JP5583845B2

JP5583845B2 - イミダゾピリダジニル化合物および癌に対するそれらの使用

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Publication number: JP5583845B2
Application number: JP2013508192A
Authority: JP
Inventors: アペンダー・ベラパーシ; ペイイン・リュー; ジェイムズ・アーロン・バログ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2010-04-28
Filing date: 2011-04-27
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2031-04-27
Also published as: US20130045980A1; WO2011137155A1; US9145419B2; CN102971326A; EP2563792A1; JP2013525445A; EP2563792B1

Description

関連出願

（関連出願の相互参照）
本出願は、2010年4月28日に出願された米国仮特許出願第61/328,785号の利益を主張する。

本発明は、概して、CYP17阻害剤として有用なイミダゾピリダジニル化合物に関する。本明細書において、イミダゾピリダジニル化合物、該化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明は、さらに、CYP17酵素に関連した症状（例えば、癌および他の増殖性疾患）の処置において有用である、少なくとも１つの本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。

前立腺癌は、アメリカ人男性における癌関連の死亡の第２の主要な要因である。2007年には、前立腺癌に関連した218,890の新規症例および27,000の死亡があった。アンドロゲン（例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロン）は、アンドロゲン受容体の段階で前立腺ならびに前立腺癌の成長を促進することがよく知られている。進行性ホルモン感受性前立腺癌に対する標準的な治療には、性腺で産生されたアンドロゲンを血液循環から除去するための、外科的性腺摘除または黄体形成ホルモン放出ホルモン（leutenizing releasing hormone）アゴニスト/アンタゴニストを用いた化学的去勢が含まれる。しかしながら、アンドロゲンの約90％は精巣で産生され、残りの10％は副腎の作用によって産生される。従って、性腺摘除（去勢）によって全てのアンドロゲンの作用が緩和されるわけではない。さらに、患者がいったん去勢抵抗性前立腺癌へと進行すると、アンドロゲンはまた腫瘍の段階でも産生され、抗アンドロゲン薬を用いた処置がさらに困難となる。

シトクロムP450 CYP17は、デヒドロエピアンドロステンジオン（dihydroepiandrostenedione）およびアンドロステンジオン（それらは、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方の前駆体である）の両方の生合成に関与する。従って、ヒト体内で産生される全てのアンドロゲンおよびエストロゲンの産生は、CYP17によって媒介される。この酵素をブロックすることで、性腺、副腎および腫瘍性アンドロゲンの産生を阻害し、前立腺癌患者およびエストロゲン受容体陽性乳癌患者に対する処置の新しい選択肢がもたらされる。

前立腺癌の標的としてのCYP17についての臨床的概念実証（Clinical proof-of-concept）が、抗真菌薬ケトコナゾールおよびステロイド系CYP17阻害剤アビラテロンで達成されており、それらは前立腺癌に対する第III相臨床試験へと進められている。

CYP17酵素の阻害剤として有用な化合物が、依然として必要とされている。

本出願人らは、CYP17阻害剤として活性を有する有効な化合物を見出した。これらの化合物は、それらの薬剤としての性能にとって重要な、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用であるように、提供される。

（発明の概要）
本発明は、CYP17酵素の阻害剤として有用なイミダゾピリダジニル化合物、ならびにその塩およびプロドラッグを提供することにより、前述のニーズを満たす。

本発明はまた、医薬的に許容される担体;および、少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、CYP17酵素の活性に関連した疾患もしくは障害を処置する方法であって、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、式(I)の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。

本発明はまた、療法で用いるための、式(I)の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグを提供する。

本発明はまた、癌の処置のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはそれらの塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。

式(I)の化合物および該化合物を含有する組成物はCYP17酵素の阻害剤であり、様々なCYP17酵素関連症状の処置、予防、もしくは治療に用いられうる。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域（例えば、癌）における疾患もしくは障害の処置、予防、または進行の遅延において有用である。

本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように展開した形で説明する。

本発明は、以下に記載される添付の図面を参照することにより、説明される。

図1は、カニクイザルにおける、実施例7およびテストステロンの血漿中薬物動態を示す。化合物7を、3 mg/kgにて経口投与した。 (◆) 実施例7 (nM); (■) 実施例7を用いて処置した場合のテストステロン濃度(ng/dL); (□) ビヒクルのみで処置した場合のテストステロン濃度.

（発明の詳細な説明）
本発明の第一の態様は、式(I):

［式中、
R¹は、H、F、Cl、C_1-4アルキル、またはC_1-4フルオロアルキルであって;
R²は、H、ハロ、-CN、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4フルオロアルコキシ、または-NR^cR^cであるか;あるいは、
R¹およびR²は、結合して、0、1、もしくは2個のR^aで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R³は、C_2-4アルケニルか、またはC_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、もしくは1〜2環のヘテロアリールから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0〜3個の3個のR^bで置換されており;
各R^aは、独立して、H、ハロ、-CN、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、および／またはC_1-4フルオロアルコキシであり;
各R^bは、独立して、ハロ、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4フルオロアルコキシ、-CN、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4チオアルキル、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)であり;そして、
各R^cは、独立して、H、C_1-4アルキル、および/またはC_3-6シクロアルキルであるか、あるいは、両方のR^cは、それらが隣接する窒素原子と一緒に、5-もしくは6-員ヘテロシクリル基を形成する］
の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。

一実施態様において、R¹が、H、F、Cl、C_1-2アルキル、またはC_1-2フルオロアルキルである、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、R¹はH、F、メチル、または-CF₃であり;そしてより好ましくは、R¹はHである。

別の実施態様において、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、R²は、H、F、Cl、C_1-2アルキル、C_1-2フルオロアルキル、またはC_1-2アルコキシである。好ましくは、R²はH、メチル、または-OCH₃であり;そしてより好ましくは、R²はメチルである。

さらなる実施態様において、R¹およびR²が、結合して、0、1、もしくは2個のR^aで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成する、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。これらの化合物は、式(II):

（式中、各R^aは、独立して、H、ハロ、-CN、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、および/またはC_1-4フルオロアルコキシである）の構造を有する。好ましくは、各R^aは、独立して、H、F、C_1-2アルキル、C_1-2フルオロアルキル、C_1-2アルコキシ、および/またはC_1-2フルオロアルコキシである。より好ましくは、各R^aは、独立して、H、メチル、-OCH₃、CF₃、および/または-OCF₃である。

さらなる実施態様において、R³がC_2-4アルケニルである、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、R³はビニルである。

さらなる実施態様において、R³が、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、または1〜2環のヘテロアリールから選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されている。

さらなる実施態様において、R³が、C_3-6シクロアルキルまたはC_3-6シクロアルケニルから選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されている。好ましくは、R³は、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル（各々、0〜3個のR^bで置換されている）である。

さらなる実施態様において、R³が、フェニル、ナフタレニル、または1〜2環のヘテロアリールから選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されている。

さらなる実施態様において、R³が、フェニルまたはナフタレニルから選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されている。好ましくは、R³は0〜3個のR^bで置換されたフェニルである。

さらなる実施態様において、R³が1-〜2-環のヘテロアリールから選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されている。好ましくは、R³は1-環のヘテロアリールである。より好ましくは、R³は5-〜6-員ヘテロアリール環（例えば、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれる）である。

さらなる実施態様において、R³が5-〜6-員ヘテロアリール基から選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。本実施態様には、R³がチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、またはピリミジニルである、式(I)の化合物が含まれる。本実施態様には、R³が5-員ヘテロアリール環である、式(I)の化合物が含まれる。

さらなる実施態様において、R³がC_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、または1-〜2-環のヘテロアリールから選択される環式基である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されており;各R^bは、独立して、F、Cl、C_1-2アルキル、C_1-2フルオロアルコキシ、C_1-2アルコキシ、C_1-2フルオロアルコキシ、-CN、C_1-2ヒドロキシアルキル、C_1-2チオアルキル、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)である。好ましくは、各R^bは、独立して、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、F、Cl、-SCH₃、-CH₂OH、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)である。

さらなる実施態様において、R¹がHであって;R²がH、-CH₃、または-OCH₃であるか;あるいは、R¹およびR²が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;R³が、ビニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニル（各々、0〜3個のR^bで置換されており;各R^bは、独立して、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、F、Cl、-SCH₃、-CH₂OH、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)である）である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。

さらなる実施態様において、R¹がHであって;R²がH、-CH₃、または-OCH₃であるか;あるいは、R¹およびR²が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;R³がフェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニル（各々、0〜3個のR^bで置換されており;各R^bは、独立して、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、F、Cl、-SCH₃、-CH₂OH、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)である）である、式(I)の化合物またはその医薬的な塩もしくはプロドラッグを提供する。

一実施態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは薬物（drug）を提供し、ここで、該化合物は、8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1); 3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2); 3-(2-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (3); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (4); 3-(2-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (5); 3-(3-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (6); 3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (7); 3-(3-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (8); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-m-トリルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (9); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-o-トリルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (10); 3-(3-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (11); 3-(2-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (12); 3-シクロヘキセニル-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (13); 3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (14); 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (15); 3-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (16); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (17); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (18); 2-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (19); 5-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (20); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (21); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (22); 3-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (23); 3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (24); 3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (25); 3-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (26); 3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (27); 4-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (28); 4-(3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (29); 4-(3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (30); 3-(2,4-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (31); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (32); 3-(4-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (33); 3-(3,5-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (34); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (35); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (36); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (37); 3-(3,5-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (38); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (39); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (40); 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (41); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-フェノキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (42); 3-(3,4-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (43); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (44); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (45); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (46); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(フェノキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (47); 3-(2,5-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (48); 3-(2,3-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (49); 3-(2,5-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (50); (2-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)メタノール (51); 3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (52); 3-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (53); または、3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (54)から選択される。

（定義）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。

本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１かまたは１以上のいずれかを示しうる。

他に指示のない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。

本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載の定義よりも優先される。

本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別にか、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。

本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。

当分野で用いられる慣習に従って、式:

は本明細書において、コアもしくは骨格構造への部分もしくは置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。

本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。

本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、および1〜4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、ならびに4-メチルペンチルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C_1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。

本明細書で用いる用語「アルケニル」は、鎖に沿ったいずれの安定なポイントで生じうる1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、分枝鎖および直鎖両方の不飽和脂肪族炭化水素基を言う。該用語「C_2-4アルケニル」には、C₂、C₃、およびC₄アルケニル基が含まれることが意図され、それには、例えば、ビニルおよびプロピレニルが挙げられる。

本明細書で用いる用語「フルオロアルキル」は、1個以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「C_1-4フルオロアルキル」は、1個以上のフッ素原子で置換された、C₁、C₂、C₃、およびC₄アルキル基を含むことを意図する。フルオロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、-CF₃および-CH₂CF₃が挙げられる。

本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から1個の水素原子を除去することによって、非芳香族の単環式もしくは多環式の炭化水素分子から得られる基を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定のシクロアルキル基が有しうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C_3-6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」は、1〜2環であって1環あたり3〜8個の炭素を含む、非芳香族の部分的に不飽和な炭化水素基を言い、それは鎖に沿ったいずれの安定なポイントで生じうる1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する。該用語「C_3-7シクロアルケニル」は、C₃、C₄、C₅、およびC₆シクロアルケニル基を含むことを意図する。シクロアルケニル基の例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。分枝シクロアルケニル基、例えば、1-メチルシクロプロペニルおよび2-メチルシクロプロペニルが、「シクロアルケニル」の定義に含まれる。

本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基(-OCH₃)を言う。

「フルオロアルコキシ」および「-O(フルオロアルキル)」は、酸素結合(-O-)を介して結合した、上記で定義されるフルオロアルキル基を意味する。例えば、「C_1-4フルオロアルコキシ」は、C₁、C₂、C₃、およびC₄フルオロアルコキシ基を含むことを意図する。

用語「アルキルチオ」は、硫黄結合(-S-)を介して結合したアルキルを言う。例えば、用語「チオアルキル」には、基-S(C_1-4アルキル)を含む。

用語「ヒドロキシアルキル」は、1個以上のヒドロキシ基（hydroxyl group）で置換された、分枝鎖および直鎖両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、-CH₂OH、CH₂CH₂OH、およびC_1-4ヒドロキシアルキルを含む。「C_1-4ヒドロキシアルキル」は、1個以上のヒドロキシ基で置換された、C₁、C₂、C₃、およびC₄アルキル基を含むことを意図する。

本明細書で用いる用語「ベンジル」は、メチル基（その中で水素原子のうちの1個がフェニル基により置き換えられている）を言う。

本明細書で用いる用語「フェノキシ」は、構造:

を有する基を言う。

用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)、および窒素(N)を言う。

本明細書で用いる用語「チオフェニル」は、構造:

を有する基を言う。

用語「ヘテロアリール」は、環のうちの少なくとも1つの中に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SもしくはN)（該ヘテロ原子は、好ましくは、O、S、および/またはNから独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有する）を有する、置換および無置換の芳香族5-もしくは6-員の単環式基および9-もしくは10-員の二環式基を言う。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、1個もしくは2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含むことができるが、但し、各環中のヘテロ原子の総数は4個以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる該縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよい。該窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてよく、そして該窒素原子は、適宜、四級化されていてよい。二環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族環を含まなくてはならないが、他の縮合環は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。該ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロアリール環系は、0、1、2または3個の置換基を含んでいてよい。

単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。

二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。

用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は互換的に用いてもよく、非芳香族の3-〜7-員単環式基を言い、その中で、該環はO、S、および/またはNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有している。該ヘテロシクリル環は、1もしくは2個の酸素もしくは硫黄原子および/または1〜4の窒素原子を有することができるが、ただし、各環中のヘテロ原子の総数は4個以下であって、さらに該環は少なくとも1個の炭素原子を有する。該窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてよく、該窒素原子は、適宜、四級化されていてよい。該ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素または炭素原子で結合していてよい。

該フレーズ「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。

本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩もしくは有機酸塩;および、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸もしくは有機酸から形成された親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその２つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。

式(I)の化合物の塩は、例えば、媒質中で、式(I)の化合物と、例えば、同等量の酸もしくは塩基とを反応させることによって形成させることができ、新しく形成された塩を、例えば、析出させるか、または凍結乾燥によって単離することができる。無機および/または有機酸を用いて式(I)の化合物が形成できる酸性塩の例としては、限定はされないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酸性クエン酸塩（acid citrate）、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン塩（gentisinate）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（acid phosphate）、サッカラート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、およびパモ酸塩[すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]が挙げられる。そのような塩は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。

無機および/または有機塩基を用いて式(I)の化合物が形成できる塩基性塩の例としては、限定はされないが、例えば、アンモニウム塩;例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のような、アルカリ金属塩:例えばカルシウムおよびマグネシウム塩のような、アルカリ土類金属塩;例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール(トリスアミンもしくはトリス)、ヒドラバミン(例えば、N,N-ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンなど)、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グリカミド、およびt-ブチルアミンのような、有機塩基を用いて形成される塩;例えばアルギニンおよびリジンのような、アミノ酸を用いて形成される塩;ならびに、例えば、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物)、およびアラルキルハライド(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)のような、塩基性窒素-含有基を四級化する物質（agent）を用いることにより形成される塩が挙げられる。そのような塩は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。

加えて、式(I)の化合物は、製造後に、好ましくは単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化する。そのような「実質的に純粋」な式(I)の化合物もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。

in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式(I)の化合物)を供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。

本明細書で用いる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知の方法を用いて、式(I)の化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシもしくはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成させることによって形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。

様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。

加えて、式(I)の化合物は、製造後に、好ましくは単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋」な化合物I)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化する。そのような「実質的に純粋」な式(I)の化合物もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。

「治療上有効な量」は、CYP17酵素のアンタゴニストとして作用するのに有効であるか、または癌の処置に有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。

本明細書で用いる「処置すること」または「処置」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の処置が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること;(b)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。

本発明の化合物は１個以上のさらなる不斉炭素原子を有し得ることから、２つ以上の立体異性体で存在する。本発明は、可能な個々の立体異性体、それらの個々の互変異性体、並びにそれらの混合物の全てを含む。ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、本発明の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCにより達成されうる。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体からか、または分割（例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のHPLC、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶）によって、製造されてもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合形態か、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。

本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似したプロセスによって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。

１つ以上の無毒の、医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(正しくは本明細書中では「担体」物質と総称する)、および、必要であれば、他の活性成分と合わせて式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物の類もまた、本発明の範囲内に包含される。式(I)の化合物は、いずれかの適当な投与経路で、好ましくはそのような投与経路に適応した医薬組成物の形態で、および目的とする処置に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形の状態で、経口、粘膜、または非経口（parentally）（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技法を含む）で投与してもよい。例えば、該医薬担体はマンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでいてよい。該混合物は、例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムなど）および崩壊剤（例えばクロスポビドンなど）などのさらなる成分を含んでいてよい。該担体混合物はゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮してもよい。

本発明の医薬的に活性な化合物を薬学の従来の方法に従って加工処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与用薬剤を製造することができる。

経口投与において、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは特定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約0.5から2000 mg、好ましくは約0.5から500 mg、より好ましくは約0.5から150 mgの量の活性成分を含みうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日量は、患者の症状および他の因子に依存して幅広く変えてもよいが、再度、ルーチンな方法を用いて決定することができる。

投与する化合物の量、および本発明の化合物および/または組成物を用いた病状の処置のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与回数、および用いる特定の化合物などの様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いて既定通りに決定することができる。１日量は、約0.01から1500 mg/kg体重、好ましくは約0.5から約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.1から20 mg/kg体重が適切であり得る。該１日量を、１日当たり１から４回で投与することができる。

治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、および/またはポリビニルピロリドンと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセル剤または錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放剤形が含まれうる。

式(I)の化合物を含有するエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されうる。該相は単に乳化剤のみを含んでよい一方、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることも望ましい。一緒になって、安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを組成し、該ワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を組成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤およびエマルジョン安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが、単独か、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。

医薬的なエマルジョン製剤に用いられることが多い大部分の油中における該活性化合物の溶解性は非常に低いので、該製剤に適した油または脂肪の選択は、所望する美容特性の達成に基づく。従って、該クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避する適当な稠度の非-油脂性、非-染色性および水洗性の生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖のモノ-またはジ-塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなど）または分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、単独または目的の特性に応じた組み合わせで用いられ得る。あるいは、高融点の脂質（例えば白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィンなど）、または他の鉱油を用いることができる。

非経口投与用製剤は、水性または非-水性の等張無菌注射用液剤または懸濁剤の形態であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤での使用について言及した担体または希釈剤のうちの１つ以上を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌の粉末または顆粒から製造されうる。該化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および/または様々なバッファー中に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬の分野において十分にかつ広く知られている。該活性成分はまた、適切な担体（生理食塩水、ブドウ糖または水が含まれる）、またはシクロデキストリン(すなわちキャプティソル（登録商標）)、共溶媒可溶化剤(すなわちプロピレングリコール)もしくはミセル可溶化剤(すなわちTween80)を有する組成物として注入により投与してもよい。

該無菌の注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えばプロピレングリコール中の液剤、であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のため、いずれの刺激の少ない固定油（合成モノ-またはジグリセリドが含まれる）を用いてもよい。さらに、脂肪酸（例えばオレイン酸など）が注射剤の製造で用いられる。

該医薬組成物は、通常の製薬工程（例えば滅菌など）で処理してもよく、および/または通常のアジュバント（例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー）を含んでもよい。錠剤および丸薬は、さらに腸溶コーティングで製造することができる。そのような組成物はまた、アジュバント（例えば湿潤剤、甘味剤、香料、および芳香剤）を含みうる。

本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩、および適宜、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルから選択されるさらなる物質（agent）を含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含む。

本発明の医薬組成物に用いてもよい医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)（例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩）、医薬剤形で用いる界面活性剤（例えば、Tweenまたは他の同様のポリマーデリバリーマトリックス）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために、有利に用いられうる。

（有用性）
式(I)の化合物は、癌（例えば、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌）の処置において有用である。これらの化合物は、アンドロゲンの生合成に関与するCYP17酵素の活性を阻害する。この酵素をブロックすることは、性腺、副腎および腫瘍性のアンドロゲンの産生を阻害し、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存する癌（例えば、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳癌）患者に対する新しい処置の選択肢をもたらしうる。従って、該処置は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む。

一実施態様において、癌を処置するために、それを必要としている哺乳動物に式(I)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。この実施態様の方法は、様々な癌（限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、メラノーマ、および中皮腫が含まれる）の処置に用いることができる。好ましくは、この実施態様の方法は、前立腺癌の処置に用いられる。この実施態様の１つの方法において、式(I)の化合物は治療上有効な量で投与される。

一実施態様において、癌がCYP17活性化に依存している患者における癌の処置方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む方法を提供する。この実施態様の１つの方法において、式(I)の化合物は前立腺癌を処置するために投与される。この実施態様の別の方法において、式(I)の化合物は乳癌を処置するために投与される。好ましくは、治療上有効な量の化合物(I)が投与される。

投与する式(I)の化合物の量および特定の癌を処置するための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与回数、および用いる特定の化合物などの様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いて既定通りに決定することができる。１日量は、約0.01から500 mg/kg体重、好ましくは約0.5から約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.1から20 mg/kg体重が適切であり得る。該１日量を、１日当たり１から４回で投与することができる。

癌の処置において、化学療法薬および/または他の処置(例えば、放射線療法)の組み合わせがしばしば有利である。該第２(もしくは第３)の薬剤は、第１の治療剤と同じかまたは異なる活性メカニズムであってよい。投与された2以上の薬剤が異なる方法でまたは細胞周期の異なる段階で作用し、および/または2以上の薬剤が重複する毒性もしくは副作用を有し、および/または組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の処置において実証済の有効性を有する、細胞傷害性薬物の組み合わせを用いることが特に有用な場合がある。

従って、式(I)の化合物を、癌もしくは他の増殖性疾患の処置において有用である他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を含み、および/または、本発明の式(I)の化合物と、該化合物が癌の処置のための他の抗癌もしくは細胞傷害性の薬剤および治療と組み合わせて用いられることの説明書とを一緒にしたパッケージを含む。本発明はさらに、キットの形態での式(I)の化合物および1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせを含み、ここで、例えば、それらは一緒にパッケージされているか、またはキットとして一緒に販売される別個のパッケージに入れられているか、あるいは、それらは一緒に処方されるようにパッケージされている。

式(I)の化合物を、前述の条件（condition）に関連した副作用への対処における特定の有用性について選択される他の治療薬とともに製剤化するか、または投与することができる。例えば、式(I)の化合物を、悪心、過敏症および胃刺激症状を防ぐ薬剤（例えば、制吐剤、ならびにH₁およびH₂抗ヒスタミン剤）とともに製剤化してもよい。

該フレーズ「抗癌治療」には、限定はされないが、例えば、放射線療法および外科術が含まれる。

他の抗癌剤は、以下のうちのいずれか1つ以上から選択されうる:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む);抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む);代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む);抗生物質もしくは抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む);アロマターゼ阻害剤;細胞周期応答調節剤（cell-cycle response modifiers）;酵素;ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone-releasing）[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む);インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤（system modulator）(IGFR1阻害剤を含む);インテグリン-シグナル伝達阻害剤;キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼもしくはSrc/ablのインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤（抗-VEGF抗体を含む）、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む）;微小管かく乱物質（例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアナログおよび誘導体）;微小管安定化剤（例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ）;微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む);トポイソメラーゼ阻害剤;プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;白金配位錯体（platinum coordination complex）;シグナル伝達阻害剤;ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤（例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤。

上記の他の治療薬は、式(I)の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いることができる。

別の実施態様において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩は前立腺癌の処置に用いられる。

一実施態様において、患者は動物である。

別の実施態様において、該患者は、限定はされないが、例えば、ヒトおよび家畜（例えば、イヌ、ネコ、およびウマなど）を含む、哺乳動物種である。

一実施態様において、本発明は、療法で用いるための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

一実施態様において、癌（前立腺癌を含む）の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

（製造方法）
一般式(I)の化合物の製造を、以下のスキーム1および2に示す。一製造において、3,8-ジブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(III)を、当業者に周知の標準的なスズキ条件を介して、一般式IIの3-ピリジルボロン酸/エステルにカップリングさせて、一般式IVの化合物を得ることができる。次いで、第2のスズキカップリングを同様の条件下で実施して、一般式Vの化合物を得ることができる。ギ酸アンモニウムおよびPd/Cを含む当業者に周知の多くの方法によって脱塩素を達成して、一般式(I)の化合物を得ることができる。

スキーム1

別の製造において、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(VI)を、2-クロロアセトアルデヒド水溶液を用いて処理して、8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(VII)を得ることができる。VIIと一般式IIの3-ピリジルボロン酸/エステルとを、標準的なスズキ条件下においてカップリングさせて、一般式VIIIの化合物を得ることができる。一般式VIIIの化合物の脱塩素を、ギ酸アンモニウムおよびPd/Cを用いて処理した後、ヨウ素カチオン源（例えば、N-ヨードスクシンイミド）を用いた処理により3-位でヨウ素化することによって達成して、一般構造IXの化合物を得ることができる。その後、ヨウ化物IXとボロン酸/エステルの標準的なスズキカップリングにより、一般式(I)の化合物が得られる。

スキーム 2

さらに別の製造において、ヨウ素カチオン源（例えばN-ヨードスクシンイミド）を用いた処理により、8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(VI)から、3-ヨード-8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを製造することができる。得られた3-ヨード-8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを、適切なボロン酸とのスズキ反応で処理して、一般式XIを得ることができる。次いで、第2のスズキカップリングを同様の条件下において実施して、一般式Vを得ることができる。当業者に公知の多くの方法（ギ酸アンモニウムおよびPd/Cを含む）により脱塩素を達成して、一般式(I)の化合物を得ることができる。

スキーム 3

本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。これら実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。

本明細書において他に指示のない限り、全ての温度は摂氏度(℃)である。

全ての反応は、乾燥窒素の雰囲気下において、連続的に磁気撹拌しながら実施した。全てのエバポレートおよび濃縮は、減圧下においてロータリーエバポレーターで実施した。市販の試薬を、さらなる精製は行わずに入手したそのままで用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらなる乾燥もしくは精製は行わずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(EMerck Kieselgel 60, 0.040-0.060 mm)を用いて、実施した。

（略語）
AcOH 酢酸
Ac₂O 無水酢酸
CH₂Cl₂ジクロロメタン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
Et₂O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et₃N トリエチルアミン
Et₃SiH トリエチルシラン
h 時間
HCl 塩酸
iPr イソプロピル
iPrOH イソプロパノール
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
NBS N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi n-ブチルリチウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
PMe₃トリメチルホスフィン
TBSCl tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TFA トリフルオロ酢酸
Tf₂O トリフルオロメチルスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
VCD 振動円二色性
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
g グラム
mg ミリグラム
mol モル
mmol ミリモル
RTまたはrt 室温
ret. T HPLC保持時間(分)
satまたはsat'd 飽和
aq. 水性または水溶液
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Prep HPLC プレパラティブ逆相HPLC
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
mp 融点

全ての最終生成物を、¹H NMR、HPLC、エレクトロスプレーイオン化(ESI MS)もしくは大気圧イオン化(API MS)質量分析によってキャラクタライズした。¹H NMRスペクトルを、500 MHz JEOLまたは400 MHz Bruker 装置のいずれかで得た。¹³C NMRスペクトルは、100または125 MHzにて記録した。場の強度は、溶媒のピークに対する単位(100万分の1, ppm)で表し、ピーク多重度は以下のように表す: s, 1重線; d, 2重線; dd, 2重の2重線; dm, 2重の多重線; t, 3重線; q, 4重線; br s, ブロードの1重線; m, 多重線。

LC/MSおよび保持時間:
条件A: PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50 mm S10 column, 4分のグラジエント時間, 流速: 4 mL/水; 溶媒A: 10％MeOH/90％水/0.1％TFA; 溶媒B: 10％水/90％MeOH/0.1％TFA.
分析HPLC 条件B: 分析HPLC メソッドB: Waters Sunfire C18, 4.6x150 mm 3.5 μM (低pH), 流速 1ml/分およびグラジエント時間 25分で0％B-100％B, 溶媒A: 10％MeOH/90％水/0.1％TFA; 溶媒B: 90％MeOH/10％水/0.1％TFA.
分析HPLC 条件C: water Xbridge フェニル, 4.6x150 mm 3 μM (低pH), 流速 1ml/分およびグラジエント時間 25分で0％B-100％B, 溶媒A: 10％MeOH/90％水/0.1％TFA; 溶媒B: 90％MeOH/10％水/0.1％TFA.
条件D: SUPELCO（登録商標） Ascentis Express 4.6x50 mm 2.7 μM C18, 4分のグラジエント時間, 流速: 4 mL/水; 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10 mM 酢酸アンモニウム.

実施例1
8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

1A. 3-ブロモ-6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

マイクロ波用バイアルに、3,8-ジブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.0 g, 3.21 mmol)、4-メチルピリジン-3-イルボロン酸(0.440 g, 3.21 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.371 g, 0.321 mmol)、ジオキサン(16 mL)、およびK₃PO₄(4.82 mL, 9.64 mmol)(2.0 M 水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波加熱装置において100℃まで4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）(20-80％ EtOAc/CH₂Cl₂, 1.5 L, 次いで20％-65％ B/CH₂Cl₂(0.9 L); B: 10％ MeOH/CH₂Cl₂)により精製して、320 mg(15.4％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.91 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 2.54 (3 H, s). LC (条件B ＆ C): ＞95％純度; LC/MS: 保持時間 = 1.47分. LC/MS (条件A): 322.96/324.96.

1B. 6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

マイクロ波用バイアルに、3-ブロモ-6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(64 mg, 0.198 mmol)、フェニルボロン酸(24.12 mg, 0.198 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.86 mg, 0.020 mmol)、ジオキサン(4 mL)、およびK₃PO₄(0.297 mL, 0.593 mmol)(2.0 M 水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、38 mg(44.3％)の生成物を得た。 LC/MS: 保持時間 = 2.36分. LC/MS (条件A): 321.09/323.10.

実施例1
バイアル中の6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン, TFA塩(32 mg, 0.074 mmol)／EtOH(6 mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(18.56 mg, 0.294 mmol)および水酸化パラジウム/炭素(51.7 mg, 0.037 mmol)(20％湿)を加えた。該バイアルに蓋をして、油浴において70℃まで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、24.8 mg(83％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.90 (1 H, s), 8.79 (2 H, dd, J=11.46, 5.16 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.14 (2 H, dd, J=8.44, 1.38 Hz), 8.02 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.53 (2 H, t, J=7.68 Hz), 7.32-7.48 (2 H, m), 2.53 (3 H, s); LC (条件B ＆ C): ＞95％純度. LC/MS: 保持時間 = 1.83分. LC/MS (条件A): 287.12.

実施例2
3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

2A. 6-クロロ-3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

マイクロ波用バイアルに、3,8-ジブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(210 mg, 0.674 mmol)、4-メチルピリジン-3-イルボロン酸(184 mg, 1.35 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78 mg, 0.067 mmol)、ジオキサン(6 mL)、およびK₃PO₄(1 mL, 2.023 mmol)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液をマイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、56 mg(24％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.06 (1 H, s), 8.93 (1 H, s), 8.81 (2 H, dd, J=15.23, 5.92 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.96-8.13 (2 H, m), 7.68 (1 H, s), 2.65 (3 H, s), 2.58 (3 H, s); LC/MS: 保持時間 = 0.88分. LC/MS (条件A): 336.14/338.15.

実施例2
丸底フラスコに、6-クロロ-3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(23 mg, 0.068 mmol)、ギ酸アンモニウム(25.9 mg, 0.411 mmol)、および水酸化パラジウム/炭素(19.24 mg, 0.014 mmol)(20％湿)、およびエタノール(5 mL)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。該反応混合液を油浴において70℃まで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、28.8 mg(78％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.11 (1 H, s), 8.95 (1 H, s), 8.76-8.90 (2 H, m), 8.74 (1 H, d, J=4.78 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.08 (2 H, dd, J=10.70, 5.92 Hz), 7.54 (1 H, d, J=4.53 Hz), 2.66 (3 H, s), 2.57 (3 H, s); LC (条件B ＆ C): ＞95％純度. LC/MS: 保持時間 = 0.39分. LC/MS (条件A): 302.17.

実施例3
3-(2-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

3A. 4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン

6-クロロピリダジン-3-アミン(10.2 g, 48.9 mmol)／MeOH(200 mL)懸濁液を、10分間、超音波処理した。炭酸水素ナトリウム(12.97 g, 154 mmol)を加えた後、臭素(4.77 mL, 93 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、固形物を濾過した。濾過物を水および食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、10.2 gの粗生成物を茶色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.93 (1 H, s); LC/MS: 保持時間 = 0.75分. LC/MS (条件A): 208.04/210.04.

3B. 8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(6.0g, 28.8 mmol)の溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(22.60 g, 144 mmol)(50％水溶液)を加えた。該反応混合液を50℃まで終夜加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂で希釈した。次いで、飽和NaHCO₃を気泡が生じなくなるまでゆっくりと加えた。層を分離した。水層をCH₂Cl₂(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）(10-40％ EtOAc/CH₂Cl₂, 2.1 L)により精製して、4.1 g(61％)の生成物を茶色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.39 (1 H, s); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ ppm 145.92 (1 C, s), 136.93 (1 C, s), 134.77 (1 C, s), 124.20 (1 C, s), 121.22 (1 C, s), 118.81 (1 C, s).

3C. 6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

マイクロ波用バイアルに、8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.1 g, 4.73 mmol)、4-メチルピリジン-3-イルボロン酸(0.648 g, 4.73 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.547 g, 0.473 mmol)、ジオキサン(14 mL)、およびK₃PO₄(7.10 mL, 14.20 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液をマイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）(20-80％ EtOAc/CH₂Cl₂, 1.5 L, 次いで20％-65％ B/CH₂Cl₂, 0.9 L; B: 10％ MeOH/CH₂Cl₂)により精製して、400 mg(34％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.00 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.38 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.04 (1 H, d, J=6.04 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.86 (1 H, s), 2.73 (3 H, s); LC/MS: 保持時間 = 0.98分. LC/MS (条件A): 245.11/247.08.

3D. 8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

6-クロロ-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(800 mg, 3.27 mmol)／エタノール(80 mL)懸濁液に、窒素下において、ギ酸アンモニウム(825 mg, 13.08 mmol)および水酸化パラジウム/炭素(459 mg, 0.327 mmol)(20％湿)を加えた。該懸濁液を密閉した圧力容器中において70℃まで2時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.53-8.67 (2 H, m), 8.43 (1 H, d, J=4.53 Hz), 8.09 (1 H, d, J=1.26 Hz), 7.81 (1 H, d, J=1.01 Hz), 7.31 (1 H, d, J=5.04 Hz), 6.99 (1 H, d, J=4.53 Hz), 2.33 (3 H, s); LC/MS: 保持時間 = 0.21分. LC/MS (条件A): 211.18.

3E. 3-ヨード-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(480 mg, 1.48 mmol)／CHCl₃(15 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(400 mg, 1.776 mmol)およびTFA(0.34 g, 2.96 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO₃でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）(20-40％ EtOAc/CH₂Cl₂; 1.2L)により精製した。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.50-8.70 (3 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.22-7.39 (4 H, m), 7.06 (1 H, d, J=4.53 Hz), 2.32 (3 H, s); LC/MS: 保持時間 = 1.13分. LC/MS (条件A): 336.97.

実施例3
マイクロ波用バイアルに、3-ヨード-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(40 mg, 0.119 mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(27.1 mg, 0.179 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.75 mg, 0.012 mmol)、ジオキサン(2 mL)、およびK₃PO₄(0.179 mL, 0.357 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して33.4 mg(62％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.00 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.38 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.04 (1 H, d, J=6.04 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.86 (1 H, s), 2.73 (3 H, s); LC (条件B ＆ C): ＞95％純度. LC/MS: 保持時間 = 1.93分. LC/MS (条件A): 317.15.

実施例4〜17
実施例4〜17を、表1に概説しており、実施例3において上述した方法を用いて製造した。
表1

*LC/MS: 条件A

実施例18
8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

マイクロ波用バイアルに、3-ヨード-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン, TFA(66mg, 0.147 mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピラジン(162 mg, 0.440 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33.9 mg, 0.029 mmol)、およびジオキサン(4 mL)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において114℃まで15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、18.2 mg(30％)の生成物を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.86 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.97 (1 H, s), 8.86 (2 H, dd, J=16.12, 5.29 Hz), 8.66-8.79 (1 H, m), 8.59 (1 H, d, J=2.52 Hz), 8.56 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J=6.04 Hz), 7.54 (1 H, d, J=4.78 Hz), 2.57 (3 H, s); LC (条件 B ＆ C): ＞95％純度. LC/MS: 保持時間 = 1.05分. LC/MS (条件A): 289.12.

実施例19〜22
実施例19〜22を、表2に概説しており、実施例18において上述した方法を用いて製造した。
表2

実施例23
3-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

23A. 6-クロロ-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

マイクロ波用バイアルに、8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.06 g, 4.56 mmol)、3-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ピリジン(0.743 g, 4.56 mmol)、ジオキサン(14 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.527 g, 0.456 mmol)、およびK₃PO₄(2.90 g, 13.68 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(20-60％ EtOAc/ヘキサン, 1.5 L)により精製して、生成物(0.39 g, 37％)を得た。 LC/MS: 保持時間 = 1.07分. LC/MS (条件A): 231.09/233.09.

23B. 8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

6-クロロ-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(160 mg, 0.69 mmol)／EtOH(15 mL)懸濁液に、窒素下において、ギ酸アンモニウム(175 mg, 2.77 mmol)および水酸化パラジウム/炭素(50 mg, 0.07 mmol)(20％湿)を加えた。該反応混合液を50℃まで20分間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(20-60％ EtOAc/CH₂Cl₂, 1.5 L)により精製して、生成物(99 mg, 73％)を得た。 LC (条件B ＆ C): ＞95％均一性指数. LC/MS: 保持時間 = 0.31分. LC/MS (条件A): 197.21.

23C. 3-ヨード-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(490 mg, 2.497 mmol)／CHCl₃(15 mL)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(618 mg, 2.75 mmol)／CHCl₃(5 mL)を、0℃にて滴下した。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO₃でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）(15-55％ EtOAc/CH₂Cl₂, 1.2 L)により精製して、生成物(350 mg, 43％)を得た。 LC/MS: 保持時間 = 1.23分. LC/MS (条件A): 323.00.

マイクロ波用バイアルに、3-ヨード-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(65 mg, 0.202 mmol)、フェニルボロン酸(61.5 mg, 0.504 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46.6 mg, 0.040 mmol)、ジオキサン(4 mL)、およびK₃PO₄(130 mg, 0.65 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液をマイクロ波において100℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、実施例26(25.5 mg, 51％)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.64 (1 H, d, J=2.01 Hz), 9.05 (1 H, dt, J=8.25, 1.79 Hz), 8.92 (1 H, dd, J=5.54, 1.26 Hz), 8.74 (1 H, d, J=4.53 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.98-8.17 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J=4.53 Hz), 7.38-7.60 (3 H, m); LC (条件B ＆ C): ＞95％純度. LC/MS: 保持時間 = 1.88分. LC/MS (条件A): 273.13.

実施例24〜27
実施例24〜27を、表3に概説しており、実施例23において上述した一般的な方法を用いて製造した。
表3

実施例28
4-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン

28A. 4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン

マイクロ波用バイアルに、8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(0.8 g, 3.44 mmol)、イソキノリン-4-イルボロン酸(0.6 g, 1.734 mmol)、ジオキサン(16 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.100 g, 0.087 mmol)、およびK₃PO₄(2.60 mL, 5.20 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を、マイクロ波において100℃まで4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(30-100％ EtOAc/EtOAc/CH₂Cl₂, 1.2 L, 次いで50-100％B/EtOAc/CH₂Cl₂, B: 10％ MeOH/EtOAc/CH₂Cl₂, 800 mL)により精製して、生成物(0.27 g, 55％)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.41 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=4.53 Hz), 8.03-8.17 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.71 (3 H, d, J=3.02 Hz), 7.26 (1 H, d, J=4.53 Hz); LC/MS: 保持時間 = 1.35分. LC/MS (条件A): 281.13/283.13.

28B. 4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン

圧力容器に、4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン(270 mg, 0.962 mmol)、ギ酸アンモニウム(243 mg, 3.85 mmol)、水酸化パラジウム/炭素(67 mg, 0.1 mmol)(20％湿)、およびEtOH(5 ml)の混合液を入れた。該圧力容器に、4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン(270 mg, 0.962 mmol)、ギ酸アンモニウム(243 mg, 3.85 mmol)、水酸化パラジウム/炭素(67 mg, 0.1 mmol)(20％湿)、およびEtOH(5 ml)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を50℃まで20分間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(20-60％ EtOAc/CH₂Cl₂, 1.5L)により精製して、生成物(220 mg, 93％)を得た。 LC/MS: 保持時間 = 0.54分. LC/MS (条件A): 247.17.

28C. 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン

4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン(220 mg, 0.893 mmol)／CHCl₃(10 mL)溶液に、CHCl₃(1 mL)中のN-ヨードスクシンイミド(241 mg, 1.072 mmol)およびTFA(0.275 mL, 3.57 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO₃でクエンチした。層を分離し、有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）(30-70％ EtOAc/CH₂Cl₂, 0.8 L)により精製して、生成物(290 mg, 87％)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.41 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=4.53 Hz), 8.07-8.17 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.71 (3 H, d, J=3.02 Hz), 7.28 (3 H, s), 7.26 (1 H, d, J=4.53 Hz); LC/MS: 保持時間 = 1.53分. LC/MS (条件A): 373.08.

実施例28
バイアルに、4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン(41 mg, 0.110 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(18.50 mg, 0.132 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(9.00 mg, 0.011 mmol)、K₃PO₄(70.2 mg, 0.331 mmol)(2.0M水溶液)、およびジオキサン(6 mL)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌し、蓋をした。得られた混合液を85℃まで終夜加熱した。該反応混合液を、室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。該バイアルの蓋をし、85℃まで終夜加熱した。残渣を、MeOH/TFA中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製して、生成物(29.6 mg, 77％)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.85 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=4.53 Hz), 8.58 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.93-8.17 (4 H, m), 7.80 (1 H, dd, J=8.56, 6.04 Hz), 7.67 (1 H, d, J=4.53 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 7.30 (1 H, td, J=8.44, 2.52 Hz); LC/MS: 保持時間 = 2.24分. LC (条件 B ＆ C): ＞95％純度. LC/MS: 保持時間 = 2.35分. LC/MS (条件A): 375.16.

実施例29〜30
実施例29〜30を、表4に概説しており、実施例28において上述した一般的な方法に従って製造した。
表4

実施例31〜53
実施例31〜53を、以下の一般的な方法を用いて製造した: 3-ヨード-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(943mg)をジオキサン(28 mL)中に溶解させ、23の16x100mm Wheaton バイアル中の予め秤量したボロン酸に加え、続いて、K₃PO₄(0.24 mL)を各バイアルに加えた。次いで、Pd(Ph₃P)₄(17 mg, 0.015 mmol)を加えた。該バイアルをアルゴンでフラッシュして、蓋をした。該プレートを、シェーカーにおいて85℃で4時間加熱した。該反応は完了しておらず（LCMS分析による判定で）、85℃で終夜加熱した。該試料を乾燥させ、DMF中に溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLCを用いて精製した。
表5

*HPLC: 条件D

実施例54
3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

54A. 8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.2 g, 5.16 mmol)／クロロホルム(30 mL)溶液に、NIS(1.161 g, 5.16 mmol)およびTFA(0.795 mL, 10.32 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、NaHCO₃でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。該粗生成物をBIOTAGE（登録商標）(100％CH₂Cl₂)により精製して、生成物(1.4 g, 76％)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.91 (1 H, s), 7.46 (1 H, s); LC/MS: 保持時間 = 2.44分. LC/MS (条件A): 357.80/359.80/361.80.

54B. 8-ブロモ-6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

圧力容器に、8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.4 g, 3.91 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.558 g, 3.98 mmol)、ジオキサン(20 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.452 g, 0.39 mmol)、およびK₃PO₄(2.49 g, 11.72 mmol)(2.0 M水溶液)の混合液を入れ、窒素下において室温で5分間撹拌した。得られた混合液を85℃まで8時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(0-20％ EtOAc/CH₂Cl₂, 1.2 L)により精製して、生成物(0.56 g, 44％)を得た。 LC/MS: 保持時間 = 3.22分. LC/MS (条件A): 325.83/327.83/329.83.

実施例54
バイアルに、8-ブロモ-6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(150 mg, 0.459 mmol)、4-メトキシピリジン-3-イルボロン酸, HCl塩(83 mg, 0.438 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(18.76 mg, 0.023 mmol)、ジオキサン(2 mL)、およびK₃PO₄(488 mg, 2.297 mmol)の混合液を入れた。バイアルの内容物を、窒素下において、室温で5分間撹拌した。得られた混合液を95℃まで15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、生成物(35 mg, 11％)を得た。 LC/MS: 保持時間 = 2.43分. LC/MS (条件A): 355.00/357.00.

6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン, 3TFA(35 mg, 0.050 mmol)／EtOH(10 mL)懸濁液に、窒素下において、ギ酸アンモニウム(25 mg, 0.4 mmol)および水酸化パラジウム/炭素(10 mg, 0.02 mmol)(20％湿)を加えた。該反応混合液を50℃まで20分間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、生成物(12.1 mg, 72％)を得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.08 (1 H, s), 8.88 (1 H, dd, J=6.92, 1.13 Hz), 8.75 (1 H, d, J=4.78 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.16 (2 H, dd, J=8.94, 5.41 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.05 Hz), 7.59 (1 H, d, J=4.78 Hz), 7.27.

（生物学的アッセイ）
本発明の化合物の薬理学的特性は、数多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例証する生物学的アッセイを、本発明の化合物および/またはその塩を用いて実施した。

CYP17 全（Total）SPAアッセイ
U-底で384-ウェルのOptiplateにおいて、該アッセイを実施した。最終的なアッセイ容積は15 μlであり、ミクロソーム(ホモジナイズしたHEK2細胞（CYP17で安定にトランスフェクトされている）からの高速遠心によるペレット（high-speed pellet）として調製)、基質(3H-プレグネノロンおよびNADPH)、およびアッセイバッファー(50 mM リン酸カリウム pH 7.2, 10％グリセロール)中の試験化合物を、7.5 μl加えることにより調製した。化合物を含むウェルにおいてミクロソームおよび基質を合わせることにより、反応を開始させた。該反応液を室温で45分間インキュベートし、7.5 μlの0.2N HClを各ウェルに加えることにより終了させた。10分間インキュベートした後、抗-DHEA-コーティングSPAビーズを終了させた該反応物に加えた。該プレートを密閉し、振盪させながら4℃で終夜インキュベートした。該ビーズをプレートにおいて1時間なじませ、該プレートをTOPCOUNT（登録商標）(Perkin-Elmer)プレートリーダーで読み取った。

阻害データを、酵素なしコントロールの反応（100％阻害として）およびビヒクルのみの反応（0％阻害として）と、比較して算出した。アッセイにおける最終的な試薬濃度は、0.5％ Triton X-100およびDMSO, 0.05％中に、NADPH, 2 mM; 3H-プレグネノロン, 1 uM; ミクロソーム, 1.25 ug/ml; 抗-DHEA-SPAビーズ(0.125 mg/ウェル)である。用量反応曲線を作成して、酵素活性の50％を阻害するのに必要な濃度(IC₅₀)を決定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10 mMで溶解させ、11の濃度で、各2回繰り返して、評価した。非線形回帰分析によってIC₅₀値を得た。

以下の表5は、上記の全（Total）CYP17 SPAアッセイにおいて測定した本発明の下記実施例についてのIC₅₀値を記載する。以下の実施例により例示されるとおり、本発明の化合物は、1 μM未満のヒトCYP17 SPA IC₅₀値を示した。

表5
ヒトCYP17阻害

CYP17 リアーゼアッセイ
ヒトCYP17は、HEK293細胞で発現しており、ミクロソームを調製した後でリアーゼアッセイにおける酵素源として用いた。該反応液は、200nM [3H]-ヒドロキシプレグネノロン(ARC)、200 nM 17-ヒドロキシプレグネノロン(Sigma)、2mM NADPH(CalBiochem)、およびCYP17-HEK293 ミクロソームから成っており、それをDMSOもしくは試験化合物の存在下において20分間、室温でインキュベートした。化合物をDMSO中に溶解させ、連続希釈した。該反応を、0.2 N HClを加えることにより停止させ、該生成物を、抗-DHEAモノクローナル抗体(Abcam)に結合させた抗-マウスYSi SPAビーズ(GE)を用いて捕えた。Packard Top Countにより決定されたシグナル強度を用いてパーセント阻害およびIC₅₀値を算出した。

Cyp17ヒドロキシラーゼアッセイ
活性ヒトCYP17を発現するように大腸菌を形質転換し、該形質転換した大腸菌から調製したメンブレンを酵素源として用いた。該反応は、200nM hCYP17 メンブレン、25μM プレグネノロン(Sigma)、7mM NADPH(CalBiochem)、1μM シトクロム P450 還元酵素(Invitrogen)、および50mMリン酸ナトリウムバッファー, pH 7.3、を含む50uLの最終容積で実施した。本発明の化合物のIC₅₀の決定は、100％ DMSO中に溶解させ、アッセイバッファー中に0.2％ DMSOの最終濃度まで連続希釈した。該反応液を37℃で120分間インキュベートし、200uLの0.02N HCl／アセトニトリルを加えることにより停止させた。次いで、試料を750000 gでスピンさせ、200uLの上清を、分析用のきれいなチューブに移した。該反応の生成物、17αプレグネノロンをLC/MSによって測定した。

Cyp17 HEK293 セルベースアッセイ
HEK293細胞をヒトCyp17で安定にトランスフェクトし、個々のクローンを、Cyp17酵素活性について、LC/MSを用いて分析した。強い活性を示す単一のクローンを選択し、スケールアップした。細胞を96ウェルプレートに播種し、DMSO中に溶解させた化合物の連続希釈物を該細胞に加えた。4時間インキュベートした後、該反応液を、トレーサーとして0.5uM プレグネノロンを含む200ulのアセトニトリルを加えることにより中和した。プレートを2Kで15分間スピンダウンさせ、上清を、シリコン処理した96ウェルプレートに移した。該反応の最終生成物 DHEAを、LC/MSを用いて分析した。

1-日 Cyno PK/PD研究プロトコル
動物: 動物およびそれらのケアに関する全ての方法は、Bristol-Myers Squibb 動物実験委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）に従ったガイドラインに準拠して、実施される。完全に成熟したオスのカニクイザル(＞ 4歳; 5-6 kg)は自家コロニー（in-house colony）からであった。用いた全てのサルは、慢性埋め込み型大腿静脈アクセスポートが有していた。経口研究において、全ての動物は、終夜絶食した後で投与され、投与の4時間後に餌を与えられた。全ての動物は、水を自由に摂取でき、研究の間ずっと意識があった。

薬剤:カニクイザルにおける全ての経口薬物動態研究において、該試験化合物を、1-5 mg/mLの濃度でポリエチレングリコール(PEG 400):水(80:20, v:v)中に製剤化した。

薬剤処置:該試験化合物を、経口経管栄養によりカニクイザルに投与した。

サンプリング:血液サンプルを、経口投与後、15、30、および45分、ならびに1、2、4、6、8、12、24、30、および48時間にて、大腿のポートから採取した。全ての血液サンプルを、へパリンナトリウムを含むシリンジ中に採取した。血漿画分を、遠心分離(14,000 rpm, 10分, 4℃)によってすぐに分離し、ドライアイス上で凍結させ、該サンプルを分析するまで-20℃で保存した。

試験化合物の分析: 血漿サンプルを解凍し、2容積のアセトニトリル（内部標準を含む）で処理した。遠心分離して沈殿したタンパク質を除去した後、上清のアリコートをLC/MS/MSにより分析した。

ステロイドの分析: 血漿サンプルを解凍し、以下のキットの添付文書の指示に従って、分析した: Coat-A-Count 総テストステロン固相RIAキット、Coat-A-Count 総プロゲステロン固相RIAキット、およびCoat-A-Count 総コルチゾール固相RIAキット(Diagnostic Product Corp, Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL)。

図1は、実施例7を用いたNHPカニクイザルにおける1-日 PK/PD 研究の結果を示す。実施例7を、1 mL/Kgの濃度および3 mg/Kgの用量で、80％ PEG-400/水中に製剤化した。次いで、時間=0にて該製剤を経口投与し、血液サンプルを24時間にわたって採取し、薬剤曝露およびテストステロン濃度についてモニターした。図1は、実施例7の単一経口投与後にテストステロン濃度が〜15 ng/dLまで減少することを示し、それはCYP17リアーゼの阻害剤と一致していた。図1はまた、ビヒクルのみの経口投与(コントロール)後のテストステロン濃度も示す。

Claims

式(I):

［式中、
R¹は、H、F、Cl、C_1-4アルキル、またはC_1-4フルオロアルキルであって;
R²は、H、ハロ、-CN、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4フルオロアルコキシ、または-NR^cR^cであるか;あるいは、
R¹およびR²は、結合して、0、1、もしくは2個のR^aで置換されたベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R³は、C_2-4アルケニル、またはC_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルケニル、フェニル、ナフタレニル、もしくは1〜2環のヘテロアリールから選択される環式基であり、ここで、該環式基は0〜3個のR^bで置換されており;
各R^aは、独立して、H、ハロ、-CN、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、および/またはC_1-4フルオロアルコキシであり;
各R^bは、独立して、ハロ、C_1-4アルキル、C_1-4フルオロアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4フルオロアルコキシ、-CN、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4チオアルキル、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)であり;そして、
各R^cは、独立して、H、C_1-4アルキル、および/またはC_3-6シクロアルキルであるか、あるいは両方のR^cは、それらが結合する窒素と一緒になって、5-もしくは6-員のヘテロシクリル基を形成する］
の化合物またはその医薬的な塩。
R¹が、Hであって;
R²が、H、-CH₃、または-OCH₃であるか;あるいは、
R¹およびR²が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R³が:
a)ビニル;
b)シクロヘキセニル;
c)各々、0〜3個のR^bで置換された、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり;そして、
各R^bが、独立して、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、F、Cl、-SCH₃、-CH₂OH、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
R¹が、Hであって;
R²が、H、-CH₃、または-OCH₃であるか;あるいは、
R¹およびR²が、結合して、ベンゾ縮合ラジカルを形成することができ;
R³が、フェニル、ナフタレニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであって、各々、0〜3個のR^bで置換されており;そして、
各R^bが、独立して、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、F、Cl、-SCH₃、-CH₂OH、フェノキシ、および/または-CH₂O(フェニル)である、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1); 3,8-ビス(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2); 3-(2-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (3); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (4); 3-(2-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (5); 3-(3-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (6); 3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (7); 3-(3-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (8); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-m-トリルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (9); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-o-トリルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (10); 3-(3-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (11); 3-(2-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (12); 3-シクロヘキセニル-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (13); 3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (14); 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (15); 3-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (16); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (17); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (18); 2-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (19); 5-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (20); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (21); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (22); 3-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (23); 3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ [1,2-b]ピリダジン (24); 3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (25); 3-(4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (26); 3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (27); 4-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (28); 4-(3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (29); 4-(3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)イソキノリン (30); 3-(2,4-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (31); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (32); 3-(4-クロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (33); 3-(3,5-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (34); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (35); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (36); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (37); 3-(3,5-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (38); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (39); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (40); 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (41); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-フェノキシフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (42); 3-(3,4-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (43); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (44); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (45); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (46); 8-(4-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(フェノキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (47); 3-(2,5-ジクロロフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (48); 3-(2,3-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (49); 3-(2,5-ジメチルフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (50); (2-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)メタノール (51); 3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (52); 3-(8-(4-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (53); または、3-(4-フルオロフェニル)-8-(4-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2- b]ピリダジン (54)
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
医薬的に許容される担体、および請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含有する、癌の処置のための医薬組成物。
癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの他の抗癌もしくは細胞傷害性の薬剤を組み合わせて含む、癌の処置のための剤であって、該他の抗癌もしくは細胞傷害性の薬剤が、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗剤、抗生物質もしくは抗体、アロマターゼ阻害剤、細胞周期応答調節剤、酵素、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド、インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤、インテグリン-シグナル伝達阻害剤、キナーゼ阻害剤、微小管かく乱物質、微小管安定化剤、微小管結合の不安定化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、白金配位錯体、シグナル伝達阻害剤、生物学的応答調節剤、増殖因子、または免疫調節剤から選択される、該剤。