DE3926690A1 - Verfahren zur herstellung von d-(+)-biotin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von d-(+)-biotin

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DE3926690A1
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compound
alkyl
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cycloalkyl
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Michael Dr Casutt
Eike Dr Poetsch
W Nico Prof Dr Speckamp
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin aus einem Cysteinhydantoin der Formel I,
wobei
R¹ H, eine Gruppe R³R⁴CH- oder SiR⁵R⁶R⁷,
worin
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl oder zusammengenommen unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen oder Heteroalkylen,
R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeuten,
R² H oder eine für ein Stickstoffatom geeignete Schutzgruppe und
X O, S oder N-R⁸, worin R⁸ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe ist, bedeuten.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Ver­ fahren für die Herstellung optisch aktiven D-(+)-Biotins bereitzustellen, welches die Durchführung einer Racemat­ spaltung und damit das Verwerfen oder Rückführen des un­ erwünschten Enantiomeren vermeidet.
Verfahren zur stereospezifischen Synthese von D-(+)-Biotin aus Zuckern geeigneter Konfiguration sind bekannt. So wird in Tetrahedron Letters Nr. 32, S. 2765-2766 (1975), als Ausgangsmaterial D-Mannose, in Agric. Biol. Chem. Nr. 42, S. 465 (1978), D-Glucose und in den DE-OS 31 22 562 und DE-OS 33 20 140 D-Arabinose als chirales Ausgangsmaterial verwendet.
Alle diese Verfahren sind jedoch durch eine hohe Zahl von Syntheseschritten mit folglich geringer Gesamtausbeute gekennzeichnet. Die aufgrund ihrer Zuckernatur meist nicht kristallisierbaren Zwischenstufen werden oft nur in unbefriedigender Reinheit erhalten und erfordern, bedingt durch ihre Polyfunktionalität und der damit verbundenen chemischen Labilität die Einhaltung vergleichsweise enger Reaktionsparameter. Eine Reihe von Zuckern ist auch aus natürlichen Quellen nicht zugänglich, was einen hohen Preis zur Folge hat.
Die Verwendung von L-Cystein, wie aus US-40 09 172, US-41 30 713, US-43 37 345 und Journal of the American Chemical Society Nr. 99, S. 7020 (1977) bekannt, vermeidet zwar die Handhabung labiler Zwischenstufen, führt hingegen über insgesamt 18 Reaktionsstufen unter Abtrennung unerwünschter Isomere nur in unbefriedigender Ausbeute zu optisch aktivem D-(+)-Biotin.
Eine sehr elegante Synthese von D-(+)-Biotin aus Cystein bzw. Cystin über ein optisch aktives bicyclisches Hydantoin-Derivat als Zwischenprodukt wurde von E. Poetsch und M. Casutt (Chimia, 41, 148 (1987) und EP-A2 02 42 686/EP-A2 02 43 734) beschrieben.
Der einzige Nachteil dieser Tolansynthese ist, daß man eine Cyano-Gruppe in ein Zwischenprodukt einführen muß und somit mit hochgiftigem Alkalicyanid oder Tri­ methylsilylcyanid arbeiten muß.
Die von Corey et al. (Tetrahedron Letters 29, 57 (1988)) beschriebene Totalsynthese von D-(+)-Biotin aus dem Hydantoin von L-Cystin ergibt über viele Synthese­ schritte lediglich 12% Ausbeute an D-(+)-Biotin und ist somit für die technische Durchführung nicht geeignet.
In einem weiteren Verfahren werden in Journal of the American Chemical Society Nr. 105, S. 5946 (1983) und in der EP-OS 00 94 776 substituierte 3H,5H-Imidazo [1,5-c]-tetrahydrothiazole beschrieben, aus denen nach Racematspaltung optisch aktives Biotin erhalten wird.
Da die vergleichsweise hohe Stufenzahl verbunden mit teilweise mäßigen Ausbeuten und der Notwendigkeit einer optischen Trennung auch diese Ausgangsstoffe als zur Herstellung von D-(+)-Biotin wenig geeignet erscheinen lassen, bestand weiterhin Bedarf an einem geeigneten Verfahren zur einfachen, ökonomischen und stereospezi­ fischen Herstellung von D-(+)-Biotin.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß D-(+)-Biotin ohne zusätzliche Racematspaltung aus dem chiralen (4R/S, 5R)-5-Mercaptomethyl-imidazolidin-4-ol der Formel II erhältlich ist. Dieses kann aus den natürlich vorkommenden Aminosäuren L-Cystein oder L-Cystin über ein Cysteinhydantoin der Formel I, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man ein Cysteinhydantoin der Formel I,
wobei
R¹ H, eine Gruppe R³R⁴CH- oder SiR⁵R⁶R⁷,
worin
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl oder zusammengenommen unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen oder Heteroalkylen,
R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeuten,
R² H oder eine für ein Stickstoffatom geeignete Schutzgruppe und
X O, S oder N-R⁸, worin R⁸ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe ist,
bedeuten, unter Einwirkung eines komplexen Reduktionsmittels, zu einem Alkohol der Formel II reduziert,
worin R¹, R² und X die angegebene Bedeutung besit­ zen, diesen Alkohol mit einem Elektrophil der Formel III in Gegenwart einer Base umsetzt,
wobei
Z O, S, eine Dialoxy-, Alkylendioxydiyl-, Alky­ lendithiodiylgruppe oder N-R′, worin R′ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxycarbonyl­ gruppe oder Dialkylaminogruppe ist,
Y Cl, Br, J oder -O-SO₂-R′′, worin R′′ Methyl, Toluyl oder Perfluoralkyl ist, und
R⁹ Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen, C₆H₅, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-COOR oder -(CH₂)n-OR, worin R niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, und n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist,
bedeuten, das so erhaltene Alkylierungsprodukt der Formel IV
worin R¹, R², R⁹, Z und X die angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls nach Veretherung zu einem Ether der Formel IVa,
worin R¹, R², R⁹, Z und X die angegebene Bedeutung besitzen und R¹⁰ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder eine Trialkylsilylgruppe bedeutet,
nach Überführung in einen Silylenolether mit einem Silylierungsreagenz in Gegenwart einer Base mittels einer Lewis-Säure zu einem Biotinderivat der Formel V cyclisiert,
worin R¹, R², R⁹ und X die angegebene Bedeutung besitzen, und dieses Derivat durch Reduktion mit einem komplexen Reduktionsmittel und anschließende Eliminierung zu einem Dehydrobiotin-Derivat der Formel VI umsetzt,
worin R¹, R², R⁹ und X die angegebene Bedeutung besitzen, das nach an sich bekannten Verfahren in D-(+)-Biotin überführt wird.
Weiterhin ist ein solches Verfahren, wobei man zur Herstellung des Cysteinhydantoins der Formel I das optisch aktive bicyclische Hydantoin der Formel VII
worin R², R³, R⁴ und X die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure und/oder einem Reduktionsmittel spaltet, Gegenstand der Erfindung.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durchlaufenen Zwischenprodukte der Formeln II, IV, IVa und V sind neu. Die neuen Zwischenprodukte sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formel II,
worin R¹, R² und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere worin R¹ und R² Benzyl bedeuten, die Verbindungen der Formel IV,
worin R¹, R², R⁹, Z und X die angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere worin R¹ und R² Benzyl, Z O und R⁹ -(CH₂)₃-COOR, worin R niederes Alkyl ist, bedeuten, die Verbindungen der Formel IVa,
worin R¹, R², R⁹, R¹⁰, Z und X die angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere worin R¹ und R² Benzyl, Z O und R⁹ -(CH₂)₃-COOR, worin R niederes Alkyl ist, bedeuten, sowie die Verbindungen Formel V,
worin R¹, R², R⁹, Z und X die in angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere worin R¹ und R² Benzyl, Z O, und R⁹ -(CH₂)₃-COOR, worin R niederes Alkyl ist, bedeuten.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Sie können z. B. nach E.J. Corey et al. (Tetrahedron Letters 29, 57 (1988)) aus L-Cystin oder aus dem bi­ cyclischen Hydantoin der Formel VII durch Spaltung mit einer Säure und/oder einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die bicyclischen Hydantoine der Formel VII sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus L-Cystein oder L-Serin (EP-A2 02 43 734) hergestellt werden.
Zur Spaltung der Bicyclen der Formel VII eignen sich beispielsweise Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, die, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen, zu den Hydantoinen der Formel Ia, worin R¹=H, führen.
Als Spaltungsreagenz weiterhin anwendbar sind Schwermetallsalze wie Silbernitrat, Quecksilber(II)-chlorid oder Quecksilber(II)-acetat. Die anschließende Zer­ setzung der intermediär gebildeten Metallmercaptide erfolgt zweckmäßig mit Schwefelwasserstoff. Für diese Spaltungsreaktion geeignete Lösungsmittel finden sich beispielsweise unter den Alkoholen wie Methano oder Ethanol, Amiden wie Dimethylformamid oder Ethern wie Tetrahydrofuran.
Mit Reduktionsmitteln können bicyclische Hydantoine der Formel VII zu Zwischenprodukten der Formel I, worin R¹ CHR₃R₄ bedeutet, umgesetzt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Metalle wie Zink. Die Spaltung der Säurederivate durch Reduktion mit Metallen erfolgt vorzugsweise in saurem Milieu. Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure oder Essigsäure. Zweckmäßig werden diese Säuren als Lösungsmittel oder im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln wie z. B. Alkoholen verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 150°C. Bei diesen Temperaturen sind die Reaktionen in der Regel nach 15 Minuten bis 24 Stunden beendet.
Aus den Cysteinhydantoinen der Formel I lassen sich durch Einwirkung eines komplexen Reduktionsmittels die Alkohole der Formel II erhalten. Bevorzugte kom­ plexe Reduktionsmittel sind beispielsweise Borane wie Diboran, Natriumboranat, Lithium-cyano-trihydroborat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumtriethylboranat, Metallhydride wie Natriumhydrid oder Aluminiumhydrid, Siliciumhydride wie Triethylsilan, Tributylzinnhydrid und gemischte Hydride wie Lithiumalanat, Natriumalanat, Natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)-dihydridoaluminat, Kaliumboranat oder Lithiumboranat, insbesondere Di­ isobutylaluminiumhydrid (DIBAH).
Die Umsetzung der Oxoverbindungen der Formel I mit den Reduktionsmitteln erfolgt zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -100°C und +150°C, insbesondere zwischen etwa -10° und 0°. Als Lösungsmittel kommen je nach der chemischen Natur des Reduktionsmittels z. B. Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Ethylenglykoldi­ methylether und Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol in Betracht.
Vor- und nachstehend besitzen R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, X, Y, Z und n die angegebene Bedeutung, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes vermerkt ist.
Der Rest R¹ bedeutet vorzugsweise einen Rest der Formel R³R⁴CH oder SiR⁵R⁶R⁷. Darin bedeuten die Reste R³ und R⁴ vorzugsweise H, C₁-C₄-Alkyl, unsubstituiertes oder durch C₁-C₃-Alkyl und/oder Alkoxy ein oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Benzyl, insbesondere bevorzugt sind gleichzeitig R³=H und R⁴=Phenyl.
Die Reste R⁵, R⁶ und R⁷ bedeuten vorzugsweise C₁-C₄- Alkyl unsubstituiertes oder durch C₁-C₃ substituiertes Phenyl, insbesondere bevorzugt sind R⁵ und R⁶ gleichzeitig Methyl oder Phenyl und R⁷ Methyl oder tert.-Butyl.
R² bedeutet vorzugsweise eine Schutzgruppe für das mit ihr verknüpfte Stickstoffatom, die es ermöglicht, die Verbindung der Formel I in ein D-(+)-Biotin-Derivat, dessen Stickstoffatom mit R² geschützt ist, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren überzuführen, und anschließend diese Schutzgruppe unter milden Bedingungen selektiv abzuspalten.
Solche Schutzgruppen sind dem Fachmann geläufig (z. B. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973) und können nach bekannten Methoden eingeführt und abgespalten werden. Bevorzugte Reste R² sind beispielsweise Benzyl, Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, Allyl, Methallyl, Crotyl, Trimethylsilyl oder tert.-Butyl­ dimethylsilyl, Diphenylmethyl, Trityl, 9-H-Fluorenyl, 9-Phenyl-9-Fluorenyl, Methoxymethyl.
X bedeutet O oder S, vorzugsweise O.
Der Alkohol der Formel II wird in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel mit einem Elektrophil der Formel III umgesetzt, wobei man unter Alkylierung der Sulfhydryl-Gruppe das Alkylierungsprodukt der Formel IV erhält. Im Alkylierungsmittel der Formel III bedeutet Y eine Fluchtgruppe, vorzugsweise ein Halogen wie Cl, Br, oder J oder einen Sul­ fonsäurerest -O-SO₃-R′′, worin R′′ vorzugsweise p-Toluyl, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet. Insbesondere bevorzugt bedeutet Y Cl oder Brom. In den Ver­ bindungen der Formeln III, IV, IVa und V bedeutet Z bevorzugt O oder N-R′, worin R′ eine Alkylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe bedeutet. Falls Z N-R′ bedeutet, erhält man durch Hydrolyse der entsprechenden Imine oder Hydrazone in an sich bekannter Weise die ent­ sprechenden Ketone (Z=O).
In den Verbindungen der Formeln III, IV, IVa, V und VI bedeutet R⁹ vorzugsweise Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-COOR oder -(CH₂)n-OR worin R niederes Alkyl bedeutet und n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist. Vorzugsweise stellt R⁹ einen Rest dar, der sich in an sich bekannter Weise in einen Rest der Formel -(CH₂)₃-CO₂R umwandeln läßt. Insbesondere ist R⁹ n-Butyl, 3-Cyanopropyl, 3-(Alkoxy­ carbonyl)-propyl, 2-Alkoxyethyl, 3-Alkoxypropyl oder 4-Alkoxybutyl, wobei Alkoxy vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder i-Propoxy bedeutet. Die Verbindungen der Formel II werden in Gegenwart einer Base mit den Elektrophilen der Formel III alkyliert.
Hierfür geeignete Basen sind beispielsweise Alkali­ metallhydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natrium- oder Kaliumacetat, Erdal­ kalimetallhydroxide und -oxide wie Calciumhydroxid, Calciumoxid oder Aluminiumoxid oder organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Lutidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Collidin, Chinolin oder N,N-Dimethylaminopyridin, insbesondere Triethylamin oder Pyridin. Zweckmäßig führt man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durch. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Ester wie Ethylacetat. Auch ein Überschuß an organischer Base eignet sich als Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßig zwischen etwa 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 150°C, die Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und 48 Stunden.
Die Alkylierungsprodukte der Formel IV werden vorzugsweise zu den Ethern der Formel IVa verethert. In den Ethern der Formel IVa bedeutet R¹⁰ vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl oder tert. Butyl­ dimethylsilyl sowie weiterhin i-Propyl und tert. Butyl.
Die Herstellung der Alkylether der Formel IVa (R¹⁰=C₁-C₆-Alkyl) kann nach den für Veretherungen bekannten und gebräuchlichen Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Bd. 6/3, S. 1 ff beschrieben sind. Vorzugsweise werden die entsprechenden Alkohole der Formel R¹⁰-OH mit dem Alkohol der Formel IV unter Zusatz einer katalytischen Säuremenge oder eines wasserentziehenden Mittels wie z. B. einer Säure wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, einem Säurederivat wie Phosphor­ pentoxid, Phosphortrichlorid, oder Phosphoroxychlorid, einem sauren Ionenaustauscher oder Molekularsieben umgesetzt.
Die Veretherung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, dem reinen Alkohol R¹⁰-OH oder einem Gemisch aus einem geeigneten Lösungsmittel und dem Alkohol R¹⁰-OH durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlorethan, Diethylether und Tetrahydrofuran. Die Veretherung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C durchgeführt. Insbesondere bevorzugt wird die Veretherung im schwach sauren Milieu, d. h. bei einem pH zwischen 2 und 4, vorzugsweise zwischen 2,5 und 3,5, durchgeführt, um eine Dehydratisierung des Alkohols der Formel IV zu unterdrücken.
Die Herstellung der Trialkylsilylenolether erfolgt durch Umsetzung des Alkohols der Formel IV bzw. des Ethers der Formel IVa, ggf. nach Überführung der von O verschiedenen Gruppen Z (Z=S, N-R′) in O, mit einem Silylierungsreagenz in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel.
Geeignete Silylierungsreagenzien sind die Trialkyl­ silylhalogenide und Trialkylsilyltriflate wie z. B. Trimethylchlorsilan (TMCS), Triisopropylchlorsilan (TIPCS), tert. Butyldimethylchlorsilan (TBDMCS), Tri­ methylbromsilan (TMBS), Trimethyljodsilan (TMJS), Trimethylsilyltriflat (TMSOTf), Thexyldimethethylsilyl­ triflat (ThDMSOTf) und Triisopropylsilyltriflat (TIPSOTf).
Insbesondere bevorzugt sind die Trialkylsilyltriflate, da diese eine Reaktionsführung unter kinetischer Kontrolle bei Temperaturen zwischen -60° und 10°C, vorzugsweise zwischen -30 und 0°C, erlauben. Bei diesen Temperaturen sind die Reaktionen üblicherweise nach 10 Minuten bis 48 Stunden beendet.
Als Basen sind organische Amine geeignet. Geeignete organische Amine sind z. B. Pyridin, Triethylamin, Diisopropylamin, Piperidin, Morpholin, tert. Butylamin, Collidin, Chinolin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,6-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN).
Der so erhaltene Silylenolether der Formel IVb,
worin R¹, R², R⁹, R¹⁰ und x die angegebene Bedeutung besitzen, und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen bedeutet, wird in situ mittels einer Lewis-Säure zu einem Biotinderivat der Formel V cyclisiert.
Geeignete Lewis-Säuren sind Aluminium-, Zinn-, Zink- und Titanhalogenide bzw. -triflate, wie z. B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid und Titan­ tetrachlorid, Borhalogenide und Borsäureester, wie z. B. Bortrifluorid, Bortrichlorid und Trimethylborat oder Trialkylsilyltriflate wie z. B. Trimethylsilyl­ triflate und Triisopropylsilyltriflat.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen -90° und 0°C vorzugsweise zwischen -90° und -50°C. Bei diesen Temperaturen sind die Reaktionen üblicherweise nach 15 Minuten bis 4 Stunden beendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Alkohol der Formel IV, bzw. der Ether der Formel IVa in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen -30°C und 0°C mit etwa einem Äqui­ valent an Trialkylsilyltriflat in den Silylenolether der Formel IVb überführt und nach Abkühlen auf eine Temperatur zwischen 90°C und -50°C durch Zugabe einer weiteren unterstöchiometrischen Menge desselben Trialkylsilyltriflates in situ zum Biotinderivat der Formel V cyclisiert. Das Biotinderivat der Formel V liegt als Gemisch der Diastereomeren der Formeln Va und Vb vor.
Durch geeignete Reaktionsführung läßt sich das Ver­ hältnis dieser Diastereomere beeinflussen.
Insbesondere erhält man nach Überführung des Alkohols der Formel IV bzw. des Ethers der Formel IVa in den Silylenolether der Formel IVb bei tiefen Temperaturen mit Trialkylsilyltriflaten und der Cyclisierung höhere Anteile des Diastereomers der Formel Vb.
Die Biotinderivate der Formel Vb können mit geeigneten Reduktionsmitteln zu Biotinderivaten der Formel VIII,
worin R¹, R², R⁹, und X die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert werden. Diese Biotinderivate der Formel VIII sind bekannt und können nach an sich bekannten Methoden wie z. B. in DE 20 58 234, EP 00 36 030, EP 00 84 377 und U.S. Pat 38 59 167 offenbart, zu D-(+)-Biotin umgesetzt werden.
Geeignete Reduktionsmittel zur Reduktion der Biotin­ derivate der Formel Vb zu solchen der Formel VIII sind z. B. Zink-Amalgam in wäßriger Salzsäure (Clemmensen- Reduktion), Hydrazin-Hydrat in Gegenwart von Basen (Wolff-Kishner, bzw. Huang Minlon-Reduktion), Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren bei 180 bis 250°C oder nach Überführung der Ketogruppe (Z=O) in das entsprechende Tosylhydrazon (Z=N-NH-SO₂-C₇H₇) auch komplexe Hydride wie z. B. Lithiumalanat oder Na­ trium-boranat.
Weiterhin kann das Diasteromerengemisch der Formeln Va und Vb durch Reduktion zum Alkohol der Formel Vc,
worin R¹, R², R⁹ und X die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem komplexen Reduktionsmittel und anschließender Dehydratisierung zu einem Dehydrobiotin- Derivat der Formel VI überführt werden. Als komplexe Reduktionsmittel sind insbesondere jene geeignet, die auch zur Reduktion der Cysteinhydantoine in der Formel I Verwendung finden.
Man führt die Umsetzung der komplexen Hydride mit den Verbindungen der Formel V vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, einem protischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus einem inerten und einem protischen Lösungsmittel durch. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzo oder Toluol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylen­ glykoldimethylether sowie Gemische dieser Lösungsmittel untereinander. Als protische Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropa­ nol und Butanol. Die Reaktionstemperaturen liegen zweck­ mäßig zwischen etwa -120°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -80°C und +100°C, die Reaktionszeiten zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden.
Zur Dehydratisierung der Alkohole der Formel Va eignen sich beispielsweise Säuren wie Schwefelsäure, Chlor­ wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure oder Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Man kann dabei in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, arbeiten. Als Lösungsmittel kommen z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol in Betracht. Vorzugsweise werden die Alkohole der Formel Vc mit Mesylchlorid in das entsprechende Mesylat überführt und anschließend in Gegenwart einer Base erhitzt.
Die Dehydrobiotin-Derivate der Formel VI sind bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren (z. B. EP 00 84 377) zu D-(+)-Biotin umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt somit die Herstellung von optisch aktivem D-(+)-Biotin auf einfache und stereospezifische Weise in hohen Ausbeuten aus leicht zugänglichen, wohlfeilen Ausgangsstoffen in wenigen, zum Teil in Eintopfverfahren durchführbaren Syntheseschritten und stellt damit einen wesentlichen Fortschritt auf dem Gebiet der Biotinsynthese dar.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern ohne es zu begrenzen. Folgende Abkürzungen werden verwendet:
THF
Tetrahydrofuran
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
EtOAC Essigsäureethylester
TEA Triethylamin
TMSOTf Trimethylsilyltriflat
TIPSOTf Triisopropylsilyltriflat
DBU Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Die spezifischen Drehwerte sind auf einem Perkin-Elmer Polarimeter im jeweils angegebenen Lösungsmittel gemessen.
Die Säulenchromatographischen Trennungen werden auf Silica 60 230-400 mesh durchgeführt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 324,4 g (1,0 Mol) (7aR)-3-Phenyl-6- benzyl-1H,3H-inidazo[1,5-c]thiazol-5,7-dion in 3200 ml wasserfreier Essigsäure wird bei 85°C protionsweise mit 261,6 g (4,0 Mol) Zinkpulver versetzt, weitere 6 Stunden bei 85°C gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand löst man in 1000 ml Toluol, wäscht nacheinander mit 300 ml 1 N Salzsäure und 400 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 308,5 g N,N′-Dibenzyl-L-cysteinhydantoin als farbloses Öl.[α] = -190°, c=1 (Methanol)
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 9,8 g (30 mmol) N,N′-Dibenzyl-L-cystein­ hydantoin (hergestellt nach Beispiel 1) und 200 ml THF wird bei -70°C mit 66 ml einer Lösung von DIBAH in THF (1 mol/l) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei -70°C werden nacheinander 50 ml Wasser und 200 ml einer 2,5% wäßrigen Natronlauge zugetropft.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt und nach üblichem Aufarbeiten und chromatographischer Reinigung (EtOAc/Hexan 1/1) erhält von 9,82 g (99% d. Th.) (4 RS, 5R)-1,3-Dibanzyl-2- oxo-5-mercaptomethyl-imidazonidin-4-ol, Rf=0,40 (EtOAc/ Hexan 1/1),
[α]D = -14,8°, c=0,870 (CHCl₃)
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,85 g (5,63 mmol) (4 RS, 5R) 1,3-Diben­ zyl-2-oxo-5-mercaptomethyl-imidazolidin-4-ol (hergestellt nach Beispiel 2) und 7,0 ml THF wird bei 0-5°C mit 0,855 g (1,18 ml, 8,45 mmol) TEA und 0,547 g (0,47 ml, 5,91 mmol) Chloraceton versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Flash­ chromatographie erhält man 1,956 g (90% d. Th.) (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-5-(4-oxo-2-thiapentyl)- imidazolidin-4-ol, Rf=0,24 (EtOAc/Hexan 3/2)
Analog werden hergestellt:
(4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl -2-oxo-5-(4-oxo-4-phenyl-2- thiabutyl)-imidazolidin-4-ol, Ausbeute: 88% d. Th, Rf=0,44 (EtOAc/Hexan 1/1)
(4 RS/5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-5-(4-oxo-7-(methoxy­ carbonyl)-2-thiaheptyl)-imidazolidin-4-ol, Ausbeute 85% d. Th, Rf=0,41 (EtOAc/Hexan 3/2)
[α]D = +34,8°, c=1,150 (CHCl₃)
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 2,12 g (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo- 5-(4-oxo-4-phenyl-2-thiabutyl)-imidazolidin-4-ol (her­ gestellt nach Beispiel 3) und 100 ml Ethanol wird bei 0-5°C mit 2 normaler Schwefelsäure in Ethanol auf pH 3,1 (gegen Methylorange) gebracht. Nach zweistündigem Rühren bei 0-5°C wird mit 2%igem Kaliumhydroxid in Ethanol auf pH 5 bis 6 gebracht. Nach üblicher Aufarbeitung und Flashchromatographie erhält man 2,043 g (91% d. Th.) (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2- oxo-5-(4-oxo-4-phenyl-2-thiabutyl)-4-ethoxy-imidazolidin, Rf=0,69 (EtOAc/Hexan 3/7). Analog werden hergestellt: (4 RS, 5R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-5-(4-oxo-7-(methoxy­ carbonyl)-2-thiapheptyl)-4-ethoxy-imidazolidin, Ausbeute 85% d. Th., Rf=0,62 (EtOAc/Hexan 1/1)
(4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-4-ethoxy-5-mercapto­ methyl-imidazolidin, Ausbeute 80% d. Th. [α]=+20,1°, c=1 (Methanol)
(4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-4-ethoxy-5-(4-oxo-2- thiapentyl)-imidazolidin
Beispiel 5
Unter Stickstoffatmosphäre werden bei -20°C 328 mg TEA zu einem Gemisch aus 761 mg (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-5- (4-oxo-7-(methoxycarbonyl)-2-thiaheptyl)- imidazolidin-4-ol (hergestellt nach Beispiel 3) und 10 ml trockenem Dichlormethan getropft. Zu diesem Reaktionsgemisch tropft man ein Gemisch aus 722 mg TMSOTf und 2 ml trockenem Dichlormethan. Nach Auf­ wärmen auf Raumtemperatur wird noch 1,5 Stunden weiter gerührt. Nach Abkühlen auf -60°C wird ein Gemisch auf 180 mg TMSOTf und 1 ml trockenem Dichlormethan hinzu­ getropft.
Nach einer halben Stunde gießt man das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie und Umkristallisation erhält man 305 mg (42% d. Th.) (3aS, 4S, 6aR)-1,3-Dibenzyl-4- (1-oxo-4-methoxycarbonylbutyl)-tetrahydro-thieno[3,4-d]­ imidazolidin-2(3H)-on (Cyclisierungsprodukt) mit einem Schmelzpunkt von 80-81°C[α]=-15,6°C, c=0,58 (CHCl₃), Rf=0,42 (EtOAc/ Hexan 1 : 1+1% TEA).
Daneben erhält man als Nebenprodukt 293 mg (40% d. Th.) 1,3-Dibenzyl-2-oxo-4-(4-oxo-7-methoxycarbonyl-2-thiaheptyl) imidazolidin-4-en (Eliminierungsprodukt) Rf=0,25 (EtOAc/Hexan 1 : 1+1% TEA)
Beispiel 6
384 mg (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-5-(4-oxo-2- thiapentyl)imidazolidin-4-ol in 2 ml Dichlormethan wird bis -20°C gekühlt und mit 212 mg Triethylamin und 456 mg TMSOTf versetzt. Nach 1½ h Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf -70°C gekühlt. Man gibt 222 mg TMSOTf zu und läßt noch 1 h bei -70° rühren. Das Gemisch wird in aq. NaHCO₃ gegossen und die organische Phase über K₂CO₃ getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Flashchromatographie getrennt. Man erhält 108 mg (30% d. Th.) (3 aS, 4S, 6 aR)-1,3-Dibenzyl-4-acetyl­ tetrahydrothieno[3,4-d]imidazolidin-2(3H)-on, Schmelz­ punkt: 119⁵-121⁵ °C, Rf=0,61 (EtOAc/Hexan 1 : 1).
[α]D=59,2°, c=1,195, (CHCl₃)
Beispiel 7
In Analogie zur zuvor beschriebenen Umsetzung werden 223 mg (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo-5-(4-oxo-4-phenyl- 2-thiabutyl)-imidazolidin-4-ol in Dichlormethan (2 ml) mit 160 mg Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) 160 mg TMSOTf bei -20°C und weiteren 56 mg TMSOTf umgesetzt.
Nach Aufarbeiten erhält man 98 mg (46%) (3aS, 4S, 6aR)- 1,3-Dibenzyl-4-benzoyltetrahydrothieno[3,4-d]imidazo­ lidin-2(3H)-on, Rf=0,60 (EtOAc/Hexan 1 : 1). Schmelz­ punkt: 127-128⁵ °C
[α]D=+91,2°C, c=1,04, (CHCl₃).
Beispiel 8
Eine Mischung aus 237 mg (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo- 5-(4-oxo-4-phenyl-2-thiabutyl)-4-ethoxyimidazolidin (hergestellt nach Beispiel 4) und 2 ml Dichloromethan wird analog Beispiel 7 mit 53 mg TEA und 11 mg TMSOTf bei -20°C versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden nochmals 111 mg TMSOTf bei -60°C zugesetzt. Man erhält 165 mg (77% d. Th.) (3aS, 6aR, 4R)-1,3-Dibenzyl-4-benzoyltetrahydrothieno [3,4-d]imidazolidin-2(3H)-on, Rf=0,51 (EtOAc/Hexan 3/2) mit einem Schmelzpunkt von 143-144°C.
[α]D=-77,6°C, c=1,135 (CHCl₃).
Analog erhält man aus (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo- 4-ethoxy-5-(4-oxo-2-thiapentyl)-imidazolidin (herge­ stellt nach Beispiel 4).
(3aS, 6aR, 4R)-1,3-Dibenzyl-4-acetyltetrahydrothieno [3,4-d]imidazolidin-2(3H)-on
Beispiel 9
Eine Mischung aus 500 mg (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2-oxo- 5-(4-oxo-7-(methoxycarbonyl)-2-thiaheptyl)-4- ethoxyimidazolidin (hergestellt nach Beispiel 4) und 4 ml Dichlormethan wird analog Beispiel 5 mit 111 mg TEA und insgesamt 467 mg TMSOTf umgesetzt. Man erhält in 310 mg (69% d. Th.) eines 1 : 1-Diastereomeren­ gemisches aus (3aS, 6aR, 4S)- und (3aS, 6aR, 4R)-1,3- Dibenzyl-4-(1-oxo-4-methoxycarbonylbutyl)-tetrahydro­ thieno[3,4-d]imidazolidin-2(3H)-on Rf=0,65 (EtOAc/ Hexan=3/2).
Beispiel 10
Eine Mischung aus 500 mg (4 RS, 5 R)-1,3-Dibenzyl-2- oxo-5-(4-oxo-7-(methoxycarbonyl)-2-thiaheptyl)-4-ethoxy­ imidazolidin (hergestellt nach Beispiel 4) und 4 ml Dichlormethan wird bei -20°C und 111 mg TEA und 222 mg TMSOTf 10 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf -60°C, Zugabe von weiteren 245 mg TMSOTf und weiterem halb­ stündigen Rühren erhält man 310 mg (69% d. Th.) eines 2 : 1 Diastereomerengemisches aus (3aS, 6aR, 4R)- und (3aS, 6aR, 4S)-1,3-Dibanzyl-4-(1-oxo-4-methoxycarbonylbutyl)- tetrahydrothieno[3,4-d]imidazolidin-2(3H)-on. Durch Umkristallisation erhält man das reine (3aS, 6aR, 4R)- Diastereomer mit einem Schmelzpunkt von 101-102°C.
[α]D=+10,7°, c=1,205 (CHCl₃).
Dieses wird mit Toxylhydrazin in das entsprechende Toxylhydrazon überführt, welches mit Natriumboranat reduziert wird. Man erhält (3aS, 6aR, 4R)-1,3-Diben­ zyl-4-(4-methoxycarbonylbutyl)-tetrahydrothieno[3,4-d] imidazolidin-2(3H)-on (Dibenzylbiotimethylester).
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 452,6 mg (3aS, 6aR)-1,3-Dibenzyl-4- (1-oxo-4-methoxycarbonylbutyl)-tetrahydrothieno-[3,4-d] imidazolidin-2(3H)-on (1 : 1 (4 RS)-Diasteriomerengemisch, hergestellt nach Beispiel 9) und 40 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 38 mg Natriumboranat versetzt und 60 Minuten gerührt. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingeengt in 40 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein­ geengt.
Als Rückstand wird (3aS, 6aR)-1,3-Dibenzyl-4-(1-hydroxy- 4-methoxy-carbonylbutyl)-tetrahydrothieno[3,4-d]imi­ dazolidin-2-(3H)-on erhalten.
Das Rohprodukt wird anschließend in einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 15 ml Triethylamin gelöst und bei Raumtemperatur mit 573 mg Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) versetzt. Die Lösung wird 90 Minuten bei 35°C gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das rohe Mesylat wird anschließend in 15 ml DBU gelöst und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 75 ml Toluol und wäscht nacheinander mit je 30 ml 2N Salzsäure sowie Wasser.
Man trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Diethylether).
Es werden 388 mg (3aS, 6aR)-1,3-Dibenzyl-4-(4-methoxy­ carbonylbutyliden)-tetrahydrothieno[3,4-d]imidazolidin- 2(3H)-on erhalten.[α] = +227°, c=1 (Benzol)
Dieses wird durch Verseifen in alkoholischer Kalilauge in die entsprechende Carbonsäure überführt, Schmelz­ punkt 81-83°C[α] : +217°, c=1 (Methanol)
welche nach EP 00 84 377 in D-(+)-Biotin überführt wird.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotion, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cysteinhydantoin der Formel I, wobei
R¹ H, eine Gruppe R³R⁴CH- oder SiR⁵R⁶R⁷,
worin
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl oder zusammengenommen unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen oder Heteroalkylen,
R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeuten,
R² H oder eine für ein Stickstoffatom geeignete Schutzgruppe und
X O, S oder N-R⁸, worin R⁸ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxycarbonylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe ist, bedeuten, unter Einwirkung eines komplexen Reduktionsmittels, zu einem Alkohol der Formel II reduziert, worin R¹, R² und X die angegebene Bedeutung besit­ zen, diesen Alkohol mit einem Elektrophil der Formel III in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei
Z O, S, eine Dialoxy-, Alkylendioxydiyl-, Alky­ lendithiodiylgruppe oder N-R′, worin R′ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxycarbonyl­ gruppe oder Dialkylaminogruppe ist,
Y Cl, Br, J oder -O-SO₂-R′′, worin R′′ Methyl, Toluyl oder Perfluoralkyl ist, und
R⁹ Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen, C₆H₅, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-COOR oder -(CH₂)n-OR, worin R niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, und n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist,
bedeuten, das so erhaltene Alkylierungsprodukt der Formel IV worin R¹, R², R⁹, Z und X die angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls nach Veretherung zu einem Ether der Formel IVa, worin R¹, R², R⁹, Z und X die angegebene Bedeutung besitzen und R¹⁰ Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder eine Trialkylsilylgruppe bedeutet,
nach Überführung in einen Silylenolether mit einem Silylierungsreagenz in Gegenwart einer Base mittels einer Lewis-Säure zu einem Biotinderivat der Formel V cyclisiert, worin R¹, R², R⁹ und X die angegebene Bedeutung besitzen, und dieses Derivat durch Reduktion mit einem komplexen Reduktionsmittel und anschließende Eliminierung zu einem Dehydrobiotin-Derivat der Formel VI umsetzt, worin R¹, R², R⁹ und X die angegebene Bedeutung besitzen, das nach an sich bekannten Verfahren in D-(+)-Biotin überführt wird
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Cysteinhydantoins der Formel I das optisch aktive bicyclische Hydantoin der Formel VII worin R², R³, R⁴ und X die angegebene Bedeutung be­ sitzen, mit einer Säure und/oder einem Reduktions­ mittel spaltet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Reduktionsmittel zur Reduktion der Verbindung der Formel I Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid verwendet.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Elektrophil der Formel III Triethylamin oder Pyridin verwendet.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silylierungsmittel ein Trialkylsilyltriflat einsetzt.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure zur Herstellung der Verbindung der Formel V ein Trialkylsilyltriflat einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trialkylsilyltriflat Trimethyl­ silyltriflat ist.
8. Eine Verbindung der Formel II, worin R¹, R² und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² Benzyl bedeuten.
10. Eine Verbindung der Formel IV, worin R¹, R², R⁹, Z und X eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² Benzyl, Z O und R⁹ -(CH₂)₃-COOR, worin R niederes Alkyl ist, bedeuten.
12. Eine Verbindung der Formel IVa, worin R¹, R², R⁹, R¹⁰, Z und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² Benzyl, Z O und R⁹ -(CH₂)₃-COOR, worin R niederes Alkyl ist, bedeuten.
14. Eine Verbindung der Formel V, worin R¹, R², R⁹, Z und X die in Anspruch 1 ange­ gebene Bedeutung besitzen.
15. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² Benzyl, Z O, und R⁹ -(CH₂)₃-COOR, worin R niederes Alkyl ist, bedeuten.
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