（２−メトキシ−
エトキシ）−ジヒドロアルミネート、あるいはカリウム
ボラネートまたはリチウムボラネートを用いる還元もま
た使用できる。
式Ｉで示されるオキソ化合物と還元剤との反応は有利
には適当な溶媒中で約−100℃〜＋150℃、特に約０℃〜
100℃の温度において行なう。ここで使用できる溶媒の
例には、還元剤の化学的性質に応じて、水、またはメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノー
ルのようなアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテルおよびペンタン、シクロヘ
キサン、ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素があ
る。
には適当な溶媒中で約−100℃〜＋150℃、特に約０℃〜
100℃の温度において行なう。ここで使用できる溶媒の
例には、還元剤の化学的性質に応じて、水、またはメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノー
ルのようなアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテルおよびペンタン、シクロヘ
キサン、ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素があ
る。
式IXで示されるアルコール化合物中のヒドロキシ基を
活性化するために、これらの化合物を基R4（ここでR
4は、たとえばアセチルのようなアルカノイル、ベンゾ
イルまたは４−ニトロベンゾイルのようなアロイル、メ
タンスルホニル、エタンスルホニルまたはトリフルオル
メタンスルホニルのようなアルキルスルホニル、フエニ
ルスルホニルのようなアリールスルホニルあるいはベン
ジルスルホニルのようなアラルキルスルホニルである）
を有する反応性化合物R4−Ｑと反応させる。R4はさら
に、また基アゾール−Ｍであることができ、ここでアゾ
ールは窒素含有非置換または置換されているおよび（ま
たは）融合五員環、たとえばイミダゾール、1,2,4−ト
リアゾール、1,2,3−トリアゾール、ベンゾトリアゾー
ル、ベンズイミダゾール、ピラゾール、3,5−ジメチル
ピラゾールまたはインダゾールであり、そしてＭはCO、
CS、SO、SO2またはＳである。好ましくはR4はアセチ
ル、イミダゾール−１−イルカルボニル、イミダゾール
−１−イルスルフイニル、イミダゾール−１−イルスル
ホニルである。Ｑはハロゲン、アルコキシ、アルカノイ
ルオキシまたはもう一つのアゾール基である。従つて、
アセチルクロリド、無水酢酸、1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール、1,1′−スルフイニルジイミダゾールおよ
び1,1′−スルホニルジイミダゾールと式IXで示される
アルコール化合物との反応は式Ｉで示される活性エステ
ル化合物の製造に特に適している。
活性化するために、これらの化合物を基R4（ここでR
4は、たとえばアセチルのようなアルカノイル、ベンゾ
イルまたは４−ニトロベンゾイルのようなアロイル、メ
タンスルホニル、エタンスルホニルまたはトリフルオル
メタンスルホニルのようなアルキルスルホニル、フエニ
ルスルホニルのようなアリールスルホニルあるいはベン
ジルスルホニルのようなアラルキルスルホニルである）
を有する反応性化合物R4−Ｑと反応させる。R4はさら
に、また基アゾール−Ｍであることができ、ここでアゾ
ールは窒素含有非置換または置換されているおよび（ま
たは）融合五員環、たとえばイミダゾール、1,2,4−ト
リアゾール、1,2,3−トリアゾール、ベンゾトリアゾー
ル、ベンズイミダゾール、ピラゾール、3,5−ジメチル
ピラゾールまたはインダゾールであり、そしてＭはCO、
CS、SO、SO2またはＳである。好ましくはR4はアセチ
ル、イミダゾール−１−イルカルボニル、イミダゾール
−１−イルスルフイニル、イミダゾール−１−イルスル
ホニルである。Ｑはハロゲン、アルコキシ、アルカノイ
ルオキシまたはもう一つのアゾール基である。従つて、
アセチルクロリド、無水酢酸、1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール、1,1′−スルフイニルジイミダゾールおよ
び1,1′−スルホニルジイミダゾールと式IXで示される
アルコール化合物との反応は式Ｉで示される活性エステ
ル化合物の製造に特に適している。
好適な反応方法は式IXで示されるアルコール化合物と
基R4を有する反応性化合物とを、好ましくは塩基性媒質
中で反応させる方法である。特に適当な塩基はトリエチ
ルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジンまたはキノリ
ンのような有機塩基である。反応温度は通常、−50℃〜
＋150℃、好ましくは−20℃〜＋80℃である。これらの
温度で、反応は一般に15分〜48時間後に終了する。
基R4を有する反応性化合物とを、好ましくは塩基性媒質
中で反応させる方法である。特に適当な塩基はトリエチ
ルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジンまたはキノリ
ンのような有機塩基である。反応温度は通常、−50℃〜
＋150℃、好ましくは−20℃〜＋80℃である。これらの
温度で、反応は一般に15分〜48時間後に終了する。
式XIで示されるニトリル化合物に変換するには、式Ｘ
で示される活性化エステル化合物をシアニド化合物、有
利にはナトリウムシアニド、カリウムシアニドまたは銅
シアニドのような金属シアニド、あるいはたとえばトリ
メチルシリルシアニドのようなシアノシラン、β−トリ
メチルシリルプロピオニトリルまたはジエチルアルミニ
ウムシアニドと、たとえば塩化メチレン、トルエン、ピ
リジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸ト
リアミドのような不活性溶媒中で、−50℃〜200℃の温
度において反応させることができる。
で示される活性化エステル化合物をシアニド化合物、有
利にはナトリウムシアニド、カリウムシアニドまたは銅
シアニドのような金属シアニド、あるいはたとえばトリ
メチルシリルシアニドのようなシアノシラン、β−トリ
メチルシリルプロピオニトリルまたはジエチルアルミニ
ウムシアニドと、たとえば塩化メチレン、トルエン、ピ
リジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸ト
リアミドのような不活性溶媒中で、−50℃〜200℃の温
度において反応させることができる。
式Ｘで示される活性化エステル化合物（式中R4は前記
意味を有する基アゾール−Ｍである）から式XIで示され
るニトリル化合物を製造する好ましい方法は式Ｘで示さ
れるエステル化合物のそのＮ−アルキル化による追加の
活性化を包含する。この目的に適するアルキル化剤の例
はアルキル、アルケニルおよびアリールヨーダイド、ブ
ロミド、クロリド、スルフエートおよびスルホネートで
ある。その式Ｘで示される活性化エステル化合物との反
応は有利には、たとえばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンのようなエーテル、あるいは
アセトン、ジエチルケトンまたはメチルイソブチルケト
ンのようなケトンのような適当な溶媒中で行なわれる
が、この反応はまた溶媒を添加することなく行なうこと
もできる。
意味を有する基アゾール−Ｍである）から式XIで示され
るニトリル化合物を製造する好ましい方法は式Ｘで示さ
れるエステル化合物のそのＮ−アルキル化による追加の
活性化を包含する。この目的に適するアルキル化剤の例
はアルキル、アルケニルおよびアリールヨーダイド、ブ
ロミド、クロリド、スルフエートおよびスルホネートで
ある。その式Ｘで示される活性化エステル化合物との反
応は有利には、たとえばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンのようなエーテル、あるいは
アセトン、ジエチルケトンまたはメチルイソブチルケト
ンのようなケトンのような適当な溶媒中で行なわれる
が、この反応はまた溶媒を添加することなく行なうこと
もできる。
式Ｘで示されるエステル化合物から式XIで示されるニ
トリル化合物を製造するもう一つの好ましい方法はこれ
らのエステル化合物とシアノシランとを、たとえばM.T.
Reetz等によりTetrahedron39（1983年）、961頁に、T.H
iyama等によりSynthesis、1986、689頁に、あるいはHou
ben-Weylにより、前記文献E5巻、1389ff（1985年）に記
載されているような方法に従い反応させる方法を包含す
る。
トリル化合物を製造するもう一つの好ましい方法はこれ
らのエステル化合物とシアノシランとを、たとえばM.T.
Reetz等によりTetrahedron39（1983年）、961頁に、T.H
iyama等によりSynthesis、1986、689頁に、あるいはHou
ben-Weylにより、前記文献E5巻、1389ff（1985年）に記
載されているような方法に従い反応させる方法を包含す
る。
この反応に特に適する化合物はR4がアルカノイルまた
はアロイル、特にアセチルのようなアルカノイルである
式Ｘで示される化合物である。トリメチルシリルシアニ
ドは特に適当なシアノ化剤であることが証明された。有
利には、反応剤を不活性溶媒、たとえば塩化メチレンま
たはトルエン中で、−50℃〜150℃の温度において、場
合により、たとえば塩化スズ（IV）、塩化チタニウム
（IV）、スズ（IV）トリフレートまたは臭化アエンのよ
うな触媒を添加して、相互に反応させる。
はアロイル、特にアセチルのようなアルカノイルである
式Ｘで示される化合物である。トリメチルシリルシアニ
ドは特に適当なシアノ化剤であることが証明された。有
利には、反応剤を不活性溶媒、たとえば塩化メチレンま
たはトルエン中で、−50℃〜150℃の温度において、場
合により、たとえば塩化スズ（IV）、塩化チタニウム
（IV）、スズ（IV）トリフレートまたは臭化アエンのよ
うな触媒を添加して、相互に反応させる。
式Ｘで示されるエステル化合物は単離でき、次いでシ
アニド化合物と前記の方法で反応させて、式XIで示され
るニトリル化合物を生成させることができるが、これら
の化合物はその場で生成させ、単離することなく、シア
ニド化合物と反応させることもできる。
アニド化合物と前記の方法で反応させて、式XIで示され
るニトリル化合物を生成させることができるが、これら
の化合物はその場で生成させ、単離することなく、シア
ニド化合物と反応させることもできる。
式XIで示されるニトリル化合物は塩基または酸と反応
させて、R5がＨである式XIIで示される酸化合物を生成
させることができる。ここで特に適当な塩基は水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
または重炭酸塩、あるいは水酸化カルシウムのようなア
ルカリ土類金属水酸化物である。適当な酸の例には塩
酸、硫酸または臭化水素酸がある。反応温度は通常、−
20℃〜＋200℃、好ましくは０℃〜＋100℃である。これ
らの温度で、反応は一般に、30分〜48時間後に終了す
る。
させて、R5がＨである式XIIで示される酸化合物を生成
させることができる。ここで特に適当な塩基は水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
または重炭酸塩、あるいは水酸化カルシウムのようなア
ルカリ土類金属水酸化物である。適当な酸の例には塩
酸、硫酸または臭化水素酸がある。反応温度は通常、−
20℃〜＋200℃、好ましくは０℃〜＋100℃である。これ
らの温度で、反応は一般に、30分〜48時間後に終了す
る。
式XIで示されるニトリル化合物はアルコール化合物R5
−OHと酸触媒下に反応させて、R5が低級アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールである式XIIで示される酸誘
導体を生成することができる。適当な酸は、特に塩化水
素、硫酸および三フツ化ホウ素であり、たとえばそのジ
エチルエーテル付加物の形で用いる。反応は有利には溶
媒として過剰のアルコール化合物R5−OHを使用して０℃
〜＋150℃の温度で行なう。
−OHと酸触媒下に反応させて、R5が低級アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールである式XIIで示される酸誘
導体を生成することができる。適当な酸は、特に塩化水
素、硫酸および三フツ化ホウ素であり、たとえばそのジ
エチルエーテル付加物の形で用いる。反応は有利には溶
媒として過剰のアルコール化合物R5−OHを使用して０℃
〜＋150℃の温度で行なう。
式XIIIで示される既知のラクトン化合物は式XIIで示
される酸誘導体から、この化合物からのヒドロキシメチ
ル（Ｘ＝Ｏ）またはメルカプトメチル（Ｘ＝Ｓ）基を遊
離させ、次いでこのようにして得られた式XIIa （式中Ｘ、Ｙ、R3およびR5は前記の意味を有し、R6はＨ
またはCHR1R2であり、そしてR7はＨ、アルカノイルまた
はアロイルである）で示される中間生成物を環化させ、
水（R5＝Ｈ）またはアルコール（R5≠Ｈ）を分離するこ
とにより得ることができる。
される酸誘導体から、この化合物からのヒドロキシメチ
ル（Ｘ＝Ｏ）またはメルカプトメチル（Ｘ＝Ｓ）基を遊
離させ、次いでこのようにして得られた式XIIa （式中Ｘ、Ｙ、R3およびR5は前記の意味を有し、R6はＨ
またはCHR1R2であり、そしてR7はＨ、アルカノイルまた
はアロイルである）で示される中間生成物を環化させ、
水（R5＝Ｈ）またはアルコール（R5≠Ｈ）を分離するこ
とにより得ることができる。
式XIIで示される二環状化合物を開裂させ、そして有
利には水またはアルコールのような溶媒中でR6＝R7＝Ｈ
の式XIIaで示されるヒダントイン化合物を導くのに適す
る酸の例は塩酸または硫酸である。
利には水またはアルコールのような溶媒中でR6＝R7＝Ｈ
の式XIIaで示されるヒダントイン化合物を導くのに適す
る酸の例は塩酸または硫酸である。
さらにまた使用できる開裂剤は、硝酸銀、塩化水銀
（II）または酢酸水銀（II）のような重金属塩であり、
中間的に生成される金属メルカプチド化合物は次いで二
硫化水素により分解させる。この分裂反応に適する溶媒
の例には、メタノールまたはエタノールのようなアルコ
ール、ジメチルホルムアミドのようなアミド、あるいは
テトラヒドロフランのようなエーテルがある。
（II）または酢酸水銀（II）のような重金属塩であり、
中間的に生成される金属メルカプチド化合物は次いで二
硫化水素により分解させる。この分裂反応に適する溶媒
の例には、メタノールまたはエタノールのようなアルコ
ール、ジメチルホルムアミドのようなアミド、あるいは
テトラヒドロフランのようなエーテルがある。
ＸがＳである式XIIで示される酸誘導体は還元剤によ
りR6がCHR1R2でありそしてＸがSHである式XIIaで示され
る中間生成物に変換できる。適当な還元剤の例はアエン
のような金属である。金属を用いる還元による酸誘導体
の開裂は好ましくは酸媒質中で行なう。この目的に適当
な酸の例には、塩酸または硫酸のような鉱酸、あるいは
ギ酸または酢酸のような有機酸がある。これらの酸は有
利には溶媒として、あるいはその他の溶媒、たとえばア
ルコールとの混合物として使用する。反応温度は通常、
０℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。これらの
温度において、反応は一般に15分〜24時間後に終了す
る。
りR6がCHR1R2でありそしてＸがSHである式XIIaで示され
る中間生成物に変換できる。適当な還元剤の例はアエン
のような金属である。金属を用いる還元による酸誘導体
の開裂は好ましくは酸媒質中で行なう。この目的に適当
な酸の例には、塩酸または硫酸のような鉱酸、あるいは
ギ酸または酢酸のような有機酸がある。これらの酸は有
利には溶媒として、あるいはその他の溶媒、たとえばア
ルコールとの混合物として使用する。反応温度は通常、
０℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。これらの
温度において、反応は一般に15分〜24時間後に終了す
る。
前記条件下に、R7がＨである式XIIaで示される化合物
が通常、得られる。しかしながら、還元を無水媒質中で
アシル化剤、たとえば酸ハライドまたは酸無水物の添加
下に行なうと、R7がアルカノイルまたはアロイルである
式XIIaで示される化合物が得られる。これらの化合物は
式XIIIで示されるラクトン化合物への変換に好適であ
る。
が通常、得られる。しかしながら、還元を無水媒質中で
アシル化剤、たとえば酸ハライドまたは酸無水物の添加
下に行なうと、R7がアルカノイルまたはアロイルである
式XIIaで示される化合物が得られる。これらの化合物は
式XIIIで示されるラクトン化合物への変換に好適であ
る。
生成する式XIIaで示される中間生成物は単離できる；
しかしながら、これらの化合物は有利には、その場でさ
らに反応させて、式XIIIで示される既知のラクトン化合
物を生成する。このラクトン化合物は式XIIで示される
二環状化合物の開裂反応中にしばしばすでに高度にまた
はすでに完全に生成される。式XIIaで示される中間生成
物から式XIIIで示されるラクトン化合物を生成するため
には、これらの中間生成物を水またはアルコールの除去
作用を有する助剤で処理する。この目的に使用できる適
当な助剤の例は酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのよ
うなアルカリ金属塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、リン酸、硫酸または塩酸のような酸、無水
酢酸または無水三フツ化酢酸のような酸無水物、あるい
はたとえば酸化アルミニウム、水酸化カリウム、シアン
酸またはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなその
他の脱水剤がある。前記ラクトン化剤を過剰に使用する
と、多くの場合に有利であることが証明された。このラ
クトン化に適する反応条件は、たとえばHouben-Weylに
よるMethoden der Organischen Chemie、E5巻に見い出
すことができる。
しかしながら、これらの化合物は有利には、その場でさ
らに反応させて、式XIIIで示される既知のラクトン化合
物を生成する。このラクトン化合物は式XIIで示される
二環状化合物の開裂反応中にしばしばすでに高度にまた
はすでに完全に生成される。式XIIaで示される中間生成
物から式XIIIで示されるラクトン化合物を生成するため
には、これらの中間生成物を水またはアルコールの除去
作用を有する助剤で処理する。この目的に使用できる適
当な助剤の例は酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのよ
うなアルカリ金属塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、リン酸、硫酸または塩酸のような酸、無水
酢酸または無水三フツ化酢酸のような酸無水物、あるい
はたとえば酸化アルミニウム、水酸化カリウム、シアン
酸またはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなその
他の脱水剤がある。前記ラクトン化剤を過剰に使用する
と、多くの場合に有利であることが証明された。このラ
クトン化に適する反応条件は、たとえばHouben-Weylに
よるMethoden der Organischen Chemie、E5巻に見い出
すことができる。
R7がアルカノイルまたはアロイルである式XIIaで示さ
れる化合物は有利に、式XIIIで示されるラクトン化合物
に、それらの相当するアルカリ金属塩、特にそれらのナ
トリウムまたはカリウム塩（式XIIa、R5＝NaまたはＫ）
を熱的エピマー化／環化させることにより変換できる。
式XIIで示されるカルボン酸のアルカリ金属塩（この化
合物はその場で生成できる）の反応は有利には、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性溶
媒中で、30〜200℃、特に50〜150℃の温度において行な
う。反応時間は30分〜12時間である。
れる化合物は有利に、式XIIIで示されるラクトン化合物
に、それらの相当するアルカリ金属塩、特にそれらのナ
トリウムまたはカリウム塩（式XIIa、R5＝NaまたはＫ）
を熱的エピマー化／環化させることにより変換できる。
式XIIで示されるカルボン酸のアルカリ金属塩（この化
合物はその場で生成できる）の反応は有利には、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性溶
媒中で、30〜200℃、特に50〜150℃の温度において行な
う。反応時間は30分〜12時間である。
式XIIIで示されるラクトン化合物のＤ−（＋）−ビオ
チンへの変換は、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234
号および西ドイツ国特許第2,331,244号から知られてい
る。
チンへの変換は、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234
号および西ドイツ国特許第2,331,244号から知られてい
る。
式Ｉで示される（7aR）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕アゾール化合物からＤ−（＋）−ビオチンを製造す
るもう一つの方法においては、式XIで示されるニトリル
化合物を有機金属化合物と反応させて、式XIVで示され
るオキソ化合物を生成させる。この目的に適する有機金
属化合物は、たとえばマグネシウム（Blaise法）、アエ
ン（Reformatzky法）あるいはリチウムまたはアルミニ
ウムの化合物である。有機金属化合物との反応のための
反応条件は存在する官能性基の性質および化学的反応性
によつて変わり、たとえばHouben-WeylによりMethoden
der Organischen Chemie、VII/2a巻、603頁に記載され
ているような既知の方法と同様に選択できる。
ｃ〕アゾール化合物からＤ−（＋）−ビオチンを製造す
るもう一つの方法においては、式XIで示されるニトリル
化合物を有機金属化合物と反応させて、式XIVで示され
るオキソ化合物を生成させる。この目的に適する有機金
属化合物は、たとえばマグネシウム（Blaise法）、アエ
ン（Reformatzky法）あるいはリチウムまたはアルミニ
ウムの化合物である。有機金属化合物との反応のための
反応条件は存在する官能性基の性質および化学的反応性
によつて変わり、たとえばHouben-WeylによりMethoden
der Organischen Chemie、VII/2a巻、603頁に記載され
ているような既知の方法と同様に選択できる。
式XIIで示される酸誘導体からの式XIIaで示されるヒ
ダントイン化合物の製造について前記した同一方法が式
XIVで示される二環状オキソ化合物を酸または還元剤に
より式XVで示されるヒダントイン化合物に変換するのに
適している。酸を用いて開裂させると、R6がＨである式
XVで示されるイミダゾリジン化合物が得られ、そして還
元剤で開裂させると、R6がR1R2CHである式XVで示される
化合物が得られる。反応条件は前記方法に相当する。
ダントイン化合物の製造について前記した同一方法が式
XIVで示される二環状オキソ化合物を酸または還元剤に
より式XVで示されるヒダントイン化合物に変換するのに
適している。酸を用いて開裂させると、R6がＨである式
XVで示されるイミダゾリジン化合物が得られ、そして還
元剤で開裂させると、R6がR1R2CHである式XVで示される
化合物が得られる。反応条件は前記方法に相当する。
式XVで示される化合物は塩基性条件下に環化させて、
式XVIで示されるヘミアセタール化合物を生成できる。
この目的に適する塩基の例には、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、重炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢酸カ
リウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水酸化カルシウ
ム、酸化カルシウムまたは酸化アルミニウムのようなア
ルカリ土類金属水酸化物および酸化物、あるいはトリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン、コリジンまたはキノリンのような有
機塩基がある。塩基性イオン交換体もまた式XVで示され
る化合物の環化に適している。反応は有利には、不活性
溶媒中で行なう。好適な不活性溶媒はシクロヘキサン、
ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素、テトラヒド
ロフランおよびジオキサンのようなエーテル、ジメチル
ホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドのよ
うなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド、メタノールおよびエタノールのようなアルコール、
酢酸エチルのようなエステル、あるいはギ酸または酢酸
のような低級カルボン酸である。過剰の有機塩基も溶媒
として適しており、低級カルボン酸と組合せると、特に
好ましい環化媒質である。反応温度は有利には、約０°
〜200°、好ましくは20〜150°であり、そして反応時間
は１〜48時間である。
式XVIで示されるヘミアセタール化合物を生成できる。
この目的に適する塩基の例には、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、重炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢酸カ
リウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水酸化カルシウ
ム、酸化カルシウムまたは酸化アルミニウムのようなア
ルカリ土類金属水酸化物および酸化物、あるいはトリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピペラジン、コリジンまたはキノリンのような有
機塩基がある。塩基性イオン交換体もまた式XVで示され
る化合物の環化に適している。反応は有利には、不活性
溶媒中で行なう。好適な不活性溶媒はシクロヘキサン、
ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素、テトラヒド
ロフランおよびジオキサンのようなエーテル、ジメチル
ホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドのよ
うなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド、メタノールおよびエタノールのようなアルコール、
酢酸エチルのようなエステル、あるいはギ酸または酢酸
のような低級カルボン酸である。過剰の有機塩基も溶媒
として適しており、低級カルボン酸と組合せると、特に
好ましい環化媒質である。反応温度は有利には、約０°
〜200°、好ましくは20〜150°であり、そして反応時間
は１〜48時間である。
式XVIで示されるヘミアセタール化合物は既知であ
り、そして、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234号に
見い出されるような既知の方法によりＤ−（＋）−ビオ
チンに変換できる。
り、そして、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234号に
見い出されるような既知の方法によりＤ−（＋）−ビオ
チンに変換できる。
式Ｉで示される（7aR）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕アゾール化合物からＤ−（＋）−ビオチンを製造す
るもう一つの方法では、式XIで示されるニトリル化合物
を還元剤と反応させて、式XVIIで示されるアルデヒド化
合物を生成させる。この目的に適する方法は、たとえば
Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie、
7/1巻、299頁およびE3、476頁に見い出される。使用で
きる還元剤の例にはエーテル性溶液中の塩化水素と塩化
スズ（II）との組合せ、あるいは酸媒質中のラネーニツ
ケル触媒と水素との組合せがある。式XIで示されるニト
リル化合物と２−メルカプトエタノールとを反応させ
て、相当する２−置換1,3−ベンゾオキサチアゾール化
合物を生成し、この生成物をホウ素水素化ナトリウムに
より還元することにより、また良好な結果を得ることが
できる。式XIで示されるニトリル化合物の還元は複合水
素化物、たとえばナトリウムヒドロ−トリエトキシアル
ミネート、リチウムヒドロ−トリエトキシアラネートま
たは特に好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド
を用いて行なうと特に有利である。
ｃ〕アゾール化合物からＤ−（＋）−ビオチンを製造す
るもう一つの方法では、式XIで示されるニトリル化合物
を還元剤と反応させて、式XVIIで示されるアルデヒド化
合物を生成させる。この目的に適する方法は、たとえば
Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie、
7/1巻、299頁およびE3、476頁に見い出される。使用で
きる還元剤の例にはエーテル性溶液中の塩化水素と塩化
スズ（II）との組合せ、あるいは酸媒質中のラネーニツ
ケル触媒と水素との組合せがある。式XIで示されるニト
リル化合物と２−メルカプトエタノールとを反応させ
て、相当する２−置換1,3−ベンゾオキサチアゾール化
合物を生成し、この生成物をホウ素水素化ナトリウムに
より還元することにより、また良好な結果を得ることが
できる。式XIで示されるニトリル化合物の還元は複合水
素化物、たとえばナトリウムヒドロ−トリエトキシアル
ミネート、リチウムヒドロ−トリエトキシアラネートま
たは特に好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド
を用いて行なうと特に有利である。
複合水素化物と式XIで示されるニトリル化合物との反
応は不活性溶媒中で行なうと有利である。好適な不活性
溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ンまたはトルエンのような炭化水素、あるいはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、お
よびこれらの溶媒の相互混合物である。反応温度は有利
には約−120℃〜＋150℃、好ましくは−80℃〜＋100℃
であり、そして反応時間は約30分〜24時間である。
応は不活性溶媒中で行なうと有利である。好適な不活性
溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ンまたはトルエンのような炭化水素、あるいはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、お
よびこれらの溶媒の相互混合物である。反応温度は有利
には約−120℃〜＋150℃、好ましくは−80℃〜＋100℃
であり、そして反応時間は約30分〜24時間である。
式XVIIIで示される不飽和化合物は式XVIIで示される
アルデヒド化合物から適当なリン−オルガニル化合物を
用いて塩基の存在下に製造できる。すなわち、たとえば
Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie、
XII/1巻、167頁に記載されている式XVIIで示されるアル
デヒド化合物のオレフイン化には、たとえばホスホラン
化合物をHouben-WeylによるMethoden der Organischen
Chemie、5/16巻、383頁に記載の方法による相当するイ
リド化合物への変換後に、またはホスホネートを、たと
えばOrganic Reactions、25巻（John Wiley、New York
市、1978年）、第２章に記載の方法と同様の方法による
アニオンの生成後に、またはホスフインオキシドが使用
できる。反応性ホスホリリド、ホスホネートまたはホス
フインオキシドアニオンの製造に適する塩基は使用する
リン−オルガニル化合物の脱プロトン化の易難性に応じ
て、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート、リチウムエチレート
またはカリウム第３ブタノレートのようなアルコレー
ト、カリウムアミドまたはナトリウムアミドのようなア
ルカリ金属アミド、メチルリチウム、ブチルリチウムま
たはフエニルリチウムのようなアルカリ金属−有機金属
化合物、あるいはリチウムジイソプロピルアミドまたは
ナトリウムメチルスルフイニルメチリドのようなその他
の有機塩基である。反応は不活性溶媒中で行なうと有利
である。好適な不活性溶媒はジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサンのようなエーテル、およびジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルア
セトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミ
ド、並びにジメチルスルホキシドまたはスルホランのよ
うなスルホキシド、さらにまたペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンのような炭化水
素である。反応温度は使用されるリン−オルガニル化合
物の反応性に応じて、有利には、約−10℃〜約＋150
℃、さらに好ましくは＋20℃〜＋100℃であり、そして
反応時間は１〜48時間である。
アルデヒド化合物から適当なリン−オルガニル化合物を
用いて塩基の存在下に製造できる。すなわち、たとえば
Houben-WeylによるMethoden der Organischen Chemie、
XII/1巻、167頁に記載されている式XVIIで示されるアル
デヒド化合物のオレフイン化には、たとえばホスホラン
化合物をHouben-WeylによるMethoden der Organischen
Chemie、5/16巻、383頁に記載の方法による相当するイ
リド化合物への変換後に、またはホスホネートを、たと
えばOrganic Reactions、25巻（John Wiley、New York
市、1978年）、第２章に記載の方法と同様の方法による
アニオンの生成後に、またはホスフインオキシドが使用
できる。反応性ホスホリリド、ホスホネートまたはホス
フインオキシドアニオンの製造に適する塩基は使用する
リン−オルガニル化合物の脱プロトン化の易難性に応じ
て、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート、リチウムエチレート
またはカリウム第３ブタノレートのようなアルコレー
ト、カリウムアミドまたはナトリウムアミドのようなア
ルカリ金属アミド、メチルリチウム、ブチルリチウムま
たはフエニルリチウムのようなアルカリ金属−有機金属
化合物、あるいはリチウムジイソプロピルアミドまたは
ナトリウムメチルスルフイニルメチリドのようなその他
の有機塩基である。反応は不活性溶媒中で行なうと有利
である。好適な不活性溶媒はジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサンのようなエーテル、およびジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルア
セトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミ
ド、並びにジメチルスルホキシドまたはスルホランのよ
うなスルホキシド、さらにまたペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンのような炭化水
素である。反応温度は使用されるリン−オルガニル化合
物の反応性に応じて、有利には、約−10℃〜約＋150
℃、さらに好ましくは＋20℃〜＋100℃であり、そして
反応時間は１〜48時間である。
式XVIIIで示される不飽和二環状化合物は式XIIで示さ
れる酸誘導体の開裂について前記した方法と同様の方法
により酸および（または）還元剤と反応させる。中間生
成物として生成されるヒドロキシ−（Ｘ＝Ｏ）またはメ
ルカプト−（Ｘ＝Ｓ）−メチルヒダントイン化合物は開
裂条件下に環化させて、酸開裂による場合には、R6がＨ
であり、そして還元剤による開裂の場合には、R6がR1R2
CHである式XIXで示されるビオチン誘導体を生成させ
る。反応条件は前記方法に相当する。
れる酸誘導体の開裂について前記した方法と同様の方法
により酸および（または）還元剤と反応させる。中間生
成物として生成されるヒドロキシ−（Ｘ＝Ｏ）またはメ
ルカプト−（Ｘ＝Ｓ）−メチルヒダントイン化合物は開
裂条件下に環化させて、酸開裂による場合には、R6がＨ
であり、そして還元剤による開裂の場合には、R6がR1R2
CHである式XIXで示されるビオチン誘導体を生成させ
る。反応条件は前記方法に相当する。
最後に、式XIVで示されるオキソ化合物は前記方法、
すなわち式XIIで示される酸誘導体の開裂方法と同様の
方法により、変換させて、式XX（式中R3、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは前記の意味を有する）で示されるビオチン誘導体を
生成する。
すなわち式XIIで示される酸誘導体の開裂方法と同様の
方法により、変換させて、式XX（式中R3、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは前記の意味を有する）で示されるビオチン誘導体を
生成する。
式XIXで示されるビオチン誘導体は既知であり、そし
て、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234号、ヨーロツ
パ特許第0,036,030号およびヨーロツパ特許第0,084,377
号に記載されているような既知の方法によりＤ−（＋）
−ビオチンに変換できる。
て、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234号、ヨーロツ
パ特許第0,036,030号およびヨーロツパ特許第0,084,377
号に記載されているような既知の方法によりＤ−（＋）
−ビオチンに変換できる。
従つて、本発明による方法は簡単な立体特異的方法
で、高収率をもつて、容易に入手できる安価な原料物質
から、そのいくつかがワン−ポツト法で実施できる数合
成工程で光学的活性Ｄ−（＋）−ビオチンを製造するこ
とを可能にし、従つてビオチン合成分野に実質的な進歩
をもたらす。
で、高収率をもつて、容易に入手できる安価な原料物質
から、そのいくつかがワン−ポツト法で実施できる数合
成工程で光学的活性Ｄ−（＋）−ビオチンを製造するこ
とを可能にし、従つてビオチン合成分野に実質的な進歩
をもたらす。
例１ ホウ素水素化リチウム6.53g（0.3モル）を窒素雰囲気
下に保持されている、テトラヒドロフラン800ml中の（7
aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン97.32g
（0.3モル）の溶液に＋５℃で少しづつ加え、混合物を
次いで室温で３時間撹拌する。
下に保持されている、テトラヒドロフラン800ml中の（7
aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン97.32g
（0.3モル）の溶液に＋５℃で少しづつ加え、混合物を
次いで室温で３時間撹拌する。
次いで氷−水400mlで注意して分解し、テトラヒドロ
フランの大部分を留去し、生成物を全量800mlの酢酸エ
チルで抽出する。
フランの大部分を留去し、生成物を全量800mlの酢酸エ
チルで抽出する。
有機相を集め、各回150mlの水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン90.8gが得られる、融
点:151-153℃。
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン90.8gが得られる、融
点:151-153℃。
ｃ＝１（メタノール） 例２ 水300ml中の96％ホウ素水素化ナトリウム43.35g（1.1
モル）の溶液を室温でテトラヒドロフラン1200ml中の
（7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン324.
4g（１モル）の溶液中に導入し、反応混合物を50℃で12
時間撹拌する。次いで、20℃に冷却し、水性相を分離除
去し、有機溶液を減圧下に濃縮する。
モル）の溶液を室温でテトラヒドロフラン1200ml中の
（7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン324.
4g（１モル）の溶液中に導入し、反応混合物を50℃で12
時間撹拌する。次いで、20℃に冷却し、水性相を分離除
去し、有機溶液を減圧下に濃縮する。
残留物を２−プロパノール1000ml中に懸濁し、溶剤10
0mlを留去し、混合物を０℃で結晶化させる。
0mlを留去し、混合物を０℃で結晶化させる。
（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
チアゾール−５（6H）−オン303.5gが得られる、融点:1
74-175℃。
ヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
チアゾール−５（6H）−オン303.5gが得られる、融点:1
74-175℃。
ｃ＝１（メタノール） 例３ 水300ml中の96％ホウ素水素化ナトリウム43.35g（1.1
モル）の溶液をテトラヒドロフラン1200ml中の（7aR）
−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン324.4g（１
モル）の溶液に室温で導入し、反応混合物を50℃で７時
間撹拌する。次いで20℃に冷却し、水性相を分離除去
し、有機溶液を減圧下に濃縮する。
モル）の溶液をテトラヒドロフラン1200ml中の（7aR）
−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン324.4g（１
モル）の溶液に室温で導入し、反応混合物を50℃で７時
間撹拌する。次いで20℃に冷却し、水性相を分離除去
し、有機溶液を減圧下に濃縮する。
残留物を２−プロパノール1000mlに懸濁し、溶剤100m
lを留去し、残留物を０℃で結晶化させる。
lを留去し、残留物を０℃で結晶化させる。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン298.7gが得られる、融
点:164-166℃。
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン298.7gが得られる、融
点:164-166℃。
ｃ＝１（メタノール） 例４ 1,1−カルボニルジイミダゾール50.27g（0.31モル）
を窒素雰囲気下に保持されているアセトニトリル300ml
中の（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン97.72g（0.3モル）の
懸濁液中に30分間にわたつて導入する。生成する清明な
溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮し、残留物を水300ml
と酢酸エチル500mlとに分配する。有機相を各回100mlの
水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
減圧下に濃縮する。
を窒素雰囲気下に保持されているアセトニトリル300ml
中の（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン97.72g（0.3モル）の
懸濁液中に30分間にわたつて導入する。生成する清明な
溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮し、残留物を水300ml
と酢酸エチル500mlとに分配する。有機相を各回100mlの
水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
減圧下に濃縮する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−（イミダゾール−１−イルカルボニルオ
キシ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−オン104.6gが油状物として得られる。
ジヒドロ−７−（イミダゾール−１−イルカルボニルオ
キシ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−オン104.6gが油状物として得られる。
ｃ＝１（メタノール） 例５ テトラヒドロフラン100ml中の（7RS,7aR）−３−フエ
ニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
オン9.79g（30ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン2
0ml中の80％純度水素化ナトリウム0.96g（32ミリモル）
の懸濁液に室温で窒素雰囲気下に滴下して加え、生成し
た溶液を室温で45分間撹拌する。テトラヒドロフラン80
ml中の1,1−スルホニルジイミダゾール6.34g（32ミリモ
ル）の溶液を次いで室温で10分間の間に滴下して加え、
混合物をさらに20分間撹拌する。
ニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
オン9.79g（30ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン2
0ml中の80％純度水素化ナトリウム0.96g（32ミリモル）
の懸濁液に室温で窒素雰囲気下に滴下して加え、生成し
た溶液を室温で45分間撹拌する。テトラヒドロフラン80
ml中の1,1−スルホニルジイミダゾール6.34g（32ミリモ
ル）の溶液を次いで室温で10分間の間に滴下して加え、
混合物をさらに20分間撹拌する。
混合物を濃縮し、氷水200mlを残留物に加え、混合物
を各回100mlのジエチルエーテルで３回抽出する。集め
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下
に濃縮する。
を各回100mlのジエチルエーテルで３回抽出する。集め
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下
に濃縮する。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し（溶
出液：酢酸エチル）、（7RS,7aR）−３−フエニル−６
−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−（イミダゾール−１
−イルスルホニルオキシ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕−チアゾール−５（6H）−オン8.1gを油状物として
得る。
出液：酢酸エチル）、（7RS,7aR）−３−フエニル−６
−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−（イミダゾール−１
−イルスルホニルオキシ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕−チアゾール−５（6H）−オン8.1gを油状物として
得る。
ｃ＝１（メタノール） 例６ 無水酢酸33.69g（0.33モル）をピリジン900ml中の（7
RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−５（6H）−オン97.92g（0.3モル）の溶液に10
分間にわたり滴下して加え、溶液を室温で12時間撹拌す
る。次いで、減圧下に濃縮し、残留物をトルエン600ml
に溶解し、溶液を各回100mlの1N塩酸で３回洗浄し、次
いで溶剤を留去する。
RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−５（6H）−オン97.92g（0.3モル）の溶液に10
分間にわたり滴下して加え、溶液を室温で12時間撹拌す
る。次いで、減圧下に濃縮し、残留物をトルエン600ml
に溶解し、溶液を各回100mlの1N塩酸で３回洗浄し、次
いで溶剤を留去する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−アセトキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン110.1gが油状物として
得られる。
ジヒドロ−７−アセトキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン110.1gが油状物として
得られる。
ｃ＝１（メタノール） 例７ ヨードメタン354.85g（2.5モル）をアセトン1500ml中
の（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−（イミダゾール−１−イルカルボニルオ
キシ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−オン210.24g（0.5モル）の溶液に10分間にわた
り滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌する。
の（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−（イミダゾール−１−イルカルボニルオ
キシ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−オン210.24g（0.5モル）の溶液に10分間にわた
り滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌する。
次いで濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド750ml
に溶解し、ナトリウムシアニド98.02g（２モル）を加
え、混合物を75℃で１時間撹拌する。
に溶解し、ナトリウムシアニド98.02g（２モル）を加
え、混合物を75℃で１時間撹拌する。
溶液を次いで氷−水5000ml中に撹拌しながら加え、混
合物を各回500mlのトルエンで５回洗浄する。集めた有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。
合物を各回500mlのトルエンで５回洗浄する。集めた有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。
（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−６−
ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オンの混合物1
50.7gが油状物として得られる、この生成物はシリカゲ
ル上で石油エーテル／第３ブチルメチルエーテル（1:
1、容量／容量）を用いてクロマトグラフイ処理する。
ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オンの混合物1
50.7gが油状物として得られる、この生成物はシリカゲ
ル上で石油エーテル／第３ブチルメチルエーテル（1:
1、容量／容量）を用いてクロマトグラフイ処理する。
7S−ニトリル：収量:35g;融点:102-103℃ 7R−ニトリル：収量:107g;融点:109-110℃ 例８ （7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−
ジヒドロ−７−（イミダゾール−１−スルホニルオキ
シ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕−チアゾール−５
（6H）−オン45.65g（0.1モル）をアセトン350mlに取り
入れる。アリルブロミド60.49g（0.5モル）をこの溶液
に５分間の間に滴下して加え、反応混合物を室温で30分
間撹拌する。
ジヒドロ−７−（イミダゾール−１−スルホニルオキ
シ）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕−チアゾール−５
（6H）−オン45.65g（0.1モル）をアセトン350mlに取り
入れる。アリルブロミド60.49g（0.5モル）をこの溶液
に５分間の間に滴下して加え、反応混合物を室温で30分
間撹拌する。
混合物を次いで濃縮し、残留物を１−メチル−２−ピ
ロリドン100ml中に溶解し、ナトリウムシアニド19.6g
（0.4モル）を溶液に加え、混合物を80℃で45分間撹拌
する。
ロリドン100ml中に溶解し、ナトリウムシアニド19.6g
（0.4モル）を溶液に加え、混合物を80℃で45分間撹拌
する。
反応混合物を次いで氷−水1000ml中に撹拌しながら加
え、次いで各回200mlのトルエンで３回抽出する。集め
た有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮す
る。
え、次いで各回200mlのトルエンで３回抽出する。集め
た有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮す
る。
（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−６−
ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オンの混合物1
6.8gが油状物として得られる。この生成物はシリカゲル
上で石油エーテル／第３ブチルメチルエーテル（1:1、
容量／容量）を用いてクロマトグラフイ処理する。
ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オンの混合物1
6.8gが油状物として得られる。この生成物はシリカゲル
上で石油エーテル／第３ブチルメチルエーテル（1:1、
容量／容量）を用いてクロマトグラフイ処理する。
7S−ニトリル：収量:3.8g;融点:103℃ 7R−ニトリル：収量:11.8g;融点:109-110℃ 例９ トリメチルシリルシアニド104.17g（1.05モル）を窒
素雰囲気下に保持されている塩化メチレン3500ml中の
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジ
ヒドロ−７−アセトキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
チアゾール−５（6H）−オン368.45g（１モル）の溶液
中に−20℃で導入し、チタニウム（IV）クロリド189.71
g（１モル）を激しく撹拌しながら15分間にわたつて加
え、混合物を−20℃で45分間撹拌する。
素雰囲気下に保持されている塩化メチレン3500ml中の
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジ
ヒドロ−７−アセトキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
チアゾール−５（6H）−オン368.45g（１モル）の溶液
中に−20℃で導入し、チタニウム（IV）クロリド189.71
g（１モル）を激しく撹拌しながら15分間にわたつて加
え、混合物を−20℃で45分間撹拌する。
赤色の反応混合物に1N塩酸1000mlを注意して０℃で加
え、反応混合物を室温で完全に無色になるまで撹拌す
る。
え、反応混合物を室温で完全に無色になるまで撹拌す
る。
有機相を次いで分離採取し、各回1000mlの水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シ
アノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５−（6H）−オン321.3gが油状物として得ら
れる。
アノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５−（6H）−オン321.3gが油状物として得ら
れる。
ｃ＝１（メタノール） 例10 ピリジン31.64g（0.4モル）および無水酢酸33.69g
（0.33モル）をトルエン1200ml中の（7RS,7aR）−３−
フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6
H）−オン97.92g（0.3モル）の懸濁液に加え、混合物を
50℃で10時間撹拌する。
（0.33モル）をトルエン1200ml中の（7RS,7aR）−３−
フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6
H）−オン97.92g（0.3モル）の懸濁液に加え、混合物を
50℃で10時間撹拌する。
溶液を室温に冷却し、各回200mlの1N塩酸で３回洗浄
し、次いでトルエン200mlを留去する。残留物を−20℃
に冷却し、トリメチルシリルシアニド30.76g（0.31モ
ル）を窒素雰囲気下に加え、次いでチタニウム（IV）ク
ロリド56.91g（0.3モル）を５分間にわたり滴下して導
入する。
し、次いでトルエン200mlを留去する。残留物を−20℃
に冷却し、トリメチルシリルシアニド30.76g（0.31モ
ル）を窒素雰囲気下に加え、次いでチタニウム（IV）ク
ロリド56.91g（0.3モル）を５分間にわたり滴下して導
入する。
褐色の反応混合物に1N塩酸350mlを０℃で注意深く滴
下して加え、次いで室温で完全に無色になるまで撹拌す
る。
下して加え、次いで室温で完全に無色になるまで撹拌す
る。
有機相を分離採取し、各回300mlの水で２回洗浄し、
次いで濃縮する。
次いで濃縮する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シ
アノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５（6H）−オン89.6gが油状物として得られ
る。
アノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５（6H）−オン89.6gが油状物として得られ
る。
ｃ＝１（メタノール） 例11 ピリジン47.46g（0.6モル）および無水酢酸33.69g
（0.33モル）を塩化メチレン960ml中の（7RS,7aR）−３
−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−オン97.92g（0.3モル）の溶液に加え、混合物
を８時間、沸とう還流させる。
（0.33モル）を塩化メチレン960ml中の（7RS,7aR）−３
−フエニル−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−オン97.92g（0.3モル）の溶液に加え、混合物
を８時間、沸とう還流させる。
次いで室温に冷却し、各回300mlの1N塩酸で３回洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
溶液を次いで−20℃に冷却し、トリメチルシリルシア
ニド30.76g（0.31モル）を窒素雰囲気下に導入し、次い
でスズ（IV）クロリド78.15g（0.3モル）を５分間にわ
たり滴下して導入する。
ニド30.76g（0.31モル）を窒素雰囲気下に導入し、次い
でスズ（IV）クロリド78.15g（0.3モル）を５分間にわ
たり滴下して導入する。
1N塩酸350mlを反応混合物に０℃で注意して加え、混
合物を室温で完全に無色になるまで撹拌する。
合物を室温で完全に無色になるまで撹拌する。
有機相を分離採取し、各回300mlの水で２回洗浄し、
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シ
アノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５（6H）−オン86.3gが油状物として得られ
る。
アノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５（6H）−オン86.3gが油状物として得られ
る。
ｃ＝１（メタノール） 同様にして、次の化合物が得られる： （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（４−メトキシベン
ジル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（４−クロルベンジ
ル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（４−ニトロベンジ
ル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（トリメチルシリ
ル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（２−プロペニル）
−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−プロピル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−3,3−ジメチル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−エチル−３−メチル−６−ベンジル
−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−シクロヘキシル−６−ベンジル−７
−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−3,3−テトラメチレニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−3,3−ペンタメチレニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン 例12 水20ml中の85％水酸化カリウム7.92g（0.12モル）の
溶液をｎ−ブタノール75ml中の（7R,7aR）−および（7
S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物13.42g（40ミリモル）の溶
液に加え、混合物を100℃で90分間撹拌する。
ジル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（４−クロルベンジ
ル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（４−ニトロベンジ
ル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（トリメチルシリ
ル）−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−フエニル−６−（２−プロペニル）
−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−プロピル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−3,3−ジメチル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−エチル−３−メチル−６−ベンジル
−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−３−シクロヘキシル−６−ベンジル−７
−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−3,3−テトラメチレニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン （7RS,7aR）−3,3−ペンタメチレニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾ−５（6H）−オン 例12 水20ml中の85％水酸化カリウム7.92g（0.12モル）の
溶液をｎ−ブタノール75ml中の（7R,7aR）−および（7
S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物13.42g（40ミリモル）の溶
液に加え、混合物を100℃で90分間撹拌する。
溶媒の大部分を次いで留去し、水200mlを加え、混合
物を各回100mlの塩化メチレンで３回抽出する。
物を各回100mlの塩化メチレンで３回抽出する。
濃塩酸を水性相に０℃でpH1に達するまで滴下して加
え、生成物を吸引取し、次いで全量で100mlの水で少
しづつすすぐ。
え、生成物を吸引取し、次いで全量で100mlの水で少
しづつすすぐ。
（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H,−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸13.5gが得られる、融
点:184-185℃。
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H,−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸13.5gが得られる、融
点:184-185℃。
ｃ＝１（メタノール） 例13 （7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−５（6H）−オン134.17g（0.4モル）を濃塩酸10
00mlに懸濁し、混合物を80℃で３時間撹拌する。次い
で、０℃に冷却し、次いで３時間撹拌し、吸引過し、
生成物を水500mlで一部分づつ洗浄する。
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−５（6H）−オン134.17g（0.4モル）を濃塩酸10
00mlに懸濁し、混合物を80℃で３時間撹拌する。次い
で、０℃に冷却し、次いで３時間撹拌し、吸引過し、
生成物を水500mlで一部分づつ洗浄する。
（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸129.8gが得られる、融
点:183-184℃。
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸129.8gが得られる、融
点:183-184℃。
ｃ＝１（メタノール） 例14 （7S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−５（6H）−オン13.42g（40ミリモル）および濃
塩酸100mlを例７に記載の方法により80℃で３時間反応
させる。慣用の仕上げ処理の後に、（7S,7aR）−３−フ
エニル−５（6H）−オキソ−６−ベンジル−7,7a−ジヒ
ドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボン酸が得られる、融点:220-225℃。
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−５（6H）−オン13.42g（40ミリモル）および濃
塩酸100mlを例７に記載の方法により80℃で３時間反応
させる。慣用の仕上げ処理の後に、（7S,7aR）−３−フ
エニル−５（6H）−オキソ−６−ベンジル−7,7a−ジヒ
ドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボン酸が得られる、融点:220-225℃。
例15 （7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−６−
ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕−チアゾール−５（6H）−オンの混合
物134.17g（0.4モル）を例７に記載の方法により塩酸で
加水分解する。融点不明確の（7R,7aR）−および（7S,7
aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−ベンジル
−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾ
ール−７−カルボン酸の混合物127.2gが得られる。
ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕−チアゾール−５（6H）−オンの混合
物134.17g（0.4モル）を例７に記載の方法により塩酸で
加水分解する。融点不明確の（7R,7aR）−および（7S,7
aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−ベンジル
−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾ
ール−７−カルボン酸の混合物127.2gが得られる。
例16 （7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シ
アノ−7,7a−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン32.64g
（0.1モル）を塩化メチレン350ml中の1,1−スルフイニ
ルジイミダゾール20.04g（0.11モル）（この化合物はW.
Walter、M.RadkeによるLiebigs Ann.Chem.1979、1756〜
1767頁に記載されている）の溶液に室温で窒素雰囲気下
に加える。
アノ−7,7a−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン32.64g
（0.1モル）を塩化メチレン350ml中の1,1−スルフイニ
ルジイミダゾール20.04g（0.11モル）（この化合物はW.
Walter、M.RadkeによるLiebigs Ann.Chem.1979、1756〜
1767頁に記載されている）の溶液に室温で窒素雰囲気下
に加える。
清明な溶液を室温で30分撹拌し、各回150mlの水で２
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで過す
る。
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで過す
る。
液に硫酸ジメチル37.84g（0.3モル）を10℃で滴下
して加え（10分間）、溶液を20℃で４時間撹拌する。
して加え（10分間）、溶液を20℃で４時間撹拌する。
過剰の硫酸ジメチルを次いでトリエチルアミンを20℃
で添加することにより分解し、混合物を減圧下に濃縮す
る。
で添加することにより分解し、混合物を減圧下に濃縮す
る。
油状残留物をジメチルホルムアミド100mlに溶解し、
ナトリウムシアニド14.7g（0.3モル）を導入し、反応混
合物を85℃で60分間撹拌する。
ナトリウムシアニド14.7g（0.3モル）を導入し、反応混
合物を85℃で60分間撹拌する。
反応混合物を次いで氷−水500ml中に撹拌しながら加
え、各回150mlの酢酸エチルで３回抽出する。集めた有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次い
で減圧下に濃縮する。生成するニトリル生成物をｎ−ブ
タノール200ml、85％水酸化カリウム19.8g（0.3モル）
および水40mlを使用して、例６に記載の方法と同様の方
法で加水分解する。
え、各回150mlの酢酸エチルで３回抽出する。集めた有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次い
で減圧下に濃縮する。生成するニトリル生成物をｎ−ブ
タノール200ml、85％水酸化カリウム19.8g（0.3モル）
および水40mlを使用して、例６に記載の方法と同様の方
法で加水分解する。
（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸22.68gが得られる、融
点:180-181℃、 ｃ＝１、（メタノール）。
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸22.68gが得られる、融
点:180-181℃、 ｃ＝１、（メタノール）。
例17 アエン粉末7.32g（112ミリモル）を無水酢酸150ml中
の（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸9.92g（28ミリモル）
の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を80℃でさらに４
時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮する。
の（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸9.92g（28ミリモル）
の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を80℃でさらに４
時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮する。
残留物を酢酸エチル500mlに溶解し、溶液を水200mlお
よび飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。生成物
はジエチルエーテルとすりまぜると結晶化する。
よび飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。生成物
はジエチルエーテルとすりまぜると結晶化する。
（4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−メル
カプトメチル−イミダゾリジン−４−カルボン酸9.39g
が得られる、融点:167-169℃。
カプトメチル−イミダゾリジン−４−カルボン酸9.39g
が得られる、融点:167-169℃。
ｃ＝１（メタノール） 例18 アエン粉末7.32g（112ミリモル）を無水の酢酸100ml
と酢酸無水物4.29g（42ミリモル）との混合物中の（7R,
7aR）−３−フエニル−５−（6H）−オキソ−６−ベン
ジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸9.92g（28ミリモル）の溶液
に90℃で少量づつ加え、混合物を110℃で２時間撹拌す
る。60℃に冷却し、過し、次いで減圧下に濃縮する。
と酢酸無水物4.29g（42ミリモル）との混合物中の（7R,
7aR）−３−フエニル−５−（6H）−オキソ−６−ベン
ジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸9.92g（28ミリモル）の溶液
に90℃で少量づつ加え、混合物を110℃で２時間撹拌す
る。60℃に冷却し、過し、次いで減圧下に濃縮する。
残留物を水120mlに懸濁し、懸濁液を室温で60分間撹
拌し、過し、残留物を減圧で乾燥させる。
拌し、過し、残留物を減圧で乾燥させる。
（4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−アセ
チルメルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸
9.5gが得られる、融点:135−140℃。
チルメルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸
9.5gが得られる、融点:135−140℃。
ｃ＝１（メタノール） 例19 （4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−メル
カプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸35.64g
（0.1モル）をジメチルアセトアミド300mlに溶解し、酢
酸ナトリウム三水和物13.61g（0.1モル）を導入し、混
合物を150℃で40分間加熱する。
カプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸35.64g
（0.1モル）をジメチルアセトアミド300mlに溶解し、酢
酸ナトリウム三水和物13.61g（0.1モル）を導入し、混
合物を150℃で40分間加熱する。
室温に冷却し、水900ml中に撹拌しながら加え、次い
で各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機相
を各回50mlの水で３回および50mlの飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。残留物は
酢酸エチルから再結晶させる。
で各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機相
を各回50mlの水で３回および50mlの飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。残留物は
酢酸エチルから再結晶させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン28.76
gが得られる、融点:118-119℃。
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン28.76
gが得られる、融点:118-119℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例20 （4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−アセ
チルメルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸
39.85g（0.1モル）をジメチルホルムアミド100mlに溶解
し、チオ酢酸カリウム11.42g（0.1モル）を導入し、反
応混合物を130℃で２時間加熱する。
チルメルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸
39.85g（0.1モル）をジメチルホルムアミド100mlに溶解
し、チオ酢酸カリウム11.42g（0.1モル）を導入し、反
応混合物を130℃で２時間加熱する。
室温に冷却し、水800ml中に撹拌しながら加え、混合
物を各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機
相を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで減圧下に蒸発させる。
物を各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機
相を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで減圧下に蒸発させる。
残留物を２−プロパノールから再結晶させると、（3a
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン25.4gが得
られる、融点:118℃。
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン25.4gが得
られる、融点:118℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例21 1N水酸化ナトリウム溶液300ml中の（4R,5R）−1,3−
ジベンジル−２−オキソ−５−アセチルメルカプトメチ
ル−イミダゾリン−４−カルボン酸39.85g（0.1モル）
の溶液を室温で60分間撹拌し、次いで濃塩酸でpH4に酸
性化し、各回100mlの塩化メチレンで３回抽出する。集
めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧
下に濃縮する。
ジベンジル−２−オキソ−５−アセチルメルカプトメチ
ル−イミダゾリン−４−カルボン酸39.85g（0.1モル）
の溶液を室温で60分間撹拌し、次いで濃塩酸でpH4に酸
性化し、各回100mlの塩化メチレンで３回抽出する。集
めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧
下に濃縮する。
残留物をＮ−メチルピロリドン100mlに溶解し、チオ
酢酸カリウム11.42g（0.1モル）を導入し、反応混合物
を130℃で90分間加熱する。
酢酸カリウム11.42g（0.1モル）を導入し、反応混合物
を130℃で90分間加熱する。
室温に冷却し、水800ml中に撹拌しながら加え、混合
物を各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機
相を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで減圧下に蒸発させる。
物を各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機
相を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで減圧下に蒸発させる。
残留物を２−プロパノールから再結晶させると、（3a
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン22.6gが得
られる、融点:119-120℃。
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン22.6gが得
られる、融点:119-120℃。
ｃ＝１（メタノール） 例22 水酸化カリウムのメタノール中１モル溶液100mlを（4
S,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−アセチル
メルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸39.8
5g（0.1モル）をメタノール200mlに溶かした溶液に加
え、混合物を減圧下に濃縮する。
S,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−アセチル
メルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸39.8
5g（0.1モル）をメタノール200mlに溶かした溶液に加
え、混合物を減圧下に濃縮する。
油状残留物をジメチルホルムアミド100mlに溶解し、
溶液を130℃で３時間加熱する。
溶液を130℃で３時間加熱する。
室温に冷却し、水800ml中に撹拌しながら加え、混合
物を各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機
相を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。
物を各回100mlのトルエンで４回抽出する。集めた有機
相を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。
残留物を２−プロパノールから再結晶させると、（3a
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）−４−ジオン27.7gが
得られる、融点:119℃。
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）−４−ジオン27.7gが
得られる、融点:119℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例23 （4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５−アセ
チルメルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸
39.85g（0.1モル）をＮ−メチルピロリドン100mlに溶解
し、カリウム第３ブチレート11.22g（0.2モル）を導入
し、反応混合物を130℃で２時間加熱する。
チルメルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸
39.85g（0.1モル）をＮ−メチルピロリドン100mlに溶解
し、カリウム第３ブチレート11.22g（0.2モル）を導入
し、反応混合物を130℃で２時間加熱する。
混合物を次いで室温に冷却し、水800ml中に撹拌しな
がら加え、反応混合物を各回100mlのトルエンで４回抽
出する。集めた有機相を各回50mlの水で３回洗浄し、次
いで減圧下に濃縮する。
がら加え、反応混合物を各回100mlのトルエンで４回抽
出する。集めた有機相を各回50mlの水で３回洗浄し、次
いで減圧下に濃縮する。
残留物を２−プロパノールから再結晶させると、（3a
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン28.3gが得
られる、融点:118-119℃。
S,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン28.3gが得
られる、融点:118-119℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例24 例23に記載の方法に従い、（4R,5R）−1,3−ジベンジ
ル−２−オキソ−５−アセチルメルカプトメチル−イミ
ダゾリン−４−カルボン酸39.85g（0.1モル）をＮ−メ
チルピロリドン100ml中のナトリウムメチレート5.40g
（0.1モル）と反応させる。
ル−２−オキソ−５−アセチルメルカプトメチル−イミ
ダゾリン−４−カルボン酸39.85g（0.1モル）をＮ−メ
チルピロリドン100ml中のナトリウムメチレート5.40g
（0.1モル）と反応させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン28.0g
が得られる、融点:119-120℃。
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン28.0g
が得られる、融点:119-120℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例25 例23に記載の方法に従い、（4R,5R）−1,3−ジベンジ
ル−２−オキソ−５−アセチルメルカプトメチル−イミ
ダゾリン−４−カルボン酸39.85g（0.1モル）をＮ−メ
チルピロリドン100ml中の水酸化ナトリウム4.0g（0.1モ
ル）と反応させる。
ル−２−オキソ−５−アセチルメルカプトメチル−イミ
ダゾリン−４−カルボン酸39.85g（0.1モル）をＮ−メ
チルピロリドン100ml中の水酸化ナトリウム4.0g（0.1モ
ル）と反応させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン22.9g
が得られる、融点:119℃ ｃ＝１（CHCl3） 例26 トルエン−４−スルホン酸一水和物1.43g（7.5ミリモ
ル）およびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド37.
14g（0.18モル）をピリジン300ml中の（4R,5S）−1,3−
ジベンジル−２−オキソ−５−メルカプトメチルイミダ
ゾリン−４−カルボン酸53.47g（0.15モル）の溶液に室
温で加え、混合物を20℃で６時間撹拌する。
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン22.9g
が得られる、融点:119℃ ｃ＝１（CHCl3） 例26 トルエン−４−スルホン酸一水和物1.43g（7.5ミリモ
ル）およびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド37.
14g（0.18モル）をピリジン300ml中の（4R,5S）−1,3−
ジベンジル−２−オキソ−５−メルカプトメチルイミダ
ゾリン−４−カルボン酸53.47g（0.15モル）の溶液に室
温で加え、混合物を20℃で６時間撹拌する。
次いで過し、液を減圧下に濃縮する。
残留物をトルエン400mlに溶解し、溶液を各回50mlの1
N塩酸で２回洗浄し、次いで濃縮し、残留物を２−プロ
パノールから再結晶させる。
N塩酸で２回洗浄し、次いで濃縮し、残留物を２−プロ
パノールから再結晶させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）,4−ジオン40.6gが
得られる、融点:119-120℃。
〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）,4−ジオン40.6gが
得られる、融点:119-120℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例27 クロルギ酸メチルエステル1.70g（18ミリモル）を塩
化メチレン50mlとピリジン1.42g（18ミリモル）との混
合物中の（4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５
−メルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸5.
35g（15ミリモル）の溶液に５℃で加え、混合物を36時
間沸とう還流させる。
化メチレン50mlとピリジン1.42g（18ミリモル）との混
合物中の（4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−５
−メルカプトメチル−イミダゾリン−４−カルボン酸5.
35g（15ミリモル）の溶液に５℃で加え、混合物を36時
間沸とう還流させる。
室温に冷却し、各回25mlの1N塩酸で２回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（9:1
容量／容量）を用いてクロマトグラフイ処理する。
容量／容量）を用いてクロマトグラフイ処理する。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン3.1g
が得られる、融点:119℃。
〔3,4−ｄ〕−イミダゾール−２（3H）,4−ジオン3.1g
が得られる、融点:119℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例28 アエン粉末7.32g（112ミリモル）を無水酢酸150ml中
の（7S,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸9.92g（28ミリモル）
の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を80℃でさらに４
時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮する。
の（7S,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ−６−
ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸9.92g（28ミリモル）
の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を80℃でさらに４
時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮する。
残留物をトルエン300mlに溶解し、溶液を水150mlおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液75mlで洗浄し、次いで減圧下
に濃縮する。粗製チオラクトン生成物を酢酸エチルから
再結晶させる。
び飽和塩化ナトリウム溶液75mlで洗浄し、次いで減圧下
に濃縮する。粗製チオラクトン生成物を酢酸エチルから
再結晶させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）,4−ジオン8.0gが
得られる、融点:119-120℃。
〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）,4−ジオン8.0gが
得られる、融点:119-120℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例29 アエン粉末73.22g（1.12モル）を無水酢酸1500ml中の
（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−５（6
H）−オキソ−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸99.24
g（0.28モル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を8
0℃でさらに４時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃
縮する。
（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−５（6
H）−オキソ−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸99.24
g（0.28モル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を8
0℃でさらに４時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃
縮する。
残留物をジメチルホルムアミド1000mlに溶解し、酢酸
ナトリウム三水和物38.1g（0.28モル）を溶液に加え、
混合物を125℃で60分間撹拌する。
ナトリウム三水和物38.1g（0.28モル）を溶液に加え、
混合物を125℃で60分間撹拌する。
室温に冷却させ、水1500ml中に撹拌しながら加え、次
いで各回200mlで４回抽出し、集めた抽出液を各回150ml
の水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、次いで減圧下に濃縮する。
いで各回200mlで４回抽出し、集めた抽出液を各回150ml
の水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、次いで減圧下に濃縮する。
残留物を酢酸エチルから再結晶させると、（3aS,6a
R）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕
イミダゾール−２（3H）,4−ジオン75.8gが得られる、
融点:118-119℃。
R）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕
イミダゾール−２（3H）,4−ジオン75.8gが得られる、
融点:118-119℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例30 （7S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シア
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−（6H）−オン10.06g（30ミリモル）を飽和メタ
ノール性塩酸150ml中に懸濁し、混合物を60℃で５時間
撹拌する。
ノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チア
ゾール−（6H）−オン10.06g（30ミリモル）を飽和メタ
ノール性塩酸150ml中に懸濁し、混合物を60℃で５時間
撹拌する。
次いで冷却し、氷−水500mlを加え、混合物を各回150
mlの酢酸エチルで４回抽出する。集めた有機相を全量30
0mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下に濃縮する。生成物をジエチルエーテルとすり
まぜ、結晶化させる。
mlの酢酸エチルで４回抽出する。集めた有機相を全量30
0mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下に濃縮する。生成物をジエチルエーテルとすり
まぜ、結晶化させる。
メチル（7S,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシレート10.2gが
得られる、融点:155-156℃。
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシレート10.2gが
得られる、融点:155-156℃。
ｃ＝１（メタノール） 例31 メチル（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシレート10.1gが
（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ
−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾ
ール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモル）から例15に
記載の方法により無色油状物として得られる。
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシレート10.1gが
（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ
−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾ
ール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモル）から例15に
記載の方法により無色油状物として得られる。
ｃ＝１（メタノール） 例32 アエン粉末7.85g（120ミリモル）を無水酢酸150ml中
のメチル（7S,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシレート11.05g
（30ミリモル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を
80℃でさらに４時間撹拌し、過し、を減圧下に濃縮
する。
のメチル（7S,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボキシレート11.05g
（30ミリモル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物を
80℃でさらに４時間撹拌し、過し、を減圧下に濃縮
する。
残留物をトルエン300mlに溶解し、溶液を水150mlおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液75mlで洗浄し、次いで減圧下
に濃縮する。
び飽和塩化ナトリウム溶液75mlで洗浄し、次いで減圧下
に濃縮する。
粗製チオラクトン生成物を酢酸エチルから再結晶さ
せ、（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）,4−ジオン8.4g
を得る、融点:120℃。
せ、（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロチエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）,4−ジオン8.4g
を得る、融点:120℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例33 アエン粉末7.85g（120ミリモル）を無水酢酸150ml中
のメチル（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕−チアゾール−７−カルボキシレート11.05
g（30ミリモル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物
を80℃でさらに４時間撹拌し、過し、液を減圧下に
濃縮する。
のメチル（7R,7aR）−３−フエニル−５（6H）−オキソ
−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕−チアゾール−７−カルボキシレート11.05
g（30ミリモル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物
を80℃でさらに４時間撹拌し、過し、液を減圧下に
濃縮する。
残留物をジメチルホルムアミド110mlに溶解し、酢酸
ナトリウム三水和物4.08g（30ミリモル）を溶液に加
え、混合物を110℃で60分間撹拌する。
ナトリウム三水和物4.08g（30ミリモル）を溶液に加
え、混合物を110℃で60分間撹拌する。
混合物を次いで室温に冷却し、水200ml中に撹拌しな
がら加え、次いで各回100mlのトルエンで４回抽出し、
集めた抽出液を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナト
リウム溶液50mlで１回洗浄し、次いで減圧下に濃縮す
る。
がら加え、次いで各回100mlのトルエンで４回抽出し、
集めた抽出液を各回50mlの水で３回および飽和塩化ナト
リウム溶液50mlで１回洗浄し、次いで減圧下に濃縮す
る。
残留物を酢酸エチルから再結晶させると、（3aS,6a
R）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕
イミダゾール−２（3H）,4−ジオン7.5gが得られる、融
点:119℃。
R）−1,3−ジベンジルテトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕
イミダゾール−２（3H）,4−ジオン7.5gが得られる、融
点:119℃。
ｃ＝１（CHCl3） 例34 １−クロル−４−メトキシブタン3.68g（30ミリモ
ル）およびマグネシウム0.97g（40ミリモル）からテト
ラヒドロフラン15ml中で生成したグリニヤール試薬溶液
をテトラヒドロフラン10ml中の（7R,7aR）−３−フエニ
ル−６−ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン6.
71g（20ミリモル）の溶液に40℃で窒素雰囲気下に滴下
して加える。混合物を40℃で30分間撹拌し、氷−水50ml
を加え、pHを1N塩酸で４にする。混合物を次いで各回50
mlのエーテルで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。粗生成物をシリ
カゲル上でジエチルエーテルを用いてクロマトグラフイ
処理する。
ル）およびマグネシウム0.97g（40ミリモル）からテト
ラヒドロフラン15ml中で生成したグリニヤール試薬溶液
をテトラヒドロフラン10ml中の（7R,7aR）−３−フエニ
ル−６−ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン6.
71g（20ミリモル）の溶液に40℃で窒素雰囲気下に滴下
して加える。混合物を40℃で30分間撹拌し、氷−水50ml
を加え、pHを1N塩酸で４にする。混合物を次いで各回50
mlのエーテルで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。粗生成物をシリ
カゲル上でジエチルエーテルを用いてクロマトグラフイ
処理する。
（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−（５
−メトキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン6.6g
が黄色油状物として得られる。
−メトキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン6.6g
が黄色油状物として得られる。
ｃ＝１（メタノール） 例35 １−クロル−４−メトキシブタン3.86g（30ミリモ
ル）、マグネシウム0.97g（40ミリモル）および（7S,7a
R）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ−7,7a
−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−
５（6H）−オン6.71g（20ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン25ml中で例19に記載の方法により相互に反応させ
る。
ル）、マグネシウム0.97g（40ミリモル）および（7S,7a
R）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ−7,7a
−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−
５（6H）−オン6.71g（20ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン25ml中で例19に記載の方法により相互に反応させ
る。
（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−（５
−メトキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H,−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン6.3g
が黄色油状物として得られる。
−メトキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H,−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン6.3g
が黄色油状物として得られる。
ｃ＝１（メタノール） 例36 アエン粉末7.06g（108ミリモル）を無水酢酸200ml中
の（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−（５
−メトキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン11.46
g（27ミリモル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物
を80℃でさらに５時間撹拌し、過し、液を減圧下に
濃縮する。
の（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−（５
−メトキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン11.46
g（27ミリモル）の溶液に80℃で少しづつ加え、混合物
を80℃でさらに５時間撹拌し、過し、液を減圧下に
濃縮する。
残留物をトルエン150ml中に取り入れ、混合物を各回1
00mlの水で３回洗浄し、次いで減圧下に再び濃縮する。
00mlの水で３回洗浄し、次いで減圧下に再び濃縮する。
（4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−４−（５
−メトキシペンタノイル）−５−メルカプトメチル−イ
ミダゾリジンが残留物として得られる。
−メトキシペンタノイル）−５−メルカプトメチル−イ
ミダゾリジンが残留物として得られる。
ｃ＝１（メタノール） この淡黄色油状物を無水酢酸3.66g（61ミリモル）に
室温で溶解し、ピペリジン5.19g（61ミリモル）を氷冷
却しながら滴下して加え、溶融物を100℃で撹拌しなが
ら90分間加熱する。
室温で溶解し、ピペリジン5.19g（61ミリモル）を氷冷
却しながら滴下して加え、溶融物を100℃で撹拌しなが
ら90分間加熱する。
混合物を次いで20℃に冷却し、水150mlを加え、混合
物を各回100mlの第３ブチルメチルエーテルで３回抽出
する。集めた有機相を1N塩酸および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
物を各回100mlの第３ブチルメチルエーテルで３回抽出
する。集めた有機相を1N塩酸および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
油状残留物の酢酸50ml中の溶液を次いで100℃で２時
間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮する。
間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮する。
残留物を第３ブチルメチルエーテル100ml中に取り入
れ、混合物を2N水酸化ナトリウム溶液で１回および各回
50mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理する（溶出液：ジエチルエーテル）。
れ、混合物を2N水酸化ナトリウム溶液で１回および各回
50mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理する（溶出液：ジエチルエーテル）。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−メトキシ
ブチリデン）−テトラヒドロ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オン8.1gが油状物として得られ
る。
ブチリデン）−テトラヒドロ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オン8.1gが油状物として得られ
る。
ｃ＝１（ベンゼン） 例37 ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中1.6モル溶液57.
5ml（92ミリモル）を窒素雰囲気下に撹拌されているテ
トラヒドロフラン120ml中の（４−カルボキシブチル）
−トリフエニルホスホニウムブロミド19.95g（45ミリモ
ル）の懸濁液に20℃で滴下して加える。
5ml（92ミリモル）を窒素雰囲気下に撹拌されているテ
トラヒドロフラン120ml中の（４−カルボキシブチル）
−トリフエニルホスホニウムブロミド19.95g（45ミリモ
ル）の懸濁液に20℃で滴下して加える。
混合物を室温で40分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、
ヨー化リチウム7.36g（55ミリモル）を導入し、次いでT
HF75ml中の（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニ
ル−６−ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オンの
混合物13.42g（40ミリモル）の溶液を20分間にわたり滴
下して加える。
ヨー化リチウム7.36g（55ミリモル）を導入し、次いでT
HF75ml中の（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニ
ル−６−ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オンの
混合物13.42g（40ミリモル）の溶液を20分間にわたり滴
下して加える。
混合物を次いで室温で１時間、次いで50℃で２時間撹
拌し、次いで０℃に冷却し、氷−水30mlと濃塩酸25mlと
の混合物を加える。
拌し、次いで０℃に冷却し、氷−水30mlと濃塩酸25mlと
の混合物を加える。
混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒の大部分を次いで
減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル150mlに取り入れ
る。
減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル150mlに取り入れ
る。
相を分離させた後に、有機溶液を各回50mlの水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に
濃縮する。
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に
濃縮する。
残留物を無水酢酸150mlに溶解し、次いでアエン粉末
7.85g（120ミリモル）を80℃で少しづつ加える。混合物
を90℃で４時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮す
る。
7.85g（120ミリモル）を80℃で少しづつ加える。混合物
を90℃で４時間撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮す
る。
油状残留物をトルエン100ml中に取り入れ、混合物を
各回50mlの水で３回洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。
各回50mlの水で３回洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。
（4R,5R）−1,3−ジベンジル−２−オキソ−４−（５
−カルボキシペンタノイル）−５−メルカプトメチル−
イミダゾリジンを残留物として得る。
−カルボキシペンタノイル）−５−メルカプトメチル−
イミダゾリジンを残留物として得る。
残留物を酢酸7.21g（120ミリモル）に溶解し、ピペリ
ジン11.92g（140ミリモル）を０℃で滴下して加え、混
合物を100℃で２時間加熱する。
ジン11.92g（140ミリモル）を０℃で滴下して加え、混
合物を100℃で２時間加熱する。
次いで25℃に冷却し、水150mlを加え、pHを2N塩酸で
３にし、混合物を各回100mlの酢酸エチルで３回抽出す
る。集めた有機溶液を1N塩酸および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
３にし、混合物を各回100mlの酢酸エチルで３回抽出す
る。集めた有機溶液を1N塩酸および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
（3aS,4RS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−ヒドロキシ
−４−（４−カルボキシブチル）−テトラヒドロ−チエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ−２（3H）−オンが残留物とし
て得られる。
−４−（４−カルボキシブチル）−テトラヒドロ−チエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ−２（3H）−オンが残留物とし
て得られる。
油状残留物を酢酸75mlに入れた溶液を次いで100℃で
１時間加熱し、室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮す
る。
１時間加熱し、室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮す
る。
残留物を酢酸エチル150ml中に取り入れ、混合物を各
回50mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理する（溶出液：トルエン／酢酸エチル3:1
容量／容量）。
回50mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理する（溶出液：トルエン／酢酸エチル3:1
容量／容量）。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−カルボキ
シブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オン10.1gが得られる、融点:79-8
2℃。
シブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オン10.1gが得られる、融点:79-8
2℃。
ｃ＝１（メタノール） 例38 ジエチルエーテル18ml中の1,2−ジブロモエタン12.40
g（66ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に撹拌されて
いるジエチルエーテル35mlとトルエン35mlとの混合物中
のマグネシウム片5.49g（226ミリモル）の懸濁液に23〜
27℃で15分間にわたり滴下して加え、混合物を室温で45
分間撹拌し、次いでジエチルエーテル18mlとトルエン38
mlとの混合物中の1,4−ジクロルブタン8.38g（66ミリモ
ル）の溶液を冷却することなく、25分間にわたり滴下し
て加える。
g（66ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に撹拌されて
いるジエチルエーテル35mlとトルエン35mlとの混合物中
のマグネシウム片5.49g（226ミリモル）の懸濁液に23〜
27℃で15分間にわたり滴下して加え、混合物を室温で45
分間撹拌し、次いでジエチルエーテル18mlとトルエン38
mlとの混合物中の1,4−ジクロルブタン8.38g（66ミリモ
ル）の溶液を冷却することなく、25分間にわたり滴下し
て加える。
撹拌を90分間続け、混合物を−30℃に冷却し、この温
度でトルエン150ml中の（7RS,7aR）−３−フエニル−６
−ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イ
ミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン7.38g
（22ミリモル）の溶液を30分間にわたり滴下して加え
る。
度でトルエン150ml中の（7RS,7aR）−３−フエニル−６
−ベンジル−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イ
ミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン7.38g
（22ミリモル）の溶液を30分間にわたり滴下して加え
る。
二酸化炭素を60分にわたり通し、この間に温度は０℃
に上昇される。混合物を次いで減圧下に濃縮し、残留物
を1N塩酸と酢酸エチル200mlとに分配する。有機相を分
離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下
に濃縮する。
に上昇される。混合物を次いで減圧下に濃縮し、残留物
を1N塩酸と酢酸エチル200mlとに分配する。有機相を分
離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下
に濃縮する。
（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−
（５−カルボキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕−５−（6H）−オン6.05gが
メタノール中で左旋性を示す油状物として得られる。
（５−カルボキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕−５−（6H）−オン6.05gが
メタノール中で左旋性を示す油状物として得られる。
残留物を無水酢酸100mlに溶解し、アエン粉末5.88g
（90ミリモル）を少しづつ80℃で加える。混合物を90℃
で４時間撹拌し、過し、次いで減圧下に濃縮する。
（90ミリモル）を少しづつ80℃で加える。混合物を90℃
で４時間撹拌し、過し、次いで減圧下に濃縮する。
残留物を酢酸5.40g（90ミリモル）に溶解し、ピペリ
ジン8.52g（100ミリモル）を０℃で滴下して加え、混合
物を100℃で２時間加熱する。
ジン8.52g（100ミリモル）を０℃で滴下して加え、混合
物を100℃で２時間加熱する。
25℃に冷却し、水100mlを加え、pHを2N塩酸で３に
し、混合物を各回50mlの酢酸エチルで３回抽出する。集
めた有機溶液を1N塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
し、混合物を各回50mlの酢酸エチルで３回抽出する。集
めた有機溶液を1N塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
（3aS,4RS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−ヒドロキシ
−４−（４−カルボキシブチル）−テトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オンが残留物と
して、メタノール中で左旋性の油状物の形で得られる。
−４−（４−カルボキシブチル）−テトラヒドロチエノ
〔3,4−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オンが残留物と
して、メタノール中で左旋性の油状物の形で得られる。
残留物を酢酸50ml中に入れた溶液を次いで100℃で１
時間加熱し、次いで減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エ
チル100ml中に取り入れ、溶液を各回50mlの水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗
生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する（溶
出液：トルエン／酢酸エチル3:1容量／容量）。
時間加熱し、次いで減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エ
チル100ml中に取り入れ、溶液を各回50mlの水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗
生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する（溶
出液：トルエン／酢酸エチル3:1容量／容量）。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−カルボキ
シブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オン4.2gが得られる、融点:80-82
℃。
シブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オン4.2gが得られる、融点:80-82
℃。
ｃ＝１（メタノール） 例39 ジエチルエーテル240ml中の1,4−ジブロモブタン19.4
3g（90ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に撹拌されて
いるジエチルエーテル50ml中のマグネシウム片7.53g（3
10ミリモル）の懸濁液に30分間にわたり滴下して加え、
混合物を60分間沸とう還流させ、次いでジエチルエーテ
ル300ml中の（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル
−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモ
ル）の溶液を30℃で10分間にわたり滴下して加える。
3g（90ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に撹拌されて
いるジエチルエーテル50ml中のマグネシウム片7.53g（3
10ミリモル）の懸濁液に30分間にわたり滴下して加え、
混合物を60分間沸とう還流させ、次いでジエチルエーテ
ル300ml中の（7RS,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル
−７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモ
ル）の溶液を30℃で10分間にわたり滴下して加える。
反応混合物を次いで−30℃に冷却し、次いで二酸化炭
素を60分間にわたり通す、この間に温度は０℃に上昇す
る。
素を60分間にわたり通す、この間に温度は０℃に上昇す
る。
溶媒を留去し、残留物を1N塩酸200mlと酢酸エチル200
mlとに分配する。有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。（7RS,7aR）
−３−フエニル−６−ベンジル−７−（５−カルボキシ
ペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン7.2gをメタノ
ール中で左旋性である油状物として得る。
mlとに分配する。有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。（7RS,7aR）
−３−フエニル−６−ベンジル−７−（５−カルボキシ
ペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン7.2gをメタノ
ール中で左旋性である油状物として得る。
残留物を無水酢酸150mlに溶解し、アエン粉末6.54g
（100ミリモル）を80℃で少しづつ加える。混合物を90
℃で４時間撹拌し、過し、次いで酢酸140mlを留去す
る。
（100ミリモル）を80℃で少しづつ加える。混合物を90
℃で４時間撹拌し、過し、次いで酢酸140mlを留去す
る。
ピペリジン17.03g（200ミリモル）を０℃で添加した
後に、反応混合物を100℃で２時間加熱し、酢酸150mlを
次いで加え、撹拌を100℃で60分間続け、混合物を減圧
下に濃縮する。
後に、反応混合物を100℃で２時間加熱し、酢酸150mlを
次いで加え、撹拌を100℃で60分間続け、混合物を減圧
下に濃縮する。
残留物を酢酸エチル150ml中に取り入れ、溶液を1N塩
酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで減圧下に濃縮する。
酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで減圧下に濃縮する。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−カルボキ
シブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オンが残留物として得られる。
シブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール−２（3H）−オンが残留物として得られる。
粗生成物をメタノール40mlに溶解し、メタノール中の
塩化水素の飽和溶液30mlを加え、生成する溶液を室温で
２時間撹拌する。混合物を次いで減圧下に濃縮し、油状
残留物をトルエン100ml中に取り入れる。
塩化水素の飽和溶液30mlを加え、生成する溶液を室温で
２時間撹拌する。混合物を次いで減圧下に濃縮し、油状
残留物をトルエン100ml中に取り入れる。
溶液を各回50mlの水で２回洗浄し、溶剤を留去し、粗
生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する（溶
出液：トルエン／酢酸エチル9:1容量／容量）。
生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する（溶
出液：トルエン／酢酸エチル9:1容量／容量）。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−メトキシ
カルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン6.4gが油状物とし
て得られる。
カルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン6.4gが油状物とし
て得られる。
ｃ＝１（ベンゼン） 例40 例39に記載の方法を使用して、1,4−ジブロモブタン1
9.43g（90ミリモル）、マグネシウム7.53g（310ミリモ
ル）および（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモル）
をジエチルエーテル290ml中で反応させる。
9.43g（90ミリモル）、マグネシウム7.53g（310ミリモ
ル）および（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモル）
をジエチルエーテル290ml中で反応させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−メトキシ
カルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン6.8gが油状物とし
て得られる。
カルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン6.8gが油状物とし
て得られる。
ｃ＝１（ベンゼン） 例41 例39に記載の方法を使用して、1,4−ジブロモブタン1
9.43g（90ミリモル）、マグネシウム7.53g（310ミリモ
ル）および（7S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモル）
をジエチルエーテル290ml中で反応させる。
9.43g（90ミリモル）、マグネシウム7.53g（310ミリモ
ル）および（7S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−
７−シアノ−7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−５（6H）−オン10.06g（30ミリモル）
をジエチルエーテル290ml中で反応させる。
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−メトキシ
カルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン5.2gが油状物とし
て得られる。
カルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン5.2gが油状物とし
て得られる。
ｃ＝１（ベンゼン） 例42 トルエン中のジイソブチルアルミニウム水素化物の1M
溶液200mlをトルエン250ml中の（7R,7aR）−および（7
S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物33.54g（0.1モル）の溶液
に−70℃で窒素雰囲気下に滴下して加え、混合物を３時
間の間に０℃にまで温め、この温度をさらに２時間維持
する。メタノール5mlを次いで加え、混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液250ml中に撹拌しながら加える。相を
分離させ、有機相を次いで、10％硫酸100mlと20分間振
りまぜることにより抽出する。
溶液200mlをトルエン250ml中の（7R,7aR）−および（7
S,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７−シアノ−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物33.54g（0.1モル）の溶液
に−70℃で窒素雰囲気下に滴下して加え、混合物を３時
間の間に０℃にまで温め、この温度をさらに２時間維持
する。メタノール5mlを次いで加え、混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液250ml中に撹拌しながら加える。相を
分離させ、有機相を次いで、10％硫酸100mlと20分間振
りまぜることにより抽出する。
相を分離させ、有機相を各回100mlの水で２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮
する。
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮
する。
（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−５
（6H）−オキソ−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボアルデ
ヒドの混合物29.4gが得られる。
（6H）−オキソ−６−ベンジル−7,7a−ジヒドロ−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−７−カルボアルデ
ヒドの混合物29.4gが得られる。
例43 ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中の1.6M溶液57.5
ml（92ミリモル）を窒素雰囲気下に撹拌されているテト
ラヒドロフラン150ml中の（４−カルボキシブチル）−
トリフエニルホスホニウムブロミド19.95g（45ミリモ
ル）の懸濁液に20℃で滴下して加える。
ml（92ミリモル）を窒素雰囲気下に撹拌されているテト
ラヒドロフラン150ml中の（４−カルボキシブチル）−
トリフエニルホスホニウムブロミド19.95g（45ミリモ
ル）の懸濁液に20℃で滴下して加える。
反応混合物を20℃で60分間撹拌し、０℃に冷却し、次
いでテトラヒドロフラン50ml中の（7R,7aR）−および
（7S,7aR）−２−オキソ−３−フエニル−６−ベンジル
−7,7a−ジヒドロ−1H,3H,6H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボアルデヒドの混合物13.54g（40ミ
リモル）の溶液を15分間にわたり滴下して加える。さら
に60分後に、反応混合物を氷−水200ml中に撹拌しなが
ら加え、次いで濃塩酸でpH2にする。相を分離させ、水
性相を50mlの酢酸エチルで２回抽出する。集めた有機相
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。粗生成
物を次いでシリカゲル上で酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイ処理する。
いでテトラヒドロフラン50ml中の（7R,7aR）−および
（7S,7aR）−２−オキソ−３−フエニル−６−ベンジル
−7,7a−ジヒドロ−1H,3H,6H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−７−カルボアルデヒドの混合物13.54g（40ミ
リモル）の溶液を15分間にわたり滴下して加える。さら
に60分後に、反応混合物を氷−水200ml中に撹拌しなが
ら加え、次いで濃塩酸でpH2にする。相を分離させ、水
性相を50mlの酢酸エチルで２回抽出する。集めた有機相
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。粗生成
物を次いでシリカゲル上で酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイ処理する。
（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−６−
ベンジル−（５−カルボキシ−ペント−１−エニル）−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物13.9gが油状物として得ら
れる。
ベンジル−（５−カルボキシ−ペント−１−エニル）−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物13.9gが油状物として得ら
れる。
例44 アエン粉末7.85g（120ミリモル）を無水酢酸150ml中
の（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−６−
ベンジル−（５−カルボキシ−ペント−１−エニル）−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物12.68g（30ミリモル）の溶
液に80℃で少しづつ加え、混合物を85℃でさらに４時間
撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイ処理する（溶出液：塩化
メチレン／メタノール9:1、容量／容量）。
の（7R,7aR）−および（7S,7aR）−３−フエニル−６−
ベンジル−（５−カルボキシ−ペント−１−エニル）−
7,7a−ジヒドロ−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾー
ル−５（6H）−オンの混合物12.68g（30ミリモル）の溶
液に80℃で少しづつ加え、混合物を85℃でさらに４時間
撹拌し、過し、液を減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイ処理する（溶出液：塩化
メチレン／メタノール9:1、容量／容量）。
（3aS,4S,6aR）−1,3−ジベンジル−４−（４−カル
ボキシブチル）−テトラヒドロ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール−２（3H）−オン4.8gが得られる、融点:88-
89℃。
ボキシブチル）−テトラヒドロ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール−２（3H）−オン4.8gが得られる、融点:88-
89℃。
ｃ＝１（メタノール） 例45 例38〜41に記載の方法を使用して得られた（7S,7aR）
−および（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７
−（５−カルボキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−
1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オ
ンの混合物8.77g（20ミリモル）をメタノール60mlに溶
解し、次いでメタノール中の塩化水素の飽和溶液40mlを
加える。
−および（7R,7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−７
−（５−カルボキシペンタノイル）−7,7a−ジヒドロ−
1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−オ
ンの混合物8.77g（20ミリモル）をメタノール60mlに溶
解し、次いでメタノール中の塩化水素の飽和溶液40mlを
加える。
混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮す
る。残留物をトルエン100mlに溶解し、溶液を各回50ml
の水で２回洗浄し、溶剤を留去し、粗生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ処理する（溶出液：酢酸エチ
ル）。
る。残留物をトルエン100mlに溶解し、溶液を各回50ml
の水で２回洗浄し、溶剤を留去し、粗生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ処理する（溶出液：酢酸エチ
ル）。
（3aS,6aR）−３−ベンジル−４−（４−メトキシカ
ルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−
ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン3.3gが油状物として
得られる。
ルボニル−ブチリデン）−テトラヒドロチエノ〔3,4−
ｄ〕イミダゾール−２（3H）−オン3.3gが油状物として
得られる。
ｃ＝１（メタノール）。
Claims (4)
- 【請求項１】式XI （式中R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈである
か、あるいは非置換のまたは置換されている低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
ロアリールを表わすか、あるいはR1およびR2は一緒にな
って、非置換のまたは置換されているアルキレンまたは
ヘテロアルキレンを表わし、R3は窒素原子に適する保護
基を表わし、そしてＸおよびＹは相互に独立して、それ
ぞれＯまたはＳである） で表わされる二環状ニトリル化合物。 - 【請求項２】前記式XIにおいてＹが酸素である特許請求
の範囲第１項に記載の二環状ニトリル化合物。 - 【請求項３】前記式XIにおいてＸがイオウであり、そし
てＹが酸素である特許請求の範囲第１項に記載の二環状
ニトリル化合物。 - 【請求項４】式XIにおいてR3がベンジル基である特許請
求の範囲第１項に記載の二環状ニトリル化合物。
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| DE3613245.4 | 1986-04-19 | ||
| DE19863613245 DE3613245A1 (de) | 1986-04-19 | 1986-04-19 | Verfahren zur herstellung von d-(+)-biotin |
| DE3703872.9 | 1987-02-07 | ||
| DE19873703872 DE3703872A1 (de) | 1987-02-07 | 1987-02-07 | Verfahren zur herstellung von d-(+)-biotin |
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|---|---|
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| JP8042236A Expired - Fee Related JP2762068B2 (ja) | 1986-04-19 | 1996-01-11 | Ｄ−（＋）−ビオチンの製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP8042236A Expired - Fee Related JP2762068B2 (ja) | 1986-04-19 | 1996-01-11 | Ｄ−（＋）−ビオチンの製造方法 |
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| DE3928263A1 (de) * | 1989-08-26 | 1991-02-28 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-cyan-7,7a-dihydro-1h,3h-imidazol(1,5-c) thiazol-5(6h)-onen |
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| DE4107121C1 (ja) * | 1991-03-06 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
| DE4116157A1 (de) * | 1991-05-17 | 1992-11-19 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von imidazothiazolon-derivaten |
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| CN105418634B (zh) * | 2015-12-10 | 2018-07-10 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 生物素中间体杂质的制备方法 |
| CN106555206B (zh) * | 2016-11-23 | 2018-07-06 | 浙江新和成药业有限公司 | 一种利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法 |
| CN110506045B (zh) | 2017-04-12 | 2023-01-13 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 制备咪唑并噻唑酮化合物的方法 |
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- 1987-04-17 US US07/039,342 patent/US4732987A/en not_active Expired - Lifetime
-
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