JP2018503631A - 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年12月29日に提出された米国仮特許出願第62/097,226号の優先権及び利益を主張する。
(式中、Ar1、R1、U、V、W、X及びpは、本明細書に記載されている通りである)の化合物を提供する。式(I)によって定義される化合物は、乳酸脱水素酵素A(LDHA)及び/または乳酸脱水素酵素B(LDHB)活性を阻害するのに有効であり、これにより、がんを処置するのに有効な化合物を作製することが見出された。また、LDHA及び/またはLDHBの阻害剤は、突発性肺線維症を含めた線維症を処置するのに有用であることも見出された。式(I)の化合物は、他の脱水素酵素(例えば、GAPDH及びPHGDH)と比較して、LDHA及び/もしくはLDHBに選択性であり、かつ/または抗がん剤に望ましい溶解性、浸透性、及び/もしくは薬物動態プロファイル(例えば、ADME)を有する傾向があるため、がんを処置するのに望ましいことが想定される。
(式中、
Ar1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの5または6員の単環式ヘテロアリールを含む場合により置換されている部位であり;
Uは、アリール、−C(O)アリール、Het、または−C(O)Hetであり、これらの各々が場合により置換されており、ここで、Hetは、少なくとも2つの二重結合ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを含む単環式または二環式部位であり;
R1は、ハロ、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−(C0〜C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−C(O)O−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−P(O)(OH)2、−SO2(OH)、−B(OR13)(OR14)、−C(O)NHS(O)2Me及び−SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−C(O)NHS(O)2Me及び−SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
Vは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、−(R2)nで置換されており、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員の単環式部位であり;
Wは、−(R3)mまたは
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
Wがフェニルであるとき、2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、少なくとも1つのさらなるR3部位で場合により置換されているナフチル基を形成し;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
Xは、結合、−CR8R9−、−NR5−、−CR8NR5−、−NR5CR8−、−NR5C(O)、−O−、−SO−、−SO2−、または−S−であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数であり;
pは、0、1または2であるが、
ただし、
Ar1がキノリニルであるとき、Uはピリミジニルではなく;
Ar1−Uが2−(1H−インドール−1−イル)チアゾリルであるとき、インドリル基の3位のXは、結合もしくは−CH2−ではなく、またはインドリル基の3位のWがフェニルではなく、またはインドリル基の3位のR3がベンジルではなく;
Ar1−Uが2−(1H−ピラゾール−1−イル)チアゾリルであるとき、ピラゾリル基の3位のWは、4−トリフルオロメチルフェニルもしくは4−ニトロフェニルではなく、またはピラゾリル基の4位のXは、結合ではない)
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
(式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、ハロ、−C(O)R4、−CH2OH、−C(O)NHCN、−C(O)NHSO2H、−C(S)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−C(O)OCR5R6OC(O)OR4、−(C0〜C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−C(O)O−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−C(O)NHS(O)2Me及び−SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
R10は、水素、ハロ、−CN、−NO2、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5(SO2)R4、−NR5C(O)R4、−NR7C(O)NR5R6、−NR5R6、−SO2NR5R6、−SO2R4、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−CR8NR5−、−NR5CR8−、−NR5C(O)−、−O−、または−S−であり;
X2は、−NR5−、−O−、−CO−、−SO2−、または−S−であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
R1は、ハロ、−CO2R4、−CONH2、−C(O)NHOH、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−SO2NR5R6、−(C1〜C8アルキレン)OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロアリール、及び−C(O)O−ヘテロアリールから独立して選ばれ、水素、ハロ、−P(O)(OH)2、−CONH2及び−SO2(OH)を除くR1の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Hを除くR4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、−O−C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、−O−C6〜C12アリールオキシ、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、−(CH2)qヘテロシクロアルキル、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、及び−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、SF5を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、SF5、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6アルケニニル、C1〜C8アルコキシ、−(CH2)qC3〜C8シクロアルキル、−O(CH2)qC3〜C8シクロアルキル、−(CH2)qC3〜C8シクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)(C3〜C6シクロアルケニル)、−(CH2)qC6〜C12アリール、−O(CH2)qC6〜C12アリール、−(CH2)qヘテロアリール、−O(CH2)qヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリール、−(CH2)qヘテロシクロアルケニル、−O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルケニル、−(CH2)qヘテロシクロアルキル、−O(CH2)qヘテロシクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、−CN、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C6アルコキシ、−(C0〜C2アルキル)NR5R6、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−C≡C(C3〜C6シクロアルキル)−(C0〜C2アルキル)C6〜C12アリール、−(C0〜C2アルキル)ヘテロシクロアルキル、または−(C0〜C2アルキル)ヘテロアリールであり、水素、ヒドロキシル、及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している。
R1は、ハロ、ヒドロキシル、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2R4、−CH2OH、−CHCF3OH、−C(CF3)2OH、−C(O)NHOH、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−SO2NR5R6、−C(O)O−2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、−C(O)O−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、イソオキサゾール−3(2H)−オン、及びテトラゾリルから独立して選ばれ、水素、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ハロ及び−(CH2)qSO2NR5R6から独立して選ばれ、R2の1つが、−(CH2)qSO2NR5R6であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、SF5、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6アルケニニル、C1〜C8アルコキシ、
−(CH2)qC3〜C8シクロアルキル、−O(CH2)qC3〜C6シクロアルキル、−(CH2)qC3〜C6シクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)(C3〜C6シクロアルケニル)、
−(CH2)qC6〜C12フェニル、−O(CH2)qC6〜C12フェニル、
−(CH2)qヘテロアリール、−O(CH2)qヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリール基は、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及びイミダゾリル基である);
−(CH2)qヘテロシクロアルケニル、−O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルケニル(ここで、ヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、及びジヒドロピリジニルである);
−(CH2)qヘテロシクロアルキル、−O(CH2)qヘテロシクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルである)から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1〜C8アルキルであり、ここで、C1〜C8アルキルが、置換または非置換であり;
R10は、水素、−OH、ハロ、−CH2OH、−CN、−CH2CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−(C0〜C3アルキル)−シクロプロピル、−(C0〜C3アルキル)−シクロブチル、−C≡C−シクロプロピル、−C≡C−シクロブチルフェニル、ベンジル、または−CH2−テトラゾリルであり、シクロプロピル、−(C1〜C3アルキル)−シクロプロピル、−CH=CH2、−C≡C−シクロプロピル,フェニル、またはベンジルの各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している。
R1は、ヒドロキシル、ハロ、−CO2H、−SO2NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、場合によりハロで置換されているC1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、及び−CO2(C1〜C6アルキル)から独立して選ばれ、
R2は、F及び−SO2NH2から選ばれ、ここで、R2の1つが、−SO2NH2であり;
R3は、以下:
(a)ハロゲン、ヒドロキシル、SF5;
(b)C1〜C6ヒドロカルビル(ここで、ヒドロカルビル鎖における任意のアルキレン(CH2)基が場合により、NH、O、またはSで置き換えられている);
(c)−C0〜C2ヒドロカルビル(フェニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(フェニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(チオフェニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(オキサゾリル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(チアゾリル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(テトラヒドロフラニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルキル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルキル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルカニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルケニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(テトラヒドロピレニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(イミダゾリル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(チオフェニル)(ここで、C0〜C2ヒドロカルビル鎖における任意のアルキレン(CH2)基が場合により、NH、O、またはSで置き換えられている)から独立して選ばれ、
(b)の各々が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;
(c)の各々が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。
(式中、
R1は、ハロ、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−C(O)OCR5R6OC(O)OR4、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−C(O)NHS(O)2Me及び−SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、−CN、−NO2、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5(SO2)R4、−NR5C(O)R4、−NR7C(O)NR5R6、−NR5R6、−SO2NR5R6、−SO2R4、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−CR8NR5−、−NR5CR8−、−NR5C(O)−、−O−、−CO−、−SO2−、または−S−であり;
X2は、−NR5−、−O−、−SO−、または−SO2−、または−S−であり;
X3は、CHまたはNであり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
(式中
R1は、ハロ、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−C(O)NHS(O)2Me及び−SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
R10は、水素、ハロ、−CN、−NO2、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5(SO2)R4、−NR5C(O)R4、−NR7C(O)NR5R6、−NR5R6、−SO2NR5R6、−SO2R4、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
環Cyは、置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルであり、
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−CR8NR5−、−NR5CR8−、−NR5C(O)−、−O−、−CO−、−SO−、−SO2−、または−S−であり;
X2は、−NR5−、−O−、−SO2−、または−S−であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
(式中
R1は、ハロ、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−(C0〜C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−C(O)O−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、C1〜C12ヘテロアリール、またはC1〜C12ヘテロシクロアルキルであり、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、C1〜C12ヘテロアリール、またはC1〜C12ヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、−CN、−NO2、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5(SO2)R4、−NR5C(O)R4、−NR7C(O)NR5R6、−NR5R6、−SO2NR5R6、−SO2R4、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、ここで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X2は、−NR5−、−O−、−SO−、−SO2−、または−S−であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
(式中、
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、これらの各々が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1〜C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、及び−(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−(C1〜C4ヒドロカルビル)C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、−(C0〜C4アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C4アルコキシ)アリール、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(C0〜C4ヒドロカルビル)アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロシクロアルキル、及び−(C0〜C4ヒドロカルビル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、場合により置換されているナフチル基を形成しており;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−SO2R4であり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR10が、置換または非置換であり;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−O−、−S(O)−、または−S(O)2−、または−S−であり;
nは、0〜4の整数であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
式中、
Raは、R4、−OR4、または−NR5R6であり;
R2は、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、アミノ、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1〜C2アルキルであり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4である。
式中、
R3の1つは、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され;0または1つ以上のR3が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択される。
(式中、
Y=−CH=CH−、O、S、NHであり;
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
各R11及びR12は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルC1〜C8アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、及び−(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
m及びqは、同じまたは異なっており;
m’は、0または1〜4の整数である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R4は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり;
qは、同じまたは異なっており;
m’は、0または1〜4の整数であり
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
Rdは、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり;水素及び−CN以外のR11の各々が、場合により置換されている)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
ある特定の実施形態において、Rdは、フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各々が置換または非置換である。ある特定の実施形態において、Rdは、フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各々が、非置換であるか、または、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−またはジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基によって置換されている。ある特定の実施形態において、Rdは、メチルで置換されているチエニルである。
ある特定の実施形態において、本開示は、式(Ia−3)の化合物及び塩を含み、式中、
Raは、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、及びモノ−またはジ−C1〜C2アルキルアミノ−であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、アミノ、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、及びC1〜C2ハロアルキルから独立して選ばれ;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1〜C2アルキルであり;
m’は、0または1〜4の整数であり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4である。
この実施形態におけるRdは、メチルで置換されているチエニルであり得る。
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、N、O及びSから独立して選ばれる1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールであり、ここで、各R3は、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルC1〜C8アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、及び−(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
mは、0または1、2、3、4、もしくは5であり;
m’は、0または1〜4の整数である。
Raは、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、及びモノ−またはジ−C1〜C2アルキルアミノ−であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、アミノ、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3は、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され;
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1〜C2アルキルであり;
m’は、0または1〜4の整数であり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4である。
Raは、水素、ヒドロキシル、C1〜C2アルキル、またはC1〜C2アルコキシであり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3は、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され;
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
m’は、0または1〜4の整数であり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシである。
Raは、ヒドロキシルであり;
各R2は、水素及びハロゲンから独立して選ばれる。
(式中
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1〜C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ハロ、−C(O)R4、C2〜C8アルキニル、ハロアリール、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、R3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素、ヒドロキシル、ハロ、及び−CNを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−O−、−SO−、または−SO2−、または−S−であり、R5、R8、及びR9の各々が、置換または非置換であり;
X3は、CHまたはNであり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
用語「a(1つの)」、「an(1つの)」、「the(その)」及び「at least one(少なくとも1つの)」、ならびに本発明を説明する文脈における(特に以下の特許請求の範囲の文脈において)同様の指示対象の使用は、別途、本明細書において指示されていない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されたい。1以上の項目の列挙が続く「at least one(少なくとも1つ)」の使用(例えば、「at least one of A and B(A及びBの少なくとも1つ))」)は、別途、本明細書において指示されていない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、列挙した項目から選択される1つの項目(AもしくはB)または列挙した項目の2以上の任意の組み合わせ(A及びB)を意味すると解釈されたい。用語「comprising(含む)」、「having(有する)」、「including(含む)」、及び「containing(含有する)」は、別途記述されていない限り、オープンエンド用語(すなわち、「including(含む)が限定されない」を意味する)として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、別途本明細書において示されていない限り、該範囲内にある各別々の値を個々に参照する簡便な方法として機能することが単に意図されており、各別々の値は、該値があたかも本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書において記載されている全ての方法は、別途、本明細書において指示されていない限り、または別途文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施されてもよい。任意及び全ての例、または本明細書において提供される例を示す語(「例えば」など)は、単に、本発明をより良好に明らかにすることが意図されており、別途特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいずれの語も、任意の非特許請求要素が本発明の実施に必須であるものと示すものとして解釈されてはならない。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いられる、ヒトLDHAの主な生化学アッセイを説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いられるヒトLDHBカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いられるヒトPHGDHカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いられるヒトGAPDHカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定に用いられる質量分析(MS)による細胞ベースの代謝産物アッセイを説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定に用いられる比色分析/蛍光分析検出による細胞ベースの代謝産物アッセイを説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル2の調製を説明する。スキーム1を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸エチル3の調製を説明する。スキーム1を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における4−(2−シアノ−3−オキソ−3−アリールプロピル)ベンゼンスルホンアミド5の合成の一般手順を説明する。スキーム2を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−アミノ−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボキシレート6の合成の一般手順を説明する。スキーム2を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−ヨード−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル7の合成の一般手順を説明する。スキーム2を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−ヨード−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル7のトリフルオロメチル化の一般手順を説明する。
スキーム3
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−ヨード−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル7のスズキカップリングのための一般手順を説明する。スキーム3を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−ヨード−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(7)のソノガシラカップリングのための一般手順を説明する。スキーム3を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−ヨード−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル7のシアノ化のための一般手順を説明する。スキーム3を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態におけるエチル及びメチルエステル10の加水分解のための一般手順を説明する。スキーム3を参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シアノメチル)−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル12aのための一般手順を説明する(スキーム4、ステップa)。
スキーム4
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シアノメチル)−3−アリール−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸12bのための一般手順を説明する。スキーム4、ステップcを参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態におけるテトラゾール13aの合成の一般手順を説明する。スキーム4、ステップbを参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態におけるテトラゾール誘導体13cの合成の一般手順を説明する。スキーム4、ステップeを参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態におけるN,N−ビス(3,4−ジメトキシベンジル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド14の調製を説明する。スキーム5、第1ステップを参照されたい。
スキーム5
この実施例は、本発明の実施形態における4−アミノ−N,N−ビス(3,4−ジメトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド15の調製を説明する。スキーム5、第2ステップを参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態におけるN,N−ビス(3,4−ジメトキシベンジル)−4−((3−アリール−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−ベンゼンスルホンアミド16の一般的調製を説明する。スキーム5、第3ステップを参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(4−((4−(N,N−ビス(3,4−ジメトキシベンジル)スルファモイル)フェニル)−アミノ)−3−アリール−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル17の一般的調製を説明する。スキーム5、第4ステップを参照されたい。
この実施例は、本発明の実施形態における、(N,N−ビス(3,4−ジメトキシベンジル)及びt−ブチル基の脱保護ならびに化合物18の合成のための一般手順を説明する。スキーム5、第5ステップを参照されたい。
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(1058mg、4.48mmol)、3−ブロモ−4−フェニル−1H−ピロール(995mg、4.48mmol)、及びK2CO3(929mg、6.72mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(4ml)を添加した。混合物を120℃で4時間加熱した。混合物を、激しく撹拌したH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2Oでトリチュレートし、乾燥した。固体をEtOAcに再溶解し、濾過した。未溶解材料の一部は、加水分解酸であった。濾液を濃縮し、約3%のEtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、2−(4−ブロモ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(1329mg、3.51mmol、78%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−(4−ブロモ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(378mg、1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(330mg、1.300mmol)、PdCl2(dppf)(73.2mg、0.100mmol)、及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(4ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、次いで、乾燥して、2−(3−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(540mg、0.762mmol、76%の収率)を固体として得た。生成物は、約40%の還元(脱Br)生成物を含有し、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
マイクロ波チューブに、2−(3−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(70.9mg、0.1mmol)、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(25.01mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜60%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(29mg、0.062mmol、61.9%の収率)を白色固体として得た。
2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(26mg、0.055mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を、水層のpHが約4になるまで添加した。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、ヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸19(21mg、0.048mmol、86%の収率)を得たた。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸20の合成を説明する。
スキーム7
2ッ口フラスコに、3−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール(1115mg、5mmol)、フェニルボロン酸(914mg、7.50mmol)、PdCl2(dppf)(366mg、0.500mmol)、及びK2CO3(2073mg、15.00mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(12ml、比:2.000)及び水(6ml、比:1.000)の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で5時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜40〜50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール(1050mg、4.77mmol、95%の収率)を得た。
3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール(1050mg、4.77mmol)のDMF(7.5ml)溶液にNBS(891mg、5.01mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、EtOAc/H2O/飽和Na2CO3(水性)(50mL/30mL/20mL)に注ぎ入れた。有機層をH2O(50mL)によって洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として20〜30%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−ブロモ−1H−ピラゾール(1200mg、4.01mmol、84%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(472mg、2mmol)、3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−ブロモ−1H−ピロール(596mg、2.000mmol)、及びK2CO3(415mg、3.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(4ml)を添加した。混合物を130℃で4時間加熱した。混合物をH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2Oでトリチュレートし、乾燥した。固体をEtOAcに溶解し、濾過した。未溶解材料は、加水分解酸であった(21、少量の不純物を含む約110mg)。濾液を濃縮し、約5%のEtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、420mgの純生成物を得た。溶液を濃縮し、元の水層からの抽出物と合わせ、次いで、溶離液として20〜30%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、別の210mgの生成物を得た。合計630mgの2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(630mg、1.387mmol、69.3%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(454mg、1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(381mg、1.500mmol)、PdCl2(dppf)(73.2mg、0.100mmol)、及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(4ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、次いで、乾燥して、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(450mg、0.494mmol、49.4%の収率)を固体として得た。生成物は、約45%の還元(脱Br)生成物を含有した。
マイクロ波チューブに、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(91mg、0.1mmol)、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(25.01mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜60%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル20(35mg、0.064mmol、64.3%の収率)を白色固体として得た。反応及び/または先のステップのいずれかからの還元生成物(約30mg)のいくらかを収集し、加水分解して、22(実施例31、スキーム7Aを参照されたい)を得た。
2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.064mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸20(28mg、0.054mmol、84%の収率)を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA21の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA22の合成を説明する。スキーム7Aを参照されたい。
スキーム7A
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA23の合成を説明する。
スキーム8
2ッ口フラスコに、3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(788mg、4mmol)、(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(758mg、4.80mmol)、PdCl2(dppf)(146mg、0.200mmol)、及びK2CO3(1658mg、12.00mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(12ml、比:2.000)及び水(6ml、比:1.000)の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜40%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(260mg、1.129mmol、28.2%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50.6mg、0.220mmol)、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(52.8mg、0.2mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(5.69mg、0.040mmol)、CuI(3.81mg、0.020mmol)、及びK3PO4(127mg、0.600mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエン(2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を濃縮し、混合物を、溶離液として10〜30%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(75mg、0.181mmol、91%の収率)を得た。この材料は、いくらかのBr出発物質を含有しており、不純物を脱保護に使用して、次のステップで精製した。
2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(75mg、0.181mmol)の1,4−ジオキサン(1ml)溶液にHCl(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をDMFに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA23(1.6mg、3.39μmol、1.871%の収率)を得た。MS(M+H)+=358。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA24の合成を説明する。
スキーム9
4−スルファモイルフェノール酸ナトリウム(195mg、1mmol)及び2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチル(298mg、1.100mmol)の混合物にEtOH(1ml)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液として30〜50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3−オキソ−3−フェニル−2−(4−スルファモイルフェノキシ)プロピオン酸エチル(66mg、0.182mmol、18.16%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、3−オキソ−3−フェニル−2−(4−スルファモイルフェノキシ)プロピオン酸エチル(66mg、0.182mmol)、2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸エチル(34.0mg、0.182mmol)、及びp−TsOH(34.5mg、0.182mmol)を入れ、EtOH(2ml)を添加した。チューブを密閉し、150℃で20分間加熱した。溶媒を、空気吹き落としにより除去し、次いで、THF(1mL)及び1.5N LiOH(水性)(1mL、1.5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約1.5〜1.55mL)を添加し(水層のpHは約3である)、水層をEtOAc(3mL×4)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をDMFに溶解し、精製して、2−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA24(20.8mg、0.036mmol、20.00%の収率)を得た。MS(M+H)+=459
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸25の合成を説明する。
スキーム10
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(472mg、2mmol)、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(515mg、2.100mmol)、及びK2CO3(304mg、2.200mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(2ml)を添加した。混合物を140℃で2時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れた。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜50〜80%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(328mg、0.820mmol、41.0%の収率)を得た。
2ッ口フラスコに、2−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(40.0mg、0.1mmol)、(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(31.6mg、0.200mmol)、PdCl2(dppf)(7.32mg、10.00μmol)、及びK2CO3(69.1mg、0.500mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(1mL、比:2.000)及び水(0.5ml、比:1.000)の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40〜70%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(11mg、0.028mmol、28.5%の収率)を得た。
2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(10mg、0.026mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸25(6mg、0.017mmol、64.7%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.16(s,1H),8.88−8.78(m,2H),8.33(s,1H),8.15(ddd,J=11.7,7.7,2.2Hz,1H),8.05−7.97(m,1H),7.68(dt,J=10.8,8.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.1,4.6Hz,1H);MS(M+H)+=359。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸26の合成を説明する。
スキーム11
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(944mg、4mmol)、3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(867mg、4.40mmol)、及びK2CO3(663mg、4.80mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(7.5ml)を添加した。混合物を150℃で3時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れた。有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10〜20%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製(2回)し、2−(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(587mg、1.667mmol、41.7%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(352mg、1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(330mg、1.300mmol)、PdCl2(dppf)(73.2mg、0.100mmol)、及びAcOK(294mg、3.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(3ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(293mg、0.734mmol、73.4%の収率)を固体として得た。
マイクロ波チューブに、2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(39.9mg、0.1mmol)、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(25.01mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜80%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(28mg、0.063mmol、63.3%の収率)を白色固体として得た。
2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(28mg、0.063mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸26(21mg、0.051mmol、80%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.04(s,1H),8.46(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.80−7.72(m,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.32(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.27(s,2H),4.23(s,2H);MS(M+H)+=415。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(4−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸27の合成を説明する。
スキーム12
マイクロ波チューブに、2−(3−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(70.9mg、0.1mmol)、1−(ブロモメチル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(24.91mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として25〜50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(4−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.075mmol、74.9%の収率)を白色固体として得た。
2−(4−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.075mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(4−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸27(30mg、0.068mmol、91%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.17(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J=1.7Hz,1H),7.86−7.79(m,2H),7.70−7.62(m,2H),7.53−7.37(m,5H),4.19(s,2H),3.17(s,3H);MS(M+H)+=440。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−フェニル−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA28の合成を説明する。
スキーム13
マイクロ波チューブに、2−(3−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(70.9mg、0.1mmol)、1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(23.90mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−フェニル−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(58mg、0.070mmol、69.7%の収率)を白色固体として得た。この材料を還元生成物と混合し、直接加水分解に使用し、次のステップで精製した。
2−(3−フェニル−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(58mg、0.070mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、混合物を濃縮し、残存物をDMFに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2−(3−フェニル−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA28(13mg、0.024mmol、34.3%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.17(s,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.69−7.59(m,4H),7.50−7.36(m,5H),4.18(s,2H);MS(M+H)+=430。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA29の合成を説明する。
スキーム14
2ッ口フラスコに、2−(3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(35.2mg、0.1mmol)、[1,1’−ビフェニル]−3−イルボロン酸(39.6mg、0.200mmol)、PdCl2(dppf)(7.32mg、10.00μmol)、及びK2CO3(69.1mg、0.500mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(1mL、比:2.000)及び水(0.5ml、比:1.000)の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40〜70%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(30mg、0.053mmol、52.9%の収率)を得た。この生成物は、いくらかの不純物を含有しており、さらに精製することなく次のステップに使用した。
2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(30mg、0.071mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。混合物を濃縮し、残存物をDMFに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA29(2.1mg、4.11μmol、5.82%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.08(s,1H),8.68(s,1H),8.57(d,J=4.7Hz,1H),8.55−8.50(m,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.83(m,3H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.54−7.44(m,3H),7.43−7.35(m,1H);MS(M+H)+=398。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸30の合成を説明する。
スキーム15
3−ブロモ−1H−インドール−5−カルボン酸(960mg、4mmol)及びHATU(2281mg、6.00mmol)の混合物に、DMF(5ml)、次いでモルホリン(697mg、8.00mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.048ml、6.00mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2O(60mL/60mL)に注ぎ入れた。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として50〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、(3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(1204mg、3.89mmol、97%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(425mg、1.800mmol)、(3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(464mg、1.5mmol)、及びK2CO3(415mg、3.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(3ml)を添加した。混合物を125℃で一晩加熱した。混合物を、激しく撹拌したH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2Oでトリチュレートし、乾燥した。固体にヘキサン(30mL)を添加し、混合物を超音波分解して濾過した。固体を乾燥し、2−(3−ブロモ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(485mg、1.045mmol、69.6%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−(3−ブロモ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(464mg、1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(381mg、1.500mmol)、PdCl2(dppf)(73.2mg、0.100mmol)、及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(3ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートして、2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(360mg、0.669mmol、66.9%の収率)を固体として得た。この材料は、非常に少量の還元(脱Br)生成物、約5%を含有しており、さらに精製することなく使用した。
マイクロ波チューブに、2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(77mg、0.15mmol)、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(49.9mg、0.200mmol)、及びPd(Ph3P)4(17.33mg、0.015mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、4当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として90〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(70mg、0.126mmol、84%の収率)を白色固体として得た。
2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(65mg、0.117mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥した。固体を収集し、10%のCH2Cl2/ヘキサン(15mL)を添加し、混合物を超音波分解して濾過した。固体を乾燥し、2−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸30(19mg、0.036mmol、30.8%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.20(s,1H),8.40(d,J=8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.25(s,2H),4.21(s,2H),3.76−3.34(m,8H);MS(M+H)+=527。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−フルオロ−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸31の合成を説明する。
スキーム16
0℃で、5−フルオロ−1H−インドール(1351mg、10mmol)のCHCl3(10ml)及びピリジン(pyrdine)(1.779ml、22.00mmol)の溶液にNBS(1958mg、11.00mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去した。残存物をEtOAc(50mL)に溶解し、有機層を、0.5N HCl(水性)(50mL)、H2O(50mL)、2N Na2CO3(水性)(50mL)、H2O(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。生成物をLCMSによって確認し、乾燥して、3−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール(1945mg、9.09mmol、91%の収率)を得た。この材料は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(708mg、3mmol)、3−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール(642mg、3.00mmol)、及びK2CO3(829mg、6.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(4ml)を添加した。混合物を125℃で5時間加熱した。混合物を、激しく撹拌したH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2O、次いで、ヘキサンでトリチュレートし、乾燥して、2−(3−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(800mg、2.167mmol、72.2%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−(3−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(554mg、1.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(571mg、2.250mmol)、PdCl2(dppf)(110mg、0.150mmol)、及び酢酸カリウム(442mg、4.50mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(4ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として5〜20%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートして、2−(5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(730mg、約55%の純度、0.965mmol、64.3%の収率)を固体として得た。この材料は、還元(脱Br)生成物を約45%含有した。
マイクロ波チューブに、2−(5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(114mg、0.15mmol、約55%の純度)、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(49.9mg、0.200mmol)、及びPd(Ph3P)4(17.33mg、0.015mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、4当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として20〜50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(5−フルオロ−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(47mg、0.102mmol、68.2%の収率)を白色固体として得た。
2−(5−フルオロ−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(47mg、0.102mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥して、2−(5−フルオロ−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸31(37mg、0.086mmol、84%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.17(s,1H),8.40(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.37(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.27−7.18(m,3H),4.16(s,2H);MS(M+H)+=432。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(モルホリノメチル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸32の合成を説明する。
スキーム17
N2下、0℃で、(3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)(モルホリノ)メタノン(711mg、2.3mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液にDIBAL−H(1636mg、11.50mmol)(THF中1M、11.5mL)を添加した。DIBAL−Hの添加後、混合物を室温まで2時間加温させた。混合物を、激しく撹拌した飽和Rochelle塩溶液(水性)(15mL)にゆっくりと注ぎ入れて添加し、混合物を30分間撹拌した。水層をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として50〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、4−((3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)メチル)モルホリン(477mg、1.616mmol、70.3%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(443mg、1.875mmol)、4−((3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)メチル)モルホリン(443mg、1.5mmol)、及びK2CO3(311mg、2.250mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(2ml)を添加した。混合物を125℃で3時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−ブロモ−5−(モルホリノメチル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(426mg、0.946mmol、63.1%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、2−(3−ブロモ−5−(モルホリノメチル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(426mg、0.946mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(480mg、1.892mmol)、PdCl2(dppf)(69.2mg、0.095mmol)、及び酢酸カリウム(371mg、3.78mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。次いで、1,4−ジオキサン(2ml)を添加し、95℃(予め加熱)で5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として50〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(5−(モルホリノメチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチルを固体として得た。
マイクロ波チューブに、2−(5−(モルホリノメチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(99mg、0.2mmol)、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg、0.2mmol)、及びPd(Ph3P)4(23.11mg、0.020mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2〜3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として60〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(5−(モルホリノメチル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(37mg、0.068mmol、34.2%の収率)を得た。
2−(5−(モルホリノメチル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(37mg、0.068mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6mL)を添加し、水層のpHを約6とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(5−(モルホリノメチル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸32(23mg、0.045mmol、65.6%の収率)を得た。MS(M+H)+=513。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸33の合成を説明する。
スキーム18
4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(520mg、3.00mmol)及びK2CO3(551mg、3.99mmol)の混合物にアセトン(10mL)を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(597mg、3mmol)のアセトン(5mL)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、H2O(15mL)及びヘキサン(20mL)を反応混合物に添加した。固体を濾過し、H2O(2mL×2)、次いで5%のEtOAc/ヘキサン(5mL×3)で洗浄した。固体を乾燥し、4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンゼンスルホンアミド(804mg、2.76mmol、92%の収率)を白色固体として得た。
マイクロ波チューブに、4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンゼンスルホンアミド(291mg、1mmol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.5ml、11.29mmol)(正味)を入れた。チューブを密閉し、90℃で一晩加熱した。混合物を、空気を吹き付けることによって濃縮し、残存物を真空中で数時間乾燥して、4−((1−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−3−フェニルプロパ−1−エン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(何らかの異性体またはアルデヒドであり得る)の粗混合物を得た。粗中間体にEtOH(4mL)及びN2H4一水和物(MW=50、d=1.032、0.145mL、3mmol)を添加した。混合物を密閉し、60℃で4時間加熱した。室温に冷却後、空気を吹き付けることによって溶媒を除去し、残存物を、溶離物として40〜80%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、4−((3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.270mmol、27.0%の収率)(2ステップ)を得た。この材料は、いくらかの不純物を含有しており、さらに精製することなく次のステップに使用した。
マイクロ波チューブに、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(70.0mg、0.296mmol)、4−((3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.270mmol)、及び炭酸カリウム(55.9mg、0.404mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(1.5ml)を添加した。混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30〜50〜60%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.074mmol、27.6%の収率)を得た。
2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(32mg、0.068mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6〜0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸33(21mg、0.047mmol、69.8%の収率)を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,NH334の合成を説明する。
スキーム19
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,NH336の合成を説明する。
スキーム21
1H−インドール−5−オール(0.799g、6mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.919g、9.00mmol)、及びPPh3(2.361g、9.00mmol)の混合物を含むTHF(10ml)に、N2下、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸(E)−ジ−tert−ブチル(2.072g、9.00mmol)のTHF(6mL)溶液を添加した。混合物を、次いで、50℃で3時間撹拌した。テトラヒドロピラン−4−オール(3mmol)を添加し、次いで、PPh3(3mmol)及びジアゼン−1,2−ジカルボン酸(E)−ジ−tert−ブチル(3mmol)のTHF(5mL)溶液を添加した。混合物を50℃でさらに3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存物を、溶離物として溶離液として20〜40%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−1H−インドール(1.18g、5.43mmol、91%の収率)を得た。
31についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−1H−インドールから出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2−(3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,NH336(NH3塩)を得た。MS(M+H)+=514。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,NH337の合成を説明する。
スキーム22
3−ブロモ−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1.270g、5mmol)のTHF(10ml、比:10.00)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、12mL、18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(30mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(3ml×2)、次いでヘキサン(5mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、3−ブロモ−1H−インドール−6−カルボン酸(1.136g、4.73mmol、95%の収率)を得た。
30についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を3−ブロモ−1H−インドール−6−カルボン酸から出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2−(6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−(4−スルファモイルベンジル)−1H−インドール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,NH337(NH3塩)を得た。MS(M+H)+=527。
塩化4−メチルベンゼン−1−スルホニル(95g、455mmol)のCH2Cl2撹拌溶液をアンモニアで45分間バブリングした。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥した。得られたオフホワイトの粉末を採取し、さらに精製または特性決定することなく次のステップで使用した;(M+H)+=190
4−メチル−2または3−フルオロベンゼンスルホンアミド(7.3mmol)、N−ブロモスクシンイミド(NBS9.5mmol)及びAIBN(0.73mmol)のCCl4(体積:20mL)撹拌溶液を24時間還流した。溶媒を蒸発し、残存物を酢酸エチルに懸濁させて濾過した。濾液をNa2S2O3、NaHCO3及び塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。乾燥した、投入した生成物を、勾配溶離(ヘキサン中5〜100%の酢酸エチルによって、120gのシリカカラムにおいて16CV超)を使用してシリカで精製した。薄い無色の生成物を、さらに精製または特性決定することなく、次のステップにおいて使用した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(アルキル)−3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸及び2−(3−(アルキル)−5−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
1−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−2−アルキルケトン(200mmol)及び臭化マグネシウムジエチルエーテラート(413mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に1−フェニルエタノン誘導体(165mmol)を添加した。ジイソプロピルエチルアミン(500mmol)を数分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応物を1.0M HClによってゆっくりとクエンチし、1.0M HCl及び塩水で洗浄した。残存物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチルによって20CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。得られた油をさらに精製または特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
1−フェニル−3−アルキル−1,3−ジオン(150mmol)及び炭酸セシウム(Cs2CO3、226mmol)をDMSO(50ml)に溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム(KI、150mmol)及び4−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホンアミド(165mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を大過剰の酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を1M HCl、飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中20〜40%の酢酸エチルによって16CV超)を使用してシリカで精製した。
方法A−4−(2−ベンゾイル−3−オキソ)−3−アルキル−ベンゼンスルホンアミド(6.7mmol)、2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸エチル,2HBr(7.3mmol)及びp−トルエンスルホン酸(pTsOH、20mmol)のジオキサン溶液をマイクロ波で密閉容器にて160℃で15分間加熱した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルによって15CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。
2−(5−(アルキル)−3−フェニル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(0.07mmol)のTHF/MeOH溶液に1.5M LiOH(0.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時、溶媒を強制空気によって除去した。残存物をDMSO中に採取し、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)を使用して分取逆相を介して直接精製した。生成物フラクションを一晩直接冷凍及び凍結乾燥させ、オフホワイトの粉末を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−3−(メタ置換−フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
2−(3−(3−ブロモフェニル)−5−(アルキル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(0.161mmol、ステップ3における方法Bを使用して、実施例49、ステップ1〜3において概説されている手順にしたがって調製)、トリ(tert−ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート(0.016mmol)、アリルパラジウムクロリドダイマー(0.008mmol)及びDABCO(0.323mmol)のジオキサン溶液をアルゴンによって5分間バブリングした。次いで、アルキルエチンを添加し、反応混合物を室温一晩で撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、パラジウム捕捉シリカ(DMT)を添加した。室温で2時間撹拌した後、スラリーをシリカのプラグを介して濾過した。濾液を濃縮し、残存物を、勾配溶離(ヘキサン中20〜40%の酢酸エチルによって20CV超)を使用してシリカで精製した。
所望の化合物を実施例49のステップ4に概説されている手順にしたがって合成し、2−(5−(アルキル)−3−(3−(アルカ−1−イン−1−イル)フェニル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における4−((1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド210の合成を説明する。
スキーム23
0℃で、7−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(998mg、4mmol)のTHF(12ml)部分懸濁液にKOtBu(4.40ml、4.40mmol)(THF中1M溶液)を添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物をH2O/NH4Cl(水性)(25mL/25mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として5〜10%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、7−ブロモ−4−(tert−ブトキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン(350mg、1.219mmol、30.5%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−((3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(138mg、0.25mmol)、7−ブロモ−4−(tert−ブトキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン(71.8mg、0.250mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(7.11mg、0.050mmol)、CuI(4.76mg、0.025mmol)、及びリン酸カリウム塩(159mg、0.750mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエン(体積:2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を濃縮し、混合物を、溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、4−((1−(4−(tert−ブトキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(64mg、0.084mmol、33.7%の収率)を得た。MS(M+H)+=760。
4−((1−(4−(tert−ブトキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(64mg、0.084mmol)の1,2−ジクロロエタン(1ml)溶液にTFA(1ml、12.98mmol)を添加した。チューブを密閉し、マイクロ波照射下、30分間100℃で加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れ、Na2CO3(水性)を、水層のpHが約7.5〜8となるまで添加した。いくらかの懸濁液を有する有機層をH2O(20mL×3)で洗浄し、次いで濃縮して、全ての溶媒及び微量のH2Oを除去した。生成物を真空中10分間乾燥した。次いで、生成物にEtOAc(5mL)、及び次いでヘキサン(50mL)を添加した。固体を濾過し、5%のEtOAc/ヘキサン(3mL×3)で洗浄し、次いで乾燥して4−((1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド210(36.5mg、0.079mmol、93%の収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.79(s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.74−7.68(m,2H),7.68−7.62(m,2H),7.45−7.39(m,2H),7.39−7.34(m,3H),7.25(s,2H),4.16(s,2H);MS(M+H)+=464。
この実施例は、本発明の実施形態における4−((1−(4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド,TFA211の合成を説明する。
スキーム24
80℃で、7−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.998g、4mmol)のEtOH(6ml)部分懸濁液に、2−メチルプロパン−2−アミン(0.585g、8.0mmol)及び次いでヒューニッヒ塩基(0.699ml、4.0mmol)を添加した。混合物を焼灼し、80℃で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、濃縮して全ての溶媒を除去した。生成物をEtOAc(50mL)に溶解し、H2O(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として2〜5〜10%のEtOAc/CH2Cl2を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、7−ブロモ−N−(tert−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(1.09g、3.81mmol、95%の収率)を得た。
マイクロ波チューブに、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−((3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(138mg、0.25mmol)、7−ブロモ−N−(tert−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン(71.5mg、0.250mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(7.11mg、0.050mmol)、CuI(4.76mg、0.025mmol)、及びリン酸カリウム塩(159mg、0.750mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエン(2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで抽出した。濾液を濃縮し、混合物を溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、4−((1−(4−(tert−ブチルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミドを得た。生成物は、いくらかの不純物を含有しており、保護基が直接除去された。生成物をTFA/ジクロロエタン(2mL/1mL)に溶解し、マイクロ波照射下、100℃で1時間加熱した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下、120℃でさらに1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、精製して、4−((1−(4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド,TFA211(5.7mg、9.89μmol、3.95%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),7.87(s,2H),7.69(m,4H),7.49−7.30(m,5H),7.26(s,2H),4.17(s,2H);MS(M+H)+=463。
この実施例は、本発明の実施形態における1−メチル−2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸,TFA212の合成を説明する。
スキーム25
マイクロ波チューブに、N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−((3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(138mg、0.25mmol)、2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(54.8mg、0.25mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(14.22mg、0.100mmol)、CuI(9.52mg、0.050mmol)、及びリン酸カリウム塩(159mg、0.750mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエン(2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を濃縮し、混合物を溶離液として10〜25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(4−(4−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)ベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(57mg、0.082mmol、33.0%の収率)を得た。MS(M+H)+=692。
2−(4−(4−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)ベンジル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(57mg、0.082mmol)のTHF(1mL)溶液にLiOH(水性)(1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)を、水層のpHが約4〜5となるまでゆっくりと添加した。混合物を、有機層からUVによって生成物が検出されなくなるまでEtOAc(2mL×10)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥して粗製酸中間体を得た。次いで、中間体をマイクロ波チューブにおいて1,2−ジクロロエタン/TFA(0.6mL/0.6mL)に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波照射下、100℃で20分間加熱した。混合物を濃縮し、残存物をDMFに溶解し、濾過し、精製して、1−メチル−2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸,TFA212(2mg、3.63μmol、4.40%の収率)を得た。MS(M+H)+=438。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA214の合成を説明する。
スキーム26
マイクロ波チューブに、2−(3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(63.8mg、0.1mmol)(2つの位置異性体)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(41.6mg、0.20mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(69.1mg、0.50mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回繰り返し)。次いで、1,4−ジオキサン(1.5ml)/水(0.5ml)の混合物を添加した。混合物を95℃(予め加熱)で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40〜70%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(27mg、0.042mmol、42.3%の収率)及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(27mg、0.042mmol、42.3%の収率)を合計54mg得た。
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(27mg、0.042mmol)及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(27mg、0.042mmol)のTHF(1ml)/MeOH(0.3ml)溶液にLiOH(水性)(1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、1N HCl(水性)を水層のpHが約4となるまで添加した。混合物を濃縮し、残存物をDMFに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA(0.9mg、1.242μmol、2.94%の収率)214(粉末重量:0.9mg、tR=5.30分、最終QC)及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA(収集せず)(214について)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.15(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J=2.1Hz,1H),7.78−7.72(m,2H),7.52(dd,J=9.6,1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.40(s,2H),7.34(ddd,J=8.5,5.0,2.2Hz,1H),7.26(dd,J=11.0,8.5Hz,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.85(s,3H),3.15(d,J=7.0Hz,2H),1.14−1.01(m,1H),0.37−0.14(m,4H);MS(M+H)+=611。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA215及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA216の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA217及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA218の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA219及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA220の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(4−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA221及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(4−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA222の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(4−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA223及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(4−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA224の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA225及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA226の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA227及び2−(3−(シクロプロピルメチル)−5−(4−フルオロ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA228の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル229の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸230の合成を説明する。
マイクロ波チューブに、2−(3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(31.9mg、0.05mmol)(2つの位置異性体)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmol)、及びK2CO3(51.8mg、0.375mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回繰り返し)。次いで、4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(26.0mg、0.125mmol)の1,4−ジオキサン(1ml)及び水(0.5ml)の溶液を添加した。混合物を90℃(予め加熱)で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(3mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として20〜40%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(30mg、0.047mmol、94%の収率)を得た。MS(M+H)+=639。
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(30mg、0.047mmol)のTHF(1ml)/MeOH(0.3ml)溶液にLiOH(水性)(1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、1N HCl(水性)を、水層のpHが約3〜4となるまで添加した。混合物をEtOAc/H2O(5mL/5mL)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物をCH2Cl2(2mL)に溶解し、次いでヘキサン(40mL)を添加した。得られた固体を濾過し、ヘキサン(3mL×3)でトリチュレートし、次いでハウスバキューム下50℃で一晩乾燥して、2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸230(22mg、0.036mmol、77%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.10(s,1H),8.29(s,1H),7.76(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.57(s,2H),7.54(ddd,J=8.6,4.8,2.3Hz,1H),7.33(dd,J=11.2,8.6Hz,1H),7.20(dd,J=11.3,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.70(t,J=3.5Hz,1H),6.22(dt,J=3.1,1.0Hz,1H),4.15(s,2H),3.15(d,J=6.9Hz,2H),2.27(s,3H),1.17−1.06(m,1H),0.38−0.28(m,2H),0.24−0.14(m,2H);MS(M+H)+=611。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルチアゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA231の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(2−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸232の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸233の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸,TFA234の合成を説明する。
リチウムヘキサメチルジシロキサン(LHMDS)(ヘキサン中1M、7.8mL、7.8mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解し、−78℃で冷却した。酢酸エチル(760μL、7.8mmol)を滴加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。塩化1−ナフトイル(1mL、5.2mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解し、−78℃で冷却した。この溶液に、酢酸エチル/LHMDS溶液を滴加し、反応混合物を周囲温度まで2時間かけて加温した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf、ヘキサンエチル/アセテート=5%定組成)によって精製し、3−(ナフタレン−1−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル(300mg、24%)を得た。
3−(ナフタレン−1−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル(300mg、1.24mmol)を乾燥1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(70mg、1.74mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(372mg、1.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/メタノール、0〜60%勾配)によって精製し、3−(ナフタレン−1−イル)−3−オキソ−2−(4−スルファモイルベンジル)プロピオン酸エチル(380mg、75%)を得た。
3−(ナフタレン−1−イル)−3−オキソ−2−(4−スルファモイルベンジル)プロピオン酸エチル(260mg、0.63mmol)、2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(137mg、0.63mmol)、p−トルエンスルホン酸(120mg、0.63mmol)及びエタノール(6mL)をマイクロ波バイアルに入れ、110℃で3時間照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,DCM/メタノール、0〜10%勾配)によって精製し、2−(5−ヒドロキシ−3−(ナフタレン−2−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(210mg、60%)を得た。
2−(5−ヒドロキシ−3−(ナフタレン−2−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(50mg、0.096mmol)をTHF/MeOH(1mL:1mL)に溶解し、LiOH(5M、500μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(1.2M)の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、DMSO及びMEOHの混合物に溶解し、HPLC(Phenomenex Gemini C18,20%〜85%のCH3CNからH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物451(76%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ8.19(s,1H),8.09(d,2H,J=1.6Hz),8.00(d,1H,J=8Hz),7.86(d,1H,J=8Hz)7.63−7.51(m,6H),7.12(d,1H,J=8Hz),3.69(s,2H);MS(ES)506.9(M+H)+LCMS RT=0.88分。
3−メトキシフェニルアセトフェノン(3g、0.17mol)を無水THF(25mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(930mg、0.23mol)及びギ酸エチル(4.3mL、0.53mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水酸化ナトリウム(2N)でクエンチし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩酸(2N)で酸性化し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮して、その後の反応で使用されるのに十分に純度が高い3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパナール(定量的収率)を得た。
3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパナールのエタノール撹拌溶液に、ヒドラジン(1mL、0.3mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流した。反応混合物を元の体積の半分まで濃縮し、水(50mL)及び水酸化ナトリウム(1M、100mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾去し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、黄色液体(3g、92%)を得た。生成物は、その後の反応に十分に純度が高かった。
3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(3g、0.017mol)を無水DMF(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。NBS(3.20g、0.018mol)を3つに分けて添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムの混合物(1:1,300mL)に注ぎ入れ、有機層を分離し、塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜50%勾配)によって精製して、4−ブロモ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(3g、70%)を得た。
4−ブロモ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール(3g、0.012mol)を無水DMSO(15mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(2.46g、0.018mol)及び2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(2.8g、0.012)を添加した。反応混合物を120℃で6時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、沈殿物を濾去して、2−(4−ブロモ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(3.54g、73%)を得た。
2−(4−ブロモ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(3g、0.008mol)を無水DCM(20mL)に溶解した。三臭化ホウ素(DCM中1M、9.5mL、0.0096mol)を滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾去し、DCMで洗浄して、エチル2−(4−ブロモ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(2g、60%)を得た。
エチル2−(4−ブロモ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(500mg、0.1mmol)を無水DMFに溶解した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)及び臭化イソプロピル(1.4mL、10mmol)を添加し、反応物を130℃で40分間、マイクロ波反応器において照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。有機層を塩水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜20%勾配)によって精製して、2−(4−ブロモ−3−(3−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸イソプロピル(520mg、84%)を得た。
2−(4−ブロモ−3−(3−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸イソプロピル(520mg、1.15mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、酢酸カリウム(340mg、3.46mmol)、PdCl2(dppf)(0.9mg、0.0011mmol)及びビス(ピナコラト)ジボラン(408mg、1.61mmol)を添加した。バイアルをアルゴンで5分間パージした。反応物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグを介して濾過した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜40%勾配)によって精製して、2−(3−(3−イソプロポキシフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸イソプロピル及び2−(3−(3−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸イソプロピルの混合物を得た。
2−(3−(3−イソプロポキシフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸イソプロピル及び2−(3−(3−イソプロポキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(500mg、1mmol)の混合物、炭酸カリウム(414mg、3mmol)、Pd(PPh3)4(1.2mg、0.001mmol)、ならびに4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(275mg、1.1mmol)をマイクロ波バイアルに添加し、続いてTHF(8mL)及び水(3mL)を添加した。バイアルを密閉し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機層を塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜70%勾配)によって精製して、表題化合物(150mg、27%)を得た。
2−(3−(3−イソプロポキシフェニル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸イソプロピル(50mg、0.09mmol)をTHF/MeOH(1mL:1mL)に溶解し、LiOH(5M、500μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(1.2M)の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、DMSO及びMEOHの混合物に溶解し、HPLC(Phenomenex Gemini C18,45%〜85%のCH3CNからH2O/CH3CN勾配で7分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物459(34mg、76%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ8.24(m,2H),7.78(d,2H,J=8Hz),7.44(d,2H,J=8Hz),7.39−7.30(m,3H),7.22(d,1H,J=8Hz),7.09(d,1H,J=4Hz),6.99−6.96(m,1H),4.51(m,1H),4.15(s,2H),1.27(d,6H,J=8Hz);MS(ES)499.0(M+H)+LCMS RT=1.07分。
2−(3−(3’−フルオロ−4’−メトキシ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸494
2−(3−(4’−フルオロ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸498(化合物VV)
2−(3−(6−フルオロ−3’,4’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸516
2−(3−(4’,6−ジフルオロ−3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸518
2−(3−(3’,6−ジフルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸520
2−(5−シクロプロピル−3−(4’,6−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸482
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)エタン−1−オン(1.5g、8.72mmol、1当量)をTHFに溶解し、−78℃に冷却した。撹拌の10分後、LHMDS(ヘキサン中1M、12.2mL、1.4当量)を20分間かけて滴加した。これをさらに20分間撹拌させ、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル(1.1mL、12.2mmol、1.4当量)を滴加した。反応物を3時間撹拌させ、この時点で、室温にした。反応物を1M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで3回逆抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、MgSO4で乾燥させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜20%勾配)によって精製して、1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1,3−ジオン(1g、50%)を得た。MS(ES)241(M+H)+;LCMS RT 1.357分。
1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1,3−ジオン(1g、4.16mmol、1当量)をDMSO(10mL)に溶解し、撹拌した。4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.34g、5.4mmol、1.3当量)、Cs2CO3(1.75g、5.4mmol、1.3当量)、及びヨウ化ナトリウム(624mg、4.16mmol、1当量)を添加した。反応物を50℃で1時間撹拌した。この後、反応物を1M HClに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで3回逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。反応物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜80%勾配)によって精製して、4−(2−(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−3−シクロプロピル−3−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド(750mg、45%)を得た。MS:(ES)410(M+H)+;LCMS RT 1.14分。
4−(2−(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−3−シクロプロピル−3−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド(700mg、1.7mmol、1当量)を2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸エチル(300mg、1.7mmol、1当量)及びp−トルエンスルホン酸(650mg、3.4mmol、2当量)と共にマイクロ波バイアルに添加した。反応体をアルゴンガスでパージし、次いでエタノール(4mL)で溶解した。反応をマイクロ波反応器において100℃で15分間行った。反応物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル=0〜80%勾配)によって精製して、2−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(300mg)を得た。
2−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(15mg、0.03mmol)を(4−フルオロフェニル)ボロン酸(8mg、0.06mmol、2当量)及びPd(P(t−Bu)3)2(5mg)と併せてマイクロ波バイアルに入れた。反応混合物を真空及びアルゴンガスでパージした。これに続いて、Cs2CO3(1M、1mL)及びTHF(2mL)を添加した。反応物をマイクロ波で100℃で15分間加熱した。LC/MSがエステルの加水分解を伴う生成物への変換の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、反応物をHPLC(Phenomenex Gemini C18,45%〜85%のCH3CNからのH2O/CH3CN勾配で7分間、0.1% TFA)によって精製し、表題化合物482(5mg)を得た。1H−NMR(MeOD):δ8.27(s,1H)7.85(d,J=12Hz,2H),;7.57−7.63(m,1H),7.5(d,J=16Hz,1H),7.29−7.42(m,4H),7.12−7.25(m,4H),4.25(s,2H),2.32−2.41(m,1H),1.15(d,J=12Hz,2H),0.7(d,J=9Hz,2H);(ES)593(M+H)+LCMS RT=1.28分。
2−(5−シクロプロピル−3−(6−フルオロ−3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸483
2−(5−シクロプロピル−3−(6−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸484
2−(3−(3’−アミノ−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸500
2−(3−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸467
3−ヒドロキシ−4−メチルアセトフェノン(1g、0.0066mol)を無水DMFに溶解し、炭酸カリウム(7.35g、0.053mol)及び臭化シクロペンチル(2.8mL、0.026mol)を添加し、反応物を140℃で40分間照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。有機層を塩水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜50%勾配)によって精製して、1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)エタン−1−オン(1.20g、83%)を得た。
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)誘導体(1.20g、0.0055mol)のDCM(30mL)溶液に、臭化マグネシウムジエチルエーテラート(3.55g、0.013mol)、続いて、1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)エタン−1−オン(1.44g、0.007mol)及びDIPEA(2.88mL、0.016mol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴において冷却し、HCl(1M)でクエンチし、DCMで抽出した。DCM層をHCl(1M)、水、及び塩水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜20%勾配)によって精製して、1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−4−シクロプロピルブタン−1,3−ジオン(0.7g、42%)を得た。
1−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−4−シクロプロピルブタン−1,3−ジオン(0.7g、0.0023mol)及び炭酸セシウム(0.9g、0.0028mol)のDMSO(10mL)を室温で5分間撹拌し、次いで、KI(0.42g、0.0025mol)及び4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.63g、0.0025mol)を添加した。反応混合物を50℃で5分間撹拌した。反応終了後、混合物をHCl(1M)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム及び塩水によって洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル=0〜50%勾配)によって精製して、4−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルベンゾイル)−4−シクロプロピル−3−オキソブチル)−ベンゼンスルホンアミド(0.82g、76%)を得た。
4−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルベンゾイル)−4−シクロプロピル−3−オキソブチル)ベンゼン−スルホンアミド(082g、0.0017mol)、p−トルエンスルホン酸(0.16g、0.0009mol)、ピロリジン(71μL、0.0009mol)、及びエタノール(7mL)を含有する混合物を90℃で1時間加熱した。2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸エチル(0.41g、0.0022mol)を添加し、反応物を完了まで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜80%勾配)によって精製して、2−(3−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチルを位置異性体の混合物として得た(0.99g、93%)。
2−(3−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(110mg、0.18mmol)をTHF/MeOH(2mL:2mL)に溶解し、LiOH(5M、500μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(1.2M)の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、DMSO及びMEOHの混合物に溶解し、HPLC(Phenomenex Gemini C18,55%〜90%のCH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製し、表題化合物467(35mg、33%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ8.07(s,1H),7.53(d,2H,J=8Hz),7.12−7.07(m,5H),6.95(d,1H,J=8Hz),6.87(d,1H,J=8Hz),6.63(s,1H),4.16(m,1H),3.90(s,2H),2.93(m,2H),1.87(s,3H),1.40−1.29(m,8H),0.91(m,1H),0.11(m,2H),0.014(m,2H);MS(ES)593.4(M+H)+LCMS RT=0.81分。
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸469
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸470
2−(3−(3−シクロプロポキシ−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸471
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(6−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(2−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸472
20mLのマイクロ波バイアルに、3−ブロモ−4−フロロ(fluro)−アセトフェノン(1g、0.0046mol)、4−メチルフェニルボロン酸(0.75g、0.0055mol)、炭酸カリウム(1.27g、0.009mol)、ビス−(ジ−t−ブチルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム(II)(150mg、5%mol)、DMSO(12mL)、及び水(4mL)を添加し、バイアルをアルゴンで5分間パージした。バイアルを150℃で15分間照射した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜20%勾配)によって精製して、1−(6−フルオロ−4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エタン−1−オン(1g、90%)を得た。
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸473
ジアゾカルボン酸ジ−t−ブチル(480mg、2mmol)のTHF(11mL)溶液を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(553mg、2mmol)を添加した。(5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メタノール(350mg、2mmol)及び3−ヒドロキシ−4−フルオロアセトフェノン(250mg、1.6mmol)を順次添加し、冷却を止めた。反応混合物を30分間撹拌し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜30%勾配)によって精製して、1−(4−フルオロ−3−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メトキシ)フェニル)エタン−1−オン(0.66g、95%)を得た。
2−(3−(3−(ベンジルオキシ)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸480
2−(5−(シクロプロピルメチル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−フェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸481
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸527
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸528
1−(3−ヒドロキシフェニル)エタン−1−オン(1.0g、7.34mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(2.06g、14.7mmol)、Cu(OAc)2(2.67g、14.7mmol)、及びピリジン(1.18mL、14.7mmol)の混合物を含むジクロロメタン(20mL)を室温で48時間撹拌し、次いで、水(25mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させた。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi−flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0〜40%勾配)によって精製して、表題化合物(0.56g、30%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.67(dt,J=7.6,1.2Hz,1H),7.53(t,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.67(dq,J=8.0,0.8Hz,1H),7.08−6.97(m,4H),2.58(s,3H)。
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸509
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(p−トリルオキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸510
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸511
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸512
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(3’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸505
火力乾燥フラスコに、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(4.0mg、10mol%)、炭酸セシウム(0.5mL、1M溶液)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(23mg、0.162mmol)、ピラゾール位置異性体(50mg、0.081mmol)、及びTHF(2mL)を装入した。反応混合物を120℃で20分間マイクロ波照射し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。鹸化及び中和後、残存物をHPLC(Phenomenex Gemini C18,40%〜90%のCH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製し、表題化合物505(10mg、21%)を得た。MS(ES)603.7(M+H)+;LCMS RT=1.26分。
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4’−フルオロ−5−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸506
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(5−フルオロ−3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸478
2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4’,5−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸479
方法A−ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)を、密閉されたマイクロ波バイアル中の、2−(3−(3−ブロモ−4−置換フェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−置換−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(0.2mmol、1当量)、リン酸カリウム(0.4mmol、2当量)、S−PHOS(5mol%)、SPhosパラダサイクルG3(2.5mol%)及び適切なボロン酸/エステルまたはトリフルオロホウ酸カリウムの混合物に添加した。反応混合物をアルゴンによって数分間バブリングし、次いで、予め加熱された加熱ブロックにおいて100℃で1〜6時間撹拌した。LCMSによって検出される反応の完了後、反応混合物を冷却し、金属捕捉剤と共に1時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、勾配溶離(ヘキサン中20〜40%の酢酸エチル)を使用してシリカにおいて直接精製した。
表題化合物を合成し、実施例18に記載されているのと同様にして精製した。
Biotageマイクロ波バイアル中の2−(3−(3−ブロモ−4−置換フェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−置換−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(1当量)(0.1g、0.157mmol)、CPhos(5mol%)、CPhos PdサイクルG3(Sigmaカタログ番号763004、2.5mol%)の混合物をアルゴンで逆充填し、次いで、アルゴン下、適切なアルキル/シクロアルキル亜鉛ハライド(3〜5当量)のTHF溶液を添加した。反応混合物を室温または60℃で0.5〜3時間撹拌した。完了後、反応混合物を1モルのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸塩及び塩水によって洗浄し、その後、硫酸マグネシウム下で乾燥した。粗製材料を、勾配溶離(ヘキサン中10〜40% EA、20カラム体積超)を使用してシリカにおいて直接精製した。
表題化合物を合成し、実施例18に記載されているのと同様にして精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(ヒドロキシ)−3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
酢酸エチル(102mmol)をリチウムの冷却溶液に滴加して30分間撹拌し、この時点で、適切な塩化ベンゾイル(56.6mmol)を添加し、その後、反応を室温で達成させた。LCMSによって検出される完了時に、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中5〜50%の酢酸エチルによって12CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。得られた黄色油を、さらに精製または特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチル(150mmol)及び炭酸セシウム(Cs2CO3、226mmol)をDMSO(50ml)に溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム(KI、150mmol)及び4−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホンアミド(165mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を大過剰の酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を1M HCl、飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中20〜40%の酢酸エチルによって16CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。
3−オキソ−3−フェニル−2−(4−スルファモイルベンジル)プロピオン酸エチル(6.7mmol)、2−ヒドラジニルチアゾール−4−カルボン酸エチル,2HBr(7.3mmol)及びp−トルエンスルホン酸(pTsOH、20mmol)のジオキサン溶液をマイクロ波で密閉容器にて160℃で15分間加熱した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルによって15CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。
2−(5−ヒドロキシ−3−フェニル)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(0.07mmol)のTHF/MeOH溶液に1.5M LiOH(0.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、溶媒を強制空気によって除去した。残存物をDMSO中に採取し、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)を使用して分取逆相を介して直接精製した。生成物フラクションを一晩直接冷凍及び凍結乾燥させ、オフホワイトの粉末を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(ヒドロキシ)−3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
2−ヒドラジニル−5−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチル(0.267mmol)、4−(2−シアノ−3−オキソ−3−フェニルプロピル)ベンゼンスルホンアミド(0.267mmol)及びトシル酸(0.534mmol)のMeOH溶液をマイクロ波で15分間加熱した。結晶を冷却時に濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、次のステップにおいてそのまま使用した。
表題化合物を合成し、実施例18に記載されているのと同様にして精製した。
3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチル(24.7mmol)のエタノール(15ml)溶液にヒドラジン水和物(49mmol)を0℃で添加し、次いで、1時間室温で撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、重炭酸塩及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒を蒸発した後に得られた粗生成物を次のステップにおいてそのまま使用した。
3−フェニル−1H−ピラゾール−5−オール(0.5g、3.12mmol及び4−アミノベンゼンスルホンアミド(0.538g、3.12mmol)のEtOH(体積:6.24ml)を密閉チューブにおいて100℃で1時間撹拌した。生成物が冷却下で沈殿し、スラリーを5分間超音波分解し、濾過した。沈殿物をエタノールで洗浄し、DMSO中に再懸濁し、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)を使用して逆相において直接精製した。
1−(3,4−ジフルオロフェニル)エタノン(3.20mmol)のDMF(6ml)撹拌溶液を0℃に冷却し、その後、NaH(3.8mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を30分間撹拌し、この時点で、エチル2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(3.84mmol)を添加し、反応混合物を室温に到達させた。完了時、反応を水でクエンチし、pHを1N HClで調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中5〜50%の酢酸エチルによって、12CV超)を使用してシリカにおいて直接精製し、黄色油を得た。
1−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン(3.99mmol)及びヒドラジンカルボチオアミド(3.99mmol)のEtOH溶液を12時間環流した。溶媒を減圧下で除去し、残存物をクロロホルムにおいて沸騰させ、濾過した。濾液を濃縮してEtOHを採取し、次いで、エチル3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(3.99mmol)を添加して1時間還流した。濃硫酸を添加して一晩還流した。溶媒を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、重炭酸塩及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物を含有する粗生成物を逆相分取カラムで精製した。第2ピークを収集し、密閉チューブにおいてHCl/AcOHによって120℃で1時間加水分解した。溶媒を強制空気によって除去した後、粗生成物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸及び3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の合成を説明する。
NaOEt(144mmol)のエタノール溶液に1−(3,4−ジフルオロフェニル)エタノン(96mmol)に添加し、5分間撹拌し、この時点で、シュウ酸ジエチル(106mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、厚いpptが形成された。反応混合物を、7mLの濃HClを含有する氷水に注ぎ入れた。沈殿物が形成され、濾過によって収集し、水で洗浄し、空気下で乾燥した。粗生成物を次のステップにおいてそのまま使用した。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,4−ジオキソブタノン酸エチル(90mmol)のエタノール溶液にヒドラジン一水和物(99mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物が透明溶液になり、最終的に生成物が沈殿する。溶媒を除去し、所望の化合物をエタノール中の再結晶によって精製した。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(5.67mmol)のTHF(20ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(11.34mmol、THF中1.0M)を0℃でゆっくりと滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中50〜100%のEA)を使用してシリカにおいて直接精製した。
(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(0.952mmol)、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(1.047mmol)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.190mmol)、CuI(0.095mmol)及びK3PO4(2.093mmol)のジオキサン溶液を密閉チューブにおいて110℃で12時間撹拌した。完了時、反応混合物をチオール樹脂と共に撹拌し、セライトを介して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濃縮後、粗生成物を、勾配溶離(ヘキサン中10〜50%の酢酸エチル)を使用してシリカにおいて直接精製して、白色固体を得た。
2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチルをTFA/DCMによって脱保護した。生成物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)において直接精製した。
5ドラムバイアルに、2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(.014g、0.04mmol)及びオキソン(0.025g、0.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応はLCMSによって完了した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水及びNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−ヒドロキシ−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド70の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における4−((1−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イル)−3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド72の合成を説明する。
2−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−ヒドロキシ−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(0.344mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.030mmol)のCH2Cl2(3.4mL)撹拌溶液にTFAA(0.687mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。さらなる2当量のTFAA(0.687mmol)及び3当量のジイソプロピルエチルアミン(1.030mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。完了時、反応物をCH2Cl2で希釈し、水、NaHCO3及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残存物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)において直接精製した。
N−((4−((3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1−(4−シアノチアゾール−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)フェニル)スルホニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.036mmol)、ナトリウムアジド(0.108mmol)及びNH4Cl(0.072mmol)の溶液をDMF(0.4ml)中125℃で2時間加熱した。完了時、反応混合物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸80の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−フェニル−4−((4−スルファモイルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸90及び2−(3−フェニル−4−((ピペラジン−1−スルホンアミド)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸138の合成を説明する。
3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(2.323mmol)、K2CO3(3.48mmol)、及び2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(2.439mmol)のDMSO溶液を3時間撹拌した。完了時、生成物を、酢酸エチルで抽出し、飽和NH4Cl水溶液、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中50〜100%のEA)を使用してシリカにおいて直接精製し、黄色固体を得た。
2−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(0.422mmol)及びピペラジン−1−スルホンアミド(0.633mmol)の混合物を含むメタノール(2mL)を密閉チューブにおいて90℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.844mmol)で処理し、室温でさらに1時間撹拌した。生成物の混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水及び塩水で洗浄した。溶媒の除去時、生成物をジクロロメタン(1mL)中で採取し、TFA(0.5mL)で処理し、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を強制空気によって除去し、その後、粗生成物を分取HPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸アルキル及び2−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−アルキルオキシ−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸アルキルの合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]チエノ[3,2−e]ピリミジン−6−カルボン酸116の合成を説明する。
2−アミノチオフェン−3,4−ジカルボン酸3−エチル4−メチル(4.86g、21.20mmol、1当量)の濃HCl(30ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.609g、23.32mmol、1.1当量)を含む水15mLを0℃で滴加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、塩化スズ(II)(16.08g、85mmol、4当量)の15mLの濃HCl溶液を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を氷浴において40% NaOH溶液によって冷却時に注意深く中和した。固体のスズ塩を濾過によって除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルによって溶離する220G金シリカカラムを使用したフラッシュシステムで精製した。質量M+H=245である第1ピークをプールし、濃縮して、淡黄色固体を得た(26%の収率において1.36g)。
オープンバイアルにおいて完全に混合した、2−ヒドラジニルチオフェン−3,4−ジカルボン酸3−エチル4−メチル(0.3g、1.228mmol、1当量)及び3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(0.222g、1.228mmol、1当量)の混合物を正味130℃で1.5時間撹拌した。溶融液体は厚い固体になり、これをDCM/MeOHにおいてトリチュレートする。粗生成物を、12カラム体積超でDCM中1〜10%のメタノールによって溶離する24gシリカカラムを使用してフラッシュシステムで精製した。純度の高いフラクションをプールし、濃縮して、0.49g(収率=84%)の白色固体を得た。
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]チエノ[3,2−e]ピリミジン−6−カルボン酸メチル(0.1g、0.277mmol、1当量)のTHF/MeOH(3/1)の混合物の溶液を1.5モルのLiOHの水(4〜5当量)溶液によって処理し、次いで、室温で1時間撹拌した。過剰の溶媒を強制空気によって除去し、次いで、残存物を1モルのHClによって酸性化した。粗生成物をDMSOにおいて採取し、分取HPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−フェニル−4−((4−スルファモイルベンジル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸及び2−(3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンズアミド)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
3−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミン(0.25g、1.57mmol)、K2CO3(0.33g、2.36mmol)及び2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(0.47g、1.73mmol)のDMSO溶液を120℃で24時間撹拌した。完了時、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。有機層を塩化アンモニウム及び塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(15CV超で、ヘキサン中1% TEAを含有する5〜80%の酢酸エチル)を使用してシリカゲルにおいて直接精製し、所望の化合物を黄色固体として得た。
2−(4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(0.13g、0.38mmol)及び4−ホルミルベンゼンスルホンアミド(0.09g、0.49mmol)のMeOH(3ml)撹拌溶液に数滴の酢酸を添加した。反応混合物を密閉チューブにおいて80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.048g、0.759mmol)を添加し、室温でさらに15分間撹拌した。粗製反応混合物を、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4〜100%のアセトニトリル)を使用してワークアップすることなく逆相分取クロマトグラフィにおいて直接精製した。純生成物をTFA/DCMによって脱保護し、HPLCにおいて最終的に精製した。
4−スルファモイル安息香酸(0.09g、0.44mmol)及びHATU(0.22g、0.58mmol)のDMF溶液を室温で15分間撹拌し、この時点で、2−(4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(0.1g、0.29mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.10ml、0.58mmol)を添加した。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。完了時、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、重炭酸塩及び塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中20〜100%の酢酸エチルによって15CV超)を使用してシリカゲルにおいて直接精製した。第1フラクションを収集し、乾燥した。純生成物をTFA/DCMによって脱保護し、強制空気を使用して乾燥し、次いでDMSOにおいて採取し、HPLCにおいて最終的に精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における4−((3−フェニル−1−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成を説明する。
4−((1−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(0.36g、0.84mmol)のCHCl3(10mL)撹拌溶液に二酸化マンガン(0.37g、4.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。完了時、溶液を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。
4−((1−(4−ホルミルチアゾール−2−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.35mmol)のTHF(2ml)撹拌溶液に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.16ml、1.060mmol)、続いて、TBAF(0.18ml、0.18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、1モルのHCl及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、逆相HPLCにおいて直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(oxiran−2−イル)−3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(オキシラン−2−イル)−3−フェニル−4−(4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(3−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成を説明する。
2−(3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(100.0mg、0.156mmol)、PdCl2(1.38mg、0.0078mmol)及びPPh3(4.0mg、0.0156mmol)の混合物を含むDMSO(1.8mL)にCsF(26.0mg、0.171mmol)及び水(0.2mL)を連続して添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌させ、tert−ブチルイソシアニド(26.4μL、0.234mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において150℃で25分間照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。合わせた有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮し、粗生成物(43.0mg)を次のステップにおいて使用した。
ステップ1からの2−(3−(3−(tert−ブチルカルバモイル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(43.0mg、0.065mmol)をジオキサン及びMeOH(1.0mL/0.5mL)の混合物に溶解し、1.0mLの1N NaOH水溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1.0M塩酸水の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、残存物をDMSOに溶解し、HPLC(Phenomenex Gemini C18,40%〜100%のCH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物(11.0mg、26%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ:8.21(s,1H),7.79−7.69(m,3H),7.19(dd,J=8.6,10.0Hz,1H),7.11−7.05(m,2H),4.21(s,2H),3.28(d,J=6.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.18−1.10(m,1H),0.43−0.39(m,2H),0.28−0.24(m,2H);MS(ES)630.1[M+H]+,LCMS RT=1.048分。
この実施例は、本発明の実施形態における2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(Cpd.C)の合成を説明する。
2−(3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(100.0mg、0.156mmol)のCH3CN(1.0mL)及びトルエン(1.0mL)の溶液にMo(CO)6(61.7mg、0.234mmol)、Pd(OAc)2(3.5mg、0.0156mmol)、T−BINAP(10.5mg、0.0156mmol)、Cs2CO3(76.2mg、0.234mmol)及びピロリジン(20.0μL、0.234mmol)を添加した。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。合わせた有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮し、粗生成物(31.0mg)を次のステップにおいて使用した。
ステップ1からの2−(5−(シクロプロピルメチル)−3−(4−フルオロ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−4−(3−フルオロ−4−スルファモイルベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(31.0mg、0.047mmol)をジオキサン及びMeOHの混合物(1.0mL/0.5mL)に溶解し、1.0mLの1N水性NaOHを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1.0M塩酸水の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、残存物をDMSOに溶解し、HPLC(Phenomenex Gemini C18,40%〜100%のCH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物(10.0mg、24%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ:8.22(s,1H),7.75−7.71(m,2H),7.54(dd,J=2.2,6.4Hz,1H),7.24(t,J=8.8Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,2H),4.20(s,2H),3.59(t,J=7.1Hz,2H),3.30(d,J=6.9Hz,2H),3.19(t,J=2H),2.03−1.91(m,4H),0.95−0.86(m,1H),0.45−0.40(m,2H),0.29−0.25(m,2H);MS(ES)628.0[M+H]+,LCMS RT=0.968分。
この実施例は、実施形態としての式(I)の例示化合物の、実施例1に記載されているアッセイによって測定されたLDHA阻害活性を記載する。表7を参照されたい。化合物を割り当て、IC50に基づく活性レベルは以下の通りである:+++ <100nM;++ 100nM〜1000nM;+ >1000nM〜57000nM;及び− >57000nM。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の例示化合物の、実施例1に記載されているアッセイによって測定された乳酸産生の阻害を説明する。表8を参照されたい。表8における乳酸活性は、0〜3+で以下のように表される:+++ <1μM;++ 1〜10μM;+ 10〜57μM;及び− >57μM。
この実施例は、本発明の実施形態にエチルエステルプロドラッグ(化合物141)として経口投与されたときの化合物42の薬物動態(PK)を評価する。
Claims (46)
- 式(Ia):
(式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、ハロ、−C(O)R4、−CH2OH、−C(O)NHCN、−C(O)NHSO2H、−C(S)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−C(O)OCR5R6OC(O)OR4、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−C(O)NHS(O)2Me、−SO2NR5R6−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、及び−C(O)O−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)から独立して選ばれ、ハロ、−P(O)(OH)2、及び−SO2(OH)を除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、C1〜C12ヘテロアリール、またはC1〜C12ヘテロシクロアルキルであり、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、C1〜C12ヘテロアリール、またはC1〜C12ヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、−CN、−NO2、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5(SO2)R4、−NR5C(O)R4、−NR7C(O)NR5R6、−NR5R6、−SO2NR5R6、−SO2R4、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−CR8NR5−、−NR5CR8−、−NR5C(O)−、−O−、−CO−、−SO−、−SO2−、または−S−であり;
X2は、−NR5−、−O−、−SO2−、または−S−であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、1、2、3、4、または5であり;
pは、1または2である
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩。 - R1が、ハロ、−CO2R4、−CONH2、−C(O)NHOH、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−SO2NR5R6、−(C1〜C8アルキレン)OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロアリール、及び−C(O)O−ヘテロアリールから独立して選ばれ、水素、ハロ、−P(O)(OH)2、−CONH2、及び−SO2(OH)を除くR1の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Hを除くR4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
R2が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、−O−C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリール、−O−C6〜C12アリールオキシ、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、−(CH2)qヘテロシクロアルキル、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、及び−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、SF5を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2,SF5、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6アルケニニル、C1〜C8アルコキシ、−(CH2)qC3〜C8シクロアルキル、−O(CH2)qC3〜C8シクロアルキル、−(CH2)qC3〜C8シクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)(C3〜C6シクロアルケニル)、−(CH2)qC6〜C12アリール、−O(CH2)qC6〜C12アリール、−(CH2)qヘテロアリール、−O(CH2)qヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリール、−(CH2)qヘテロシクロアルケニル、−O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルケニル、−(CH2)qヘテロシクロアルキル、−O(CH2)qヘテロシクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
R10が、水素、−CN、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C6アルコキシ、−(C0〜C2アルキル)NR5R6、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−C≡C(C3〜C6シクロアルキル)−(C0〜C2アルキル)C6〜C12アリール、−(C0〜C2アルキル)ヘテロシクロアルキル、または−(C0〜C2アルキル)ヘテロアリールであり、水素、ヒドロキシル、及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換である;
またはその薬学的に許容可能な塩であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している、請求項1の化合物または塩。 - R1が、ハロ、ヒドロキシル、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−CO2R4、−CH2OH、−CHCF3OH、−C(CF3)2OH、−C(O)NHOH、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−SO2NR5R6、−C(O)O−2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、−C(O)O−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、イソオキサゾール−3(2H)−オン、及びテトラゾリルから独立して選ばれ、水素、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2が、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、及び−(CH2)qSO2NR5R6から独立して選ばれ、R2の1つが、−(CH2)qSO2NR5R6であり;
R3が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、SF5、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6アルケニニル、C1〜C8アルコキシ、
−(CH2)qC3〜C8シクロアルキル、−O(CH2)qC3〜C6シクロアルキル、−(CH2)qC3〜C6シクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)(C3〜C6シクロアルケニル)、
−(CH2)qC6〜C12フェニル、−O(CH2)qC6〜C12フェニル、
−(CH2)qヘテロアリール、−O(CH2)qヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリール基は、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及びイミダゾリル基である);
−(CH2)qヘテロシクロアルケニル、−O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルケニル(ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、及びジヒドロピリジニルである);
−(CH2)qヘテロシクロアルキル、−O(CH2)qヘテロシクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)ヘテロシクロアルキル(ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルである);
から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルが、置換または非置換であり;
R10が、水素、−OH、ハロ、−CH2OH、−CN、−CH2CN、−NH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−(C0〜C3アルキル)−シクロプロピル、−(C0〜C3アルキル)−シクロブチル、−C≡C−シクロプロピル、−C≡C−シクロブチルフェニル、ベンジル、または−CH2−テトラゾリルであり、シクロプロピル、−(C1〜C3アルキル)−シクロプロピル、−CH=CH2、−C≡C−シクロプロピル、フェニル、またはベンジルの各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、ヒドロキシル、ハロ、−CO2H、−SO2NH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、場合によりハロで置換されているC1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、及び−CO2(C1〜C6アルキル)から独立して選ばれ、
R2が、F及び−SO2NH2から選ばれ、ここで、R2の1つが−SO2NH2であり;
R3が
(a)ハロゲン、ヒドロキシル、SF5;
(b)C1〜C6ヒドロカルビル(ここで、前記ヒドロカルビル鎖におけるいずれのアルキレン(CH2)基も、NH、O、またはSによって場合により置き換えられていてよい);
(c)−C0〜C2ヒドロカルビル(フェニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(フェニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(チオフェニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(オキサゾリル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(チアゾリル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(テトラヒドロフラニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルキル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルキル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルカニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(C3〜C6シクロアルケニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(テトラヒドロピレニル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(イミダゾリル)、−C0〜C2ヒドロカルビル(チオフェニル)(ここで、前記C0〜C2ヒドロカルビル鎖におけるいずれのアルキレン(CH2)基も、NH、O、またはSによって場合により置き換えられていてよい)から独立して選ばれ、
(b)の各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;
(c)の各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C4アルキル、C1〜C6シクロアルキル、モノ−またはジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R2の1つが、−SO2NR5R6であり、R5及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1〜C8アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各R3が、独立して、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、または置換もしくは非置換のフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- mが1または2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1が、−CR8R9−、−O−、または−NH−である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1が−CH2−である、請求項9に記載の化合物または塩。
- X2が−S−である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5の唯1つがNである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 式(Ia−1)
(式中、
Raが、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、これらの各々が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1〜C8アルキルであり;
R2が、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、及び−(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−(C1〜C4ヒドロカルビル)C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、−(C0〜C4アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C4アルコキシ)アリール、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(C0〜C4ヒドロカルビル)アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロシクロアルキル、及び−(C0〜C4ヒドロカルビル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、場合により置換されているナフチル基を形成しており;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−O−、−S(O)−、または−S(O)2−、または−S−であり、R8及びR9の各々が、置換または非置換であり;
Nが、0〜4の整数であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数である)
の化合物、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物または塩。 - RaがR4、−OR4、または−NR5R6であり;
R2が、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、アミノ、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1〜C2アルキルであり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4である、請求項13に記載の化合物または塩。 - R3の1つが、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され;
0または1つ以上のR3が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択される、請求項14に記載の化合物または塩。 - R2がハロゲンであり、nが1である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の−O(C1〜C8アルキル)であり;
Rb及びRcが、Hであり;
nが、0であり;
R3が、ハロ、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(C0〜C2アルキル)ヘテロアリール、フェニル、または3,4−ジハロフェニルであり、ハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、場合により置換されているナフチル基を形成しており;
R10が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2−シクロプロピル、置換もしくは非置換の−CH=CH2、置換もしくは非置換の−C≡C−シクロプロピル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、−I、−CF3、−NH2、または−CNであり;
X1が−CH2−または−NH−であり;
mが、0、1または2である;
請求項13〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 式(Ia−2):
(式中、
Y=−CH=CH−、O、S、NHであり;
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
各R11及びR12が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルC1〜C8アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR5R6、NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、及び−(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−CN、及びNO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1、2、3、4もしくは5であり;
m’が、0または1〜4の整数である)
の化合物である、請求項13に記載の化合物または塩。 - 式(Ia−3):
(式中、
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;
Rdは、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、ハロ及び−CNを除くRdの各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
qが、0または1〜5の整数であり;
m’が、0または1〜4の整数であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素、ヒドロキシ、及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換である)
の化合物である、請求項13に記載の化合物または塩。 - Rdは、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル,フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各々が、非置換であるか、または、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−またはジ−C1〜C2アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されている、請求項18に記載の化合物または塩。
- Raが、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、及びモノ−またはジ−C1〜C2アルキルアミノ−であり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、アミノ、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R3が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、及びC1〜C2ハロアルキルから独立して選ばれ;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1〜C2アルキルであり;
m’が、0または1〜4の整数であり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4である、請求項18または19に記載の化合物または塩。 - Rdがメチルで置換されているチエニルである、請求項18〜20のいずれかに記載の化合物または塩。
- Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の−O(C1〜C8アルキル)であり;
R2が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、置換もしくは非置換のC1〜C8アルコキシ、またはハロであり;
R11及びR12が、各々、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜C8アルコキシ、またはハロから独立して選択され;
R10が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の−CH2−シクロプロピル、置換もしくは非置換の−CH=CH2、置換もしくは非置換の−C≡C−シクロプロピル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、−I、−CF3、−NH2、または−CNであり;
mが、0、1または2であり;
m’が、0である、請求項17に記載の化合物または塩。 - 式(Ia−4):
(式中、
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、N、O及びSから独立して選ばれる1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールであり、ここで、各R3は、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各R11が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルC1〜C8アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、及び−(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−CN、NO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、C1〜C8アルキル及びC3〜C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
mが、0または1、2、3、4、もしくは5であり;
m’が、0または1〜4の整数である)
の化合物である、請求項13に記載の化合物または塩。 - Raが、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、及びモノ−またはジ−C1〜C2アルキルアミノ−であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−CN、−NO2、アミノ、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3が、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され;
各R11が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1〜C2アルキルであり;
m’が、0または1〜4の整数であり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4である、請求項23に記載の化合物または塩。 - Raが、水素、ヒドロキシル、C1〜C2アルキル、またはC1〜C2アルコキシであり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3が、C2〜C6アルキニル、−(C0〜C2アルキル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルケニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C2〜C4アルキニル)C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C2アルコキシ)C3〜C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−(C0〜C4アルコキシ)フェニル、−(C0〜C4アルキル)フェニル、−(C2〜C4アルケニル)フェニル、−(C2〜C4アルキニル)フェニル、−(C0〜C4アルコキシ)ヘテロアリール、−(C0〜C4アルキル)ヘテロアリール、−(C2〜C4アルケニル)ヘテロアリール、及び−(C2〜C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され;
各R11が、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択され;
m’が、0または1〜4の整数であり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、C1〜C4アルキル、ヒドロキシルC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、(C3〜C6シクロアルキル)C0〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシである、 請求項23または24に記載の化合物または塩。 - Raが、ヒドロキシルであり;
各R2が、水素及びハロゲンから独立して選ばれる、請求項23〜25のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 式(Ib):
(式中、
R1は、ハロ、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−(C1〜C8ヒドロカルビル)、−C(O)NHOH、−C(O)OCR5R6OC(O)OR4、−(C0〜C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−C(O)O−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環)、−P(O)(OH)2、−B(OR13)(OR14)、−SO2(OH)、−C(O)NHS(O)2Me及びSO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、−CN、−NO2、−SF5、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、−CN、−NO2、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5(SO2)R4、−NR5C(O)R4、−NR7C(O)NR5R6、−NR5R6、−SO2NR5R6、−SO2R4、C1〜C8ヒドロカルビル、−O(C1〜C8ヒドロカルビル)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルキル、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C3〜C8シクロアルケニル、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−(C0〜C4ヒドロカルビル)C6〜C12アリール、−O(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)、−(C0〜C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−CR8NR5−、−NR5CR8−、−NR5C(O)−、−O−、−CO−、−SO−、−SO2−、または−S−であり;
X2は、−NR5−、−O−、−SO2−、または−S−であり;
X3は、CHまたはNであり;
m、n及びoは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数であり;
pは、1または2である)
の化合物または塩。 - R10が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、置換もしくは非置換のC2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、−CN、シアノアルキル、−NR5R6、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、請求項27に記載の化合物または塩。
- R10が、置換または非置換のC1〜C3アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の−(C1〜C3アルキル)−シクロプロピル、置換もしくは非置換の−CH=CH2、置換もしくは非置換の−C≡C−シクロプロピル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、−OH、−CH2OH、−CF3、−CF2CF3、−Cl、−F、−I、−CN、−CH2CN、−NH2、または−CH2−テトラゾリルである、請求項28に記載の化合物または塩。
- R1が、−CO2Hまたは−CO2(C1〜C8アルキル)であり、前記C1〜C8アルキルが、置換または非置換である、請求項27〜29のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が−SO2NR5R6であり、R5及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1〜C8アルキルである、請求項27〜30のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- nが1である、請求項27〜31のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各R3が、独立して、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキル、置換もしくは非置換のC2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換の−(CH2)qアリール、置換もしくは非置換の−(CH2)qヘテロアリール、または置換もしくは非置換の−(CH2)qヘテロシクロアルキルである、請求項27〜32のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- mが、0、1または2である、請求項27〜33のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1が、−CR8R9−、−O−、または−NH−である、請求項27〜34のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1が、−CH2−である、請求項35に記載の化合物または塩。
- X2が、−S−である、請求項27〜36のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X3が、CHである、請求項27〜37のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 式(Ib−1)
(式中、
Raは、−R4、−OR4、または−NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1〜C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−CN、−NO2、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R4、−(CH2)qNR5(SO2)R4、−(CH2)qNR5C(O)R4、−(CH2)qNR7C(O)NR5R6、−(CH2)qNR5R6、−(CH2)qSO2NR5R6、−(CH2)qSO2R4、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、ハロ、−CN、及び−NO2を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ハロ、−C(O)R4、C2〜C8アルキニル、ハロアリール、−(CH2)qアリール、−(CH2)qヘテロアリール、または−(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、R3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルキル、ハロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−CN、−CO2R4、−NR5R6、または−SO2R4であり、水素、ヒドロキシル、ハロ、及び−CNを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
X1は、結合、−CR8R9−、−NR5−、−O−、−SO−、または−SO2−、または−S−であり、R5、R8、及びR9−の各々が、置換または非置換であり;
X3が、CHまたはNであり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1〜5の整数である)
の化合物である、請求項27に記載の化合物または塩。 - Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の−O(C1〜C8アルキル)であり;
Rb及びRcは、各々が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、ハロ、置換もしくは非置換の−C(O)モルホリニル、または置換もしくは非置換の2−フルオロフェニルであり;
R10が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、置換もしくは非置換の−CH=CH2、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の−C≡C−シクロプロピル、−OH、−CH2OH、−CF3、−CF2CF3、−Cl、−F、−I、−CN、−CH2CN、−NH2、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、または−CH2−テトラゾリルであり;
X1が、−CH2−または−NH−であり;
mが、0、1または2である、
請求項39に記載の化合物または塩。 - 表6から選択される化合物またはその塩。
- 請求項1〜41のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 細胞において乳酸脱水素酵素A(LDHA)活性を阻害する方法であって、請求項1〜41のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を細胞に投与することを含み、これによりLDHAの活性が阻害される、前記方法。
- 患者における線維症またはがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の、請求項1〜41のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
- 抗がん剤に耐性のあるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、有効量の、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、及び抗がん剤を投与することを含み、これにより、前記化合物、前記そのプロドラッグまたは前記その薬学的に許容可能な塩が、前記抗がん剤にがん細胞を再感作させる、前記方法。
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