JP2545225B2 - 光学的活性ヒダントイン化合物 - Google Patents

光学的活性ヒダントイン化合物

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JP2545225B2
JP2545225B2 JP62093465A JP9346587A JP2545225B2 JP 2545225 B2 JP2545225 B2 JP 2545225B2 JP 62093465 A JP62093465 A JP 62093465A JP 9346587 A JP9346587 A JP 9346587A JP 2545225 B2 JP2545225 B2 JP 2545225B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ で示される新規な光学的活性ヒダントイン化合物に関す
る。
式Ｉで示されるヒダントイン化合物はＤ−（＋）−ビ
オチンの立体特異的合成に有用な原料化合物である。
本発明はラセミ体分割工程を回避し、他方で望ましく
ないエナンチオマーの放棄または再循環を行なう必要の
ない、光学的活性Ｄ−（＋）−ビオチンの製造に適する
新規な原料物質を提供するという目的にもとづいてい
た。
適当な配置を有する糖からＤ−（＋）−ビオチンを立
体特異的に合成する方法は知られている。すなわち、Te
trahedron Letters,No.32,2765〜2766頁（1975年）には
原料物質としてＤ−マンノースを使用する方法が、Agri
c.Biol.Chem.No.42,465頁（1978年）には原料物質とし
てＤ−グルコースを使用する方法が、そして西ドイツ国
公開特許出願第3,122,562号公報（特開昭58−982号公報
参照）および西ドイツ国公開特許出願第3,320,140号公
報には光学的活性原料化合物としてＤ−アラビノースを
使用する方法が記載されている。
しかしながら、これらの方法の全部は数多くの合成工
程を有することを特徴としており、従って総合収率は低
い特徴を有する。それらの糖性質によって、通常結晶化
できない中間体が、多くの場合に、不充分な純度でしか
得られず、しかもそれらの多官能性および付随する化学
的不安定性のために、比較的狭い反応パラメーターに注
意する必要がある。糖の多くはまた自然源から入手する
ことができないので、高価である。
米国特許第4,009,172号、同第4,130,713号、および同
第4,337,345号並びにJournal of the American Chemica
l Society,No.99,7020頁（1977年）から知られているよ
うに、Ｌ−システインを使用すると、不安定な中間体段
階の取り扱いは確かに回避されるが、望ましくない異性
体の除去を含む全部で18の反応工程により、光学的活性
Ｄ−（＋）−ビオチンの不充分な収率を導くだけであ
る。
もう一つの方法として、置換されている3H,5H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕テトラヒドロチアゾール化合物から、
セラミ体の分割後に光学的活性ビオチンを得る方法がJo
urnal of the Americal Chemical Society,No.105,5946
頁（1983年）およびヨーロッパ公開特許出願第0,094,77
6号公報に記載されている。
或る場合には中程度の収率を付随しそして光学的分割
が必要である比較的多数の工程がこれらの原料物質をＤ
−（＋）−ビオチンの製造にあまり適さないものにする
ことから、Ｄ−（＋）−ビオチンの簡単で経済的な立体
特異的製造に適する方法に対する要求が継続して存在し
ている。
ここに、驚くべきことに、天然産出光学的活性アミノ
酸であるＬ−システイン、Ｄ−シスチンおよびＬ−セリ
ンから得られる式Ｉで示される縮合ヒダントイン化合物
が追加のラセミ体分割を用いることなく、立体特異的方
法によるＤ−（＋）−ビオチンの製造に格別に適してい
ることが見い出された。
従って、本発明は下記の式Ｉで示される（7R）−1H,3
H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物に関する： 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ相互に独立して、Ｏまたは
Ｓであり、R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈあ
るいはC1〜C8アルキル基であり、これらの基中に存在す
る１個のCH2基または隣接していない２個のCH2基はＯま
たはＳにより置き換えられていてもよく、あるいはR1お
よびR2はC6〜C14アリールであり、これらの基は非置換
であるか、あるいは置換基としてC1〜C4アルキルおよび
（または）C1〜C4アルコキシ基そしてR3はベンジルまた
は置換基として１個あるいは２個以上のC1〜C4アルキル
基および（または）C1〜C4アルコキシ基および（また
は）ハロゲン原子および（または）C1〜C4アルコキシカ
ルボニル基および（または）ニトロ基および（または）
シアノ基を有するベンジルであるか、あるいはR3はC2〜
C6アルク−１−エン−あるいはアルク−２−エニルある
いはC2〜C6アルコキシアルキルである〕。
この式において、Ｘは好ましくはＳでありそしてＹは
好ましくはＯであり、特に同時にＸ＝ＳおよびＹ＝Ｏで
あると好ましい。基R1およびR2は好ましくはＨまたはC1
〜C4アルキルであるか、あるいは非置換のまたは置換基
として１個または２個以上のC1〜C3アルキルおよび（ま
たは）アルコキシを有するフエニルまたはベンジルであ
り、同時にR1＝ＨおよびR2＝フエニルであると特に好ま
しい。基R3は好ましくは非置換のまたは置換基として１
個あるいは２個以上の、特に好ましくは１個あるいは２
個のC1〜C4アルキルおよび（または）C1〜C4アルコキシ
基を有するベンジル、特に非置換ベンジルであり、さら
にまたC3〜C5−アルク−２−エニルまたはC3〜C16アル
キルおよび（または）アリールトリ置換シリルも好まし
い。フエニル環が多置換、好ましくはジ置換されている
場合に、これらの置換基は好ましくは同一であるが、異
なることもできる。これらの置換基は好ましくは４−お
よび（または）２−位置に存在するが、３−,5−および
（または）、６−位置に存在することもできる。
従って、本発明は特に存在する基の少なくとも一つが
前記の好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合
物に関する。
本発明はさらにまた、式Ｉで示される光学的活性ヒダ
ントイン化合物の製造方法に関し、この方法の特徴はＬ
−システインまたはＬ−セリンをアルカリ金属のシアネ
ートまたはチオシアネート化合物、あるいはアルカリ土
類金属のシアネートまたはチオシアネート化合物と反応
させて、式II （式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示されるヒ
ダントイン化合物を生成させ、この生成物を式III R1−CO−R2 III （式中R1およびR2は前記の意味を有する）で示されるカ
ルボニル化合物と反応させ、水を分離して、式IV （式中R1、R2、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示
される二環状化合物を生成させ、次いでその第二級窒素
原子に前記意味を有する保護基R3を付与するか、あるい
はＬ−システインまたはＬ−セリンを前記意味を有する
式IIIで示されるカルボニル化合物と反応させ、水を分
離して、式Ｖ （式中R1、R2およびＸは前記の意味を有する）で示され
るアゾリジン化合物を生成させ、この生成物をアルカリ
金属のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいは
アルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化
合物と反応させて、式IVで示される化合物を生成させ、
次いで前記処理を行なうか、あるいは式Ｖで示される化
合物を式VI R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ VI （式中R3およびＹは前記の意味を有する）で示される有
機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化合物
と反応させるか、あるいはＬ−シスチンをアルカリ金属
のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいはアル
カリ土類金属のジアネートまたはチオシアネート化合物
と反応させて、式VII （式中ＹはＯまたはＳである）で示されるビス−ヒダン
トイン化合物を生成させ、この生成物を還元剤により式
IIで示されるヒダントイン化合物に変換し、次いで生成
物を前記と同様にさらに反応させるかまたはその３位置
に存在する窒素原子に前記意味を有する保護基R3を付与
し、生成する式VIII （式中R3およびＹは前記意味を有する）で示されるビス
−ヒダントイン化合物を、還元剤による開裂の後に、式
IIIで示されるカルボニル化合物と反応させるか、ある
いはＬ−シスチンを式VIで示される有機−イソシアネー
トまたは−イソチオシアネート化合物と反応させて、式
VIIIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ、
次いで前記のとおりに処理する、ことにある。
式Ｉで示される化合物の製造はまた文献〔たとえばHo
uben−WeylによるMethoden der Organischen Chemie（G
eorg−Thieme出版社、Stuttgart市）のような標準的学
術書〕に記載されているようなそれ自体既知の方法によ
り、特にあげられている反応に適する、既知の反応条件
下に行なうこともできる。それ自体既知であるが、ここ
では詳細に記載されていない変法もまた使用できる。
式IIで示される原料物質は既知であるか、またはＬ−
システインまたはＬ−セリンから、たとえばSchoeberl
およびHammによりChem.Ber.81（1948年）210頁に、およ
びKarabinosおよびSzaboによりJ.Amer.Chem.Soc.66（19
44年）、649頁に記載されているように、これらの遊離
アミノ酸またはその酸付加塩をアルカリ金属のシアネー
トまたはチオシアネート化合物、あるいはアルカリ土類
金属のシアネートまたはチオシアネート化合物と適当な
溶媒、たとえば水、アルコールまたはその混合物中で好
ましくは高められた温度で相互に反応させ、生成する中
間体生成物をその場で、酸、たとえば鉱酸の添加下に環
化させることにより、既知の方法により製造できる。
式IIで示されるヒダントイン化合物を式IIIで示され
るカルボニル化合物と反応させて、式IVで示される二環
状化合物を生成させる反応は、たとえばHouben−Weylに
よるMethoden der Organischen Chemie,VI/3巻、199頁
に記載されているようなアセタール化について知られて
いる慣用の方法により行なうことができる。二種の反応
剤は好ましくは脱水剤、たとえば硫酸、リン酸、塩酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸のような酸、五酸化リン、
三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンのような
酸誘導体、無水塩化カルシウム、硫酸銅または塩化鉄
（III）のような金属塩、酸イオン交換体あるいは分子
篩の添加下に反応させる。生成する反応水は適当な溶
媒、たとえばベンゼン、トルエン、クロロホルムまたは
塩化メチレンとの共沸蒸留により除去することもでき
る。さらにまた、式IIIで示される遊離のカルボニル化
合物の代りに、そのアセタールを適当なアルコール、好
ましくは低級アルコールとともに使用して、式IVで示さ
れる化合物を生成させることもできる。反応中に遊離さ
れるアルコールは反応混合物から、たとえば蒸留または
吸着により連続的に除去すると有利である。生成される
反応水はまた過剰の式IIIのオキソ化合物のアセタール
により除去できる。
同時に溶媒としての役目を果たすことができる式III
で示されるカルボニル化合物またはそのアセタール１当
量を式IIで示されるヒダントイン化合物との反応に使用
すると有利である。しかしながら、追加の不活性溶媒を
加えるとさらに有利である。好適な不活性溶媒はペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンま
たはキシレのような炭化水素および塩化メチレン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素であ
る。
式IVで示される二環状化合物中に存在する遊離の窒素
原子を保護するために、これらの化合物を前記意味を有
する基R3を有する反応性化合物と反応させ、式Ｉで示さ
れる（7R）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合
物を生成させる。適当な化合物の例には、ベンジルクロ
リド、ベンジルブロミド、４−メトキシベンジルクロリ
ド、3,4−ジメトキシベンジルクロリド、４−メチルベ
ンジルクロリド、ベンジルトシレート、アリルブロミ
ド、メタリルブロミド、クロチルブロミド、クロルジメ
チルエーテル、トリメチルクロルシラン、第３ブチルジ
メチルクロルシランまたは第３ブチルジフエニルクロル
シランがある。これらの保護基を導入するための反応条
件は、たとえばMac OmieによるProtective Groups in O
rganic Chemistry（Plenum出版社、New York市）（1973
年）に見い出されるような既知の方法に相当する。
二種の反応剤は好ましくは適当な溶媒中で塩基性助剤
を添加して反応させる。特に適当な溶媒は、特にジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテル、
アセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのようなケ
トン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸ヘキサメチル
トリアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンまたは
キシレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテトラク
ロルエチレンのようなハロゲン化炭化水素およびジメチ
ルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホキシド
である。
好適な反応方法は式IVで示される二環状化合物を基R3
を有する反応性化合物と、好ましくは塩基性媒質中で反
応させる方法であり、この場合に重要である塩基には、
特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩または重炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢
酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水酸化カルシ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド
またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、
ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、または
リチウムエチレートのようなアルコレート、あるいはト
リエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジンまたは
キノリンのような有機塩基がある。
反応温度は通常−50℃〜＋250℃、好ましくは−20℃
〜＋80℃である。これらの温度で、反応は一般に15分〜
48時間後に終了する。
式IIで示される化合物を製造するためのもう一つの方
法では、Ｌ−システインまたはＬ−セリンを式IIIで示
されるカルボニル化合物と反応させて、式Ｖで示される
アゾリジン化合物を生成させる。式Ｖで示される化合物
およびそれらの製造方法は、たとえばSchubertによるJ.
Biol.Chem.114（1936年）、341頁、Uskovic等によるJ.A
mer.Chem.Soc.97（1975年）、5936頁、Lieberman等によ
る同書、70（1948年）3094頁並びに米国特許第3,957,79
4号および同第4,009,172号から既知である。式IVで示さ
れる化合物の製造について記載されている反応条件がま
た適当である。
式Ｖで示されるアゾリジン化合物は式IIで示される化
合物の製造について前記されている反応条件下に、アル
カリ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物ある
いはアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネー
ト化合物を用いて式IVで示される化合物に変換でき、こ
れらの化合物は次いで前記のとおりにして式Ｉで示され
るイミダゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物に変換できる。
しかしながら、式Ｖで示されるアゾール化合物を式VI
で示される有機−イソシアネートまたは−イソチオシア
ネート化合物と反応させて式Ｉで示されるイミダゾ〔1,
5−ｃ〕アゾール化合物を直接的に生成させるとさらに
有利である。式VIで示される有機−イソシアネートおよ
び−イソチオシアネート化合物は既知であるか、また
は、たとえばHouden−WelyによるMothoden der Organis
chen Chemie,VIII巻、75頁およびIX巻、773頁に記載さ
れているような既知の方法により得ることができる。
ヒダントイン化合物とフエニルイソシアネートおよび
メチルイソシアネートとの反応は、LiebermanによるJ.A
mer.Chem.Soc.70（1948年）、3094頁およびCrabb等によ
るTetrahedron、29（1973年）、3389頁から知られてい
る。式Ｖで示されるアゾール化合物と式VIで示される有
機−イソシアネートまたはイソチオシアネート化合物と
の反応はまたこれらの方法により行なうこともできる。
二種の反応剤を好ましくは適当な溶媒、たとえばジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテル、
アセトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのようなケ
トン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸ヘキサメチル
トリアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンまたは
キシレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテトラク
ロルエチレンのようなハロゲン化炭化水素、およびジメ
チルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホキシ
ド中で反応させる。ピリジン、ルチジン、コリジン、ジ
エチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基性溶
媒およびこれらの塩基の前記溶媒との混合物もまた適当
である。
場合により、初めに生成されるカルバモイルまたはチ
オカルバモイル化合物を単離し、次いで別の反応工程で
環化させて水を分離すると有利であることがある。適当
な脱水剤の例には硫酸、塩酸またはトルエンスルホン酸
のような酸あるいは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基がある。この場合に、反応は不活性溶
媒の存在または不存在下に、約０℃〜150℃、好ましく
は約20℃〜100℃の温度で行なうことができる。使用で
きる溶媒の例には水およびメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールまたはブタノールのようなアルコールが
ある。
式IIで示される化合物を製造するためのもう一つの方
法では、Ｌ−シスチンをアルカリ金属のシアネートまた
はチオシアネート化合物あるいはアルカリ土類金属のシ
アネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式
VIIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ
る。式IIで示されるヒダントイン化合物の製造について
前記した方法と同一の反応がこの目的に使用でき、同一
または類似の反応条件が適用できる。
式IIで示されるヒダントイン化合物（Ｘ＝Ｓ）は式VI
Iで示されるビス−ヒダントイン化合物から、還元剤に
よる処理により得ることができ、そして式Ｉで示される
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール化合物（Ｘ＝Ｓ）はま
たこれらの化合物から前記の方法により製造できる。適
当な還元剤は、たとえばHouben−WeylによるMethoden d
er Organischen Chemie,15/1巻、798頁に見い出され
る。ナトリウム／液体アンモニア、アエン／酸またはホ
スホニウムヨーダイドがジスルフイド結合の還元的開裂
に好適である。式VIIに示されるビス−ヒダントイン化
合物の還元は好ましくは１当量または特に過剰量の還元
剤を、反応剤の化学的性質に適合する適当な溶媒、たと
えば水、液体アンモニア、メタノール、エタノールまた
はイソプロパノールのようなアルコール、塩酸、硫酸、
ギ酸または酢酸のような酸、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルあるい
はその混合物中で、有利には約−50℃〜＋150℃の温度
で行なう。
式VIIで示される化合物中のジスルフイド結合の開裂
に特に有利な方法はこの結合を、たとえばチオフエノー
ル、ブタン−1,4−ジチオールまたは1,4−ジチオ−スレ
イトールのような適当なメルカプタンを用いて、Haseお
よびWalterによりInst.J.Pept.Prot.Res.,５（1973
年）、283頁に記載された方法と同様の方法によりチオ
リシスすることを含む方法である。二種の反応剤は適当
な溶媒、たとえばアルカリ金属水酸化物水溶液、クロル
炭化水素または液体アンモニア中で、約−40℃〜＋120
℃の温度で反応させると有利である。
式VIIで示されるビス−ヒダントイン化合物にはさら
にまた式R3の保護基を付与することができる。これらの
式VIIIで示される保護されたビス−ヒダントイン化合物
の製造には、式Ｉで示される化合物の製造について前記
した方法が使用でき、同一または類似の反応条件が使用
できる。
式VIIIで示される保護されたビス−ヒダントイン化合
物を製造するためのもう一つの方法はＬ−シスチンと前
記式VIで示される有機−イソシアネートまたは−イソチ
オシアネート化合物とを、式Ｖで示されるアゾリジン化
合物からの式Ｉで示される化合物の製造方法と類似の方
法により反応させる方法を包含し、式Ｉで示される化合
物の製造について前記した方法と同一または類似の方法
が使用できる。
式VIIIで示される化合物を式Ｉで示される（7aR）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール化合物（Ｘ＝
Ｓ）に変換するには、これらの化合物を、式VIIIで示さ
れるジスルフイド化合物からの式IIで示されるヒダント
イン化合物の製造に相当する方法でチオリシスを作用す
る助剤または還元剤で、同一または類似の反応条件を使
用して処理し、次いで生成物を式Ｖで示される化合物の
製造に従って、式IIIで示されるカルボニル化合物と反
応させる。
本発明による式Ｉで示される（7aR）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕アゾール化合物は、たとえば同日付で出
願されたDE−A 13613246に記載されているようなＤ−
（＋）−ビオチンの立体特異的製造における有用な中間
体生成物である。
次例は本発明を制限することなく、説明しようとする
ものである。本明細書全体を通して、パーセンテージ
（％）は重量％である。
例 １ Ｌ−システインヒダントイン102.31g（0.7モル）〔こ
の化合物はKarabinosおよびSzaboによるJ.Am.Chem.Soc.
66（1944年）、649頁に記載されている〕をトルエン100
0mlに懸濁し、ベンズアルデヒド74.28g（0.7モル）を加
える。ホスホリルクロリド107.33g（0.7モル）を30分間
の間に０℃で滴下して加え、混合物を室温でさらに12時
間攪拌し、沈殿を吸引取し、次いでトルエン400mlで
少しずつすすぐ。残留物をメタノールから再結晶させ
る。フエニル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール
−5,7（6H,7aH）−ジオンが得られる：融点:177−179
℃。
▲〔α〕20 365▼＝−1250゜,c＝１（メタノール） 同様にして下記の化合物を製造する： （7aR）−３−メチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−エチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−シクロペンチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−シクロヘキシル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−テトラメチレン−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−ペンタメチレン−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−メチルフエニル）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−エチルフエニル）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−メトキシフエニル）−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−エトキシフエニル）−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−メチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−エチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チ
アゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−シクロペンチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オ
ン （7aR）−３−シクロヘキシル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オ
ン （7aR）−3,3−テトラメチレン−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オ
ン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）−オ
ン （7aR）−３−（４−メチルフェニル）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7a
H）−オン （7aR）−３−（４−エチルフェニル）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7a
H）−オン （7aR）−３−（４−メトキシフェニル）−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7
aH）−オン （7aR）−３−（４−エトキシフェニル）−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7
aH）−オン （7aR）−３−フエニル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オ
キサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−エチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オ
キサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−シクロペンチル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−シクロヘキシル−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−テトラメチレン−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−1H,3H−イミダゾ〔1,5
−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−メチルフエニル）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−エチルフエニル）−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−メトキシフエニル）−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−（４−エトキシフエニル）−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン 例 ２ テトラヒドロフラン450ml中に溶解した（7aR）−３−
フエニル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,
7（6H,7aH）−ジオン46.85g（0.2モル）をテトラヒドロ
フラン450ml中の80％水素化ナトリウム6.6g（0.22モ
ル）の懸濁液に室温で窒素雰囲気下に滴下して加える。
約30分後に、水素の発生は終了する。ここで、ベンジル
ブロミド37.63g（0.22モル）を15分間にわたり滴下して
加え、混合物を３時間、沸とう還流させ、次いで溶媒の
大部分を留去する。
残留物を塩化メチレン500mlと水500mlとに分配し、有
機相を各回100mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。メタノールとす
りまぜると、（7aR−）−３−フエニル−６−ベンジル
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール5,7（6H,7a
H）−ジオン59.2gが得られる。融点:78−79℃。
▲〔α〕20 365▼＝−1020゜,c＝１（メタノール） 同様にして、下記の化合物を製造する。
（7aR）−３−フエニル−６−（４−メチルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6
H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−クロルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−ニトロベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−トリメチルシリル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジ
オン （7aR）−３−メチル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）
−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−メトキシベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−クロルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）
−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）
−ジオン （7aR）−３−メチル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−トリメチルシリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオ
ン 例 ３ 炭酸カリウム138.19g（１モル）およびベンジルクロ
イド130.39g（1.03モル）をジメチルホルムアミド700ml
中の（7aR）−３−フエニル−1H,3Hイミダゾ〔1,5−
ｃ〕チアゾール−（6H,7aH）5,7−ジオン234.27g（１モ
ル）の溶液に室温で加え、混合物を50℃で３時間攪拌す
る。
その後、混合物を過し液を減圧下に濃縮させる。
油状残留物をメタノール950ml中に攪拌しながら加
え、次いで０℃で結晶化させる。
（7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−（6H,7aH）5,7−ジオン、
275.2gを得る。融点:77−78℃。
▲〔α〕20 365▼＝−1018℃,c＝１（メタノール） 同様にして下記の化合物が得られる。
（7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−ベンジル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジ
オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メチルベン
ジル）1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6
H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メトキシベ
ンジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,
7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−クロルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7
（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−ニトロベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7
（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−アリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオ
ン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−トリメチルシリル
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7a
H）−オン （7aR）−３−フエニル−６−（４−メチルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−フエニル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6
H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−フエニル−６−（４−クロルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−フエニル−６−（４−ニトロベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−フエニル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）
−オン （7aR）−３−フエニル−６−トリメチルシリル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン
−７（7aH）−オン 例 ４ 例５に記載の方法に従い、（7aR）−３−フエニル−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−（6H,7aH）5,7
−ジオン234.27g（１モル）をジメチルホルムアミド700
ml中でベンジルブロミド176.17g（1.03モル）および炭
酸カリウム138.19g（１モル）と反応させる。
（7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7−ジオン281.3gが得ら
れる、融点:77−78℃。
▲〔α〕20 365▼＝−1020゜,c＝１（メタノール） 同様にして、下記の化合物を製造する。
（7aR）−３−メチル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）
−オン （7aR）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チ
オン−７（7aH）−オン （7aR）−３−メチル−６−（４−メトキシベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
チオン−７（7aH）−オン （7aR）−３−メチル−６−（４−クロルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チ
オン−７（7aH）−オン （7aR）−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チ
オン−７（7aH）−オン （7aR）−３−メチル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−７（7aH）
−オン （7aR）−３−メチル−６−トリメチルシリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−
７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−ベンジル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン
−７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メチルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メトキシベ
ンジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−クロルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−ニトロベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５
（6H）−チオン−７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−アリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−チオン−
７（7aH）−オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−トリメチルシリル
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−５（6H）−
チオン−７（7aH）−オン 例 ５ 例３に記載の方法に従い、（7aR）−３−フエニル−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7−ジオン23
4.27g（１モル）をジメチルホルムアミド700ml中でベン
ジルクロリド130.39g（1.03モル）、炭酸カリウム138.1
9g（１モル）およびヨー化ナトリウム14.99g（0.1モ
ル）を反応させる。
（7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミ
ダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7−ジオン288.9gが得ら
れる。融点:78−79℃。
▲〔α〕20 365▼＝−1023゜,c＝１（メタノール） 同様にして、下記の化合物が得られる。
（7aR）−３−メチル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−メトキシベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,
7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−クロルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−トリメチルシリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジ
オン （7aR）−３−フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダ
ゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−メチルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,
7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7
（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−クロルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,
7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−ニトロベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,
7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−トリメチルシリル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−
ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−ベンジル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−
ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メチルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,
7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メトキシベ
ンジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−
5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−クロルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,
7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−ニトロベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,
7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−アリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,7aH）−ジ
オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−トリメチルシリル
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕オキサゾール−5,7（6H,
7aH）−ジオン 例 ６ テトラヒドロフラン200ml中の（4S）−２−フエニル
−チアゾリジンカルボン酸20.93g（0.1モル）〔この化
合物はConfalone等により、J.Amer.Chem.Soc.99、（197
7年）、7020頁に記載されている〕を窒素雰囲気下に装
置に装入する。この懸濁液にテトラヒドロフラン50ml中
のベンジルイソシアネート16.0g（0.12モル）の溶液を2
0分間にわたって滴下して加え、混合物を50℃で１時間
攪拌する。次いで０℃に冷却し、濃塩酸30mlを加え、混
合物を60℃で90分間攪拌する。
その後、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン200m
lと水300mlとに分配し、有機相を各回100mlの水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に
濃縮する。メタノールとすりまぜると、（7aR）−３−
フエニル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕
チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン25.9gが得られる。
融点:79℃。
▲〔α〕20 365▼＝−1010゜,c＝１（メタノール） 同様にして、下記の化合物が得られる： （7aR）−３−フエニル−６−（４−メチルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6
H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−クロルベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−（４−ニトロベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−フエニル−６−トリメチルシリル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジ
オン （7aR）−３−メチル−６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）
−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−メトキシベンジル）
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−クロルベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）
−ジオン （7aR）−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル）−1
H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）
−ジオン （7aR）−３−メチル−６−アリル−1H,3H−イミダゾ
〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−３−メチル−６−トリメチルシリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオ
ン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−ベンジル−1H,3H
−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジ
オン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メチルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7
（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−メトキシベ
ンジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,
7（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−クロルベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7
（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−（４−ニトロベン
ジル）−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7
（6H,7aH）−ジオン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−アリル−1H,3H−
イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7aH）−ジオ
ン （7aR）−3,3−ペンタメチレン−６−トリメチルシリル
−1H,3H−イミダゾ〔1,5−ｃ〕チアゾール−5,7（6H,7a
H）−ジオン

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ相互に独立して、Ｏまたは
    Ｓであり、R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈあ
    るいはC1〜C8アルキルであり、これらの基中に存在する
    １個のCH2基または隣接していない２個のCH2基はＯまた
    はＳにより置き換えられていてもよく、あるいはR1およ
    びR2はC6〜C14アリールであり、これらの基は非置換で
    あるかあるいは置換基としてC1〜C4アルキルおよび（ま
    たは）C1〜C4アルコキシ基、そしてR3はベンジルまたは
    置換基として１個または２個以上のC1〜C4アルキルおよ
    び（または）C1〜C4アルコキシ基および（または）ハロ
    ゲン原子および（または）C1〜C4アルコキシカルボニル
    基および（または）ニトロ基および（または）シアノ基
    を有するベンジルであり、あるいはR3はC2〜C6アルク−
    １−エン−またはアルク−２−エニルあるいはC2〜C6ア
    ルコキシアルキルである〕で示される光学的活性ヒダン
    トイン化合物。
  2. 【請求項２】式Ｉの化合物が（7aR）−３−フエニル−
    ６−ベンジル−1H,3H−イミダゾ［1,5−ｃ］チアゾール
    −5,7（6H,7aH）−ジオンである、請求項１に記載の光
    学的活性ヒダントイン化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉ 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ相互に独立して、Ｏまたは
    Ｓであり、R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈあ
    るいはC1〜C8アルキルであり、これらの基中に存在する
    １個のCH2基または隣接していない２個のCH2基はＯまた
    はＳにより置き換えられていてもよく、あるいはR1およ
    びR2はC6〜C14アリールであり、これらの基は非置換で
    あるかあるいは置換基としてC1〜C4アルキルおよび（ま
    たは）C1〜C4アルコキシ基、そしてR3はベンジルまたは
    置換基として１個または２個以上のC1〜C4アルキルおよ
    び（または）C1〜C4アルコキシ基および（または）ハロ
    ゲン原子および（または）C1〜C4アルコキシカルボニル
    基および（または）ニトロ基および（または）シアノ基
    を有するベンジルであり、あるいはR3はC2〜C6アルク−
    １−エン−またはアルク−２−エニルあるいはC2〜C6ア
    ルコキシアルキルである〕で示される光学的活性ヒダン
    トイン化合物の製造方法であって、Ｌ−システインまた
    はＬ−セリンをアルカリ金属のシアネートまたはチオシ
    アネート化合物、あるいはアルカリ土類金属のシアネー
    トまたはチオシアネート化合物と反応させて、式II （式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示されるヒ
    ダントイン化合物を生成させ、この生成物を式III R1−CO−R2 III （式中R1およびR2は前記の意味を有する）で示されるカ
    ルボニル化合物と反応させ、水を脱離させて、式IV （式中R1、R2、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示
    される二環状化合物を生成させ、次いでその第二級窒素
    原子に前記意味を有する保護基R3を付与するか、あるい
    はＬ−システインまただＬ−セリンを前記意味を有する
    式IIIで示されるカルボニル化合物と反応させ、水を脱
    離させて、式Ｖ （式中R1、R2およびＸは前記の意味を有する）で示され
    るアゾリジン化合物を生成させ、この生成物をアルカリ
    金属のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいは
    アルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化
    合物と反応させて、式IVで示される化合物を生成させ、
    次いで前記処理を行なうか、あるいは式Ｖで示される化
    合物を式VI R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ VI （式中R3およびＹは前記の意味を有する）で示される有
    機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化合物
    と反応させるか、あるいはＬ−シスチンをアルカリ金属
    のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいはアル
    カリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化合物
    と反応させて、式VII （式中ＹはＯまたはＳである）で示されるビス−ヒダン
    トイン化合物を生成させ、この生成物を還元剤により式
    IIで示されるヒダントイン化合物に変換し、次いで生成
    物を前記と同様にさらに反応させるか、またはその３位
    置に存在する窒素原子に前記意味を有する保護基R3を付
    与し、生成する式VIII （式中R3およびＹは前記意味を有する）で示されるビス
    −ヒダントイン化合物を、還元剤による開裂の後に、式
    IIIで示されるカルボニル化合物と反応させるか、ある
    いはＬ−シスチンを式VIで示される有機のイソシアネー
    トまたはイソチオシアネート化合物と反応させて、式VI
    IIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ、次
    いで前記のとおりに処理する、ことを特徴とする前記製
    造方法。
  4. 【請求項４】式Ｉ 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ相互に独立して、Ｏまたは
    Ｓであり、R1およびR2はそれぞれ相互に独立して、Ｈあ
    るいはC1〜C8アルキルであり、これらの基中に存在する
    １個のCH2基または隣接していない２個のCH2基はＯまた
    はＳにより置き換えられていてもよく、あるいはR1およ
    びR2はC6〜C14アリールであり、これらの基は非置換で
    あるかあるいは置換基としてC1〜C4アルキルおよび（ま
    たは）C1〜C4アルコキシ基、そしてR3はベンジルまたは
    置換基として１個または２個以上のC1〜C4アルキルおよ
    び（または）C1〜C4アルコキシ基および（または）ハロ
    ゲン原子および（または）C1〜C4アルコキシカルボニル
    基および（または）ニトロ基および（または）シアノ基
    を有するベンジルであり、あるいはR3はC2〜C6アルク−
    １−エン−またはアルク−２−エニルあるいはC2〜C6ア
    ルコキシアルキルである〕で示される光学的活性ヒダン
    トイン化合物からなる、（Ｄ）−（＋）−ビオチン製造
    用の中間体。
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