KR20000035934A - 치환된 6,5-헤테로-비사이클릭 유도체 - Google Patents

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 CRF를 길항함으로써 치료될 수 있는 질환의 예방 또는 억제를 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
점선은 선택적 이중결합을 의미하고;
A는 질소 또는 CR7이고;
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이고;
J 및 K는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, J 및 K 둘다는 질소가 아니고;
D 및 E는 각각 독립적으로 질소, CR4, C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6및 NR8으로부터 선택되고;
G는 질소 또는 탄소이다.

Description

치환된 6,5-헤테로-비사이클릭 유도체{SUBSTITUTED 6,5-HETERO-BICYCLIC DERIVATIVES}
상기 경우에 청구된 치환된 헤테로사이클릭 유도체는 코르티코트로핀 방출 인자 (호르몬) CRF (CRH) 길항제로서 활성을 나타낸다.
CRF 길항제는 각각의 펩타이드 및 피라졸리논에 관해 미국 특허 제 4,605,642 호 및 제 5,063,245 호에 언급되어 있다. 이들은 또한 미국을 지정하여 1995년 6월 6일자로 출원되고 1995년 12월 14일자로 공개된 PCT 특허 출원 PCT/IB95/00439 호; 미국을 지정하여 1995년 5월 18일자로 출원되고 1995년 12월 21일자로 공개된 PCT 특허 출원 PCT/IB95/00373 호; 1993년 11월 12일자로 출원되고 1995년 6월 14일자로 미국 국내단계에 들어간 미국 특허원 제 08/448,539 호; 1993년 10월 12일자로 출원되고 1995년 4월 20일자로 공개된 PCT 특허 출원 WO 95/10506 호 및 1993년 11월 26일자로 PCT 출원되고 1995년 7월 24일자로 미국 국내단계에 들어간 미국 특허원 제 08/481,413 호; 1995년 4월 19일자로 출원된 미국 특허원 제 08/254,820 호; 1995년 12월 8일자로 출원된 미국 특허원 제 60/008,396 호 및 1995년 11월 8일자로 출원된 미국 특허원 제 60/006,333 호에 언급되어 있다. 상기 모든 특허 출원은 참고로 본원 전반에 인용되어 있다.
CRF 길항제의 중요한 사항은 블랙(P. Black)의 문헌 "Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, p. 16-25"; 로벤버그(T. Lovenberg) 등의 문헌 "Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305-316" 및 상기 언급된 미국 특허 제 5,063,245 호에 개시되어 있다. 현재 밝혀진 CRF 길항제에 포함된 상이한 활성에 대한 대략적인 내용은 또한 참고로 본원에 인용된 오웬스(M. J. Owens) 등의 문헌 :"Pharm. Rev., Vol. 43, 페이지 425 내지 473(1991)"에 밝혀져 있다. 이들 2개 및 다른 참고 문헌에 기술된 연구를 기초로 하여, CRF 길항제는 광범위한 스트레스-관련 질환, 기분 장애, 예컨대 우울증, 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 소아 남용 유발 우울증, 분만후 우울증, 기분변조, 이극성 질환 및 감정순환기질; 만성 피로 증후군; 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 신경성 병적기아; 전신화된 불안증; 공황 질환; 공포증; 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 동통 지각(예: 섬유통); 두통; 위장관 질환; 출혈성 스트레스; 궤양; 스트레스-유발 정신병 에피소드; 열병; 설사; 수술 후 일레우스(ileus), 결장 과민증; 과민성 장 증후군; 크론(Crohn)병; 경련성 결장; 염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염; 동통; 천식; 건선; 알레르기; 골다공증; 조산; 고혈압, 울혈성 심부전; 수면 장애; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머(Alzheimer) 질환, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매, 다경색 치매, 파킨슨씨(Parkinson)병 및 헌팅톤(Huntington)병; 두부 외상; 허혈성 신경 손상; 독성촉진성 신경 손상; 간질; 발작; 척수 손상; 정신사회적 왜소발육증; 갑상선정상질환 증후군; 부적절한 지사성 호르몬의 증후군; 비만증; 화학물 의존성 및 중독; 약물 및 알콜 금단증상; 불임증, 암; 불임증; 근경련; 뇨실금; 저혈당증, 및 스트레스 유발 면역 기능부전, 면역 억제 및 인간 후천성 면역결핍증 바이러스 감염을 포함하는 면역 기능부전; 및 인간 및 동물의 스트레스-유발 감염의 치료에 효과가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 CRH 결합 단백질의 억제제이므로, 이러한 단백질을 억제함으로써 질환을 치료하거나 치료를 촉진하는데 유용한 것으로 알려진다. 이러한 질환의 예는 알쯔하이머병 및 비만이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 선택적 이중결합을 의미하고;
A는 질소 또는 CR7이고;
B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이고;
J 및 K는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, J 및 K 둘다는 질소가 아니고;
D 및 E는 각각 독립적으로 질소, CR4, C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6및 NR8으로부터 선택되고;
G는 질소 또는 탄소이고;
화학식 (I)내의 D, E, G, K 및 J를 함유하는 고리는 포화 또는 불포화 5원 고리일 수 있고, 선택적으로 하나 또는 2개의 이중결합을 함유할 수 있고, 선택적으로 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 선택적으로 하나 또는 2개의 C=O 또는 C=S 그룹을 가질 수 있고;
R1은 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -O-(C1-C4알킬), CF3, -C(=O)O-(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 상기 R1그룹내의 C1-C4알킬 그룹 각각은 하나 또는 2개의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있고;
R2는 1 내지 3개의 이중 또는 삼중결합, 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴을 선택적으로 함유하는 C1-C12알킬(여기서, 상기 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤조옥사졸릴로부터 선택된다); C3-C8사이클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)[여기서, 상기 사이클로알킬의 하나 또는 2개의 탄소 원자 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)의 5 내지 8원 사이클로알킬 잔기는 선택적으로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자, 또는 NZ2(Z2는 수소, C1-C4알킬, 벤질 및 C1-C4알카노일로부터 선택된다)에 의해 대체될 수 있다]이고, 상기 R2그룹은 클로로, 플루오로, 하이드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 또는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 선택된 하나의 치환체로부터 선택적으로 치환될 수 있고;
-NR1R2또는 -CR1R2R10은 1 내지 3개의 이중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 이러한 5 내지 8원 고리의 하나 또는 2개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(여기서, Z3는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일이다)에 의해 대체될 수 있고;
R3는 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C2알킬), (C1-C2알킬렌)-OH, 또는 -S(C1-C4알킬)이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, (C1-C6알킬), 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C2알킬렌)-OH, CF3, CH2SCH3, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C4알킬)이고;
R6는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R8은 수소 또는 (C1-C4알킬)이고;
R5는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐이고, 여기서 상기 R5그룹은 각각 1 내지 4개의 치환체 R13(여기서, 상기 치환체중 1 내지 3개는 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 및 -O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환체중 하나는 브로모, 요오도, 포밀, OH, (C1-C4알킬렌)-OH, (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C2알킬), -CN, -CF3, -NO2, NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -OCO(C1-C4알킬), (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬), (C1-C4알킬렌)-S-(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있다)로 치환되고, 상기 R5그룹내의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 각각 하나 또는 2개의 이중결합을 선택적으로 가질 수 있고;
R7은 수소, C1-C4알킬, 할로(예: 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 하이드록시, -O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -OCF3, -CF3, -CH2OH 또는 -CH2O(C1-C2알킬)이고;
R10은 수소, 하이드록시, 메톡시 또는 플루오로이고;
R11은 수소 또는 C1-C4알킬이지만,
단, (a) J 및 K 둘다가 탄소이고 D가 CR4이고 E가 질소이면, G는 질소일 수 없고; (b) J 및 K 둘다가 탄소이고 D 및 G가 질소이면, E는 CR4또는 C=O 또는 C=S일 수 없고; (c) J 및 K 둘다가 탄소이고 D 및 E가 탄소이면, G는 질소일 수 없고; (d) G가 탄소이면, 이는 E에 이중결합되어야 하고; (e) J, K, D, E 및 G를 함유하는 고리에서는, 서로에 인접한 2개의 이중결합이 있을 수 없다.
D, E, G, K 및 J를 함유하는 고리가 5원 헤테로방향족 고리인 경우, 이의 예는 피라졸로, 이미다졸로, 티에노, 푸라노, 티아졸로, 옥사졸로, 트리아졸로 또는 티아디아졸로일 수 있다.
본원에 사용한 바와 같이 "알킬"이라는 용어는 다른 지시가 없는 한 직선의 분지된 또는 사이클릭 잔기를 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합물을 포함한다.
본원에 사용한 바와 같이 "알콕시"라는 용어는 다른 지시가 없는 한 -O-알킬(알킬은 상기에 정의한 바와 같음)을 의미한다.
화학식 (I)의 보다 특별한 실시양태의 예는 하기와 같다(여기서, (R)n은 0 내지 2개의 치환체를 나타내고, 이러한 치환체는 화학식 (I)의 정의에 전술한 바와 같다).
본 발명의 보다 특별한 실시양태는, B가 -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2또는 -SCHR1R2이고, R1은 하나의 하이드록시, 플루오로, CF3또는 C1-C4알콕시 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고, 이는 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있고; R2는 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 벤질 또는 C1-C6알킬(여기서 상기 C1-C6알킬 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 하나의 플루오로, CF3, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 클로로 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다)인 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는, R3가 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시이고; R4및 R6가 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고; R5가, 2 또는 3개의 치환체가 독립적으로 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬), (C1-C2알킬)-O-(C1-C4알킬), -CF3, OCF3, -CHO, -(C1-C4알킬)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택된 이치환되거나 삼치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서 상기 (C1-C4알킬) 그룹 각각은 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는, B가 포화 또는 불포화 5원 카보사이클릭 고리를 형성하는 NR1R2또는 CR1R2R10잔기이거나 이를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서, 고리 탄소중 하나가 황 또는 산소 원자에 의해 선택적으로 대체될 수 있다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는 A가 질소 또는 CR7(R7는 수소 또는 메틸이다)인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는 B가 -CR1R2R10, -C(=CR1R2R11)R1, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR10또는 -COR2인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는, A가 CH이고, J 및 K가 탄소이고, D, E 및 G가 질소인 인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는 J 및 D가 질소이고, K 및 G가 탄소이고, E가 CH, CCH3또는 CC2H5인 인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는 B가 포화 또는 불포화된 3 내지 5원 고리인 -NR1R2또는 -CR1R2R10잔기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 특별한 실시양태는, J 및 K가 탄소이고, D, E 및 G가 O-C(CH3)=C, O-CH=C, S-C(CH3)=C, S-CH=C, N(CH3)-C(CH3)=C, N(CH3)-CH=C, O-N=C, S-N=C, N(CH3)-N=C, O-CH2N, S-CH2N 또는 NH-C(C1-C2알킬)=C인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에틸-프로필-아민;
[6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
[6-브로모-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-메틸-아민; 및
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘.
화학식 (I)의 다른 화합물은 하기를 포함한다:
4-(1-에틸-프로폭시)-2,7-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
[3-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
부틸-에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
[3-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[2,7-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-디에틸-아민;
[2,7-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-에틸-프로필-아민;
[8-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,7-디메틸-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-에틸-프로필-아민;
[8-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,7-디메틸-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-디에틸-아민;
[8-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-디에틸-아민;
[2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-디에틸-아민;
[2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-에틸-프로필-아민;
부틸-[2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-에틸-아민;
[2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[8-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
8-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-피롤로[1,2-a]피리미딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-이소티아졸로[2,3-a]피리미딘-7-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-이소티아졸로[2,3-a]피리미딘-7-일]-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-이소티아졸로[2,3-a]피리미딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-4-일]-아민;
[2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-6,7-디하이드로-이미다조[1,5-a]피리미딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티아졸로[3,4-a]피리미딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-b]피리다진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-b]피리다진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-b]피리다진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-b]피리다진;
[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일]-아민;
[2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
8-(1-에틸-프로폭시)-2,6-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진;
(1-에틸-프로필)-[6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-b]피리다진-4-일]-아민;
[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-b]피리다진-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
4-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-b]피리다진-b]피리다진;
부틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-b]피리다진-4-일]-에틸-아민;
[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-b]피리다진-4-일]-에틸-프로필-아민;
[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이미다조[1,5-b]피리다진-4-일]-디에틸-아민;
디에틸-[6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]-아민;
에틸-[6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]-프로필-아민;
부틸-에틸-[6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-8-일]-아민;
8-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
7-(1-에틸-프로폭시)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-1,2,5-트리메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
(1-에틸-프로필)-[1,2,5-트리메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
부틸-[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-에틸-아민;
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-에틸-프로필-아민;
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-디에틸-아민;
에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-프로필-아민;
부틸-에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
디에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
[3-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[3-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
3-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
3-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소티아졸로[4,5-b]피리딘;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이속사졸로[4,5-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-아민;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-6H-피롤로[3,2-b]피리딘;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-6H-피롤로[3,4-b]피리딘;
(1-에틸-프로필)-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]아민;
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2-티아-4-아자-인덴-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2-티아-4-아자-인덴;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-푸로[3,4-b]피리딘;
[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-푸로[3,4-b]피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소티아졸로[4,3-b]피리딘;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소티아졸로[4,3-b]피리딘-7-일]-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아민;
디에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아민;
에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-프로필-아민;
부틸-에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아민;
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-디에틸-아민;
부틸-[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에틸-아민;
부틸-에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-프로필-아민;
디에틸-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
[3-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[3-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
3-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
8-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]-[1,3,5]트리아진;
(1-에틸-프로필)-[2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-아민;
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진;
4-(1-에틸-프로폭시)-2,7-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진;
[2,7-디메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
7-(1-에틸-프로폭시)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소티아졸로[4,5-b]피리딘;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
1,5-디메틸-3-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
2,5-디메틸-3-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-7-(1-에틸-프로폭시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
7-(1-사이클로프로필메틸-프로폭시)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
7-(1-사이클로프로필메틸-프로폭시)-1,5-디메틸-3-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7-(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7-(1-프로필-부톡시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
7-2급-부틸설파닐-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
사이클로프로필메틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-b]피리미딘-4-일]-프로필-아민;
2-[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일아미노]-부탄-1-올;
1,5-디메틸-7-티나졸리딘-3-일-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘;
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-에틸-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민;
사이클로프로필메틸-[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-프로필-아민;
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민; 및
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이속사졸로[4,5-b]피리딘.
본 발명은 또한 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진될 수 있지만 이에 한정되지는 않는 질환을 비롯한 CRF를 길항함으로써 치료가 촉질될 수 있는 질환; (b) 인간을 비롯한 포유류에서, 염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알레르기; 전신화된 불안증; 공황; 공포증; 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 스트레스에 의해 유발된 수면 장애; 동통 지각(예: 섬유통); 기분 장애, 예컨대 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 소아 남용 유발 우울증을 포함하는 우울증, 월경 전 증후군과 관련된 기분 장애 및 분만후 우울증; 기분변조; 이극성 질환; 감정순환기질; 만성 피로 증후군; 스트레스-유발 두통; 암; 과민성 장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술 후 일레우스; 궤양; 설사; 스트레스-유발 열병; 인간 후천성 면역결핍증 바이러스(HIV) 감염; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머 질환, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병; 위장관 질환; 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 신경성 병적기아; 출혈성 스트레스; 화학물 의존성 및 중독(예: 알콜, 니코틴, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 다른 약물에 대한 의존성); 약물 및 알콜 금단증상; 스트레스-유발 정신병 에피소드; 갑상선정상질환 증후군; 부적절한 지사성 호르몬(ADH)의 증후군; 비만증; 불임증; 두부 외상; 척수 손상; 허혈성 신경 손상(예: 대뇌 해마 허혈과 같은 대뇌 허혈증); 독성촉진성 신경 손상; 간질; 발작; 스트레스 유발 면역 기능부전을 포함하는 면역 기능부전(예: 돼지의 스트레스 증후군, 소의 선적열, 말의 발작성 세동 및 닭의 감금에 의해 유발된 기능부전, 양의 쉬어링 스트레스(sheering stress), 또는 개의 스트레스와 관련된 인간-동물 상호작용); 근경련; 뇨실금; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색 치매; 근위축성측상 경화증; 고혈압; 빈박; 울혈성 심부전; 골다공증; 조산 및 저혈당증으로부터 선택된 질환 치료, 예방 또는 억제를 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진될 수 있지만 이에 한정되지는 않는 질환을 비롯한 CRF를 길항함으로써 치료가 촉질될 수 있는 질환; (b) 인간을 비롯한 포유류에서, 염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알레르기; 전신화된 불안증; 공황; 공포증; 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 스트레스에 의해 유발된 수면 장애; 동통 지각(예: 섬유통); 기분 장애, 예컨대 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 소아 남용 유발 우울증을 포함하는 우울증, 월경 전 증후군과 관련된 기분 장애 및 분만후 우울증; 기분변조; 이극성 질환; 감정순환기질; 만성 피로 증후군; 스트레스-유발 두통; 암; 과민성 장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술 후 일레우스; 궤양; 설사; 스트레스-유발 열병; 인간 후천성 면역결핍증 바이러스(HIV) 감염; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머 질환, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병; 위장관 질환; 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 신경성 병적기아; 출혈성 스트레스; 스트레스-유발 정신병 에피소드; 갑상선정상질환 증후군; 부적절한 지사성 호르몬(ADH)의 증후군; 비만증; 불임증; 두부 외상; 척수 손상; 허혈성 신경 손상(예: 대뇌 해마 허혈과 같은 대뇌 허혈증); 독성촉진성 신경 손상; 간질; 발작; 스트레스 유발 면역 기능부전을 포함하는 면역 기능부전(예: 돼지의 스트레스 증후군, 소의 선적열, 말의 발작성 세동 및 닭의 감금에 의해 유발된 기능부전, 양의 쉬어링 스트레스, 또는 개의 스트레스와 관련된 인간-동물 상호작용); 근경련; 뇨실금; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색 치매; 근위축성측상 경화증; 화학물 의존성 및 중독(예: 알콜, 니코틴, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 다른 약물에 대한 의존성); 약물 및 알콜 금단증상; 고혈압; 빈박; 울혈성 심부전; 골다공증; 조산 및 저혈당증으로부터 선택된 질환 치료, 예방 또는 억제를 위해 상기 질환의 유효 치료량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 대상에 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 CRH 결합 단백질 억제량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 상기 포유류에 투여함을 포함하는 포유류내의 CRH 결합 단백질을 억제함으로써 촉진될 수 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류내의 CRH 결합 단백질을 억제함으로써 촉진될 수 있는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체 및 다른 입체 이성체 모두를 포함한다. 이러한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 이러한 화합물의 개별적인 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체와 더불어 라세미체 혼합물 및 이들의 혼합물을 포함한다고 알려진다.
본 발명은 특정한 약학적으로 활성인 치환된 6,5-헤테로-비사이클릭 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들을 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 활성이 필요한 대상에 투여하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)를 갖는 하기 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성시 중간체로서 유용하다.
상기 식에서,
T는 클로로, 브로모, 요오도 또는 -OSO2CF3이고;
W는 시아노, 포밀 또는 -COO(C0-C4알킬)이고;
A, J, K, D, E, G, R3및 R5는 참고로 상기 화학식 (I)에 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 및 이의 설명에서, A, B, D, E, G, J, K, R3, R5및 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)은 상기와 같이 정의된다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -NR1R2또는 -NHCR1R2R11)은 Cu(I)X(여기서, X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)와 같은 유기금속 화합물과 함께 또는 없이 염기, 또는 산(예: p-TsOH(Ts=토실) 또는 다른 입체적 장애 페놀) 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 동일한 제제의 존재하에 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)을 식 BH의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 반응에 적합한 용매는 DMSO, NMP, 디메틸아세트아미드 및 THF를 포함한다. 과량의 BH는 시약 및 염기 둘다로서 사용될 수 있다. 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 트리알킬아민, 포타슘 또는 소듐(C1-C4알콕사이드) 및 수소화나트륨과 같은 다른 염기가 또한 사용될 수 있다. R7이 전자 흡출(withdrawing) 그룹(예: -COO(C1-C4알킬) 또는 CN)인 경우, 반응은 일반적으로 거의 실온 내지 약 100℃에서 수행된다. R7이 비전자 흡출 그룹인 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 50℃ 내지 약 270℃일 수 있고, 압력은 일반적으로 약 4psi 내지 약 300psi일 수 있다. 압력 반응기가 사용될 수 있다.
다르게는, 화학식 (I)의 화합물은 라세미체 또는 키랄 포스피노 제제(예: 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸(BINAP)와 함께 팔라듐 (II) 또는 팔라듐 (0) 촉매(예: Pd(OAc)2또는 Pd(PPh3)4)의 존재하에 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 브로모 또는 요오도이다)를 1당량 이상의 BH 및 염기(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 소듐 또는 포타슘(C1-C4알콕시드))와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 미리 제조된 Pd(II)(BINAP)는 거의 실온 내지 약 180℃, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 적절한 불활성(즉, 반응에 대해 불활성) 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 디옥산 또는 설폴란)내에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -OCR1R2R11또는 -SCR1R2R11및 -NHCR1R2R11이다)은, 약 0℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 180℃에서 불활성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세톤, C2-C5알콜, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 메틸렌 클로라이드, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 2개 이상의 상기 용매(예: DMSO 및 THF))내에 BH(예: 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 소듐 디이소프로필아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 C1-C4알콕사이드 또는 n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기)를 탈양자시킬 수 있는 염기의 존재하에, 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)을 식 BH의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1또는 -C(O)R2이다)은 하기 기술된 바와 같이 화학식 (III)의 화합물(여기서, W는 시아노, 포밀 또는 카복시이다)로부터 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물(여기서, W는 시아노이다)을 불활성 용매(예: THF, 글리메, 에테르 또는 디옥산)내에 그룹 R2를 함유하는 그리나드 시약과 반응시키면 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -COR2이다)을 수득할 것이다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 COR2이다)을 상기 언급한 바와 같은 불활성 용매내에 그룹 R1을 함유하는 그리나드 시약과 반응시키면 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -CR1R2OH이다)을 수득할 것이다. 화학식 (III)의 화합물(여기서, W는 포밀이다)을 상기 언급한 바와 같은 에테르성 용매내에 그룹 R2를 함유하는 그리나드 시약과 반응시키면 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -CHR2OH이다)을 수득할 것이다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CR1R2R11또는 -C(C=CR2R11)R1이다)은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CR1'R2'OH(여기서, R1'이 R1이 아니고 R2'이 R2가 아닌 것을 제외하고, R1'및 R2'는 R1및 R2로 정의된다)이다)을 산(예: 아세트산내의 농축 황산) 또는 부르게스(Burgess) 분자내염(inner salt)(예: (카복시설파모일)트리에틸암모늄 하이드록시드 메틸 에스테르)과 반응시키면 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -C(=CR2R11)R1이다)을 수득할 것이다. (C1-C4)알카놀 용매내에 탄소상의 팔라듐(Pd/C) 또는 백금 이산화물 촉매를 사용하여 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -C(=CR2R11)R1이다)을 수소화시키면 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CHR1R2이다)을 수득할 것이다. 불활성 용매(예: 사염화탄소)내에 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CR1R2OH이다)을 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소와 반응시키면 각각의 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CR1R2F 또는 -CR1R2Cl이다)을 수득할 것이다.
불활성 용매(예: (C1-C4)알카놀)내에 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -COR2이다)을 붕수소화나트륨과 반응시키면 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CHR2OH이다)을 수득할 것이다. 불활성 용매(예: 톨루엔, THF, 디옥산 또는 에테르)내에 실온에서 염기(예: 수소화나트륨(NaH))의 존재하에 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CHR2OH이다)을 알킬 할라이드(예: 알킬 요오다이드)와 알킬화시키면 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -CHR2OR1이다)을 수득할 것이다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CR2R10NHR1이다)은 적절한 불활성 용매(예: C1-C4알카놀 또는 아세트산)내에 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -C(O)R2이다)을 적절한 아민 및 환원제(예: 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드)와의 반응적 아민화와 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -C(O)R2이다)의 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -C(S)R2이다)로의 전환은 당해 분야에 잘 공지된 표준 방법을 사용하여(예를 들면, 라웨손의 시약(Lawesson's Reagent) 또는 디포스포러스 펜타설파이드(P2S5)를 사용하여) 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -C(S)R2이다)을 환원제(예: 붕수소화나트륨 또는 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드)로 환원시키면 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -CHR2SH이다)을 수득한다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 -CHR2SH이다)을 거의 실온에서 불활성 용매(예: THF, DMF 또는 톨루엔)내에 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 알킬 할라이드(예: 알킬 요오다이드)와 알킬화시키면 화학식 (I)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -CHR2SR1이다)을 수득할 것이다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 기술된 바와 같은 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)은 거의 실온 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 150℃에서 용매(예: 디클로로에탄, DMF, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 아세트아미드)와 함께 또는 없이 디(C1-C4알킬)아닐린, 바람직하게는 디에틸아닐린의 존재 또는 부재하에 화학식 (IV)의 화합물을 1당량 이상의 POT3(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)은 약 60℃ 내지 약 180℃에서 적절한 불활성 용매(예: THF, 설폴란, DMSO, DMF 또는 아세토니트릴)내에 화학식 (II)의 상응하는 화합물(여기서, T는 -OSO2CF3이다)을 소듐 또는 포타슘 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 -OSO2CF3이다)은 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 거의 실온에서 적절한 불활성 용매(예: THF, 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 에테르 또는 톨루엔)내에 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 화학식 (IV)의 화합물을 Tf2O와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)은 거의 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 100℃에서 적절한 불활성 용매(예: 아세토니트릴, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로에탄, DMF, DMSO 또는 N-메틸피롤리디논(NMP))내에 화학식 (V)의 화합물을 (C1-C7알킬)-니트라이트 및 Cu(I)T2(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트라이트(CH3CN) 또는 아세톤과 함께 또는 없이 수성 산(예: 황산, 아세트산 또는 인산)내에 화학식 (V)의 적절한 화합물을 아질산나트륨(NaNO2)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물(여기서, W는 시아노이다)은 거의 실온 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 150℃에서 Pd(II)OAc 또는 Pd(O)(PPh3)4와 함께 또는 없이 적절한 불활성 용매(예: 디메틸설폭사이드, DMF, 톨루엔 또는 크실렌)내에 화학식 (II)의 상응하는 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)을 포타슘 시아나이드, 구리 시아나이드, 소듐 시아나이드 또는 디(C1-C4알킬)알루미늄 시아나이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물(여기서, W는 -CHO 또는 -COOH이다)은 약 -120℃ 내지 거의 실온, 바람직하게는 약 -110℃ 내지 약 -60℃에서 적절한 불활성 용매(예: THF, 디옥산, 에테르, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드)내에 화학식 (II)의 화합물(여기서, T는 브로모 또는 요오도이다)을 유기리튬 시약(예: 3급-BuLi, 2급-BuLi 또는 n-BuLi)과 반응시킨 후 적절한 친전자체(예: DMF 또는 CO2(가스 또는 드라이 아이스))로 종결시킴으로써 제조될 수 있다.
일반 유기 화학 지식이 본원에 기술된 반응 서열의 단계를 반응의 실행에 따라 변하도록 적용될 수 있다고 이해된다. 예를 들면, 보호 그룹은 작업가능한 전술된 다양한 합성의 임의의 단계에 사용될 수 있거나, 에스테르 그룹은 임의의 편리한 단계에서 상응하는 C1-C4알킬 그룹으로 환원될 수 있다. 문헌에 기술된 방법을 사용하는 상기에 언급된 합성단계에서, 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물(여기서, R3는 클로로, 브로모, -COO(C1-C4알킬) 또는 -COOH이다)은 적절하게 임의의 편리한 단계에서 상응하는 화합물(여기서, R3는 (C1-C4알킬), -O(C1-C4알킬), 플루오로, -S(C1-C4알킬)이다)로 전환될 수 있다. 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물(여기서, R3는 -O(C1-C4알킬) 또는 -S(C1-C4알킬)이다)은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 상응하는 화합물(여기서, R3는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)을 친핵성 물질(예: C1-C4알카놀, C1-C4알칸에티올)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 염기는 나트륨 및 수소화나트륨을 포함한다. 화학식 (I) 내지 화학식 (XVIII)의 화합물(여기서, R3는 플루오로이다)은 적합한 불활성 용매(예: DMSO, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란)내에 상응하는 화합물(여기서, R3는 클로로이다)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
약 100℃ 내지 거의 실온에서 적절한 불활성 용매(예: THF, 에테르 또는 디옥산)내에 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드(LiAlH4/AlCl3)를 사용하여 에스테르 또는 카복실산을 환원시키면 상응하는 화합물(여기서, R3는 CH3이다)을 수득할 것이다. 화합물(여기서, B는 -COOH이다)의 상응하는 화합물(여기서, B는 -CO(C1-C3알킬)이다)로의 전환은 당해 분야에 잘 공지된 표준 알킬화 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 당해 분야에 잘 공지된 표준 방법을 사용하여 화합물(여기서, B는 -CO(C1-C3알킬)이다)을 환원시키면 상응하는 화합물(여기서, B는 다양한 (C1-C4알킬) 유도체중 하나이다)을 수득할 것이다.
화학식 (IV-a)의 화합물(여기서, A는 CR7이고, G, J 및 K는 탄소이다)은 반응식 1에 도시한 바와 같이 용매와 함께 또는 없이 산 또는 루이스산 조건하에 화학식 (VI-a)를 식 R3C(O)CR7COO(C1-C4알킬)의 적절한 화합물과 함께 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응 조건의 예는 a) 폴리포스포르산내에 가열하거나; b) 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하는 산 촉매(예: p-TsOH, 황산 또는 HCl(g))의 존재하에 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌을 가열하거나 c) 루이스산(예: SnCl4, ZnCl2/HCl 또는 AlCl3)의 존재하에 적절한 용매(예: 디클로로에탄, 디페닐에테르, (Ph2O) 또는 다우덤(Dowtherm) A)내에 가열하는 것이다.
화학식 (VI-a)의 화합물은 과학 문헌에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 문헌 "Gazz. Chim. Ital.; 111, p167-172(1981)"; "Chem. Pharm. Bull.; 24, 3001-3010(1976)"; "J. Org. Chem., 38, 1777-1780(1973)"; " Chem. Abstr. 68, 68982f(1968)"; "Aust. J. Chem.; 22, 563-572(1969)"; "J. Chem. Soc. Perkin Trans.2, p1954, p1957(1972)"; "J. Heterocycl. Chem.; FR, 19, 443-445(1982)"; "J. Heterocycl. Chem., 22, 1496-1502(1985); Tetrahedron, 47, 4639-4644(1991); J. Heterocycl. Chem., 28, 2053-2055(1991); J. Heterocycl. Chem., 29, 251-153(1992)을 참고한다.
화학식 (V-a) 및 화학식 (IV-a')의 화합물(여기서, R은 C1-C4알킬이다)은 반응식 2에 도시한 바와 같이 거의 환류 온도에서 불활성 용매(예: 디클로로에탄)내에 루이스산(예: SnCl4, AlCl3, TiCl3또는 ZnCl2)의 존재하에 적절한 R3C(O)CH2COO(C1-C4알킬)과 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (V-a) 또는 화학식 (IV-a')의 화합물을 환류하에 H2O/(C1-C4알콜)내의 수산화나트륨, 또는 거의 실온 내지 거의 환류 온도에서 물/THF 또는 물/디옥산내의 수산화리튬과 염기 가수분해시킨 후 약 140 내지 180℃에서 오일 욕조내에서 가열함으로써 탈카복실화시키면 각각 화학식 (V-b) 또는 화학식 (IV-b)의 화합물을 수득할 것이다. 전술한 공정에 의해 화학식 (V-a) 또는 화학식 (IV-a')의 화합물은 화학식 (II-a)의 화합물로 전환될 수 있고, 화학식 (V-b) 또는 화학식 (IV-b)의 화합물은 전술한 공정에 의해 화학식 (II-b)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (II-a)의 화합물의 화학식 (II-c)의 화합물로의 전환은, 화합물(여기서, R3는 -COO(C1-C4알킬)이다)의 화합물(여기서, R3는 C1-C4알킬이다)로의 전환을 위해 전술한 공정과 유사한 공정을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 문헌에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 문헌 "Liebigs Ann Chem., 1534-1546, 1979"; "Gazz. Chim. Ital.; 97, 25-33, 1967"; "Gazz. Chim. Ital.; 120, 725-730, 1990"; "Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 26, 143-158, 1991"; "J. Heterocycl. Che.; Fr, 19, 443-445, 1982"; "J. Heterocycl. Chem.; 22, 1496-1502, 1985"; "J. Heterocycl. Chem.; 31, 305-312, 1994"; "J. Heterocycl. Chem.; 24, 243-245, 1987"; "J. Org. Chem., 57, 3713-3716, 1992"; "Liebigs Ann Chem., 1702-1710, 1984"; "Chem. Pharm. Bull., 34, 701-702, 1986"; Pharmazie, 48, 849-853, 1993"; Bull. Soc. Chim. Belg., 103, 181-184, 1994; 및 Indian. J. Chem. Sect. B, 33, 436-440, 1994"을 참고한다.
화학식 (IV-c)의 화합물(여기서, A는 N이고, G, J 및 K는 탄소이다)은, 반응식 3에 도시한 바와 같이 약 25℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 아세트산 또는 적절한 불활성 유기 용매(예: 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)내에 화학식 (VI)의 화합물을 (R3CO)2O, R3COOH 또는 R3CO(OC1-C2알킬)3와 반응시킨 후, 85%의 인산 또는 수성 산(예: 아세트산, 염산 또는 황산), 바람직하게는 50 내지 85%의 인산내에 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (V-b)의 화합물은 반응식 3에 도시한 바와 같이 화학식 (VI)의 상응하는 화합물을 식 R3CONH2의 적절한 화합물과 함께 가열시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (IV-d)의 화합물은 반응식 4에 도시한 바와 같이 약 60℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 R3COOH 용매내에 화학식 (IX)의 화합물을 식 R3C(O)CHR7COO(C1-C4알킬)을 갖는 적절한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I-N)의 화합물은 반응식 5에 도시한 바와 같이 약 25℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 100℃에서 적절한 불활성 용매(예: 아세토니트릴, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 아세토니트릴)내에 화학식 (X)의 상응하는 화합물을 (C1-C7알킬)니트라이트와 반응시키지만, CuBr2, CuCl2, 또는 Cul2와 반응시키거나 반응시키지 않음으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I-L) 및 화학식 (I-M)의 화합물은 반응식 6에 도시한 바와 같이 딘-스타크 트랩을 사용하거나 무수 황산나트륨의 존재하에 약 70℃ 내지 약 160℃에서 1 내지 10당량의 물과 함께 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠, 바람직하게는 톨루엔내에 화학식 (XI)의 화합물(여기서, X는 S 또는 O이다)을 식 R4CHO 또는 R4CH(OC1-C2알킬)2의 화합물 및 산 촉매(예: p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4또는 HCl)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I-K) 및 화학식 (I-U)의 화합물은 약 0℃ 내지 약 25℃에서 적절한 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 에테르, 벤젠 또는 클로로포름, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드)내에 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 각각의 트리포스겐 및 티오포스겐, 및 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I-V), 화학식 (I-W) 및 화학식 (I-X)의 화합물은 반응식 7에 도시한 바와 같이 화학식 (XII)의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화합물 (XIII)의 화합물은 약 25℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 거의 환류 온도에서 화학식 (XII)의 화합물을 산성 조건(예컨대, 트리플루오로아세트산내의) 또는 염기성 조건(예컨대, NaOAc 또는 NaOH내의, 및 C1-C4알콜/물 혼합물내의 하이드록실아민 하이드로클로라이드)내에 하이드록시아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (XIV)의 화합물은 적절한 아민 염기(예: 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 아세틱 무수물, 트리플루오로아세틱 무수물 또는 Tf2O내의 화학식 (XIII)의 상응하는 화합물을 용매(예: 아세트산 또는 메틸렌 클로라이드)와 함께 또는 없이 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (I-V), 화학식 (I-W) 및 화학식 (I-X)의 화합물은 약 80℃ 내지 약 180℃에서 불활성 용매(예: DMF, DMSO, NMP, 설폴란 또는 아세트아미드)내에 화학식 (XIV)의 상응하는 화합물 및 피리딘을 가열시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I-G)의 화합물은 반응식 8에 도시한 바와 같이 화학식 (XVII)의 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 환원은 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원을 위한 문헌에 공지된 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 방법은 아세트산내의 철에 의한 수소화 또는 환원 반응을 포함한다. 고리화는 적절한 용매(예: C1-C4알콜, 아세토니트릴, 톨루엔, THF, 메틸렌 클로라이드 또는 아세트산)내에서 환원 또는 가열시킴에 따라 발생할 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물의 화학식 (XVII)의 화합물로의 전환은 화학식 (V)의 화합물(여기서, W는 시아노이다)의 화학식 (I)의 화합물(여기서, B는 비사이클릭 고리에 직접 부착되는 탄소 원자를 갖는 그룹이다)로의 전환을 위해 전술한 방법과 유사한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 시아노 그룹의 -COOH 그룹으로의 전환을 위한 가장 우수한 방법은 산 가수분해, 예컨대 50 내지 85%의 인산 또는 50 내지 90%의 아세트산, 바람직하게는 인산내의 시아노 화합물을 가열하는 것이다. 시아노 그룹의 -CO(C1-C4알킬)로의 전환을 위한 가장 우수한 방법은 에테르, THF 또는 디옥산내에 약 0℃ 내지 약 25℃에서 시아노 화합물을 그리나드 시약과 반응시키는 것이다. 시아노 그룹의 -CHO 그룹으로의 전환을 위한 가장 우수한 방법은 약 -78℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 -40℃에서 THF, 디옥산 또는 에테르내에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 환원 반응이다.
화합물 (XVI)의 화합물은 약 -78℃ 내지 약 130℃에서 적절한 불활성 용매(예: 톨루엔, 벤젠, C1-C5알콜, THF, DMSO, 디옥산 또는 피리딘)내에 Pd(II) 또는 Pd(O) 촉매와 함께 또는 없이 화학식 (XV)의 화합물을 R5CH2CN의 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물을 할로겐-금속으로 교환한(예컨대, 에테르, THF 또는 디옥산내에 -78℃에서 3급-BuLi, 2급-BuLi 또는 BuLi와 같은 유기리튬 제제를 사용함) 후, 친전자체(예: R5CHO)로 종결시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (XIX-a)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 상응하는 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (XIX-a)의 화합물을 염기(예: 리듐 디이소프로필아미드 또는 BuLi와 같은 유기리튬 제제)와 반응시킨 후, 친전자체(예: 이산화탄소)로 종결시키면 화학식 (XIX-b)의 상응하는 화합물(여기서, R21은 -COOH이다)을 수득할 것이다. 화학식 (XIX-c)의 화합물(여기서, R21은 -C(OH)R4이다)은 화학식 (XIX-a)의 적절한 화합물을 식 C1-C3알킬-CHO의 친전자체로 종결시키는 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물은 당해 분야에잘 공지된 표준 PCC 산화 방법을 사용하여 화합물 (XIX-c)의 화합물을 PCC(피리디늄 클로로크로메이트)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (II-d), 화학식 (II-e) 및 화학식 (II-f)의 화합물(여기서, T는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, D, E, R3, R5및 R7은 화학식 (I)에 정의한 바와 같다)은 반응식 9에 도시한 바와 같이 반응식 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 (II-d) 내지 화학식 (II-f)의 화합물은 문헌 ["Pharm. Bull, 5, 229-231, 1957"; "Monatsh Chem. 100, 671-678"; "J. Heterocycl. Chem., 3, 218-220, 1966"; "Chem. Pharm. Bull, 23, 2891-2895, 1975"; "J. Heterocycl. Chem., 8, 1-6, 1971"; "Justus Liebigs Ann. Chem., 735, 35-44, 1970"; "Tetrahedron Lett, 1479, 1968" 및 "Chem. Abstr., 1939, 4988"을 참고한다]에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로 상응하는 자유 염기의 용액 또는 현탁액을 1화학 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 통상적인 농축 또는 결정화 기술은 염을 단리시키는데 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드산, 설팜산, 설폰산(예: 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산 및 이와 관련된 산)이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후 본원에 총체적으로 "본 발명의 활성 화합물"로 지칭된다)은 단일 투여 또는 다중 투여로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 단독적으로 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체는 불활성 고형 희석액 또는 충진재, 멸균 수용액, 오일(예: 호마유, 낙화생유) 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 그리하여, 화학식 (I)의 신규한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 형성된 약학 조성물은 다양한 투여 형태(예: 정제, 오일 겔, 분말, 로젠즈, 시럽, 주사용 용액 등)로 쉽게 투여될 수 있다. 이들 약학 조성물은 필요하면 추가 성분(에: 풍미제, 결합제, 부형제 등)을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제(예: 소듐 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘)를 함유하는 정제는 다양한 붕괴제(예: 전분, 메틸셀룰로즈, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트) 및 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석)는 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐내에 충진재로서 사용될 수 있다. 상기의 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 필요한 경우, 이의 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 또는 현탁제와 함께 희석액(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물)과 혼합될 수 있다.
비경구 투여에서, 호마유 또는 낙화생유, 수성 프로필렌 글리콜내 또는 멸균 수용액내의 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적합하게 완충되고, 액체 희석액은 우선 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성으로 조성되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합한다. 사용된 멸균 수성 매질은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 의사에게 공지된 바와 같이 의도하는 투여 경로 및 인자(예: 환자의 연령 및 체중)에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 치료하는 특정 질병에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 스트레스-유발 질병, 염증 질환, 알쯔하이머 질환, 위장관 질환, 신경성 식욕부진, 출혈성 스트레스 및 약물 및 알콜 금단증상을 위한 투여량은 일반적으로 치료되는 환자의 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 50mg일 것이다.
본 발명의 활성 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 CRF 길항제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 방법은, 문헌 "Endocrinology, 116, 1653-1659(1985)" 및 "Peptides, 10, 179-188(1985)"에 기술되어 있다. IC50값으로 표시하는 화학식 (I)의 화합물의 결합성은 일반적으로 약 0.5나노몰 내지 약 10마이크로몰이다. 화학식 (I)의 화합물의 CRF 결합 단백질 억제성을 측정하는데 사용될 수 있는 방법은, 문헌 "Brain Research, (1997), 745(1,2), 248-255"에 기술되어 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 특정 설명에 한정되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 융점은 정정하지 않는다. 양자 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR) 및 C13핵자기 공명 스펙트럼(C13NMR)은 듀테로클로로포름(CDCl3)내의 용액을 측정하였고, 피크 위치는 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 1밀리온당 부(ppm)로 표시된다. 피크 형태에서, s는 단일, d는 이중, t는 3중, q는 4중, m은 다중, b는 광범위로 나타낸다.
실시예 1
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
무수 THF 1mL내의 3-펜타놀의 용액(140mg, 1.5밀리몰)을 오일중 60%의 수소화나트륨(28mg, 0.7밀리몰)로 처리하고 10분 동안 실온에서 교반하였다. 무수 THF 1mL내의 7-클로로-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 용액(75mg, 0.262밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 잔여물을 용출물로서 3:7의 클로로포름:헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물 75mg(88%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.97(s, 1H), 6.97(s, 2H), 6.03(s, 1H), 4.56(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 6H), 2.10(m, 4H), 1.09(t, 6H)ppm.
실시예 2
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민
N-메틸피롤리디논 1mL내의 7-클로로-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(60mg, 0.2밀리몰)과 1-에틸프로필아민(4mL)의 혼합물을 15시간 동안 125℃ 오일 욕조에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 용출물로서 헥산내의 20%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 황색 고형물로서 표제 화합물 35mg을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 6.96(s, 2H), 6.00(d, 1H), 5.77(s, 1H), 3.47(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.05(s, 6H), 1.5 내지 1.9(m, 4H), 1.04(t, 6H)ppm.
실시예 3
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민
N-메틸피롤리디논 1mL내의 7-클로로-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(190mg, 0.63밀리몰)과 1-에틸프로필아민(4mL)의 혼합물을 15시간 동안 125℃ 오일 욕조에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 용출물로서 클로로포름내의 2%의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 녹색 고형물로서 표제 화합물 195mg(87%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 6.97(s, 2H), 6.12(d, 1H), 5.85(s, 1H), 3.52(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.16(s, 6H), 1.6 내지 1.9(m, 4H), 1.05(t, 6H)ppm.
실시예 4
7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
DMSO 4mL내의 오일중 60%의 수소화나트륨의 현탁액(160mg)에 3-펜타놀(853mg)을 첨가한 후, 실온에서 7-클로로-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(580mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 88℃에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 용출물로서 클로로포름내의 10%의 헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 6.96(s, 2H), 5.95(s, 1H), 4.52(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.03(s, 6H), 1.75 내지 2.00(m, 4H), 1.08(t, 6H)ppm.
실시예 5
[2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에틸-프로필-아민
N-메틸피롤리디논 1mL내의 7-클로로-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(200mg, 0.66밀리몰)과 N-프로필에틸아민(2mL)의 혼합물을 4시간 동안 135℃ 오일 욕조에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 용출물로서 헥산내의 10%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 맑은 녹색 오일로서 표제 화합물 150mg을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 6.95(s, 2H), 5.80(s, 1H), 3.85(q, 2H), 3.67(dd, 2H), 2.41(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.03(s, 6H), 1.76(m, 2H), 1.29(t, 3H), 0.98(t, 3H)ppm.
실시예 6
[6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민
아세토니트릴 16mL내의 부틸 니트라이트(119mg, 1.15밀리몰) 및 CuBr2(205mg, 0.919밀리몰)의 용액에 N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3,4-트리아민(250mg, 0.766밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N의 HCl(16mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2N의 NaOH로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일 잔여물을 용출물로서 1:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 백색 결정으로서 [6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민 61mg을 수득하였다. 융점 123 내지 125℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.06(s, 2H), 5.53(d, 1H), 5.22(m, 1H), 4.67(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.96(s, 6H), 1.6 내지 1.9(m, 4H), 1.06(t, 6H)ppm 및 [6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민 103mg. 융점 115 내지 117℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.04(s, 2H), 5.36(d, 1H), 5.21(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.95(s, 6H), 1.6 내지 1.9(m, 4H), 1.05(t, 6H)ppm.
실시예 7
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민
무수 아세토니트릴(16mL)내의 부틸 니트라이트(119mg, 1.15밀리몰) 및 N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3,4-트리아민(250mg, 0.766밀리몰)을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N의 HCl(16mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2N의 NaOH로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 농축시켜 갈색 오일로서 조생성물 250mg을 수득하였다. 오일 잔여물을 용출물로서 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 칼럼을 통해 정제시켜 황금색 고형물로서 표제 화합물 201mg을 수득하였다. 융점 131 내지 133℃.1H NMR(CDCl3) δ 7.022(s, 2H), 6.20(s, 1H), 5.44(d, 1H), 3.65(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.96(s, 6H), 1.5 내지 1.8(m, 4H), 1.03(t, 6H)ppm.
실시예 8
[6-브로모-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-메틸-아민
무수 THF 1.5mL내의 [6-브로모-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민의 용액(50mg, 0.12밀리몰)에 -78℃에서 헥산내의 2.5M의 n-BuLi(0.14mL)를 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 메틸 요오다이드 0.5mL를 상기 온도에서 첨가한 후, 실온으로 가온시키고 2시간 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 농축시켜 갈색 오일 46mg을 수득하였다. 잔여물을 용출물로서 1:1의 클로로포름:헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 금색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.04(s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.94(s, 6H), 1.7 내지 2.0(m, 4H), 1.01(t, 6H)ppm.
실시예 9
7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
아세토니트릴 4mL내의 4-(1-에틸-프로폭시)-6-메틸-N2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피리딘-2,3-디아민(50mg, 0.153밀리몰) 및 부틸 니트라이트(24mg, 0.229밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 추가로 부틸 니트라이트 0.13mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 농축시켜 갈색 오일 58mg을 수득하였다. 오일을 용출물로서 헥산내의 5%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 46mg(88%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.04(s, 2H), 6.60(s, 1H), 5.26(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.94(s, 6H), 1.8 내지 2.0(m, 4H), 1.07(t, 6H)ppm.
실시예 10
4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
무수 THF내의 3-펜타놀의 용액(0.09mL, 0.883밀리몰)에 오일내의 60%의 NaH(20mg, 0.500밀리몰)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 무수 THF내의 4-클로로-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(50mg, 0.166밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 분리시키고, 건조시키고, 농축 건조 시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 6.92(s, 3H), 5.43(m, 1H), 4.02(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.08(s, 6H), 1.80(m, 4H), 0.99(t, 6H).
실시예 11 내지 14의 표제 화합물을 4-클로로-2-메틸-5-치환된-7-(치환된-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 또는 7-클로로-5-메틸-1-치환된-3-(치환된-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 및 적절한 알콜 또는 티올 및 염기로부터 출발하여 실시예 10에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 11
(±)-2,5-디메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 6.95(s, 1H), 6.92(s, 2H), 5.88(m, 1H), 3.9 내지 4.08(m, 4H), 4.01(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.2 내지 2.4(m, 2H), 2.07(s, 6H)ppm.
실시예 12
2,5-디메틸-4-(S)-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 6.95(s, 1H), 6.92(s, 2H), 5.88(m, 1H), 3.9 내지 4.08(m, 4H), 4.01(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.2 내지 2.4(m, 2H), 2.07(s, 6H)ppm.
실시예 13
2,5-디메틸-4-(1-프로필-부톡시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 6.93(s, 2H), 6.92(s, 1H), 5.58(m, 1H), 4.02(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09(s, 6H), 1.6 내지 1.8(m, 4H), 0.96(t, 6H)ppm.
실시예 14
4-2급-부틸설파닐-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 6.97(s, 1H), 6.94(s, 2H), 4.34(m, 1H), 4.13(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.07(s, 6H), 1.7 내지 1.9(m, 2H), 1.48(d, 3H), 1.09(t, 3H)ppm.
실시예 15 내지 18의 표제 화합물을 하기 공정을 사용하여 제조하였다.
실시예 15 내지 18의 공정
DMSO내의 4-클로로-2-메틸-5-치환된-7-(치환된-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 또는 7-클로로-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(1밀리몰) 및 적절한 아민의 혼합물(2mL)을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 130℃ 오일 욕조내에 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축 건조시켜 4-알킬아미노-2-메틸-5-치환된-7-(치환된-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 또는 7-알킬아미노-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르 유도체를 수득하였다. 정제를 위해 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
실시예 15
[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민
1H NMR(CDCl3) δ 6.91(s, 2H), 6.76(s, 1H), 4.61(d, 1H, NH), 4.33(m, 1H), 4.04(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.09(s, 6H), 1.72(m, 2H), 1.60(m, 2H), 0.98(t, 6H)ppm.
실시예 16
부틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]-에틸-아민
1H NMR(CDCl3) δ 6.96(s, 1H), 6.92(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.44(q, 2H), 3.40(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09(s, 6H), 1.57(m, 2H), 1.30(m, 2H), 1.14(t, 3H), 0.88(t, 3H)ppm.
실시예 17
2,5-디메틸-4-티아졸리딘-3-일-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 7.03(s, 1H), 6.92(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.96(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.29(, 3H), 2.06(s, 6H)ppm.
실시예 18
7-(1-에틸-프로필아미노)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3) δ 6.98(s, 1H), 6.93(s, 2H), 5.40(d, 1H), 3.97(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.35(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.09(s, 6H), 1.52(m, 4H), 0.87(t, 6H)ppm.
실시예 19
7-(1-에틸-프로필아미노)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산
MeOH/물의 1:1 혼합물내의 7-(1-에틸-프로필아미노)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르와 NaOH의 혼합물을 밤새도록 환류하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 2N의 HCl로 산성화시켜 pH 4 내지 5로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.02(s, 1H), 6.82(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.78(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.00(s, 6H), 1.64(m, 4H), 0.90(t, 6H)ppm.
실시예 20
[1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민
7-(1-에틸-프로필아미노)-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산의 혼합물을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 150 내지 160℃ 오일 욕조내에서 가열하였다.1H NMR(CDCl3) δ 6.94(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.15(s, 1H), 6.10(d, 1H), 4.24(s, 3H), 3.50(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.05(s, 6H), 1.77(m, 4H), 1.02(t, 6H)ppm.
제조예 A
4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
벤젠 20mL내의 3-옥소-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-프로피오니트릴(2.300g, 12.3밀리몰), 하이드라진 하이드레이트(0.93g) 및 빙초산(1.55mL)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수중 18.5%의 HCl 50mL를 첨가하였다. 벤젠층을 분리시키고, 18.5%의 HCl로 재추출하였다. 수성층을 합치고, 암모늄 하이드록사이드로 중화시키고, 밤새도록 실온에서 교반하였다. 침전물이 형성되어, 이를 여과시켜 황색 고형물로서 표제 화합물(0.256g)을 수득하였다. 벤젠층을 농축시키고, 용출물로서 클로로포름내의 5%의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 칼럼을 통해 정제시켜 표제 화합물 1.450g을 추가로 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.24(s, 1H), 6.95(s, 2H), 4.75(brs, 2H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 6H)ppm.
제조예 B
5-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을 3-옥소-2-(2,4,6-트리메틸-페닐)-부티로니트릴로부터 출발하여 제조예 A에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 백색 고형물로서 제조하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.7(brs, 1H), 6.96(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.06(s, 6H)ppm.
제조예 C
2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
메틸 아세토아세테이트(0.38mL)를 아세트산 4mL내의 5-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민의 용액(641mg, 2.98밀리몰)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔여물을 용출물로서 클로로포름내의 5%의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 560mg(65.5%)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6) δ 11.7(s, 1H), 6.98(s, 2H), 5.52(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.95(s, 6H)ppm.
제조예 D
5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온
메틸 아세토아세테이트(0.7mL)를 아세트산 5mL내의 4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민의 용액(1.120g, 5.57밀리몰)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 백색 고형물이 형성되었다. 에탄올(6mL)을 첨가하고 밤새도록 실온에서 교반하고, 여과시켜 백색 고형물을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 673mg(45.2%)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6) δ 11.9(s, 1H), 7.7(s, 1H), 6.95(s, 2H), 5.55(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.0(s, 6H)ppm.
제조예 E
7-클로로-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
POCl39mL내의 5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4H-피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-온의 현탁액(590mg, 2.2밀리몰)을 디에틸아닐린(0.7mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 15시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 빙수로 처리하고, 20분 동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조 농축시켜 정치시킴에 따라 결정화된 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 용출물로서 클로로포름을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 황색 고형물로서 표제 화합물 590mg(94%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 6.98(s, 2H), 6.86(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.09(s, 6H)ppm.
제조예 F
7-클로로-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을 2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-온으로부터 출발하여 제조예 E에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 오일로서 제조하였다.1H NMR(CDCl3) δ 6.98(s, 2H), 6.77(s, 1H), 2.51(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.99(s, 6H)ppm.
제조예 G
2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피라졸로[3,2-d]피리미딘-4-올
아세트산(0.01mL)내의 3-아미노-1-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤-2-카보니트릴(0.4밀리몰)과 아세트산 무수물(0.043mL)의 혼합물을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 85%의 인산 0.5mL내에 현탁시키고, 1시간 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 빙수내에 붓고, 고형물이 형성될 때까지 교반하였다. 고형물을 여과시켜 2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올을 수득하였다. 후처리의 다른 방식은 추출 기술을 통한 방식이다. 빙수를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.92(s, 2H), 6.88(s, 1H), 4.14(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09(s, 6H).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
2,5-디메틸-7-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올;
2,5-디메틸-7-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올;
2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올;
2-메틸-7-(2,6-디메틸-4-클로로-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올;
2-메틸-7-(2,6-디메틸-4-브로모-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올; 및
2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올.
제조예 H
4-클로로-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
POCl3내의 2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-올과 아세트산 무수물의 혼합물(1밀리몰)(1.3mL)을 모든 출발 물질이 소진될 때까지(약 1 내지 3시간) 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 빙수내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.18(s, 1H), 6.95(s, 2H), 4.16(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.05(s, 6H)ppm.
제조예 I
7-아미노-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄내의 3-아미노-1-메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤-2-카보니트릴(2밀리몰), 메틸 아세토아세테이트(4밀리몰) 및 SnCl4(4밀리몰)의 혼합물을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 약 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 아세톤으로 종결시키고, 포화 NaHCO3로 염기화시킨 후, 셀라이트(상표명, Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔여물을 물로 종결시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켜 7-아미노-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 생성물을 적정에 의해 정제시킬 수 있다.
1H NMR(CDCl3) δ 6.91(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.28(brs, 2H), 4.10(s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.09(s, 6H)ppm.
제조예 J
7-브로모-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴내의 7-아미노-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(1밀리몰), n-부틸니트라이트(BuONO)(1.5밀리몰) 및 CuBr2의 혼합물을 모든 출발 물질이 소진될 때까지 60 내지 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.09(s, 1H), 6.94(s, 2H), 4.16(s, 3H), 3.98(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.04(s, 6H)ppm. 2,7-디브로모-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르를 또한 소수 성분으로 제조하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.00(s, 2H), 4.45(s, 3H), 4.03(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.12(s, 6H)ppm.
하기 실시예를 모든 출발물질이 소진될 때까지 130℃ 내지 159℃ 오일 욕조내에 DMSO내의 4-클로로-2-메틸-5-치환된-7(치화된-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 또는 7-브로모-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 적절한 아미노로부터 출발하여 실시예 15 내지 18에 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축 건조시켜 상응하는 4-알킬아미노 유도체를 수득하였다. 정제를 위해 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
사이클로프로필메틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
1H NMR(CDCl3) δ 6.90(s, 2H), 6.80(s, 1H), 5.12(t, 1H), 4.08(s, 3H), 3.46(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.06(s, 6H), 1.2(m, 1H), 0.59(m, 2H), 0.22(m, 2H)ppm.
사이클로프로필메틸-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]-프로필-아민
1H NMR(CDCl3) δ 6.96(s, 1H), 6.93(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.08(s, 6H), 1.63(m, 2H), 1.02(m, 1H), 0.88(t, 3H), 0.46(m, 2H), 0.04(m, 2H)ppm.
7-(1-에틸-프로폭시)-1,5,6-트리메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘. 염화수소
1H NMR(CDCl3, HCl염) δ 7.19(s, 1H), 6.99(s, 2H), 4.38(m, 1H), 4.12(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.32(s, 9H), 2.07(s, 6H), 1.4 내지 1.8(m, 4H), 1.02(m, 6H)ppm.; C24H32N2O HCl의 높은 MS; 계산치 365.2593, 실측치 365,2612
1,5-디메틸-7-피롤-1-일-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르
아세트산 1mL내의 7-아미노-1,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-1H-피롤로 [3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(126mg, 0.334밀리몰), 2,5-디메톡시-테트라하이드로푸란(0.053mL, 0.400밀리몰)의 혼합물을 밤새도록 100℃ 오일 욕조내에 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 분리시키고, 무수 황산나트륨상에 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 오일을 수득하였다. 오일을 용출물로서 1:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물 108mL(84%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.09(s, 1H), 6.97(s, 2H), 6.89(s, 2H), 6.34(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.28(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.10(s, 6H)ppm.
하기 실시예를 모든 출발물질이 소진될 때까지 130℃ 내지 150℃ 오일 욕조내에 DMSO내의 4-클로로-2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘 또는 7-브로모(또는 클로로)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b] 피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 적절한 아미노를 반응시킴으로써 제조하였다. 혼합물을 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축 건조시켜 상응하는 4-알킬아미노 유도체를 수득하였다. 정제를 위해 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
(1-에틸-프로폭시)-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
1H NMR(CDCl3) δ 7.37(s, 1H), 6.94(s, 2H), 4.26(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.01(s, 6H), 1.73(m, 2H), 1.60(m, 2H), 0.99(t, 6H)ppm.
사이클로프로필메틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-프로필-아민
1H NMR(CDCl3) δ 7.38(s, 1H), 6.94(s, 2H), 3.79(m, 2H), 3.70(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.00(s, 6H), 1.83(m, 2H), 1.23(m, 1H), 1.00(t, 3H), 0.56(m, 2H), 0.37(m, 2H)ppm.
부틸-에틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
1H NMR(CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 6.94(s, 2H), 3.81(m, 2H), 3.73(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.31(t, 3H), 1.00(t, 3H)ppm.
디에틸-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
1H NMR(CDCl3) δ 7.38(s, 1H), 6.94(s, 2H), 3.83(q, 4H), 2.49(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.00(s, 6H), 1.33(t, 6H)ppm.
2-메틸-4-티아졸리딘-3-일-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 7.47(s, 1H), 6.95(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.30(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.99(s, 6H)ppm.
디프로필-[2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민
1H NMR(CDCl3) δ 7.38(s, 1H), 6.96(s, 2H), 3.70(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.00(s, 6H), 1.76(m, 4H), 0.99(t, 6H)ppm.
7-(1-에틸-프로필아미노)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.95(s, 2H), 4.16(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.01(s, 6H), 1.6 내지 1.8(m, 4H), 1.00(t, 6H)ppm.
(1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-아민
물/메탄올의 1:1 혼합물 6mL내의 7-(1-에틸-프로필아미노)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(100mg)와 수산화나트륨(300mg)의 혼합물을 밤새도록 환류하에 가열하였다. 혼합물을 산성화시키고, 클로로포름으로 추출하여 7-(1-에틸-프로필아미노)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 74mg(77%)을 수득하였다. 카복실산 유도체(70mg)를 출발물질이 소진될 때까지 약 200℃에 가열하였다. 잔여물을 용매로서 2:1의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 예비 활석을 통해 정제시켰다. 목적하는 대역을 단리시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 7.39(s, 1H), 6.92(s, 2H), 6.43(s, 1H), 3.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.96(s, 6H), 1.6 내지 1.8(m, 4H), 0.98(t, 6H)ppm.
하기 실시예를 적절한 알콜 및 염기(예: 수소화나트륨)과 함께 4-클로로-2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 출발하여 실시예 10에 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
4-(1-에틸-프로폭시)-2-메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 7.48(s, 1H), 6.95(s, 2H), 5.41(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.01(s, 6H), 1.8(m, 4H), 0.96(t, 6H)ppm.
2-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘
1H NMR(CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 6.96(s, 2H), 5.88(brs, 1H), 3.9 내지 4.2(m, 4H), 2.63(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.98(s, 6H)ppm.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    점선은 선택적 이중결합을 의미하고;
    A는 질소 또는 CR7이고;
    B는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이고;
    J 및 K는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, J 및 K 둘다는 질소가 아니고;
    D 및 E는 각각 독립적으로 질소, CR4, C=O, C=S, 황, 산소, CR4R6및 NR8으로부터 선택되고;
    G는 질소 또는 탄소이고;
    화학식 (I)내의 D, E, G, K 및 J를 함유하는 고리는 포화 또는 불포화 5원 고리일 수 있고, 선택적으로 하나 또는 2개의 이중결합을 함유할 수 있고, 선택적으로 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 선택적으로 하나 또는 2개의 C=O 또는 C=S 그룹을 가질 수 있고;
    R1은 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -O-(C1-C4알킬), CF3, -C(=O)O-(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, 상기 R1그룹내의 C1-C4알킬 그룹 각각은 하나 또는 2개의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있고;
    R2는 1 내지 3개의 이중 또는 삼중결합, 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴을 선택적으로 함유하는 C1-C12알킬(여기서, 상기 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤조옥사졸릴로부터 선택된다); C3-C8사이클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)[여기서, 상기 사이클로알킬의 하나 또는 2개의 탄소 원자 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8사이클로알킬)의 5 내지 8원 사이클로알킬 잔기는 선택적으로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자, 또는 NZ2(Z2는 수소, C1-C4알킬, 벤질 및 C1-C4알카노일로부터 선택된다)에 의해 대체될 수 있다]이고, 상기 R2그룹은 클로로, 플루오로, 하이드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 또는 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 선택된 하나의 치환체로부터 선택적으로 치환될 수 있고;
    -NR1R2또는 -CR1R2R10은 1 내지 3개의 이중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 3 내지 8원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 이러한 5 내지 8원 고리의 하나 또는 2개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(여기서, Z3는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일이다)에 의해 대체될 수 있고;
    R3는 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C2알킬), (C1-C2알킬렌)-OH, 또는 -S(C1-C4알킬)이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, (C1-C6알킬), 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C2알킬렌)-OH, CF3, CH2SCH3, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C4알킬)이고;
    R6는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R8은 수소 또는 (C1-C4알킬)이고;
    R5는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐이고, 여기서 상기 R5그룹은 각각 1 내지 4개의 치환체 R13(여기서, 상기 치환체중 1 내지 3개는 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 및 -O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환체중 하나는 브로모, 요오도, 포밀, OH, (C1-C4알킬렌)-OH, (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C2알킬), -CN, -CF3, -NO2, NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -OCO(C1-C4알킬), (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬), (C1-C4알킬렌)-S-(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있다)로 치환되고, 상기 R5그룹내의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 각각 하나 또는 2개의 이중결합을 선택적으로 가질 수 있고;
    R7은 수소, C1-C4알킬, 할로(예: 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 하이드록시, -O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -OCF3, -CF3, -CH2OH 또는 -CH2O(C1-C2알킬)이고;
    R10은 수소 또는 하이드록시, 메톡시 또는 플루오로이고;
    R11은 수소, C1-C4알킬이지만,
    단, (a) J 및 K 둘다가 탄소이고 D가 CR4이고 E가 질소이면, G는 질소일 수 없고; (b) J 및 K 둘다가 탄소이고 D 및 G가 질소이면, E는 CR4또는 C=O 또는 C=S일 수 없고; (c) J 및 K 둘다가 탄소이고 D 및 E가 탄소이면, G는 질소일 수 없고; (d) G가 탄소이면, 이는 E에 이중결합되어야 하고; (e) J, K, D, E 및 G를 함유하는 고리에서는, 서로에 인접한 2개의 이중결합이 있을 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B가 -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2이고, R1이 하나의 플루오로 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있고, 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고, R2가 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 C1-C4알킬 또는 (C1-C2알킬)-CO-(C1-C2알킬)인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    B가 -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2이고, R1이 하나의 하이드록시, 플루오로, CF3, 사이클로프로필 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있고, 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고, R2가 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 벤질 또는 C1-C6알킬(여기서, 상기 C1-C6알킬 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 하나의 플루오로, 하이드록시, CF3, 사이클로프로필, C1-C6알킬, C1-C2알콕시 또는 클로로 그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3가 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4, R6, R8, R9및 R12가 수소 또는 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R5가 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 2개 또는 3개의 치환체가 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, (C1-C4알킬렌)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬) 그룹이 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3가 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시이고, 각각의 R4, R6, R8, R9및 R12가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5가 이치환 또는 삼치환된 피리딜 또는 피리미딜이고, 이 때 2개 또는 3개의 치환체가 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, (C1-C4알킬렌)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬) 그룹이 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    A가 N, CH 또는 CCH3인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    A가 CH이고, J 및 K가 탄소이고, D, E 및 G가 질소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    J 및 D가 질소이고, K 및 G가 탄소이고, E가 CH, CCH3또는 CC2H5인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    J 및 K가 탄소이고, D, E 및 G가 O-C(CH3)=C, O-CH=C, S-C(CH3)=C, S-CH=C, N(CH3)-C(CH3)=C, NHC(CH3)=C, NHC(CH3CH2)=C, N(CH3)-CH=C, O-N=C, S-N=C, N(CH3)-N=C, O-CH2N 또는 S-CH2N인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    B가 -CHR1R2, -NCHR1R2또는 -OCHR1R2이고, B의 -CHR1R2그룹이 사이클로펜탄 고리, 테트라하이드로푸란 고리 또는 테트라하이드로티에닐 고리인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    B의 NR1R2그룹이 5원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    NR1R2가 피롤로 고리, 피롤로리디노 고리, 티아졸리디노 고리 또는 모폴리노 고리인 화합물.
  16. (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진될 수 있지만 이에 한정되지는 않는 질환을 비롯한, CRF를 길항함으로써 치료가 수행되고 촉진될 수 있는 질환;
    (b) 염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알레르기; 전신화된 불안증; 공황; 공포증; 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 스트레스에 의해 유발된 수면 장애; 동통 지각(예: 섬유통); 기분 장애, 예컨대 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 소아 남용 유발 우울증을 포함하는 우울증, 월경 전 증후군과 관련된 기분 장애, 분만후 우울증; 기분변조; 이극성 질환; 감정순환기질; 만성 피로 증후군; 스트레스-유발 두통; 암; 과민성 장 증후군; 크론(Crohn)병; 경련성 결장; 수술 후 일레우스(ileus); 궤양; 설사; 스트레스-유발 열병; 인간 후천성 면역결핍증 바이러스(HIV) 감염; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨씨(Parkinson)병 및 헌팅톤(Huntington)병; 위장관 질환; 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 신경성 병적기아; 출혈성 스트레스; 화학물 의존성 및 중독(예: 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 다른 약물에 대한 의존성); 약물 및 알콜 금단증상; 스트레스-유발 정신병 에피소드; 갑상선정상질환 증후군; 부적절한 지사성 호르몬(ADH)의 증후군; 비만증; 불임증; 두부 외상; 척수 손상; 허혈성 신경 손상(예: 대뇌 해마 허혈과 같은 대뇌 허혈증); 독성촉진성 신경 손상; 간질; 발작; 스트레스 유발 면역 기능부전을 포함하는 면역 기능부전(예: 돼지의 스트레스 증후군, 소의 선적열, 말의 발작성 세동 및 닭의 감금에 의해 유발된 기능부전, 양의 쉬어링 스트레스(sheering stress), 양의 또는 개의 스트레스와 관련된 인간-동물 상호작용); 근경련; 뇨실금; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색 치매; 근위축성측상 경화증; 고혈압; 빈박; 울혈성 심부전; 골다공증; 조산 및 저혈당증의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    포유류에서 상기 질환을 치료, 예방 또는 억제하기 위한 약학 조성물.
  17. (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진될 수 있지만 이에 한정되지는 않는 질환을 비롯한, CRF를 길항함으로써 치료가 수행되고 촉진될 수 있는 질환;
    (b) 염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염, 동통, 천식, 건선 및 알레르기; 전신화된 불안증; 공황; 공포증; 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 스트레스에 의해 유발된 수면 장애; 동통 지각(예: 섬유통); 기분 장애, 예컨대 주요 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 월경 전 증후군, 분만후 우울증; 기분변조; 이극성 질환; 감정순환기질; 만성 피로 증후군; 스트레스-유발 두통; 암; 과민성 장 증후군; 크론병; 경련성 결장; 수술 후 일레우스; 궤양; 설사; 스트레스-유발 열병; 인간 후천성 면역결핍증 바이러스(HIV) 감염; 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머 질환, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병; 위장관 질환; 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 신경성 병적기아; 출혈성 스트레스; 화학물 의존성 및 중독(예: 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 다른 약물에 대한 의존성); 약물 및 알콜 금단증상; 스트레스-유발 정신병 에피소드; 갑상선정상질환 증후군; 부적절한 지사성 호르몬(ADH)의 증후군; 비만증; 불임증; 두부 외상; 척수 손상; 허혈성 신경 손상(예: 대뇌 해마 허혈과 같은 대뇌 허혈증); 독성촉진성 신경 손상; 간질; 발작; 스트레스 유발 면역 기능부전을 포함하는 면역 기능부전(예: 돼지의 스트레스 증후군, 소의 선적열, 말의 발작성 세동 및 닭의 감금에 의해 유발된 기능부전, 양의 쉬어링 스트레스, 양의 또는 개의 스트레스와 관련된 인간-동물 상호작용); 근경련; 뇨실금; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색 치매; 근위축성측상 경화증; 고혈압; 빈박; 울혈성 심부전; 골다공증; 조산 및 저혈당증의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 상기 질환의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료, 예방 또는 억제하기 위한 방법.
  18. 제 1 항에 따른 화합물의 CRH 결합 단백질 억제량을 포유류에 투여함을 포함하는, 포유류에서 CRH 결합 단백질을 억제함으로써 치료 또는 예방이 수행될 수 있는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  19. 제 1 항에 따른 화합물의 CRH 결합 단백질 억제량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서 CRH 결합 단백질을 억제함으로써 치료 또는 예방이 수행되거나 촉진될 수 있는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    A가 N 또는 CH이고, R3가 메틸이고, 각각의 R4, R6, R8, R9및 R12가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R5가 이치환 또는 삼치환된 페닐이고, 이 때 2개 또는 3개의 치환체가 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬), (C1-C4알킬렌)-O-(C1-C4알킬), CF3, OCF3, CHO, (C1-C4알킬렌)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬) 그룹이 하나의 이중 또는 삼중결합을 선택적으로 함유할 수 있는 화합물.
  22. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R3'는 C1-C4알킬이고,
    R7'은 수소, 메틸, 클로로, 브로모, -COOH 또는 -COO(C1-C4알킬)이고,
    T는 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플레이트이고,
    R은 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    R4는 수소, (C1-C6알킬), 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 시아노, 아미노, (C1-C2알킬렌)-OH, CF3, CH2SCH3, 니트로, -O(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C4알킬)이다.
  23. 제 1 항에 있어서,
    7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    (1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    7-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [2,5-디메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-에틸-프로필-아민;
    [6-브로모-5-브로모메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-아민;
    (1-에틸-프로필)-[5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-아민;
    [6-브로모-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-7-일]-(1-에틸-프로필)-메틸-아민;
    7-(1-에틸-프로폭시)-5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘;
    4-(1-에틸-프로폭시)-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    (±)-2,5-디메틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    2,5-디메틸-4-(S)-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    2,5-디메틸-4-(1-프로필-부톡시)-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘; 또는
    4-2급-부틸설파닐-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘;
    또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
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