NO313636B1

NO313636B1 - Substituerte 6,5-hetero-bicykliske derivater, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater

Info

Publication number: NO313636B1
Application number: NO19990927A
Authority: NO
Inventors: Yuhpyng Liang Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2002-11-04
Also published as: ATE340176T1; EP0923582A1; HUP9903965A2; PA8436201A1; NZ333302A; MA26438A1; IS4963A; JP3621706B2; CA2263566C; DE69736711T2; NO990927D0; BG103189A; OA10977A; DZ2300A1; TW575573B; EA002769B1; EP0923582B1; HRP970454B1; PE108898A1; KR20000035934A

Description

Denne oppfinnelsen angår visse farmasøytisk aktive substituerte 6,5-hetero-bicykliske derivater, anvendelse derav og farmasøytisk preparater som inneholder dem. Det er mulig å administrere preparatene til individer som behøver deres corticotropin-frigj ørende faktor-antagonist-aktivitet.

De substituerte heterocykliske derivater som i dette tilfelle patentsøkes, oppviser aktivitet som corticotropin-frigivende faktor (hormon) CRF (CRH)-antagonister.

CRF-antagonister nevnes i U.S. patenter 4 605 642 og 5 063 245 hvor det refereres til peptider, hhv. pyrazolinoner. De angis også i de følgende: PCT patent-søknad PCT/IB95/00439, som utpeker U.S.A. og som ble inngitt 6. juni 1995 og publisert 14. desember 1995; PCT patentsøknad PCT/1B95/00373, som utpeker U.S.A. og som ble inngitt 18. mai 1995 og publisert 21. desember 1995; U.S. patentsøknad 08/448 539, som ble inngitt under PCT 12. november 1993 og gikk inn i den nasjonale fase i USA 14. juni 1995; PCT patentsøknad W0 95/10506, som ble inngitt 12. oktober 1993 og publisert 20. april 1995, og US-patentsøknad 08/481 413, som ble inngitt under PCT 26. november 1993 og gikk inn i den nasjonale fase i USA 24. juli 1995; US-patentsøknad 08/254 820, som ble inngitt 19. april 1995; provisional US-patentsøknad 60/008 396, som ble inngitt 8. desember 1995; og provisional US-patentsøknad 60/006 333, som ble inngitt 8. november 1995. Alle forannevnte patentsøknader er inkorporert heri i sin helhet som referanser.

Viktigheten av CRF-antagonister er angitt i litteraturen, f.eks. P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, sider 16 - 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 7, 305 - 316; og US-patent 5 063 245, som er angitt ovenfor. En nylig oversikt over de forskjellige aktiviteter som utøves av CRF-antagonister finnes i M. J. Owens et al., Pharm. Rev., bind 43, sider 425 to 473 (1991), også inkorporert her som referanse. Basert på den forskning som er beskrevet i disse to og andre referanser, er CRF-antagonister effektive ved behandling av en lang rekke stressrelaterte sykdommer, humørsykdommer så som depresjon, alvorlige depressive sykdommer, enkeltepisode-depresjon, tilbakevendende depresjon, barnemisbruks-indusert depresjon, post partum-depresjon, dystymi, bipolare sykdommer og cyklotymi; kronisk tretthetssyndrom; spiseforstyrrelser så som anorexia og bulimia nervosa; generelle angstsykdommer; panisk funksjonell sykdom; fobier; obsessiv-kompulsiv sykdom, post-traumatisk stress-sykdom, smerteerkjennelse så som fibromyalgi; hodepine; gastrointestinale sykdommer; hemoragisk stress; ulcera; stress-induserte psykotiske episoder; feber; diare; post-operativ ileus, colon-hypersensitivittet; irritabelt tarmsyndrom; Crohns sykdom; spastisk colon; betennelssykdommer så som revmatoid artritt og osteoartritt; smerte; astma; psoriasis; allergier; osteoporose; for tidlig fødsel; hypertensjon, kongestiv hjertesvikt; søvnforstyrrelser; neurodegenerative sykdommer så Alzheimers sykdom, senil demens av Alzheimer-type, multiinfarkt-demens, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; hodetrauma; iskemisk neuronal skade; eksitotoksisk neuronal skade; epilepsi; slag; spinal chorda trauma; psykososial dvergvekst; euthyroid sykdomssyndrom; syndrom for uheldig antidiaretisk hormon; fedme; kjemisk avhengighet og addictioner; medikament- og alkohol-awenningssymptomer; infertilitet, kreft; infertilitet; muskelspasmer; urinær inkontinens; hypoglykemi og immun-dysfunksjoner inkludert stressinduserte immun-dysfunksjoner, immunsuppressjon og human immunmangel-vinus-infeksjoner, og stressinduserte infeksjoner i mennesker og dyr.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse antas også å være inhibitorer for CRH-bindingsprotein og er derfor nyttige ved behandling av funksjonelle sykdommer hvor behandlingen kan gjennomføres eller underlettes ved inhibiting av slikt protein. Eksempler på slike sykdommer er Alzheimers sykdom og fedme.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

de prikkede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger;

A er nitrogen eller CR<7>;

B er -NR<*>R<2>, -OCR^R<10>;

J og K er hver uavhengig nitrogen eller karbon og J og K er ikke begge

nitrogenatomer;

D og E er hver uavhengig valgt fra nitrogen og CR<4>;

G er nitrogen eller karbon;

ringen som inneholder D, E, G, K, og J i formel I kan være en mettet eller umettet 5-leddet ring og kan eventuelt inneholde én eller to dobbeltbindinger

og kan eventuelt inneholde fra ett til tre heteroatomer i ringen;

R' er H eller CrC6-alkyl;

R<2> er CrC12-alkyl; -NR1 R2 eller -CR<1>R2R1<0> kan danne en tiazolidin- eller tetrahydrofuranyl-ring; R<3> er hydrogen eller eventuelt med halogen substituert CrC4-alkyl;

hver R<4> er uavhengig hydrogen eller (Ci-C6-alkyl);

R5 er fenyl substituert med fra én til fire substituenter valgt fra CrC6-alkyl; R7 er hydrogen, halogen (f.eks. klor, fluor, jod eller brom), -C(=0)0(Ci-C4-alkyl) eller karboksy;

R<10> er hydrogen;

og under den forutsetning at:

a) dersom både J og K er karbon og D er CR<4> og E er nitrogen, så kan G ikke være nitrogen; (b) dersom både J og K er karbonatomer og D og G er nitrogenatomer, så kan E

ikke være CR<4>;

(c) dersom både J og K er karbonatomer og D og E er karbonatomer, så kan G

ikke være nitrogen;

(d) dersom G er karbon må det være dobbeltbundet til E; og (e) i ringen som inneholder J, K, D, E og G, kan det ikke være to dobbeltbindinger ved siden

av hverandre,

samt de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.

Betegnelsen "alkyl", slik den er anvendt her, inkluderer, dersom ikke annet er angitt, mettede, enverdige hydrokarbonradikaler med rette, forgrenede eller cykliske andeler eller kombinasjoner derav.

Betegnelsen "alkoksy", slik den er anvendt her, betyr, derom ikke annet er angitt, -O-alkyl, hvor "alkyl" er definert som ovenfor.

Mer spesifikke utførelser av denne oppfinnelse inkluderer forbindelser hvor B er

-NR1!?2, -OCHR^2, R<1> er CrC6-alkyl og R<2> er CrC4-alkyl.

Andre mer spesifikke utførelser av denne oppfinnelse inkluderer forbindelser med formel I hvor B er -NR^<2>, -OCH^R<2>, og R<1> er CrC6-alkyl og R<2> er CrC6-alkyl.

Andre mer spesifikke utførelser av denne oppfinnelse inkluderer forbindelser med formelen I hvor J og K er karbon, og D=E=G er 0-C(CH3)=C, 0-CH=C, S-C(CH3)=C, S-CH=C, N(CH3)-C(CH3)=C, N(CH3)-CH=C, 0-N=C, S-N=C, N(CH3)-N=C, O-CH2-N, S-CH2N, eller NH-C(C1-C2-alkyl)=C.

Eksempler på foretrukne forbindelser med formelen 1 er 7-( 1 -etyl-propoksy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin; [2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]-( 1 -etyl-propyl)-amin;

(l-e1yl-propyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trime1yl-fenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrirnidin-7-yl]-aim 7-( 1 -etylpropolcsy)-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin, [2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]-etyl-propylaniin; [6-brom-5-brommetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl] -(1 -etyl-propyl)-amin;

(l-etyl-propyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-himetyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-7-yl]-amin;

[6-brom-5-metyl-3-(2,4,6-trime<y>tl-fenyl)-3H-[l,2,3]tjiazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1 -etyl-propyl)-metylamin;

7-(l-etyl-propoksy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin;

4-(l-etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-pyrimidin;

(±)-2,5-dimetyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylote^ pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin;

2,5-dimetyl-4-(S)-(tetrahydromran-3-yloksy)--7-(2,4,6-tjimetyl-fen^ pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin;

2,5-dimeytl-4-(propylbutoksy)-7-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin; eller

4-sek-butylsulfanyl-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Denne oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller inhibering av (a) en funksjonell sykdom hvor behandlingen kan gjennomføres eller underlettes ved antagonisering av CRF, inkludert, men ikke begrenset til funksjonelle sykdommer indusert eller underlettet ved CRF, eller (b) en funksjonell sykdom valgt fra betennelsessykdommer så som revmatoid artritt og osteoartritt, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle angstsykdommer; panikk; fobier; obsessiv-kompulsiv sykdom, post-traumatisk stress-sykdom, stressinduserte søvnforstyrrelser; smerteerkjennelse så som fibromyalgi; humørsykdommer så som depresjon inkludert alvorlig depresjon, enkeltepisode-depresjon, tilbakevendende depresjon; barnemishandlings-indusert depresjon; humørsykdommer i forbindelse med premenstruelt syndrom, og post partum-depresjon; dystymi; bipolare sykdommer; cyklotymi; kronisk tretthets-syndrom; stressindusert hodepine; kreft; irritabelt tarmsyndrom; Crohns sykdom; spastisk colon; post-operativ ileus, ulcera; diare; stressindusert feber; human immunsvikt-virus (HIV) -infeksjoner; neurodegenerative sykdommer så Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; gastrointestinale sykdommer; spiseforstyrrelser så som anorexia og bulimia nervosa; hemoragisk stress; kjemisk avhengighet og addictioner; (f.eks. avhengighet av alkohol, nikotin, kokain, heroin, benzodiazepiner, eller andre medikamenter), medikament- og alkoholawenningssymptomer; stressinduserte psykotiske episoder; euthyroid sykdomssyndrom;

syndrom for uheldig antidiaretisk hormon (ADH); fedme; infertilitet; hodetraumaer; spinal chorda trauma; iskemisk neuronal skade (f.eks. cerebral iskemi så som cerebral hippo-kampal iskemi); eksitotoksisk neuronal skade; epilepsi; slag; immundysfunksjoner inkludert stressinduserte immundysfunksjoner (f.eks. svinestress-syndrom, transportfeber hos hornkveg, paroksysmal fibrillasjon hos hester, og dysfunksjoner indusert i kyllinger ved innesperring, stress hos får på

grunn av stup, eller menneske/ dyr-påvirkningsstress hos hunder); muskelspasmer; urinær inkontinens; senil demens av Alzheimer-type; multinfarktdemens;

amytropisk lateral sklerose; hypertensjon; takykardi; kongestiv hjertesvikt; osteoporose; for tidlig fødsel, og hypoglykemi i et pattedyr, kjennetegnet ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektivt for behandling av en slik sykdom, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en funksjonell sykdom eller tilstand, hvor behandling eller forebygging kan gjennomføres eller underlettes ved inhibering av CHR-bindende protein i et pattedyr, kjennetegnet ved at det omfatter en CHR-bindingsprotein-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Denne oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller inhibering av (a) en funksjonell sykdom hvor behandlingen kan gjennomføres eller underlettes ved antagonisering av CRF, inkludert, men ikke begrenset til funksjonelle sykdommer indusert eller underlettet ved CRF, eller (b) en funksjonell sykdom valgt fra betennelsessykdommer så som revmatoid artritt og osteoartritt, smerte, astma, psoriasis og allergier; generell funksjonell angstsykdom; panikk; fobier; obsessiv-kompulsiv sykdom, post-traumaisk stress-sykdom, stressinduserte søvnforstyrrelser; smerteerkjennelse så som fibromyalgi; humørsykdommer så som depresjon,

inkludert alvorlig depresjon, enkelt-episode-depresjon, tilbakevendende

premenstruelt syndrom, og post partum depresjon; dystymi; bipolare sykdommer; cyklotymi; kronisk tretthetssyndrom; stressindusert hodepine; kreft; irritabelt tarmsyndrom; Crohns sykdom; spastisk colon; post-operativ ileus, ulcera; diare; stressindusert feber; human immunsvikt-virus (HlV)-infeksjoner; neurodegenerative sykdommer så Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; gastrointestinale sykdommer; spiseforstyrrelser så som anorexia og bulimia nervosa; hemoragisk stress; kjemisk avhengighet og addictioner; (f.eks. avhengighet av alkohol, nikotin, kokain, heroin, benzodiazepiner, eller andre medikamenter), medikament- og alkoholawenningssymptomer; stressinduserte psykotiske episoder; euthyroid sykdomssyndrom; syndrom for uheldig antidiaretisk hormon (ADH); fedme; infertilitet; hodetraumaer; spinal chorda trauma; iskemisk neuronal skade (f.eks. cerebral iskemi så som cerebral hippokampal iskemi); eksitotoksisk neuronal skade; epilepsi; slag; immun-dysfunksjoner inkludert stressinduserte immun-dysfunksjoner (f.eks. svinestress-syndrom, transportfeber hos hornkveg, paroksysmal fibrillasjon hos hester, og dysfunksjoner indusert i kyllinger ved innesperring, stress hos får på grunn av stup, eller menneske/dyr-påvirkningsstress

hos hunder); muskelspasmer; urinær inkontinens; senil demens av Alzheimer-type; multinfarktdemens; amytropisk lateral sklerose; hypertensjon; takykardi; kongestiv hjertesvikt; osteoporose; for tidlig fødsel, og hypoglykemi i et pattedyr, inkludert et menneske.

Denne oppfinnelse angår også anvendelse av en CHR-bindingsprotein-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøy-tisk preparat for behandling eller fore-bygging av en funksjonell sykdom eller tilstand hvor behandling eller forebygging kan gjennomføres eller underlettes ved inhibering av CHR-bindende protein i et pattedyr.

Denne oppfinnelse inkluderer alle optiske isomerer og andre stereoisomerer av forbindelser med formel I. Dersom slike forbindelser inneholder ett eller flere chirale sentre, skal det forstås at oppfinnelsen inkluderer de racemiske blandinger så vel som alle individuelle enantiomerer og diastereomerer av slike forbindelser, og blandinger derav.

De følgende forbindelser som har formlene II, III, IV og V er anvendbare som mellomprodukter ved syntesen av forbindelser med formel I

hvor T er klor, brom, jod eller -OS02CF3, W er cyano, formyl eller -COO(C0-C4-alkyl) og A, J, K, D, E, G, RJ og R" er som definert i det foregående med referanse til formel I.

Forbindelser med formel I kan fremstilles som beskrevet ovenfor. I reak-sjonskjemaene og diskusjonen som følger er A, J, K, D, E, G, R<3>, R<5> og struktur-formlene I, II, III, IV og V som definert i det foregående.

Forbindelser med formel I hvor B er -NR R > kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formelen II hvor T is klor, brom, eller jod med en forbindelse med formelen BH, i nærvær av en base, med eller uten en metallorganisk forbindelse så som Cu(l)X, hvor X er klor, brom eller jod, eller en syre (så som p-TsOH (Ts =tosyl eller en annen sterisk hindret fenol) eller et tilsvarende middel kjent av fagfolk. Egnede løsemidler for denne reaksjon inkluderer DMSO, NMP, dimetylacetamid og THF. Et overskudd av BH kan anvendes både som reagens og base. Det kan også anvendes andre baser så som kalium- eller natriumkarbonat, et trialkylamin, et kalium- eller natrium-(Ci-C4-alkoksy) og natriumhydrid. Dersom R<1 >er en elektrontiltrekkende gruppe så som -COO(Ci-C4-alkyl) eller CN, gjennom-føres reaksjonen generelt ved en temperatur mellom omtrent romtemperatur og omtrent 100°C. Dersom R7 er en ikke-elektron-tiltrekkende gruppe, kan reaksjons-temperaturen generelt strekke seg fra omtrent 50°C til omtrent 270°C og trykket kan generelt være fra omtrent 27,6 kPa til omtrent 2068 kPa. Det kan anvendes en trykk-reaktor.

Altenativt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel II, hvor T er brom eller jod med 1 ekvivalent eller et overskudd av BH og en base så som natrium- eller kaliumkarbonat eller et natrium- eller kalium-(C] -C4-alkoksyd), i nærvær av en palladiurn(II)- eller en palladium(O)-katalysator så som Pd(OAc)2 eller Pd(PPh3)4, sammen med en racemisk eller chiral fosfinoforbindelse så som 2,2-bis(difenylfosphino)-l,l-binaftyl (BINAP). Alternatit kan på forhånd fremstilt Pd(ll)(BlNAP) anvendes i et passende inert (dvs. med henblikk på den forekommende reaksjonsløsemiddel), så som toluen, xylen, dioksan eller sulfolan, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. 180°C, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur.

Reaksjon av forbindelser med formelen 111, hvor W er cyano, med en Grignard-reagens som inneholder gruppen R<2>, i et inert løsemiddel så som THF, glyme, eter eller dioksan, vil gi tilsvarende forbindelser med formel I hvor B er

-COR 2 . Videre reaksjon av forbindelsene med formel I hvor B is COR 2 med en Grignard-reagens inneholdende R<1>, under anvendelse av et løsemiddel så som de

angitt ovenfor, vil gi de korresponderende forbindelser med formelen I hvor B er -CR R OH. Reaksjon av forbindelser med formel 111, hvor W er formyl, med en Grignard-reagens inneholdende gruppen R , i et eterisk løsemiddel så som de angitt ovenfor, vil gi de tilsvarende forbindelser med formel I hvor B er -CHR OH.

Forbindelser med formel II kan fremstilles fra forbindeler med formel IV eller V som beskrevet i det følgende.

Forbindelser med formel II hvor T er klor, brom eller jod, kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formelen IV med fra én ekvivalent til et overskudd av POT3 (hvor T er klor, brom eller jod) i nærvær eller i fravær av et di(CrC4-alkyl)-anilin, fortrinnsvis dietylanilin, med eller uten et løsemiddel (så som dikloretan, DMF, dimetylsulfoksyd (DMSO) eller acetamid), ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til ca. 180°C, fortrinnsvis fra ca. 100°C til ca. 150°C. Alternativt kan forbindelser med formel II hvor T er klor, brom eller jod fremstilles ved å reagere de korresponderende forbindelser med formel II, hvor T er -OSO2CF3, med et natrium-eller kaliumhalogenid i et passende inert løsemiddel så som THF, sulfolan, DMSO, DMF eller acetonitril, ved en temperatur fra ca. 60°C til ca. 180°C. Forbindelser med formel II hvor T er -OS02CF3 kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel IV med Tf20 i nærvær av en base så som trietylamin eller pyridin, i et passende inert løsemiddel så som THF, metylenklorid, dioksan, eter eller toluen, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. romtemperatur.

Alternativt kan forbindelser med formel II hvor T er klor, brom eller jod fremstilles ved å reagere forbindelser med formel V med et (Ci-C7-alkyl)-nitritt og Cu(l)T2 (hvor T er klor, brom eller jod) i et passende inert løsemiddel så som acetonitril, aceton, metylenklorid, THF, dioksan, benzen, toluen, dikloretan, DMF, DMSO eller N-metylpyrrolidinon (NMP) ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til ca. 150°C, fortrinnsvis fra ca. 40°C til ca. 100°C.

Forbindelser med formelen IV kan fremstilles ved å reagere de passende forbindelser med formelen V med natriumnitritt (NaN02) i en vandig syre så som svovelsyre, eddiksyre eller fosforsyre, med eller uten et organisk løsemiddel, fortrinnsvis i acetonitril (CH3CN) eller aceton.

Forbindelser med formel III, hvor W er cyano, kan fremstilles ved å reagere

de korresponderende forbindelser med formel II, hvor T er klor, brom eller jod, med kaliumcyanid, kobbercyanid, natriumcyanid eller et di(CiC4-alkyl)aluminiumcyanid i et passende inert løsemiddel så som dimetylsufoksyd, DMF, toluen eller xylen, ved temperaturer fra omtrent romtemperatur til ca. 180°C, fortrinnsvis fra ca. 60°C til

ca. 150°C, med eller uten Pd(ll)OAc eller Pd(0)(PPh3)4.

Forbindelser med formel III, hvor W er -CHO eller -COOH kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel II, hvor T er brom eller jod, med en orgsmo-litium-reagens så som t-BuLi, s-BuLi, eller n-BuLi iet passende inert løsemiddel så som THF, dioksan, eter, benzen eller metylenklorid, ved temperaturer fra ca. -120°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis fra ca. -110°C til ca. -60°C, etterfulgt av undertrykking med en passende elektrofil så som DMF eller C02 (gass eller tørr-is), for å gi forbindelser med formel II hvor W er henholdsvis CHO og -COOH.

Det skal forstår at generell kunnskap i organisk kjemi kan anvendes for å endre trinnene i reaksjonssekvensene beskrevt heri, avhengig av gjennomførbar-heten for reaksjonen. En beskyttelsesgruppe kan for eksempel anvendes i ethvert trinn av de forskjellige synteser beskrevet ovenfor hvor den er nyttig, eller en ester-gruppe kan reduseres til den korresponderende Ci-C4-alkylgruppe i ethvert passende trinn. Forbindelser med formler I - XVIII, hvor R3 er klor, brom, -COO(Ci-C4-aIkyl) eller -COOH, kan omvandles til de korresponderende forbindelser hvor hvor R3 er (CrC4-alkyl), -0(C,-C4-alkyl), fluor, -S(CrC4-alkyl) i hvilket som helst passende trinn, i syntesene angitt ovenfor, under anvendelse av metoder beskrevet i litteraturen. Forbindelser med formler I - XVIII, hvor R<3> er -0(CrC4-alkyl) eller

-S(CrC4-alkyl), kan fremstilles ved å reagere de korresponderende forbindelser

hvor hvor R<3> er klor, brom eller jod, med en nukleofil så som en Q-Q-alkanol eller en Ci-C4-alkantiol, i nærvær av en organisk eller uorganisk base. Egnede baser for en slik reaksjon inkluderer natrium og natriumhydrid. Forbindelser med formler I - XVIII hvor R<3> er fluor kan fremstilles ved å reagere de korresponderende forbindelser hvor R er klor med tetrabutylammoniumfluorid i et egnet inert

løsemiddel så som DMSO, metylenklorid, eller tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er foretrukket.

Reduksjon av en ester eller karboksylsyre under anvendelse av litiumalumini-umtetrahydrid/aluminiumtriklorid (LiAIH4/AICI3) i et passende inert løsemiddel så som THF, eter eller dioksan, ved temperaturer fra ca. 100°C til ca. romtemperatur, vil gi den korresponderende forbindelse hvor R3 er CH3. Omdannelse av forbindelser hvor B er -COOH til de korresponderende forbindelser hvor B er -CO(Ci-C3-alkyl) kan gjennomføres ved å anvende standard alkyleringsmetoder velkjente innenfor fagområdet. Reduksjon av forbindelser hvor B er -CO(CpC3-alkyl) under anvendelse av standardmetoder velkjent innenfor fagområdet vil gi de korresponderende forbindelser hvor R3 er én av forskjellige (Ci-C4-alkyl)-derivater.

Forbindelser med formelen IV-a, hvor A er CR og G, J, og K er karbon, kan fremstilles ved oppvarming av forbindelser med formel Vl-a med en passende forbindelse med formelen R<3>C(0)CR<7>COO(Ci-C4-alkyl) under sure betingelser eller Lewis-syre betingelser med eller uten et løsemiddel, som vist i skjema 1. Eksempler på slike reaksjonsbetingelser er: a) oppvarming i polyfosforsyre; b) oppvarming i toluen, benzen eller xylen i nærvær av sur katalysator (så som p-TsOH, svovelsyre eller HCl(g)) under anvendelse av en Dean-Stark-felle; eller c) oppvarming i et passende løsemiddel så som dikloretan, difenyleter (Ph20) eller Dowtherm A i nærvær av en Lewis-syre så som SnCU, ZnC^/HCI eller A1CI3.

Forbindelser med formel Vl-a kan fremstilles under anvendelse av metoder beskrevet i den vitenskapelige litteratur. (Se Gazz. Chim. Ital. ; 111, s.167-172

(1981); Chem. Pharm. Bull. ; 24, 3001-3010 (1976); J. Org. Chem., 38, 1777-1780

(1973); Chem. Abstr. 68, 68982f (1968); Aust. J. Chem. ; 22, 563-572 (1969); J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, s. 1954, s. 1957 (1972); J. Heterocycl. Chem. ; FR, 19, 443.445 (1982); J. Heterocycl. Chem., 22, 1496-1502 (1985); Tetrahedron, Al, 4639-4644 (1991); J. Heterocycl. Chem., 28, 2053-2055 (1991 ); J. Heterocycl. Chem., 29, 251-153 (1992). Forbindelser med formel V-a og IV-a', hvor R er Ci-C4-alkyl, kan fremstilles ved oppvarming av forbindelser med formel VI hvor W er henholdsvis -CN og -COO(CrC4-alkyl), med et passende R<3>C(0)CH2COO(CrC4-alkyl) i nærvær av en Lewis-syre så som SnCI4, AICI3, TiCI3 eller ZnCl2, i et inert løsemiddel så som dikloretan, ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, som vist i skjema 2. Base-hydrolyse av en forbindelse med formelen V-a eller IV-a' med natriumhydroksyd i H20/(C]-C4-alkohol) ved tilbakeløp, eller med litiumhydroksyd i vann/THF eller vann/dioksan ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til ca. tilbakeløpstem-peraturen, fulgt av dekarboksylering ved oppvarming i et oljebad ved en temperatur fra ca. 140 - 180°C vil gi en forbindelse med henholdsvis formel V-b eller IV-b. Forbindelser med formlene V-a og IV-a' kan omvandles til forbindelser med formel II-a, og forbindelser med formlene V-b og IV-b kan omvandles til med formel II-b ved hjelp av prosedyrene beskrevet i det foregående. Omvandlingen av forbindelser med formelen II-a til slike med formel II-c kan gjennomføres under anvendelse: av prosedyrer analoge med de beskrevet for omvandling av forbindelser hvor R<3> er

-COO(C,-C4-alkyl) til de hvor R3 er C,-C4-alkyl.

Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved anvendelse av metoder beskrevet i litteraturen. (Se Liebigs Ann Chem., 1534-1546, 1979; Gazz. Chim. Ital., 97, 25-33, 1967; Gazz Chim. Ital, 120, 725-730, 1990; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 26, 143-158, 1891; J. Heterocycl. Che., Fr. 19, 443-445, 1982; J. Heterocycl. Chem., 22, 1496-1502, 1985; J. Heterocycl. Chem., 31, 305-312, 1994; J. Heterocycl. Chem., 24. 243-245, 1987; J. Org. Chem. 57, 3713-3716, 1992; Liebigs Ann Chem., 1702-1710,1984; Chem. Pharm. Bull, 34, 701-702, 1986; Phamazie, 48, 849-853,1993; Bull. Soc. Chim. Belg, 103, 181-184, 1994; og Indian. J. Chem. Sect. B, 33, 436-440, 1994).

Forbindelser med formel IV-c hvor A er N og G, J, og K er karbon, kan fremstilles, som vist i skjema 3, ved å reagere forbindelser med formel VI med

(R<3>CO)20, R<3>COOH eller R<3>CO(OCrC2-alkyl)3, i eddiksyre eller et passende inert organisk løsemiddel så som toluen, dioksan, acetonitril, metyleneklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved omtrent tilbake-løpstemperaturen, fulgt av oppvarming i 85% fosforsyre eller en vandig syre så som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, fortrinnsvis i 50-85% fosforsyre. Forbindelser

med formel V-b kan fremstilles som vist i skjema 3, ved oppvarming av de korresponderende forbindelser med formel VI med overskudd av den passende forbindelse med formel R<3>CONH2.

Forbindelser med formel IV-d kan fremstilles, som vist i skjema 4, ved å reagere forbindelser med formel IX med en passende reagens med formelen R<3>C(0)CHR<7>COO(CrC4-alkyl) i et R<3>COOH-løsemiddel ved en temperatur fra ca. 60°C til ca. 180°C, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur.

Forbindelser med formel I-N kan fremstilles, som vist i skjema 5, ved å reagere de korresponderende forbindelser med formel X med et (Ci-C7-alkyl)-nitritt, med eller uten CuBr2, CuCl2 eller Cul2, i et passende inert løsemiddel så som acetonitril, aceton, metylenklorid, kloroform, benzen eller toluen, fortrinnsvis acetonitril, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca 150°C, fortrinnsvis fra ca. 60°C til 100°C.

Forbindelser med formel I-L og I-M kan fremstilles, som vist i skjema 6, ved å reagere forbindelser med formel XI, hvor X er S eller O, med en forbindelse med formelen R<4>CHO eller R<4>CH(OCrC2-alkyl)2 og en sur katalysator så som p-TsOH, HC1, HBr, H2S04 eller HC1, i toulen, xylen eller benzen, fortrinnsvis toluen, med fra én til ti ekvivalenter vann, ved en temperatur fra ca. 70°C til ca. 160°C, under anvendelse av en Dean-Stark-felle eller i nærvær av vannfritt natriumsulfat.

Forbindelser med formel I-K oh I-U kan fremstilles ved å reagere de korresponderende forbindelser med formel XI med henholdsvis trifosgen og tiofosgen, og en base så som trietylamin eller pyridin i et passende inert løsemiddel så som metylenklorid, THF, dioksan, eter, benzen eller kloroform, fortrinnsvis metylenklorid eller tørt THF, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 25°C.

Forbindelser med formel I-V, I-W og I-X kan fremstilles, som vist i skjema 7, ved å starte med forbindelser med formel XII. Forbindelser med formel XIII kan fremstilles ved å reagere de korresponderende forbindelser med formel XII med hydroksylamin ved sure (f.eks. i trifluoreddiksyre) eller basiske (f.eks. i NaOAc eller NaOH og hydroksylaminhydroklorid i en blanding Ci-C4-alkohol/vann) betingelser ved temperaturer fra ca. 25°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved omtrent tilbake-løpstemperaturen. Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved å varme opp de korresponderende forbindelser med formel XIII i eddiksyreanhydrid, trifluor-eddiksyreanhydrid eller Tf20, med eller uten et løsemiddel så som eddiksyre eller metylenklorid, i nærvær av en passende aminbase så som trietylamin eller pyridin. Forbindelser med formel I-V, I-W og I-X kan fremstilles ved å varme opp de korresponderende forbindelser med formel XIV og pyridin i et inert løsemiddel så som DMF, DMSO, NMP, sulfolan eller acetamid ved en temperatur fra ca. 80°C til ca 180°C.

Forbindelser med formel I-G kan fremstilles, som vist i skjema 8, ved å redu-sere de korresponderende forbindelser med formel XVII. Denne reduksjon kan gjennomføres under anvendelse av standardmetoder kjent i litteraturen for reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe. Slike metoder inkluderer hydrogenering eller reduksjon ved hjelp av jern i eddiksyre. Cyklisering kan finne sted ved reduksjon eller oppvarming i et passende løsemiddel så som en Ci-C4-alkohol, acetonitril, toluen, THF, metylenklorid eller eddiksyre.

Omdannelsen av forbindelser med formel XVI til slike med formel XVII kan gjennomføres ved anvendelse av metoder analoge til de beskrevet ovenfor for omdannelse av forbindelser med formel V hvor W er cyano, til forbindelser med formel I hvor B er en gruppe som har et karbonatom direkte bundet til den bi-cykliske ring. Den beste metode for omdannelse av en cyanogruppe til en -COOH-gruppe er sur hydrolyse, for eksempel ved oppvarming av cyanoforbindelsen i 50-85% fosforsyre eller 50-90% eddiksyre, fortrinnsvis fosforsyre. Den beste metode for omdannelse av en cyanogruppe til et -CO(Ci-C4-alkyl) er å reagere cyanoforbindelsen med en Grignard-reagens ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 25°C i eter, THF eller dioksan. Den beste metode for å omvandle en cyanogruppe til en -CHO-gruppe er en diisobutylaluminiumhydrid-reduksjon i THF, dioksan eller eter ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 25°C, fortrinnsvis fra ca. -78°C til ca. -40°C.

Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel XV, hvor Hal er klor, brom eller jod, med et natrium-, kalium- eller litium-salt av R<5>CH2CN i et passende inert løsemiddel så som toluen, benzen, en CpC5-alkohol, THF, DMSO, dioksan, eller pyridin, med eller uten en Pd(II)- eller Pd(0)-katalysator, ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 130°C.

Forbindelser med formel XVII kan alternativt fremstilles ved at forbindelser med formel XV gjennomgår halogen-metall-bytte (f.eks. ved anvendelse av en organolitiumforbindelse så som tBuLi, s-BuLi eller BuLi ved -78°C i eter, THF eller dioksan), fulgt av undertrykking med en elektrofil så som R<5>CHO, for å gi forbindelser med formel XVII. Forbindelser med formel XIX-a kan fremstilles ved å reagere de korresponderende forbindelser med formel XVIII med tionylklorid, fulgt av reduksjon. Reaksjon av forbindelser med formel XIX-a med en base (så som en organolitiumforbindelse, f.eks. litiumdiisopropylamid eller BuLi) fulgt av undertrykking med en elektrofil (så som karbondioksyd) vil gi de korresponderende forbindelser med formel XIX-b hvor R<21> er -COOH. Forbindelser med formel XIX-c, hvor R<21> er -C(OH)R<4>, kan fremstilles på lignende måte ved å behandle den passende forbindelse med formel XIX-a med en elektrofil med formelen C1-C3-alkyl-CHO. Forbindelser med formel XVII kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel XIX-c med PCC (pyridinklorkromat) under anvendelse av standard PCC-oksydasjonsmetoder som er velkjente innenfor fagområdet.

Forbindelser med formel II-d, II-e og II-f, hvor T er klor, brom eller jod og D, E5R<3>, R<5> og R<7> er som definert for disse i formel I, kan fremstilles, som vist i skjema 1, ved metoder analoge til metodene beskrevet i skjema 2. Alternativt kan forbindelser med formel II-d til II-f fremstilles under anvendelse av prosedyer analoge til de som er beskrevet i litteraturen (se Pharm. Bull, 5, 229-231, 1957; Monatsh Chem, 100, 671-678, 1969; J. Heterocycl. Chem. 3, 218-220; Justus Liebigs Ann. Chem., 735, 35-44, 1970; Tetrahedron Lett, 1479, 1968, og Chem.

Abstr., 1939,4988.)

Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formelen kan fremstilles på kon-vensjonell måte ved behandling av en løsning eller suspensjon av den korresponderende frie base med én kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Konvensjonelle konsentrasjons- eller krystalliseirngsteknikker kan anvendes for å isolere saltene. Illustrerende for slike syrer er eddik-, melke-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, askorbin-, benzo-, kanel-, turnar-, svovel-, fosfor-, salt-, hydro-brom-, hydrojod-, sulfaminsyre, sulfonsyrer så som metansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfonsyre, og beslektede syrer.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter (i det følgende kollektivt angitt som "de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse") kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, enten i enkeltdoser eller multippeldoser. Egnede farmasøytiske bærere inkluderer inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige løsninger, oljer (f.eks. sesamolje, jordnøttolje) og forskjellige organiske løsemidler. De farmasøytiske preparater dannet ved å kombinere de nye forbindelser ifølge formel I og farmasøytisk akseptable bærere kan så lett administreres i flere forskjellige doseformer, så som tabletter, oljegel, pulvere, pastiller, siruper, injiserbare løsninger og lignende. Disse farmasøytiske blandinger kan om ønsket inneholde ytterligere bestanddeler så som smaksstoffer, bindemidler, eksipienter og lignende. For oral administrering kan det for eksempel anvendes tabletter som inneholder forskjellige eksipienter, så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, samt forskjellige sprengmidler så som stivelse, metylcellulose, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sakkarose, gelatin og acacia. I tillegg (ir smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte nyttige for tabletteringsformål. Faste blandinger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og harde fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette inkluderer laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Dersom det ønskes vandige suspensjoner eller eliksirer for oral administrering, kan den viktige aktive bestanddel deri kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, farvestoffer eller farver, og om ønsket emulgerings- eller suspende-ringsmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og kombinasjoner derav.

For parenteral administrering kan det anvendes løsninger som inneholder en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i sesam- eller jordnøttolje, vandig propylenglykol, eller i steril vandig løsning. Slike vandige løsninger bør om nødvendig være bufret på egnet måte og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltløsning eller glukose. Disse spesielle vandige løsninger er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering, De sterile vandige media som anvendes er lett tilgjengelige ved hjelp av standardteknikker kjent av fagfolk.

De effektive doseringer for de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse vil avhenge av den tiltenkte administrasjonsvei og faktorer så som pasientens alder og vekt, som generelt kjent av en lege. Dosene vil også avhenge av den spesielle sykdom som skal behandles. De daglige doser for stress-induserte sykdommer, betennelses-sykdommer, Alzheimers sykdom, gastro-intestinale sykdommer, anorexia nervosa, hemoragisk stress, og medikament- og alkohol-awenningssymptomer vil for eksempel generelt være fra ca. 0,1 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt for pasienten som skal behandles.

Metoder som kan anvendes for å bestemme CRF-antagonist-aktiviteten for de aktive forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter er beskrevet i Endocrinology, 116, 1653-1658 (1985) og Peptides, 10, 179-188

(1985). Bindingsaktivitetene for forbindelser med formel I, uttrykt som IC50-verdier, er generelt fra ca. 0,5 nanometer til ca. 10 mikrometer. Metoder som kan anvendes for å bestemme CRF-bindings-protein-inhiberingsaktiviteten for forbindelser med formelen I er beskrevet i Brain Research. (1997), 745 (1,2), 248-255.

Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved hjelp av de følgende eksempler. Smeltepunktene er ukorrigerte. Proton-kjernemagnetiske resonansspektre (<J>H NMR) og C<13> kjernemagnetiske resonansspektre (C<13> NMR) ble målt for løsninger i deuterokloroform (CDCI3) og topp-posisjoner er uttrykt i deler pr. million (parts per million = ppm) nedover fra tetrarnetyisilan (TMS). Toppformene er angitt som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett (quartet); m, multiplett; b, bred.

De følgende forkortelser anvendes i eksemplene: Ph=fenyl; iPr=isopropyl.

EKSEMPEL 1

7-(l-Ety lpropoksy)-5-mety l-3-(2,4,6-trimetylfeny l)py razolo [ 1,5-a] py rimid in En løsning av 3-pentanol (140 mg, 1,5 mmol) i 1 ml tørt THF ble behandlet med 60% natriumhydrid i olje (28 mg, 0,7 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. En løsning av 7-klor-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyi)-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin (75 mg, 0,262 mmol) i 1 ml tørt THF ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, hvilket ga det urene materiale. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under anvendelse av 3:7 kloroform:heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 75 mg (88%) av tittelforbindelsen.

'H NMR (CDCI3) 5 7,97 (s,lH), 6,97 (s,2H), 6,03 (s,lH), 4,56 (m,lH), 2,53 (s,3H), 2,32 (s,3H), 2,13 (s,6H), 2,10 (m,4H), 1,09 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 2

[2,5-Dimetyl-3^2,4,6-trimetylfeny)-pvrazolo[l,5-a]pyrimidm^

En blanding av 7-klor-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)-pyrazolo[ 1,5-a.]-pyrimidin (60 mg, 0,2 mmol) og 1-etylpropylamin (4 ml) i 1 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet i 125°C oljebad i 15 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 35 mg av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff.

'H NMR (CDCI3) 5 6,96 (s,2H), 6,00 (d,lH), 5,77 (s,lH), 3,47 (m,lH), 2,43 (s,3H), 2,32 (s,3H), 2,22 (s,3H), 2,05 (s,6H), 1,5-1,9 (m,4H), 1,04 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 3

(1 -etylpropyl)- [5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrazo!o [1,5-a] pyrimidin-7-yl-aniin En blanding av 7-klor-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]p>Timi-din (190 mg, 0,63 mmol) og 1-etylpropylamin (4 ml) i 1 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet i 125°C oljebad i 15 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstra-

hert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av klorofom til 2% metanol i kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 195 mg (87%) av tittelforbindelsen i form av et grønt, fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 8 7,87 (s,lH), 6,97 (s,2H), 6,12 (d,lH), 5,85 (s,lH), 3,52 (m,lH), 2,48 (s,3H), 2,09 (s,3H), 2,16 (s,6H), 1,6-1,9 (m,4H), 1,05 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 4

7-(l-Etylpropoksy)-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin Til en suspensjon av 60% natriumhydrid i olje (160 mg) i 4 ml DMSO ble det tilsatt 3-pentanol (853 mg) og deretter 7-klor-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (580 mg) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 88°C over natten. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etyl-cetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert og ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under anvendelse av 10% heksan i kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen i form av en orange olje.

<!>H NMR (CDCI3) 5 6,96 (s,2H), 5,95 (s,lH), 4,52 (m,lH), 2,48 (s,3H), 2,33 (s,3H), 2,27 (s,3H), 2,03 (s,6H), 1,75-2,00 (m,4H), 1,08 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 5

[2,5-DimetyW-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]-etylpropylamin

En blanding av 7-klor-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin (200 mg, 0,66 mmol) og N-propyletylamin (2 ml) i 1 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet i 135°C oljebad i 4 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av heksan til 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 150 mg av tittelforbindelsen i form av en klar, grønn olje.

<l>H NMR (CDCI3) 5 6,95 (s,2H), 5,80 (s,l H), 3,85 (q,2H), 3,67 (dd,2H), 2,41 (s,3H), 2,32 (s,3H), 2,21 (s,3H), 2,03 (s,6H), 1,76 (m,2H),l,29 (t,3H), 0,98 (t,3H) ppm.

EKSEMPEL 6

[6-Brom-5-brommetyl-3-[2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-a]pyridin-7-yl]-(l-etylpropyl)-amin

Til en løsning av butylnitritt (119 mg, 1,15 mmol) og CuBr2 (205 mg, 0,919 mmol) i 16 ml acetonitril ble det tilsatt N4-(l-etylpropyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-tri-metylfenyl)-pyridin-2,3,4-triamin (250 mg, 0,766 mmol). Den resulterende blandingen ble oppvarmet på 65°C for 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og 2N HCI (16 ml) ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, hvilket ga en brun olje. Oljeresten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under anvendelse av 1 :1 heksan : etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 61 mg [6-brom-5-brorrmietyl-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo-[4,5-b]-pyridin-7-yl]-(l-etylpropyl)-amin i form av hvite krystaller. Sm.p. 123-125°C.

<*>H NMR (CDCI3) 5 7,06 (s,2H), 5,53 (d,lH), 5,22 (m,lH), 4,67 (s,2H), 2,39 (s,3H), 1,96 (s,6H), 1,6-1,9 (m,4H), 1,06 (t,6H) ppm og 103 mg [6-brom-5-metyl-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)-3H-[l,2,3]1riazolo[4,5-b]pyndin-7-yl]-(l-etylpropyl)-amin i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. 115-117°C.

'H NMR (CDCI3) 8 7,04 (s,2H), 5,36 (d,lH), 5,21 (m,l H), 2,64 (s,3H), 2,38 (s,3H), 1,95 (s,6H), 1,6-1,9 (m,4H), 1,05 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 7

(l-Etylpropyl-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-amin

En blanding av butylnitritt (119 mg, 1,15 mmol) og N4-(l-etylpropyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-1rimetylfenyl)-pyridin-2,3,4-triamin (250 mg, 0,766 mmol) i vannfritt acetonitril (16 ml) ble oppvarmet på 65°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperature og 2N HCI (16 ml) ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, hvilket ga 250 mg av det urene produktet i form av en brun olje. Oljeresten ble renset ved silikagel-kolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 201 mg av tittelforbindelsen i form av et gyllentgult, fast stoff. Sm.p. 131-133°C.

'H NMR (CDCI3) 8 7,022 (s,2H), 6,20 (s,lH), 5,44 (d,lH), 3,65 (m,lH), 2,50 (s,3H), 2,36 (s,3H), 1,96 (s,6H}, 1,5-1,8 (m,4H), 1,03 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 8

[6-Brom-5-metyl-3-[2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(l-etylpropyl)-metylamin

Til en løsning av [6-brom-5-metyl-3-[2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo-[4,5-b]pyridin-7-yl]-(l-etylpropyl)-amin (50 mg, 0,12 mmol) i tørt THF (1,5 ml) ble det tilsatt 2,5 M n-BuLi i heksan (0,14 ml) ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 10 minutter ble 0,5 ml metyljodid tilsatt ved denne temperatur, og blandingen fikk så varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 15 minutter i 2 timer. Blandingen ble undertrykket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert, hvilket ga 46 mg av brun olje. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 1:1 kloroform: heksan som elueringsmiddel, hvilket ga forbindelsen i form av en gyllen olje.

<*>H NMR (CDCI3) 8 7,04 (s,2H), 4,35 (m,lH), 3,32 (s,3H), 2,70 (s,3H), 2,38 (s,3H), 1,94 (s,6H), 1,7-2,0 (m,4H), 1,01 (t,6H)ppm.

EKSEMPEL 9

7-(l-Etylpropoksy-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin

En blanding av 4-(l-etylpropoksy)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyridin-2,3-diamin (50 mg, 0,153 mmol) og butylnitritt (24 mg, 0,229 mmol) i 4 ml acetonitril ble oppvarmet på 65°C i 2 timer. Ytterligere 0,13 ml butylnitritt ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble oppvarmet på 65°C i 2 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, hvilket ga 58 mg brun olje. Oljen ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% etytacetat i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 46 mg (88%) av tittelforbindelsen i form av en lysegul olje.

<l>H NMR (CDCI3) 6 7,04 (s,2H), 6,60 (s,lH), 5,26 (m,lH), 2,57 (s,3H), 2,38 (s,3H), 1,94 (s,6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,07 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 10

4-(l-Etylpropoksy-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrroIo-[3,2-d]pyrimidin

Til en løsning av 3-pentanol (0,09 ml, 0,883 mmol) i tørt THF ble det tilsatt 60% NaH i olje (20 mg, 0,500 mmol) og omrørt i 5 minutter. En løsning av 4-klor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin (50 mg, 0,166 mmol) i tørt THF ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, skilt fra, tørket og konsentrert til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff.

<l>H NMR (CDCI3) 6 6,92 (s,3H), 5,43 (m,lH), 4,02 (s,3H), 2,56 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,08 (s,6H), 1,80 (m,4H), 0,99 (t,6H).

Tittelforbindelsene i eksemplene 11-14 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 10 med utgangspunkt i 4-klor-2-metyl-5-substituert-7-(substituert-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin eller 7-klor-5-metyl-l-substimert-3-(substimert-fenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin og en hen-siktsmessig alkohol eller tiol og en base.

EKSEMPEL 11

(+)-2.5-Dimetyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-py rrolo [3,2-d] py rimidin

<!>H NMR (CDCI3) 8 6,95 (s,lH), 6,92 (s,2H), 5,88 (m,lH), 3,9-4,08 (m,4H), 4,01 (s,3H), 2,56 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,2-2,4 (m,2H), 2,07 (s,6H) ppm.

EKSEMPEL 12

2,5-Dimetyl-4-(S)-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin

<J>H NMR (CDCI3) 8 6,95 (s,lH), 6,92 (s,2H), 5,88 (m,lH), 3,9-4,08 (m,4H), 4,01 (s,3H), 2,56 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,2-2,4 (m,2H), 2,07 (s,6H) ppm.

EKSEMPEL 13

2,5-Dimetyl-4-(l-propylbutoksy)-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin

<*>H NMR (CDCI3) 8 6,93 (s,2H), 6,92 (s,lH), 5,58 (m,lH), 4,02 (s,3H), 2,56 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,09 (s,6H), 1,6-1,8 (m,4H), 1,4-1,6 (m,4H), 0,96 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 14

4-sek-Butylsulfanyl-2,5^imetyl-7^2,4,6-tirmetylfenyI)-5H-pyrrolo[3,2-dlpyrimidin <!>H NMR (CDCI3) 8 6,97 (s,lH), 6,94 (s,2H), 4,34 (m,lH), 4,13 (s,3H), 2,63 (s,3H), 2,30 (s,3H), 2,07 (s,6H), 1,7-1,9 (m,2H), 1,48 (d,3H), 1,09 (t,3H) ppm.

Tittelforbindelsen fra eksempler 15-18 ble fremstilt under anvendelse av føl-gende fremgangsmåte.

FREMGANGSMÅTE FOR EKSEMPLER 15-18

En blanding av 4-klor-2-rnetyl-5-substituert-7-(substituert-fenyl)-5H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin eller 7-brom-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo-[3,2-b]-pyridin-6-karboksylsyre-metylester (1 mmol) og et egnet amin i DMSO (2 ml) ble oppvarmet i 130°C oljebad til alt utgangsmateriale var forbrukt. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til tørrhet, hvilket ga det korresponderende 4-alkylamino-2-metyl-5-substituert-7-(substituert-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin eller 7-alkylamino-1,5- dimetyl- 3 - (2,4,6-trimetylfenyl)-1 H-pyrrolo [3,2-b]pyridin- 6-karboksylsyre-metylesterderivat. Silikagel-kolonnekromatografi kan anvendes for rensing.

EKSEMPEL 15

[2,5-Dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl]-(l-etyl-propyl)-amin

<!>H NMR (CDCI3) 5 6,91 (s,2H), 6,76 (s,l H),4,61 (d,lH,NH), 4,33 (m,lH),4,04 (s,3H), 2,49 (s,3H), 2,28 (s,3H), 2,09 (s,6H), 1,72 (m,2H), 1,60 (m:,2H), 0,98 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 16

ButyI-[2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-etylamin

<>>H NMR (CDCI3) 5 6,96 (s,lH), 6,92 (s,2H), 3,93 (s,3H), 3,44 (g,2H), 3,40 (m,2H), 2,57 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,09 (s,6Hj, 1,57 (m,2H), 1,30 (m,2H), 1,14 (t,3H), 0,88 (t,3H) ppm.

EKSEMPEL 17

2,5-Dimetyl-4-tiazolidin-3-yl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin

<!>NMR (CDCI3) 5 7,03 (s,lH), 6,92 (s,2H), 4,78 (s,2H), 4,02 (s,3H), 3,96 (m,2H), 3,18 (m,2H), 2,56 (s,3H), 2,29 (,3H), 2,06 (s,6H) ppm.

EKSEMPEL 18

7-(l-Etylpropylamino)-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-6-karboksylsyre-metylester

lU NMR (CDCI3) 5 6,98 (s,lH), 6,93 (s,2H), 5,40 (d,lH), 3,97 (s,3H), 3,91 (s,3H), 3,35 (m,lH), 2,57 (s,3H), 2,30 (s,3H), 2,09 (s,6H), 1,52 (m,4H), 0,87 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 19

7-(l-Etylpropylamino)-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]-pyridin-6-karboksylsyre

En blanding av 7-(l-etylpropylamino)-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre-metylester og NaOH i en 1:1-blanding av MeOH/vann ble oppvarmet ved tilbakeløp over natten. Den resulterende blandingen ble surgjort med 2N HCI til en pH-verdi på 4-5 og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen.

<!>H NMR (CDCI3) 5 7,02 (s,lH), 6,82 (s,2H), 3,98 (s,3H), 3 78 (m,lH), 2,59 (s,3H), 2,07 (s,3H), 2,00 (s,6H), 1,64 (m,4H), 0,90 (t,6H) ppm.

EKSEMPEL 20

[2,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl]-(l-etylpropyl)amin

En blanding av 7-(l-etylpropylamino)-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre ble oppvarmet i 150-160°C oljebad til alt utgangsmateriale var forbrukt.

lU NMR (CDCI3) 8 6,94 (s,2H), 6,87 (s,lH), 6,15 (s,lH), 6,10 (d,lH), 4,24 (s,3H), 3,50 (m,lH), 2,64 (s,3H), 2,30 (s,3H), 2,05 (s,6H), 1,77 (m,4H),l,02 (t,6H) ppm.

PREPARAT A

4-(2,4,6-Trimetylfenyl)-2H-pyrazoI-3-ylamin

En blanding av 3-okso-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-propionitril (2,300 g, 12,3

mmol), hydrazinhydrat (0,93 g) og iseddik (1,55 ml) i 20 ml benzen ble oppvarmet på tilbakeløp i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 50 ml 18,5% HCI i vann ble tilsatt. Benzenlaget ble skilt fra og ekstrahert på nytt med 18,5%) HCI. Det vandige laget ble kombinert og nøytralisert med ammoniumhydrok-syd og omrørt over natten. Det dannet seg utfelling som ble filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (0,256 g) i form av et gult, fast stoff. Benzenlaget ble konsentrert og renset gjennom silikagel-kolonne under anvendelse av 5% metanol i kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga ytterligere 1,450 g av tittelforbindelsen.

<!>H NMR (CDCI3) 5 7,24 (s,lH), 6,95 (s,2H), 4,75 (brs,2H), 2,32 (s,3H) 2,13 (s,6H) ppm.

PREPARAT B

5-Metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av et hvitt, fast stoff ved hjelp av en fremgangsmåte som var analog til den som er beskrevet for preparat A med

utgangspunkt i 3-okso-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-butyronitril. <]>H NMR (CDC13) 8 7,7 (brs,lH), 6,96 (s,2H), 2,32 (s,3H), 2,13 (s,3H), 2,06 (s,6H) ppm.

PREPARAT C

2,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimety lfenyl)-4H-py razolo-[ 1,5-a] pyrimidin-7-on Metylacetoacetat (0,38 ml) ble satt til en løsning av 5-metyl-4-(2,4,6-trirnetyl-fenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (641 mg, 2,98 mmol) i 4 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på tilbakeløp over natten. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% metanol i kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 560 mg (65,5%) av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff.

<]>H NMR (DMSO-d6) 8 11,7 (s,lH), 6.98 (s,2H), 5,52 (s,lH), 2,29 (s,3H), 2,20 (s,3H), 1,97 (s,3H), 1,95 (s,6H) ppm.

PREPARAT D

5-Mety I-4-(2,4,6-trimetylfeny l-4H-py razolo [ 1,5-a] py rimidin-7-on Metylacetoacetat (0,7 ml) ble satt til en løsning av 4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin (1,120 g, 5,57 mmol) i 5 ml eddiksyre, og den resulterende blandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i to dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det dannet seg et hvitt, fast stoff. Etanol (6 ml) ble tilsatt og det ble omrørt ved romtemperatur over natten, og filtrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff, som ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 673 mg (45,2%) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller.

!H NMR (DMSO-de) 8 11,9 (s,lH), 7,7 (s,lH), 6,95 (s,2H), 5,55 (s,lH), 2,25 (s,3H), 2,20 (s,3H), 2,0 (s,6H) ppm.

PREPARAT E

7-KIor-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-py razolo [ 1,5-a] py rimidin

En suspensjon av 5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-4H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-on (590 mg, 2,2 mmol) i 9 ml POCI3 ble behandlet med dietylanilin (0,7 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble behandlet med isvann og omrørt i 20 minutter, og så ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket og konsentrert for å gi en orange olje som krystalliserte ved henstand. Materialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 590 mg (94%) av tittelforbindelsen i form av et gult, fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 6 8,08 (s,l H), 6,98 (s,2H), 6,86 (s,l H), 2,56 (s,3H), 2,33 (s,3H), 2,09 (s,6H) ppm.

PREPARAT F

7-Klor-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i form av en olje ved hjelp av en fremgangsmåte som var analog til den som er beskrevet for preparat E med ugangspunkt i 2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-4H-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-on.

<!>H NMR (CDCI3) 5 6,98 (s,2H), 6,77 (s,lH), 2,51 (s,3H), 2,33 (s,3H), 2,31 (s,3H), 1,99 (s,6H)ppm.

PREPARAT G

2,5-Dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol En blanding av 3-amino-l-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrol-2-karbo-nitril (0,4 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,043 ml) i eddiksyre (0,01 mi) ble oppvarmet på tilbakeløp til alt utgangsmateriale var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning og konsentrert til tørrhet. Resten ble suspendert i 0,5 ml 85% fosforsyre og oppvarmet på 130°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og helt i isvann, og ble omrørt inntil det dannet seg fast stoff. Det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga 2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol. Den alternative måte å opparbeide på er ved hjelp av

ekstraksjonsteknikk. Isvannet ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til tørrhet, hvilket ga det ønskede produktet.

<!>H NMR 5 (CDCI3) 6,92 (s,2H), 6,88 (s,lH), 4,14 (s,3H), 2,43 (s,3H), 2J29 (s,3H), 2,09 (s,6H).

Følgende forbindelser kan fremstilles på en lignende måte: 2,5-Dimetyl-7-(2,6-dimetyl-4-klorfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d)pyrimidin-4-ol; 2,5-dimetyl-7-(2,6-dimetyl-4-bromfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol; 2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol; 2-metyl-7-(2,6-dimetyl-4-ldorfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol; 2-metyl-7-(2,6-trimetyl-4-bromfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol; og 2-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol.

PREPARAT H

7-KIor-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin En blanding av 2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ol (1 mmol) i POCl3 (1,3 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp til alt utgangsmateriale var forbrukt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen.

lU NMR (CDCI3) 8 7,18 (s,lH), 6,95 (s,2H), 4,16 (s,3H), 2,69 (s,3H), 2,31 (s,3H),2,05 (s,615)ppm.

PREPARAT I

7-Amino-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre-metylester

En blanding av 3-amino-l-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrol-2-karbo-nitril (2 mmol), metylacetoacetat (4 mmol) og SnCI4 (4 mmol) i 1,2-dikloretan ble oppvarmet på tilbakeløp i ca. 6 timer til alt utgangsmatenale var forbrukt. Blandingen ble bråkjølt med aceton, gjort basisk med mettet NaHCC»3 og så filtrert gjennom Celite<®.> Filtratet ble konsentrert til tørrhet. Resten ble tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til tørrhet, hvilket ga 7-amino-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre-metylester. Produktet kan renses ved triturering.

<!>H NMR (CDCI3) 8 6,91 (s,2H), 6,85 (s.lH), 6,28 (brs,2H), 4,10 (s,3H), 3,89 (s,3H), 2,62 (s,3H), 2,28 (s,3H), 2,09 (s,6H) ppm.

PREPARAT J

7-Brom-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre-metylester

En blanding av 7-amino-l,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-lH-pyrrolo-[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre-metylester (1 mmol), n-butylnitritt (BuONO) (1,5 mmol) og CuBr2 i acetonitril ble oppvarmet på 60-70°C til alt utgangsmateriale var forbrukt. Blandingen ble bråkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske skiktet ble tørket og konsentrert til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen.

<l>H NMR (CDCI3) 5 7,09 (s,lH), 6,94 (s,2H), 4,16 (s.3H), 3,98 (s,3H), 2,52 (s,3H), 2,30 (s,3H), 2,04 (s,6H) ppm.

2,7-Dibrom-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre-metylester ble også fremstilt som en underordnet bestanddel.

<*>H NMR (CDCI3) 8 7,00 (s,2H), 4,45 (s,3H), 4,03 (s,3H), 2,51 (s,3H), 2,34 (s,3H), 2,12 (s,6H) ppm.

Claims

1. Forbindelse med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor de prikkede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger; A er nitrogen eller CR<7>; B er -NR<*>R<2> eller -OCR^R<10>; J og K er hver uavhengig nitrogen eller karbon og J og K er ikke begge: nitrogenatomer; D og E er hver uavhengig valgt fra nitrogen og CR<4>; G er nitrogen eller karbon; ringen som inneholder D, E, G, K, og J i formel I kan være en mettet eller umettet 5-leddet ring og kan eventuelt inneholde én eller to dobbeltbindinger og kan eventuelt inneholde fra ett til tre heteroatomer i ringen; R'erHellerCrC6-alkyl; R<2> er CrCi2-alkyl; -NR^<2> eller -CR^R<10> kan danne en tiazolidin- eller tetrahydrofuranyl-ring; R<3> er hydrogen eller eventuelt med halogen substituert Ci-C4-alkyl; hver R<4> er uavhengig hydrogen eller (Ci-C6-alkyl); R<5> er fenyl substituert med fra én til fire substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl; R er hydrogen, halogen (f.eks. klor, fluor, jod eller brom), -C(=0)0(Ci-C4- alkyl) eller karboksy; R<10> er hydrogen; og under den forutsetning at: a) dersom både J og K er karbon og D er CR<4> og E er nitrogen, så kan G ikke være nitrogen; (b) dersom både J og K er karbonatomer og D og G er nitrogenatomer, så kan E ikke være CR<4>;(c) dersom både J og K er karbonatomer og D og E er karbonatomer, så kan G ikke være nitrogen; (d) dersom G er karbon må det være dobbeltbundet til E; og (e) i ringen som inneholder J, K, D, E og G, kan det ikke være to dobbeltbindinger ved siden av hverandre, samt de farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved atBer -NR^2 eller -OCFfl^R<2>, R<1> er Ci-C6-alkyl og R<2> er C,-C4-alkyl.

3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at B er-NR!R2 eller -OCFfl^R<2>, og R<1> er CrC6-alkyl og R<2> er CrC6-alkyl.

4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl.

5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> er hydrogen eller metyl.

6. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> er di- eller tri-substituert fenyl, hvor de to eller tre substitutenter uavhengig er valgt fra Ci-C4-alkyl.

7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl eller etyl og R<4> er uavhengig er hydrogen, metyl eller etyl.

8. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at A er N eller CH.

9. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at A er CH, J og K er karbon, og D, E og G er nitrogen.

10. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at J og D er nitrogen, K og G er karbon, og E er CH.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at AerN eller CH, R3 er metyl, og R4 er uavhengig hydrogen eller metyl.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at NR<1>R<2->gruppen i B er en tiazolidinring.

13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte forbindelse er: 7-(l-etyl-propoksy)-5-me1yl-3-(2,4,6-lTimetyl-fenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimi din; [2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]-(l-etyl- propyl)-amin; (l-etyl-propyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-trimetyl-fe^ amin; 7-(l-etylpropolcsy)-2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trime1ylfenyl)pyrazolo-[l,5-a]-pyrimi din, [2,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]-etyl-propyl- amin; [6-brom-5-brommetyl-3-(2,4,6-trime1yl-fenyl)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-b]pyri din-7-yl]-(l -etyl-propyl)-amin; (l-etyl-propyl)-[5-metyl-3-(2,4,6-Mmetyl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4;5-b]- pyridin-7-yl]-amin; [6-brom-5-metyl-3-(2,4,6-trime1yl-fenyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]py]-idin-7- yl] (1 -etyl-propyl)-metylamin;

7-( 1 -etyl-propoksy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5- b]-pyridin; 4-(l-etyl-propoksy)-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-tirmetyl-fenyl)-5H-pyrrolo[ pyrimidin; (±)-2,5-dimetyl-4-(tetrahy(komran-3-yloksy)--7-(2,4,6-trim pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin; 2,5-dimetyl-4-(S)-(tetrahydro^ pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin; 2,5-dimetyl-4-(propylbutoksy)-7-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2 pyrimidin; eller 4-sek-butylsulfanyl-2,5-dimetyl-7-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]- pyrimidin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

14. Farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller inhibering av (a) en funksjonell sykdom hvor behandlingen kan gjennomføres eller underlettes ved antagonisering av CRF, inkludert, men ikke begrenset til funksjonelle sykdommer indusert eller underlettet ved CRF, eller (b) en funksjonell sykdom valgt fra betennelsessykdommer så som revmatoid artritt og osteoartritt, smerte, astma, psoriasis og allergier; generelle angstsykdommer; panikk; fobier; obsessiv-kompulsiv sykdom, post-traumatisk stress-sykdom, stressinduserte søvn-forstyrrelser; smerteerkjennelse så som fibromyalgi; humørsykdommer så som depresjon inkludert alvorlig depresjon, enkeltepisode-depresjon, tilbakevendende depresjon; barnemishandlings-indusert depresjon; humørsykdommer i forbindelse med premenstruelt syndrom, og post partum-depresjon; dystymi; bipolare sykdommer; cyklotymi; kronisk tretthets-syndrom; stressindusert hodepine; kreft; irritabelt tarmsyndrom; Crohns sykdom; spastisk colon; post-operativ ileus, ulcera; diare; stressindusert feber; human immunsvikt-virus (HIV) -infeksjoner; neurodegenerative sykdommer så Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; gastrointestinale sykdommer; spiseforstyrrelser så som anorexia og bulimia nervosa; hemoragisk stress; kjemisk avhengighet og addictioner; (f.eks. avhengighet av alkohol, nikotin, kokain, heroin, benzodiazepiner, eller andre medikamenter), medikament- og alkoholawenningssymptomer; stressinduserte psykotiske episoder; euthyroid sykdomssyndrom; syndrom for uheldig antidiaretisk hormon (ADH); fedme; infertilitet; hodetraumaer; spinal chorda trauma; iskemisk neuronal skade (f.eks. cerebral iskemi så som cerebral hippo-kampal iskemi); eksitotoksisk neuronal skade; epilepsi; slag; immundysfunksjoner inkludert stressinduserte immundysfunksjoner (f.eks. svinestress-syndrom, transportfeber hos hornkveg, paroksysmal fibrillasjon hos hester, og dysfunksjoner indusert i kyllinger ved innesperring, stress hos får på grunn av stup, eller menneske/ dyr-påvirkningsstress hos hunder); muskelspasmer; urinær inkontinens; senil demens av Alzheimer-type; multinfarktdemens; amytropisk lateral sklerose; hypertensjon; takykardi; kongestiv hjertesvikt; osteoporose; for tidlig fødsel, og hypoglykemi i et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektivt for behandling av en slik sykdom, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en funksjonell sykdom eller tilstand, hvor behandling eller forebygging kan gjennomføres eller underlettes ved inhibering av CHR-bindende protein i et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en CHR-bindingsprotein-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller inhibering av (a) en funksjonell sykdom hvor behandlingen kan gjennomføres eller underlettes ved antagonisering av CRF, inkludert, men ikke begrenset til funksjonelle sykdommer indusert eller underlettet ved CRF, eller (b) en funksjonell sykdom valgt fra betennelsessykdommer så som revmatoid artritt og osteoartritt, smerte, astma, psoriasis og allergier; generell funksjonell angstsykdom; panikk; fobier; obsessiv- kompulsiv sykdom, post-traumaisk stress-sykdom, stressinduserte søvnforstyrrelser; smerteerkjennelse så som fibromyalgi; humørsykdommer så som depresjon, inkludert alvorlig depresjon, enkelt-episode-depresjon, tilbakevendende premenstruelt syndrom, og post partum depresjon; dystymi; bipolare sykdommer; cyklotymi; kronisk tretthetssyndrom; stressindusert hodepine; kreft; irritabelt tarmsyndrom; Crohns sykdom; spastisk colon; post-operativ ileus, ulcera; diare; stressindusert feber; human immunsvikt-virus (HlV)-infeksjoner; neurodegenerative sykdommer så Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; gastrointestinale sykdommer; spiseforstyrrelser så som anorexia og bulimia nervosa; hemoragisk stress; kjemisk avhengighet og addictioner; (f.eks. avhengighet av alkohol, nikotin, kokain, heroin, benzodiazepiner, eller andre medikamenter), medikament- og alkoholawenningssymptomer; stressinduserte psykotiske episoder; euthyroid sykdomssyndrom; syndrom for uheldig antidiaretisk hormon (ADH); fedme; infertilitet; hodetraumaer; spinal chorda trauma; iskemisk neuronal skade (f.eks. cerebral iskemi så som cerebral hippokampal iskemi); eksitotoksisk neuronal skade; epilepsi; slag; immun-dysfunksjoner inkludert stressinduserte immun-dysfunksjoner (f.eks. svinestress-syndrom, transportfeber hos hornkveg, paroksysmal fibrillasjon hos hester, og dysfunksjoner indusert i kyllinger ved innesperring, stress hos får på grunn av stup, eller menneske/dyr-påvirkningsstress hos hunder); muskelspasmer; urinær inkontinens; senil demens av Alzheimer-type; multinfarktdemens; amytropisk lateral sklerose; hypertensjon; takykardi; kongestiv hjertesvikt; osteoporose; for tidlig fødsel, og hypoglykemi i et pattedyr, inkludert et menneske.

17. Anvendelse av en CHR-bindingsprotein-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en funksjonell sykdom eller tilstand hvor behandling eller forebygging kan gjennomføres eller underlettes ved inhibering av CHR-bindende protein i et pattedyr.