EA002769B1 - Замещенные 6,5-гетеробициклические производные - Google Patents

Замещенные 6,5-гетеробициклические производные Download PDF

Info

Publication number
EA002769B1
EA002769B1 EA199900165A EA199900165A EA002769B1 EA 002769 B1 EA002769 B1 EA 002769B1 EA 199900165 A EA199900165 A EA 199900165A EA 199900165 A EA199900165 A EA 199900165A EA 002769 B1 EA002769 B1 EA 002769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
stress
trimethylphenyl
methyl
disorder
Prior art date
Application number
EA199900165A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900165A1 (ru
Inventor
Юпинг Льянг Чен
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21823717&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900165A1 publication Critical patent/EA199900165A1/ru
Publication of EA002769B1 publication Critical patent/EA002769B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи; А представляет собой азот или CR; В представляет собой -NRR, -CRRR, -C(=CRR)R, -NHCRRR, -OCRRR, -SCRRR, -CRRNHR, -CRROR, -CRRSRили -COR; каждый из J и K независимо представляет собой азот или углерод и оба J и K не представляют собой азот; каждый из D и Е независимо выбирают из азота, CR, С=O, C=S, серы, кислорода, CRRи NR; G представляет собой азот или углерод; и к их применению для профилактики или подавления расстройства, которое можно лечить путем антагонизации КВФ.

Description

Предпосылки изобретения
Изобретение относится к некоторым фармацевтически активным замещенным 6,5-гетеробициклическим производным, содержащим их фармацевтическим композициям и способам воздействия ими на субъект, нуждающийся в их антагонистической активности в отношении кортикотропин высвобождающего фактора.
Замещенные гетероциклические производные по данному изобретению проявляют активность как антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).
Антагонисты КВФ упомянуты в патентах США № 4605642 и 5063245, относящихся к пептидам и пиразолинонам соответственно. На них также ссылаются в следующих документах: заявка РСТ/1В 95/00439, которая указывает США и которая была подана 6 июня 1995 года и опубликована 14 декабря 1995 года; заявка РСТ/1В 95/00373, которая указывает США и которая была подана 18 мая 1995 года и опубликована 21 декабря 1995 года; заявка на патент США № 08/448539, которая была подана в РСТ 12 ноября 1993 года и введена в национальную фазу США 14 июня 1995 года; Международная заявка ^О 95/10506, которая была подана 12 октября 1993 года и опубликована 20 апреля 1995 года, и заявка на патент США № 08/481413, которая была подана в ведомство РСТ 26 ноября 1993 года и введена в национальную фазу США 24 июля 1995 года; заявка на патент США № 08/254820, которая была подана 19 апреля 1995 года; предварительная заявка на патент США № 60/008396, которая была подана 8 декабря 1995 года; и предварительная заявка на патент США № 60/006333, которая была подана 8 ноября 1995 года. Содержание упомянутых выше патентных заявок во всей полноте представлено в этом документе ссылками.
Важность антагонистов КВФ изложена в литературе [Р. В1аск, 8с1епййс Ашепсап 8С1ЕЫСЕ & ΜΕΌΙΠΝΕ, 1995, р. 16-25; Т. ЕоуепЪегд е! а1., Сиггеп! Рйагшасеи1тса1 Иеадп, 1995,1, 305-316; патент США 5063245, на который выше дана ссылка]. Недавний обзор различных активностей, которыми обладают антагонисты КВФ, также приведен здесь ссылкой [М.1. Охтеш е! а1., Рйагш. Неу., Уо1. 43. радез 425-473 (1991)]. На основе исследования, описанного в этих двух и других источниках, антагонисты КВФ эффективны при лечении широкого спектра заболеваний, связанных со стрессом, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, основное депрессивное расстройство, однократная эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, детская депрессия, вызванная злоупотреблениями, послеродовая депрессия, дистемия, биполярные расстройства и циклотимия; синдрома хронической усталости; нарушений аппетита, таких как анорексия и нервнопсихическая булимия; расстройства генерализо ванной тревоги; панического расстройства; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; перцепции боли, такой как фибромиалгия; головной боли; желудочно-кишечных заболеваний; геморрагического стресса; язв; психотических эпизодических состояний, вызванных стрессом; лихорадки; диареи; послеоперационного илеуса; гиперчувствительности толстой кишки; синдрома раздраженного кишечника; болезни Крона; синдрома раздраженной толстой кишки; воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит; боли; астмы; псориаза; аллергий; остеопороза; преждевременных родов; гипертензии; застойной сердечной недостаточности; нарушений сна; нейродегенеративных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; травмы головы; ишемического нейронального повреждения; экситотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; травмы спинного мозга; психосоциальной карликовости; синдрома эутиреоидной слабости; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона; ожирения; химических зависимостей и аддикций; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; бесплодия; рака; мышечных спазм; недержания мочи; гипогликемии и иммунных дисфункций, в том числе иммунных дисфункций, вызванных стрессом, ослабления иммунитета и инфекций вируса иммунодефицита человека; и инфекций, вызванных стрессом у человека и животных.
Также считают, что соединения по этому изобретению являются ингибиторами КВГ связывающего белка, и следовательно их можно применять при лечении расстройств, лечение которых может быть осуществлено или которому можно способствовать посредством ингибирования такого белка. Примерами таких расстройств являются болезнь Альцгеймера и ожирение.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
В
или их фармацевтически приемлемым солям, где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;
А представляет собой азот или СН7;
В представляет собой -ΝΗ1Η2, -СН1Н2Н10, -(=СН2Н11)Н1, -ΝΗΠΚ?Η2Η10, -ОСН1Н2Н10, -8СН1Н2Н10, -СН2Н10КНК?, -СН2Н10ОН1,
-СН2Н108Н1 или -СОН2;
I и К каждый независимо представляет собой азот или углерод, а оба I и К не представляют собой азот;
Ό и Е каждый независимо выбран из азота, СК4, С=О, С=З, серы, кислорода, СК4К6 и ΝΚ8;
С представляет собой азот или углерод;
кольцо, содержащее Ό, Е, С, К и I. в формуле I может быть насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, и может возможно содержать одну или две двойных связи, и может возможно содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, и возможно может иметь одну или две группы С=О или С=8;
К1 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фторо, хлоро, бромо, йодо, -О-(С1-С4алкила), СРз, -С(=О)О-(С1-С4алкила), -ОС(=О)(С1С4алкила), -ОС(=О)Ы(С1 -С4алкил)(С1 -С2алкила), -ХНСО(С1-С4алкила), -СООН, -СОО(С1С4алкила), -СОХН(С1-С4алкила), -СОЫ(С1С4алкил)(С1-С2алкила), -8(С1-С4алкила), -ΟΝ,
-ΝΟ2, -8О(С1-С4алкила), -8О2(С1-С4алкила), -8О2ХН(С1-С4алкила) и -8О2Ы(С1-С4алкил)(С1С2алкила), где каждая из С1-С4алкильных групп в упомянутых выше К1 группах возможно может содержать одну или две двойных или тройных связи;
К2 представляет собой С1-С12алкил, который возможно может содержать от одной до трех двойных или тройных связей, арил или (С1С4алкилен)арил, где указанный арил и арильная группировка указанного (С1-С4алкилен)арила выбрана из фенила, нафтила, тиенила, бензотиенила, пиридила, хинолила, пиразинила, пиримидинила, имидазолила, фуранила, бензофуранила, бензотиазолила, изотиазолила, пиразолила, пирролила, индолила, пирролопиридила, оксазолила и бензоксазолила; С3-С8циклоалкил или (С1-С6алкилен)(С3-С8циклоалкил), где один или два атома углерода указанного циклоалкила и 5-8-членных циклоалкильных группировок указанного (С1 -С6алкилен)(С3-С8циклоалкила) могут быть возможно и независимо заменены на атом кислорода или серы или ΝΖ2, где Ζ2 выбран из водорода, С1-С4алкила, бензила и С1С4алканоила и где каждая из упомянутых выше К2 групп возможно может быть замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из хлоро, фторо, гидрокси и С1-С4алкила, или одним заместителем, выбранным из бромо, йодо, С1-С6алкокси, -Ос(=О)(С1 -С6алкила), ОС(=О)Ы(С1 -С4алкил) (С1-С2алкила), -8(С1-С6алкила), амино, -ΝΗ(ΌιС2алкила), -Ы(С1-С2алкил)(С1-С4алкила), -Ы(С1С4алкил)-СО-(С1 -С4алкила), -ΝНСО(С1 -С4алкила), -СООН, -СОО(С1-С4алкила), -СОРТЩСг С4алкила), -СОМС|-С4алкилХС|-С2алкила). -8Η, -ΌΝ, -ЫО2, -8О(С1-С4алкила), -ЗО2(С1-С4алкила), -8О2NН(С1-С4алкила) и -ЗО^С^С^лкил) (С1-С2алкила);
-ΝΚ1Κ2 или СК1К2К10 могут образовывать насыщенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо, которое возможно может содержать от одной до трех двойных связей и где один или два кольцевых атома углерода таких 5-8членных колец возможно и независимо могут быть заменены на атом кислорода или серы или ΝΖ3, где Ζ3 представляет собой водород, С1С4алкил, бензил или С1-С4алканоил;
К3 представляет собой С1-С4алкил, -О(С1С4алкил) или -8(С1-С4алкил);
каждый К4 независимо представляет собой водород, (С1-С6алкил), фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, циано, амино, (С1-С2алкилен)ОН, СР3, СН28СН3, нитро, -О(С1-С4алкил), -Ν(^ -С4алкил)(С1 -С2алкил), -З(С1 -С4алкил), -СО(С1-С4алкил), -С(=О)Н или -С(=О)О(С1С4алкил);
К6 представляет собой водород, метил или этил;
К8 представляет собой водород или С1С4алкил;
К5 представляет собой фенил, замещенный заместителями К13 в количестве от одного до трех, независимо выбранными из фторо, хлоро, С1-С6алкила, -О(С1-С6алкила), бромо, йодо и -8(С1-С6алкила);
К7 представляет собой водород, С1-С4алкил, галогено (например хлоро, фторо, йодо или бромо), гидрокси, -О(С1-С4алкил), -С(=О)(С1-С4 алкил), -С(=О)О(С1-С4алкил), -ОСР3, -СР3,
-СН2ОН или -СН2О(С1-С2алкил);
К10 представляет собой водород, гидрокси, метокси или фторо;
К11 представляет собой водород или С1С4алкил; и при условии, что: а) когда оба I и К представляют собой углерод, а Ό представляет собой СК4 и Е представляет собой азот, тогда С не может быть азотом; б) когда оба I и К представляют собой углерод и Ό и С представляют собой азот, тогда Е не может быть СК4, СК4К6, С=О или С=З; в) когда оба I и К представляют собой углерод и Ό и Е представляют собой углерод, тогда С не может быть азотом; г) когда С представляет собой углерод, тогда С должен быть связан двойной связью с Е; и д) в кольце, содержащем Р К, Ό, Е и С, не может быть двух двойных связей, соседних друг другу;
и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Если кольцо, содержащее Ό, Е, С, К и I, является 5-членным гетероароматическим кольцом, то оно может представлять собой, например, пиразоло, имидазоло, тиофено, фурано, тиазоло, оксазоло, триазоло или тиадиазоло.
Термин алкил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин алкокси, используемый в этом документе, если не указано иначе, означает -Оалкил, где алкил является таким, как определено выше.
Примерами более конкретных воплощений соединений формулы I являются следующие соединения, в которых (К)п представляет собой заместители в количестве от нуля до двух, причем каждый заместитель является таким, как
Ι-Ρζ
Более конкретные воплощения этого изобретения включают в себя соединения вышеуказанной формулы I, где В представляет собой -СНК'К2. -\К'К2. \НСНК'К2. -ОСНК'К2 или -8СНК'К2. и К1 представляет собой С1-С6алкил, который возможно может быть замещен одной группой гидрокси, фторо, СБ3 или С1-С4алкокси и который возможно может содержать одну двойную или тройную связь; и К2 представляет собой бензил или С1-С6алкил, который может возможно содержать одну двойную или тройную связь, где указанные С1-С6алкил и фенильная группировка указанного бензила возможно могут быть замещены одной группой фторо, СБ3. С1-С2алкил, С1-С2алкокси или хлоро.
Другие более конкретные воплощения этого изобретения включают в себя соединения формулы I. где К3 представляет собой метил, этил или метокси; К4 и К6 выбраны из водорода, метила и этила; К5 представляет собой ди- или тризамещенный фенил, в котором два или три заместителя на указанном фениле независимо выбраны из групп С1-С4алкил, -О-(С1-С4алкил), хлоро, фторо, бромо и йодо.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где В представляет собой или содержит КК?К2 или СК1К2К10 группировку, которая образует насыщенное или ненасыщенное 5-членное карбоциклическое кольцо, в котором один из атомов углерода в кольце возможно может быть заменен на атом серы или кислорода.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где А представляет собой азот или СК7. а К7 представляет собой водород или метил.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где В представляет собой -ск'кк10. -с^ск^Дк1. -оск‘к2к10.
-8СК'К2К10. -СК2К10\НК'. -СК2К10ОК‘.
-СК2К108К‘ или -СОК2.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где А представляет собой СН; I и К представляют собой углерод, а Ό. Е и О представляют собой азот.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где I и Ό представляют собой азот, К и О представляют собой углерод, а Е представляет собой СН, СН3 или СС2Н5.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где В содержит -\К'К2 или -СК'К2К10 группировку, которая является насыщенным или ненасыщенным 3-5-членным кольцом.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I. где I и К представляют собой углерод, а Ό=Ε=Ο представляет собой ОС(СНз)=С, О-СН=С, 8-С(СНз)=С, 8-СН=С.
^СНз)-С(СНз)=С, ^СНз)-СН=С, О-\=С. 8\=С. ^СН3)-№=С, О-СН2\. 8-СЩ\ или ΝΗС(С1-С2алкил)=С.
Примеры предпочтительных соединений формулы I
7-(1-этилпропокси)-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а]-пиримидин;
[2,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [1,5-а] пиримидин-7 -ил] -(1 -этилпропил) амин;
(1-этилпропил)-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1.5-а] пиримидин-7-ил]амин;
7-(1-этилпропокси)-2,5-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин;
[2,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7 -ил] -этилпропиламин;
[6-бром-5-бромметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3 Н- [1,2,3] триазоло [4,5-Ь]-пиридин-7 -ил](1 -этилпропил)-амин;
(1-этилпропил)-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3 Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5-Ь]-пиридин-7ил]-амин;
[6-бром-5-метил-3-(2,4.6-триметилфенил)3Н-[ 1.2.3]триазоло [4,5-Ь]-пиридин-7-ил]-( 1 этилпропил)-метиламин; и
7-(1-этилпропокси)-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]-пиридин.
Другие соединения формулы I включают в себя следующие:
4-( 1 -этилпропокси)-2,7-диметил-8 -(2,4,6триметилфенил)-пирроло[1 ,2-а]пиримидин;
(1-этилпропил)-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил) -пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7 -ил]амин;
[3-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-метилпиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7 -ил] -(1 -этилпропил)амин;
бутилэтил- [5-метил-3-(2,4,6-триметилфе нил)-пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-7-ил]-амин;
3- (4-бром-2,6-диметилфенил)-7-(1 -этилпропокси)-5 -метил-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин;
[2,7-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил) пирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил] -диэтиламин;
[2,7-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил) -пирроло [ 1,2-а] пиримидин-4 -ил]-этилпропиламин;
[8-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,7-диметилпирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил] -этилпропиламин;
[8-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,7-диметилпирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил] -диэтиламин;
[8-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,6-диметилпирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил] -диэтиламин;
[2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-а] пиримидин-4 -ил]-диэтиламин;
[2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-а] пиримидин-4 -ил]-этилпропиламин;
бутил- [2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфе нил)-пирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил]-этиламин;
[2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-а] пиримидин-4 -ил]-(1 -этилпропил)амин;
[8-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,6-диметилпирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил] -(1 -этилпропил)-амин;
[8-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-(1-этилпропокси)-2,6-диметил]-пирроло [ 1,2-а]пиримидин;
4- (1-этилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-пирроло[1,2-а]пиримидин;
4-( 1 -этилпропокси) -2 -метил-8 -(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-а]пиримидин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил] амин;
бутилэтил-[2 -метил-8 -(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-а]пиримидин-4-ил]-амин;
бутилэтил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-2Н-изотиазоло [2,3-а] пиримидин-7 -ил] амин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-2Н-изотиазоло [2,3-а] пиримидин-7 ил]-амин;
7-( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-2Н-изотиазоло[2,3-а]пиримидин;
4-( 1 -этилпропокси) -2 -метил-8 -(2,4,6-триметилфенил)-имидазо [ 1,5-а] пиримидин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,4,6-триме тилфенил)-имидазо [ 1,5-а]пиримидин-4-ил] амин;
[(2,6-диметил)-8-(2,4,6-триметилфенил)имидазо [ 1,5-а] пиримидин-4 -ил] -(1 -этилпро пил)-амин;
4-(1-этилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-имидазо [ 1,5-а] пиримидин;
4-(1-этилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-6,7-дигидроимидазо [ 1,5-а]пиримидин;
4-(1-этилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-тиазоло [3,4-а]пиримидин;
4-(1 -этилпропокси) -2 -метил-7 -(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин;
4-( 1 -этилпропокси) -2,5-диметил-7 -(2,4,6триметилфенил)-пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин;
4-( 1 -этилпропокси) -2,6-диметил-7 -(2,4,6триметилфенил)-пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин;
4-( 1 -этилпропокси) -2,5,6-триметил-7 -(2,4,
6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-Ь] пиридазин; [2,5-диметил-7 -(2,4,6-триметилфенил) -пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин-4-ил] -(1 -этилпропил)амин;
(1 -этилпропил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-пирроло [ 1,2-Ь]пиридазин-4-ил]амин;
[2,6-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-8-ил] -(1 -этилпропил)амин;
8-(1-этилпропокси)-2,6-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин;
8-( 1-этилпропокси)-6-метил-3-(2,4,6-триметилфенил) -имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин;
(1 -этилпропил) - [6 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил] амин;
(1 -этилпропил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил) -имидазо [ 1,5-Ь] пиридазин-4-ил] амин;
[2,5-диметил-7 -(2,4,6-триметилфенил) имидазо [ 1,5-Ь] пиридазин-4-ил] -(1 -этилпропил)амин;
4-[(1-этилпропокси)-2,5-диметил-7-(2,4,6триметилфенил)-имидазо [ 1,5-Ь] пиридазин-Ь] пиридазин;
бутил- [2,5-диметил-7 -(2,4,6-триметилфенил)-имидазо [ 1,5-Ь] пиридазин-4 -ил] -этиламин;
[2,5-диметил-7 -(2,4,6-триметилфенил) имидазо [ 1,5-Ь] пиридазин-4-ил] -этилпропиламин;
[2,5-диметил-7 -(2,4,6-триметилфенил) имидазо [ 1,5-Ь] пиридазин-4-ил] -диэтиламин;
диэтил-[6-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-8-ил] -амин; этил-[6 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-8-ил] -пропиламин;
бутилэтил-[6 -метил-3 -(2,4,6-триметилфе нил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-8-ил]амин;
(1 -этилпропил) - [6 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]-пиридазин-8ил]-амин;
8-( 1-этилпропокси)-6-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;
7-( 1 -этилпропокси) -1,5-диметил-3 -(2,4,6триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин;
7-( 1 -этилпропокси)-1,2,5-триметил-3 -(2,4,
6-триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин;
(1 -этилпропил)-[ 1,2,5-триметил-3 -(2,4,6триметилфенил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-7 ил]-амин;
[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) - 1Нпирроло [3,2-Ь]пиридин-7-ил] -(1 -этилпропил)амин;
бутил-[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-7 -ил]-этиламин;
[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)- ΙΗпирроло [3,2-Ь] пиридин-7 -ил] -этилпропиламин;
[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)- ΙΗпирроло [3,2-Ь] пиридин-7 -ил] -диэтиламин;
этил-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)3Н-[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ь] пиридин-7 -ил]-пропиламин;
бутилэтил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-3Н-[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ь]-пиридин-7 -ил]амин;
диэтил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)3Н-[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ь] пиридин-7 -ил]-амин;
[3-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-метил-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-Ь] пиридин-7 -ил]-( 1 -этилпро пил)-амин;
[3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-5-метил-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-Ь] пиридин-7 -ил]-( 1 -этилпро пил)-амин;
3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-7-(1 -этилпропокси)-5-метил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин;
3- (4-бром-2,6-диметилфенил)-7-(1 -этилпропокси)-5-метил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин;
7-( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-изотиазоло[4,5-Ь]-пиридин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-изотиазоло [4,5-Ь] пиридин-7-ил] амин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-изоксазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил]амин;
7-( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-изоксазоло [4,5-Ь]-пиридин;
7-( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-тиено [3,2-Ь]пиридин;
7-(1-этилпропокси)-2,5-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-тиено [3,2-Ь]-пиридин;
[2,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -тие но [3,2-Ь] пиридин-7-ил]-( 1 -этилпропил)-амин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-тиено [3,2-Ь] пиридин-7-ил]-амин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-фуро [3,2-Ь] пиридин-7-ил] -амин;
[2,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) фуро [3,2-Ь] пиридин-7-ил]-( 1 -этилпропил)-амин;
7-(1-этилпропокси)-2,5-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-фуро [3,2-Ь]пиридин;
7-( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-фуро [3,2-Ь]пиридин;
4- (1-этилпропокси)-2,5-диметил-7-(2,4,6триметилфенил)-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин;
4-(1-этилпропокси)-2,5,6-триметил-7-(2,4, 6-триметилфенил)-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин;
(1 -этилпропил) -[2,5,6-триметил-7 -(2,4,6триметилфенил)-6Н-пирроло [3,4-Ь] пиридин-4 ил]-амин;
[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-2тиа-4-азаинден-7-ил]-( 1 -этилпропил)-амин;
7-( 1 -этилпропокси) -1,5-диметил-3 -(2,4,6триметилфенил)-2-тиа-4-азаинден;
4-( 1 -этилпропокси) -2,5-диметил-7 -(2,4,6триметилфенил)-фуро [3,4-Ь]пиридин;
[2,5-диметил-7 -(2,4,6-триметилфенил) -фуро [3,2-Ь]пиридин-4-ил]-( 1 -этилпропил)-амин;
[2,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -2Нпиразоло [4,3-Ь] пиридин-7-ил] -(1 -этилпропил)амин;
7-( 1 -этилпропокси)-2,5-диметил-3 -(2,4,6триметилфенил)-2Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин;
7- ( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-изотиазоло [4,3-Ь]-пиридин;
(1 -этилпропил)-[5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-изотиазоло [4,3-Ь] пиридин-7 -ил] амин;
(1 -этилпропил)-[5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -3 Н -[ 1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин7-ил]-амин;
диэтил-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)3 Н-[ 1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин-7 -ил] амин;
этил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)3 Н-[ 1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин-7 -ил] пропиламин;
бутилэтил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфе нил)-3 Н -[ 1,2,3] триазоло [4,5-6]-пиримидин-7 ил]-амин;
[2,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) пиразоло [1,5-а] пиримидин-7-ил]-диэтиламин;
бутил- [2,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7 -ил] -этиламин;
бутилэтил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфе нил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7 -ил] -амин;
этил-[5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-ил] -пропиламин;
диэтил-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-ил]-амин;
[3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-5 -метилпиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-ил]-(1 -этилпропил)-амин;
3- (4-хлор-2,6-диметилфенил)-7-(1 -этилпропокси) -5 -метилпиразоло [ 1,5-а] пиримидин;
8- (4-хлор-2,6 -диметилфенил) -4-( 1 -этилпро покси)-2-метилпиразоло [ 1,5-а][ 1,3,5] триазин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а][ 1,3,5]триазин-4-ил] амин;
4- (1-этилпропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил) -пиразоло [ 1,5-а][ 1,3,5] триазин;
4-(1-этилпропокси)-2,7-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а][ 1,3,5]триазин; [2,7-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил) -пиразоло [ 1,5-а][ 1,3,5]триазин-4-ил] -(1 -этилпропил)-амин;
[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) - 1Нпиразоло [4,3-Ь] пиридин-7-ил] -(1 -этилпропил)амин;
7-( 1 -этилпропокси) -1,5-диметил-3 -(2,4,6триметилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин;
7-( 1 -этилпропокси)-5-метил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -изотиазоло [4,5-Ь]-пиридин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-изотиазоло [4,5-Ь] пиридин-7-ил] амин;
1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -7-(1этилпропокси)- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин;
1.5- диметил-3 -(2,6-диметил-4-хлорфенил)-7-(1-этилпропокси)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин;
2.5- диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -7-(1этилпропокси)-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин;
2.5- диметил-3 -(2,6-диметил-4 -хлорфенил) 7-( 1 -этилпропокси)- 1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин;
7-( 1 -циклопропилметилпропокси)-1,5-диметил-3-(2,4,6-триметил-фенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин;
7-( 1 -циклопропилметилпропокси)-1,5-диметил-3 -(2,6 -диметил-4 -хлорфенил) - 1Н-пирро ло [3,2-Ь]пиридин;
1.5- диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -7 (тетрагидрофуран-3 -илокси)- 1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин;
1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -7(8)-(тетрагидрофуран-3 -илокси)- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин;
1.5- диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -7-(1пропилбутокси)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин;
7-вторбутилсульфанил-1,5-диметил-3 (2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин;
цикло пропилметил- [2,5-диметил-7 -(2,4,6триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-Ь]пиримидин4-ил]-пропиламин;
2-[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-7 -иламино]-бутан-1 ол;
1.5- диметил-7 -тиазолидин-3 -ил-3 -(2,4,6триметилфенил)- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин;
[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) - 1Нпирроло [3,2-Ь] пиридин-7 -ил] -этил-(2,2,2-трифторэтил)-амин;
циклопропилметил-[ 1,5-диметил-3 -(2,4,6триметилфенил)- 1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-7 ил]-пропиламин;
(1 -этилпропил) -[5 -метил-3 -(2,4,6-триме тилфенил)-изоксазоло[4,5-Ь]пиридин-7-ил]амин; и
7-( 1 -этилпропокси)-5 -метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-изоксазоло [4,5-Ь] пиридин.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или подавления расстройства, лечение которого может быть осуществлено или лечению которого можно способствовать посредством антагонизации КВФ (кортикотропин высвобождающего фактора), включая, но не ограничиваясь расстройствами, вызванными КВФ или которым способствовал КВФ, в частности расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; панического расстройства; фобий; обсессивно компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушений сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, в том числе основная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, эмоциональные расстройства, ассоциированные с предменструальным синдромом, и послеродовая депрессия; дистемии; биполярных расстройств; циклотимии; синдрома хронической усталости; вызванной стрессом головной боли; рака; синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона; синдрома раздраженной толстой кишки; послеоперационного илеуса; язвы; диареи; лихорадки, вызванной стрессом; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, таких как анорексия и нервно-психическая булимия; геморрагического стресса; химических зависимостей и аддикций (например зависимостей от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодических состояний; эутиреоидного синдрома слабости; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травм спинного мозга; ишемического нейронального повреждения (например церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); экситотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, в том числе иммунных дисфункций, вызванных стрессом (например свиной стресс-синдром, вызванная перевозкой бычья лихорадка, конская пароксизмальная фибрилляция и дисфункции у цыплят, вызванные их безвыгульным содержанием, стресс у овцы, вызванный стрижкой, или стресс у собак, связанный с взаимоотношениями человек-животное); мышечных спазм; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое является эффективным при лечении такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или подавления расстройства, лечение которого может быть осуществлено или лечению которого можно способствовать посредством антагонизации КВФ (кортикотропин высвобождающего фактора), включая, но не ограничиваясь расстройствами, вызванными КВФ или которым способствовал КВФ, в частности расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; панического расстройства; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушений сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, в том числе основная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, эмоциональные расстройства, ассоциированные с предменструальным синдромом, и послеродовая депрессия; дистемии; биполярных расстройств; циклотимии; синдрома хронической усталости; вызванной стрессом головной боли; рака; синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона; синдрома раздраженной толстой кишки; послеоперационного илеуса; язвы; диареи; лихорадки, вызванной стрессом; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, таких как анорексия и нервно-психическая булимия; геморрагического стресса; химических зависимостей и аддикций (например зависимостей от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодических состояний; эутиреоидного синдрома слабости; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травм спинного мозга; ишемического нейронального повреждения (например церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); экситотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, в том числе иммунных дисфункций, вызванных стрессом (например свиного стресс-синдрома, вызванной перевозкой бычьей лихорадки, конской пароксизмальной фибрилляции и дисфункций у цыплят, вызванных их безвыгульным содержанием, стресса у овцы, вызванного стрижкой, или стресса у собак, связанного с взаимоотношениями человекживотное); мышечных спазм; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, при котором субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое являет ся эффективным при лечении такого расстройства.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено или лечению или предупреждению которого можно способствовать посредством ингибирования КВГ связывающего белка, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, ингибирующем КВГ связывающий белок.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено или лечению или предупреждению которого можно способствовать посредством ингибирования КВГ связывающего белка, у млекопитающего, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, ингибирующем КВГ связывающий белок, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение включает в себя все оптические изомеры и другие стереоизомеры соединений формулы I. Когда такие соединения содержат один или более чем один хиральный центр, следует понимать, что изобретение включает в себя как рацемические смеси, так и все индивидуальные энантиомеры и диастереомеры таких соединений и их смеси.
Подробное описание изобретения
Следующие соединения формул II, III, IV и V можно применять в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I
IV V где Т представляет собой хлоро, бромо, йодо или -О8О2СЕ3; представляет собой циано-, формил или -СОО(С0-С4алкил), и А, 1, К, Ό, Е, О, К3 и К5 являются такими, как определено выше относительно формулы I.
Соединения формулы I могут быть получены как описано ниже. На схемах реакций и в обсуждении, которые прилагаются, А, В, Ό, Е, О, 1, К, К3, К5 и структурные формулы I, II, III, IV и V являются такими, как определено выше.
СХЕМА 5
СХЕМА 6
СХЕМА 3
СХЕМА 7
Соединения формулы I, где В представляет собой -ΝΚ1Κ2 или ЫНСК1К2К11, могут быть получены взаимодействием соединения формулы II, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо, с соединением формулы ВН в присутствии основания, с металлорганическим соединением или без металлорганического соединения, такого как Си(1)Х, где Х представляет собой хлоро, бромо или йодо, или кислоты (такой как п-ΤδΟΗ (Тз = Тозил) или другой стерически затрудненный фенол), или равнозначного реагента, известного квалифицированным специалистам. Подходящие растворители для этой реакции включают в себя ДМСО (диметилсульфоксид), ЫМП (Ν-метилпирролидон), диметилацетамид и ТГФ (тетрагидрофуран). Избыток ВН можно использовать как в качестве реагента, так и основания. Также можно использовать другие основания, такие как карбонат калия или натрия, триалкиламин, (С1-С4алкоголят) калия или натрия и гидрид натрия. Когда К7 является электронакцепторной группой, такой как -СОО(С1-С4алкил) или С^ реакцию обычно проводят при температуре между приблизительно комнатной и приблизительно 100°С. Когда К7 является не электронакцепторной группой, температура реакции обычно может колебаться в пределах от приблизительно 50°С до приблизительно 270°С, а давление обычно может колебаться от приблизительно 27,6 кПа до приблизительно 2068,4 кПа (от 4 до 300 ρδί). Можно применять реактор для работы под давлением.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены взаимодействием соединения формулы II, где Т представляет собой бромо или йодо, с 1 эквивалентом или избытком ВН и основанием, таким как карбонат калия или натрия или (С1-С4 алкоголят) натрия или калия, в присутствии палладиевого(П) или палладиевого(0) катализатора, такого как Рб(ОЛс)2 или Рб(РРй3)4, вместе с рацемическим или хиральным фосфиновым реагентом, таким как 2,2бис(дифенилфосфино)-1,1 -бинафтил (БИНАФ). Кроме того, заранее приготовленный Рб(П)(БИНАФ) можно использовать в подходящем инертном (т.е. инертном по отношению к рассматриваемой реакции) растворителе, таком как толуол, ксилол, диоксан или сульфолан, при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 180°С предпочтительно при температуре, приблизительно равной температуре дефлегмации.
Соединения формулы I, где В представляет собой -ОСК1К2К11, -§СК1К2К11 или ^НСК'^К11, могут быть получены взаимодействием соединений формулы II, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо, с соединением формулы ВН в присутствии основания, которое способно депротонировать ВН (например гидрид натрия или калия, или металлорганическое основание, такое как диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, С1-С4алкоголят натрия или нбутиллитий), в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, С2-С5спирт, хлороформ, бензол, ксилол, толуол, Ν,Νдиметилформамид (ДМФ), метиленхлорид, 1метил-2-пирролидинон или смеси двух или более чем двух вышеуказанных растворителей (например ДМСО и ТГФ), при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 1 80°С, предпочтительно от приблизительно 50°С до приблизительно 180°С.
Соединения формулы I, где В представляет собой -СК1К2К11, -С(С=СК2К12)К1, -СК^'^НК1, -СК2К11ОК1, -СК2К11§К1 или -С(О)К2, могут быть получены из соединений формулы III, где представляет собой циано, формил или карбокси, как описано ниже.
Взаимодействие соединений формулы III, где представляет собой циано, с реактивом Гриньяра, содержащим группу К2, в инертном растворителе, таком как ТГФ, глим, эфир или диоксан, будет приводить к соответствующим соединениям формулы I, где В представляет собой -СОК2. Дальнейшее взаимодействие соединений формулы I, где В представляет собой СОК2, с реактивом Гриньяра, содержащим К1, с использованием растворителя, такого как растворители, упомянутые выше, будет приводить к соответствующим соединениям формулы I, где В представляет собой -СК1К2ОН. Взаимодействие соединений формулы III, где представляет собой формил, с реактивом Гриньяра, содержащим группу К2, в эфирном растворителе, таком как растворители, упомянутые выше, будет приводить к соответствующим соединениям формулы I, где В представляет собой -СНК2ОН.
Соединения формулы I, где В представляет собой -СК1К2К11 или -С(С=СК2К11)К1, могут быть получены традиционными способами. Так, взаимодействие соединения формулы I, где В представляет собой -СК1 К2 ОН (где К1 и К2 являются такими, как определено для К1 и К2 соответственно за исключением того, что К1 может не являться К1 и К2 может не являться К2), с кислотой, такой как концентрированная серная кислота в уксусной кислоте, или внутренней солью Бургесса (Вигдезз), такой как метиловый эфир гидроксида (карбоксисульфамоил)триэтиламмония, будет приводить к соединению формулы I, где В представляет собой -С(=СК2К11)К1. Гидрирование соединения формулы I, где В представляет собой -С(=СК2К11)К1, с использованием в качестве катализатора палладия на угле (Рб/С) или диоксида платины в (С1-С4)спиртовом растворителе будет приводить к соединению формулы I, где В представляет собой -СНК1К2. Взаимодействие соединения формулы I, где В представляет собой -СК1К2ОН, с трифторидом диэтиламиносеры или трифенилфосфином/четыреххлористым углеродом в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, будет приводить к соединению формулы I, где В представляет собой -СК1К2Г или -СК1К2С1, соответственно.
Восстановление соединения формулы I, где В представляет собой -СОК2, борогидридом натрия в инертном растворителе, таком как (С1С4)спирт, будет приводить к соединению формулы I, где В представляет собой -СНК2ОН. Алкилирование соединения формулы I, где В представляет собой -СНК2ОН, алкилгалогенидом (таким как алкилйодид) в присутствии основания, такого как гидрид натрия (КаН), при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как толуол, ТГФ, диоксан или эфир, будет приводить к соответствующему соедине нию формулы I, где В представляет собой -СНК2ОК1.
Соединения формулы I, где В представляет собой СК2К10ХНК1, могут быть получены традиционными способами, такими как восстановительное аминирование соответствующих соединений формулы I, где В представляет собой -С(О)К2, соответствующим амином и восстановителем (таким как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или алюмогидридом лития) в соответствующем инертном растворителе, таком как С^С4 спирт или уксусная кислота.
Превращение соединений формулы I, где В представляет собой -С(О)К2, в соединения формулы I, где В представляет собой -С(8)К2, может быть осуществлено хорошо известными традиционными способами (например, с использованием Ьатеззоп'з реагента или сульфида фосфора (V) (Р285)). Восстановление соединений формулы I, где В представляет собой -С(8)К2, восстановителем, таким как борогидрид натрия или алюмогидрид лития, дает соответствующие соединения формулы I, где В представляет собой -СНК28Н. Алкилирование соединений формулы I, где В представляет собой -СНК28Н, алкилгалогенидом (таким как алкилйодид) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или толуол, при приблизительно комнатной температуре будет приводить к соответствующим соединениям формулы I, где В представляет собой -СНК28К1.
Соединения формулы II могут быть получены из соединений формулы IV или V как описано выше.
Соединения формулы II, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо, могут быть получены взаимодействием соединений формулы IV с РОТ3 в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества (где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо) в присутствии или отсутствии ди(С1-С4 алкил)анилина, предпочтительно диэтиланилина, в растворителе или без растворителя (такого как дихлорэтан, ДМФ, диметилсульфоксид (ДМСО) или ацетамид) при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно 100°С до приблизительно 150°С. Кроме того, соединения формулы II, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо, могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы II, где Т представляет собой -О8О2СГ3, с галогенидом натрия или калия в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, сульфолан, ДМСО, ДМФ или ацетонитрил, при температуре от приблизительно 60°С до приблизительно 180°С. Соединения формулы II, где Т представляет собой -О8О2СР3, могут быть получены взаимодействием соединений формулы IV с Т£2О в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в соответствующем инертном растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид, диоксан, эфир или толуол, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной.
Кроме того, соединения формулы II, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо, могут быть получены взаимодействием соединений формулы V с (С1-С7алкил)-нитритом и Си(1)Т2 (где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо) в соответствующем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, метиленхлорид, ТГФ, диоксан, бензол, толуол, дихлорэтан, ДМФ, ДМСО или Ν-метилпирролидон (NМП), при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 150°С, предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 100°С.
Соединения формулы IV могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы V с нитритом натрия (ΝαΝΟ2) в водном растворе кислоты, такой как серная кислота, уксусная кислота или фосфорная кислота, в органическом растворителе или без органического растворителя, предпочтительно в ацетонитриле (СН3СЦ) или ацетоне.
Соединения формулы III, где представляет собой циано, могут быть получены взаимодействием соединений формулы II, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо, с цианидом калия, цианидом меди, цианидом натрия или цианидом ди(С1-С4 алкил)алюминия в соответствующем инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, ДМФ, толуол или ксилол, при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно 60°С до приблизительно 150°С, в или без Рб(П)ОАс или Рб(0)(РРй3)4.
Соединения формулы III, где представляет собой -СНО или -СООН, могут быть получены взаимодействием соединений формулы II, где Т представляет собой бромо или йодо, с литийорганическим реагентом, таким как третВиЫ, втор-ВиЫ или н-ВиЫ, в соответствующем инертном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, эфир, бензол или метиленхлорид, при температуре от приблизительно -120°С до приблизительно комнатной, предпочтительно от приблизительно -110°С до приблизительно -60°С, с последующим прекращением реакции добавлением подходящего электрофила, такого как ДМФ или СО2 (газообразного или в виде сухого льда) с получением соединений формулы III, где представляет собой -СНО и -СООН соответственно.
Следует понимать, что можно применять знания основной органической химии, чтобы изменять стадии последовательностей реакций, описанные здесь, в зависимости от возможности осуществления реакции. Например, можно использовать защитную группу на любой стадии разных синтезов, описанных выше, на которой это можно осуществить, или можно восстанавливать эфирную группу до соответствующей С1С4алкильной группы на любой удобной стадии. Соединения формул КХ'УШ, где В3 представляет собой хлоро, бромо, -СОО(С1-С4алкил) или -СООН, можно превращать в соответствующие соединения, где В3 представляет собой (С1С4алкил), -О(С1-С4алкил), фторо, -8(С1С4алкил), на любой удобной стадии, в зависимости от назначения, в синтезах, упомянутых выше, применяя способы, описанные в литературе. Соединения формулы КХ'УШ, где В3 представляет собой -О(С1-С4алкил) или -8(С1С4алкил), могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений, где В3 представляет собой хлоро, бромо или йодо, с нуклеофилом, таким как С1-С4спирт или С1С4алкантиол, в присутствии органического или неорганического основания. Подходящие основания для такой реакции включают в себя натрий и гидрид натрия. Соединения формулы IXVIII, где В3 представляет собой фторо, могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений, где В3 представляет собой хлоро, с фторидом тетрабутиламмония в подходящем инертном растворителе, таком как ДМСО, метиленхлорид или тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
Восстановление сложного эфира или карбоновой кислоты с использованием алюмогидрида лития/хлорида алюминия (ЫА1Н4/А1С13) в соответствующем инертном растворителе, таком как ТГФ, эфир или диоксан, при температуре от приблизительно 1 00°С до приблизительно комнатной будет приводить к соответствующему соединению, где В3 представляет собой СН3. Превращение соединений, где В представляет собой -СООН, в соответствующие соединения, где В представляет собой -СО(С1-С3алкил), можно осуществлять с применением хорошо известных традиционных способов алкилирования. Восстановление соединений, где В представляет собой -СО(С1-С3алкил), с применением хорошо известных традиционных способов будет приводить к соответствующим соединениям, где В3 представляет собой одно из (С1-С4алкил) производных.
Соединения формулы !У-а. где А представляет собой СВ7 и Ο, I и К являются углеродами, могут быть получены нагреванием соединений формулы VI-;·! с соответствующим соединением формулы В3С(О)СВ7СОО(С1-С4алкил) в присутствии кислоты или кислоты Льюиса в растворителе или без растворителя, как показано на схеме 1. Примерами таких условий реакции являются: а) нагревание в полифосфорной кислоте; б) нагревание в толуоле, бензоле или ксилоле в присутствии кислотного катализатора (такого как п-ТкОН, серная кислота или НС1(г)) с применением ловушки Дина-Старка; или в) нагревание в соответствующем растворителе, таком как дихлорэтан, дифениловый эфир (РЬ2О) или Оо\\111сгт А в присутствии кислоты Льюиса, такой как 8иС14, ΖπΟ2/ΗΟ или А1С13.
Соединения формулы νΐ-а могут быть получены с применением способов, описанных в научной литературе (Сахх. СЫт. Пай: 111. р167172 (1981); СЬет. РЬагт. Ви11.: 24, 3001-3010 (1976); 1. Огс.|. СЬет., 38, 1777-1780 (1973); СЬет. АЙ51г., 68, 68982Й (1968); Аи51 1. СЬет.: 22, 563-572 (1969); 1. СЬет. 8ос. РегЫп Тгапз.2. р1954, р1957 (1972); 1. Не1егосус1. СЬет.; РВ, 19, 443-445 (1982); 1. Не1егосус1. СЬет., 22, 14961502 (1985); ТейаЬебгоп, 47, 4639-4644 (1991); 1. Не1егосус1. СЬет., 28, 2053-2055 (1991); 1. Не1егосусй СЬет., 29, 251-253 (1992).
Соединения формул ν-а и ΐν-а', где В представляет собой С1-С4алкил, могут быть получены нагреванием соединений формулы νΐ, где представляет собой -СЫ и -СОО(С1С4алкил), соответственно, с соответствующим В3С(О)СН2СОО(С1-С4алкилом) в присутствии кислоты Льюиса, такой как 8пС14, А1С13, Т1С13 или ΖπΟ2. в инертном растворителе, таком как дихлорэтан, при приблизительно температуре дефлегмации, как показано на схеме 2. Основной гидролиз соединения формулы ν-а или IVа' с гидроксидом натрия в Н2О/(С1-С4 спирте) при температуре дефлегмации или с гидроксидом лития в воде/ТГФ или воде/диоксане при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно температуры дефлегмации, а затем декарбоксилирование посредством нагревания на масляной бане при температуре от приблизительно 140-180°С будет приводить к соединению формулы ν-Ь или ΐν-Ь, соответственно. Соединения формул ν-а и ΐν-а' можно превращать в соединения формулы ΙΙ-а, а соединения формул ν-Ь и ΐν-Ь можно превращать в соединения формулы ΙΙ-Ь способами, описанными выше. Превращение соединений формулы ΙΙ-а в соединения формулы ΙΙ-в можно осуществлять с применением способов, аналогичных способам, описанным выше для превращения соединений, где В3 представляет собой -СОО(С1-С4алкил), в соединения, где В3 представляет собой С1-С4алкил.
Соединения формулы νΐ могут быть получены с применением способов, описанных в литературе (ЫеЫдк Апп СЬет., 1534-1546, 1979; Сахх. СЫт. Пай, 97, 25-33, 1967; Сахх. СЫт. Пай, 120, 725-730, 1990; Еиг. 1. Меб. СЬет. СЫт. ТЬег., 26, 143-158, 1991; 1. Не1егосус1. СЬет., Рг, 19, 443-445, 1982; 1. Не1егосус1. СЬет., 22, 1496-1502, 1985; 1. Не1егосус1. СЬет., 31, 305-312, 1994; 1. Не1егосус1. СЬет., 24, 243245,1987; 1. Огд. СЬет. 57, 3713-3716, 1992; ЫеЫд5 Апп СЬет., 1702-1710, 1984; СЬет. РЬагт. Ви11., 34, 701-702, 1986; РЬагтах1е, 48, 849-853, 1993; Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д., 103, 181-184, 1994; !пб1ап. 1. СЬет. 8ес1. В, 33, 436-440, 1994).
Соединения формулы ΐν-с, где А является N и С, 1 и К являются углеродами, могут быть получены, как показано на схеме 3, взаимодействием соединений формулы νΐ-с (В3СО)2О, В3СООН или В3СО(ОС1-С2алкил)3 в уксусной кислоте или соответствующем инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, ацетонитрил, метиленхлорид или хлороформ, при температуре от приблизительно 25°С до приблизительно 150°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации, а затем нагреванием в 85%-ной фосфорной кислоте или водном растворе кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, предпочтительно в 50-85%-ной фосфорной кислоте. Соединения формулы Ш могут быть получены, как показано на схеме 3, нагреванием соответствующих соединений формулы νΐ с избытком соответствующего соединения формулы В3СОИН2.
Соединения формулы ΐν-б могут быть получены, как показано на схеме 4, взаимодействием соединений формулы ΐΧ с соответствующим реагентом, имеющим формулу В3С(О)СНВ7СОО(С1-С4алкил) в растворителе формулы В3СООН при температуре от приблизительно 60°С до приблизительно 180°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации.
Соединения формулы ΐ-Ν могут быть получены, как показано на схеме 5, взаимодействием соответствующих соединений формулы Х с (С1-С7алкил)нитритом с или без СиВг2, СиС12 или Си12 в соответствующем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, метиленхлорид, хлороформ, бензол или толуол, предпочтительно ацетонитрил, при температуре от приблизительно 25°С до приблизительно 150°С, предпочтительно от приблизительно 60°С до приблизительно 100°С.
Соединения формулы ΐ-Ь и ΐ-М могут быть получены, как показано на схеме 6, взаимодействием соединений формулы Χΐ, где Х представляет собой 8 или О, с соединением формулы В4СНО или В4СН(ОС1-С2алкил)2 и кислотным катализатором, таким как п-ТкОН, НС1, НВг, Н28О4 или НС1 в толуоле, ксилоле или бензоле, предпочтительно толуоле, с водой в количестве от одного до десяти эквивалентов, при температуре от приблизительно 70°С до приблизительно 160°С с использованием ловушки Дина-Старка или в присутствии безводного сульфата натрия.
Соединения формулы ΐ-К и ΐ-υ могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы Χΐ с трифосгеном или тиофосгеном соответственно и основанием, таким как триэтиламин или пиридин, в соответствующем инертном растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ, диоксан, эфир, бензол или хлороформ, предпочтительно метиленхлорид или сухой ТГФ, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С.
Соединения формулы Ι-ν, Ι-Ψ и Ι-Х могут быть получены, как показано на схеме 7, из соединений формулы XII. Соединения формулы
XIII могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы XII с гидроксиламином в кислой (например, в трифторуксусной кислоте) или щелочной (например в №1ОЛс или ΝαΟΗ и гидрохлориде гидроксиламина в смеси С1-С4спирта и воды) среде при температурах от приблизительно 25°С до приблизительно 150°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации. Соединения формулы XIV могут быть получены нагреванием соответствующих соединений формулы XIII в уксусном ангидриде, трифторуксусном ангидриде или Т£2О, в растворителе или без растворителя, такого как уксусная кислота или метиленхлорид, в присутствии соответствующего основания в виде амина, такого как триэтиламин или пиридин. Соединения формулы Ρν, и Ι-Х могут быть получены нагреванием соответствующих соединений формулы
XIV и пиридина в инертном растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ΝΜΡ, сульфолан или ацетамид, при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 180°С.
Соединения формулы ГС могут быть получены, как показано на схеме 8, восстановлением соответствующих соединений формулы XVII. Это восстановление можно выполнять, применяя традиционные способы, известные в литературе, для восстановления нитрогруппы до аминогруппы. Такие способы включают в себя гидрирование или восстановление железом в уксусной кислоте. При восстановлении или нагревании в соответствующем растворителе, таком как С|-С4спирт. ацетонитрил, толуол, ТГФ, метиленхлорид или уксусная кислота, может происходить циклизация.
Превращение соединений формулы XVI в соединения формулы XVII можно осуществлять, применяя способы, аналогичные способам, описанным выше, для превращения соединений формулы V, где представляет собой циано, в соединения формулы I, где В представляет собой группу, имеющую атом углерода, непосредственно связанный с бициклическим кольцом. Наилучшим способом для превращения циано в группу -СООН является кислотный гидролиз, например нагревание цианосоединения в 5085%-ной фосфорной кислоте или 50-90%-ной уксусной кислоте, предпочтительно фосфорной кислоте. Наилучшим способом для превращения циано в -СО(С1-С4алкил) является взаимодействие цианосоединения с реактивом Гриньяра при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С в эфире, ТГФ или диоксане. Наилучшим способом для превращения циано в группу -СНО является восстановление гидридом диизобутилалюминия в ТГФ, диоксане или эфире при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 25°С, предпочтительно от приблизительно -78°С до приблизительно -40°С.
Соединения формулы XVI могут быть получены взаимодействием соединений формулы XV, где На1 представляет собой хлор, бром или йод, с натриевой, калиевой или литиевой солью Κ.5ΠΗ2ΠΝ в соответствующем инертном растворителе, таком как толуол, бензол, С1-С5спирт, ТГФ, ДМСО, диоксан или пиридин, с или без Рб(П) или Рб(0) катализатора при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 130°С.
Кроме того, соединения формулы XVII могут быть получены, когда соединения формулы XV подвергают металл-галогенному обмену (например, с использованием литийорганического реагента, такого как трет-ВцЬ1, втор-ВцЫ или ВиЬ1 при -78°С в эфире, ТГФ или диоксане), с последующим прекращением реакции путем добавления электрофила, такого как В5СНО, с получением соединений формулы XVIII. Соединения формулы XIX-а могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы XVIII с тионилхлоридом, а затем восстановлением. Взаимодействие соединений формулы XIX-а с основанием (таким как литийорганический реагент, например диизопропиламид лития или ВцЫ), с последующим прекращением реакции путем добавления электрофила (такого как диоксид углерода) будет приводить к соответствующим соединениям формулы XIX-Ь, где В21 представляет собой -СООН. Соединения формулы XIX-с, где В21 представляет собой -С(ОН)В4, могут быть получены подобным образом добавлением к соответствующему соединению формулы XIX-а электрофила формулы С4-С3алкил-СНО. Соединения формулы XVII могут быть получены взаимодействием соединений формулы XIX-с с ПХХ (хлорхромиатом пиридиния) с применением хорошо известных традиционных ПХХ способов окисления.
Соединения формулы П-б, ΙΙ-е и П-£, где Т представляет собой хлоро, бромо или йодо и Ό, Е, В3, В5 и В7 являются такими, как определено в формуле I, могут быть получены, как показано на схеме 9, способами, аналогичными способам, описанным на схеме 2. Кроме того, соединения формулы от П-б до П-£ могут быть получены с применением способов, аналогичных способам, описанным в литературе (Рйагт. Ви11, 5, 229231, 1957; МопайЬ Сйет, 100, 671-678, 1969; 1. Не1егосус1. Сйет., 3, 218-220, 1966; Сйет. Рйагт. Ви11., 23, 2891-2895, 1975; 1. Не1егосус1. С’йет.. 8, 1-6, 1971; ΙιΐδΙιΐδ ЫеЫдк Апп. Сйет, 735, 35-44, 1970; Те1гайебгоп Ьей. 1479, 1968; Сйет. АЬйг., 1939, 4988).
Соли присоединения кислоты соединений формулы могут быть получены традиционным способом путем обработки раствора или суспен зии соответствующего свободного основания одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для того, чтобы выделить соли, можно применять традиционные методики концентрирования или кристаллизации. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромисто-водородная, йодистоводородная, сульфаминовая кислоты, сульфокислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и родственные кислоты.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем называемые как активные соединения по изобретению) можно вводить отдельно или вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, в однократных или разделенных дозах. Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы, масла (например кунжутное масло, арахисовое масло) и различные органические растворители. Кроме того, фармацевтические композиции, образованные смешиванием новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, можно легко вводить в разнообразных формах дозы, таких как таблетки, масляный гель, порошки, пастилки, сиропы, растворы для инъекций и им подобные. Эти фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие агенты, эксципиенты и им подобные. Таким образом, для целей перорального введения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, можно применять с различными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто можно применять для целей приготовления таблеток. Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения требуются водные суспензии или эликсиры, их необходимый активный ингредиент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями и, если требуется, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинациями.
Для парентерального введения можно применять растворы, содержащие активное соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы, если необходимо, следует соответствующим образом забуферить, а жидким разбавитель сначала сделать изотоническим при помощи достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все применяемые стерильные водные среды легко доступны при помощи традиционных методик, известных квалифицированным специалистам.
Эффективные дозировки для активных соединений по изобретению будут зависеть от назначенного пути введения и факторов, таких как возраст и вес пациента, обычно известных врачу. Также дозировки будут зависеть от конкретного заболевания, которое лечат. Например, для того чтобы лечить заболевания, вызванные стрессом, воспалительные расстройства, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные заболевания, нервно-психическую анорексию, геморрагический стресс и симптомы синдрома абстиненции от алкоголя и лекарственного средства, суточная доза обычно будет колебаться в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг веса тела пациента.
Известны способы, которые можно применять для определения антагонистической активности активных соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей по отношению к КВФ (Еп6осгшо1о§у, 116, 1653-1659 (1985); Рерй6е8, 10, 179-188 (1985)). Активности связывания для соединений формулы I, выраженные как величины ИК50, обычно колеблются в пределах от приблизительно 0,5 наномолярной до приблизительно 10 микромолярной. Известны способы, которые можно применять для определения ингибирующей активности соединений формулы I по отношению к КВФ связывающему белку (Вгат Векеагсй, (1997), 745 (1,2), 248-255).
Настоящее изобретение иллюстрируют следующие примеры. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными подробностями этих примеров. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса ('Н ЯМР) и спектры С13 ядерного магнитного резонанса (С13 ЯМР) измеряют для растворов в дейтерохлороформе (СЭС13), а позиции пиков выражают в частях на миллионную долю поля (млн-1) по отношению к тетраметилсилану (ТМС). Формы пиков обозначают следующим образом: 8 - синглет; 6 - дублет; ΐ - триплет; с.| квартет; т - мультиплет; Ь - широкая.
Следующие сокращения применяют в примерах: РЬ=фенил; 1Рг=изопропил.
Пример 1. 7-(1-Этилпропокси)-5-метил-3(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин.
Раствор 3-пентанола (140 мг, 1,5 ммоль) в 1мл сухого ТГФ обрабатывают 60%-ным гидридом натрия в масле (28 мг, 0,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют раствор 7-хлор-5-метил3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидина (75 мг, 0,262 ммоль) в 1 мл сухого ТГФ и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением неочищенного материала. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ: этилацетат (3:7) в качестве элюента с получением 75 мг (88%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СБС1з) δ 7,97 (δ, 1Η), 6,97 (δ, 2Η), 6,03 (δ, 1Η), 4,56 (т, 1Η), 2,53 (δ, 3Η), 2,32 (δ, 3Η), 2,13 (δ, 6Η), 2,10 (т, 4Η), 1,09 (!, 6Η) млн-1.
Пример 2. [2,5-Диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(1этилпропил)-амин.
Смесь 7-хлор-2,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидина (60 мг, 0,2 ммоль) и 1-этилпропиламина (4мл) в 1 мл Νметилпирролидинона нагревают на масляной бане при 125°С в течение 15 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 35 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13) δ 6,96 (δ, 2Η), 6,00 (ά, 1Η), 5,77 (δ, 1Η), 3,47 (т, 1Η), 2,43 (δ, 3Η), 2,32 (δ, 3Η), 2,22 (δ, 3Η), 2,05 (δ, 6Η), 1,5-1,9 (т, 4Η), 1,04 (!, 6Η) млн-1.
Пример 3. (1-Этилпропил)-[5-метил-3-(2,4, 6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил]-амин.
Смесь 7-хлор-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидина (190 мг, 0,63 ммоль) и 1 -этилпропиламина (4мл) в 1мл Νметилпирролидинона нагревают на масляной бане при 125°С в течение 15 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюента - от хлороформа до 2%-ного метанола в хлороформе с получением 195 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС1з) δ 7,87 (δ, 1Η), 6,97 (δ, 2Η), 6,12 (ά, 1Η), 5,85 (δ, 1Η), 3,52 (т, 1Η), 2,48 (δ,
3Η), 2,09 (δ, 3Η), 2,16 (δ, 6Η), 1,6-1,9 (т, 4Η), 1,05 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 4. 7-(1-Этилпропокси)-2,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло -[ 1,5-а] пиримидин.
К суспензии 60%-ного гидрида натрия в масле (160 мг) в 4 мл ДМСО добавляют 3пентанол (853 мг), а затем 7-хлор-2,5-диметил3-(2,4,6-триметилфенил) -пиразоло [ 1,5-а] пиримидин (580 мг) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 88°С в течение ночи. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 1 0%-ного гексана в хлороформе в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,96 (δ, 2Η), 5,95 (δ, 1Η), 4,52 (т, 1Η), 2,48 (δ, 3Η), 2,33 (δ, 3Η), 2,27 (δ, 3Η), 2,03 (δ, 6Η), 1,75-2,00 (т, 4Η), 1,08 (!, 6Η) млн-1.
Пример 5. [2,5-Диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]этилпропиламин.
Смесь 7-хлор-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидина (200 мг, 0,66 ммоль) и Ν-пропилэтиламина (2 мл) в 1мл Νметилпирролидинона нагревают на масляной бане при 135°С в течение 4 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюента - от гексана до 1 0%-ного этилацетата в гексане- с получением 150 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачного зеленого масла.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,95 (δ, 2Η), 5,80 (δ, 1Η), 3,85 (φ 2Η), 3,67 (άά, 2Η), 2,41 (δ, 3Η), 2,32 (δ, 3Η), 2,21 (δ, 3Η), 2,03 (δ, 6Η), 1,76 (т, 2Η), 1,29 (!, 3Η), 0,98 (!, 3Η) млн-1.
Пример 6. [6-Бром-5-бромметил-3-(2,4,6триметилфенил)-3 Н -[ 1,2,3] триазоло [4,5-Ь] пиридин-7-ил]-( 1 -этилпропил)-амин.
К раствору бутилнитрита (119 мг, 1,15 ммоль) и СиВг2 (205 мг, 0,919 ммоль) в 16 мл ацетонитрила добавляют Ν4-( 1-этилпропил)-6метил-№-(2,4,6-триметилфенил)-пиридин-2,3,4триамин (250 мг, 0,766 ммоль). Полученную смесь нагревают при 65°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2н. НС1 (16мл). Смесь нейтрализуют 2н. №ОН и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением коричневого масла. Масляный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением 61 мг [6-бром-5бромметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-3 Н -[ 1,2,3] триазоло [4,5-Ь] пиридин-7-ил] -(1 -этилпропил) амина в виде белых кристаллов. Т.пл. 123125°С.
'Н ЯМР (СОС13) δ 7,06 (8, 2Н), 5,53 (ά, 1Н), 5,22 (т, 1Н), 4,67 (8, 2Н), 2,39 (8, 3Н), 1,96 (8, 6Н), 1,6-1,9 (т, 4Н), 1,09 (1, 6Н) млн-1 и 103 мг [6-бром-5метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -Ь] пирид ин-7 -ил] -(1 -этилпропил)-амина в виде белого твердого вещества. Т.пл. 115-117°С. 'Н ЯМР (СОС1з) δ 7,04 (8, 2Н), 5,36 (ά, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 2,64 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 1,95 (8, 6Н), 1,6-1,9 (т, 4Н), 1,05 (1, 6Н) млн-1.
Пример 7. (1-Этилпропил)-[5-метил-3-(2,4,
6- триметилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-7-ил]-амин.
Смесь бутилнитрита (119 мг, 1,15 ммоль) и М4-(1-этилпропил)-6-метил-Ы2-(2,4,6-триметилфенил)-пиридин-2,3,4-триамина (250 мг, 0,766 ммоль) в безводном ацетонитриле (16 мл) нагревают при 65°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2н. НС1 (16 мл). Смесь нейтрализуют 2н. ЫаОН и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением 250 мг неочищенного продукта в виде коричневого масла. Масляный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с получением 201 мг указанного в заголовке соединения в виде золотистожелтого твердого вещества. Т.пл. 131-133°С.
'Н ЯМР (СОС13) δ 7,022 (8, 2Н), 6,20 (8, 1Н), 5,44 (ά, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 2,50 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 1,96 (8, 6Н), 1,5-1,8 (т, 4Н), 1,03 (1, 6Н) млн -1 .
Пример 8. [6-Бром-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-
7- ил]-(1-этилпропил)-метиламин.
К раствору [6-бром-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин7-ил]-(1-этилпропил)-амина (50 мг, 0,12 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл) добавляют 2,5М н-ВцЫ в гексане (0,14 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 10 мин, при этой температуре добавляют 0,5 мл метилйодида, затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение от 15 мин до 2 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением 46 мг коричневого масла. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ: гексан (1:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого масла.
'Н ЯМР (СВС13) δ 7,04 (8, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 2,70 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 1,94 (8, 6Н), 1,7-2,0 (т, 4Н), 1,01 (1, 6Н) млн-1.
Пример 9. 7-(1-Этилпропокси)-5-метил-3(2,4,6-триметилфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь] пиридин.
Смесь 4-(1-этилпропокси)-6-метил-Ы2-(2,4, 6-триметилфенил)-пиридин-2,3-диамина (50 мг, 0,153 ммоль) и бутилнитрита (24 мг, 0,229 ммоль) в 4 мл ацетонирила нагревают при 65°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество бутилнитрита (0,13 мл) и полученную смесь нагревают при 65°С в течение 2 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют с получением 58 мг коричневого масла. Масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 46 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
'Н ЯМР (СОС13) δ 7,04 (8, 2Н), 6,60 (8, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 2,57 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 1,94 (8, 6Н), 1,8-2,0 (т, 4Н), 1,07 (1, 6Н) млн-1.
Пример 10. 4-(1-Этилпропокси)-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло [3,2-6] пиримидин.
К раствору 3-пентанола (0,09 мл, 0,883 ммоль) в сухом ТГФ добавляют 60%-ный ЫаН в масле (20 мг, 0,500 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 4-хлор-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидина (50 мг, 0,166 ммоль) в сухом ТГФ и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, отделяют, сушат и концентрируют до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13) δ 6,92 (8, 3Н), 5,43 (т, 1Н), 4,02 (8, 3Н), 2,56 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,08 (8, 6Н), 1,8 (т, 4Н), 0,99 (1, 6Н) млн-1.
Указанные в заголовках соединения примеров 11-14 получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 10, из 4-хлор-2метил-5 -замещенного-7-(замещенный-фенил) 5Н-пирроло[3,2-6]пиримидина или 7-хлор-5метил-1-замещенного-3-(замещенный-фенил)1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина и соответствующего спирта или тиола и основания.
Пример 11. (+)-2,5-Диметил-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Нпирроло[3,2-6]пиримидин.
'Н ЯМР (СОС13) δ 6,95 (8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 5,88 (т, 1Н), 3,9-4,08 (т, 4Н), 4,01 (8, 3Н), 2,56 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,2-2,4 (т, 2Н), 2,07 (8, 6Н) млн -1 .
Пример 12. 2,5-Диметил-4-(8)-(тетрагидрофуран-3-илокси)-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Нпирроло [3,2-6] пиримидин.
'Н ЯМР (СОС13) δ 6,95 (8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 5,88 (т, 1Н), 3,9-4,08 (т, 4Н), 4,01 (8, 3Н), 2,56 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,2-2,4 (т, 2Н), 2,07 (8, 6Н) млн -1 .
Пример 13. 2,5-Диметил-4-(1-пропилбутокси)-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б] пиримидин.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,93 (к, 2Н), 6,92 (к, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 4,02 (к, 3Н), 2,56 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,09 (к, 6Н), 1,6-1,8 (т, 4Н), 1,4-1,6 (т, 4Н), 0,96 (1, 6Н) млн-1.
Пример 14. 4-Вторбутилсульфанил-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2б] пиримидин.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,97 (к, 1Н), 6,94 (к, 2Н), 4,34 (т, 1Н), 4,13 (к, 3Н), 2,63 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,07 (к, 6Н), 1,7-1,9 (т, 2Н), 1,48 (б, 3Н), 1,09 (1, 3Н) млн-1.
Указанные в заголовках соединения примеров 15-18 получают применяя следующую методику.
МЕТОДИКА ДЛЯ ПРИМЕРОВ 15-18
Смесь 4-хлор-2-метил-5-замещенного-7 (замещенный-фенил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидина или метилового эфира 7-бром-1,5-диметил-
3- (2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пи- ридин-6-карбоновой кислоты (1 ммоль) и соответствующего амина в ДМСО (2 мл) нагревают на масляной бане при 130°С до тех пор, пока все исходное сырье не израсходуется. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют до сухого состояния с получением производных соответствующих 4-алкиламино-2-метил-5-замещенного-7-(замещенный-фенил)-5Н-пирроло[3,2-б] пиримидина или метилового эфира 7-алкиламино-1,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-1Нпирроло [3,2-Ь] пиридин-6 -карбоновой кислоты. Для очистки можно использовать колоночную хроматографию на силикагеле.
Пример 15. [2,5-Диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ил](1 -этилпропил)-амин.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,91 (к, 2Н), 6,76 (к, 1Н), 4,61 (б, 1Н, ΝΉ), 4,33 (т,1Н), 4,04 (к, 3Н), 2,49 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 2,09 (к, 6Н), 1,72 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 0,98 (1, 6Н) млн-1.
Пример 16. Бутил-[2,5-диметил-7-(2,4,6триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-
4- ил]-этиламин.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,96 (к, 1Н), 6,92 (к, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 3,44 (ф 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,57 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,09 (к, 6Н), 1,57 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 1,14 (1, 3Н), 0,88 (1, 3Н) млн-1.
Пример 17. 2,5-Диметил-4-тиазолидин-3ил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б] пиримидин.
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,03 (к, 1Н), 6,92 (к, 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,02 (к, 3Н), 3,96 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,56 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,06 (к, 6Н) млн-1.
Пример 18. Метиловый эфир 7-(1-этилпропиламино)-1,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,98 (к, 1Н), 6,93 (к, 2Н), 5,40 (б, 1Н), 3,97 (к, 3Н), 3,91 (к, 3Н), 3,35 (т, 1Н), 2,57 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,09 (к, 6Н), 1,52 (т, 4Н), 0,87 (1, 6Н) млн-1.
Пример 19. 7-(1-Этилпропиламино)-1,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-6-карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 7-(1-этилпропиламино)-1,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и №ЮН в смеси МеОН и воды (1:1) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь подкисляют 2н. НС1 до рН 4-5 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,02 (к, 1Н), 6,82 (к, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 3,78 (т, 1Н), 2,59 (к, 3Н), 2,07 (к, 3Н), 2,00 (к, 6Н), 1,64 (т, 4Н), 0,90 (1, 6Н) млн-1.
Пример 20. [1,5-Диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-7-ил]-( 1 этилпропил)-амин.
Смесь 7-( 1 -этилпропиламино)-1,5-диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)- 1Н -пирроло [3,2-Ь] пиридин-6-карбоновой кислоты нагревают на масляной бане при 150-160°С до тех пор, пока все исходное сырье не израсходуется.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,94 (к, 2Н), 6,87 (к, 1Н),
6,15 (к, 1Н), 6,10 (б, 1Н), 4,24 (к, 3Н), 3,50 (т, 1Н), 2,64 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,05 (к, 6Н), 1,77 (т, 4Н), 1,02 (1, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР А. 4(2,4,6-Триметилфенил)-2Н-пиразол-3 -иламин.
Смесь 3-оксо-2-(2,4,6-триметилфенил)пропионитрила (2,300 г, 12,3 ммоль), гидразин гидрата (0,93г) и ледяной уксусной кислоты (1,55 мл) в 20 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 50 мл 18,5%-ной НС1 в воде. Бензольный слой отделяют и повторно экстрагируют 18,5%-ной НС1. Водные слои объединяют и нейтрализуют гидроксидом аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (0,256 г) в виде желтого твердого вещества. Бензольный слой концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе в качестве элюента с получением дополнительного количества (1,450 г) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СОС13) δ 7,24 (к, 1Н), 6,95 (к, 2Н), 4,75 (Ьгк, 2Н), 2,32 (к, 3Н), 2,13 (к, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР Б. 5Метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-пиразол-3иламин.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества способом, аналогичным способу, описанному в под готовительном примере А, из 3-оксо-2-(2,4,6триметилфенил)-бутиронитрила.
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,7 (Ьг8, 1Н), 6,96 (8, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 2,06 (8, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР В. 2,5Диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-4Н -пиразоло [1,5-а] пиримидин-7-он.
Метилацетоацетат (0,38 мл) добавляют к раствору 5 -метил-4-(2,4,6-триметилфенил) -2Нпиразол-3-иламина (641 мг, 2,98 ммоль) в 4 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 5%-ного метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 560 мг (65,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 11,7 (8, 1Н), 6,98 (8, 2Н), 5,52 (8,1Н), 2,29 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 1,97 (8, 3Н), 1,95 (8, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР Г. 5Метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-4Н -пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-он.
Метилацетоацетат (0,7 мл) добавляют к раствору 4-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-пиразол3-иламина (1,120г, 5,57 ммоль) в 5 мл уксусной кислоты и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждают, при этом образуется белое твердое вещество. Добавляют этанол (6 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола с получением 673 мг (45,2%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (ДМСО-дб) δ 11,9 (8, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 6,95 (8, 2Н), 5,55 (8, 1Н), 2,25 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 2,0 (8, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР Д. 7Хлор-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин.
Суспензию 5 -метил-3 -(2,4,6-триметилфенил)-4Н-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-она (590 мг, 2,2 ммоль) в 9 мл РОС13 обрабатывают диэтиланилином (0,7 мл) и полученную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния. Остаток обрабатывают ледяной водой и перемешивают в течение 20 мин, затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют с получением оранжевого масла, которое кристаллизуется при стоянии. Материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с получением 590 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13) δ 8,08 (8, 1Н), 6,98 (8, 2Н), 6,86 (8, 1Н), 2,56 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 2,09 (8, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР Е. 7Хлор-2,5 -диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил) -пиразол [ 1 ,5-а] пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получают в виде масла способом, аналогичным способу, описанному в подготовительном примере Д, из 2,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-4Нпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-она.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,98 (8, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 2,51 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 2,31 (8, 3Н), 1,99 (8, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР Ж. 2,5Диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло [3,2-ά] пиримидин-4 -ол.
Смесь 3 -амино-1 -метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло-2-карбонитрила (0,4 ммоль) и уксусного ангидрида (0,043 мл) в уксусной кислоте (0,01 мл) нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока все исходное сырье не израсходуется. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния. Остаток гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают рассолом и концентрируют до сухого состояния. Остаток суспендируют в 0,5 мл 85%-ной фосфорной кислоты и нагревают при 130°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают и вливают в смесь воды со льдом, перемешивают до тех пор, пока не образуется твердое вещество. Твердое вещество фильтруют с получением 2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-ола. Другим способом завершения работы является экстракция. Ледяную воду экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и концентрируют до сухого состояния с получением целевого продукта.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,92 (8, 2Н), 6,88 (8,1Н), 4,14 (8, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,09 (8, 6Н) млн-1.
Следующие соединения могут быть получены аналогичным способом:
2.5- диметил-7-(2,6-диметил-4-хлорфенил)5Н-пирроло [3,2-ά] пиримидин-4-ол;
2.5- диметил-7-(2,6-диметил-4-бромфенил)5Н-пирроло [3,2-ά] пиримидин-4-ол;
2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло [3,2-ά] пиримидин-4-ол;
2-метил-7-(2,6-диметил-4-хлорфенил)-5Нпирроло [3,2-ά] пиримидин-4-ол;
2-метил-7-(2,6-диметил-4-бромфенил)-5Нпирроло|3.2Д|пиримидин-4-ол; и
2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло [3,2-ά] пиримидин-4-ол.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР З. 4Хлор-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Нпирроло [3,2-ά] пиримидин.
Смесь 2,5 -диметил-7 -(2,4,6-триметилфе нил)-5 Н-пирроло [3,2-ά] пиримидин-4 -ола (1 ммоль) в РОС13 (1,3 мл) нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока все исходное сырье не израсходуется (приблизительно 1-3 ч). Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния. Остаток вливают в смесь льда с водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения.
‘Н ЯМР (СЭС13) δ 7,18 (8, 1Н), 6,95 (8, 2Н),
4,16 (8, 3Н), 2,69 (8, 3Н), 2,31 (8, 3Н), 2,05 (8, 6Н) млн'1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР И. Метиловый эфир 7-амино-1,5-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-6карбоновой кислоты.
Смесь 3-амино-1 -метил-4-(2,4,6-триметилфенил)- 1Н-пирроло-2-карбонитрила (2 ммоль), метилацетоацетата (4 ммоль) и 8пС14 (4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 6 ч до тех пор, пока все исходное сырье не израсходуется. Смесь гасят ацетоном, увеличивают основность смеси насыщенным №НСО3, затем фильтруют через Се111е®. Фильтрат концентрируют до сухого состояния. Остаток гасят водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают рассолом, сушат и концентрируют до сухого состояния с получением метилового эфира 7-амино-1,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты. Продукт можно очистить растиранием в порошок.
‘и ЯМР (СЭС13) δ 6,91 (8, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 6,28 (Ьг8, 2Н), 4,10 (8, 3Н), 3,89 (8, 3Н), 2,62 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,09 (8, 6Н) млн-1.
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР К. Метиловый эфир 7-бром-1,5-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-6карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 7-амино-1,5диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)- Ш-пирроло [3,2-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты (1 ммоль), н-бутилнитрита (ΒυΟΝΟ) (1,5 ммоль) и СиВг2 в ацетонитриле нагревают при 60-70°С до тех пор, пока все исходное сырье не израсходуется. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения.
‘Н ЯМР (СЭС13) δ 7,09 (8, 1Н), 6,94 (8, 2Н),
4,16 (8, 3Н), 3,98 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 2,04 (8, 6Н) млн-1.
Также в незначительном количестве можно получить метиловый эфир 2,7-дибром-1,5диметил-3 -(2,4,6-триметилфенил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
‘Н ЯМР (СЭС13) δ 7,00 (8, 2Н), 4,45 (8, 3Н), 4,03 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 2,12 (8, 6Н) млн -1 .

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    В или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;
    А представляет собой азот или СВ7;
    В представляет собой -ΝΚ/Κ2, -СВ^В10, -С^СВ^В1, ^нсв^в10, -осв‘в2в1(), ^СВ^В10, -СВ2В10КНВ1, -СВ2В10ОВ‘,
    -СВ^^В1 или -СОВ2;
    I и К, каждый независимо, представляет собой азот или углерод, а оба I и К не представляют собой азот;
    Ό и Е, каждый независимо, выбран из азота, СВ4, С=О, С=8, серы, кислорода, СВ4В6 и ΝΒ8;
    О представляет собой азот или углерод;
    кольцо, содержащее I), Е, О, К и I, в формуле I может быть насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, и может возможно содержать одну или две двойных связи, и может возможно содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, и может возможно иметь одну или две группы С=О или С=8;
    В1 представляет собой С‘-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фторо, хлоро, бромо, йодо, -О-(С‘-С4алкила), СЕ3, -С(=О)О-(С‘-С4алкила), -ОС(=О)(С‘С4алкила), -ОС^О^Сг^алкилХС-С^лкила), ^НСО(СгС4алкила), -СООН, -СОО(С‘С4алкила), -СОЖ(СгС4алкила), -СОК(СГ С4алкил)(С‘-С2алкила), -8(С‘-С4алкила), -СИ
    -ΝΟ2, -8О(С‘-С4алкила), -8О2(С‘-С4алкила), -8О^Н(СгС4алкила) и ^О^С^С^лкилХСг С2алкила), где каждая из С1-С4алкильных групп в упомянутых выше В1 группах возможно может содержать одну или две двойных или тройных связи;
    В2 представляет собой С‘-С12алкил, который возможно может содержать от одной до трех двойных или тройных связей, арил или (С1С4алкилен)арил, где указанный арил и арильная группировка указанного (С‘-С4алкилен)арила выбрана из фенила, нафтила, тиенила, бензотиенила, пиридила, хинолила, пиразинила, пиримидинила, имидазолила, фуранила, бензофуранила, бензотиазолила, изотиазолила, пиразолила, пирролила, индолила, пирролопиридила, оксазолила и бензоксазолила; С3-С8циклоалкил или (С‘-С6алкилен)(С3-С8циклоалкил), где один или два атома углерода указанного циклоалкила и 5-8-членных циклоалкильных группировок указанного (С‘-С6алкилен)(С3-С8циклоалкила) могут быть возможно и независимо заменены на атом кислорода или серы или ΝΖ2, где Ζ2 выбран из водорода, С1-С4алкила, бензила и С1С4алканоила, и где каждая из упомянутых выше К2 групп возможно может быть замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из хлоро, фторо, гидрокси и С1 -С4алкила, или одним заместителем, выбранным из бромо, йодо, С1-С6алкокси, -Ос(=0)(С1 -С6алкила), -ОС(=О)ХС -С4алкил)(С1 С2алкила), -8(С1-С6алкила), амино, -ΝΗ(ΟС2алкила), -Х(С1-С2алкил)(С1-С4алкила), -N(0С4алкил)-СО-(С1 -С4алкила), -Ν НСО(С4 -С4алкила), -СООН, -СОО(С1-С4алкила), -СОХН^-Салкила), -СО^О^алкилХСгСалкила), -8Н, -ϋΝ, -Ν02, -8О(С1-С4алкила), -8О2(С1-С4алкила), -8О21ХН(С1С4алкила) и -8О2Х(С1-С4алкил)(С1-С2алкила);
    -ΝΚ1Κ2 или СК1К2К10 могут образовывать насыщенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо, которое возможно может содержать от одной до трех двойных связей, и где один или два кольцевых атома углерода таких 5-8членных колец возможно и независимо могут быть заменены на атом кислорода или серы или ΝΖ3, где Ζ3 представляет собой водород, С1С4алкил, бензил или С1-С4алканоил;
    К3 представляет собой С1-С4алкил, -О(С1С4алкил) или -8(С1-С4алкил);
    каждый К4 независимо представляет собой водород, (С1-С6алкил), фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, циано, амино, (С1-С2алкилен)ОН, СЕ3, СН28СН3, нитро, -О(С1-С4алкил), -Х(С1 -С4алкил)(С1 -С2алкил), -8(С1 -С4алкил), -СО(С1-С4алкил), -С(=О)Н или -С(=О)О(С1С4алкил);
    К6 представляет собой водород, метил или этил;
    К8 представляет собой водород или С1С4алкил;
    К5 представляет собой фенил, замещенный заместителями К13 в количестве от одного до трех, независимо выбранными из фторо, хлоро, С1-С6алкила, -О(С1-С6алкила), бромо, йодо и -8(С1-С6алкила);
    К7 представляет собой водород, С1С4алкил, галогено (например хлоро, фторо, йодо или бромо), гидрокси, -О(С1-С4алкил), -С(=О) (С1-С4алкил), -С(=О)О(С1-С4алкил), -ОСЕ3, -СЕ3, -СН2ОН или -СН2О(С1-С2алкил);
    К10 представляет собой водород, гидрокси, метокси или фторо;
    К11 представляет собой водород или С1С4алкил; и при условии, что: а) когда оба 1 и К представляют собой углерод, а Ό представляет собой СК4 и Е представляет собой азот, тогда 6 не может быть азотом; б) когда оба 1 и К представляют собой углерод и Ό и С представляют собой азот, тогда Е не может быть СК4, СК4К6, С=0 или С=8; в) когда оба 1 и К представляют собой углерод и Ό и Е представляют собой углерод, тогда С не может быть азотом; г) когда С представляет собой углерод, тогда 6 должен быть связан двойной связью с Е; и д) в кольце, содержащем 1, К, Ό, Е и С, не может быть двух двойных связей, соседних друг другу;
    и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
  2. 2. Соединения по п.1, где В представляет собой -ΝΚ1Κ2, -ИНСНК1К2, -ОСНК1К2, и К1 представляет собой С1-С6алкил, который возможно может быть замещен одной группой фторо или С1 -С4алкокси и который возможно может содержать одну двойную или тройную связь, и К2 представляет собой С1-С4алкил или (С1-С2алкил)-СО-(С1-С2алкил), который возможно может содержать одну двойную или тройную связь.
  3. 3. Соединения по п.1, где В представляет собой -СНК1К2, -ΝΚ1 К2, -ИНСНК1К2, -ОСНК1К2, -8СНК1К2, и К1 представляет собой С1-С6алкил, который возможно может быть замещен одной группой гидрокси, фторо, СЕ3, циклопропил или С1-С4алкокси и который возможно может содержать одну двойную или тройную связь, и К2 представляет собой бензил или С4-С6алкил. который возможно может содержать одну двойную или тройную связь, где указанные С1С6алкил и фенильная группировка указанного бензила возможно могут быть замещены одной группой фторо, гидрокси, СЕ3, циклопропил, С1С2алкил, С1-С2алкокси или хлоро.
  4. 4. Соединения по п. 1, где К3 представляет собой метил.
  5. 5. Соединения по п.1, где К4, К6 и К8 представляют собой водород или метил.
  6. 6. Соединения по п. 1, где К5 представляет собой ди- или тризамещенный фенил, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1-С4алкила, О-(С1-С4алкила), хлоро, фторо, бромо и йодо.
  7. 7. Соединения по п.1, где К3 представляет собой метил, этил или метокси и каждый из К4, К6 и К8 независимо представляет собой водород, метил или этил.
  8. 8. Соединения по п. 1, где А представляет собой Ν, СН или ССН3.
  9. 9. Соединения по п. 1 , где А представляет собой СН, 1 и К представляют собой углерод, а Ό, Е и С представляют собой азот.
  10. 10. Соединения по п. 1, где 1 и Ό представляют собой азот, а К и С представляют собой углерод и Е представляет собой СН, ССН3 или СС2Н5.
  11. 11. Соединения по п.1, где 1 и К представляют собой углерод, а Э=ЕС представляет собой ОС(СН3)=С, О-СН=С, 8-С(СНэ)=С, 8-СН=С, Х'(СН;)С(СН3)=С, МНС(СН3)=С, ХНС(СН3СН2)==С, Х(СН3)СН=С, О4Х=С, 8-И=С, Х(СН3)-Ν==С, О-СЩХ или 8СН2М
  12. 12. Соединение по п.1, где В представляет собой -СНК1К2, ^СНКк2 или -ОСНК1К2, а группа СНК1К2 радикала В представляет собой циклопентановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо или тетрагидротиенильное кольцо.
  13. 13. Соединение по п.1, где ХК1К2 группа радикала В представляет собой пятичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо.
  14. 14. Соединение по п.13, где ХК1К2 представляет собой пиррольное кольцо, пирролидиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо или морфолиновое кольцо.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения, предупреждения или подавления расстройства, лечение которого может быть осуществлено или лечению которого можно способствовать посредством антагонизации КВФ (кортикотропин высвобождающего фактора), включая, но не ограничиваясь расстройствами, вызванными КВФ или которым способствовал КВФ, в частности расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; панического расстройства; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушений сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, в том числе основная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, эмоциональные расстройства, ассоциированные с предменструальным синдромом, и послеродовая депрессия; дистемии; биполярных расстройств; циклотимии; синдрома хронической усталости; вызванной стрессом головной боли; рака; синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона; синдрома раздраженной толстой кишки; послеоперационного илеуса; язвы; диареи; лихорадки, вызванной стрессом; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, таких как анорексия и нервнопсихическая булимия; геморрагического стресса; химических зависимостей и аддикций (например зависимостей от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодических состояний; эутиреоидного синдрома слабости; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травм спинного мозга; ишемического нейронального повреждения (например церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); экситотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, в том числе иммунных дисфункций, вызванных стрессом (например свиного стресс-синдрома, вызванной перевозкой бычьей лихорадки, конской пароксизмальной фибрилляции и дисфункций у цыплят, вызванных их безвыгульным содержанием, стресса у овцы, вызванного стрижкой, или стресса у собак, связанного с взаимоотношениями человек животное); мышечных спазм; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, содержащая соединение по п. 1 в количестве, которое является эффективным при лечении такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Способ лечения, предупреждения или подавления расстройства, лечение которого может быть осуществлено или лечению которого можно способствовать посредством антагонизации КВФ (кортикотропин высвобождающего фактора), включая, но не ограничиваясь расстройствами, вызванными КВФ или которым способствовал КВФ, в частности расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; панического расстройства; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушений сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, в том числе основная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, эмоциональные расстройства, ассоциированные с предменструальным синдромом, и послеродовая депрессия; дистемии; биполярных расстройств; циклотимии; синдрома хронической усталости; вызванной стрессом головной боли; рака; синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона; синдрома раздраженной толстой кишки; послеоперационного илеуса; язвы; диареи; лихорадки, вызванной стрессом; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочнокишечных заболеваний; нарушений аппетита, таких как анорексия и нервно-психическая булимия; геморрагического стресса; химических зависимостей и аддикций (например зависимостей от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодических состояний; эутиреоидного синдрома слабости; синдрома несоответствующего антидиуретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травм спинного мозга; ишемического нейронального повреждения (например церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); экситотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, в том числе иммунных дисфункций, вызванных стрессом (например свиного стресс-синдрома, вызванной перевозкой бычьей лихорадки, конской пароксизмальной фибрилляции и дисфункций у цыплят, вызванных их безвыгульным содержанием, стресса у овцы, вызванного стрижкой, или стресса у собак, связанного с взаимоотношениями человек-животное); мышечных спазм; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, при котором субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят соединение по п. 1 в количестве, которое является эффективным при лечении такого расстройства.
  17. 17. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено или лечению или предупреждению которого можно способствовать посредством ингибирования КВГ (кортикотропин высвобождающий гормон) связывающего белка, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п. 1 в количестве, ингибирующем КВГ связывающий белок.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено или лечению или предупреждению которого можно способствовать посредством ингибирования КВГ связывающего белка, у млекопитающего, содержащая соединение по п.1 в количестве, ингибирующем КВГ связывающий белок, и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Соединение по п.10 или 11, где А представляет собой N или СН, К3 представляет собой метил, а К4, К6 и К8, каждый независимо, представляет собой водород или метил.
  20. 20. Соединение по п.19, где К5 представляет собой ди- или тризамещенный фенил, где два или три заместителя независимо выбраны из С1С4алкила, О-(С1-С4алкила), хлоро, фторо, бромо и йодо.
  21. 21. Соединение формулы где К3 представляет собой С1-С4алкил, К5 представляет собой водород, метил, хлоро, бромо, -СООН или -СОО(С1-С4алкил), Т представляет собой хлоро, бромо, йодо или трифлат, К8 представляет собой водород или С1-С4алкил, а К4 представляет собой водород, (С1-С6алкил), фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, циано, амино, (С1-С2алкилен)-ОН, СЕ3, СН28СН3, нитро, -О(С1-С4алкил), -Ы(С1-С4алкил)(С1-С2алкил), -8(С1-С4алкил), -СО(С1-С4алкил), -С(=О)Н или -С(=О)О(С1-С4алкил).
  22. 22. Соединение по п.1, которое представляет собой
    7-(1-этилпропокси)-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а]-пиримидин;
    [2,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(1-этилпропил)амин;
    (1-этилпропил)-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а]-пиримидин-7-ил] амин;
    7-(1-этилпропокси)-2,5-диметил-3-(2,4,6триметилфенил)-пиразоло[ 1,5-а] пиримидин;
    [2,5-диметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-пиразоло [ 1,5-а] пиримидин-7-ил] -этилпропиламин;
    [6-бром-5-бромметил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3 Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5-Ь]-пиридин-7ил] -(1 -этилпропил)-амин;
    (1-этилпропил)-[5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3 Н-[ 1,2,3]-триазоло [4,5-Ь]-пиридин7-ил]-амин;
    [6-бром-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]-пиридин-7-ил]-(1этилпропил)-метиламин;
    7-(1-этилпропокси)-5-метил-3-(2,4,6-триметилфенил)-3 Н-[ 1,2,3] -триазоло [4,5 -Ь] пиридин;
    4-(1-этилпропокси)-2,5-диметил-7-(2,4,6триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин;
    (±)-2,5-диметил-4-(тетрагидрофуран-3 -илокси)-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б] пиримидин;
    2.5- диметил-4-(8)-(тетрагидрофуран-3 -илокси)-7-(2,4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б] пиримидин;
    2.5- диметил-4-(1-пропилбутокси)-7-(2,4,6триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин; или
    4-втор-бутилсульфанил-2,5-диметил-7-(2, 4,6-триметилфенил)-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин;
    или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9, 101999, Москва, М. Черкасский пер., 2/6
EA199900165A 1996-08-28 1997-07-25 Замещенные 6,5-гетеробициклические производные EA002769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2503996P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/IB1997/000922 WO1998008847A1 (en) 1996-08-28 1997-07-25 Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900165A1 EA199900165A1 (ru) 1999-08-26
EA002769B1 true EA002769B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=21823717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900165A EA002769B1 (ru) 1996-08-28 1997-07-25 Замещенные 6,5-гетеробициклические производные

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0923582B1 (ru)
JP (2) JP3621706B2 (ru)
KR (1) KR20000035934A (ru)
CN (1) CN1227554A (ru)
AP (1) AP762A (ru)
AR (1) AR015103A1 (ru)
AT (1) ATE340176T1 (ru)
AU (1) AU735401B2 (ru)
BG (1) BG103189A (ru)
BR (1) BR9711970A (ru)
CA (1) CA2263566C (ru)
CO (1) CO4600634A1 (ru)
CZ (1) CZ68199A3 (ru)
DE (1) DE69736711T2 (ru)
DZ (1) DZ2300A1 (ru)
EA (1) EA002769B1 (ru)
ES (1) ES2273369T3 (ru)
GT (1) GT199700095A (ru)
HR (1) HRP970454B1 (ru)
HU (1) HUP9903965A3 (ru)
ID (1) ID18249A (ru)
IL (1) IL127566A0 (ru)
IS (1) IS4963A (ru)
MA (1) MA26438A1 (ru)
NO (1) NO313636B1 (ru)
NZ (1) NZ333302A (ru)
OA (1) OA10977A (ru)
PA (1) PA8436201A1 (ru)
PE (1) PE108898A1 (ru)
PL (1) PL332040A1 (ru)
SK (1) SK23399A3 (ru)
TN (1) TNSN97145A1 (ru)
TR (1) TR199900389T2 (ru)
TW (1) TW575573B (ru)
WO (1) WO1998008847A1 (ru)
ZA (1) ZA977687B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8372976B2 (en) 2006-10-19 2013-02-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment comprising the administration of heteroaryl compounds
CN108812546A (zh) * 2018-09-07 2018-11-16 四川省草原科学研究院 适于青藏高原地区牦牛运输减少应激的药物及使用方法

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10506126A (ja) 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
WO1998035967A2 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
JP2002501493A (ja) 1997-04-22 2002-01-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｒｆアンタゴニストのチオフェノピリジン類
HRP980375A2 (en) * 1997-07-03 1999-04-30 Argyrios Georgios Arvanitis Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
EP1344779B1 (en) * 1998-01-28 2005-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo-pyrimidines
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
WO1999051608A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Du Pont Pharmaceuticals Company THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
CA2334671A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
AU5777299A (en) * 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
DK1129096T3 (da) 1998-11-12 2003-09-15 Neurocrine Biosciences Inc CRF-receptorantagonister og fremgangsmåder, der er relateret dertil
EP1129091B1 (en) * 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) * 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1149835A4 (en) * 1999-01-29 2002-08-21 Sumitomo Chemical Co FAT ACCUMULATION INHIBITORS
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
WO2000059908A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP1669071B1 (en) * 1999-05-21 2009-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
DE60026155T2 (de) 1999-09-30 2006-08-10 Neurogen Corp., Branford Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP2003522191A (ja) * 2000-02-11 2003-07-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
WO2001087892A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
AU2001259707A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Warner Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
CA2432148C (en) 2000-12-28 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072202A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL214231B1 (pl) * 2001-04-27 2013-07-31 Eisai R & D Man Co Pochodne pirazolo [1,5-a] pirydyny, kompozycje je zawierajace oraz zastosowanie
WO2002094826A1 (en) 2001-05-21 2002-11-28 Neurocrine Biosciences Inc. Tri-and tetraaza-acenaphthylen derivatives as crf receptor antagonists
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2003076441A1 (en) 2002-03-07 2003-09-18 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidine and pyrazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK1348707T3 (da) * 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AR041470A1 (es) 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
US7323569B2 (en) 2002-10-22 2008-01-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US7034023B2 (en) 2003-04-04 2006-04-25 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
US7056920B2 (en) 2003-04-04 2006-06-06 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0409444A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de pirrolo[1,2-b]piridazina e suas utilizações
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
JP2006525309A (ja) * 2003-05-07 2006-11-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ピロロ（１，２−ｂ）ピリダジン化合物、ならびにＣＲＦ−１受容体拮抗薬としてのその使用
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
AU2004257267B2 (en) * 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1680424A2 (en) * 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2550948A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
CN1910190A (zh) 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CA2552503C (en) * 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP2008517060A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US8133870B2 (en) 2004-10-29 2012-03-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
AU2006230023A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
WO2006126718A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. ピラゾロピリミジン誘導体
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
WO2007013964A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
DK2094709T3 (da) 2006-09-20 2010-12-06 Lilly Co Eli Thiazol-pyrazolopyrimidiner som CRF1-receptorantagonister
AU2007297481B2 (en) 2006-09-20 2012-03-08 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
RU2010129928A (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Пиразоло[1, 5-а]пиримидины, используемые в качестве ингибиторов jak2
WO2009126861A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as dgat1 inhibitors
WO2009126624A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
SI2266990T1 (sl) 2008-04-15 2013-01-31 Eisai R&D Management Co. Ltd. Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
MX2012012059A (es) * 2010-04-16 2013-03-21 Abbvie Inc Inhibidores de pirrolopirazinona de cinasas.
WO2011137155A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazinyl compounds and their uses for cancer
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2638041B1 (en) 2010-11-12 2015-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindazole compounds
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
EP2651948A1 (en) 2010-12-17 2013-10-23 Bayer Intellectual Property GmbH Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
CN103443100B (zh) 2010-12-17 2016-03-23 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的取代的6-咪唑并吡嗪
US9422250B2 (en) 2011-04-08 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
WO2012149157A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US8969586B2 (en) 2011-09-27 2015-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
PT2776439T (pt) 2011-11-09 2018-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para o tratamento de infeções virais
US9512126B2 (en) 2012-03-14 2016-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CA2875057C (en) * 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
AU2013288600B2 (en) 2012-07-13 2017-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
KR102217111B1 (ko) 2012-10-10 2021-02-18 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
WO2014066743A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2014066795A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
NZ706226A (en) 2012-11-16 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
CA2904760A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
EA202090547A3 (ru) 2013-03-29 2020-12-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Макроциклические деаза-оксипурины для лечения вирусных инфекций
ES2657283T3 (es) 2013-05-24 2018-03-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales
PL3008062T3 (pl) 2013-06-11 2017-08-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pochodne proleki podstawionych triazolopirydyn
SG10201803331PA (en) * 2013-06-27 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
BR112016001570B1 (pt) 2013-07-30 2020-12-15 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais
EP2940022B1 (en) * 2014-04-30 2020-09-02 Masarykova Univerzita Furopyridines as inhibitors of protein kinases
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
RU2699568C2 (ru) * 2015-12-21 2019-09-06 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Лиганды транслокаторного белка TSPO, обладающие антидепрессивной и ноотропной активностью
SG11201811448RA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
AU2017335205B2 (en) 2016-09-29 2021-11-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
EP3628005A4 (en) 2017-08-14 2021-01-20 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
JPH10506126A (ja) * 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8372976B2 (en) 2006-10-19 2013-02-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment comprising the administration of heteroaryl compounds
CN108812546A (zh) * 2018-09-07 2018-11-16 四川省草原科学研究院 适于青藏高原地区牦牛运输减少应激的药物及使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL332040A1 (en) 1999-08-16
BR9711970A (pt) 1999-08-24
TW575573B (en) 2004-02-11
GT199700095A (es) 1999-02-16
IL127566A0 (en) 1999-10-28
EP0923582B1 (en) 2006-09-20
ZA977687B (en) 1999-03-01
HUP9903965A3 (en) 2002-02-28
CO4600634A1 (es) 1998-05-08
WO1998008847A1 (en) 1998-03-05
CZ68199A3 (cs) 1999-11-17
EP0923582A1 (en) 1999-06-23
JP3621706B2 (ja) 2005-02-16
AP9701077A0 (en) 1997-10-31
TNSN97145A1 (fr) 2005-03-15
ATE340176T1 (de) 2006-10-15
OA10977A (en) 2001-11-02
CA2263566A1 (en) 1998-03-05
PA8436201A1 (es) 1999-12-27
AU3456197A (en) 1998-03-19
KR20000035934A (ko) 2000-06-26
HRP970454B1 (en) 2002-10-31
AR015103A1 (es) 2001-04-18
DE69736711T2 (de) 2007-09-20
NZ333302A (en) 2000-08-25
HRP970454A2 (en) 1998-08-31
SK23399A3 (en) 2000-08-14
DE69736711D1 (de) 2006-11-02
NO990927D0 (no) 1999-02-26
CN1227554A (zh) 1999-09-01
JP2000502723A (ja) 2000-03-07
DZ2300A1 (fr) 2002-12-25
BG103189A (en) 1999-09-30
NO990927L (no) 1999-02-26
ID18249A (id) 1998-03-19
PE108898A1 (es) 1999-01-26
AP762A (en) 1999-09-13
AU735401B2 (en) 2001-07-05
EA199900165A1 (ru) 1999-08-26
HUP9903965A2 (hu) 2000-03-28
IS4963A (is) 1999-01-29
MA26438A1 (fr) 2004-12-20
CA2263566C (en) 2003-09-09
ES2273369T3 (es) 2007-05-01
NO313636B1 (no) 2002-11-04
JP2005047930A (ja) 2005-02-24
TR199900389T2 (xx) 2000-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002769B1 (ru) Замещенные 6,5-гетеробициклические производные
US6900217B2 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CA2262692C (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
JP3457490B2 (ja) 置換されたヘテロ環誘導体
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
AU726771B2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
MXPA05004670A (es) Agentes anti-infecciones.
KR20160030239A (ko) 치환된 피라졸로-피리딘아민
JP2023541465A (ja) カゼインキナーゼ１デルタモジュレーター
MXPA99002014A (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
TWI848608B (zh) Wee1激酶抑制劑的製備及其應用
KR101068355B1 (ko) 신규의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
TW202434582A (zh) Ｓｏｓ１抑制劑
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU