JP2002510695A - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤としてのチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）で表され、式中、Ｘが、ＣＲ⁴またはＮであり、Ｙが、Ｓ、ＯおよびＮＲ⁵の群から選択され、Ｒ¹が、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 5}ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁸、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹の群から選択され、Ｒ²が、−ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ^10aＲ^11a、−ＮＨＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ^{1 2}、−ＯＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、および０〜４個のＲ^aで置換されたフェニルの群から選択され、Ｒ³が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、およびピラゾリルの群から選択され、かつ１から４個のＲ^b基で置換されており、Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、およびＣ_{1 〜 4}ハロアルキル、ハロゲン、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）₂、ＣＮ、ＯＲ⁸の群から選択され、Ｒ⁵が、−ＣＯ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）または−ＣＯ₂（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）である、ＣＲＦ拮抗剤として有用である新規なチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、または薬剤として許容可能なそれらの塩について記載する。 【化９】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規なチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン、それら
を含む医薬組成物、情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸管症候群、心的外
傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性
食欲不振または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物またはアルコール禁断症状、炎症
性疾患、心血管または心疾患、妊よう性問題、ヒト免疫不全ウイルス感染症、出
血性ストレス、肥満症、不妊症、頭部および脊髄外傷、てんかん、卒中、潰瘍、
筋萎縮性側索硬化症、低血糖症を含む精神医学的障害および神経学的疾患、また
はその障害の治療がＣＲＦと拮抗することにより実施もしくは促進することがで
きる、ＣＲＦが誘発または促進する障害を含むがそれらに限定されない障害の治
療にそれらを用いる方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（本明細書中でＣＲＦと呼ぶ）は、４１個のア
ミノ酸からなるペプチドであり、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（
ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の主要な生理学的調節物質である（Ｊ．Ｒｉｖｉ
ｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）、８０巻、４８５１
ページ、１９８３年：Ｗ．Ｖａｌｅ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４ペ
ージ、１９８１年）。下垂体における内分泌の役割に加え、ＣＲＦの免疫組織化
学的局在性が明らかにしたことは、このホルモンが中枢神経系の視床下部外（ex
trahypothalmic）に広く分布し、脳における神経伝達物質または神経調節物質の
役割と調和しながら、広範囲な自律性、電気生理学的および行動性作用を生み出
すことである（Ｗ．Ｖａｌｅ他、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、３９
巻、２４５ページ、１９８３年；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．
Ｍｅｄ．、２巻、３９ページ、１９８５年；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ他、Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、５巻、３１８９ページ、１９８５年）。ＣＲＦが、生理学
的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系応答の統合に重要な役
割を果たしているとの証拠もある（Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、６９巻、１ページ、１９８９年；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒ
ｌｅｙ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、４１巻、５２７ページ、１９８７年）。

【０００３】 臨床データは、ＣＲＦがうつ病、不安症（anxiety-related disorders）およ び摂食障害を含む精神医学的障害および神経学的疾患で役割を有している証拠を
提供している。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行
性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症といった中枢神経系のＣＲＦニューロンの
機能不全に関連する疾患の病因および病態生理においても、ＣＲＦの役割が仮定
されてきた（Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２３巻
、５９ページ、１９８８年を参照のこと）。

【０００４】 情動障害または主要うつ病において、薬物投与していない患者の大脳脊髄液（
ＣＳＦ）中のＣＲＦ濃度は顕著に上昇する（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ他、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、２２６巻、１３４２ページ、１９８４年；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉ他、
Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４４巻、８７３ページ、１９８７年；Ｒ．
Ｄ．Ｆｒａｎｃｅ他、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２８巻、８６ページ、
１９８８年；Ｍ．Ａｒａｔｏ他、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２５巻、３
５５ページ、１９８９年）。さらに、自殺者の前皮質中のＣＲＦ受容体密度も、
ＣＲＦの過分泌と調和して顕著に増加する（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ他、Ａｒ
ｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４５巻、５７７ページ、１９８８年）。
さらに、うつ病患者では、（静脈内投与された）ＣＲＦに対する副腎皮質刺激ホ
ルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察されている（Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ他、Ａｍ．
Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１巻、６１９ページ、１９８４年；Ｆ．Ｈｏｌ
ｓｂｏｅｒ他、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、９巻、１
４７ページ、１９８４年；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ他、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．
、３１４巻、１１２９ページ、１９８６年）。ラットおよびヒト以外の霊長類に
おける前臨床試験も、ＣＲＦの過分泌が、ヒトのうつ病に見られる症状に関与し
ているという仮説をさらに支持する結果を提供している（Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓ
ｋｙ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４６巻、１０４７ページ、１
９８９年）。三環系抗うつ剤がＣＲＦ濃度を変化させ、脳内の多数のＣＲＦ受容
体を調節しているという予備的証拠もある（Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ他、Ｎｅｕ
ｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２巻、５３ページ、１９８９年）
。

【０００５】 不安症の病因においても、ＣＲＦの役割が仮定されてきた。ＣＲＦは、動物に
おいて不安生成性作用を生み出し、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン不安
緩解剤とＣＲＦとの間の相互作用が、様々な行動性不安モデルで明らかにされて
きた（Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、３１巻、３６３ページ
、１９８２年；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｒｅｇｕｌ
．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１６巻、８３ページ、１９８６年）。ＣＲＦ受容体拮抗剤
と推定されているα−ラセンヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた、様々な行動性
事例における予備的研究は、拮抗剤が、ベンゾジアゼピンと同質の「不安緩解剤
様」作用を生みだすことを明らかにしている（Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅおよび
Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．、２１巻、３９３ページ、１９８７
年、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、７１ページ、１
９９０年）。神経化学的、内分泌および受容体結合研究はすべて、ＣＲＦとベン
ゾジアゼピン不安緩解剤との間の相互作用を明らかにし、これらの疾患に対する
ＣＲＦの関与を示すこれまで以上の証拠を提供した。クロルジアゼポキシドは、
ラットの葛藤試験（conflict test）（Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｐｓｙｃｈ ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８６巻、１７０ページ、１９８５年；Ｋ．Ｔ．Ｂ
ｒｉｔｔｏｎ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９４巻、３０６ペー
ジ、１９８８年）および音響驚愕試験（Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗ他、Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８８巻、１４７ページ、１９８６年）のいずれ
においても、ＣＲＦの「不安生成性」作用を弱める。ベンゾジアゼピン受容体拮
抗剤（Ｒｏ１５−１７８８）は、オペラント葛藤試験でのみ行動性活性を欠くも
のの、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させ、一方、ベンゾジアゼピン逆作用薬
（ＦＧ７１４２）はＣＲＦの作用を高めた（Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９４巻、３０６ページ、１９８８年）。

【０００６】 標準的な不安緩解剤および抗うつ剤が治療効果を生み出すための作用機構およ
び作用部位は推定の域を出ないままである。しかし、これらが、これらの疾患に
認められるＣＲＦ過分泌の抑制に関与しているという仮説はたてられていた。特
に興味深いのは、様々な行動性事例におけるＣＲＦ受容体拮抗剤（α−ラセンＣ
ＲＦ_9-41）の作用を調べた予備的研究で、ＣＲＦ拮抗剤が、ベンゾジアゼピンと
同質の「不安緩解剤様」作用を生みだすことが明らかにされたことである（Ｇ．
Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒ
ｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓ
ｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚ
ａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２２１ページ、１
９９０年を参照のこと）。

【０００７】 ＥＰ０，７７８，２２７（ＥＰ′２７７）は、下式で表され、

【０００８】

【化２】

【０００９】 Ａは、ＮまたはＣとすることができ、Ｄは、ＮまたはＣとすることができ、Ｅは
、ＮまたはＣとすることができ、Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮとすることができ、Ｆ
は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＣとすることができる様々なＣＲＦ拮抗剤について記載
している。ＥＰ′２７７は、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン
を開示していない。さらに、基Ｂは、今回特許請求の範囲に記載する化合物の一
部とは考えられていない。

【００１０】 前記に鑑み、有効で特異的なＣＲＦの拮抗剤は、精神医学的障害および神経学
的疾患を治療するために潜在的価値のある治療品として必要とされている。した
がって、新規なＣＲＦ拮抗剤を発見することが望まれる。

【００１１】 （発明の概要） したがって、本発明の一目的は、ＣＲＦ拮抗剤として有用な新規なチアゾロ［
４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジンまたは薬剤として許容可能なそれらの塩
もしくはそのプロドラッグを提供することである。

【００１２】 本発明の別の目的は、薬剤として許容可能な担体および治療有効量の本発明の
化合物または薬剤として許容可能なそれらの塩の少なくとも１つを含む医薬組成
物を提供することである。

【００１３】 本発明の別の目的は、精神医学的障害および神経学的疾患を治療する方法であ
って、このような治療を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物または
薬剤として許容可能なそれらの塩の少なくとも１つを投与することを含む方法を
提供する。

【００１４】 これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明中で明らかになるが、式Ｉの化合
物、

【００１５】

【化３】

【００１６】 または薬剤として許容可能なそれらの塩が（上式で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよび Ｙは以下で定義する）、ＣＲＦ拮抗剤であるという発明者の発見によって達成さ
れた。

【００１７】 （発明の詳細な説明） ［１］したがって、第１の実施形態において、本発明は、式Ｉの新規化合物、

【００１８】

【化４】

【００１９】 または薬剤として許容可能なそれらの塩を提供し、上式で、 Ｘは、ＣＲ⁴またはＮであり、 Ｙは、Ｓ、ＯおよびＮＲ⁵の群から選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃｌ、 Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 5}ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、−
ＯＲ⁸、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹の群から選択され、 ｎは、それぞれの場合独立に、０、１および２の群から選択され、 Ｒ²は、−ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ^10aＲ^11a、−ＮＨＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、および０〜４個のＲ^aで置換されたフェニルの群から選択され、 Ｒ^aは、それぞれの場合独立に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、 −ＮＯ₂、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 5}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃ_{3 〜 7}シク ロアルキル、Ｃ_{2 〜 5}カルボアルコキシ、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、−ＣＮ
、−ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＯＲ⁸、ＣＯＲ⁷の群から選択
され、 Ｒ³は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、トリアジニル、フラニ ル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾ
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル
、およびピラゾリルの群から選択され、かつ１〜４個のＲ^b基で置換され、 Ｒ^bは、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{2 〜 6} アルキニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アルキル
−、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 6}ハロアルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ 、−ＮＲ⁸ＣＯＲ¹⁴、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹⁴、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯＮＲ¹⁴ Ｒ¹⁵、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴の群から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、およびＣ_{1 〜 4}ハロアルキル、ハロゲン、ＮＨ₂、
ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）₂、ＣＮ、ＯＲ⁸の群から選択
され、 Ｒ⁵は、−ＣＯ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）または−ＣＯ₂（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、およびＣ_{3 〜 6} シクロアルキルの群から選択され、 Ｒ⁸は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、 およびＣ_{3 〜 6}シクロアルキルの群から選択され、 Ｒ⁹は、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、およ びアリールの群から選択され、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニ
ル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4} アルキル−、−（ＣＨ₂）_nアリール、−（ＣＨ₂）_nヘテロアリール、（Ｃ_{1 〜 6} アルコキシ）Ｃ_{1 〜 6}アルキル−、−Ｃ_{0 〜 6}−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル） 、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル）₂、および（カルボ−Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ）Ｃ_{0 〜 6}アル キル−の群から選択され、それぞれのＲ¹⁰およびＲ¹¹は、任意選択で０〜３個の
Ｒ^cで置換され、 Ｒ^cは、それぞれの場合独立に、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアル キル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、−ＣＮ、Ｓ（
Ｏ）_nＣ_{1 〜 4}アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、Ｎ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル） ₂ 、フェニル、ピリジル、およびピリミジルの群から選択され、 Ｒ¹²は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキルの群から選択され、 あるいは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、相互に連結する炭素と共に一緒になって、０〜
２個のＲ^eで置換された４〜８員の飽和もしくは部分的に飽和された炭素環、ま たはＯ、Ｎ、ＮＲ⁸、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、０ 〜２個のＲ^dで置換された４〜８員の飽和もしくは部分的に飽和された複素環を 形成し、 Ｒ^dは、それぞれの場合独立に、＝Ｏ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル 、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ
）_nＣ_{1 〜 4}アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 4}アルキ
ル）₂、およびフェニルの群から選択され、 Ｒ^10aおよびＲ^11aは、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケ
ニル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アルキル−、−（Ｃ
Ｈ₂）_nアリール、−（ＣＨ₂）_nヘテロアリール、（Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ）Ｃ_{1 〜 6}ア
ルキル−、−Ｃ_{1 〜 6}−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル
）₂、（カルボ−Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ）Ｃ_{1 〜 6}アルキル−、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、Ｃ（Ｏ ）_{1 〜 2}Ｒ⁸、およびＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷の群から選択され、それぞれのＲ^10aは、０
〜３個のＲ^cで置換され、 あるいは、Ｒ^10aおよびＲ^11aは、相互に連結する窒素と共に一緒になって、Ｏ
、Ｎ、ＮＲ⁸、およびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０ 〜３個のＲ^eで置換された４〜８員の飽和または部分的に飽和された複素環を形 成し、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アル
キル−、アリール、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アリール、ヘテロアリールおよび−
（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアリールの群から選択され、 アリールは、０〜３個のＲ^eで置換されたフェニルであり、 Ｒ^eは、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 5} アルキニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキル、−ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、 Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 4}アル キル）₂、ＯＲ¹⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴の群から選択され、 ヘテロアリールは、それぞれの場合独立に、０〜３個のＲ^fで置換されたピリ ジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、
チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリルおよび
ピラゾリルの群から選択される。

【００２０】 ［２］好ましい実施形態において、本発明は新規な化合物を提供し、 Ｙは、ＳまたはＯであり、 Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃｌ、 Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 5}ハロアルキル、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷の群から選択され、 Ｒ³は、フェニル、ピリジル、およびピリミジルの群から選択され、かつ１か ら４個のＲ^b基で置換されており、 Ｒ^bは、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、Ｃ_{2 〜 10}アルケニル、Ｃ_{2 〜 10} アルキニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アルキ
ル−、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＲ⁸ ＣＯＲ¹⁴、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹⁴、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｃ
Ｏ₂Ｒ¹⁴、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴の群から選択され、 ヘテロアリールは、それぞれの場合独立に、０〜３個のＲ^eで置換されたピリ ジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イン
ドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリルおよびピ
ラゾリルの群から選択される。

【００２１】 ［３］より好ましい実施形態において、本発明は、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−５−メチル−７−モルホリ
ノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−シクロプロピル
メチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
−２−チオン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）−５−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−３−（２−ブロモ−４−イソプ
ロピル）フェニル−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン
、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エ
チル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ
−ブチルアミノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン
、 ７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ
ル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６
−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ７−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）−５−メチル−３−（２，
４，６−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン
、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−シクロプロピル
メチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
−２−オン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−３−（２−ブロモ−４−イソプ
ロピル）フェニル−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ
ル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６
−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、および ７−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチル−３−
（２，４，６−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−
オン、 または薬剤として許容可能なそれらの塩の群から選択される化合物を提供する
。

【００２２】 別の実施形態において、本発明は、薬剤として許容可能な担体および治療有効
量の本発明の化合物または薬剤として許容可能なそれらの塩の少なくとも１つを
含む医薬組成物を提供する。

【００２３】 別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における情動障害、不安、うつ病
、頭痛、過敏性腸管症候群、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、ア
ルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬
物またはアルコール禁断症状、炎症性疾患、心血管または心疾患、妊よう性問題
、ヒト免疫不全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭部および
脊髄外傷、てんかん、卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症を含む精神医
学的障害および神経学的疾患、またはその障害の治療がＣＲＦと拮抗することに
より達成もしくは容易となる、ＣＲＦが誘発または促進する障害を含むがそれに
限定されない障害の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合
物または薬剤として許容可能なそれらの塩を投与することを含む方法を提供する
。

【００２４】 別の実施形態においては、本発明は、以下の説明および特許請求の範囲に記載
されているように、ＣＲＦ拮抗剤の調製に有用な中間体化合物およびこれらの中
間体の製造方法を提供する。

【００２５】 本発明によって得られるＣＲＦ拮抗剤化合物（特に本発明の標識化合物）はま
た、可能性のある薬剤のＣＲＦ受容体結合能を測定する際の標準品および試薬と
しても有用である。

【００２６】 （定義） 本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。不斉に置換された
原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することが
できる。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによる光学活
性体の調製方法は当業界ではよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合な
どの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し、本発明ではこれら
すべての安定異性体が企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾
何異性体が記載され、異性体の混合物または個々の異性体として単離することが
できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構造上
すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体
が意図されている。

【００２７】 本明細書で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の一つまた
は複数の水素が、指示された基から選択されて置き換えられることを意味するが
、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な
化合物を与えるものとする。置換基がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原子上の
２つの水素原子が置き換わる。

【００２８】 化合物の任意の構成要素または任意の式において、任意の変数（例えば、Ｒ⁸ ）が２回以上あらわれるときには、それぞれの場合に、その定義は、他のすべて
の場合の定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ⁸ で置換されていると示されていれば、前記の基は２個までのＲ⁸基により任意選 択で置換されていてもよく、Ｒ⁸は、それぞれの場合独立に、Ｒ⁸の定義から選択
される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定
な化合物を与える場合のみ許容される。

【００２９】 置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合と交差して示されるとき
には、このような置換基は環上の任意の原子と結合できる。ある置換基が、所与
の式の化合物の残部とその置換基が結合する原子が示されずに列挙されていると
きには、そのような置換基は、その置換基中の任意の原子を介して結合できる。
置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与え
る場合のみ許容される。

【００３０】 本明細書で用いる「アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および
直鎖の飽和脂肪族炭化水素のどちらも含まれることを意図している。アルキルの
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限
定されるものではない。「ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、１つ
または複数のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の
どちらも含まれることを意図している（例えば、−Ｃ_vＦ_wでは、ｖ＝１から３、
ｗ＝１から（２ｖ＋１））。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリ
クロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが
、これらに限定されるものではない。「アルコキシ」は、酸素の橋かけを介して
結合している指示された炭素原子数を有する前に定義したようなアルキル基を表
す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−
ペントキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」に
は、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭
化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１つまたは複数の不飽和
炭素−炭素結合が含まれることを意図している。「アルキニル」には、エチニル
、プロピニルなどのような、直鎖または分枝鎖のいずれかの炭化水素鎖、および
鎖に沿った任意の安定部位に存在する１つまたは複数の炭素−炭素三重結合が含
まれることを意図している。

【００３１】 本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ
、およびヨードを指す。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテー
ト、スルフェートなどの小さく負に荷電した種を表すのに用いられる。

【００３２】 本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、安定な３から８員の単
環式、もしくは７から１３員の二環式または三環式を意味することを意図し、そ
れらは飽和、部分的に不飽和、または芳香族のいずれかである。そのような炭素
環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオ
クタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカ
リン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル
、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含
まれるが、これらに限定されるものではない。

【００３３】 本明細書で用いる「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な５から
７員の単環式、または７から１０員の二環式複素環を意味することを意図し、そ
れらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）のいずれかであり、炭素
原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４個のヘ
テロ原子からなり、前に定義した任意の複素環がベンゼン環と縮合した、任意の
二環式基が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていて
もよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合
していてもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は、得
られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい
。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で四級化されていてもよ
い。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ
原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は
１以下が好ましい。本明細書で用いる「芳香族複素環系」という用語は、炭素原
子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４のヘテロ
原子からなる安定な５から７員の単環式または７から１０員の二環式複素環式芳
香族環を意味することを意図している。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計
数は１以下が好ましい。

【００３４】 複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，
５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル
、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジ
ニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル
、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノ
リニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］
テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インド
リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリ
ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イ
ソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル
、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア
ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキ
サゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジ
ニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピ
ペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、
プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル
、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール
、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル
、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリ
ジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、
テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チ
アジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１
，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチ
アゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジ
ニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト
リアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに
限定されるものではない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、
１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含
まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、前述の複素環を含む縮合
環およびスピロ化合物も含まれる。

【００３５】 本明細書では、「薬剤として許容可能な」という表現は、妥当な医学的判断の
範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題もしくは
合併症もなく、妥当な利益／危険比に比例するように、ヒトおよび動物の組織に
接触して用いるのに適している化合物、材料、組成物および／または剤形を指す
ために用いられる。

【００３６】 本明細書で用いる「薬剤として許容可能な塩」は、親化合物がその酸または塩
基の塩を製造することにより修飾された、開示化合物の誘導体を意味する。薬剤
として許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、
カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、それらに限
定されるものではない。薬剤として許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機ま
たは有機酸から生成される親化合物の従来型の非毒性塩または四級アンモニウム
塩が含まれる。例えば、このような従来型の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩、および酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸
、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機塩から製造された
塩が含まれる。

【００３７】 本発明の薬剤として許容可能な塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物か
ら、従来型の化学的方法により合成することができる。通常、このような塩は、
遊離の酸または塩基形のこれらの化合物を、化学量論的量の適当な塩基または酸
と、水または有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調製で
きる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはア
セトニトリルのような非水媒質が好ましい。適切な塩のリストは、「Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１７版、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４
１８ページ、１９８５年、に見出され、その開示を参照により本明細書に組み込
む。

【００３８】 「プロドラッグ」には、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、
ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の活性な元の薬物を放出する、共有結合した坦体を含
むと考えられる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作または
ｉｎ ｖｉｖｏのどちらかで切断されて元の化合物になるように、化合物に存在
する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ
、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基と結合した式（Ｉ）の化合物が含
まれ、プロドラッグまたは式（Ｉ）の化合物が哺乳類対象に投与された時に切断
されて、それぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を生成
する。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミン官
能基のアセテート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体などが含まれるが、そ
れらに限定されるものではない。

【００３９】 置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場
合のみ許容される。安定化合物または安定構造とは、反応混合物から有用な純度
で単離され、そして有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化
合物を意味する。

【００４０】 本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、異常なレベルのＣＲＦに拮抗
するか、または宿主の情動障害、不安、またはうつ病の症状を治療するために有
効な量を意味する。

【００４１】 （合成） 本発明の化合物は、有機合成に係わる当業者には周知の多くの方法によって調
製することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の当業界で知られている
合成方法、または当業者によって知られているようなその変形形態と合わせて、
以下に記載される方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下
に記載される方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。以下に引用
するそれぞれの参考文献を、参照により本明細書に組み込む。

【００４２】 式（Ｉ）で表される本発明の新規な置換二環式チアゾロ［４，５］ピリミジン
およびピリジンは、以下に概要を述べる一般スキーム（スキーム１〜２）の１つ
によって調製することができる。

【００４３】 ＸがＮで、Ｒ³＝フェニル、ピリジルまたはピリミジルである式（Ｉ）の化合 物は、スキーム１に示すように調製することができる。アニリン、アミノピリジ
ンまたはアミノピリミジンをチオフォスゲンで処理すると、対応するイソチオシ
アナート（ＩＩ）が容易に生成する。Ｇｅｗａｌｄ（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ
．、３２巻、２６〜３０ページ、１９６６年）の方法論により、元素イオウ、ト
リエチルアミン、およびシアノアセトアミドで環化すると、チアゾロチオン（Ｉ
ＩＩ）が得られる。これらの誘導体は、還流した酢酸またはトリアルキルオルト
ホルメートもしくはアセテートまたは適当にＲ¹で置換された任意のカルボン酸 などの試薬で処理することによりチアゾロ［４，５］ピリミドンチオン（ＩＶ）
が生成する。（ＩＶ）のピリミドン基を、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩
化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、または無水トリフルオロメ
タンスルホン酸などの試薬で処理すると、式（Ｖ）の化合物が得られ、ここでＬ
Ｇは脱離基で、それぞれ、クロロ、ブロモ、メタンスルホネート、ｐ−トルエン
スルホネート、またはトリフラートである。

【００４４】 次いで、得られた脱離基をアミン、アルコール、有機リチウム、有機マグネシ
ウム、有機ナトリウム、有機カリウム、アルキルクプラートまたは一般的に有機
金属試薬などの求核剤で置換し、対応する化合物（Ｖ）にすることができる。こ
の変換を容易にする条件には、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、もしくは炭酸カリウム、または金属がナトリウム、リチウ
ム、またはカリウムである金属ビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を任
意選択で存在させることが含まれる。

【００４５】

【化５】

【００４６】 これらの反応は、原料のまま、または、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、塩化メチレン、アセトニ
トリル、またはエタノールなどであって、これらに限定されない溶媒を任意選択
で存在させ、室温または用いる溶媒の沸点までの高温で行うことができる。有機
合成に係わる当業者は、Ｒ₂の変形形態を含む式（ＶＩ）の多くの化合物を調製 するためのこれらの条件の最適な組合せを容易に理解するはずであり、Ｂｒｏｗ
ｎ、Ｄ．Ｊ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、Ａ．Ｒ．他、編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ
ｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、３巻、５７〜１５６ページ、１９８４年）の総説を参
照することができる。

【００４７】 Ｒ₂がアリールまたは置換アリールの場合には、任意選択で、Ｓｕｚｕｋｉ、 他（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１１巻、５１３〜５
１９ページ、１９８１年）によって教示されているように、触媒量のテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用い、前駆体アリールボロン酸（Ｒ₂ −Ｂ（ＯＨ）₂）を式（Ｖ）のハロ中間体とカップリングすることができる。

【００４８】 さらに、Ｒ₂で表される炭素置換基は、活性メチレンまたはメチン試薬（すな わち、置換基がケト、カルボアルコキシ、シアノ、アルキル−またはアリール−
スルホニルなどの隣接するアニオンを安定化する基である）のナトリウム塩（ナ
トリウムメトキシド、水素化ナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドなどの塩基を用いることによって生成される）で処理することによっ
て式（Ｖ）の化合物に導入することができる。得られる式（ＶＩ）の化合物は、
安定化する基を式（Ｉ）の範囲に定義された置換基に変換することによってさら
に修飾することができる。有機合成に係わる当業者は、式（ＶＩ）の多くの化合
物を調製する際のこれらの変換の可能な変形形態を容易に理解するはずであり、
Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒ
ａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ、１９８９年）の教科書を参照することができる。

【００４９】 化合物（ＶＩ）のチオンは、硫酸ジメチルなどの強力なメチル化剤による活性
化と、続く水加水分解により酸素で置き換えられ、チアゾロン（ＶＩＩ）が得ら
れる。この化学反応は、周囲温度、またはより一般的には１００℃以上で行うこ
とができる。あるいは、化合物（ＶＩ）のチオンを、硫酸ジメチルなどの強力な
メチル化剤によって再び活性化し、Ｇｅｗａｌｄ（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆ
ｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１１２巻、１３９３〜１４０４ページ、１９８１年）によ
って記載されるようにアミンで処理すると、チアゾロイミン（ＶＩＩＩ）が得ら
れる。

【００５０】 ＸがＣ−Ｒ⁴であって、Ｒ³がフェニル、ピリジルまたはピリミジルである式（
Ｉ）の化合物は、スキーム２に示すように調製することができる。チアゾロチオ
ン（ＩＸ）の調製は、スキーム１に記載した式（ＩＩＩ）の化合物の調製と同一
の方法論を利用し、シアノアセトアミドを低級アルキルシアノアセテート（通常
Ｃ₁〜Ｃ₄）で置き換えて行う。式（Ｘ、Ｒ⁴＝ＣＮ）の化合物の調製は、スキー ムに示すように、チアゾロチオン（ＩＸ）を別の活性メチレン試薬等価体で処理
することによって行う。この方法論は、Ｍｏｈａｒｅｂ、Ｒ．Ｍ．他（Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２６〜１２７ページ、１９９４年）の論文に十分説
明されている。

【００５１】

【化６】

【００５２】 （Ｘ、Ｒ⁴）のシアノ基の除去は、高められた温度の存在下、酸（例えば、塩 酸、硫酸、または酢酸であるが、これらに限定されない）あるいは塩基（例えば
、水酸化ナトリウムであるが、これに限定されない）によって行われ、ヒドロキ
シピリジン（ＸＩ、Ｒ⁴＝Ｈ）を得ることができる。有機合成に係わる当業者は 、この変換を行うための最適条件を容易に理解するはずであり、Ｖｏｇｅｌ、Ａ
．Ｉ．（Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｌｏｎｄ
ｏｎ、８０５ページ、１９５６年）の標準的教科書を参照することができる。

【００５３】 次いで、式（Ｖ）の化合物を調製するためのスキーム１に記載の経路によって
、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。さらに、Ｒ₂が核構造に組み 込まれた式（ＶＩ）の化合物を調製するためのスキーム１に記載の経路によって
、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。さらに、式（ＶＩＩ）およ
び（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するためのスキーム１に詳述した化学反応および
参考文献を利用し、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物を調製することができ
る。

【００５４】 本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明の過程で明らかになるが
、これらの実施形態は本発明を例示的に示すものであって、本発明を限定するこ
とを意図していない。

【００５５】 （実施例１） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−５−メチル−７−モルホリノ
−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： パートＡ：２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（５．０ｇ、２３．４ｍｍ
ｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）に溶かした炭酸ナトリウム
（７．４ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。注射器によりチオフォスゲン
（２．７ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えると初め赤色に着色した。反応物を０
℃で２０分間撹拌し、水６００ｍｌに注加し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空
で濃縮した。粗製の油をシリカゲル（３００ｇ、ヘキサン）上でクロマトグラフ
すると、淡黄色の油として所望の生成物５．２ｇ（８７％）が得られた。ＦＴ−
ＩＲ（ニート）：２０６０（ｓ）ｃｍ^-1、（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）。

【００５６】 パートＢ：無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（２．
４５ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１．７ｇ、２０．７
ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温で１０分間撹拌した。元素イオウ（６５５ｍｇ
、２０．４ｍｍｏｌ）を添加すると、濃い赤／茶色になった。反応物を４５分間
撹拌し、パートＡで製造したイソチオシアネート（５．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ
）を加え、室温でさらに２．５時間撹拌した。反応物を水（６００ｍｌ）、およ
び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に注加し、酢酸エチル（４×１００ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリ
ウム溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
て真空で濃縮した。シリカゲル（６００ｇ、２／１酢酸エチル／ヘキサン類）上
のクロマトグラフィにより、融点２０５℃の所望の生成物５．９ｇ（７８％）が
得られた。Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₁Ｓ₂Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ、４１．９４；Ｈ、３．７
９；Ｎ、１１．２９。実測値：Ｃ、４１．８８；Ｈ、３．６４；Ｎ、１１．０１
。

【００５７】 パートＣ：パートＢで製造したチアゾロチオン（５．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ
）に蒸留した無水酢酸（３５ｍｌ）を加えた。反応物を３時間還流し、冷凍庫に
一夜保存し、次いで、水（３００ｍｌ）で希釈して酢酸エチル（４×７０ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５×７０ｍｌ）、および食塩水（１×５
０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。
得られた粗製の固体は、さらに精製することなくパートＤに使用した。

【００５８】 パートＤ：パートＣのピリミドン（１５．９７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（
５０ｍｌ）で処理し、２時間還流させた。続いて、十分に注意しながら反応物を
氷／水１．４リットルに注加し、一夜撹拌させた。得られた固体をろ過し、一定
の重量まで乾燥すると５．７ｇ（８５％）が得られた。ヘキサン類から再結晶す
ると、融点１４３．５〜１４５℃の結晶が得られた。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃Ｓ₂Ｃｌ₁Ｂｒ₁ の分析計算値：Ｃ、４３．３３；Ｈ、３．３９；Ｎ、１０．１１。実測値：Ｃ、
４３．４４；Ｈ、３．０１；Ｎ、９．９３。

【００５９】 パートＥ：実施例１のパートＤの生成物（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無
水アセトン（６ｍｌ）に溶かし、モルホリン（１０６μｌ、１．２ｍｍｏｌ）で
処理し、反応物を２時間還流した。窒素気流中で濃縮すると、黄色の粉体が得ら
れた。この固体を水（１００ｍｌ）にとり、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×３０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮すると、ベージュ色の
固体が得られた。酢酸エチルから再結晶化すると、融点２２０〜２２１．５℃の
不透明な結晶１２５ｍｇ（４５％）が得られた。Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₄Ｓ₂Ｂｒ₁Ｏ₁の分析
計算値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．５５；Ｎ、１２．０４。実測値：Ｃ、４９．
０９；Ｈ、４．４２；Ｎ、１２．０３。

【００６０】 （実施例２） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
２−チオン： 実施例１のパートＤの生成物（２．２５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−シ
クロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（１．５５ｍｌ、１０．８２ｍｍｏｌ
）を、実施例２に記載の方法と同一の方法を用いてカップリングさせると、灰色
がかった白色の固体として所望の生成物２．３８ｇ（９７％）が得られた。ジエ
チルエーテルから再結晶化すると、融点１１７〜１２２℃の結晶が得られた。Ｃ ₂₂ Ｈ₂₇Ｎ₄Ｓ₂Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、５．５４；Ｎ、１１． ４０。実測値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、５．４６；Ｎ、１１．２５。

【００６１】 （実施例３） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−５−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： 実施例１のパートＤの生成物（２．７４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびジエチ
ルアミン（１．３６ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載の方法と同一
の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（６００ｇ、１／９酢酸エチル
／ヘキサン類）上の粗製の固体のクロマトグラフィにより灰色がかった白色の固
体２．３１ｇ（７８％）が得られた。ジエチルエーテルから再結晶化すると、融
点１３８〜１４０℃の結晶が得られた。Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₄Ｓ₂Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ 、５０．５５；Ｈ、５．１５；Ｎ、１２．４１。実測値：Ｃ、５０．３９；Ｈ、
５．１５；Ｎ、１２．２２。

【００６２】 （実施例４） ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−３−（２−ブロモ−４−イソプロ
ピル）フェニル−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： 実施例１のパートＤの生成物（２７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびビス（
メトキシエチル）アミン（１９５μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載
の方法と同一の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（５０ｇ、１／２
酢酸エチル／ヘキサン類）上の粗製の物質のクロマトグラフィにより生成物３３
８ｍｇ（１００％）が得られた。ジエチルエーテルから再結晶化すると、融点１
２１〜１２３℃の結晶が得られた。Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₂Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ、
４９．３１；Ｈ、５．３２；Ｎ、１０．９５。実測値：Ｃ、４９．４２；Ｈ、５
．２０；Ｎ、１０．６８。

【００６３】 （実施例５） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチ
ル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： 実施例１のパートＤの生成物（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブ
チル−Ｎ−エチルアミン（１９７μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載
の方法と同一の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（５０ｇ、１／９
酢酸エチル／ヘキサン類）上のクロマトグラフィにより、油として生成物３３１
ｍｇ（９６％）が得られた。ジエチルエーテル／ヘキサン類から結晶化を行った
。融点９８〜１０１．５℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₄Ｓ₂Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ、５２．６ ０；Ｈ、５．６８；Ｎ、１１．６８。実測値：Ｃ、５２．８１；Ｈ、５．７０；
Ｎ、１１．６２。

【００６４】 （実施例６） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−
ブチルアミノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： 実施例１のパートＤの生成物（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジ−ｓ
ｅｃブチルアミン（２５２μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載の方法
と同一の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（５０ｇ、１／９酢酸エ
チル／ヘキサン類）上のクロマトグラフィにより、結晶性固体として融点１８１
〜１８２．５℃の生成物３４３ｍｇ（９４％）が得られた。Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₄Ｓ₂Ｂｒ ₁ の分析計算値：Ｃ、５４．４３；Ｈ、６．１６；Ｎ、１１．０４。実測値：Ｃ 、５４．４３；Ｈ、６．００；Ｎ、１０．８５。

【００６５】 （実施例７） ７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル
）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： パートＡ：２，４，６−トリメチルアニリン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、
実施例１のパートＡに記載したように、炭酸ナトリウム（１１．８ｇ、１１１．
１ｍｍｏｌ）およびチオフォスゲン（４．２３ｍｌ、５５．５ｍｍｏｌ）で処理
した。粗製の油をシリカゲル（３５０ｇ、ヘキサン類）上でクロマトグラフする
と、所望の生成物６．０ｇ（９２％）が得られた。ＦＴ−ＩＲ（ニート）：２１
５２（ｓ）ｃｍ^-1、（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）。

【００６６】 パートＢ：パートＡで生成したイソチオシアネート（５．５ｇ、３１．２ｍｍ
ｏｌ）を、実施例１のパートＢに記載したように、ジメチル−ホルムアミド（３
２ｍｌ）中のシアノアセトアミド（２．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（３．７６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）および元素イオウ（１．０ｇ、３１．２
ｍｍｏｌ）で処理した。粗製の黄／緑色の固体を２回に分けてクロマトグラフし
た。４ｇ部分をシリカゲル（３００ｇ、２／１酢酸エチル／ヘキサン類）上でク
ロマトグラフし、約３ｇ部分をシリカゲル（３００ｇ、２／１酢酸エチル／ヘキ
サン類）上でクロマトグラフすると、融点２０５〜２０６℃の所望の生成物が合
わせて６．１ｇ（６７％）得られた。Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₁の分析計算値：Ｃ、５ ３．２２；Ｈ、５．１５。実測値：Ｃ、５３．０８；Ｈ、５．１７。

【００６７】 パートＣ：パートＢで製造したチアゾロチオン（６．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ
）を無水酢酸（６１ｍｌ）で処理し、３時間還流した。反応物を氷浴で冷却し、
得られた沈殿をろ過し、一定の重量になるまで乾燥すると、黄色の固体として３
．３ｇ（４８％）が得られた。

【００６８】 パートＤ：パートＣのピリミドン（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩
化リン（３５ｍｌ）で処理し、２．５時間還流させた。反応物を冷却し、注意深
く氷／水１リットルに移し、一夜撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、一定の重
量になるまで乾燥すると３．３ｇ（８９％）が得られた。融点１６２．５〜１６
３．５℃。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃Ｓ₂Ｃｌ₁の分析計算値：Ｃ、５３．６４；Ｈ、４．２０ ；Ｎ、１２．５１。実測値：Ｃ、５３．１９；Ｈ、４．１７；Ｎ、１２．３３。

【００６９】 パートＥ：実施例８のパートＤの生成物（１．１３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）お
よびジエチルアミン（６９３μｌ、６．７ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載の方法
と同一の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（２００ｇ、１／９酢酸
エチル／ヘキサン類）上のクロマトグラフィにより無定形の固体として生成物１
．２０ｇ（９６％）が得られた。ヘキサン類に溶かし、放置すると、融点１２９
．５〜１３１．５℃の結晶が得られた。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｓ₂の分析計算値：Ｃ、６１
．２５；Ｈ、６．４９；Ｎ、１５．０４。実測値：Ｃ、６１．２６；Ｈ、６．４
７；Ｎ、１５．１１。

【００７０】 （実施例８） ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−
トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： 実施例８のパートＤの生成物（１．０５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびビス（
メトキシエチル）アミン（９２５μｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載
の方法と同一の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（２００ｇ、２／
８酢酸エチル／ヘキサン類）上のクロマトグラフィにより粘り気のある油として
生成物１．３３ｇ（９９％）が得られた。Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₂の分析計算値：Ｃ 、５８．３１；Ｈ、６．５２；Ｎ、１２．９５。実測値：Ｃ、５８．４７；Ｈ、
６．４４；Ｎ、１２．８６。

【００７１】 （実施例９） ７−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）−５−メチル−３−（２，４
，６−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン： 実施例８のパートＤの生成物（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−シク
ロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（９４４μｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、実
施例２に記載の方法と同一の方法を用いてカップリングさせた。シリカゲル（２
００ｇ、２／８酢酸エチル／ヘキサン類）上のクロマトグラフィにより無定形の
固体として生成物が得られた。Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｓ₂の分析計算値：Ｃ、６４．０４；
Ｈ、６．８４；Ｎ、１３．５８。実測値：Ｃ、６４．３１；Ｈ、６．９１；Ｎ、
１３．４５。

【００７２】 （実施例１０） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
２−オン： 実施例３の生成物（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を硫酸ジメチル（１１３
μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中１３０℃で１時間加熱した。反応物
に水（３ｍｌ）を加え、続いて２時間還流した。冷却した反応物を水（１０ｍｌ
）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。得られた油をシリカゲ
ル（１５０ｇ、２／８酢酸エチル／ヘキサン類）上でクロマトグラフすると、無
定形の固体として所望の生成物１８３ｍｇ（６２％）が得られた。ヘキサン類か
ら生成物を結晶化して再結晶すると、融点１１３〜１１５℃の無色で不透明な結
晶が得られた。Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₄Ｓ₁Ｏ₁Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ、５５．５８；Ｈ、５
．７２；Ｎ、１１．７８。実測値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．８３；Ｎ、１１．
４７。

【００７３】 （実施例１１） ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−３−（２−ブロモ−４−イソプロ
ピル）フェニル−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン： 実施例５の生成物（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、実施例１２に記載の
条件と同一の条件下で硫酸ジメチル（９３μｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。
粗製の油をシリカゲル（２５ｍｇ、１／２酢酸エチル／ヘキサン類）上でクロマ
トグラフすると、粘り気のある油として所望の生成物１６ｍｇ（６％）が得られ
た。Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₁Ｂｒ₁のＣＩ−ＨＲＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）：４９５．１０
６５。実測値：４９５．１０７７。

【００７４】 （実施例１２） ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン： 実施例４の生成物（４９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例１２に記載の条
件と同一の条件下で硫酸ジメチル（２０２μｌ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理した
。粗製の油をシリカゲル（３０ｇ、１／９酢酸エチル／ヘキサン類）上でクロマ
トグラフすると、無定形の固体として所望の生成物２３５ｍｇ（５０％）が得ら
れた。Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₄Ｓ₁Ｏ₁Ｂｒ₁の分析計算値：Ｃ、５２．４１；Ｈ、５．３２；
Ｎ、１２．８７。実測値：Ｃ、５２．６９；Ｈ、５．４６；Ｎ、１２．６２。

【００７５】 （実施例１３） ７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル
）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン： 実施例９の生成物（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、実施例１２に記載の
条件と同一の条件下で硫酸ジメチル（３００μｌ、３．２２ｍｍｏｌ）で処理し
た。粗製の油をシリカゲル（３０ｇ、１／９酢酸エチル／ヘキサン類）上でクロ
マトグラフすると、無定形の固体として生成物２５５ｍｇ（４４％）が得られた
。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₁Ｓ₁の分析計算値：Ｃ、６４．０２；Ｈ、６．７９；Ｎ、１５ ．７２。実測値：Ｃ、６４．２４；Ｈ、６．６７；Ｎ、１５．６３。

【００７６】 （実施例１４） ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−
トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン： 実施例１０の生成物（６６３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、実施例１２に記載
の条件と同一の条件下で硫酸ジメチル（２８４μｌ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理
した。粗製の油をシリカゲル（３５ｇ、１／２酢酸エチル／ヘキサン類）上でク
ロマトグラフすると、粘り気のある油として生成物６７ｍｇ（１１％）が得られ
た。Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₂のＣＩ−ＨＲＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）：４１７．１９６０ 。実測値：４１７．１９４７。

【００７７】 （実施例１５） ７−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチル−３−（
２，４，６−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オ
ン： 実施例１１の生成物（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、実施例１２に記載
の条件と同一の条件下で硫酸ジメチル（２７０μｌ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理
した。粗製の油をシリカゲル（７０ｇ、２／８酢酸エチル／ヘキサン類）上でク
ロマトグラフすると、結晶性の固体として融点９３〜９４℃の生成物１２４ｍｇ
（２２％）が得られた。Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₁Ｓ₁の分析計算値：Ｃ、６６．６４；Ｈ 、７．１２；Ｎ、１４．１３。実測値：Ｃ、６６．７９；Ｈ、７．０８；Ｎ、１
３．９３。

【００７８】

【化７】

【００７９】 （以下の表におけるＲ³の略語一覧） Ａ：２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル Ｃ：２，４，６−トリメチルフェニル

【００８０】 実施例 X R₁ R₂ R₃ 融点, ℃ 1 S Me モルホリノ A 220-221.5 2 S Me N(Pr)CH₂cycloPr A 117-122 3 S Me NEt₂ A 138-140 4 S Me N(CH₂CH₂OMe)₂ A 125-126.5 5 S Me NBuEt A 98-101.5 6 S Me N(di-secフ゛チル)₂ A 181-182.5 7 S Me NEt₂ C 129.5-131 8 S Me N(CH₂CH₂OMe)₂ C 油; C,H,N 9 S Me N(Pr)CH₂cycloPr C 無定形; C,H,N 10 O Me N(Pr)CH₂cycloPr A 113-115 11 O Me N(CH₂CH₂OMe)₂ A 油; HRMS 12 O Me NEt₂ A 無定形; C,H,N 13 O Me NEt₂ C 油; C,H,N 14 O Me N(CH₂CH₂OMe)₂ C 油; HRMS 15 O Me N(Pr)CH₂cycloPr C 93-94

【００８１】 以下の表は、本発明の代表的実施例を含む。表中のそれぞれの項目は、表の初
めにそれぞれの式と組をなすように意図されている。例えば、表２の実施例１は
それぞれの式ａ〜ｘと組をなすように意図されている。

【００８２】

【化８】

【００８３】 （以下の表におけるＲ³の略語一覧） Ａ：２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル Ｂ：２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル Ｃ：２，４，６−トリメチルフェニル Ｄ：２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル Ｅ：２，４，６−トリクロロフェニル Ｆ：４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル Ｇ：２，４，６−トリメトキシフェニル Ｈ：２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル Ｉ：２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル Ｊ：２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル Ｋ：２，４−ジメトキシ−３−ピリジル Ｌ：４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル

【００８４】 実施例 R₂ R₃ １ CH(CH₂CH₃)₂ A ２ OCH(CH₂CH₃)₂ A ３ N(CH₂CH₃)₂ A ４ N(H)CH₂CH₂CH₃ A ５ N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) A ６ N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ A ７ NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me A ８ N(CH₂CH₂OMe)₂ A ９ N(Pr)CH₂cycloPr A 10 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me A 11 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ A 12 CH(CH₂OCH₃)₂ A 13 4-メトキシフェニル A 14 モルホリノ A 15 チオモルホリノ A 16 フェニル A 17 2-NO₂フェニル A 18 2-CF₃フェニル A 19 4-ピリジル A 20 シクロペンチル A 21 シクロヘキシル A 22 NH(シクロペンチル) A 23 N(Et)CH₂cycloPr A 24 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ A 25 NCH(CH₂CH₃)₂ A 26 N(CH₂CH₂CH₃)₂ A 27 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe A 28 CH(CH₂CH₃)₂ B 29 OCH(CH₂CH₃)₂ B 30 N(CH₂CH₃)₂ B

【００８５】 31 N(H)CH₂CH₂CH₃ B 32 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) B 33 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ B 34 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me B 35 N(CH₂CH₂OMe)₂ B 36 N(Pr)CH₂cycloPr B 37 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me B 38 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ B 39 CH(CH₂OCH₃)₂ B 40 4-メトキシフェニル B 41 モルホリノ B 42 チオモルホリノ B 43 フェニル B 44 2-NO₂フェニル B 45 2-CF₃フェニル B 46 4-ピリジル B 47 シクロペンチル B 48 シクロヘキシル B 49 NH(シクロペンチル) B 50 N(Et)CH₂cycloPr B 51 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ B 52 NCH(CH₂CH₃)₂ B 53 N(CH₂CH₂CH₃)₂ B 54 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe B 55 CH(CH₂CH₃)₂ C 56 OCH(CH₂CH₃)₂ C 57 N(CH₂CH₃)₂ C 58 N(H)CH₂CH₂CH₃ C 59 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) C 60 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ C

【００８６】 61 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me C 62 N(CH₂CH₂OMe)₂ C 63 N(Pr)CH₂cycloPr C 64 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me C 65 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ C 66 CH(CH₂OCH₃)₂ C 67 4-メトキシフェニル C 68 モルホリノ C 69 チオモルホリノ C 70 フェニル C 71 2-NO₂フェニル C 72 2-CF₃フェニル C 73 4-ピリジル C 74 シクロペンチル C 75 シクロヘキシル C 76 NH(シクロペンチル) C 77 N(Et)CH₂cycloPr C 78 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ C 79 NCH(CH₂CH₃)₂ C 80 N(CH₂CH₂CH₃)₂ C 81 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe C 82 CH(CH₂CH₃)₂ D 83 OCH(CH₂CH₃)₂ D 84 N(CH₂CH₃)₂ D 85 N(H)CH₂CH₂CH₃ D 86 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) D 87 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ D 88 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me D 89 N(CH₂CH₂OMe)₂ D 90 N(Pr)CH₂cycloPr D

【００８７】 91 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me D 92 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ D 93 CH(CH₂OCH₃)₂ D 94 4-メトキシフェニル D 95 モルホリノ D 96 チオモルホリノ D 97 フェニル D 98 2-NO₂フェニル D 99 2-CF₃フェニル D 100 4-ピリジル D 101 シクロペンチル D 102 シクロヘキシル D 103 NH(シクロペンチル) D 104 N(Et)CH₂cycloPr D 105 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ D 106 NCH(CH₂CH₃)₂ D 107 N(CH₂CH₂CH₃)₂ D 108 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe D 109 CH(CH₂CH₃)₂ E 110 OCH(CH₂CH₃)₂ E 111 N(CH₂CH₃)₂ E 112 N(H)CH₂CH₂CH₃ E 113 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) E 114 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ E 115 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me E 116 N(CH₂CH₂OMe)₂ E 117 N(Pr)CH₂cycloPr E 118 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me E 119 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ E 120 CH(CH₂OCH₃)₂ E

【００８８】 121 4-メトキシフェニル E 122 モルホリノ E 123 チオモルホリノ E 124 フェニル E 125 2-NO₂フェニル E 126 2-CF₃フェニル E 127 4-ピリジル E 128 シクロペンチル E 129 シクロヘキシル E 130 NH(シクロペンチル) E 131 N(Et)CH₂cycloPr E 132 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ E 133 NCH(CH₂CH₃)₂ E 134 N(CH₂CH₂CH₃)₂ E 135 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe E 136 CH(CH₂CH₃)₂ F 137 OCH(CH₂CH₃)₂ F 138 N(CH₂CH₃)₂ F 139 N(H)CH₂CH₂CH₃ F 140 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) F 141 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ F 142 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me F 143 N(CH₂CH₂OMe)₂ F 144 N(Pr)CH₂cycloPr F 145 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me F 146 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ F 147 CH(CH₂OCH₃)₂ F 148 4-メトキシフェニル F 149 モルホリノ F 150 チオモルホリノ F

【００８９】 151 フェニル F 152 2-NO₂フェニル F 153 2-CF₃フェニル F 154 4-ピリジル F 155 シクロペンチル F 156 シクロヘキシル F 157 NH(シクロペンチル) F 158 N(Et)CH₂cycloPr F 159 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ F 160 NCH(CH₂CH₃)₂ F 161 N(CH₂CH₂CH₃)₂ F 162 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe F 163 CH(CH₂CH₃)₂ G 164 OCH(CH₂CH₃)₂ G 165 N(CH₂CH₃)₂ G 166 N(H)CH₂CH₂CH₃ G 167 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) G 168 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ G 169 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me G 170 N(CH₂CH₂OMe)₂ G 171 N(Pr)CH₂cycloPr G 172 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me G 173 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ G 174 CH(CH₂OCH₃)₂ G 175 4-メトキシフェニル G 176 モルホリノ G 177 チオモルホリノ G 178 フェニル G 179 2-NO₂フェニル G 180 2-CF₃フェニル G

【００９０】 181 4-ピリジル G 182 シクロペンチル G 183 シクロヘキシル G 184 NH(シクロペンチル) G 185 N(Et)CH₂cycloPr G 186 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ G 187 NCH(CH₂CH₃)₂ G 188 N(CH₂CH₂CH₃)₂ G 189 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe G 190 CH(CH₂CH₃)₂ H 191 OCH(CH₂CH₃)₂ H 192 N(CH₂CH₃)₂ H 193 N(H)CH₂CH₂CH₃ H 194 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) H 195 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ H 196 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me H 197 N(CH₂CH₂OMe)₂ H 198 N(Pr)CH₂cycloPr H 199 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me H 200 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ H 201 CH(CH₂OCH₃)₂ H 202 4-メトキシフェニル H 203 モルホリノ H 204 チオモルホリノ H 205 フェニル H 206 2-NO₂フェニル H 207 2-CF₃フェニル H 208 4-ピリジル H 209 シクロペンチル H 210 シクロヘキシル H

【００９１】 211 NH(シクロペンチル) H 212 N(Et)CH₂cycloPr H 213 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ H 214 NCH(CH₂CH₃)₂ H 215 N(CH₂CH₂CH₃)₂ H 216 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe H 217 CH(CH₂CH₃)₂ I 218 OCH(CH₂CH₃)₂ I 219 N(CH₂CH₃)₂ I 220 N(H)CH₂CH₂CH₃ I 221 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) I 222 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ I 223 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me I 224 N(CH₂CH₂OMe)₂ I 225 N(Pr)CH₂cycloPr I 226 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me I 227 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ I 228 CH(CH₂OCH₃)₂ I 229 4-メトキシフェニル I 230 モルホリノ I 231 チオモルホリノ I 232 フェニル I 233 2-NO₂フェニル I 234 2-CF₃フェニル I 235 4-ピリジル I 236 シクロペンチル I 237 シクロヘキシル I 238 NH(シクロペンチル) I 239 N(Et)CH₂cycloPr I 240 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ I

【００９２】 241 NCH(CH₂CH₃)₂ I 242 N(CH₂CH₂CH₃)₂ I 243 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe I 244 CH(CH₂CH₃)₂ J 245 OCH(CH₂CH₃)₂ J 246 N(CH₂CH₃)₂ J 247 N(H)CH₂CH₂CH₃ J 248 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) J 249 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ J 250 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me J 251 N(CH₂CH₂OMe)₂ J 252 N(Pr)CH₂cycloPr J 253 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me J 254 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ J 255 CH(CH₂OCH₃)₂ J 256 4-メトキシフェニル J 257 モルホリノ J 258 チオモルホリノ J 259 フェニル J 260 2-NO₂フェニル J 261 2-CF₃フェニル J 262 4-ピリジル J 263 シクロペンチル J 264 シクロヘキシル J 265 NH(シクロペンチル) J 266 N(Et)CH₂cycloPr J 267 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ J 268 NCH(CH₂CH₃)₂ J 269 N(CH₂CH₂CH₃)₂ J 270 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe J

【００９３】 271 CH(CH₂CH₃)₂ K 272 OCH(CH₂CH₃)₂ K 273 N(CH₂CH₃)₂ K 274 N(H)CH₂CH₂CH₃ K 275 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) K 276 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ K 277 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me K 278 N(CH₂CH₂OMe)₂ K 279 N(Pr)CH₂cycloPr K 280 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me K 281 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ K 282 CH(CH₂OCH₃)₂ K 283 4-メトキシフェニル K 284 モルホリノ K 285 チオモルホリノ K 286 フェニル K 287 2-NO₂フェニル K 288 2-CF₃フェニル K 289 4-ピリジル K 290 シクロペンチル K 291 シクロヘキシル K 292 NH(シクロペンチル) K 293 N(Et)CH₂cycloPr K 294 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ K 295 NCH(CH₂CH₃)₂ K 296 N(CH₂CH₂CH₃)₂ K 297 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe K

【００９４】 271 CH(CH₂CH₃)₂ L 272 OCH(CH₂CH₃)₂ L 273 N(CH₂CH₃)₂ L 274 N(H)CH₂CH₂CH₃ L 275 N(CH₂CH₂OCH₃)(CH₂CH₂CH₃) L 276 N(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃ L 277 NHCH(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me L 278 N(CH₂CH₂OMe)₂ L 279 N(Pr)CH₂cycloPr L 280 N(CH₂CH₃)CH₂SO₂Me L 281 CH(CO₂CH₂CH₃)₂ L 282 CH(CH₂OCH₃)₂ L 283 4-メトキシフェニル L 284 モルホリノ L 285 チオモルホリノ L 286 フェニル L 287 2-NO₂フェニル L 288 2-CF₃フェニル L 289 4-ピリジル L 290 シクロペンチル L 291 シクロヘキシル L 292 NH(シクロペンチル) L 293 N(Et)CH₂cycloPr L 294 NHCH(CH₃)CH₂CH₃ L 295 NCH(CH₂CH₃)₂ L 296 N(CH₂CH₂CH₃)₂ L 297 N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH₂CH₂OMe L

【００９５】 （有用性） 本発明の化合物は、うつ病、情動障害、および／または不安を患う患者におい
て、ＣＲＦの異常なレベルに関連する不均衡の治療に有用性を有すると思われる
。

【００９６】 （生物学的活性を評価するためのＣＲＦ−Ｒ１受容体結合アッセイ） 以下は、標準的結合アッセイにおいて用いるためのクローン化ヒトＣＲＦ−Ｒ
１受容体を含む細胞膜の単離の説明、ならびにアッセイ自体の説明である。

【００９７】 メッセンジャーＲＮＡは、ヒト海馬から単離した。オリゴ（ｄｔ）１２〜１８
を用いてｍＲＮＡを逆転写し、開始コドンから停止コドンまで、コード領域をＰ
ＣＲにより増幅した。得られたＰＣＲフラグメントをｐＧＥＭＶのＥｃｏＲＶ部
位にクローン化し、そこからＸｈｏＩ＋ＸｂａＩを用いて挿入物を回収し、ベク
ターｐｍ３ａｒ（ＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０′ｔ′スプライスおよび初期ポ
リＡシグナル、エプスタイン−バールウイルスの複製起点、およびハイグロマイ
シン選択可能マーカーを含む）のＸｈｏＩ＋ＸｂａＩ部位にクローン化した。ｐ
ｈｃｈＣＲＦＲと呼ばれる、得られた発現ベクターを、２９３ＥＢＮＡ細胞にト
ランスフェクトし、エピソームを保持する細胞を、ハイグロマイシン４００μＭ
の存在下で選択した。ハイグロマイシンによる選択で４週間生存した細胞を集め
、懸濁液中の成長に順応させ、これを用いて後述する結合アッセイ用の膜を生成
させた。次いで、懸濁細胞約１×１０⁸個を含むアリコートをそれぞれを遠心分 離し、ペレットを形成して凍結させた。

【００９８】 結合アッセイ時には、ｈＣＲＦＲ１受容体をトランスフェクトされた２９３Ｅ
ＢＮＡ細胞を含む前述の凍結ペレットを、氷冷した組織緩衝液（１０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／Ｌアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチ ンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチンを含有するｐＨ７．０の５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液）１０ｍＬ中でホモジナイズする。ホモジネートを４０，０００×ｇで
１２分間遠心分離し、得られたペレットを組織緩衝液１０ｍＬ中に再びホモジナ
イズする。再度４０，０００×ｇで１２分間遠心分離を行った後、ペレットをタ
ンパク質濃度３６０μｇ／ｍＬに再懸濁し、アッセイに用いる。

【００９９】 結合アッセイは、それぞれのウエルが３００μＬの容量を有する９６穴プレー
トで行う。それぞれのウエルに試験薬希釈液（１０^-10から１０^-5Ｍの範囲の最 終薬物濃度）５０μＬ、¹²⁵Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（¹²⁵Ｉ−ｏ−ＣＲＦ）（最終濃
度１５０ｐＭ）１００μＬおよび前述の細胞ホモジネート１５０μＬを加える。
次いで、プレートを、室温で２時間インキュベートした後に、適当な細胞採取器
を用い、ＧＦ／Ｆフィルタ（０．３％ポリエチレンイミンで予め湿らせた）上で
インキュベート物をろ過する。フィルタを氷冷したアッセイ緩衝液で２回洗浄し
た後、個々のフィルタを取り外し、ガンマ線カウンタによりフィルタの放射能に
ついて算定する。

【０１００】 試験薬の様々な希釈液における、細胞膜に対する¹²⁵Ｉ−ｏ−ＣＲＦ結合の阻 害曲線を、反復曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤ（Ｐ．Ｊ．Ｍｕｎｓｏｎおよび
Ｄ．Ｒｏｄｂａｒｄ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０７巻、２２０ページ、
１９８０年）によって解析すると、阻害に対するＫ_i値が得られ、これを用いて 生物学的活性を評価する。

【０１０１】 ＣＲＦの阻害に関して約１００００ｎＭ未満のＫ_i値を有する化合物を活性と 見なす。

【０１０２】 （ＣＲＦ−誘導アデニル酸シクラーゼ活性の阻害） ＣＲＦ−誘導アデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａ他
、Ｓｙｎａｐｓｅ、１巻、５７２ページ、１９８７年による記載のように行うこ
とができる。手短かに言えば、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、３
７℃）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ、１ｍ Ｍイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬホスホクレアチ
ンキナーゼ、５ｍＭクレアチンリン酸、１００ｍＭグアノシン５′−三リン酸、
１００ｎＭ ｏＣＲＦ、拮抗剤ペプチド（１０^-9から１０^-6Ｍの濃度範囲）およ
び０．８ｍｇのオリジナル湿重量組織（約４０〜６０ｍｇタンパク質）を含む緩
衝液２００ｍＬ中３７℃で１０分間、アッセイを行う。反応は、１ｍＭ ＡＴＰ
／³²Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を加えることによって開始し、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭ ＡＴＰおよび２％ドデシル硫酸ナトリウムを、
１００ｍＬ加えることにより終了する。ｃＡＭＰの回収率を観察するため、分離
する前に［³Ｈ］ｃＡＭＰ１μＬ（約４０，０００ｄｐｍ）をそれぞれの管に加 える。［³²Ｐ］ＡＴＰからの［³²Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘおよびアル
ミナカラムでの連続溶出によって行う。

【０１０３】 （ｉｎ ｖｉｖｏ生物アッセイ） 本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当業界で利用され、許容されている
生物学的アッセイのいずれか１つを用いて評価することができる。これらの試験
法の例には、音響驚愕アッセイ、階段登上（Ｓｔａｉｒ Ｃｌｉｍｂｉｎｇ）試
験法、および慢性投与アッセイが含まれる。本発明の化合物を試験するために有
用なこれらおよび他のモデルは、Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕ
ｎｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、７１ページ、
１９９０年に概要が述べられている。化合物は、齧歯類または小さな哺乳類のい
かなる種でも試験することができる。

【０１０４】 （用量および製剤） 本発明の化合物を投与し、哺乳動物の体内で活性試剤と試剤の作用部位との接
触を生み出すことにより、これらの異常を治療することができる。化合物は、個
々の治療薬あるいは治療薬の組合せとして、医薬品とともに使用するために利用
可能な従来からの任意の手段で投与することができる。単独で投与することは可
能であるが、選択された投与経路および標準的医療実践に基づいて選択される医
薬用坦体とともに投与されるのが一般的である。

【０１０５】 投与される用量は、用途および具体的な試剤の薬動力学的特性、およびその投
与様式、および投与経路；レシピエントの年齢、体重、および健康；症状の性質
および程度；併用治療の種類；治療の回数；および所望の効果などの知られてい
る要因によって異なる。前記疾患または状態の治療に用いる場合には、本発明の
化合物を、体重１ｋｇあたり活性成分０．００２から２００ｍｇの用量で毎日、
経口投与することができる。通常、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇの投与量を１日
１から４回に分割するか徐放性製剤とするのが所望の薬理学的効果を得るのに有
効である。

【０１０６】 投与に適当な剤形（組成物）は、単位あたり活性成分約１ｍｇから約１００ｍ
ｇを含有する。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の総重量に対
して約０．５から９５重量％の量で存在する。

【０１０７】 活性成分は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形剤形、またはエリキシル
剤、シロップ剤、および／または懸濁剤などの液体剤形で経口投与することがで
きる。本発明の化合物はまた、滅菌液体投与製剤で非経口的に投与することがで
きる。

【０１０８】 活性成分およびラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、またはセルロール誘導体などであって、これらに限定されない適当な坦体
を含有するゼラチンカプセル剤を用いることができる。同様の希釈剤を用い、加
圧錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤はいずれも、徐放性製剤
として製造し、一定期間にわたる薬物の継続的放出をもたらすことができる。加
圧錠剤を、糖衣またはフィルムコーティングし、不快な味を隠し、活性成分を大
気から保護し、あるいは胃腸管における錠剤の選択的崩壊を可能にすることがで
きる。

【０１０９】 経口投与のための液体剤形は、着色剤または香味剤を含有し、患者の受け入れ
を促進することができる。

【０１１０】 通常、水、薬剤学的に許容可能な油、食塩水、デキストロース（グルコース）
水、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コールなどのグリコールは、非経口用水剤に適当な坦体である。非経口投与のた
めの水剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝
剤物質を含有することが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ま
たはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組合せて適当な安定化剤であ
る。クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡも用いられる。さらに、非経口用水
剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロ
ロブタノールなどの保存剤を含有することができる。

【０１１１】 適当な医薬用坦体は、当技術分野における標準的参考文献である「Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｏｓ
ｏｌ、に記載されている。

【０１１２】 本発明の化合物を投与するために有用な医薬品剤形を、以下に説明する。

【０１１３】 （カプセル剤） 標準的な、ツーピース硬ゼラチンカプセルに、各々粉末状の活性成分１００ｍ
ｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシ
ウム６ｍｇを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製する。

【０１１４】 （軟ゼラチンカプセル剤） 大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油との活性成分の混合物を
調製し、容積式ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含有する
軟ゼラチンカプセル剤を作成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥した。

【０１１５】 （錠剤） 用量単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステ
アリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ
、およびラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の手順により多数の錠剤を
調製する。適切なコーティングを用い、口当たりをよくしたり、あるいは吸収を
遅らせることができる。

【０１１６】 本発明の化合物はまた、神経学的機能、機能不全、および疾患の生物化学的検
討において、試薬または標準品として用いることができる。

【０１１７】 上記の教示に鑑み、本発明の多数の改良形態および変形形態が可能であること
は明らかである。したがって、添付する請求の範囲の範囲内で、本明細書の具体
的な記載とは別の方法で本発明を実施できることは理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 3/08 3/08 9/00 9/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 29/00 29/00 31/18 31/18 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC03 CC16 EE13 FF09 GG07 HH07 4C086 AA01 AA03 CB27 MA04 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA36 ZA66 ZA70 ZA81 ZA94 ZB07 ZB11

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物または薬剤として許容可能なそれらの塩であって、 Ｘが、ＣＲ⁴またはＮであり、 Ｙが、Ｓ、ＯおよびＮＲ⁵の群から選択され、 Ｒ¹が、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃｌ、 Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 5}ハロアルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、−
   ＯＲ⁸、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹の群から選択され、 ｎが、それぞれの場合独立に、０、１および２の群から選択され、 Ｒ²が、−ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ^10aＲ^11a、−ＮＨＣＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²、および０〜４個のＲ^aで置換されたフェニルの群から選択され、 Ｒ^aが、それぞれの場合独立に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、 −ＮＯ₂、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 5}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃ_{3 〜 7}シク ロアルキル、Ｃ_{2 〜 5}カルボアルコキシ、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、−ＣＮ
   、−ＯＨ、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＯＲ⁸、ＣＯＲ⁷の群から選択
   され、 Ｒ³が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ナフチル、トリアジニル、フラニ ル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、オキサゾ
   リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル
   、およびピラゾリルの群から選択され、かつ１〜４個のＲ^b基で置換され、 Ｒ^bが、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{2 〜 6} アルキニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アルキル
   −、ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 6}ハロアルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ 、−ＮＲ⁸ＣＯＲ¹⁴、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹⁴、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯＮＲ¹⁴ Ｒ¹⁵、−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴の群から選択され、 Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、およびＣ_{1 〜 4}ハロアルキル、ハロゲン、ＮＨ₂、
   ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）₂、ＣＮ、ＯＲ⁸の群から選択
   され、 Ｒ⁵が、−ＣＯ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）または−ＣＯ₂（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷が、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、およびＣ_{3 〜 6} シクロアルキルの群から選択され、 Ｒ⁸が、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、 およびＣ_{3 〜 6}シクロアルキルの群から選択され、 Ｒ⁹が、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、およ びアリールの群から選択され、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニ
   ル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4} アルキル−、−（ＣＨ₂）_nアリール、−（ＣＨ₂）_nヘテロアリール、（Ｃ_{1 〜 6} アルコキシ）Ｃ_{1 〜 6}アルキル−、−Ｃ_{0 〜 6}−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル） 、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル）₂、および（カルボ−Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ）Ｃ_{0 〜 6}アル キル−の群から選択され、それぞれのＲ¹⁰およびＲ¹¹が、任意選択で０〜３個の
   Ｒ^cで置換され、 Ｒ^cが、それぞれの場合独立に、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアル キル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、−ＣＮ、Ｓ（
   Ｏ）_nＣ_{1 〜 4}アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、Ｎ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル） ₂ 、フェニル、ピリジル、およびピリミジルの群から選択され、 Ｒ¹²が、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ_{1 〜 6}アルキルの群から選択され、 あるいは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、相互に連結する炭素と共に一緒になって、０〜
   ２個のＲ^eで置換された４〜８員の飽和もしくは部分的に飽和された炭素環、ま たはＯ、Ｎ、ＮＲ⁸、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、０ 〜２個のＲ^dで置換された４〜８員の飽和もしくは部分的に飽和された複素環を 形成し、 Ｒ^dが、それぞれの場合独立に、＝Ｏ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル 、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃ_{1 〜 4}アルコキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ
   ）_nＣ_{1 〜 4}アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 4}アルキ
   ル）₂、およびフェニルの群から選択され、 Ｒ^10aおよびＲ^11aが、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケ
   ニル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アルキル−、−（Ｃ
   Ｈ₂）_nアリール、−（ＣＨ₂）_nヘテロアリール、（Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ）Ｃ_{1 〜 6}ア
   ルキル−、−Ｃ_{1 〜 6}−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 6}アルキル
   ）₂、（カルボ−Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ）Ｃ_{1 〜 6}アルキル−、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸、Ｃ（Ｏ ）_{1 〜 2}Ｒ⁸、およびＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷の群から選択され、それぞれのＲ^10aが、０
   〜３個のＲ^cで置換され、 あるいは、Ｒ^10aおよびＲ^11aが、相互に連結する窒素と共に一緒になって、Ｏ
   、Ｎ、ＮＲ⁸、およびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０ 〜３個のＲ^eで置換された４〜８員の飽和または部分的に飽和された複素環を形 成し、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それぞれの場合独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アル
   キル−、アリール、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アリール、ヘテロアリールおよび−
   （Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアリールの群から選択され、 アリールが、０〜３個のＲ^eで置換されたフェニルであり、 Ｒ^eが、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 5} アルキニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキル、−ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、 Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜 4}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜 4}アル キル）₂、ＯＲ¹⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴の群から選択され、 ヘテロアリールが、それぞれの場合独立に、０〜３個のＲ^fで置換されたピリ ジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、
   チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、
   ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリルおよび
   ピラゾリルの群から選択されること を特徴とする化合物または薬剤として許容可能なそれらの塩。
2. 【請求項２】 Ｙが、ＳまたはＯであり、 Ｒ¹が、Ｈ、Ｃ_{1 〜 4}アルキル、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル、Ｃｌ、 Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 5}ハロアルキル、および−ＮＲ⁶Ｒ⁷の群から選択され、 Ｒ³が、フェニル、ピリジル、およびピリミジルの群から選択され、かつ１〜 ４個のＲ^b基で置換されており、 Ｒ^bが、それぞれの場合独立に、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、Ｃ_{2 〜 10}アルケニル、Ｃ_{2 〜 10} アルキニル、Ｃ_{3 〜 6}シクロアルキル、（Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキル）Ｃ_{1 〜 4}アルキ
   ル、−ＮＯ₂、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_{1 〜 4}ハロアルキル、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＲ⁸ ＣＯＲ¹⁴、−ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹⁴、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｃ
   Ｏ₂Ｒ¹⁴、−ＳＨ、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹⁴の群から選択され、 ヘテロアリールが、それぞれの場合独立に、０〜３個のＲ^eで置換されたピリ ジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イン
   ドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリルおよびピ
   ラゾリルの群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 化合物が、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−５−メチル−７−モルホリ
   ノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−シクロプロピル
   メチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
   −２−チオン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
   ミノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−３−（２−ブロモ−４−イソプ
   ロピル）フェニル−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン
   、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エ
   チル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ
   −ブチルアミノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン
   、 ７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ
   ル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６
   −トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン、 ７−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）−５−メチル−３−（２，
   ４，６−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン
   、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ−シクロプロピル
   メチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
   −２−オン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−３−（２−ブロモ−４−イソプ
   ロピル）フェニル−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、 ３−（２−ブロモ−４−イソプロピル）フェニル−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
   ミノ）−５−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ
   ル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、 ７−（Ｎ，Ｎ−ビスメトキシエチルアミノ）−５−メチル−３−（２，４，６
   −トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、および ７−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−メチル−３−
   （２，４，６−トリメチル）フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−
   オン、 または薬剤として許容可能なそれらの塩の群から選択されることを特徴とする
   、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 薬剤として許容可能な坦体および治療有効量の請求項１に記
   載の化合物、または薬剤として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする医
   薬組成物。
5. 【請求項５】 哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸
   管症候群、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、
   胃腸疾患、神経性食欲不振または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物またはアルコー
   ル禁断症状、炎症性疾患、心血管または心疾患、妊よう性問題、ヒト免疫不全ウ
   イルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭部および脊髄外傷、てんか
   ん、卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症を含む精神医学的障害および神
   経学的疾患、またはその障害の治療がＣＲＦと拮抗することにより実施もしくは
   促進できる障害の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の
   化合物または薬剤として許容可能なそれらの塩を投与する工程を含むことを特徴
   とする治療方法。