KR101170188B1 - 티아졸로피리미딘의 제조 방법 - Google Patents

티아졸로피리미딘의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

<화학식 I>
Figure 112009074397610-pct00042
<화학식 IV>
Figure 112009074397610-pct00045
본 발명은 L이 이탈기를 나타내는 상기 화학식 IV의 화합물로부터, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
티아졸로피리미딘, 용매화물

Description

티아졸로피리미딘의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF THIAZOLOPYRIMIDINES}
본 발명은 티아졸로피리미딘 화합물의 제조 방법, 이러한 방법에서 사용되는 중간체 화합물, 이 방법으로 제조된 티아졸로피리미딘 화합물, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
공개된 PCT 특허 출원 WO 01/25242에서, 하기 일반 화학식 I의 제약학적 활성 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 그의 제조 방법을 설명한다.
Figure 112006039191867-pct00001
이러한 방법은 L이 염소와 같은 이탈기인 하기 화학식의 화합물을 아민 HNR2R3으로 처리하는 것을 포함한다.
Figure 112006039191867-pct00002
본 발명자들은 화학식 I의 화합물의 유리한 제조방법을 고안해냈다. 이 신규의 방법은 티아졸 질소 원자의 보호를 포함하고, WO 01/25242에 설명된 선행 기술 방법과 비교할 때 개선된 최종 생성물 수율을 제공한다. 상기 화학식의 화합물에 대한 예시 방법으로 본 발명자들은 총 수율 약 40%로, 염소 이탈기를 NR2R3기로 치환하고, 이어 2-아미노기를 카르보닐기로 전환하는 것을 해냈다. 반면, 본 발명자는 이탈기 L이 염소인 본원에 제시된 화학식 IV의 화합물로 출발하여 동일한 생성물을 약 70% 총 수율로 얻어냈다.
따라서, 본 발명의 첫번째 일면에서,
L이 이탈기인 하기 화학식 IV의 화합물을 적절한 반응 조건 하에서 티아졸 질소 보호기 시약과 접촉시켜, PG가 보호기인 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고,
하기 화학식 III의 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고,
화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하고 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 동시적 또는 순차적 전환시키는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또 는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006039191867-pct00003
Figure 112006039191867-pct00004
Figure 112006039191867-pct00005
<화학식 I>
Figure 112006039191867-pct00006
상기 식에서,
R1은 각각의 기가 할로겐 원자, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기 (이 둘은 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C7 카르보시클릭, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는
(a) 할로겐 원자, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
(b) O, S로부터 선택되는 1 이상의 원자, NR8, 및 C1-C3-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 그 자체를 선택적으로 포함하는 3 내지 8원 고리; 또는
(c) 각각이 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6 알킬 및 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-C7 카르보시클릭, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내며;
R4는 수소이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR11 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 페닐 기를 나타내고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR14 및 -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 페닐기를 나타내거나, 또는
R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 질소 원자로부터 선택된 추가의 이종원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리 계를 형성하고, 상기 고리 계는 페닐, -OR14, -COOR14, NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 또는 C1-C6 알킬 (이들 자체는 할로겐 원자, -NR15R16 및 -OR17 기로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR17 및 -NR15R16로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 페닐 기를 나타내고;
R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, 또는 페닐기를 나타낸다.
편리한 이탈기는 보통의 기술을 가진 화학자에게 자명할 것이고, 예를 들어 문헌['Advanced Organic Chemistry', 4th edition, J. March, Wiley-Interscience (1992)]에 개시된 것과 같은 것이다. 이러한 기는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자를 포함할 것이다. 염소는 본 발명에서 사용되기 위한 바람직한 이탈기이다.
추가적인 보호는 예를 들어 R2 및(또는) R3가 히드록시 또는 아미노기를 포함하는 화학식 HNR2R3의 아민에 대해 제공될 수 있다. 제한하지 않는 예로써, 특정한 디올이 도입되고 화합물 (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)아민을 통해 보호되는 실시예 3 (d)를 들 수 있다.
편리한 보호기는 보통의 기술을 가진 화학자에게 자명할 것이다. 보호에 대해 결과 생성물이 안정적일수록 이후 보호기의 제거가 어려울 가능성이 증가한다. 또한, 보호에 대한 몇몇 결과 생성물은 표준 실험 방법에 의한 단리에 대해 충분히 안정적이지 않을 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 설명되어 있다.
적절한 가수분해 조건 하에서의 제거를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 상기 변환에 대한 적절한 보호기의 예는 [적절한 보호기 시약은 꺾쇠에 표시함] 메톡시메틸 [클로로메틸 메틸 에테르], 및 특히 에톡시메틸 [클로로메틸 에틸 에테르 또는 디에톡시메탄], 벤질옥시메틸 [벤질 클로로메틸 에테르], 피발로일옥시메틸 [클로로메틸 피발레이트], 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 [2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드], 1-(에톡시)에틸 [에틸 비닐 에테르] 및 2-테트라히드로피라닐 [3,4-디히드로-(2H)-피란]이다. 상기 열거된 각각의 보호기 및 그의 사용은 본 발명의 특정한 독립적인 일면을 나타낸다. 비-수성 조건 하에서 2-(페닐술포닐)에틸 [페닐 비닐 술포닐] 보호기의 염기-보조된 제거는 이러한 변환을 달성하기 위한 적절한 방법이다.
적절한 보호기의 제거를 위한 촉매적 환원 방법에 대한 접근도 적절하다. 이러한 보호기는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 및 벤질옥시메틸을 포함한다. 보호기로써 알릴은 금속-보조된 조건 하에서 제거될 수 있으며, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 및 디(4-메톡시페닐)메틸은 산화적 조건하에서 제거될 수 있다. 아실, 벤조일, 피롤리디닐메틸 및 우레아계 보호기는 적절한 가수분해 조건 하에서 제거될 수 있는 다른 예이다. 예를 들어 대표적인 클로로포메이트 시약은 카르바메이트 보호기를 생성하지 않는데, 벤질클로로포메이트 시약은 벤질 보호기를 생성하는 것으로 밝혀졌다.
본 명세서의 맥락에서, 달리 제시되지 않으면 치환기의 알킬 또는 알케닐 기 또는 알킬 또는 알케닐 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 헤테로아릴기는 N, S, 및 O로부터 선택되는 1 이상의 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 고리를 포함한다. 예로써는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란을 포함한다.
화학식 I의 어떤 화합물은 입체 이성질체 형으로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물의 모든 기하학 및 광학 이성질체 및 라세미 화합물을 포함하는 그의 혼합물을 이용하여 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 보통의 기술을 가진 과학자는 -NR2R3 및 R1 (적절하다면)에 대한 적절한 입체 화학 구조를 도입하기 위해 적절한 중간체 화합물을 선택할 수 있을 것이다.
화학식 I의 특정한 화합물은 R1이 선택적으로 치환된 벤질기를 나타내는 것이다. 더욱 특히, R1은 벤질 또는 1 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐 원자로 치환된 벤질을 나타낸다.
R2 및 R3이 0, S로부터 선택되는 1 이상의 원자 또는 NR8을 선택적으로 포함하는 1개 이상의 3 내지 8원 고리로 치환된 기를 나타낼 때, 이러한 기의 예는 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린을 포함한다.
편리하게 R2 또는 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 히드록시 및 1 이상 의 메틸 또는 에틸기로 치환된 C1-C8 알킬이다. 더욱 편리하게, R2 또는 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 CH(CH3)CH20H, CH(Et)CH20H, C(CH3)2CH20H 또는 CH(CH20H)2이다. R2 또는 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 CH(CH3)CH20H 또는 CH(Et)CH20H인 경우, 화학식 I의 결과 화합물은 특히 (R) 이성질체의 형태이다.
본 발명의 방법에서 사용되기 위한 화학식 I의 특정한 화합물은 R1이 (2,3-디플루오로페닐)메틸기를 나타내고, R2 및 R3는 함께 R4가 수소 또는 C1-C6 알킬기인 -OR4로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬기를 나타내는 것을 포함한다.
추가적인 화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
Figure 112006039191867-pct00007
상기 화학식에서, 각 Rx는 수소, 히드록시로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬기, 아미노, -O-C1 -4 알킬, -S-C1 -4 알킬, -N-C1 -4 알킬, -NHSO2R, 또는 -CONR2로부터 독립 적으로 선택되며, 단 양쪽 Rx 모두가 수소 또는 아미노는 아니다.
본 발명의 더욱 특정한 화합물은 각 Rx가 수소 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택되며, 단 양쪽 Rx 모두가 수소는 아닌 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 신규한 염, 특히 하나의 Rx는 수소이고, 다른 하나는 히드록시메틸 (실시예 2)인 화합물의 칼륨염, 및 양쪽 Rx 모두 히드록시메틸 (실시예 3 및 4)인 화합물의 나트륨염 또는 칼륨염을 제공한다.
화학식 II의 화합물은 신규한 것이고, 본 발명의 추가적인 일면을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 탈보호를 통한 화학식 I의 화합물의 제조는 신규한 것이고 본 발명의 또 다른 일면을 나타낸다.
화학식 III의 화합물은 신규한 것이고, 본 발명의 또 다른 일면을 나타낸다.
화학식 III의 화합물과 화학식 HNR2R3의 아민과의 반응을 통한 화학식 II의 화합물의 제조는 신규한 것이고, 본 발명의 또다른 일면을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물은 신규한 것이고 (7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸)티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온을 제외), 본 발명의 다른 일면을 나타낸다. 이것들은 이탈기 L을 제공하는 시약과 하기 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 편리하게 제조된다.
Figure 112006039191867-pct00008
이러한 반응은 본 발명의 추가적인 독립적인 일면을 나타낸다.
화학식 V의 화합물은 신규한 것이고, 본 발명의 추가적 일면을 나타낸다.
이것들은 할로카르보닐술페닐할리드와 하기 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 편리하게 제조된다.
Figure 112006039191867-pct00009
편리한 할로겐 원자는 염소 및 브롬으로부터 독립적으로 선택되고, 염소는 바람직한 할로겐 원자이며, 클로로카르보닐술페닐클로라이드는 바람직한 시약이다.
이러한 반응은 본 발명의 추가적인 독립적 일면을 나타낸다.
화학식 VI의 화합물은 신규한 것이고, 본 발명의 추가적인 독립적 일면을 나타내는 것이며, 하기 화학식 VII의 화합물과, L은 이탈기이며 R1은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 L-R1의 화합물의 반응에 의해 편리하게 제조된다.
Figure 112006039191867-pct00010
이러한 반응은 화학식 VII의 화합물과, L이 브롬이고 R1은 (2,3-디플루오로페닐)메틸인 화합물 L-R1과의 반응으로 알려져 있으며, 이것은 WO 03/24966에 개시되어 있다.
화학식 VII의 화합물은 일수화물로 편리하게 제공되며 (실시예 1 (a)), 예를 들어 알드리치(Aldrich), 아크로스(Acros) 또는 랑캐스터(Lancaster)로부터 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 또다른 일면에서, 본원에 제시된 방법을 이용하여 화학식 V의 화합물로부터 화학식 IV, III, II의 화합물을 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 제공한다.
본 발명의 추가적 일면에서, 본원에 제시된 방법을 이용하여 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 V, IV, III, II의 화합물을 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 제공한다.
본 발명의 추가적 일면에서, 본원에 제시된 방법을 이용하여 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 VI, V, IV, III, II의 화합물을 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 제공한다.
이하, 하기 실시예에 의해 본 발명을 예시할 것이나, 이에 제한하지 않는다.
<실시예 1>
5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
(a) 6-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디놀
Figure 112006039191867-pct00011
물 (920 ml) 및 테트라히드로푸란 (300 ml)의 혼합물 중 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (67.7g)의 교반된 현탁액에 수산화나트륨 수용액 (46 내지 48% w/w; 24 ml)을 첨가하고, 이어서 물 (40 ml)을 첨가하였다. 뿌연 연노란색 결과 용액을 20 ℃로 냉각시킨 뒤, 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (83.0g)를 25분에 걸쳐 균일하게 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하고, 생성물을 수집하고, 물 (68 ml) 및 테트라히드로푸란 (24 ml)의 혼합물로 두 번 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체 (101.89 g)로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00012
(b) 7-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오][1,3]옥사티올로[5,4-d] 피리미딘-2-온
Figure 112006039191867-pct00013
테트라히드로푸란 (96 ml) 중 6-아미노-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디놀 (9.58 g)의 교반된 현탁액에 클로로카르보닐술페닐 클로라이드 (4.89 g)을 7분에 걸쳐 첨가한 뒤, 테트라히드로푸란 (2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분간 교반하고, 결과 침전물을 여과로 수집하고, 테트라히드로푸란 (19 ml)로 두 번 세척하여 표제 화합물을 연노란색 고체 (11.31 g)로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00014
(c) 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온
Figure 112006039191867-pct00015
50 ℃에서, 아세토니트릴 (25 ml) 중 7-아미노-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오][1,3]옥사티올로[5,4-d]피리미딘-2-온 (5.03 g) 및 벤질트리메틸암모늄 클 로라이드 (2.58 g)의 교반된 현탁액에, 먼저 N,N-디에틸아닐린 (2.46 g)을 첨가하고, 이어 아세토니트릴 (5 ml)을, 그런 다음 옥시염화 인 (7.41 g)에 이어 아세토니트릴 (5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열환류하고, 36시간 동안 이 온도로 유지한 뒤, 주위 온도로 냉각하고 50 ℃에서 30분에 걸쳐 교반하면서 물 (25 ml)에 첨가하였다. 추가적인 아세토니트릴 (5 ml)로 반응기를 세척하면서 액체 혼합물에 첨가한 뒤, 75 ℃로 가열했다가 0.5 ℃/분 미만의 속도로 25 ℃로 천천히 냉각시켰다. 결과 혼합물을 25 ℃로 30분간 유지한 뒤, 여과로 수집하고, 물 (25 ml)로 네 번 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.5 g)로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00016
(d) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온
Figure 112006039191867-pct00017
(i) 60 ℃에서 톨루엔 (40 ml) 중 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 (5 g) 및 p-톨루엔술폰산 (29.4 mg)의 교반된 현탁액에 1시간에 걸쳐 3,4-디히드로-2H-피란 (1.83 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 2시간 동안 유지한 뒤, 0.5 ℃/분의 속도로 주위 온도로 냉각시 켰다. 포화된 중탄산나트륨 수용액 (20 ml)을 먼저 반응 혼합물에 가한 뒤, 1시간 동안 교반했다. 안정된 상을 분리하고, 유기 용액을 포화 염수 (20 ml)로 추가로 처리했다. 염수 상을 제거하고, 톨루엔 (2 ml)을 남은 유기상에 첨가하여 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 (44.5 ml)의 투명한 주황색 용액을 얻었다.
(ii) 투명한 주황색 용액 (10 ml)의 일부에 테트라히드로푸란 (5 ml), 탄산나트륨 (0.70 g) 및 (D)-알라니놀 (0.49 g)을 첨가하였다. 교반한 반응 혼합물을 60 ℃로 1.5시간 동안 가열한 뒤, 65 ℃에서 24시간 동안 추가로 가열하였다. 60 ℃에서 물 (10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속했다. 안정된 수상을 제거하고, 60 ℃에서 생성물이 결정화되는 동안인 1시간에 걸쳐 시클로헥산 (15 ml)을 교반한 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과 혼합물을 60 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 0.25 ℃/분의 속도로 주위 온도로 냉각한 뒤, 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 결정된 혼합물을 단리하고, 톨루엔 (3 ml)으로 두 번 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.15 g)으로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00018
(e) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온
Figure 112006039191867-pct00019
65 ℃에서 아세토니트릴 (200 ml), 물(36 ml) 및 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 (10.Og)의 교반된 용액에 1 M 염산 (23.25 ml)을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 시간 동안 생성물이 결정화되었다. 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 생성물을 여과로 수집하고, 먼저 물 (30 ml)로 세척한 뒤 아세토니트릴 (30 ml)로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (7.79 g)로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00020
<실시예 2>
5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 칼륨 염
(a) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸] 아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온
Figure 112006039191867-pct00021
실온에서, 부티로니트릴 (150 ml) 중 상기 실시예 1 (c)에서 제조된 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 (31.62 g)의 교반된 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (16 ml, 1.0 당량)을 첨가하여 용액을 만들었다. 부티로니트릴 자동 세척했다 (10 ml). 별도의 플라스크에 페닐비닐술폰 (20 g, 1.3 당량)을 부티로니트릴 (80 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 반응기에 첨가한 뒤, 부티로니트릴 (70 ml)로 자동 세척하였다. 주황색 용액을 내부 온도 100 ℃로 가열했다. 18시간 후, HPLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모를 나타냈다 (3.36%의 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 남음)*. 이 때, 50 ℃에서 추가적 디이소프로필에틸아민 (16 ml, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가한 뒤, 부티로니트릴 (5 ml)로 약간 자동 세척했다. D-알라니놀 (9.25 ml, 1.3 당량)을 첨가한 뒤, 부티로니트릴 (5 ml)의 자동 세척을 하였다. 6.5시간 뒤, HPLC는 반응 중간체의 거의 완전한 전환을 나타냈다 (2.52%의 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 남음). 반응을 100 ℃로부터 50 ℃로 6.5시간에 걸쳐 냉각되도록 두고, 질소 하에 50 ℃에서 64시간 유지하였다. 균일한 샘플을 얻기 위해, 반응을 100 ℃로 재가열하였다 (HPLC에 의해 1.19%의 7-클로로-5-[[(2,3-디 플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온이 존재하는 것으로 나타남). 반응을 100 ℃로부터 50 ℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 물 (200 ml)을 첨가하였다. 침전물을 관찰했다. 혼합물을 50 ℃로부터 20 ℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 20 ℃에서 1시간 동안 침전물을 숙성시킨 뒤 여과로 수집했다. 케이크를 1:1 물/부티로니트릴 (70 ml)로 두 번 세척한 뒤, 부티로니트릴 (35 ml)로 세척하였다. 그런 다음 고체를 필터 상에서 30분간 건조하고, 수집하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 연노란색 고체인 5-[[(2, 3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온을 88% 수율로 얻었다 (44.33 g, HPLC area = 98.75%).
Figure 112006039191867-pct00022
(b) 중간체 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온의 단리
이는 50 ℃에서 (* 단계에서) 혼합물에 물을 첨가하는 것을 제외하고 상기 (a)에 대략적으로 개시된 방법에 따라 달성될 수 있다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 생성시켜 여과로 단리한다.
Figure 112006039191867-pct00023
(c) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸] 아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 칼륨 염의 제조
Figure 112006039191867-pct00024
질소 하 실온에서, 프로판-2-올 (25.5 ml) 중 상기 실시예 2 (a)에서 제조된 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 (2.0 g, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 포타슘 t-부톡시드 (0.449 g, 1.05 당량)을 첨가했다. 결과 현탁액을 내부 온도 75 내지 78 ℃로 가열하였다 (환류). 이 온도에서 1.5시간 유지 후, 물 (4.5 ml)을 첨가하여, 반응물은 용액이 되었다. 반응물을 75 내지 78 ℃로 재가열한 뒤, HPLC 분석을 위해 샘플을 채취하였다. 샘플은 출발 물질의 거의 완전한 소모를 나타냈다 (0.36%의 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 남음). 반응물이 냉각되도록 하고, 50 ℃에서 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온, 칼륨 염 (2 mg)으로 접종한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 실온에서 1시간 동안 숙성시킨 뒤, 여과했다. 케이크를 프로판-2-올 (3 x 4 ml)로 세척했다. 백색 고체를 수집하여, 50 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이 방법으 로 고순도 (HPLC area 99.65%)의 백색 고체를 63% (0.96g)의 수율로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00025
대안적으로, 실시예 1 (e)의 화합물이 수산화칼륨과 반응하여 표제 화합물을 생성할 수 있다.
<실시예 3>
5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 나트륨 염
(a) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]-7-[(2, 2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112006039191867-pct00026
질소 하 실온에서, 부티로니트릴 (15 ml) 중 실시예 1, (a) 내지 (c) 단계에서 제시된 대로 제조된 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 (1.0 g, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml, 1.0 당량)을 첨가하여, 용액을 만들었다. 페닐비닐술폰 (0.63 g, 1.3 당량)을 반응기에 첨가했다. 주황색 용액을 내부 온도 100 ℃로 가열했다. 18시간 후, HPLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모를 나타냈다 (0.93%의 7-클로로- 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 남음). 이 때, 50 ℃에서 추가적인 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가한 뒤, (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)아민 (0.63 g, 1.5 당량)을 첨가했다. (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)아민은 문헌[J. Nat. Prod, 1999, 62, 963-968]에 개시되어 있다.
100 ℃에서 밤새 교반한 후, HPLC는 반응 중간체의 불완전한 소모를 나타냈다 (32.56%의 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 남음). (2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)아민의 추가분 (0.21 g, 0.5 당량)을 첨가하였다. 100 ℃에서 4일간 추가적으로 반응이 진행된 후, HPLC는 10% 미만의 중간체 (7.80%의 7-클로로-5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-(3H)-온 및 아세토니드가 원위치에서 절단된 13.42%의 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온)를 나타냈다. 반응물을 100 ℃로부터 50 ℃로 냉각되도록 했다. 50 ℃인 동안 물 (10 ml)을 첨가하였다. 침전물은 관찰되지 않았다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (10 ml)로 추가적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켜 주황색 오일을 얻었다.
정제는 실리카 상에서 20 내지 30% 에틸 아세테이트/i헥산으로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 실시하여 백색 고체를 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00027
(b) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온
Figure 112006039191867-pct00028
5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]-7-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (0.19g)을 질소 하에서 THF (2 ml)와 함께 교반하고, 1 M HCl (2 ml)을 가했다. 실온에서 1시간 교반 후, HPLC는 탈보호가 완료되었음을 나타냈다 (출발 물질의 0.48% 남음).
혼합물에 i-프로필 아세테이트 (5 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가하였다. 아래쪽 수층을 제거하고, i-프로필 아세테이트 (2 x 7.5 ml)로 추가적으로 두 번 세척하였다. 합한 유기물을 물 (2 x 10 ml)로 두 번 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 88% 수율 (0.156 g)로 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00029
(c) 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[-2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 나트륨 염
Figure 112006039191867-pct00030
5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노]-3-[2-(페닐술포닐)에틸]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (0.15 g, 1.O 당량)에 소듐 t-부톡시드 (0.028 g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 두 고체를 질소로 퍼징했다. 실온에서 프로판-2-올 (2 ml)을 가하자 현탁액이 되었다. 반응물을 가열하여 노란색 용액을 얻었다. 환류 1시간 후, HPLC 분석을 위해 샘플을 채취하였고, 이는 반응 완료 (1.39%의 출발물질만 남음)를 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 관찰하였다. 생성물을 여과하고 프로판-2-올 (~1 ml 이하)로 세척하였다. 수집된 백색 고체를 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 81% (0.091 g)을 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00031
<실시예 4>
5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메 틸에틸]아미노]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온, 칼륨 염
메탄올 (20 ml) 중 5-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-7-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]아미노)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (0.881 g, 2.13 mmol)에 KOMe (0.165 g, 2.34 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 가열환류하였다. 메탄올 (10 ml)을 추가로 첨가하여 용액을 얻었다. 용액을 냉각되도록 하고 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 결과 고체를 진공에서 건조했다. 이로써 표제 화합물 (0.828 g, 86%)을 얻었다.
Figure 112006039191867-pct00032
대안적으로, 실시예 3 (c)의 화합물이 포타슘 t-부톡시드와 반응하여 표제 화합물을 생성할 수도 있다.

Claims (10)

  1. L이 이탈기인 하기 화학식 IV의 화합물을 적절한 반응 조건 하에서 티아졸 질소 보호기 시약과 접촉시켜, PG가 보호기인 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고,
    하기 화학식 III의 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고,
    화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하고 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 동시적 또는 순차적 전환시키는
    것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006039191867-pct00033
    <화학식 III>
    Figure 112006039191867-pct00034
    <화학식 II>
    Figure 112006039191867-pct00035
    <화학식 I>
    Figure 112006039191867-pct00036
    상기 식에서,
    R1은 각각의 기가 할로겐 원자, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기 (이 둘은 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C7 카르보시클릭, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 또는
    (a) 할로겐 원자, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
    (b) O, S로부터 선택되는 1 이상의 원자, NR8, 및 C1-C3-알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 그 자체를 선택적으로 포함하는 3 내지 8원 고리; 또는
    (c) 각각이 할로겐 원자, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6 알킬 및 트리플루오로메틸기로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기
    로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3-C7 카르보시클릭, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내며;
    R4는 수소이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR11 및 -NR12R13으로부터 독립적 으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 페닐 기를 나타내고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR14 및 -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 페닐기를 나타내거나, 또는
    R5 및 R6는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 질소 원자로부터 선택된 추가의 이종원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리 계를 형성하고, 상기 고리 계는 페닐, -OR14, -COOR14, NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 또는 C1-C6 알킬 (이들 자체는 할로겐 원자, -NR15R16 및 -OR17 기로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R10은 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자, 페닐, -OR17 및 -NR15R16로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 페닐 기를 나타내고;
    R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 각각은 독립적으로 수소 원자 또 는 C1-C6 알킬, 또는 페닐기를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위한 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009074397610-pct00037
    상기 식에서, 각 Rx는 수소, 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬기, 아미노, -O-C1-4 알킬, -S-C1-4 알킬, -N-C1-4 알킬, -NHS02R, 또는 -CONR2로부터 독립적으로 선택되며, 단 양쪽 Rx 모두가 수소 또는 아미노는 아니다.
  5. 제4항에 있어서, 각 Rx는 수소 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택되며, 단 양쪽 Rx 모두가 수소는 아닌 것인 방법.
  6. PG, R2, R3 및 R1이 제1항에서 기술된 의미를 갖는 것인 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112009074397610-pct00038
  7. PG, L 및 R1이 제1항에서 기술된 의미를 갖는 것인 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure 112009074397610-pct00039
  8. L이 염소를 제외한 다른 이탈기이고, R1이 제1항에서 기술된 의미를 갖는 것인 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009074397610-pct00044
  9. R1이 제1항에서 기술된 의미를 갖는 것인 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 V>
    Figure 112009074397610-pct00041
  10. 삭제
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