WO2014021281A1 - 部分的に飽和された含窒素複素環化合物 - Google Patents

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哲男 高山
剛 柴田
史康 塩澤
憲一 川部
由紀 清水
まこと 濱田
彰 平舘
正人 高橋
文仁 牛山
隆宏 大井
仁久 白崎
大輔 松田
千枝 小泉
壮太 加藤
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Definitions

  • the present invention relates to a novel prolyl hydroxylase (hereinafter also referred to as “PHD”) inhibitor, particularly a prolyl hydroxylase 2 (hereinafter also referred to as “PHD2”) inhibitor.
  • PLD prolyl hydroxylase
  • PBD2 prolyl hydroxylase 2
  • Red blood cells in the blood are responsible for oxygen transport throughout the body and play an important role in maintaining a constant in vivo oxygen concentration. If the number of red blood cells or hemoglobin in the blood decreases due to bleeding from certain diseases, accidents, or surgery, the symptoms of anemia such as malaise, dizziness, shortness of breath, etc. may occur. When anemia develops, the whole body is exposed to oxygen deficiency. Under such hypoxic conditions, the living body is compensated by the hematopoietic factor erythropoietin (hereinafter referred to as “EPO”), which promotes the formation of red blood cells mainly from the kidney. ) And increase the amount of red blood cells and hemoglobin in the blood to promote anemia.
  • EPO hematopoietic factor erythropoietin
  • Non-Patent Documents 1 and 2 See Non-Patent Documents 1 and 2.
  • ESA erythropoiesis stimulating factor preparations
  • erythropoietin also has an effect of protecting tissues such as the heart and brain placed in a hypoxic state accompanying ischemia. Therefore, orally administrable ESA may be widely applicable not only to anemia caused by various causes including renal anemia but also to various ischemic diseases (see Non-Patent Document 3).
  • HIF hypoxia-inducible factors
  • the compounds of the present invention inhibit the activity of these prolyl hydroxylases and increase the amount of erythropoietin, thereby providing a means of treating anemia.
  • various ischemic diseases stroke, myocardial infarction, ischemic nephropathy, etc.
  • diabetic complications nephropathy, retinopathy, neurosis
  • benefits such as improvement and alleviation of symptoms (see Non-Patent Document 5).
  • Common PHD inhibitors include 4-hydroxyisoquinoline derivatives (see Patent Document 1), 5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole derivatives (see Patent Document 2), 4-hydroxy- Reported are 2-oxo-1,2-dihydroquinoline derivatives (see Patent Document 3), 3-hydroxypyridine derivatives (see Patent Document 4), 2-oxo-2,3-dihydroindole derivatives (see Patent Document 5), etc.
  • Patent Document 1 4-hydroxyisoquinoline derivatives
  • Patent Document 2 5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole derivatives
  • Patent Document 3 4-hydroxy- Reported are 2-oxo-1,2-dihydroquinoline derivatives
  • 3-hydroxypyridine derivatives see Patent Document 4
  • 2-oxo-2,3-dihydroindole derivatives see Patent Document 5
  • a compound having the structure of the present invention is not disclosed.
  • 6-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives see Patent Document 6
  • 4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine derivatives see Patent Document 7
  • 5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydropyridazine derivatives see Patent Document 8
  • 6-hydroxy-4-oxo-4H-1,3-dioxin derivatives see Patent Document 9
  • 4-hydroxy -2-Oxo-1,2,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine derivative see Patent Document 10
  • 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine derivative Patent Document 11, 12
  • a compound having the structure of the present invention is not disclosed.
  • An object of the present invention is to provide an excellent PHD2 inhibitor.
  • W represents the formula —CR 15 R 16 —, the formula —CR 11 R 12 CR 13 R 14 —, or the formula —CH 2 CR 17 R 18 CH 2 —
  • R 15 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or phenyl
  • R 16 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 15 and R 16 may be combined with adjacent carbon atoms to form a C 3-8 cycloalkane
  • R 11 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, C 1-4 alkyl, or phenyl
  • R 12 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or C 1-4 alkyl
  • R 11 and R 12 together with the adjacent carbon atom may form a C 3-8 cycloalkane or a 4- to 8-membered saturated heterocycle containing an oxygen atom
  • R 13 is a hydrogen atom, carbamoyl, C 1-4 alkyl (wherein the C 1-4 alky
  • a saturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing the nitrogen atom is substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of methyl, benzyl, phenylcarbonyl, and oxo, the same or different; May be formed)
  • R 12 and R 13 may form a C 3-8 cycloalkane together with adjacent carbon atoms
  • R 17 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 18 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 17 and R 18 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a C 3-8 cycloalkane
  • Y is a single bond or C 1-6 alkanediyl (the C 1-6 alkanediyl may be substituted with one hydroxy, and one of the carbon atoms of the C 1-6 alkanediyl is C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl may be substituted)
  • R 2 is a hydrogen atom,
  • Phenyl (the phenyl may be the same or different and may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 3), naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl [
  • the pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, and oxazolyl are from C 1-6 alkyl and phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). It may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of the same or different groups.
  • Thiazolyl [wherein the thiazolyl is C 1-6 alkyl, phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), and morpholino It may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of the same or different groups.
  • Pyridyl (the pyridyl may be the same or different and may be substituted with 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 5), pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl [the pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl are C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with one C 3-8 cycloalkyl) And phenoxy (which may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl).
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclyl containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of pyrimidinyl, phenyl C 1-3 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkylcarbonyl, and phenyl C 1-3 alkoxycarbonyl. It may be substituted with one group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl
  • R 6 represents phenyl (the phenyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and And may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl.]
  • Indicate Substituent group ⁇ 3 is hydroxy, cyano, carboxy, halogen atom, C 1-6 alkyl ⁇ the C 1-6 alkyl is C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy May be substituted with one C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl).
  • Phenoxy (wherein the phenoxy is optionally substituted with one C 1-6 alkyl.), And pyridyloxy (the pyridyloxy from the group consisting of C 1-6 alkyl and halo C 1-6 alkyl And may be substituted with one group selected from the group consisting of: ⁇ , Halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 halogen atoms), C 3-8 cycloalkenyl (the C 3-8 cycloalkenyl may be substituted with 1 to 2 halogen atoms), phenyl (the phenyl is the same or different and is substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ 4) and may be.), thienyl (wherein thienyl is optionally substituted with one C 1-6 alkyl.), pyrazolyl (the pyrazolyl is optionally substituted with one C 1-6 alkyl
  • Isooxazolyl, thiazolyl which may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy).
  • Pyridyl which is carboxy, hydroxy, Bruno, halogen atom, C 1-6 alkyl, selected from halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, and the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl
  • Pyrimidinyl wherein the pyrimidinyl may be substituted with one amino group
  • quinolyl C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is carboxy , Hydroxy, carbamoyl, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl), phenyl (the phenyl is hydroxy, halogen atom, C (It may
  • phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the substituent group ⁇ 6), pyridyl, phenoxy [the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1 -6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and halo C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of 6 alkoxy, the same or different.
  • Substituent group ⁇ 6 represents a group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy groups
  • Y 4 represents C 1-4 alkanediyl
  • R 3 represents a hydrogen atom or methyl
  • R 4 represents —COOH, —CONHOH, or tetrazolyl.
  • Y 4 is methanediyl
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is —COOH
  • W is of the formula —CR 15 R 16 — and has the following general formula (I′-1)
  • R 15 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or phenyl
  • R 16 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, R 15 and R 16 may be combined with adjacent carbon atoms to form a C 3-8 cycloalkane.
  • W is of the formula —CR 11 R 12 CR 13 R 14 — and has the general formula (I′-2)
  • R 11 is a hydrogen atom, a fluorine atom, C 1-4 alkyl, or phenyl
  • R 12 is a hydrogen atom, a fluorine atom, or C 1-4 alkyl
  • R 11 and R 12 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a 4 to 8 membered saturated heterocycle containing a C 3-8 cycloalkane or oxygen atom
  • R 13 is a hydrogen atom, carbamoyl, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, C 1-3 alkoxy, diC 1-3 alkylamino) HaloC 1-4 alkyl, phenyl, pyridyl, benzyl, or phenethyl
  • R 14 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or halo C 1-4 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the adjacent carbon atom are C 3-8
  • a saturated heterocycle (the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing the nitrogen atom is substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of methyl, benzyl, phenylcarbonyl, and oxo, the same or different; May be formed)
  • R 12 and R 13 may be combined with an adjacent carbon atom to form a C 3-8 cycloalkane.
  • (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Y is a single bond or C 1-6 alkanediyl (one of the carbon atoms of the C 1-6 alkanediyl may be replaced by C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl).
  • R 2 is C 3-8 cycloalkyl ⁇ the C 3-8 cycloalkyl is C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 phenyl), phenyl (the Phenyl may be substituted with one halo C 1-6 alkyl.), C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is C 3-8 cycloalkyl, phenyl (the phenyl is a halogen atom And may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl), and pyridyl (which may be substituted with one halogen atom). May be substituted with one group.
  • Phenyl (the phenyl may be the same or different and may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 3), naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, pyrazolyl [the pyrazolyl is C 1-6 alkyl and phenyl (the phenyl may be substituted with 1 C 1-6 alkyl) may be substituted with 1 to 2 groups selected from the same or different from the group consisting of .
  • Imidazolyl (the imidazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and phenyl), isoxazolyl [the isoxazolyl is one phenyl (the phenyl is 1 May be substituted with a single halogen atom).
  • Oxazolyl (which may be substituted with one or two groups selected from the same or different from the group consisting of C 1-6 alkyl and phenyl), thiazolyl (thiazolyl is C 1- 6 may be substituted with one group selected from the group consisting of alkyl, phenyl, and morpholino), pyridyl (wherein the pyridyl is the same or different and is selected from 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 5) Group)), pyridazinyl [wherein the pyridazinyl is one C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with one C 3-8 cycloalkyl). May be substituted.
  • Pyrimidinyl [wherein the pyrimidinyl is a group consisting of halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, and phenoxy, wherein the phenoxy may be substituted with one C 1-6 alkyl]. It may be substituted with one group selected from ], Pyrazinyl [the pyrazinyl is C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with one C 3-8 cycloalkyl) and phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, C It may be substituted with one group selected from the group consisting of 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl.
  • Benzothiophenyl quinolyl, or methylenedioxyphenyl (the methylenedioxyphenyl may be substituted with 1 to 2 fluorine atoms), or a pharmaceutically acceptable compound thereof To provide an acceptable salt.
  • R 11 is a hydrogen atom
  • R 12 is a hydrogen atom
  • R 13 is a hydrogen atom
  • R 14 is a hydrogen atom
  • Y is methanediyl
  • R 2 is Phenyl ⁇ the phenyl is phenyl [the phenyl is the same or different from carboxy, cyano, hydroxy, sulfamoyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, diC 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono C 1-6 alkylaminosulfonyl (the mono C 1- C 1-6 alkyl 6 alkylaminosulfonyl may be substituted by one hydroxy.), and may
  • Pyridyl (wherein the pyridyl is carboxy, hydroxy, amino, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkylsulfonyl) Which may be substituted with one group selected from the group consisting of :), phenoxy (wherein the phenoxy is a group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and haloC 1-6 alkoxy) And may be substituted with 1 to 2 groups selected more or less identically), pyridyloxy (wherein the pyridyloxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and C 3 And may be substituted with one group selected from the group consisting of -8 cycloalkyl), and further substituted with one halogen atom.
  • the pyridyl is phenyl (the phenyl consists of a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy Which may be substituted with one group selected from the group), pyridyl, phenoxy [wherein the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 1-2 selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and haloC 1-6 alkoxy.
  • pyridyloxy (which may be substituted with one C 1-6 alkyl), and further substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1 It may be substituted with one group selected from the group consisting of -6 alkyl.
  • phenoxy (which may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl).
  • Is pyrazinyl It is to provide a compound according to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W is of the formula —CR 11 R 12 CR 13 R 14 — and is represented by the following general formula (I)
  • R 11 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or phenyl
  • R 12 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 11 and R 12 together with the adjacent carbon atom may form a C 3-8 cycloalkane or a 4- to 8-membered saturated heterocycle containing an oxygen atom
  • R 13 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, phenyl, benzyl, or phenethyl
  • R 14 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the adjacent carbon atom may form a C 3-8 cycloalkane or a 4- to 8-membered saturated heterocycle containing an oxygen atom
  • R 12 and R 13 may form a C 3-8 cycloalkane together with adjacent carbon atoms
  • Y is a single bond or C 1-6 alkanediyl (one of the carbon atoms of the C 1-6
  • R 2 is C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl and benzyl), phenyl (the phenyl is the same Or may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1.), Naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, pyrazolyl [the pyrazolyl is one phenyl (the phenyl is one Optionally substituted with C 1-6 alkyl.) And further substituted with one C 1-6 alkyl.
  • Oxazolyl (the oxazolyl is substituted with one phenyl and may be further substituted with one C 1-6 alkyl), thiazolyl (the thiazolyl is substituted with one phenyl) ), Pyridyl [the pyridyl is phenyl, phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, And may be substituted with one group selected from the group consisting of halo C 1-6 alkoxy), and phenylsulfanyl (which may be substituted with one halogen atom).
  • Substituent group ⁇ 1 is a halogen atom
  • C 1-6 alkyl ⁇ the C 1-6 alkyl is C 3-8 cycloalkyl
  • phenyl and C 1-6 alkoxy
  • the C 1-6 alkoxy is one C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl) may be substituted.
  • Pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with 1 C 1-6 alkyl), isooxazolyl, thiazolyl (the thiazolyl may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl).
  • Pyridyl (which may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy.
  • Substituent group ⁇ 2 includes a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, and di A group consisting
  • An object of the present invention is to provide an EPO production promoter containing the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention makes it possible to provide a compound having an excellent PHD2 inhibitory action.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) or (I ′) having an excellent PHD2 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n is normal, “s” and “sec” are secondary, “t” and “tert” are tertiary, “c” is cyclo, “o” is ortho, “m” “Represents meta, and” p "represents para.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-3 alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl are shown.
  • C 1-4 alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl are shown.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, n-hexyl, isohexyl and the like can be mentioned.
  • Halo C 1-4 alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, substituted with a halogen atom.
  • a preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 3, and a preferred halogen atom is a fluorine atom.
  • Halo C 1-6 alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, substituted with a halogen atom.
  • the preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 5, and the preferred halogen atom is fluorine atom.
  • C 3-6 cycloalkane refers to a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • C 3-8 cycloalkane refers to a cyclic alkane having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • C 3-8 cycloalkyl refers to cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • C 3-8 cycloalkenyl refers to cyclic alkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing an oxygen atom refers to a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle containing one oxygen atom in the ring.
  • oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like can be mentioned.
  • the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom refers to a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocycle containing one nitrogen atom in the ring.
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine and the like can be mentioned.
  • “4- to 8-membered saturated heterocyclyl containing nitrogen atom” refers to a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom in the ring. Examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to linear or branched alkoxy having 1 to 3 carbon atoms. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy are shown.
  • C 1-6 alkoxy represents linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • Halo C 1-6 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with a halogen atom.
  • the preferred number of substitution of halogen atoms is 1 to 5, and the preferred halogen atom is fluorine atom.
  • C 2-6 alkenyloxy refers to a group in which a linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms and oxy are bonded.
  • ethenyloxy (E) -prop-1-en-1-yloxy, (Z) -prop-1-en-1-yloxy, prop-2-en-1-yloxy, (Z) -but-2- En-1-yloxy, (Z) -pent-3-en-1-yloxy, (Z) -hex-4-en-1-yloxy, (Z) -hept-5-en-1-yloxy and (Z ) -Oct-6-en-1-yloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkoxy refers to cyclic alkoxy having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • “DiC 1-3 alkylamino” refers to an amino having two of the above-mentioned “C 1-3 alkyl” as the same or different substituents. Examples include dimethylamino, diethylamino, di (n-propyl) amino, di (isopropyl) amino, ethylmethylamino, methyl (n-propyl) amino and the like.
  • “DiC 1-6 alkylamino” refers to an amino having two of the above “C 1-6 alkyl” as the same or different substituents. Examples include dimethylamino, diethylamino, di (n-propyl) amino, di (isopropyl) amino, ethylmethylamino, methyl (n-propyl) amino and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl” is bonded to carbonyl.
  • Examples include butylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylaminocarbonyl” refers to a group in which amino having one “C 1-6 alkyl” as a substituent and carbonyl are bonded. For example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, sec-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n- And hexylaminocarbonyl.
  • Di-C 1-6 alkylaminocarbonyl refers to a group in which amino and carbonyl having the above-mentioned “C 1-6 alkyl” as the same or different two are combined. Examples include dimethylaminocarbonyl, di (n-propyl) aminocarbonyl, di (isopropyl) aminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methyl (n-propyl) aminocarbonyl and the like. In addition, two C 1-6 alkyls of the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl may be combined with adjacent nitrogen atoms to form a 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom. .
  • C 1-6 alkylsulfanyl refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl” and sulfanyl are bonded. Examples thereof include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, isobutylsulfanyl, n-hexylsulfanyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl” and sulfonyl are bonded. Examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, isobutylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and the like.
  • “Mono C 1-6 alkylaminosulfonyl” refers to a group in which amino having one “C 1-6 alkyl” as a substituent and sulfonyl are bonded. For example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, sec-butylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n- And hexylaminosulfonyl.
  • “Di-C 1-6 alkylaminosulfonyl” refers to a group in which amino and sulfonyl having the same or different “C 1-6 alkyl” as the substituent are combined. Examples include dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, di (n-propyl) aminosulfonyl, di (isopropyl) aminosulfonyl, ethylmethylaminosulfonyl, methyl (n-propyl) aminosulfonyl, isopropyl (methyl) aminosulfonyl, and the like.
  • C 1-4 alkanediyl refers to a divalent hydrocarbon group formed by removing one hydrogen atom from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2- Diyl, butane-1,4-diyl, 2-methylpropane-1,2-diyl and the like can be mentioned.
  • methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2, 2-Diyl is C 1-3 alkanediyl.
  • C 1-6 alkanediyl refers to a divalent hydrocarbon group formed by removing one hydrogen atom from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methanediyl methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2- Examples include diyl, butane-1,4-diyl, 2-methylpropane-1,2-diyl, pentane-1,5-diyl, hexane-1,6-diyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl refers to a divalent cyclic hydrocarbon group formed by removing one hydrogen atom from a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropane-1,1-diyl, cyclobutane-1,1-diyl, cyclopentane-1,1-diyl, and cyclohexane-1,1-diyl.
  • Phhenyl C 1-3 alkyl refers to the above “C 1-3 alkyl” having one phenyl group as a substituent. Examples include benzyl, phenethyl, and phenylpropyl.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkylcarbonyl refers to a group in which the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is bonded to the carbonyl group through the C 1-3 alkyl. . Examples thereof include cyclopropylmethylcarbonyl, cyclopropylethylcarbonyl, cyclobutylmethylcarbonyl, cyclopentylmethylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl and the like.
  • Phhenyl C 1-3 alkoxycarbonyl refers to a group in which a phenyl group is bonded to a carbonyl group via the aforementioned C 1-3 alkoxy. Examples include phenylmethoxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, and phenylpropoxycarbonyl.
  • Preferred embodiments of the compound of the present invention are as follows.
  • Preferred W is the formula —CR 15 R 16 — or the formula —CR 11 R 12 CR 13 R 14 —.
  • R 15 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • more preferable R 15 is a hydrogen atom or methyl
  • More desirable R 15 is a hydrogen atom
  • One preferred R 16 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • more preferable R 16 is a hydrogen atom or methyl
  • More desirable R 16 is a hydrogen atom
  • Other preferable R 15 and R 16 are C 3-8 cycloalkane formed by R 15 and R 16 together with adjacent carbon atoms, In this case, more preferable R 15 and R 16 are cyclobutane, cyclopentane, or cyclohexane formed by R 15 and R 16 together with adjacent carbon atoms.
  • W has the formula -CR 11 R 12 CR 13 R 14 - when shown,
  • One preferred R 11 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 11 is a hydrogen atom or methyl, More desirable R 11 is a hydrogen atom,
  • One preferred R 12 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 12 is a hydrogen atom or methyl, More desirable R 12 is a hydrogen atom,
  • other preferable R 11 and R 12 are a C 3-8 cycloalkane formed by R 11 and R 12 together with an adjacent carbon atom or a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing an oxygen atom.
  • R 11 and R 12 are C 3-6 cycloalkane formed by R 11 and R 12 together with adjacent carbon atoms, More preferred R 11 and R 12 are cyclopropane formed by R 11 and R 12 together with adjacent carbon atoms,
  • One preferred R 13 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or halo C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 13 is a hydrogen atom or methyl, More desirable R 13 is a hydrogen atom,
  • One preferred R 14 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 14 is a hydrogen atom or methyl, More desirable R 14 is a hydrogen atom,
  • Another preferable R 13 and R 14 is a C 3-8 cycloalkane formed by combining R 13 and R 14 with an adjacent carbon atom, a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing an oxygen atom.
  • a 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom (wherein the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom is the same from the group consisting of methyl, benzyl, phenylcarbonyl, and oxo) Or may be substituted with 1 to 2 groups selected differently).
  • R 13 and R 14 are C 3-6 cycloalkane formed by R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms
  • More preferred R 13 and R 14 are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane formed by R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms
  • Particularly preferred R 13 and R 14 are cyclopropane formed by R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms.
  • Preferred Y is a single bond or C 1-6 alkanediyl (one of the carbon atoms of the C 1-6 alkanediyl may be replaced by C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl).
  • More preferred Y is a single bond, methanediyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,1-diyl, propane-2,2-diyl, cyclopropane-1,1-diyl, or ethane-1,2- Jile
  • Further preferred Y is a single bond or methanediyl, Particularly preferred Y is methanediyl.
  • Preferred embodiments of R 2 are the following (1) to (4).
  • R 2 is C 3-8 cycloalkyl ⁇ the C 3-8 cycloalkyl is C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 phenyl) , Phenyl (the phenyl may be substituted with one halo C 1-6 alkyl), C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is C 3-8 cycloalkyl, phenyl (the phenyl May be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl.), And pyridyl (which may be substituted with one halogen atom).
  • pyridyloxy (wherein the pyridyloxy is a group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and haloC 1-6 alkyl) It may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of the same or different groups.
  • Phenyl (the phenyl may be the same or different and may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 3), indanyl, isoxazolyl [the isoxazolyl is one phenyl (the phenyl May be substituted with one halogen atom).
  • Oxazolyl (which may be substituted with one or two groups selected from the same or different from the group consisting of C 1-6 alkyl and phenyl), thiazolyl (thiazolyl is C 1- 6 may be substituted with one group selected from the group consisting of alkyl, phenyl, and morpholino), pyridyl (wherein the pyridyl is the same or different and is selected from 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 5) Group), pyrimidinyl [wherein the pyrimidinyl is haloC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, and phenoxy (the phenoxy is substituted with one C 1-6 alkyl) It may be substituted with one group selected from the group consisting of: ], Pyrazinyl [the pyrazinyl is C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with one C 3-8 cycloalkyl) and phenoxy (the
  • R 2 is C 3-8 cycloalkyl ⁇ the C 3-8 cycloalkyl is phenyl (the phenyl may be substituted with one haloC 1-6 alkyl), C 1-6 alkoxy [the C 1- 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, phenyl (said phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atom and C 1-6 alkyl.), and pyridyl (said pyridyl And may be substituted with one group selected from the group consisting of 1 halogen atom).
  • Phenoxy (the phenoxy may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and halo C 1-6 alkyl).
  • pyridyloxy (the pyridyloxy may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and haloC 1-6 alkyl). It may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of the same or different.
  • Phenyl (the phenyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl ⁇ the C 1-6 alkyl is C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is one C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl).], Phenoxy (the phenoxy is one C 1-6 alkyl may be substituted), and pyridyloxy (wherein the pyridyloxy may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and haloC 1-6 alkyl) )), A halo C 1-6 alkyl, a C 3-8 cycloalkyl (wherein the C 3-8 cycloalkyl is 1 to 2 halogen atoms).
  • phenyl [wherein the phenyl is carboxy, cyano, hydro Shi, sulfamoyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, di C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkyl mono C 1-6 alkylaminosulfonyl (said mono C 1-6 alkyl aminosulfonyl, be substituted with one hydroxy And may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of diC 1-6 alkylaminosulfonyl, the same or different from each other.], Thienyl (wherein thienyl is one C 1 -6 alkyl), pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from
  • Phenyl (the phenyl is selected from the group consisting of hydroxy, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, diC 1-6 alkylamino) May be substituted with one selected group), pyridyl (which may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl), oxazolyl ( The oxazolyl may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyls), pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyls), thiazolyl ( The thiazolyl may be substituted with one C 1-6 alkyl.), Indazolyl (the indazolyl may be substituted with one C 1-6 alkyl), benzotriazolyl, imidazo thiazolyl, and di-C 1-6 alkylamine It
  • pyridyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl is one C 1 -6 alkyl), phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl). It may be substituted with one group.
  • Halo C 1-6 alkoxy phenyl (the phenyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 Which may be substituted with one group selected from the group consisting of alkoxy), pyridyl, phenoxy [wherein the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 Selected from the group consisting of cycloalkyl, C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and haloC 1-6 alkoxy; It may be substituted with two groups.
  • pyridyloxy (which may be substituted with one C 1-6 alkyl), may be substituted with 1 to 2 groups selected from the same or different from each other .
  • pyrazinyl [wherein the pyrazinyl is C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with one C 3-8 cycloalkyl) and phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, And may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl. ],
  • R 2 is Phenyl ⁇ the phenyl is phenyl [the phenyl is carboxy, cyano, hydroxy, sulfamoyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy] Halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, di-C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono-C 1-6 alkylaminosulfonyl (of the mono-C 1-6 alkylaminosulfonyl) C 1-6 alkyl may be substituted with 1 hydroxy), and with 1 to 3 groups selected from the group consisting of diC 1-6 alkylaminosulfonyl, the same or different.
  • Pyridyl (the pyridyl is carboxy, hydroxy, amino, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, And a group selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is C 3-8 cycloalkyl (the C 3 -8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl.), Phenyl (the phenyl is hydroxy, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, optionally substituted with one group selected from the group consisting of di C 1-6 alkylamino), pyridyl (wherein the pyridyl is a halogen atom and C
  • Halo C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 May be substituted with one or two groups selected from the same or different from the group consisting of alkoxy.), Pyridyloxy (wherein the pyridyloxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl) , and C 3-8 which may be substituted with one group selected from the group consisting of cycloalkyl.), C 1-6 alkylsulfanyl, and 1 group selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl And may be further substituted with one halogen atom.
  • Pyridyl ⁇ the pyridyl is a C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is a C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl] ), Phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), and substituted with one group selected from the group consisting of .
  • Halo C 1-6 alkoxy phenyl (the phenyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 Which may be substituted with one group selected from the group consisting of alkoxy), pyridyl, phenoxy [wherein the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 Selected from the group consisting of cycloalkyl, C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and haloC 1-6 alkoxy; It may be substituted with two groups.
  • pyridyloxy (which may be substituted with one C 1-6 alkyl), and further substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1 It may be substituted with one group selected from the group consisting of -6 alkyl.
  • pyrazinyl [wherein the pyrazinyl is C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy is substituted with one C 3-8 cycloalkyl) and phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, C It may be substituted with one group selected from the group consisting of 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl. ],
  • R 2 is Phenyl [the phenyl is phenoxy (the phenoxy is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy] And pyridyloxy (wherein the pyridyloxy is one selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl). It may be substituted with a group.) And may be further substituted with one halogen atom.
  • Pyridyl ⁇ the pyridyl is phenyl (the phenyl consists of a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy Which may be substituted with one group selected from the group), pyridyl, phenoxy [wherein the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 1-2 selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and haloC 1-6 alkoxy.
  • pyridyloxy (which may be substituted with one C 1-6 alkyl), and further substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1 It may be substituted with one group selected from the group consisting of -6 alkyl.
  • phenoxy (which may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl). Is pyrazinyl.
  • a preferable group in the substituent group ⁇ 3 is: A halogen atom, C 1-6 alkyl ⁇ the C 1-6 alkyl is C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is one C 3-8 cycloalkyl ( The C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl).
  • Phenoxy (wherein the phenoxy is optionally substituted with one C 1-6 alkyl.), And pyridyloxy (the pyridyloxy from the group consisting of C 1-6 alkyl and halo C 1-6 alkyl And may be substituted with one group selected from the group consisting of: ⁇ , Halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 halogen atoms), phenyl (the phenyl may be the same or Differently, it may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ 4), thienyl (which may be substituted with 1 C 1-6 alkyl), pyrazolyl (including Pyrazolyl may be substituted with one C 1-6 alkyl.), Isooxazolyl, thiazolyl (the thiazolyl being the same or different from the group consisting of hydroxy, C 1-6 alkyl, and
  • pyridyl (the pyridyl may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl).
  • Oxazolyl (the oxazolyl May be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyls)
  • pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyls)
  • thiazolyl (the thiazolyl may be substituted with one C 1-6 alkyl.)
  • indazolyl (wherein indazolyl may be substituted with one C 1-6 alkyl.), benzotriazolyl, Imidazochiazori And one group selected from the group consisting of di-C 1-6 alkylamino may be substituted.
  • a preferable group in the substituent group ⁇ 5 is a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl is 1 pieces of C 1-6 alkyl may be substituted.), consisting of phenyl (wherein the phenyl is one group selected from the group consisting of halogen atom and C 1-6 alkyl may be substituted.) It may be substituted with one group selected from the group.
  • Halo C 1-6 alkoxy phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the substituent group ⁇ 6), pyridyl, phenoxy [the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1 -6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and halo C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of 6 alkoxy, the same or different.
  • a preferable group in the substituent group ⁇ 6 is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, or halo C 1-6 alkoxy. is there.
  • Preferred Y 4 is C 1-3 alkanediyl, At this time, more preferable Y 4 is methanediyl, Preferred R 3 is a hydrogen atom, Preferred R 4 is —COOH.
  • One preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 15 , R 16 and R 2 are: As described above.
  • R 2 is phenyl
  • the phenyl may be phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and trifluoromethyl).
  • C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy is substituted with one C 3-8 cycloalkyl)
  • pyridyloxy (the pyridyloxy is substituted with one trifluoromethyl) It may be substituted with one group selected from the group consisting of: ].
  • Another preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , and R 2 are: As described above.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are all hydrogen atoms
  • R 2 is C 3-8 cyclohexyl
  • the C 3-8 cycloalkyl is one C 1 -6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl is substituted with 1 phenyl).
  • phenyl (the phenyl is substituted with one phenoxy).
  • Another preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , and R 2 are: As described above.
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are all hydrogen atoms
  • R 2 is Phenyl ⁇ the phenyl is phenyl [the phenyl is carboxy, cyano, hydroxy, sulfamoyl, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy] Halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, di-C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono-C 1-6 alkylaminosulfonyl (of the mono-C 1-6 alkylaminosulfonyl) C 1-6 alkyl may be substituted with 1 hydroxy), and with 1 to 3 groups selected from the group consisting of diC 1-6 alkylaminosulfonyl, the same or different.
  • Pyridyl (the pyridyl is carboxy, hydroxy, amino, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, And a group selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is C 3-8 cycloalkyl (the C 3 -8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl.), Phenyl (the phenyl is hydroxy, halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, optionally substituted with one group selected from the group consisting of di C 1-6 alkylamino), pyridyl (wherein the pyridyl is a halogen atom and C
  • Halo C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 May be substituted with one or two groups selected from the same or different from the group consisting of alkoxy.), Pyridyloxy (wherein the pyridyloxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl) , and C 3-8 which may be substituted with one group selected from the group consisting of cycloalkyl.), C 1-6 alkylsulfanyl, and 1 group selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl And may be further substituted with one halogen atom.
  • Pyridyl ⁇ the pyridyl is a C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is a C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl] ), Phenyl (the phenyl may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl), and substituted with one group selected from the group consisting of .
  • Halo C 1-6 alkoxy phenyl (the phenyl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 Which may be substituted with one group selected from the group consisting of alkoxy), pyridyl, phenoxy [wherein the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 Selected from the group consisting of cycloalkyl, C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and haloC 1-6 alkoxy; It may be substituted with two groups.
  • pyridyloxy (which may be substituted with one C 1-6 alkyl), and further substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1 It may be substituted with one group selected from the group consisting of -6 alkyl.
  • pyrazinyl [wherein the pyrazinyl is C 1-6 alkoxy (the C 1-6 alkoxy is substituted with one C 3-8 cycloalkyl) and phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, C It may be substituted with one group selected from the group consisting of 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl. ].
  • R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are all hydrogen atoms
  • R 2 is phenyl
  • the phenyl is phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 to 2 groups selected from the same or different
  • pyridyloxy (the pyridyloxy is a halogen atom)
  • Pyridyl ⁇ the pyridyl is phenyl (the phenyl consists of a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy Which may be substituted with one group selected from the group), pyridyl, phenoxy [wherein the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 1-2 selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy (wherein the C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 phenyl), and haloC 1-6 alkoxy.
  • pyridyloxy (which may be substituted with one C 1-6 alkyl), and further substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1 It may be substituted with one group selected from the group consisting of -6 alkyl.
  • phenoxy (which may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl). This is the case with pyrazinyl.
  • R 11 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 11 is a hydrogen atom or methyl.
  • R 12 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 12 is a hydrogen atom or methyl.
  • other preferable R 11 and R 12 are a C 3-8 cycloalkane formed by R 11 and R 12 together with an adjacent carbon atom or a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing an oxygen atom.
  • R 11 and R 12 are C 3-6 cycloalkane formed by R 11 and R 12 together with adjacent carbon atoms.
  • One preferred R 13 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or halo C 1-4 alkyl, At this time, more preferable R 13 is a hydrogen atom or methyl.
  • One preferred R 14 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, At this time, R 14 is more preferably a hydrogen atom or methyl.
  • other preferable R 13 and R 14 are a C 3-8 cycloalkane formed by R 13 and R 14 together with an adjacent carbon atom, or a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing an oxygen atom.
  • R 13 and R 14 are more preferably C 3-6 cycloalkane formed by R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms.
  • Preferred Y is a single bond or C 1-6 alkanediyl (one of the carbon atoms of the C 1-6 alkanediyl may be replaced by C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl).
  • More preferred Y is a single bond, methanediyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,1-diyl, propane-2,2-diyl, cyclopropane-1,1-diyl, or ethane-1,2- Jile
  • Further preferred Y is a single bond or methanediyl.
  • R 2 is C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl and benzyl), phenyl (the phenyl is the same Or may be substituted with one to three groups selected from the substituent group ⁇ 1), naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, pyrazolyl [the pyrazolyl is one phenyl (the phenyl is one in the C 1-6 alkyl may be substituted.) substituted with may be further substituted with one C 1-6 alkyl. ], Imidazolyl [wherein the imidazolyl is substituted with one phenyl.
  • Isoxazolyl [the isoxazolyl is substituted with one phenyl (the phenyl may be substituted with one halogen atom). ], Oxazolyl (the oxazolyl is substituted with one phenyl and may be further substituted with one C 1-6 alkyl), thiazolyl (the thiazolyl is substituted with one phenyl) ), Pyridyl [the pyridyl is phenyl, phenoxy (the phenoxy is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, And may be substituted with one group selected from the group consisting of halo C 1-6 alkoxy), and phenylsulfanyl (which may be substituted with one halogen atom).
  • a preferable group in the substituent group ⁇ 1 is A halogen atom, C 1-6 alkyl ⁇ the C 1-6 alkyl is C 3-8 cycloalkyl, phenyl, and C 1-6 alkoxy [the C 1-6 alkoxy is one C 3-8 cycloalkyl; (The C 3-8 cycloalkyl may be substituted with one C 1-6 alkyl). ] May be substituted with one group selected from the group consisting of ⁇ , Halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl (the phenyl may be the same or different and may be substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 2).
  • Thienyl pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with one C 1-6 alkyl), isooxazolyl, thiazolyl (the thiazolyl may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl).
  • Pyridyl which may be substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy).
  • a preferable group in the substituent group ⁇ 2 is preferably a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1. -6 alkylcarbonyl, and di
  • the compound of the present invention is a compound having a partially saturated nitrogen-containing heterocyclic structure, and may be a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, appropriately referred to as “the compound of the present invention”).
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, phosphates, sulfates, nitrates, mineral salts such as methanesulfonate, ethanesulfone, and the like.
  • Acid salt such as trifluoromethane sulfonate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, tri Acid addition salts such as organic acid salts such as fluoroacetate, benzoate, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malate, glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, Amino acid salts such as glutamate and aspartate, or inorganic or ammonium salts such as lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts; Triethylamine salts, diisopropylamine salts, salts with organic bases such as cyclohexylamine salts.
  • the salt includes a hydrated salt.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric centers, in which case various optical isomers exist.
  • the compounds of the present invention may exist as separate optically active forms of (R) and (S) and as racemates or (RS) mixtures.
  • diastereomers by respective optical isomerism also exist.
  • the compounds of the present invention also include mixtures containing all these types in any proportion.
  • diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can.
  • the compound of the present invention may have geometric isomers such as cis isomer and trans isomer.
  • the compound of the present invention has tautomerism, and various tautomers exist.
  • the compounds of the present invention include those isomers and mixtures containing these isomers in any proportion.
  • this invention compound or its salt forms a hydrate or a solvate, they are also contained in the range of this invention compound or its salt.
  • the compound of the present invention can be administered alone or together with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • any form of a solid composition, a liquid composition and other compositions may be used, and the optimum one is selected as necessary.
  • the medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, fillers, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusting agents, solubilizers or aqueous or non-aqueous solvents are added, and tablets are prepared by conventional pharmaceutical techniques. Pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like.
  • excipients and extenders examples include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. it can.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with ⁇ , ⁇ , ⁇ -cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a PHD2 inhibitor or the like, the compound of the present invention may be administered orally or parenterally as it is. Moreover, you may administer orally or parenterally as an agent which contains this invention compound as an active ingredient. Parenteral administration includes intravenous administration, nasal administration, transdermal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, and sublingual administration.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like.
  • the dose is preferably 1 mg to 200 mg, and it is desirable to administer this amount once to three times a day or once every two to three days.
  • this invention compound has a desirable property as a pharmaceutical. For example, the property which can avoid excessive production of erythropoietin is mentioned.
  • the PHD2 inhibitory action of the compound of the present invention can be evaluated according to a known method such as the method described in Test Examples of the present specification.
  • the production method of the compound according to the present invention will be described in detail, but it is not particularly limited to those exemplified.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit each reaction.
  • Compound (I) or (I ′) can be produced by a method known per se, for example, the production methods 1 to 10 shown below or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt, and examples of the salt include the above-mentioned “pharmaceutically acceptable salts”.
  • the target compound can also be obtained as a salt, and examples of the salt include the above-mentioned “pharmaceutically acceptable salts”.
  • the obtained target compound can be used in the next step without purification.
  • Compound (I-9) belonging to compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 1 or a method analogous thereto.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 2 are as defined above, R a represents a hydrogen atom, methyl and ethyl, and Y 2 represents a single bond or C 1-5 alkanediyl.
  • P 1 , P 2 and P 3 are general protecting groups of carboxylic acid, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999, PGM Wuts, edited by TW Greene). ), Etc., specifically, C 1-6 alkyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and the like.
  • Step 1-1 This step is a method for producing compound (I-3) by carrying out reductive amination reaction using compound (I-1) and compound (I-2).
  • the reducing agent used in the reaction include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, borane-2-picoline complex, and the like.
  • the amount of the reducing agent used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-1).
  • Solvents used in the reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide. These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature.
  • the compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 1-2 This step is a method for producing compound (I-5) by reacting compound (I-3) with compound (I-4) in the presence of a base.
  • the base used in the reaction usually include triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-3).
  • Solvents used in the reaction are ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide.
  • the compound (I-5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 1-3 This step is a method for producing compound (I-6) by cyclizing compound (I-5) in the presence of a base.
  • a base examples include sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-5).
  • Solvents used in the reaction are alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • examples include solvents, aprotic polar solvents such as ethyl acetate and N, N-dimethylformamide.
  • These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature.
  • the compound (I-6) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 1-4 This step is a method for producing compound (I-8) from compound (I-6) and compound (I-7).
  • Solvents used in the reaction are ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, N, And aprotic polar solvents such as N-dimethylformamide.
  • a base can be used as an additive. Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature.
  • the compound (I-8) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 1-5 This step is a method for producing compound (I-9) by deprotecting compound (I-8).
  • This reaction can be performed, for example, by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999, PGM Wuts, TW Greene) or the like.
  • P 3 is tert-butyl, 4-methoxybenzyl or trimethylsilyl, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, and aromatics such as toluene and xylene.
  • Compound (I-9) can be produced using a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid in a solvent such as an aromatic hydrocarbon solvent.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid
  • a solvent such as an aromatic hydrocarbon solvent.
  • P 3 is benzyl or 4-methoxybenzyl
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform
  • aromatics such as toluene and xylene
  • Compound (I-9) can also be produced by hydrogenolysis in a solvent such as a group hydrocarbon solvent in the presence of a catalyst such as palladium-carbon.
  • P 3 is 2- (trimethylsilyl) ethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, compound (I-9) can also be produced by treatment with potassium fluoride, tetrabutylammonium fluoride or the like.
  • the solvent is an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, acetonitrile, N, N -Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, water, etc.
  • Compound (I-9) can also be produced by treatment with a base such as These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature.
  • the compound (I-9) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Compound (II-6) belonging to compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 2 or a method analogous thereto.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , P 1 , P 2 , P 3 are as defined above, R b represents a hydrogen atom, phenyl, benzyl, and n is 0-5. Indicates an integer. ]
  • Step 2-1 This step is a method for producing compound (II-2) from compound (I-1) and compound (II-1). This reaction can be carried out according to the method described in Process 1-1, Production Method 1.
  • the compound (II-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 2-2 This step is a method for producing compound (II-3) from compound (II-2) and compound (I-4). This reaction can be performed according to the method described in Process 1-2, Step 1-2.
  • the compound (II-3) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 2-3 This step is a method for producing compound (II-4) from compound (II-3).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-3 of Production Method 1.
  • the compound (II-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 2-4 This step is a method for producing compound (II-5) from compound (II-4) and compound (I-7). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-4 of Production Method 1.
  • the thus obtained compound (II-5) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 2-5 This step is a method for producing compound (II-6) from compound (II-5). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the compound (II-6) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (III-6) belonging to the compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 3 or a method analogous thereto.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 2 , P 1 , P 2 , P 3 are as defined above, and L 1 is a general leaving group such as a chlorine atom, bromine An atom, an iodine atom, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like, and Y 3 represents C 1-6 alkanediyl;
  • Step 3-1 This step is a method for producing compound (III-2) by reacting compound (I-1) with compound (III-1) in the presence of a base.
  • a base examples include sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the amount of the base used is 1 to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-1).
  • Solvents used in the reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, Examples include aprotic polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature.
  • the compound (III-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 3-2 This step is a method for producing compound (III-3) from compound (III-2) and compound (I-4). This reaction can be performed according to the method described in Process 1-2, Step 1-2.
  • the compound (III-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 3-3 This step is a method for producing compound (III-4) from compound (III-3).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-3 of Production Method 1.
  • the compound (III-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 3-4 This step is a method for producing compound (III-5) from compound (III-4) and compound (I-7). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-4 of Production Method 1.
  • the compound (III-5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 3-5 This step is a method for producing compound (III-6) from compound (III-5). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the compound (III-6) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Compound (IV-7) belonging to compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 4 or a method analogous thereto.
  • Y 1 is a single bond or C 1-6 alkanediyl (the C 1-6 One of the carbon atoms of the alkanediyl may be replaced by C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl).
  • Step 4-1 This step is a method for producing compound (IV-3) by reacting compound (IV-1) with compound (IV-2).
  • Solvents used in the reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, Examples thereof include aprotic polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide, water, and the like, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • a base or an acid can be used as an additive.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • Examples of the acid include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature, and can also be performed under microwave irradiation.
  • the compound (IV-3) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 4-2 This step is a method for producing compound (IV-4) from compound (IV-3) and compound (I-4). This reaction can be performed according to the method described in Process 1-2, Step 1-2.
  • the thus obtained compound (IV-4) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 4-3 This step is a method for producing compound (IV-5) from compound (IV-4). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-3 of Production Method 1.
  • the compound (IV-5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 4-4 This step is a method for producing compound (IV-6) from compound (IV-5) and compound (I-7). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-4 of Production Method 1.
  • the thus obtained compound (IV-6) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 4-5 This step is a method for producing compound (IV-7) from compound (IV-6). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the compound (IV-7) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (V-4) belonging to the compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 5 or a method analogous thereto.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , Y 1 , P 3 are as defined above, and ring A is phenyl (the phenyl is the same or different and is a halogen atom, C 1- 1 to 4 groups selected from the group consisting of 6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, and C 3-8 cycloalkoxy 1 or 2 selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and halo C 1-6 alkoxy, which may be the same or different, and may be substituted.
  • L 2 represents a general leaving group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • M 1 -R c represents an organic metal compound containing a metal, wherein M 1 is a boronic acid, boro Esters, magnesium bromide, showed a chloride or the like, R c is C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl (said phenyl may be the same or different and the above-mentioned substituent group 1 to 3 groups selected from ⁇ 2 may be substituted.), thienyl, pyrazolyl (the pyrazolyl may be substituted with 1 C 1-6 alkyl), isooxazolyl, thiazolyl (the thiazolyl May be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyls), pyridyl
  • Step 5-1 This step is a method for producing compound (V-3) by carrying out a coupling reaction using compound (V-1) and organometallic compound (V-2).
  • M 1 is boronic acid or a boronic acid ester
  • this reaction is a so-called Suzuki-Miyaura coupling reaction, and in the presence of a palladium catalyst and a base (Tetrahedron Letters, 1979, 20, 3437-3440).
  • M 1 is a Grignard reagent such as magnesium bromide or magnesium chloride
  • compound (V-3) can be produced in the presence of a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst used in the coupling reaction includes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) Known to those skilled in the art, such as palladium (II) dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) acetate or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1) Of the palladium catalyst.
  • palladium (II) acetate and a phosphine reagent such as triphenylphosphine or tri (2-methylphenyl) phosphine can be used in the reaction by generating a palladium (0) catalyst in the system.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is usually 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.3 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (V-1).
  • the base used include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, potassium fluoride, cesium fluoride and triethylamine.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (V-1).
  • Solvents used in the reaction include alcohol solvents such as methanol, ethanol and ethylene glycol, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, acetonitrile, N , N-dimethylformamide, aprotic polar solvent, water and the like, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • a copper compound can be used as an additive. Examples of the copper compound include copper (I) iodide and copper (II) acetate.
  • the reaction can usually be performed at room temperature to 180 ° C., and can also be performed under microwave irradiation.
  • the compound (V-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 5-2 This step is a method for producing compound (V-4) from compound (V-3). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the compound (V-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound (VI-2) belonging to the compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 6 or a method analogous thereto.
  • Step 6-1 This step is a method for producing compound (VI-2) from compound (VI-1) and organometallic compound (V-2). This reaction can be carried out according to the method described in Process 5-1, Production Method 5.
  • the compound (VI-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Compound (VII-6) belonging to compound (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 7 or a method analogous thereto.
  • R 15 , R 16 , R a , R 2 , Y 2 , P 1 , P 2 , P 3 are as defined above.
  • Step 7-1 This step is a method for producing compound (VII-2) from compound (VII-1) and compound (I-2). This reaction can be carried out according to the method described in Process 1-1, Production Method 1.
  • the compound (VII-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 7-2 This step is a method for producing compound (VII-3) from compound (VII-2) and compound (I-4). This reaction can be performed according to the method described in Process 1-2, Step 1-2.
  • the compound (VII-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 7-3 This step is a method for producing compound (VII-4) from compound (VII-3).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-3 of Production Method 1.
  • the compound (VII-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 7-4 This step is a method for producing compound (VII-5) from compound (VII-4) and compound (I-7). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-4 of Production Method 1.
  • the thus obtained compound (VII-5) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 7-5 This step is a method for producing compound (VII-6) from compound (VII-5). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the thus obtained compound (VII-6) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Compound (VIII-4) belonging to compound (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 8 or a method analogous thereto.
  • Step 8-1 This step is a method for producing compound (VIII-2) by carrying out a condensation reaction using compound (VII-2) and compound (VIII-1).
  • the reagent used in the condensation reaction include a combination of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole, 1,1′-carbonyldiimidazole, propylphosphonic anhydride (cyclic trimer). -) And the like.
  • the amount of the condensing agent to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (VII-2).
  • a base can be used as an additive. Examples of the base include triethylamine.
  • Solvents used in the reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide. These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature.
  • the compound (VIII-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 8-2 This step is a method for producing compound (VIII-3) from compound (VIII-2).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-3 of Production Method 1.
  • the compound (VIII-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 8-3 This step is a method for producing compound (VIII-4) from compound (VIII-3).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the thus obtained compound (VIII-4) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Compound (IX-4) belonging to compound (I) or (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 9 or a method analogous thereto. Production method 9:
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 2 , Y 1 , P 1 , P 3 are as defined above; It can manufacture by performing operation of. ]
  • Step 9-1 This step is a method for producing compound (IX-2) by carrying out a condensation reaction using compound (IX-1) and compound (VIII-1). This reaction can be carried out according to the method described in Process 8-1, Step 8-1.
  • the compound (IX-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 9-2 This step is a method for producing compound (IX-3) from compound (IX-2).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-3 of Production Method 1.
  • the compound (IX-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 9-3 This step is a method for producing compound (IX-4) from compound (IX-3).
  • This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the compound (IX-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Compound (X-4) belonging to compound (I ′) of the present invention can be produced, for example, by the following production method 10 or a method analogous thereto.
  • Production method 10 :
  • Step 10-1 This step is a method for producing compound (X-3) from compound (X-1) and compound (X-2). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-4 of Production Method 1.
  • the compound (X-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 10-2 This step is a method for producing compound (X-4) from compound (X-3). This reaction can be carried out according to the method described in Step 1-5 of Production Method 1.
  • the compound (X-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • MS mass spectrum
  • PlatformMLC Waters
  • LCMS-2010EV Shiadzu
  • LCMS-IT-TOF Shiadzu
  • GCT Micromass
  • Agilent 6130 Alent
  • LCQ Deca XP ThermoFisher Scientific
  • a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment peak. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • XR-AXIS RAPID II (Rigaku) apparatus was used for X-ray crystal structure analysis.
  • the optical purity of the optically active substance was evaluated by the enantiomeric excess (% ee).
  • the microwave reactor used was Biotage Initiator.
  • the compound name was named by ACD / Name (ACD / Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).
  • Elemental analysis was measured with the following apparatus. 2400II (Perkin Elmer) vario MICRO cube (elemental) MT-6 (Yanako Analytical Industry)
  • the melting point was measured with the following apparatus.
  • MP-J3 Yamamoto Device Development Laboratory
  • Reference Examples 3-2 to 3-3 were synthesized by the method described in Reference Example 3-1 or a method analogous thereto, using commercially available corresponding ⁇ -alanine as a raw material.
  • the structure, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 1-1.
  • Ethylene cyanohydrin (21.0 mL) was added dropwise to a suspension of sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 14.6 g) in tetrahydrofuran (281 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes.
  • Benzyl bromide (44.4 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight while warming to room temperature.
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into an aqueous sodium thiosulfate solution (5.75%, 291 mL) at 0 ° C. After washing with diethyl ether (750 mL), the aqueous layer was adjusted to pH 2-3 by adding 2 mol / L hydrochloric acid (140 mL). Extraction was performed with diethyl ether and ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Examples 5-2 to 5-5 were prepared by using the corresponding commercially available dihalogenated alkane or dihalogenated alkyl ether in place of 1,2-dibromoethane, or the method described in Reference Example 5-1. Synthesized according to the same method. The structure, NMR data and MS data of these compounds are shown in Table 2-1.
  • Reference Examples 8-2 to 8-5 were synthesized by using the corresponding commercially available phenol and halogenated alkane by the method described in Reference Example 8-1 or a method analogous thereto.
  • the structure, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 4-1.
  • Reference Examples 9-2 to 9-3 below are the methods described in Reference Example 9-1 or a method analogous thereto, using the corresponding commercially available halogenated alkane or halogenated cycloalkane instead of (bromomethyl) cyclobutane.
  • the structure, NMR data and MS data of these compounds are shown in Table 5-1.
  • Reference Examples 10-2 to 10-5 were synthesized by the method described in Reference Example 10-1 or a method analogous thereto, using the corresponding commercially available halogenated alkane instead of bromocyclopropane.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 6-1.
  • Reference Examples 11-2 to 11-11 were synthesized by the method described in Reference Example 11-1 or a method analogous thereto, using the corresponding commercially available hydroxybenzaldehyde and the corresponding commercially available alcohol.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Tables 7-1 and 7-2.
  • Reference Examples 12-2 to 12-9 were synthesized by using the corresponding commercially available fluorobenzaldehyde and the corresponding commercially available alcohol by the method described in Reference Example 12-1 or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Tables 8-1 to 8-2.
  • Reference Examples 13-2 to 13-36 are also prepared by using the corresponding commercially available phenol or hydroxypyridine and the corresponding commercially available halogenated benzaldehyde or halogenated pyridinecarboxaldehyde, or the method described in Reference Example 13-1. It was synthesized by the method according to The structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Tables 9-1 to 9-5.
  • Reference Examples 14-2 to 14-4 were synthesized by using the corresponding commercially available halogenated pyridine by the method described in Reference Example 14-1 or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 10-1.
  • N N-dimethylformamide
  • sodium iodide 70.2 mg
  • 2,2-dimethyl-1-propanol 618 mg
  • N N-dimethylformamide
  • a solution of the compound (1.00 g) obtained in (1) above in tetrahydrofuran (5.00 mL) was added.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The mixture was extracted twice with a n-hexane-ethyl acetate mixture (1: 1), and the combined organic layers were washed with saturated brine.
  • Dess-Martin periodinane (4.70 g) was added to a solution of 3- (trifluoromethyl) phenethyl alcohol (2.00 g) in chloroform (50.0 mL) under ice cooling. After heating up to room temperature, it stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (25.0 mL) and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (25.0 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred for 1 hour. After separation, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Lithium borohydride (380 mg) was added to a solution of the compound (1.42 g) obtained in (1) above in dehydrated tetrahydrofuran (50.0 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. 1 mol / L hydrochloric acid was added under ice cooling. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • N-Butyllithium (2.69 mol / L, n-hexane solution, 2.99 mL) was added to a solution of diethylisocyanomethylphosphonate (1.47 g) in tetrahydrofuran (45.0 mL) at ⁇ 78 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 80 minutes. A solution of 3-phenylcyclobutanone (1.03 g) in tetrahydrofuran (15.0 mL) was added at ⁇ 78 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Concentrated hydrochloric acid (12.0 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours.
  • a suspension of the obtained purified product (935 mg) and 20% palladium hydroxide / carbon (93.5 mg) in methanol (11.3 mL) was stirred at room temperature for 5 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through Celite (registered trademark). The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • To a solution of the obtained residue (938 mg) in tetrahydrofuran (34.3 mL) was added 1 mol / L hydrochloric acid (9.30 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14.5 hours.
  • Ethylmagnesium bromide (approximately 3.0 mol / L, diethyl ether solution, 3.29 mL) was added to a solution of 4-phenylbenzaldehyde (1.20 g) in diethyl ether (13.2 mL) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, the precipitate was collected by filtration. The filtered product was dissolved in a mixture of ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine. After passing through a phase separator, the solution was concentrated under reduced pressure.
  • the combined organic layers were passed through a phase separator and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 5% hydrochloric acid and washed twice with diethyl ether.
  • the aqueous layer was basified with 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with diethyl ether.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, passed through a phase separator, and concentrated under reduced pressure.
  • Sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 143 mg) was added to a solution of the compound obtained in (1) (650 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice cooling. After stirring at the same temperature for 10 minutes, methyl iodide (603 ⁇ L) was added. After stirring at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were passed through a phase separator and concentrated under reduced pressure.
  • Raney nickel catalyst (about 7.5 g) was added to a methanol (70 mL) solution of the compound (5.00 g) obtained in (1) above. The mixture was stirred for 8 hours at 70 ° C. in a hydrogen atmosphere of 0.4 megapascal (MPa). After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether (50 mL) and hexane (10 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Trifluoroacetic acid (30 mL) was added to the compound (3.41 g) obtained in (2) above and stirred at room temperature for 4 hours. After concentration under reduced pressure, chloroform was added to the resulting residue, and the mixture was again concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (12 mL), triethylamine (3.71 mL), diphenylphosphoryl azide (3.73 mL) and benzyl alcohol (1.79 mL) are sequentially added to a benzene (50 mL) solution of the obtained residue, and the mixture is stirred for 4 hours while heating under reflux. did.
  • Reference Examples 33-2 to 33-8 were synthesized by the method described in Reference Example 33-1 or a method analogous thereto, using the corresponding commercially available aryl halide and the corresponding commercially available alcohol.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 12-1.
  • Reference Examples 34-2 to 34-3 were synthesized using the corresponding commercially available esters by the method described in Reference Example 34-1 or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 13-1.
  • Reference Examples 37-2 to 37-8 were synthesized by the method described in Reference Example 37-1 or a method analogous thereto using the corresponding commercially available phenol and the corresponding commercially available alcohol.
  • the structure, NMR data and MS data of these compounds are shown in Table 14-1.
  • trans-4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid 7.21 g
  • 4- (bromomethyl) benzoic acid in the same manner as in Reference Example 16-1 (1), trans-4-hydroxy-N— Methoxy-N-methylcyclohexanecarboxamide was obtained as a colorless oil (8.52 g).
  • 1 H NMR 300 MHz, CHLOROFORM-d
  • ppm 1.21-1.40 m, 2 H) 1.49-1.68 (m, 2 H) 1.78-1.90 (m, 2 H) 2.00-2.13 (m, 2 H) 2.54 -2.73 (m, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.57-3.74 (m, 4 H).
  • Triethylsilane (579 mg) was added to a solution of the compound (1.00 g) obtained in (2) above in acetonitrile (11 mL). Under water cooling, bismuth tribromide (104 mg) and 4-fluorobenzaldehyde (617 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the insoluble material was filtered through Celite (registered trademark). The organic layer of the filtrate was separated and washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Examples 39-2 to 39-7 were synthesized by using the corresponding commercially available aldehydes by the method described in Reference Example 39-1 or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data and MS data of these compounds are shown in Table 15-1.
  • Reference Examples 40-2 to 40-8 were synthesized by using the corresponding commercially available amines by the method described in Reference Example 40-1 or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 16-1.
  • Trifluoroacetic acid (12.4 mL) was added to a chloroform (24.8 mL) solution of the compound (7.30 g) obtained in (1) above, stirred at room temperature for 15 hours, and concentrated under reduced pressure.
  • N-methoxy-N-methyl-1- (pyrimidin-2-yl) azetidine-3-carboxamide was prepared in the same manner as in Reference Example 42-1 (1). Obtained as a colorless solid (810 mg).
  • Isopropylmagnesium bromide (about 1 mol / L, tetrahydrofuran solution, 35 mL) was added dropwise to a solution of 4-iodobenzonitrile (5.35 g) in tetrahydrofuran (100 mL) at ⁇ 40 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at the same temperature for 1 hour, a solution of 4,4-difluorocyclohexanone (4.70 g) in cyclopentyl methyl ether (10 mL) was added dropwise. The temperature was raised to room temperature over 5.5 hours, and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added.
  • Reference Examples A-2 to A-485 below are the corresponding ⁇ -alanine esters obtained in Reference Examples 1-1 to 5-5 and Reference Examples 28-1 to 30-2 or commercially available, and Reference Examples. Using the corresponding aldehyde or ketone obtained in 6-1 to 26-1, Reference Examples 31-1 to 44-1 or commercially available as a raw material, synthesized by the method described in Reference Example A-1 or a method analogous thereto did. The structures, NMR data and MS data of these compounds are shown in Tables 18-1 to 18-69.
  • Reference Examples B-2 to B-19 are the corresponding amines obtained or obtained in Reference Examples 27-1 to 27-3 and Reference Examples 45-1 to 47-1 and the commercially available corresponding acrylics.
  • the acid ester or crotonic acid ester was used as a raw material and synthesized by the method described in Reference Example B-1 or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Tables 19-1 to 19-2.
  • Hydroxylamine hydrochloride (10.2 g) was added to a solution of 4-chlorobenzaldehyde (10.0 g) in chloroform (350 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under an argon atmosphere. 2 mol / L hydrochloric acid (200 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layers were washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Propargyl bromide (1.07 mL) and triethylamine (1.99 mL) were added to a chloroform (28.5 mL) solution of the compound (1.85 g) obtained in (1) above, and 5% hypochlorous acid was added at 0 ° C.
  • An aqueous sodium solution (57.0 mL) was added dropwise over 30 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. The aqueous layer was separated and extracted twice with chloroform. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Examples F-2 to F-3 were synthesized by the method described in Reference Example F-1 or a method analogous thereto, using commercially available corresponding alcohol as a raw material.
  • the structure, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Table 20-1.
  • Ethyl malonyl chloride (341 mg) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example A-1 (770 mg) and triethylamine (287 mg) in ethyl acetate (11.6 mL) at 0 ° C., and then stirred at room temperature for 30 minutes. did. Further, triethylamine (95.7 mg) was added, ethylmalonyl chloride (114 mg) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. After adding 1 mol / L hydrochloric acid, the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Triethylamine (100 mg) and glycine tert-butyl hydrochloride (200 mg) were added to a solution of the compound (508 mg) obtained in (2) above in 1,2-dimethoxyethane (10.2 mL), and the external temperature was 90 ° C. Stir for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 1-5 to 1-464 below are Reference Examples A-8 to A-245, A-247 to A-300, A-343 to A-486, Reference Examples B-1 to B-17, Reference Using Example C-1, Reference Example D-1, Reference Examples F-1 to F-3, or commercially available corresponding amines as raw materials, the method described in Examples 1-1 to 1-4 or a method analogous thereto Synthesized.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Tables 21-1 to 21-67.
  • Example 1-2 Using the compound (1.70 g) obtained in Example 1-2 (1), the title compound was obtained as a light brown amorphous substance (363 mg) in the same manner as in Example 1-1 (4). .
  • 1 H NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 2.61-3.08 (m, 2 H) 3.45-3.66 (m, 2 H) 3.70-3.93 (m, 2 H) 3.96-4.10 (m, 2 H) 4.69-4.90 (m, 2 H) 5.46 (br. S., 1 H) 7.28-7.51 (m, 5 H) 7.54-7.70 (m, 4 H) 9.89-10.31 (m, 1 H) 12.73-13.04 ( m, 1 H).
  • Examples 1-1 (1) to (3) were prepared by using Reference Example A-302 (2.10 g) instead of Reference Example A-1 and glycine ethyl hydrochloride (956 mg) instead of glycine tert-butyl hydrochloride. ) In a similar manner to ethyl N-( ⁇ 1- [4- (cyclopropylmethoxy) -3-methylbenzyl] -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3- Pyridinyl ⁇ carbonyl) glycinate was obtained as a yellow oil (2.01 g).
  • Examples 2-6 to 2-54 are commercially available corresponding boronic acids or boronic acids from Reference Example A-4, A-5, A-303, A-304, or A-305.
  • ester Using the ester, the method described in Example 2-1 (1) to (2) and Example 2-2 to 2-5 (1) or a method analogous thereto was carried out, and the obtained compound was carried out.
  • the compound was synthesized by the method described in Example 1-1 (4), 1-2 (2), or 1-3 (3) or a method analogous thereto.
  • the structures, NMR data, and MS data of these compounds are shown in Tables 22-1 to 22-8.
  • the numbers described in the column of Examples in the table indicate which of the above Examples 2-1 to 2-5 was synthesized by the same method.
  • Example 2-56 to 2-61 were synthesized by the method described in Example 2-55 or a method analogous thereto, using commercially available corresponding boronic acid analogs.
  • the structures, NMR data and MS data of these compounds are shown in Table 22-9.
  • Indium (III) chloride (768 mg) was dried under reduced pressure while heating with a heat gun. After cooling to room temperature, the reaction system was replaced with argon. Dehydrated tetrahydrofuran (20.0 mL) was added to the reaction system, and cyclopentylmagnesium bromide (2.0 mol / L, diethyl ether solution, 5.23 mL) was added dropwise with stirring at ⁇ 80 ° C. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the temperature was raised to room temperature and stirring was continued for 45 minutes.
  • Example 2-1 The compound (1.50 g) obtained in Example 2-1 (1) and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (788 mg) were added, and the mixture was stirred at an external temperature of 75 ° C. for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, methanol (5.00 mL) was added and stirred for 30 minutes. After concentration under reduced pressure, chloroform (30.0 mL) was added, and the insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark) filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 3-1, using cyclopropylmagnesium bromide (approximately 0.7 mol / L, tetrahydrofuran solution) instead of cyclopentylmagnesium bromide (2.0 mol / L, diethyl ether solution). Obtained as a light gray solid (527 mg).
  • Ethyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) -N— was prepared in the same manner as in Example 1-1 (1) using Reference Example A-6 (8.05 g) instead of Reference Example A-1.
  • a mixture (13.0 g) containing (3-ethoxy-3-oxopropanoyl) - ⁇ -alaninate was obtained.
  • Tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (261 mg) and morpholine (492 ⁇ L) were added to tetrahydrofuran (3.8 mL) of the compound (520 mg) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 22.5 hours.
  • Example 5-1 and Example 5-2 N- ⁇ [(5S) -1- (biphenyl-4-ylmethyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] carbonyl ⁇ glycine sodium ( Example 5-1) N- ⁇ [(5R) -1- (biphenyl-4-ylmethyl) -4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] carbonyl ⁇ glycine sodium ( Example 5-2)
  • Example 1-22 The compound (2.00 g) obtained in Example 1-22 was separated and purified by optical preparative HPLC, and a low polar isomer (956 mg, 99.9% ee) and a high polar isomer (861 mg, 94.1%) were obtained. ee) was obtained respectively.
  • a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.42 mL) was added to an acetone solution of the obtained low polar isomer (956 mg). The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound Example 5-1 as a colorless solid (560 mg, 99.9% ee).
  • the highly polar isomer (861 mg) obtained above was prepared in the same manner as above using a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.18 mL), and the title compound Example 5-2 was purified as a colorless solid ( 393 mg, 98.7% ee).
  • Examples 5-1 and 5-2 was introduced into the compounds described in Reference Examples X-1 and X-2 below, 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridine ring of each isomer was determined based on X-ray crystal structure analysis.
  • Example 6-36 The following compounds of Examples 6-3 to 6-36 were prepared in Example 6- using Reference Examples A-308 to A-340 or A-356 and Reference Examples G-1, G-2, or G-3. It was synthesized by the method described in 1 or 6-2 or a method analogous thereto. Tables 23-1 to 23-5 show the structures, NMR data, and MS data of these compounds.
  • Benzoyl chloride (59 mg) and triethylamine (120 mg) were added to a solution of the compound (160 mg) obtained in (3) above in tetrahydrofuran (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 7-1 To a solution of the compound obtained in Example 7-1 (3) (128 mg) in chloroform (3 mL), triethylamine (77 mg), N, N-dimethylformamide (1 mL), and benzyl bromide (63 mg) were sequentially added. Stir at 2.5 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, water was added. Extraction was performed with chloroform, and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure.
  • Example 1-48 100 mg was used instead of mono-benzylmalonate, and hydroxylamine hydrochloride (31 mg) was used instead of glycine tert-butyl hydrochloride.
  • the title compound was obtained as a colorless amorphous (62.2 mg).
  • 1 H NMR 300 MHz, CHLOROFORM-d
  • Example 9-4 The following compounds of Examples 9-2 to 9-4 were synthesized by a method described in Example 9-1 or a method analogous thereto using a commercially available corresponding amine.
  • the structure, NMR data and MS data of these compounds are shown in Table 24-1.
  • Example 9-1 To a solution of the compound obtained in Example 9-1 (1) (500 mg) in 1,2-dimethoxyethane (5.0 mL), triethylamine (215 mg) and sarcosine tert-butyl hydrochloride (345 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. For 6 hours. After cooling to room temperature, the insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark) filtration.

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Abstract

　優れたＰＨＤ２阻害作用を有する下記一般式（Ｉ'）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。 （上記一般式（Ｉ'）において、　Ｗ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ４は、明細書に記載の通りである。）

Description

部分的に飽和された含窒素複素環化合物
　本発明は、新規プロリルヒドロキシラーゼ（ｐｒｏｌｙｌ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、以下、「ＰＨＤ」ともいう）阻害剤、特にプロリルヒドロキシラーゼ２（以下、「ＰＨＤ２」ともいう）阻害剤に関する。
　血液中の赤血球細胞は全身への酸素運搬を担い、恒常的な生体内の酸素濃度の維持に重要な働きをしている。ある種の疾病や事故・手術などによる出血により、血液中の赤血球数やヘモグロビン量が低下すると、倦怠感やめまい、息切れ等の貧血症状を呈する。貧血になると全身が酸素不足にさらされることになるが、この様な低酸素条件下では、生体は代償反応として、主に腎臓から赤血球の形成を促進する造血因子エリスロポエチン（以下、「ＥＰＯ」ともいう。）を産生し、血液中の赤血球やヘモグロビン量を増加させて貧血の改善を促す。しかしながら、ある種の疾病においては、このエリスロポエチンによる赤血球新生作用が障害を受け、慢性的な貧血が持続する。例えば腎臓に障害を持つような腎不全患者では、この低酸素条件下でのエリスロポエチン産生機構が上手く機能せず、赤血球数やヘモグロビン量が低下した貧血（腎性貧血）を呈することが知られている（非特許文献１、２参照）。
　腎性貧血及び癌の化学療法やＨＩＶ感染患者の薬剤療法に伴う貧血の治療は、現在遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤等の赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）により行われている。ＥＳＡは赤血球数、ヘモグロビン量を増加させ貧血に伴う症状を改善することで、患者の生活の質の向上に大きく貢献している。しかしながら一方で現在のＥＳＡはいずれも生物製剤であり高価な注射薬であることから、経口投与可能な貧血治療医薬品が望まれている。
　また最近の研究では、エリスロポエチンには、虚血に伴う低酸素状態に置かれた心臓や脳等の組織を保護する作用もあることが報告されている。したがって経口投与可能なＥＳＡは、腎性貧血を含む種々の原因で起こる貧血のみならず、さまざまな虚血性疾患にも幅広く適応できる可能性がある（非特許文献３参照）。
　エリスロポエチンの産生を増加させる因子として低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ、以下、「ＨＩＦ」ともいう）が挙げられる。ＨＩＦは、酸素濃度の変化により分解が調節されるαサブユニットと、恒常的に発現しているβサブユニットからなる転写因子である。ＨＩＦのαサブユニット（ＨＩＦ－α）の分解を調節する因子としてプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ－１, ２, ３）が知られている。正常の酸素圧条件下では、これらプロリルヒドロキシラーゼによりＨＩＦ－αのプロリン残基が水酸化され、速やかにＨＩＦ－αはプロテアソームにより分解される。一方、低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの活性が低下するため、ＨＩＦ－αの分解が抑制され、その結果エリスロポエチンを含むＨＩＦ応答性遺伝子の転写が促進される。従ってプロリルヒドロキシラーゼを阻害することで、ＨＩＦ－αの安定化を促し、エリスロポエチンの産生を増加させることが可能となる（非特許文献１、２、４参照）。
　本発明の化合物は、これらプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し、エリスロポエチン量を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。また貧血のみならずさまざまな虚血性疾患（脳卒中、心筋梗塞、虚血性腎障害など）や糖尿病性合併症（腎症、網膜症、神経症）等も、本発明化合物の投与による治療や予防あるいは症状の改善や緩和といった利益を得る可能性がある（非特許文献５参照）。
　一般的なＰＨＤ阻害剤としては、４－ヒドロキシイソキノリン誘導体（特許文献１参照）、５－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール誘導体（特許文献２参照）、４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン誘導体（特許文献３参照）、３－ヒドロキシピリジン誘導体（特許文献４参照）、２－オキソ－２，３－ジヒドロインドール誘導体（特許文献５参照）等が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。また、６－ヒドロキシ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献６参照）、４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）、５－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン誘導体（特許文献８参照）、６－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン誘導体（特許文献９参照）、４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン誘導体（特許文献１０参照）、４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン誘導体（特許文献１１、１２参照）等が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。
ＷＯ２００４／１０８６８１号 ＷＯ２００６／１１４２１３号 ＷＯ２００７／０３８５７１号 ＵＳ２００７／０２９９０８６号 ＷＯ２００８／１４４２６６号 ＷＯ２００７／１５００１１号 ＷＯ２００８／０８９０５１号 ＷＯ２００８／０８９０５２号 ＷＯ２００９／０４９１１２号 ＷＯ２００９／１０８４９６号 ＷＯ２００９／１５８３１５号 ＷＯ２０１０／０２５０８７号
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，２９９，Ｆ１－１３ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，２９８，Ｆ１２８７－１２９６ Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１１，５８９，１２５１－１２５８ Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０，１２１９－１２４５ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，１０，１－９
　本発明の目的は、優れたＰＨＤ２阻害剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）で表される化合物が、優れたＰＨＤ２阻害作用を有することを見出した。
　すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （Ｉ’）
（式（Ｉ’）中、
　Ｗは、式-ＣＲ15Ｒ16-、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-、又は式-ＣＨ2ＣＲ17Ｒ18ＣＨ2-を示し、
　Ｒ15は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルを示し、
　Ｒ16は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
　また、Ｒ15及びＲ16は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
　Ｒ11は、水素原子、フッ素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルを示し、
　Ｒ12は、水素原子、フッ素原子、又はＣ1-4アルキルを示し、
　また、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ13は、水素原子、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル（該Ｃ1-4アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、及びジＣ1-3アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、又はフェネチルを示し、
　Ｒ14は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はハロＣ1-4アルキルを示し、
　また、Ｒ13及びＲ14は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン、酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環（該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
　また、前記のＲ12及びＲ13は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
　Ｒ17は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
　Ｒ18は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
　また、Ｒ17及びＲ18は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
　Ｙは、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルは、１個のヒドロキシで置換されてもよく、また、該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）を示し、
　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル｛該Ｃ3-8シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジル（該ピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α３から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル［該ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、チアゾリル［該チアゾリルは、Ｃ1-6アルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びモルホリノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジル（該ピリジルは、同一に又は異なって置換基群α５から選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル［該ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）、及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ベンゾチオフェニル、キノリル、メチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリル［該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニルＣ1-3アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキルカルボニル、及びフェニルＣ1-3アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、又は下記式（Ｉ”）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式（Ｉ”）中、Ｒ5は、水素原子又はＣ1-3アルキルを示し、Ｒ6は、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示す。］
を示し、
　置換基群α３は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、フェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、Ｃ1-6アルキル及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１～２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ3-8シクロアルケニル（該Ｃ3-8シクロアルケニルは、１～２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α４から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル（該チエニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニル（該ピリミジニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、インダゾリル（該インダゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニルオキシ、ピペラジニル（該ピペラジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニルのＣ1-6アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジＣ1-6アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、及び２－オキソピロリジニルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル（ここで、該ジＣ1-6アルキルアミノカルボニルの２つのＣ1-6アルキルは、隣接する窒素原子といっしょになって、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよい。）、Ｃ1-6アルキルスルファニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
　置換基群α４は、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルの基からなる群を示し、
　置換基群α５は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、フェニル（該フェニルは、置換基群α６から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びフェニルスルファニル（該フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）の基からなる群を示し、
　置換基群α６は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシの基からなる群を示し、
　Ｙ4は、Ｃ1-4アルカンジイルを示し、
　Ｒ3は、水素原子又はメチルを示し、
　Ｒ4は、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨＯＨ、又はテトラゾリルを示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（２）本発明の他の態様としては、
　前記一般式（Ｉ’）において、
　Ｙ4が、メタンジイルであり、
　Ｒ3が、水素原子であり、
　Ｒ4が、-ＣＯＯＨである
（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（３）本発明の他の態様としては、
　前記一般式（Ｉ’）において、
　Ｗが、式-ＣＲ15Ｒ16-であって、下記一般式（Ｉ’－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （Ｉ’－１）
（式（Ｉ’－１）中、
　Ｒ15が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり、
　Ｒ16が、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
　また、Ｒ15及びＲ16が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよい。）
で表される（２）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（４）本発明の他の態様としては、
　前記一般式（Ｉ’）において、
　Ｗが、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-であって、下記一般式（Ｉ’－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （Ｉ’－２）
（式（Ｉ’－２）中、
　Ｒ11が、水素原子、フッ素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり、
　Ｒ12が、水素原子、フッ素原子、又はＣ1-4アルキルであり、
　また、Ｒ11及びＲ12が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ13が、水素原子、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル（該Ｃ1-4アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、ジＣ1-3アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、又はフェネチルであり、
　Ｒ14が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はハロＣ1-4アルキルであり、
　また、Ｒ13及びＲ14が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン、酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環（該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
　また、前記のＲ12及びＲ13が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよい。）
で表される（２）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（５）本発明の他の態様としては、
　前記一般式（Ｉ’－２）において、
　Ｙが、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）であり、
　Ｒ2が、Ｃ3-8シクロアルキル｛該Ｃ3-8シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジル（該ピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって前記置換基群α３から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル［該ピラゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニル（該フェニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、イミダゾリル（該イミダゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、イソオキサゾリル［該イソオキサゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、オキサゾリル（該オキサゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、Ｃ1-6アルキル、フェニル、及びモルホリノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、同一に又は異なって前記置換基群α５から選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリダジニル［該ピリダジニルは、１個のＣ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、ピリミジニル［該ピリミジニルは、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、及びフェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ピラジニル［該ピラジニルは、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ベンゾチオフェニル、キノリル、又はメチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）である
（４）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（６）本発明の他の態様としては、
　前記一般式（Ｉ’－２）において、
　Ｒ11が、水素原子であり、
　Ｒ12が、水素原子であり、
　Ｒ13が、水素原子であり、
　Ｒ14が、水素原子であり、
　Ｙが、メタンジイルであり、
　Ｒ2が、
フェニル｛該フェニルは、フェニル［該フェニルは、同一に又は異なってカルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝、
ピリジル｛該ピリジルは、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、又は
１個のフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているピラジニルである、
（５）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（７）本発明の他の態様としては、
　以下に示す（１）に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－フェノキシベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（６－フェノキシ－３－ピリジニル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－（｛１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－シアノフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（２－ピリミジニルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－（｛１－［４－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－［（１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－（｛１－［４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（２－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－（｛１－［４－（２－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－［（１－｛４－［（５－フルオロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（５－メチル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（｛５－メチル－６－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メトキシフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－エチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［６－（４－プロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－イソプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－（｛１－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ－［（１－｛［５－クロロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［５－フルオロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［２－（４－メチルフェノキシ）－５－ピリミジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－５－メチル－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ－［（１－｛［５－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン。
（８）本発明の他の態様としては、
　前記一般式（Ｉ’）において、
　Ｗが、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-であって、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （Ｉ）
（式（Ｉ）中、
　Ｒ11が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり、
　Ｒ12が、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
　また、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
　Ｒ13が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルであり、
　Ｒ14が、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
　また、Ｒ13及びＲ14は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
　また、前記のＲ12及びＲ13は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
　Ｙが、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）であり、
　Ｒ2が、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α１から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル［該ピラゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されており、さらに、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。］、イミダゾリル（該イミダゾリルは、１個のフェニルで置換されている。）、イソオキサゾリル［該イソオキサゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）で置換されている。］、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１個のフェニルで置換されており、さらに、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のフェニルで置換されている。）、ピリジル［該ピリジルは、フェニル、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びフェニルスルファニル（該フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ピリミジニル（該ピリミジニルは、シクロヘキシル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、ベンゾチオフェニル、キノリル、又はメチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
　置換基群α１は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、及びＣ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α２から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル及びフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びＣ1-6アルキルスルファニルの基からなる群を示し、
　置換基群α２は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルの基からなる群を示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（９）本発明の他の態様としては、
　（１）～（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（１０）本発明の他の態様としては、
　（１）～（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＨＤ２阻害剤を提供することである。
（１１）本発明の他の態様としては、
　（１）～（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰＯ産生促進剤を提供することである。
（１２）本発明の他の態様としては、
　（１）～（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬を提供することである。
　本発明により、優れたＰＨＤ２阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
　本発明は、優れたＰＨＤ２阻害作用を有する一般式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
　以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに特に限定されない。
　本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
　「Ｃ1-3アルキル」とは、炭素原子を１～３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルを示す。
　「Ｃ1-4アルキル」とは、炭素原子を１～４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを示す。
　「Ｃ1-6アルキル」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　「ハロＣ1-4アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１～４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル等が挙げられる。
　「ハロＣ1-6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１－フルオロペンチル、１－フルオロヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ3-6シクロアルカン」とは、炭素原子を３～６個有する環状のアルカンを示す。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
　「Ｃ3-8シクロアルカン」とは、炭素原子を３～８個有する環状のアルカンを示す。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素原子を３～８個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　「Ｃ3-8シクロアルケニル」とは、炭素原子を３～８個有する環状のアルケニルを示す。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　「酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の酸素原子を環内に含む４～８員の単環式飽和複素環を示す。例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　「窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子を環内に含む４～８員の単環式飽和複素環を示す。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
　「窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子を環内に含む４～８員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等が挙げられる。
　「Ｃ1-3アルコキシ」とは、炭素原子を１～３個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシを示す。
　「Ｃ1-6アルコキシ」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－メチルブトキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「ハロＣ1-6アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－フルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ、２－フルオロ－２－メチルプロポキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ2-6アルケニルオキシ」とは、炭素原子を２～６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルとオキシが結合した基を示す。例えば、エテニルオキシ、（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－プロパ－１－エン－１－イルオキシ、プロパ－２－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ペンタ－３－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ヘキサ－４－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ヘプタ－５－エン－１－イルオキシ及び（Ｚ）－オクタ－６－エン－１－イルオキシ等を挙げることができる。
　「Ｃ3-8シクロアルコキシ」とは、炭素原子を３～８個有する環状のアルコキシを示す。例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　「ジＣ1-3アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-3アルキル」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノ等が挙げられる。
　「ジＣ1-6アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノ等が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、２－メチルブチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
　「モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を、置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル、ｎ－ペンチルアミノカルボニル、ｎ－ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
　「ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノカルボニル等が挙げられる。
　また、該ジＣ1-6アルキルアミノカルボニルの２つのＣ1-6アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよい。
　「Ｃ1-6アルキルスルファニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とスルファニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｎ－ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を、置換基として１個有するアミノとスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ－プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ－ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ－ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノスルホニル、ｎ－ペンチルアミノスルホニル、ｎ－ヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
　「ジＣ1-6アルキルアミノスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノとスルホニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ（イソプロピル）アミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノスルホニル、イソプロピル（メチル）アミノスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ1-4アルカンジイル」とは、炭素原子を１～４個有するアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイル等が挙げられる。これらの内、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイルが、Ｃ1-3アルカンジイルである。
　「Ｃ1-6アルカンジイル」とは、炭素原子を１～６個有するアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、ヘキサン－１，６－ジイル等が挙げられる。
　「Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイル」とは、炭素原子を３～６個有するシクロアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の環状の炭化水素基を示す。シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロペンタン－１，１－ジイル、シクロヘキサン－１，１－ジイルが挙げられる。
　「フェニルＣ1-3アルキル」とは、フェニル基を置換基として１個有する前記の「Ｃ1-3アルキル」を示す。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキルカルボニル」とは、前記の炭素原子を３～８個有するシクロアルキル基が、前記のＣ1-3アルキルを介してカルボニル基に結合した基を示す。例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル等が挙げられる。
　「フェニルＣ1-3アルコキシカルボニル」とは、フェニル基が前記のＣ1-3アルコキシを介してカルボニル基に結合した基を示す。例えば、フェニルメトキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキシカルボニルが挙げられる。
　本発明化合物の好ましい態様は、以下の通りである。
　好ましいWは、式-ＣＲ15Ｒ16-又は式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-である。
　Wが、式-ＣＲ15Ｒ16-を示すとき、
　ひとつの好ましいＲ15は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ15は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ15は、水素原子であり、
　ひとつの好ましいＲ16は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ16は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ16は、水素原子であり、
　また、他の好ましいＲ15及びＲ16は、該Ｒ15及びＲ16が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-8シクロアルカンであり、
このとき、より好ましいＲ15及びＲ16は、該Ｒ15及びＲ16が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンである。
　Wが、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-を示すとき、
　ひとつの好ましいＲ11は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ11は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ11は、水素原子であり、
　ひとつの好ましいＲ12は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ12は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ12は、水素原子であり、
　また、他の好ましいＲ11及びＲ12は、該Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環、であり、
このとき、より好ましいＲ11及びＲ12は、該Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-6シクロアルカンであり、
さらに好ましいＲ11及びＲ12は、該Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロプロパンであり、
　ひとつの好ましいＲ13は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はハロＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ13は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ13は、水素原子であり、
　ひとつの好ましいＲ14は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ14は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ14は、水素原子であり、
　また、他の好ましいＲ13及びＲ14は、該Ｒ13及びＲ14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-8シクロアルカン、酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環（ここで、該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）であり、
このとき、より好ましいＲ13及びＲ14は、該Ｒ13及びＲ14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-6シクロアルカンであり、
さらに好ましいＲ13及びＲ14は、該Ｒ13及びＲ14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンであり、
特に好ましいＲ13及びＲ14は、該Ｒ13及びＲ14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロプロパンである。
　好ましいＹは、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）であり、
より好ましいＹは、単結合、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、シクロプロパン－１，１－ジイル、又はエタン－１，２－ジイルであり、
さらに好ましいＹは、単結合又はメタンジイルであり、
特に好ましいＹは、メタンジイルである。
　Ｒ2の好ましい態様は、以下の（１）～（４）である。
（１）好ましいＲ2は、Ｃ3-8シクロアルキル｛該Ｃ3-8シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジル（該ピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α３から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、インダニル、イソオキサゾリル［該イソオキサゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、オキサゾリル（該オキサゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、Ｃ1-6アルキル、フェニル、及びモルホリノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、同一に又は異なって前記置換基群α５から選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニル［該ピリミジニルは、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、及びフェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ピラジニル［該ピラジ二ルは、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、又はベンゾチオフェニルであり、
（２）より好ましいＲ2は、
Ｃ3-8シクロアルキル｛該Ｃ3-8シクロアルキルは、フェニル（該フェニルは、１個のハロＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジル（該ピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、フェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、Ｃ1-6アルキル及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１～２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、フェニル［該フェニルは、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。］、チエニル（該チエニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニル（該ピリミジニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、インダゾリル（該インダゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキルスルファニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、
ピリジル｛該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、又は
ピラジニル［該ピラジニルは、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］であり、
（３）さらに好ましいＲ2は、
フェニル｛該フェニルは、フェニル［該フェニルは、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。］、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、インダゾリル（該インダゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキルスルファニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１の基で置換されており、さらに、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝、
ピリジル｛該ピリジルは、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ハロＣ1-6アルコキシ、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、又は
ピラジニル［該ピラジニルは、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］であり、
（４）特に好ましいＲ2は、
フェニル［該フェニルは、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。］、
ピリジル｛該ピリジルは、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、又は
１個のフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているピラジニルである。
　このとき、置換基群α３のうち好ましい基は、
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、フェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、Ｃ1-6アルキル及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１～２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α４から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル（該チエニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニル（該ピリミジニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、インダゾリル（該インダゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキルスルファニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルであり、
　このとき、置換基群α４のうち好ましい基は、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルであり、
　置換基群α５のうち好ましい基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、フェニル（該フェニルは、置換基群α６から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びフェニルスルファニル（該フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）の基からなる群を示し、
　このとき、置換基群α６のうち好ましい基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシである。
　好ましいＹ4は、Ｃ1-3アルカンジイルであり、
このとき、より好ましいＹ4は、メタンジイルであり、
　好ましいＲ3は、水素原子であり、
　好ましいＲ4は、-ＣＯＯＨである。
　本発明化合物のひとつの好ましい態様は、下記式（Ｉ－ｃ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （Ｉ－ｃ）
　ここで、
Ｒ15、Ｒ16、及びＲ2の好ましい態様は、
上記に記載した通りである。
　このとき、より好ましい態様は、Ｒ2がフェニル［該フェニルは、フェニル（該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］である場合である。
　本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式（Ｉ－ａ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （Ｉ－ａ）
　ここで、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ2の好ましい態様は、
上記に記載した通りである。
　このとき、より好ましい態様は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が全て水素原子であり、Ｒ2がＣ3-8シクロヘキシル［該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のフェニルで置換されている。）で置換されている。］又はフェニル（該フェニルは、１個のフェノキシで置換されている。）である場合である。
　本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式（Ｉ－ｂ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （Ｉ－ｂ）
　ここで、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ2の好ましい態様は、
上記に記載した通りである。
　このとき、より好ましい態様は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が全て水素原子であり、Ｒ2が、
フェニル｛該フェニルは、フェニル［該フェニルは、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。］、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、インダゾリル（該インダゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキルスルファニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１の基で置換されており、さらに、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝、
ピリジル｛該ピリジルは、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ハロＣ1-6アルコキシ、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、又は
ピラジニル［該ピラジニルは、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］である場合である。
　このとき、さらに好ましい態様は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が全て水素原子であり、Ｒ2が
フェニル［該フェニルは、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。］、
ピリジル｛該ピリジルは、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、又は
１個のフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているピラジニルである場合である。
　また、本発明化合物の他の好ましい態様は、下記の通りである（この態様は、上記式（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ａ）、及び（Ｉ－ｂ）にも適用される）。
　ひとつの好ましいＲ11は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ11は、水素原子又はメチルである。
　ひとつの好ましいＲ12は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ12は、水素原子又はメチルである。
　また、他の好ましいＲ11及びＲ12は、該Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環であり、
このとき、より好ましいＲ11及びＲ12は、該Ｒ11及びＲ12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-6シクロアルカンである。
　ひとつの好ましいＲ13は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はハロＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ13は、水素原子又はメチルである。
　ひとつの好ましいＲ14は、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ14は、水素原子又はメチルである。
　また、他の好ましいＲ13及びＲ14は、該Ｒ13及びＲ14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環であり、
このとき、より好ましいＲ13及びＲ14は、該Ｒ13及びＲ14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するＣ3-6シクロアルカンである。
　好ましいＹは、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）であり、
より好ましいＹは、単結合、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、シクロプロパン－１，１－ジイル、又はエタン－１，２－ジイルであり、
さらに好ましいＹは、単結合又はメタンジイルである。
　好ましいＲ2は、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α１から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル［該ピラゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されており、さらに、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。］、イミダゾリル［該イミダゾリルは、１個のフェニルで置換されている。］、イソオキサゾリル［該イソオキサゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）で置換されている。］、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１個のフェニルで置換されており、さらに、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のフェニルで置換されている。）、ピリジル［該ピリジルは、フェニル、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びフェニルスルファニル（該フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ピリミジニル（該ピリミジニルは、シクロヘキシル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、ベンゾチオフェニル、キノリル又はメチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
このとき、置換基群α１のうち好ましい基は、
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、及びＣ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α２から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル及びフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びＣ1-6アルキルスルファニルであり、
このとき、置換基群α２のうち好ましい基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルである。
　本発明の化合物は、部分的に飽和された含窒素複素環構造を有する化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。
　製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
　本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
　さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
　本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。
　本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。
　また、本発明化合物は、α、β若しくはγ－シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
　本発明化合物をＰＨＤ２阻害剤などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の貧血を呈した患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～２００ｍｇであり、この量を、１日に１回～３回、又は２日～３日に１回投与するのが望ましい。
　なお、本発明化合物は、医薬品として望ましい性質を有している。例えば、エリスロポエチンの過剰な産生を回避しうる性質が挙げられる。
　本発明の化合物のＰＨＤ２阻害作用を評価するには、例えば、本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
　以下に、本発明に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
　以下、式（Ｉ）又は（Ｉ’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）と記載することもある。）の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１～１０又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、該塩としては、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。また、目的化合物も塩として得ることができ、該塩としては、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
　さらに、得られた目的化合物は、未精製のまま、次工程に用いることもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（Ｉ－９）は、例えば、下記製造法１又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ2は前記と同意義であり、Ｒaは水素原子、メチル、エチルを示し、Ｙ2は単結合又はＣ1-5アルカンジイルを示し、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3はカルボン酸の一般的な保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ編）等に記載されている基を示し、具体的にはＣ1-6アルキル、ベンジル、４－メトキシベンジル、２－（トリメチルシリル）エチル等を示す。］
［工程１－１］
　本工程は、化合物（Ｉ－１）と化合物（Ｉ－２）を用いて還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物（Ｉ－３）を製造する方法である。
反応に用いられる還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ボラン－２－ピコリン錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（Ｉ－１）１当量に対して１～３当量であり、好ましくは１～２当量である。
　反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
　これらの反応は、通常０℃～還流温度で行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程１－２］
　本工程は、化合物（Ｉ－３）と化合物（Ｉ－４）を塩基の存在下反応させることにより、化合物（Ｉ－５）を製造する方法である。
　反応に用いられる塩基は、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ－３）１当量に対して、通常１～５当量であり、好ましくは１～３当量である。
　反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
　これらの反応は、通常０℃～室温で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ－５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程１－３］
　本工程は、化合物（Ｉ－５）を塩基の存在下環化することにより、化合物（Ｉ－６）を製造する方法である。
　反応に用いられる塩基は、通常例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ－５）１当量に対して、通常１～５当量であり、好ましくは２～３当量である。
　反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
　これらの反応は、通常０℃～還流温度で行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程１－４］
　本工程は、化合物（Ｉ－６）と化合物（Ｉ－７）より、化合物（Ｉ－８）を製造する方法である。
　反応に用いられる溶媒は、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
　本反応には、添加物として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　これらの反応は、通常室温～還流温度で行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程１－５］
　本工程は、化合物（Ｉ－８）を脱保護することにより、化合物（Ｉ－９）を製造する方法である。
　この反応は例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ編）等に記載された方法又はそれに準じた方法で行うことができる。具体的には、Ｐ3がｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシベンジル、トリメチルシリルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物（Ｉ－９）を製造することができる。Ｐ3がベンジル、４－メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、パラジウム－カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物（Ｉ－９）を製造することもできる。Ｐ3が２－（トリメチルシリル）エチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルの場合は、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物（Ｉ－９）を製造することもできる。Ｐ３がメチル、エチル、ｎ－プロピルの場合、溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等が用いられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよく、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基で処理することで化合物（Ｉ－９）を製造することもできる。
　これらの反応は、通常室温～還流温度で行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ－９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（II－６)は、例えば、下記製造法２又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は前記と同意義であり、Ｒbは水素原子、フェニル、ベンジルを示し、ｎは０～５の整数を示す。］
［工程２－１］
　本工程は、化合物（Ｉ－１）と化合物（II－１）より、化合物（II－２）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－１に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（II－２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程２－２］
　本工程は、化合物（II－２）と化合物（Ｉ－４）より化合物（II－３）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－２に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（II－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程２－３］
　本工程は、化合物（II－３）より化合物（II－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－３に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（II－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程２－４］
　本工程は、化合物（II－４）と化合物（Ｉ－７）より、化合物（II－５）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－４に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（II－５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程２－５］
　本工程は、化合物（II－５）より化合物（II－６）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（II－６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（III－６)は、例えば、下記製造法３又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ2、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は前記と同意義であり、Ｌ1は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等を示し、Ｙ3はＣ1-6アルカンジイルを示す。］
［工程３－１］
　本工程は、化合物（Ｉ－１）と化合物（III－１）を塩基の存在下反応させることにより、化合物（III－２）を製造する方法である。
　反応に用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ－１）１当量に対して１～３当量である。
　反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
　これらの反応は、通常０℃～還流温度で行うことができる。
　このようにして得られる化合物（III－２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程３－２］
　本工程は、化合物（III－２）と化合物（Ｉ－４）より化合物（III－３）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－２に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（III－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程３－３］
　本工程は、化合物（III－３）より化合物（III－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－３に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（III－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程３－４］
　本工程は、化合物（III－４）と化合物（Ｉ－７）より、化合物（III－５）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－４に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（III－５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程３－５］
　本工程は、化合物（III－５）より化合物（III－６）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（III－６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（IV－７)は、例えば、下記製造法４又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ2、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は前記と同意義であり、Ｙ1は単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）を示す。］
［工程４－１］
　本工程は、化合物（IV－１）と化合物（IV－２）を反応させることにより、化合物（IV－３）を製造する方法である。
　反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応には、添加物として塩基又は酸を用いることができる。塩基の例としては水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。酸の例としては酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。
　これらの反応は、通常０℃～還流温度で行うことができ、又マイクロ波照射下でも行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IV－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程４－２］
　本工程は、化合物（IV－３）と化合物（Ｉ－４）より化合物（IV－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－２に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IV－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程４－３］
　本工程は、化合物（IV－４）より化合物（IV－５）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－３に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IV－５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程４－４］
　本工程は、化合物（IV－５）と化合物（Ｉ－７）より、化合物（IV－６）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－４に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IV－６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程４－５］
　本工程は、化合物（IV－６）より化合物（IV－７）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IV－７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（Ｖ－４)は、例えば、下記製造法５又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｙ1、Ｐ3は前記と同意義であり、環Ａはフェニル（該フェニルは、同一に又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ3-8シクロアルコキシからなる群から選ばれる１～４個の基で置換されてもよい。）又はピリジル（該ピリジルは、同一に又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）を示し、Ｌ2は一般的な脱離基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を示し、Ｍ1－Ｒcは金属を含む有機金属化合物を示し、ここでＭ1はボロン酸、ボロン酸エステル、マグネシウムブロミド、マグネシウムクロリド等を示し、ＲcはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって上記置換基群α２から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、キノリル等を示す。化合物（Ｖ－１）は、製造法１～４の工程の操作を行なうことで製造することができる。］
［工程５－１］
　本工程は、化合物（Ｖ－１）と有機金属化合物（Ｖ－２）を用いて、カップリング反応を行うことにより、化合物（Ｖ－３）を製造する方法である。
　Ｍ1がボロン酸又はボロン酸エステルの場合は、本反応は、いわゆる鈴木－宮浦カップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７９，２０，３４３７－３４４０、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，９５，２４５７－２４８３）又はそれに準じた方法により行うことができる。また、Ｍ1がマグネシウムブロミド、マグネシウムクロリド等のグリニャール試薬の場合、パラジウム触媒の存在下、化合物（Ｖ－３）を製造することができる。
　なお、このとき、適宜、塩化インジウム等の金属試薬を加えても良い。本工程において用いられる化合物（Ｖ－２）の量は、化合物（Ｖ－１）１当量に対して１～５当量であり、好ましくは１～３当量である。
　カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）等の当業者に公知のパラジウム触媒が挙げられる。又、塩基存在下、酢酸パラジウム（II）とトリフェニルホスフィン又はトリ（２－メチルフェニル）ホスフィン等のホスフィン試薬を用いて系中でパラジウム（０）触媒を発生させて反応に用いることもできる。用いるパラジウム触媒の量は、化合物（Ｖ－１）１当量に対して、通常０．０１～０．５当量であり、好ましくは０．０５～０．３当量である。
　用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（Ｖ－１）１当量に対して、通常１～５当量であり、好ましくは１～３当量である。
　反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本反応には、添加物として銅化合物を用いることができる。銅化合物の例としてはヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（II）等が挙げられる。
　これらの反応は、通常室温～１８０℃で行うことができ、又、マイクロ波照射下でも行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｖ－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程５－２］
　本工程は、化合物（Ｖ－３）より化合物（Ｖ－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｖ－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（VI－２)は、例えば、下記製造法６又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｙ1、環Ａ、Ｌ2、Ｍ1、Ｒcは前記と同意義であり、化合物（VI－１）は、製造法１～４の工程の操作を行なうことで製造することができる。］
［工程６－１］
　本工程は、化合物（VI－１）と有機金属化合物（Ｖ－２）より化合物（VI－２）を製造する方法である。
　本反応は、製造法５の工程５－１に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VI－２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ’）に属する化合物（VII－６)は、例えば、下記製造法７又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法７：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｒa、Ｒ2、Ｙ2、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は前記と同意義である。］
［工程７－１］
　本工程は、化合物（VII－１）と化合物（Ｉ－２）より、化合物（VII－２）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－１に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VII－２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程７－２］
　本工程は、化合物（VII－２）と化合物（Ｉ－４）より、化合物（VII－３）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－２に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VII－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程７－３］
　本工程は、化合物（VII－３）より化合物（VII－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－３に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VII－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程７－４］
　本工程は、化合物（VII－４）と化合物（Ｉ－７）より、化合物（VII－５）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－４に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VII－５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程７－５］
　本工程は、化合物（VII－５）より化合物（VII－６）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VII－６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ’）に属する化合物（VIII－４)は、例えば、下記製造法８又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法８：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｒa、Ｒ2、Ｙ2、Ｐ1、Ｐ3は前記と同意義である］
［工程８－１］
　本工程は、化合物（VII－２）と化合物（VIII－１）を用いて縮合反応を行うことにより、化合物（VIII－２）を製造する方法である。
縮合反応に用いられる試薬としては、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドと１－ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせ、１，１’－カルボニルジイミダゾール、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマ－）等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物（VII－２）１当量に対して１～３当量であり、好ましくは１～２当量である。
　本反応には、添加物として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン等が挙げられる。
　反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
　これらの反応は、通常０℃～還流温度で行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VIII－２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程８－２］
　本工程は、化合物（VIII－２）より化合物（VIII－３）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－３に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VIII－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程８－３］
　本工程は、化合物（VIII－３）より化合物（VIII－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（VIII－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に属する化合物（IX－４)は、例えば、下記製造法９又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法９：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ2、Ｙ1、Ｐ1、Ｐ3は前記と同意義であり、化合物（IX－１）は、製造法１～４の工程の操作を行なうことで製造することができる。］
［工程９－１］
　本工程は、化合物（IX－１）と化合物（VIII－１）を用いて縮合反応を行うことにより、化合物（IX－２）を製造する方法である。
　本反応は、製造法８の工程８－１に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IX－２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程９－２］
　本工程は、化合物（IX－２）より化合物（IX－３）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－３に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IX－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程９－３］
　本工程は、化合物（IX－３）より化合物（IX－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（IX－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明の化合物（Ｉ’）に属する化合物（Ｘ－４)は、例えば、下記製造法１０又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１０：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ4、Ｐ2、Ｐ3は前記と同意義であり、化合物（Ｘ－１）は、製造法１～４の工程の操作を行なうことで製造することができる。］
［工程１０－１］
　本工程は、化合物（Ｘ－１）と化合物（Ｘ－２）より化合物（Ｘ－３）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－４に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｘ－３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程１０－２］
　本工程は、化合物（Ｘ－３）より化合物（Ｘ－４）を製造する方法である。
　本反応は、製造法１の工程１－５に記載した方法に準じて行うことができる。
　このようにして得られる化合物（Ｘ－４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明は、以下の参考例、実施例及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ　：　シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ　：　ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ　：　トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ　：　クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ　：　クィンテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｅｐｔ　：　セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
ｄｄ　：　ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ　：　ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｄ　：　トリプレットダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ　：　マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ　：　ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ　：　カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ　：　ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ　：　重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：　重ジメチルスルホキシド
ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４　：　重メタノール
　１Ｈ－ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
２００ＭＨｚ：　Ｇｅｍｉｎｉ２０００　（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ：　Ｉｎｏｖａ３００　（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
６００ＭＨｚ：　ＪＮＭ－ＥＣＡ６００　（ＪＥＯＬ）
　解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ　ｖｅｒ．１２．０１（商品名）、ＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ　ＰｒｏｃｅｓｓｏｒＴＭなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ　（Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＧＣＴ　（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０　（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ＬＣＱ　Ｄｅｃａ　ＸＰ　（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
　イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、電子イオン化）法、又は、ＥＳＩ及びＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基（－ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
　分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＯＢＤＴＭ　５μｍ　３０ｘ５０ｍｍ
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
　光学高速液体クロマトグラフィー（光学ＨＰＬＣ）による分析は以下の条件により行った。
機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ　５μｍ　４．６ｘ２５０ｍｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　光学分取高速液体クロマトグラフィー（光学分取ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ　１０μｍ　２０ｘ２５０ｍｍ
流速：５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　Ｘ線結晶構造解析にはＸＲ－ＡＸＩＳ　ＲＡＰＩＤ　II（Ｒｉｇａｋｕ）装置を用いた。
　光学活性体の光学純度は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）で評価した。該鏡像体過剰率は、光学ＨＰＬＣを用い、次式により求めた。
｛（Ｒ）－体の場合｝
鏡像体過剰率（％ｅｅ）＝１００×［（Ｒ）－（Ｓ）］／［（Ｒ）＋（Ｓ）］
［式中、（Ｒ）及び（Ｓ）は、鏡像体の絶対配置及び各鏡像体の光学高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）におけるピークエリアを示す］
（Ｓ）－体の場合においても、同様に鏡像体過剰率を求めた。
　フェーズセパレーターは、バイオタージ社のＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを用いた。
　マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた。
　化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　元素分析は以下の装置にて測定した。
２４００II　（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）
ｖａｒｉｏ　ＭＩＣＲＯ　ｃｕｂｅ　（ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）
ＭＴ－６　（ヤナコ分析工業）
　イオンクロマト分析は以下の装置にて測定した。
ＤＸ５００　（ダイオネクス）
ＸＳ１００　（三菱化学）
ＩＣＳ３０００　（ダイオネクス）
　融点は以下の装置にて測定した。
ＭＰ－Ｊ３　（ヤナコ機器開発研究所）
　参考例及び実施例中の表において、塩情報が空白の化合物はフリー体で得たことを意味する。
参考例１－１
メチル　（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセテート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１）メチル　テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデンアセテートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０．０ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液へ、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルを室温にて加えた。１００℃にて１５時間攪拌した後、室温まで冷却した。減圧下濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）及びｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～５０：５０）で精製し、メチル　テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデンアセテートを無色油状物（１３．９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 - 3.81 (m, 4 H) 5.69 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 157[M+H]+, 179[M+Na]+.
（２）メチル　（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセテートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　上記（１）で得られた化合物（１３．６ｇ）の８ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液（１００ｍＬ）を封管中９０℃にて４日間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、メチル　（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセテートを黄色油状物（７．０９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 2.45 (s, 2 H) 3.63 - 3.86 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]+, 196[M+Na]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（７．０９ｇ）の酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（１０．２ｍＬ）を加えた後、ｎ－ヘキサンを加え、室温にて５分間攪拌した。沈殿物を濾取し、表題化合物を無色固体（５．７２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.85 (m, 4 H) 2.90 (s, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.63 - 3.68 (m, 3 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 8.35 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]+.
参考例１－２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノ－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリドン（５．００ｇ）を用いて参考例１－１（１）～（２）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（４．６５ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.49 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 273[M+H]+.
参考例１－３
ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノ－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－メトキシ－２－オキソエチリデン）アゼチジン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アゼチジノン（４．９０ｇ）を用いて、参考例１－１（１）と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－メトキシ－２－オキソエチリデン）アゼチジン－１－カルボキシラートを無色油状物（６．２１ｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.41 (m, 9 H) 3.61 - 3.67 (m, 3 H) 4.52 - 4.60 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 5.84 - 5.93 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（６．０４ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液へ２８％アンモニア水溶液を加え、８０℃にて９時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し、表題化合物を粗生成物（８．１４ｇ）として得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例２－１
メチル　（１－アミノシクロブチル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１）１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　メチレンシクロブタン（２．３５ｇ）のジエチルエーテル（３４．９ｍＬ）溶液へ、イソシアン酸クロロスルホニル（４．８８ｇ）を氷冷下ゆっくり加え、室温にて３０分間攪拌した。０℃にて２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４３．０ｍＬ）及び１０％水酸化カリウム水溶液（４３．０ｍＬ）を順次加え、同温度にて２時間攪拌した。反応系中が強塩基性であること確認した後、ジエチルエーテルで９回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－オンを黄色油状物（２．７１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 2.17 - 2.45 (m, 4 H) 2.96 - 2.99 (m, 2 H) 5.90 - 6.56 (m, 1 H).
MS ESI posi: 112[M+H]+, 134[M+Na]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（２．６７ｇ）のメタノール（６０．０ｍＬ）溶液へ濃硫酸をゆっくり加えた。１時間還流した後、室温まで冷却した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回抽出した。合わせた水層へ、０℃にて炭酸カリウムを加え、ｐＨ＞１０とした。酢酸エチルで１０回抽出し、合わせた有機層へ無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物（２．８２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.99 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.61 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H).
MS ESI posi: 144[M+H]+, 166[M+Na]+.
参考例２－２
メチル　３－アミノ－２，２，３－トリメチルブタノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（１）３，３，４，４－テトラメチルアゼチジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　２，３－ジメチル－２－ブテン（５．７６ｇ）のトルエン（４６．０ｍＬ）溶液へ、イソシアン酸クロロスルホニル（５．９１ｍＬ）を０℃にて加えた。同温度にて１０分間攪拌した後、室温まで昇温した。４５分間攪拌した後、トルエン（６９．０ｍＬ）を加えて希釈した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（４９．１ｍＬ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（９９．０ｍｇ）との混合物へ５０℃にて反応液を１時間かけて加えた。得られた混合物を２５％水酸化ナトリウム水溶液へ滴下した後、５０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、トルエンにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエンで再結晶し、３，３，４，４－テトラメチルアゼチジン－２－オンを無色固体（５．５２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 5.79 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 128[M+H]+, 150[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 126[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（５．５２ｇ）へ２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－メタノール溶液（４０．０ｍＬ）を加え、５時間還流した。さらに２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－メタノール溶液（２０．０ｍＬ）を加え、６時間還流した。室温まで冷却した後、トルエン（４０．０ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。残渣を０℃まで冷却した後、沈殿物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し、表題化合物を無色固体（４．６７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 1.51 (s, 6 H) 3.73 - 3.83 (m, 3 H) 8.25 - 8.83 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]+, 182[M+Na]+.
参考例２－３
メチル　３－アミノ－３－エチルペンタノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　２，３－ジメチル－２－ブテンの代わりに２－エチル－１－ブテン（１０．０ｇ）を用いて参考例２－２と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス（１２．０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (t, J=7.5 Hz, 6 H) 1.79 - 2.02 (m, 4 H) 2.80 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 8.52 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]+, 182[M+Na]+.
参考例３－１
エチル　３－アミノ－２，２－ジフルオロプロパノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　エタノール（１２．０ｍＬ）へ、０℃にて塩化チオニル（０．５８７ｍＬ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。０℃にて３－アミノ－２，２－ジフルオロプロピオン酸塩酸塩（９５０ｍｇ）を加えた後、４時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え、生じた析出物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡褐色油状物（９２０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.84 (t, J=14.1 Hz, 2 H) 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 8.70 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 154[M+H]+.
　以下の参考例３－２～３－３は、市販の対応するβ－アラニンを原料として、参考例３－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
参考例３－４
メチル　（３Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシブタノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　Ｌ－β－ホモセリン（１．００ｇ）のメタノール（８．４ｍＬ）溶液へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（８．４ｍＬ）を加えた後、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物（１．４２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (d, J=6.5 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.27 - 4.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]+.
参考例３－５
メチル　（３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシブタノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　Ｌ－β－ホモセリンの代わりにＤ－β－ホモセリン（１．００ｇ）を用いて、参考例３－４と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物（１．４２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.29 - 4.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]+.
参考例４－１
エチル　(１－アミノシクロプロピル)アセテート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１）３－（ベンジルオキシ）プロパンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２８１ｍＬ）懸濁液へ、０℃にてエチレンシアノヒドリン（２１．０ｍＬ）を滴下した後、同温度にて４０分間攪拌した。反応液へベンジルブロミド（４４．４ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１晩攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、３－（ベンジルオキシ）プロパンニトリルを無色油状物（２４．７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H).
（２）１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロパンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　上記（１）で得られた化合物（２４．７ｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（４９．４ｍＬ）、及びメトキシシクロペンタン（３０６ｍＬ）との混合物へ、０℃にてエチルマグネシウムブロミド（約３ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、１０２ｍＬ）を加えた後、室温にて３時間攪拌した。０℃にてボロントリフルオリド　ジエチルエーテル錯体（３８．８ｍＬ）を加えた後、室温にて１．５時間攪拌した。０℃にて水を加えた後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２とした。反応液をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５：９５）で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５：９５続いてクロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロパンアミンを淡黄色油状物（１２．５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.40 - 0.45 (m, 2 H) 0.53 - 0.59 (m, 2 H) 1.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.52 - 4.55 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H).
（３）ｔｅｒｔ－ブチル　｛１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　上記（２）で得られた化合物（１２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液へ炭酸水素ナトリウム水溶液（７．８％、１０６ｇ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．５ｍＬ）を順次加え、室温にて１４時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　｛１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］シクロプロピル｝カルバメートを無色固体（１６．３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.61 - 0.80 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H) 1.84 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.88 (br. s, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).
（４）ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル］カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　上記（３）で得られた化合物（１６．３ｇ）のエタノール（１１２ｍＬ）溶液へ２０％水酸化パラジウム／炭素（３．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃にて２３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル］カルバメートを無色固体（１１．１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.71 - 0.78 (m, 2 H) 0.79 - 0.87 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 2 H) 4.83 - 4.99 (m, 1 H).
（５）｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　上記（４）で得られた化合物（１１．１ｇ）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル　フリーラジカル（６０２ｍｇ）のアセトニトリル（２７５ｍＬ）溶液へ、リン酸ナトリウム緩衝液（０．６７ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．７、２０６ｍＬ）を加えた。３５℃に加熱した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６５％、３２．６ｍＬ）及び亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４．７％、１１０ｍＬ）を２時間かけて同時に加え、同温度にて５５時間攪拌した。室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした。反応液を０℃にてチオ硫酸ナトリウム水溶液（５．７５％、２９１ｍＬ）へ注いだ。ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）にて洗浄した後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４０ｍＬ）を加えｐＨ２～３とした。ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混合液にて結晶化し、｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝酢酸を無色固体（９．４５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 2.41 - 2.82 (m, 2 H) 5.09 - 5.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]-.
（６）表題化合物の合成
　エタノール（３４．８ｍＬ）へ、０℃にて塩化チオニル（１．５１ｍＬ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。上記（５）で得られた化合物（１．５０ｇ）を加えた後、７５℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物（１．４１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.81 (m, 2 H) 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 2.74 (s, 2 H) 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 144[M+H]+.
参考例５－１
エチル　１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（１）エチル　１－シアノシクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　シアノ酢酸エチル（１１．８ｇ）のアセトン（８３．０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４３．１ｇ）及び１，２－ジブロモエタン（３９．２ｇ）を加え、１２時間還流した。室温まで冷却した後、反応液をセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮し、さらに加熱しながら減圧下乾燥してエチル　１－シアノシクロプロパンカルボキシレートを赤色油状物（１４．２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１４．０ｇ）のエタノール（１２７ｍＬ）溶液へ、ラネーニッケル触媒（約２．８ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した後、さらに４０℃にて１２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。生じた沈殿物を濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物を赤色油状物（１３．４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 2 H) 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H).
　以下の参考例５－２～５－５は、１，２－ジブロモエタンの代わりに対応する市販のジハロゲン化アルカン又はジハロゲン化アルキルエーテルを用いて、参考例５－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
参考例６－１
４－シクロブチルベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　４－ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（７５．６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．６ｍｇ）、及び脱水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合物へ、シクロブチル亜鉛ブロミド（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、６．４６ｍＬ）を加え、封管中６０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～９０：１０）で精製し、表題化合物を無色油状物（２２５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 2.28 (m, 4 H) 2.29 - 2.48 (m, 2 H) 3.54 - 3.73 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.74 - 7.87 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 161[M+H]+.
参考例６－２
４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　４－ブロモベンゾトリフルオリド（１０．０ｇ）、４－ホルミルフェニルボロン酸（７．３３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０８ｍｇ）、炭酸カリウム（３０．７ｇ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）の混合物を８５℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層へ無水硫酸マグネシウムを加えた後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）に加熱溶解した後、０℃まで冷却した。生じた析出物を濾取して表題化合物を灰色固体（１２．１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 - 7.80 (m, 6 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 10.09 (s, 1 H).
MS EI posi: 250[M]+.
参考例６－３
４’－フルオロビフェニル－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　４－ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１２ｇ）、炭酸ナトリウム（２８．６ｇ）、トルエン（１５０ｍＬ）、エタノール（７０．０ｍＬ）、及び水（７０．０ｍＬ）の混合物を１００℃にて１２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、トルエンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、残渣にｎ－ヘキサンを加え攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を無色固体（１０．４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H) 10.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
参考例６－４
４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ）及びシクロプロピルボロン酸（１．２４ｇ）を原料に用いて参考例６－３と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物（９００ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.13 - 1.25 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
参考例６－５
３，３’－ビピリジン－６－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　５－ブロモ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ）、３－ピリジルボロン酸（９９１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（２２０ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下１２０℃にて３０分間攪拌した。
　室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（９４４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.68 - 8.79 (m, 1 H) 8.90 - 8.97 (m, 1 H) 9.03 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 10.08 - 10.19 (m, 1 H).
参考例６－６
４－（６－シクロプロピル－３－ピリジニル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　３－ブロモ－６－（シクロプロピル）ピリジン（２．００ｇ）、４－ホルミルフェニルボロン酸（１．８２ｇ）、酢酸パラジウム（II）（１１３ｍｇ）、りん酸三カリウム（４．５０ｇ）、およびエチレングリコール（１６．８ｍＬ）の混合物を８０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去しながらケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色固体（１．８１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 - 1.17 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.66 - 7.83 (m, 3 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 8.68 - 8.76 (m, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+H]+.
　以下の参考例６－７～６－１１は、対応する市販のハロゲン化ピリジンを原料として、参考例６－６に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
参考例７－１
４－フェニルシクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（１）［４－（メトキシメチリデン）シクロヘキシル］ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６．１４ｇ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０．０ｍＬ）の混合物へ、系内温度を－１０℃に保ちながらカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３２ｇ）を加えた。－１０℃にて１０分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。－１０℃にて、４－フェニルシクロヘキサノン（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を、系内温度を－１０℃に保ちながら加えた。－１０℃にて１０分間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製し、［４－（メトキシメチリデン）シクロヘキシル］ベンゼンを無色油状物（３．５９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.53 (m, 2 H) 1.69 - 2.23 (m, 5 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 5.80 - 5.83 (m, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 203[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（３．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液へ３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、４時間還流した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物（２．７５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.62 (m, 4 H) 1.63 - 2.19 (m, 4 H) 2.23 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 - 2.60 (m, 1 H) 7.10 - 7.39 (m, 5 H) 9.65 - 9.82 (m, 1 H).
MS EI posi: 188[M]+.
参考例８－１
４－（シクロプロピルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ）、炭酸カリウム（４．５３ｇ）、及びアセトン（５０．０ｍＬ）の混合物へ、（ブロモメチル）シクロプロパン（３．３２ｇ）を加え、９時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色油状物（２．６３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.34 - 0.42 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 1.21 - 1.37 (m, 1 H) 3.89 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.80 - 7.86 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]+, 199[M+Na]+.
　以下の参考例８－２～８－５は、対応する市販のフェノールとハロゲン化アルカンを用いて、参考例８－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
参考例９－１
４－（シクロブチルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、０．３２８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）懸濁液へ、０℃にて４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。（ブロモメチル）シクロブタン（１．２２ｇ）を加えた後、７０℃にて２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～４０：６０）で精製し、表題化合物を無色油状物（１．１９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 2.04 (m, 4 H) 2.08 - 2.26 (m, 2 H) 2.72 - 2.91 (m, 1 H) 4.01 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 6.88 - 7.07 (m, 2 H) 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
　以下の参考例９－２～９－３は、（ブロモメチル）シクロブタンの代わりに対応する市販のハロゲン化アルカン又はハロゲン化シクロアルカンを用いて、参考例９－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表５－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
参考例１０－１
４－（シクロプロポキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２０ｇ）、炭酸カリウム（２．０４ｇ）、ヨウ化カリウム（４９．０ｍｇ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．８０ｍＬ）の混合物へ、ブロモシクロプロパン（１．０２ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、２００℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色油状物（５１０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 4 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 163[M+H]+, 185[M+Na]+.
　以下の参考例１０－２～１０－５は、ブロモシクロプロパンの代わりに対応する市販のハロゲン化アルカンを用いて、参考例１０－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表６－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
参考例１１－１
４－（２－シクロプロピルエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．８４ｇ）、２－シクロプロピルエタノール（２．００ｇ）、トリフェニルホスフィン（６．０９ｇ）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物へ、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、１０．５ｍＬ）を加え、室温にて４日間攪拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチル（７．５０ｍＬ）及びｎ－ヘキサン（１４３ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～５０：５０）で精製し、表題化合物を黄色油状物（３．３４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.10 - 0.18 (m, 2 H) 0.46 - 0.55 (m, 2 H) 0.78 - 0.95 (m, 1 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 4.12 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
MS ESI posi: 191[M+H]+.
　以下の参考例１１－２～１１－１１は、対応する市販のヒドロキシベンズアルデヒド及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例１１－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表７－１～７－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
参考例１２－１
３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、０．８４４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）懸濁液へ、０℃にて２，２，２－トリフルオロエタノール（２．１１ｇ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。反応液へ３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～３０：７０）で精製し、表題化合物を無色油状物（２．５０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.52 (q, J=7.9 Hz, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 9.89 ‐ 9.91 (m, 1 H).
MS EI posi: 222[M]+.
　以下の参考例１２－２～１２－９は、対応する市販のフルオロベンズアルデヒド及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例１２－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表８－１～８－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
参考例１３－１
６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　４－ヒドロキシベンゾトリフルオリド（５０５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４７４ｍｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。
　６－ブロモ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（５８０ｍｇ）を加え、１３０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～７０：３０）で精製し、表題化合物を無色固体（６０５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 8.24 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1 H) 9.99 - 10.02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
　以下の参考例１３－２～１３－３６も、対応する市販のフェノール又はヒドロキシピリジン及び対応する市販のハロゲン化ベンズアルデヒド又はハロゲン化ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、参考例１３－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表９－１～９－５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
参考例１３－３７
６－（４－シクロプロピルフェノキシ）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１）６－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン－３－カルバルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　４－ブロモフェノール（２．７９ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２．４５ｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。６－ブロモ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（３．００ｇ）を加え、１３０℃にて２．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、６－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン－３－カルバルデヒドを淡黄色固体（３．２３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H) 9.99 (d, J=0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（３．２２ｇ）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６９ｍｇ）、炭酸セシウム（１１．３ｇ）、トルエン（２０．０ｍＬ）、及び水（１０．０ｍＬ）の混合物を１００℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液に水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物（６１４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 8.17 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.60 - 8.67 (m, 1 H) 9.97 (d, J=0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 238[M-H]-.
参考例１４－１
４－［（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６０．０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（６．２３ｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。２，５－ジフルオロピリジン（４．７１ｇ）を加え、１５０℃にて６４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、表題化合物を無色固体（３．２４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 9.98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
　以下の参考例１４－２～１４－４は、対応する市販のハロゲン化ピリジンを用いて、参考例１４－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１０－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
参考例１４－５
４－［（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（１）４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］ベンズアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　２，５－ジフルオロピリジンの代わりに２，５－ジブロモピリジン（１３．５ｇ）を用いて、参考例１４－１と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物（１２．４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.91 - 6.97 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 2 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 277[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（５．００ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．０１ｇ）、酢酸パラジウム（II）（２０１ｍｇ）、リン酸三カリウム（１３．４ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．６ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、３０．０ｍＬ）、トルエン（９５．０ｍＬ）、及び水（５．０ｍＬ）の混合物を１００℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去しながらケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～６３：３７）で精製し、表題化合物を黄色油状物（３．８９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 - 0.74 (m, 2 H) 0.95 - 1.07 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 9.96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
参考例１５－１
４－（２－シクロプロピルエチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（１）４－（シクロプロピルエチニル）ベンズアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　４－ブロモベンズアルデヒド（２．００ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２２８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１５．１ｍＬ）の混合物へ、シクロプロピルアセチレンを加えた後、封管中マイクロ波照射下、１１０℃にて１分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混合液（１：１）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製し、４－（シクロプロピルエチニル）ベンズアルデヒドを褐色油状物（１．７９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 4 H) 1.42 - 1.54 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 9.98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．７９ｇ）の酢酸エチル（２２．０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム／炭素（１７９ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて２２時間攪拌した。さらに１０％パラジウム／炭素（１７９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、表題化合物を含む粗精製物（１．２３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.01 - 0.08 (m, 2 H) 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.60 - 0.77 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 2 H) 2.75 - 2.84 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 175[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 173[M-H]-.
参考例１６－１
４－［（２，２－ジメチルプロポキシ）メチル］ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（１）４－（クロロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　４－（ブロモメチル）安息香酸（１０．７ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液へ１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８．３８ｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８５ｇ）、及びトリエチルアミン（６．９４ｍＬ）を加えた。室温にて５３時間攪拌した後、クロロホルム（２００ｍＬ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水にて順次洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～４０：６０）で精製し、４－（クロロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを無色油状物（３．２３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.37 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+, 236[M+Na]+.
（２）４－［（２，２－ジメチルプロポキシ）メチル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２８６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３．４ｍＬ）懸濁液へ、ヨウ化ナトリウム（７０．２ｍｇ）及び２，２－ジメチル－１－プロパノール（６１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液を加えた。室温にて１時間攪拌した後、上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液を加えた。室温にて３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混合液（１：１）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～６５：３５）で精製し、４－［（２，２－ジメチルプロポキシ）メチル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを無色油状物（３０４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 0.97 (m, 9 H) 3.11 - 3.16 (m, 2 H) 3.36 (d, J=0.3 Hz, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H).
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（４７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．９３ｍＬ）溶液へ、－７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（約１．０ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、２．６４ｍＬ）を加えた。－７８℃にて３０分間攪拌した後、同温度にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．００ｍＬ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０．０ｍＬ）へ注いだ。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製し、表題化合物を無色油状物（３０２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.93 - 0.99 (m, 9 H) 3.16 (s, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H).
参考例１６－２
４－｛［（１－メチルシクロプロピル）メトキシ］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　２，２－ジメチル－１－プロパノールの代わりに１－メチルシクロプロパンメタノールを用いて、参考例１６－１（２）～１６－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.32 - 0.45 (m, 4 H) 1.18 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H).
参考例１７－１
４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液へ、－８０℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６９ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、１．６８ｍＬ）を加え、同温度にて５分間攪拌した。－８０℃にてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５２２ｍＬ）を加え、同温度にて２０分間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５０ｍＬ）を加えた。室温まで昇温した後、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製し、表題化合物を無色油状物（５１０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 10.07 (s, 1 H).
MS EI posi: 170[M]+.
参考例１８－１
４－（ジフルオロメトキシ）－３，５－ジメチルベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（２．００ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４．０ｍＬ）、及び水（６．００ｍＬ）との混合物へ、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６．０９ｇ）及び炭酸カリウム（３．６８ｇ）を加え、１２０℃にて４．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水にて４回洗浄した後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３～８８：１２）で精製し、表題化合物を無色固体（２．５３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 - 2.41 (m, 6 H) 6.10 - 6.69 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 9.93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
参考例１９－１
［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　３－（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（２．００ｇ）のクロロホルム（５０．０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、デス－マーチンペルヨージナン（４．７０ｇ）を加えた。室温まで昇温した後、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５．０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５．０ｍＬ）を加え、激しく１時間攪拌した。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８５：１５）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（１．１９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 7.36 - 7.62 (m, 4 H) 9.77 - 9.81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
参考例１９－２
［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　３－（トリフルオロメチル）フェネチルアルコールの代わりに４－（トリフルオロメチル）フェネチルアルコールを用いて、参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 7.06 - 7.75 (m, 4 H) 9.77 - 9.80 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
参考例２０－１
３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（１）メチル　３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　６－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン－３－カルバルデヒドの代わりに、メチル　４－（トリフルオロメチル）－３－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（ＷＯ２００７／１２９７４５号参照）（２．２１ｇ）を用いて、参考例１３－３７（２）と同様な手法にて、メチル　３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色油状物（１．４２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 1.04 - 1.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+.
（２）［３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　上記（１）で得られた化合物（１．４２ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液へ水素化ほう素リチウム（３８０ｍｇ）を加え、６０℃にて４時間攪拌した。氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～７５：２５）で精製し、［３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを無色油状物（１．１８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.70 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 4.71 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（１．１８ｇ）を原料として参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（７６０ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.90 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
MS EI posi: 214[M]+.
参考例２０－２
３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（１）メチル　３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　メチル　３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（ＷＯ２００７／１２９７４５号参照）（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．００ｍＬ）溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、５４５ｍｇ）を少しずつ加えた。室温にて３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．８４９ｍＬ）を加えた。室温にて２．５時間攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を水にて３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８５：１５）で精製し、メチル　３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色固体（２．１１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.60 - 7.72 (m, 3 H).
MS EI posi: 234[M]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（２．１１ｇ）を原料として参考例２０－１（２）及び参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物（１．２６ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 - 4.01 (m, 3 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
MS EI posi: 204[M]+.
参考例２０－３
３－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（１）メチル　３－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　メチル　３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（ＷＯ２００７／１２９７４５号参照）（２．００ｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．０８ｇ）及び炭酸カリウム（２．５１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）懸濁液を１００℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水にて３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８５：１５）で精製し、メチル　３－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色油状物（１．９６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.93 - 4.01 (m, 3 H) 6.28 - 6.87 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H).
MS EI posi: 270[M]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．９６ｇ）を原料として参考例２０－１（２）及び参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（１．３５ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.50 - 6.79 (m, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
MS EI posi: 240[M]+.
参考例２１－１
４－シクロブチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（１）１－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　５－ブロモ－２－ヨードベンゾトリフルオリド（５．００ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液へ、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６９ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、５．３０ｍＬ）を加え、同温度にて２５分間攪拌した。シクロブタノン（９９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液を加えた後、室温まで昇温し、３日間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８０：２０）で精製し、１－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノールを淡黄色油状物（３．００ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.88 (m, 1 H) 2.20 - 2.49 (m, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H).
MS EI posi: 294[M]+.
（２）４－ブロモ－１－シクロブチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）及びトリエチルシラン（４０６ｍｇ）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）溶液へ、－６５℃にてボロントリフルオリド　ジエチルエーテル錯体（６０１ｍｇ）のクロロホルム（４．００ｍＬ）溶液を加えた。０℃まで昇温した後、同温度にて３０分間攪拌した。炭酸カリウム（１．０８ｇ）及び水（１０．０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～９０：１０）で精製し、さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン）で精製し、４－ブロモ－１－シクロブチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを無色油状物（４９０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.91 (m, 1 H) 1.92 - 2.25 (m, 3 H) 2.27 - 2.42 (m, 2 H) 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H).
MS EI posi: 278[M]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（４８０ｍｇ）を原料として、参考例１７－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（３００ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 2.16 - 2.33 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 3.96 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]+.
参考例２２－１
３－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（１）１－シクロブチル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　２－ヨード－５－ニトロベンゾトリフルオリド（４．６２ｇ）、シクロブチルボロン酸（４．１５ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（４．１５ｇ）、炭酸セシウム（２２．６ｇ）、トルエン（６７．０ｍＬ）、及び水（３３．０ｍＬ）の混合物を封管中８０℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～９４：６）で精製し、１－シクロブチル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを淡黄色油状物（１．６９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.33 (m, 3 H) 2.35 - 2.52 (m, 2 H) 3.89 - 4.05 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.34 - 8.43 (m, 1 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]-.
（２）４－シクロブチル－３－（トリフルオロメチル）アニリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　上記（１）で得られた化合物（１．６９ｇ）、鉄粉（２．１４ｇ）、塩化アンモニウム（４４２ｍｇ）、エタノール（２６．０ｍＬ）、及び水（１３．０ｍＬ）との混合物を８５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト（登録商標）濾過した。濾液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７５：２５）で精製し、４－シクロブチル－３－（トリフルオロメチル）アニリンを淡黄色油状物（１．３４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 1.87 - 2.21 (m, 3 H) 2.21 - 2.36 (m, 2 H) 3.66 - 3.85 (m, 3 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H).
MS ESI posi: 216[M+H]+.
（３）４－シクロブチル－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）アニリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　上記（２）で得られた化合物（１．３４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６２８ｍｇ）、クロロホルム（３２．０ｍＬ）、及びメタノール（８．００ｍＬ）との混合物へ、室温にて一塩化ヨウ素（１．２１ｇ）のクロロホルム（８．００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。室温にて２時間攪拌した。氷冷下２５％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０．０ｇ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、４－シクロブチル－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）アニリンを褐色油状物（２．０８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 3 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 4.12 (br. s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
（４）２－シクロブチル－４－ヨード－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　上記（３）で得られた化合物（２．０８ｇ）及び亜硝酸ナトリウム（２．１０ｇ）のアセトニトリル（６０．０ｍＬ）懸濁液へ、０℃にて濃硫酸（６．００ｍＬ）を１５分間かけて加えた。同温度にて１時間攪拌した後、エタノール（２４．０ｍＬ）を加えた。１００℃にて２時間攪拌した後、室温にて１晩攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサンのみ）で２回精製し、２－シクロブチル－４－ヨード－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを無色油状物（１．２５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.26 (m, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 3.81 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H).
（５）表題化合物の合成
上記（４）で得られた化合物（１．２５ｇ）を原料として、参考例１７－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（６６０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 - 2.17 (m, 2 H) 2.17 - 2.49 (m, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]+.
参考例２３－１
ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（１）エチル　ｔｒａｎｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート及びエチル　ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 、　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108

　スチレン（３．００ｇ）及び酢酸ロジウム（II）ダイマー（４０．０ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２９．０ｍＬ）懸濁液へ、ジアゾ酢酸エチル（３．０３ｍＬ）の１，２－ジクロロエタン（２９．０ｍＬ）溶液を４時間かけて加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１）で精製し、エチル　ｔｒａｎｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレートを無色油状物（２．４２ｇ）として、及びエチル　ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレートを無色油状物（１．５１ｇ）として得た。
エチル　ｔｒａｎｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 4 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.32 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
エチル　ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.14 - 7.31 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
（２）（ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロピル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　上記（１）で得られたエチル　ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．５１ｇ）のジエチルエーテル（１２．０ｍＬ）溶液へ、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（３９３ｍｇ）のジエチルエーテル（１２．０ｍＬ）懸濁液を加えた。室温まで昇温した後、２時間攪拌した。０℃にて硫酸ナトリウム十水和物を加えた後、室温まで昇温し、１時間攪拌した。不溶物をろ別した後、濾液を減圧下濃縮し、（ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロピル）メタノールを無色油状物（１．２１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 - 1.11 (m, 1 H) 1.42 - 1.58 (m, 1 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 3.18 - 3.34 (m, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+Na]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（１．２１ｇ）を原料として、参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物（１．０８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 5 H) 8.63 - 8.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]+, 169[M+Na]+.
参考例２３－２
ｔｒａｎｓ－２－フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例２３－１（１）で得られたエチル　ｔｒａｎｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．００ｇ）を原料として、参考例２３－１（２）及び参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を含む粗精製物（６２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.34 (m, 3 H) 9.30 - 9.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]+.
参考例２３－３
２－（４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　スチレンの代わりに４－フルオロスチレン（１０．０ｇ）を用いて参考例２３－１（１）～（２）及び参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（４．４８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.55 (m, 1 H) 1.59 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 2.19 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 6.91 - 7.16 (m, 4 H) 9.34 (d, J=4.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例２４－１及び参考例２４－２
ｔｒａｎｓ－３－フェニルシクロブタンカルバルデヒド（参考例２４－１）及びｃｉｓ－３－フェニルシクロブタンカルバルデヒド（参考例２４－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 、　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113

　ジエチルイソシアノメチルホスホナート（１．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（４５．０ｍＬ）溶液へ、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６９ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、２．９９ｍＬ）を加えた後、同温度にて８０分間攪拌した。－７８℃にて３－フェニルシクロブタノン（１．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた後、室温にて４時間攪拌した。室温にて濃塩酸（１２．０ｍＬ）を加え、同温度にて１８時間攪拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～９６：４）で精製し、表題化合物である参考例２４－１を無色油状物（１６０ｍｇ）として、及び表題化合物である参考例２４－２を無色油状物（３９０ｍｇ）として得た。
ｔｒａｎｓ－３－フェニルシクロブタンカルバルデヒド（参考例２４－１）
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 1 H) 3.47 - 3.68 (m, 1 H) 7.17 - 7.38 (m, 5 H) 9.94 - 9.97 (m, 1 H).
ｃｉｓ－３－フェニルシクロブタンカルバルデヒド（参考例２４－２）
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 3.13 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 1 H) 7.17 - 7.37 (m, 5 H) 9.71 - 9.75 (m, 1 H).
参考例２４－３
ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェニル）シクロブタンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　３－フェニルシクロブタノンの代わりに３－（４－フルオロフェニル）シクロブタノン（４．６３ｇ）を用いて、参考例２４－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（７２０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.26 - 2.45 (m, 2 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 9.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 177[M-H]-.
参考例２５－１
４－ベンジルシクロヘキサノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（１）９－ベンジル－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　１，４－シクロヘキサンジオンモノ－２，２－ジメチルトリメチレンケタール（３．７６ｇ）及び塩化亜鉛（約１．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、１．９０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６３．０ｍＬ）溶液へ、０℃にてベンジルマグネシウムブロミド（約１．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２４．７ｍＬ）を加えた後、同温度にて２．５時間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～６０：４０）で精製し、９－ベンジル－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－オールを無色固体（１．２８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.43 - 1.89 (m, 6 H) 1.95 - 2.13 (m, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 4 H) 7.16 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 313[M+Na]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．２８ｇ）のトルエン（４４．０ｍＬ）溶液へｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８４．０ｍｇ）を加えた後、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を用いて３時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製した。得られた精製物（９３５ｍｇ）及び２０％水酸化パラジウム／炭素（９３．５ｍｇ）のメタノール（１１．３ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣（９３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３４．３ｍＬ）溶液へ、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９．３０ｍＬ）を加えた後、室温にて１４．５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色油状物（２２５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 3 H) 2.22 - 2.45 (m, 4 H) 2.62 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.10 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 189[M+H]+, 211[M+Na]+.
参考例２６－１
１－（ビフェニル－４－イル）プロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（１）１－（ビフェニル－４－イル）プロパン－１－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　４－フェニルベンズアルデヒド（１．２０ｇ）のジエチルエーテル（１３．２ｍＬ）溶液へ、０℃にてエチルマグネシウムブロミド（約３．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、３．２９ｍＬ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、沈殿物を濾取した。濾取物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液へ溶解させた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製し、１－（ビフェニル－４－イル）プロパン－１－オールを無色固体（１．２７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.72 - 1.98 (m, 2 H) 4.59 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 - 7.48 (m, 5 H) 7.54 - 7.63 (m, 4 H).
MS EI posi: 212[M]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．２７ｇ）のジエチルエーテル（３０．０ｍＬ）溶液へ酸化マンガン（IV）（９．５７ｇ）を加え、室温にて４５時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトン（６０．０ｍＬ）溶液へ、Ｊｏｎｅｓ試薬｛Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．VI，５４２（１９８８）参照｝（１．２０ｍＬ）をＪｏｎｅｓ試薬の色が消えなくなるまで加えた。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ－ヘキサンで再結晶し、表題化合物を無色固体（９２１ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.04 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 - 7.73 (m, 4 H) 8.00 - 8.09 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 211[M+H]+, 233[M+Na]+.
参考例２７－１
１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロパンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　４－シアノビフェニル（２．８３ｇ）を原料として、参考例４－１（２）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（１．０６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 210[M+H]+.
参考例２７－２
１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．１８ｇ）を原料として、参考例４－１（２）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（２．９２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 - 1.07 (m, 2 H) 1.11 - 1.19 (m, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 202[M+H]+.
参考例２７－３
２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．０１ｇ）のジエチルエーテル（８８．０ｍＬ）溶液へ、メチルマグネシウムブロミド（約３．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、１７．６ｍＬ）を加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液へ、オルトチタン酸テトライソプロピル（５．１５ｍＬ）をゆっくり加えた後、６時間還流した。０℃まで冷却した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。分液後、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を５％塩酸に溶解し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～１０：９０）で精製し、表題化合物を黄色油状物（１．８１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 (s, 6 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]+.
参考例２８－１
メチル　（３Ｓ）－３－アミノ－４－メトキシブタノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　Ｎ－α－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－β－シアノ－Ｌ－アラニン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液へ、０℃にてクロロギ酸イソブチル（６７４μＬ）及びトリエチルアミン（７１６μＬ）を順次加え、同温度にて２時間攪拌した。沈殿物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）の混合物へ、ナトリウムボロヒドリド（５３０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～４０：６０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバメートを無色油状物（６５０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.10 - 2.18 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 2 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+Na]+.
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノ－３－メトキシプロパン－２－イル］カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　上記（１）で得られた化合物（６５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１４３ｍｇ）を加えた。同温度にて１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（６０３μＬ）を加えた。同温度にて３０分間、室温にて１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノ－３－メトキシプロパン－２－イル］カルバメートを無色油状物（２４７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.69 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.96 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 237[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（２４７ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液へ濃塩酸（３．０ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を原料として参考例３－４と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（２４７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 - 2.84 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.44 - 3.59 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 148[M+H]+.
参考例２８－２
メチル　（３Ｓ）－３－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ブタノエート塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
（１）（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－シアノプロピル　４－メチルベンゼンスルホナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　参考例２８－１（１）で得られた化合物（８２０ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液へ、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．５６ｇ）及びトリエチルアミン（１．１４ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。さらにｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．５６ｇ）及びトリエチルアミン（１．１４ｍＬ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～４０：６０）で精製し、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－シアノプロピル　４－メチルベンゼンスルホナートを無色固体（１．３２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.47 (s, 3 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.21 (m, 3 H) 4.86 - 5.01 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 377[M+Na]+.
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル］カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　上記（１）で得られた化合物（１．３２ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へ、ジメチルアミン（約５０％、水溶液、３．９２ｍＬ）及びトリエチルアミン（５１９μＬ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１～９５：５）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　［（２Ｓ）－１－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル］カルバメートを淡黄色油状物（３４０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.25 (s, 6 H) 2.31 - 2.55 (m, 2 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.74 - 3.90 (m, 1 H) 4.99 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+, 250[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（３４０ｍｇ）を原料として参考例２８－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例２９－１
メチル　（３－アミノ－５－オキソピロリジン－３－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（１）２－ｔｅｒｔ－ブチル　１，３－ジメチル　２－シアノプロパン－１，２，３－トリカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　シアノ酢酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２．８３ｇ）を加えた。８０℃にて１時間攪拌後、５０℃まで冷却し、ブロモ酢酸メチル（６．５１ｍＬ）をゆっくり加えた。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えて、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２．８３ｇ）を加えた。８０℃にて１時間攪拌後、５０℃まで冷却し、ブロモ酢酸メチル（６．５１ｍＬ）をゆっくり加えた。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えて、８０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチル　１，３－ジメチル　２－シアノプロパン－１，２，３－トリカルボキシラートを淡黄色油状物（１７．８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.96 - 3.12 (m, 4 H) 3.74 (s, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+, 308[M+Na]+.
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　上記（１）で得られた化合物（５．００ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液へ、ラネーニッケル触媒（約７．５ｇ）を加えた。０．４メガパスカル（ＭＰａ）の水素雰囲気下、７０℃にて８時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）を加えて、室温にて１５分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキシラートを無色固体（１．７５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.33 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 3 H) 3.35 (dd, J=10.3, 0.8 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=10.3, 0.8 Hz, 1 H) 5.73 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 258[M+H]+, 280[M+Na]+.
（３）メチル　（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－５－オキソピロリジン－３－イル）アセテートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　上記（２）で得られた化合物（３．４１ｇ）へトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣へクロロホルムを加え、再度減圧下濃縮した。得られた残渣のベンゼン（５０ｍＬ）溶液へ、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（３．７１ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．７３ｍＬ）及びベンジルアルコール（１．７９ｍＬ）を順次加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却した後酢酸エチルを加え、水、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～８５：１５）で精製し、メチル　（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－５－オキソピロリジン－３－イル）アセテートを無色ガム状物（１．９１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.57 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 2.78 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.01 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=10.6, 0.8 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M+Cl]-.
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で得られた化合物（１．９１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液へ２０％水酸化パラジウム／炭素（１９１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物（１．１２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.32 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.47 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 2 H) 3.33 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.46 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 5.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 173[M+H]+.
参考例２９－２
メチル　（３－アミノ－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　参考例２９－１（２）で得られた化合物（４．０ｇ）を原料として、参考例２８－１（２）と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキシラートを淡黄色油状物（３．７４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.39 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 2.70 (d, J=16.6 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 5 H) 3.32 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.86 (d, J=10.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 272[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（３．７４ｇ）を原料として、参考例２９－１（３）～（４）と同様な手法にて、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.59 - 2.72 (m, 2 H) 2.85 - 2.89 (m, 3 H) 3.33 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]+, 209[M+Na]+.
参考例３０－１
メチル　Ｌ－α－アスパラギナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　Ｎ－α－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｌ－アスパラチック　α－アミド（７４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液へ、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、１．２０ｍＬ）及びメタノール（８０８μＬ）を氷冷下加えた。室温まで昇温した後、２．５時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液へジエチルアミン（６２１μＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へジエチルエーテルを加えて攪拌した。生じた析出物を濾取して、表題化合物を無色固体（２７４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (dd, J=15.6, 8.2 Hz, 1 H) 2.62 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 169[M+Na]+.
参考例３０－２
メチル　Ｄ－α－アスパラギナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　Ｎ－α－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｌ－アスパラチック　α－アミドの代わりにＮ－α－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｄ－アスパラチック　α－アミドを用いて、実施例３０－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物として得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま次の反応に用いた。
参考例３１－１
６－［（１－メチルシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－３－カルバルデヒド

（１）６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　４－（ブロモメチル）安息香酸の代わりに６－クロロニコチン酸（６．５０ｇ）を用いて、参考例１６－１（１）と同様な手法にて、６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミドを無色油状物（７．５５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.39 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 7.39 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
（２）Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－［（１－メチルシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液へ、１－メチルシクロプロパンメタノール（１．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温にて１０分間攪拌した。０℃に冷却した後、上記（１）で得られた化合物（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温した後に１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～５０：５０）で精製し、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－［（１－メチルシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－３－カルボキサミドを無色油状物（２．０２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 - 0.47 (m, 2 H) 0.52 - 0.60 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 6.73 - 6.84 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 251[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（２．００ｇ）を用いて、参考例１６－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（１．５１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.53 - 0.62 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 4.20 (s, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 1 H) 8.02 - 8.11 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 9.91 - 9.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
参考例３１－２
６－（２－シクロプロピルエトキシ）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　１－メチルシクロプロパンメタノールの代わりに２－シクロプロピルエタノール（１．２９ｇ）を用いて、参考例３１－１と同様な手法にて表題化合物を無色油状物（１．２５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.08 - 0.18 (m, 2 H) 0.42 - 0.54 (m, 2 H) 0.75 - 0.89 (m, 1 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 4.48 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 - 6.88 (m, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 9.92 - 9.98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
参考例３２－１
ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロフェノキシ）シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（１）ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　４－（ブロモメチル）安息香酸の代わりにｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１．４５ｇ）を用いて、参考例１６－１（１）と同様な手法にて、ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色油状物（０．８７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.79 - 2.02 (m, 4 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 188[M+H]+.
（２）ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　２－シクロプロピルエタノールの代わりに上記（１）で得られた化合物（８５０ｍｇ）、４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにｐ－クロロフェノール（７００ｍｇ）を用いて、参考例１１－１と同様な手法にて、ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドを無色固体（４５８ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.75 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.06 - 4.26 (m, 1 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（４５５ｍｇ）を用いて、参考例２３－１（２）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（３７９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.64 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 4 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 4.03 - 4.27 (m, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 9.66 - 9.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 237[M-H]-.
　以下の参考例３２－２～３２－９は、対応する市販のフェノール及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例３２－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１１－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
参考例３３－１
５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
（１）５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　３，４－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－３－メチルピリジン－５－カルボン酸（２．００ｇ）を用いて、参考例１２－１と同様な手法にて、５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボン酸を無色固体（３．５７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 5.09 (q, J=9.0 Hz, 2 H) 8.02 - 8.17 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 13.11 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 234[M-H]-.
（２）Ｎ－メトキシ－Ｎ，５－ジメチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　上記（１）で得られた化合物（３．５７ｇ）を用いて、参考例１６－１（１）と同様な手法にて、Ｎ－メトキシ－Ｎ，５－ジメチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボキサミドを無色油状物（２．９８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 4.81 (q, J=8.5 Hz, 2 H) 7.80 - 7.92 (m, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（２．６６ｇ）を用いて、参考例１６－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（２．１０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 - 2.34 (m, 3 H) 4.76 - 4.96 (m, 2 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+H]+.
　以下の参考例３３－２～３３－８は、対応する市販のハロゲン化アリール及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例３３－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１２－１に示す
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
参考例３４－１
３－フェニルシクロペンタンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
（１）（３－フェニルシクロペンチル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　エチル　ｃｉｓ－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレートの代わりに３－フェニル－シクロペンタンカルボン酸　メチルエステル（１．７６ｇ）を用いて、参考例２３－１（２）と同様な手法にて、（３－フェニルシクロペンチル）メタノールを無色油状物（１．３１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 2.19 (m, 5 H) 2.29 - 2.49 (m, 1 H) 2.97 - 3.16 (m, 1 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 7.12 - 7.35 (m, 5 H).
MS EI posi: 176[M]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（０．９０ｇ）を用いて、参考例１９－１と同様な手法にて表題化合物を黄色油状物（０．９０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 2.55 (m, 7 H) 2.90 - 3.19 (m, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 5 H) 9.65 - 9.78 (m, 1 H).
　以下の参考例３４－２～３４－３は、対応する市販のエステルを用いて、参考例３４－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１３－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
参考例３５－１
４－｛［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン（７６７ｍｇ）、（ブロモメチル）シクロブタンの代わりに４－（クロロメチル）ベンジルアルコール（１．００ｇ）を用いて、参考例９－１及び参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（１．６５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.89 - 7.94 (m, 2 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-, 262[M+Cl]-.
参考例３６－１
ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
（１）エチル　ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラートおよびエチル　ｔｒａｎｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 、　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154

　４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにエチル　４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（２．００ｇ）、（ブロモメチル）シクロブタンの代わりに４－クロロベンジルブロミド（２．８６ｇ）を用いて、参考例９－１と同様な手法にて、エチル　ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラートを無色油状物（０．３３ｇ）として、エチル　ｔｒａｎｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色油状物（０．４７ｇ）として得た。
エチル　ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.52 - 1.78 (m, 4 H) 1.83 - 2.06 (m, 4 H) 2.30 - 2.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 4 H).
エチル　ｔｒａｎｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.57 (m, 7 H) 1.95 - 2.18 (m, 4 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.25 - 3.41 (m, 1 H) 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.21 - 7.37 (m, 4 H).
（２）｛ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキシル｝メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　上記（１）で得られたエチル　ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラート（０．３３ｇ）を用いて、参考例２３－１（２）と同様な手法にて、｛ｃｉｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキシル｝メタノールを無色油状物（０．２９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.67 (m, 8 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 3.49 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 4 H).
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（２８３ｍｇ）を用いて、参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物（２５７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.99 (m, 8 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 7.22 - 7.35 (m, 4 H) 9.59 - 9.68 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 275[M+Na]+.
参考例３６－２
ｔｒａｎｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　参考例３６－１（１）で得られたエチル　ｔｒａｎｓ－４－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシラート（８５６ｍｇ）を用いて、参考例３６－１（２）～（３）と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物（３８８ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.50 (m, 4 H) 1.98 - 2.31 (m, 5 H) 3.26 - 3.41 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 9.62 - 9.67 (m, 1 H).
参考例３６－３
ｔｒａｎｓ－４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）メトキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　４－クロロベンジルブロミドの代わりに２－（ブロモメチル）－５－クロロピリジン（５．２３ｇ）を用いて、参考例３６－１と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（０．２５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.67 (m, 4 H) 1.99 - 2.31 (m, 5 H) 3.33 - 3.52 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 1 H) 9.61 - 9.71 (m, 1 H).
参考例３７－１
ｔｒａｎｓ－４－フェノキシシクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
（１）メチル　ｔｒａｎｓ－４－フェノキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにフェノール（１．４３ｇ）、２－シクロプロピルエタノールの代わりにメチル　ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（２．００ｇ）を用いて、参考例１１－１と同様な手法にて、メチル　ｔｒａｎｓ－４－フェノキシシクロヘキサンカルボキシラートを無色油状物（１．３３ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 1.65 (m, 4 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
（２）（ｔｒａｎｓ－４－フェノキシシクロヘキシル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　上記（１）で得られた化合物（１．３１ｇ）を用いて、参考例２３－１（２）と同様な手法にて（ｔｒａｎｓ－４－フェノキシシクロヘキシル）メタノールを無色油状物（８９７ｍｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 - 1.70 (m, 6 H) 1.81 - 2.01 (m, 2 H) 2.10 - 2.31 (m, 2 H) 3.50 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.04 - 4.27 (m, 1 H) 6.82 - 7.00 (m, 3 H) 7.16 - 7.35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 207[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（８９７ｍｇ）を用いて、参考例１９－１と同様な手法にて表題化合物を黄色油状物（８０１ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.64 (m, 4 H) 2.04 - 2.22 (m, 4 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 3 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 9.69 (s, 1 H).
　以下の参考例３７－２～３７－８は、対応する市販のフェノール及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例３７－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１４－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
参考例３８－１
４－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
（１）４－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１．２１ｇ）、ブロモシクロプロパンの代わりに４－シアノベンジルブロミド（１．４５ｇ）を用いて、参考例１０－１と同様な手法にて、４－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルを淡茶色固体（１．９９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.23 (s, 2 H) 7.34 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 8.46 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 277[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．９９ｇ）を用いて、参考例１６－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（９８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.26 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
参考例３８－２
４－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールの代わりに４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．８７ｇ）、４－シアノベンジルブロミドの代わりに２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５５ｇ）を用いて、参考例３８－１と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（１．４９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.53 (s, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H) 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
参考例３９－１
ｔｒａｎｓ－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
（１）ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　４－（ブロモメチル）安息香酸の代わりにｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（７．２１ｇ）を用いて、参考例１６－１（１）と同様な手法にて、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドを無色油状物（８．５２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.40 (m, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.54 - 2.73 (m, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.57 - 3.74 (m, 4 H).
（２）ｔｒａｎｓ－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　上記（１）で得られた化合物（８．５２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．０３ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６．８６ｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ水を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７５：２５）で精製し、表題化合物を無色油状物（１０．５ｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.15 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 2.08 (m, 4 H) 2.50 - 2.73 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.48 - 3.75 (m, 4 H).
（３）ｔｒａｎｓ－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　上記（２）で得られた化合物（１．００ｇ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液へ、トリエチルシラン（５７９ｍｇ）を加えた。水冷下、三臭化ビスマス（１０４ｍｇ）及び４－フルオロベンズアルデヒド（６１７ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト（登録商標）濾過した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色油状物（０．６１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.43 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 3.29 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H).
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で得られた化合物（０．５９ｇ）を用いて、参考例２３－１（２）と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物（０．４６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.49 (m, 4 H) 1.97 - 2.34 (m, 5 H) 3.25 - 3.41 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 9.62 - 9.70 (m, 1 H).
　以下の参考例３９－２～３９－７は、対応する市販のアルデヒドを用いて、参考例３９－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１５－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
参考例４０－１
４－（ピペリジン－１－イルカルボニル）ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　４－カルボキシベンズアルデヒド（１．０６ｇ）のクロロホルム（１４．１ｍＬ）溶液へ１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０３ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．６２ｇ）、及びピペリジン（１．０５ｍＬ）を加えた。室温にて１５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～３０：７０）で精製し、表題化合物を無色油状物（１．５７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.53 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 4 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M+Cl]-.
　以下の参考例４０－２～４０－８は、対応する市販のアミンを用いて、参考例４０－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１６－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
参考例４１－１
５－（４－メチルフェノキシ）ピラジン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
（１）メチル　５－（４－メチルフェノキシ）ピラジン－２－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　４－ヒドロキシベンゾトリフルオリドの代わりにｐ－クレゾール（８３３ｍｇ）、６－ブロモ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにメチル　５－クロロ－２－ピラジンカルボキシラート（１．３３ｇ）を用いて、参考例１３－１と同様な手法にて、メチル　５－（４－メチルフェノキシ）ピラジン－２－カルボキシラートを無色固体（１．３６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 (m, 2 H) 8.48 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．３６ｇ）を用いて、参考例１６－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１．１０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 8.51 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
参考例４１－２
５－（４－クロロフェノキシ）ピラジン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　ｐ－クレゾールの代わりに４－クロロフェノール（２．２３ｇ）を用いて、参考例４１－１と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（０．４５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 8.67 - 8.72 (m, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
参考例４１－３
５－（４－シクロプロピルフェノキシ）ピラジン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
（１）５－（４－ブロモフェノキシ）ピラジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　ｐ－クレゾールの代わりに４－ブロモフェノール（５．０１ｇ）を用いて、参考例４１－１と同様な手法にて、５－（４－ブロモフェノキシ）ピラジン－２－カルバルデヒドを淡茶色固体（１．８８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
（２）２－（４－ブロモフェノキシ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピラジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　上記（１）で得られた化合物（１．６６ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へ、エチレングリコール（１．１１ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５６．６ｍｇ）を加えた後、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を用いて１４０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製し、２－（４－ブロモフェノキシ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピラジンを無色固体（１．７８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.01 - 4.24 (m, 4 H) 5.92 (s, 1 H) 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]+.
（３）２－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピラジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　上記（２）で得られた化合物（１．７３ｇ）を用いて、参考例１４－５（２）と同様な手法にて、２－（４－シクロプロピルフェノキシ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピラジンを茶色油状物（２．４６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.74 (m, 2 H) 0.91 - 1.02 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 4.02 - 4.23 (m, 4 H) 5.91 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]+.
（４）表題化合物の合成　
　上記（３）で得られた化合物（２．４６ｇ）のアセトン（１０７ｍＬ）溶液へｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．０４ｇ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製し、表題化合物を無色固体（０．６７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.78 (m, 2 H) 0.91 - 1.05 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 241[M+H]+.
参考例４１－４
２－（４－メチルフェノキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
（１）２－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（１．００ｇ）を用いて、参考例４１－３（２）と同様な手法にて、２－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリミジンを淡黄色油状物（２９０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 - 4.21 (m, 4 H) 5.89 (s, 1 H) 8.71 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]+.
（２）５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－メチルフェノキシ）ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　上記（１）で得られた化合物（２９０ｍｇ）を用いて、参考例１３－１と同様な手法にて、５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－メチルフェノキシ）ピリミジンを無色固体（３８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.97 - 4.19 (m, 4 H) 5.83 (s, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 8.61 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 259[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（３８０ｍｇ）を用いて、参考例４１－３（４）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１３９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.99 - 10.09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
参考例４２－１
１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
（１）［１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　　４－ピペリジンメタノール（１．００ｇ）のジメチルスルホキシド（２８．９ｍＬ）溶液へ２－クロロピリミジン（９９４ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．４０ｇ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、［１－（ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタノールを無色油状物（１．５０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.32 (m, 2 H) 1.72 - 1.89 (m, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 3.53 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.74 - 4.85 (m, 2 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 8.26 - 8.33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 194[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）を用いて、参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物（１．２１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 1 H) 3.12 - 3.24 (m, 2 H) 4.53 - 4.64 (m, 2 H) 6.48 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 9.70 (d, J=0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
参考例４２－２
１－（シクロプロピルアセチル）ピペリジン－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
（１）２－シクロプロピル－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　４－（ブロモメチル）安息香酸の代わりにシクロプロピル酢酸（８６９ｍｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに４－ピペリジンメタノール（１．００ｇ）を用いて、参考例１６－１（１）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（１．２５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.12 - 0.23 (m, 2 H) 0.51 - 0.60 (m, 2 H) 0.96 - 1.30 (m, 3 H) 1.54 - 1.90 (m, 3 H) 2.28 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 2.47 - 2.65 (m, 1 H) 2.95 - 3.10 (m, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．２５ｇ）を用いて、参考例１９－１と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物（８００ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.13 - 0.22 (m, 2 H) 0.52 - 0.61 (m, 2 H) 0.96 - 1.10 (m, 1 H) 1.50 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.29 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H) 9.68 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+H]+.
参考例４３－１
１－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（６２．１ｍＬ）溶液へ、１，１’－カルボニルジイミダゾール（６．０５ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液へＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６４ｇ）及びトリエチルアミン（４．０２ｇ）のアセトニトリル（６２．１ｍＬ）溶液を加え、同温度にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ水を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシラートを淡黄色油状物（７．３０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.21 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H).
（２）Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　上記（１）で得られた化合物（７．３０ｇ）のクロロホルム（２４．８ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（１２．４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣（６．２９ｇ）を用いて、参考例４２－１（１）と同様な手法にてＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミドを無色固体（８１０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.23 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.80 - 3.96 (m, 1 H) 4.16 - 4.41 (m, 4 H) 6.51 - 6.59 (m, 1 H) 8.28 - 8.35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（８１０ｍｇ）を用いて、参考例１６－１（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（７０７ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]+.
参考例４４－１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液へ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ）、トリエチルアミン（９４９μＬ）及び４－ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色固体（８８３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.64 (s, 9 H) 2.68 (s, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 209[M-H]-.
参考例４５－１
１－（４－シクロヘキシル－３－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
（１）４－シクロヘキセン－１-イル－３－フルオロベンゾニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１．５３ｇ）、１－シクロヘキセン－１－イル－ボロン酸（９３８ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４３５ｍｇ）及びエタノール（９．７５ｍＬ）の混合物へ、ナトリウムエトキシド（約２０％、エタノール溶液、５．７５ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、９０℃にて１５分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７５：２５）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（９８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.84 (m, 4 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H) 6.01 - 6.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 236[M+Cl]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（９８０ｍｇ）のイソプロピルアルコール（２４ｍＬ）溶液へ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（３．７ｍＬ）及び２０％水酸化パラジウム／炭素（９８ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－メタノール溶液（２．０ｍＬ）及び２０％水酸化パラジウム／炭素（９８ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて２６時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣へエタノール（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物を茶色固体（１．０６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.54 (m, 5 H) 1.63 - 1.86 (m, 5 H) 2.70 - 2.87 (m, 1 H) 3.99 (s, 2 H) 7.22 - 7.42 (m, 3 H) 8.43 (br. s., 2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
参考例４５－２
１－［４－（アミノメチル）フェニル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
（１）４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　４－ヨードベンゾニトリル（５．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ、アルゴン雰囲気下－４０℃にてイソプロピルマグネシウムブロミド（約１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、３５ｍＬ）を滴下した。同温度にて１時間攪拌した後、４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（４．７０ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。５．５時間かけて室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～４０：６０）で精製し、４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾニトリルを無色固体（２．１９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.00 - 2.45 (m, 6 H) 7.58 - 7.72 (m, 4 H).
MS EI posi: 237[M]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（２．１９ｇ）を用いて、参考例４５－１（２）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１．５１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.09 - 2.36 (m, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 8.32 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M+Cl]-.
参考例４６－１
１－［ｔｒａｎｓ－３－（４－クロロフェノキシ）シクロブチル］メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
（１）Ｎ－ベンジル－３－オキソシクロブタンカルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　３－オキソシクロブタンカルボン酸（１３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）溶液へ、氷冷下１，１’－カルボニルジイミダゾール（２３．０ｇ）を加えた。室温まで昇温し、９０分間攪拌した。ベンジルアミン（１５．５ｍＬ）を加え、同温度にて１４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しながら、ケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、Ｎ－ベンジル－３－オキソシクロブタンカルボキサミドを無色固体（１６．９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.89 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 - 3.32 (m, 2 H) 3.41 - 3.67 (m, 2 H) 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]+.
（２）ｃｉｓ－３－［（ベンジルアミノ）メチル］シクロブタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　上記（１）で得られた化合物（１６．９ｇ）を用いて、参考例２３－１（２）と同様な手法にて、ｃｉｓ－３－［（ベンジルアミノ）メチル］シクロブタノールを淡黄色油状物（１６．２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.57 (m, 2 H) 1.66 - 1.93 (m, 2 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.78 - 4.00 (m, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
（３）ｃｉｓ－３－（アミノメチル）シクロブタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　上記（２）で得られた化合物（１６．２ｇ）を用いて、参考例２９－１（４）と同様な手法にて、ｃｉｓ－３－（アミノメチル）シクロブタノールを無色油状物（１０．４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 3.76 - 3.98 (m, 1 H).
（４）ｔｅｒｔ－ブチル　［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル］カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　上記（３）で得られた化合物（１０．３ｇ）を用いて、参考例４４－１と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　［（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル］カルバメートを無色固体（６．０８ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 1 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 2.87 - 2.91 (ｍ, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 6.76 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 200[M-H]-. 
（５）ｔｅｒｔ－ブチル　｛［ｔｒａｎｓ－３－（４－クロロフェノキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４－クロロフェノール（７６７ｍｇ）、２－シクロプロピルエタノールの代わりに上記（４）で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、参考例１１－１と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　｛［ｔｒａｎｓ－３－（４－クロロフェノキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメートを無色固体（１．０５ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.15 - 2.37 (m, 4 H) 2.40 - 2.65 (m, 1 H) 3.12 - 3.35 (m, 2 H) 4.64 - 4.79 (m, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H).
（６）表題化合物の合成
　上記（５）で得られた化合物（０．９８ｇ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を加えて更に２時間攪拌した後、析出物を濾取した。得られた析出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムへ溶解させ、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物（６６０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.12 - 2.48 (m, 5 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 4.61 - 4.77 (m, 1 H) 6.63 - 6.80 (m, 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 2 H).
　以下の参考例４６－２～４６－４は、対応する市販のフェノールを用いて、参考例４６－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１７－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
参考例４６－５
１－｛ｃｉｓ－３－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロブチル｝メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（｛ｃｉｓ－３－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロブチル｝メチル）カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　４－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに参考例４６－１（４）で得られた化合物（１．００ｇ）、（ブロモメチル）シクロブタンの代わりに４－クロロベンジルブロミド（１．０２ｇ）を用いて、参考例９－１と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　（｛ｃｉｓ－３－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロブチル｝メチル）カルバメートを無色固体（７５０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 - 2.10 (m, 1 H) 2.25 - 2.43 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 4 H).
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（７５０ｍｇ）を用いて、参考例４６－１（６）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（５２３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.72 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 3.81 - 4.01 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+.
参考例４６－６
１－［ｃｉｓ－３－（４－クロロフェノキシ）シクロブチル］メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
（１）ｔｒａｎｓ－３－［（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロブチル　４－ニトロベンゾエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　参考例４６－１（４）で得られた化合物（２．００ｇ）、４－ニトロ安息香酸（３．３２ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．２１ｇ）、及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物へ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、１０．５ｍＬ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～７５：２５）で精製し、ｔｒａｎｓ－３－［（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロブチル　４－ニトロベンゾエートを無色固体（３．８８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.24 - 2.45 (m, 4 H) 2.46 - 2.68 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 5.29 - 5.41 (m, 1 H) 8.18 - 8.25 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H).
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　［（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル］カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　上記（１）で得られた化合物（３．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９．９ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去しながら、ケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～０：１００さらにクロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　［（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル］カルバメートを無色固体（１．８７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.72 - 2.00 (m, 4 H) 2.01 - 2.22 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 4.05 - 4.23 (m, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 1 H) 6.72 - 6.91 (m, 1 H).
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（５００ｍｇ）を用いて、参考例４６－１（５）～（６）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（４６０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 - 2.13 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 212[M+H]+.
参考例４６－７
１－｛ｔｒａｎｓ－３－［（４－クロロベンジル）オキシ］シクロブチル｝メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　参考例４６－６（２）で得られた化合物（１．３０ｍｇ）を用いて、参考例４６－５と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（６３０ｓｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.34 (m, 5 H) 2.72 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.03 - 4.20 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.20 - 7.38 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+.
参考例４７－１
２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（４－ヨードフェニル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
（１）アミノ（４－ヨードフェニル）アセトニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　４－ヨードベンズアルデヒド（１０．４ｇ）のメタノール（３６ｍＬ）溶液へ、オルトチタン酸テトライソプロピル（５０．０ｍＬ）および８ｍｏｌ／Ｌアンモニア－メタノール溶液（５０ｍＬ）を加えて、室温にて３．５時間攪拌した。トリメチルシリルシアニド（５．８９ｍＬ）をゆっくり加え、同温度にて１４時間攪拌した。反応液へ氷水を加え、反応液をセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～２５：７５）で精製し、アミノ（４－ヨードフェニル）アセトニトリルを淡黄色固体（５．０５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.87 (s, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.69 - 7.83 (m, 2 H).
（２）アミノ（４－ヨードフェニル）酢酸塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　上記（１）で得られた化合物（５．０５ｇ）と６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６５ｍＬ）の懸濁液を１０５℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、室温にて１時間及び氷冷下にて３０分間攪拌した後、生じた析出物を濾取し、アミノ（４－ヨードフェニル）酢酸塩酸塩を無色固体（４．３２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.18 (s, 2 H) 7.08 - 7.30 (m, 2 H) 7.60 - 7.77 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]-.
（３）２－アミノ－２－（４－ヨードフェニル）エタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　水素化ほう素リチウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１９．７ｍＬ）とクロロトリメチルシラン（９．９７ｍＬ）の混合液へ、上記（２）で得られた化合物（４．９５ｇ）を室温にて少しずつ加え、１６時間攪拌した。氷冷下、メタノール（３．５ｍＬ）を加え、室温まで昇温して１５分間攪拌した。水（１９．７ｍＬ）、酢酸エチル（３９．４ｍＬ）、飽和食塩水（１９．７ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．８７ｇ）を順次加え、同温度にて１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２－アミノ－２－（４－ヨードフェニル）エタノールを黄色固体（４．７０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.43 - 3.59 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+.
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で得られた化合物（４．７０ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（４８．２ｍｇ）、トリエチルアミン（４．４０ｍＬ）、及びクロロホルム（６３．２ｍＬ）の混合物へ、氷冷下ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．３８ｇ）のクロロホルム（３１．６ｍＬ）溶液を滴下し、同温度にて３０分間、室温にて３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９８：２）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（４．６８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.02 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 3.40 - 3.56 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.97 - 4.07 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 2 H) 7.56 - 7.72 (m, 2 H).
参考例Ａ－１
メチル　［４－（｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　参考例１－１で得られた化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液へ参考例６－２で得られた化合物（６２７ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５４ｍｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、室温まで昇温した。クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～０：１００）で精製し、表題化合物を無色油状物（７８４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 4 H) 2.60 (s, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 7 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.73 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+, 430[M+Na]+.
　以下の参考例Ａ－２～Ａ－４８５は、参考例１－１～５－５、参考例２８－１～３０－２で得られた、又は市販の対応するβ－アラニンエステル、及び参考例６－１～２６－１、参考例３１－１～４４－１で得られた、又は市販の対応するアルデヒド若しくはケトンを原料として、参考例Ａ－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１８－１～１８－６９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280

参考例Ａ－４８６
エチル　Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）－２－プロパニル］－β－アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　β-アラニンエチルエステル塩酸塩（１．００ｇ）のエタノール（１３．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９０７μＬ）、４－クロロフェニルアセトン（１．３２ｇ）、酢酸（１．５ｍＬ）及びボラン－２－ピコリン錯体（１．３９ｇ）を順次加え、６０℃にて３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、表題化合物を黄色油状物（１．７０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.79 - 2.99 (m, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 270[M+H]+.
参考例Ｂ－１
エチル　Ｎ－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－２－イル｝－β－アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　参考例２７－３で得られた化合物（１．１１ｇ）、メタノール（６．００ｍＬ）、及び水（３．００ｍＬ）との混合物へアクリル酸エチル（０．５９４ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、９０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～１０：９０）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（９５７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.47 (s, 6 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.58 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
　以下の参考例Ｂ－２～Ｂ－１９は、参考例２７－１～２７－３、参考例４５－１～４７－１で得られた、又は市販の対応するアミン、及び市販の対応するアクリル酸エステル又はクロトン酸エステルを原料として、参考例Ｂ－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１９－１～１９－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
参考例Ｃ－１
エチル　Ｎ－（５－フェニルペンチル）－β－アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　β－アラニンエチル塩酸塩（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５．０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１．１５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。（５－ブロモペンチル）ベンゼン（２．５２ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を分け取り、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～８５：１５）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物（４８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 3 H) 1.31 - 1.70 (m, 6 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 2.56 - 2.67 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+.
参考例Ｄ－１
エチル　３－（｛［３－（４－クロロフェニル）－イソオキサゾル－５－イル］メチル｝アミノ）－３－メチルブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
（１）１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　４－クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のクロロホルム（３５０ｍＬ）溶液へヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１８時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ－ヘキサン－クロロホルム混合液にて結晶化し、１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシメタンイミンを無色固体（９．２７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 156[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 154[M-H]-.
（２）５－（ブロモメチル）－３－（４－クロロフェニル）－イソオキサゾールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　上記（１）で得られた化合物（１．８５ｇ）のクロロホルム（２８．５ｍＬ）溶液へプロパルギルブロミド（１．０７ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．９９ｍＬ）を加え、０℃にて５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５７．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。室温まで昇温し、５時間攪拌した。水層を分離した後、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～８５：１５）で精製し、ｎ－ヘキサンで粉末化させ、５－（ブロモメチル）－３－（４－クロロフェニル）－イソオキサゾールを無色固体（１．０１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.51 (s, 2 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 271[M+H]+.
（３）表題化合物の合成
　３－アミノ－３－メチル酪酸エチル塩酸塩（３３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）溶液へ、上記（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（４０６ｍｇ）を加え、６０℃にて３日間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで粗精製した。得られた粗精製物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 9 H) 2.48 (s, 2 H) 3.92 (d, J=0.9 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.48 (t, J=0.9 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H).
MS ESI posi: 337[M+H]+.
MS ESI nega: 335[M-H]-.
参考例Ｅ－１
２－（トリメチルシリル）エチル　グリシネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
（１）２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 　　
　Ｎ－［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン（５．３３ｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８６ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．６８ｇ）、及びクロロホルム（５１．０ｍＬ）の混合物へ２－（トリメチルシリル）エタノール（４．３６ｍＬ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液へ２－（トリメチルシリル）エタノール（３．００ｍＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９３ｇ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３１２ｍｇ）を加え、室温にて６５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）で精製し、２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシネートを無色油状物（６．６４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 (s, 9 H) 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 3.96 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.20-4.30 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.19 - 5.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H).
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（６３４ｍｇ）の酢酸エチル（２０．０ｍＬ）溶液へ２０％水酸化パラジウム／炭素（６３．０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物（３２０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.89 - 1.07 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 4.13 - 4.29 (m, 2 H).
参考例Ｆ－１
エチル　Ｎ－［４－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルメトキシ）ベンジル］－β－アラニネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－メタノール（１．２２ｇ）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．２６ｇ）、及びクロロホルム（２７ｍＬ）の混合物へ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、４．５３ｍＬ）を加えた。室温まで昇温した後、２．５時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（１．１３ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、２．２７ｍＬ）を加え、さらに４０分間攪拌した。反応液へメタノール（１６５μＬ）及び酢酸（７５０μＬ）を加え、同温度にて２０分間攪拌した。反応液へβ－アラニンエチル塩酸塩（１．３８ｇ）、トリエチルアミン（１．２６μＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６０ｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層へ２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを塩基性とした。クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、表題化合物を無色油状物（１．１３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.52 (m, 2 H) 2.81 - 2.87 (m, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.54 (s, 2 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.70 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.07 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-, 389[M+Cl]-.
　以下の参考例Ｆ－２～Ｆ－３は、市販の対応するアルコールを原料として、参考例Ｆ－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２０－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
参考例Ｇ－１
３－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
（１）ベンジル　３－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝アミノ）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　モノ－ベンジルマロナート（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５１．５ｍＬ）溶液へ、グリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（２．０７ｇ）、トリエチルアミン（３．１３ｇ）及びプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（４８％、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液、８．２２ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３～５０：５０）で精製し、ベンジル　３－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝アミノ）－３－オキソプロパノエートを無色油状物（１．４６ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.40 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H).
MS ESI posi: 330[M+Na]+.
MS ESI nega: 306[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．４６ｇ）を用いて、参考例Ｅ－１（２）と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物（１．０３ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.40 (s, 2 H) 3.99 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H).
MS ESI posi: 240[M+Na]+.
MS ESI nega: 216[M-H]-.
参考例Ｇ－２
３－（｛３－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－３－オキソプロピル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　グリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりにβアラニン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１．８２ｇ）を用いて、参考例Ｇ－１と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１．０３ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.55 (q, J=6.1 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 254[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 230[M-H]-.
参考例Ｇ－３
３－［（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３－オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　メルドラム酸（１０．０ｇ）のアセトニトリル（２３１ｍＬ）溶液へ、グリシンエチル塩酸塩（１４．５ｇ）及びトリエチルアミン（１４．１ｇ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体（７．９５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.44 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 190[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 188[M-H]-.
実施例１－１
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－９－オキサ－１－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－３－イル）カルボニル］グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
（１）エチル　３－（［４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝アミノ）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　参考例Ａ－１で得られた化合物（７７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８７ｍｇ）の酢酸エチル（１１．６ｍＬ）溶液へ、０℃にてエチルマロニルクロリド（３４１ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分攪拌した。さらにトリエチルアミン（９５．７ｍｇ）を加え、０℃にてエチルマロニルクロリド（１１４ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮し、エチル　３－（［４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝アミノ）－３－オキソプロパノエートを含む混合物（１．４４ｇ）を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 522[M+H]+, 544[M+Na]+.
（２）ナトリウム　３－（エトキシカルボニル）－２－オキソ－１－｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－９－オキサ－１－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－４－オレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　上記（１）で得られた混合物（１．４３ｇ）のエタノール（２４．７ｍＬ）溶液へ、ナトリウムエトキシド（約２０％、エタノール溶液、１．３０ｍＬ）を加え、外部温度９０℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾取し、ナトリウム　３－（エトキシカルボニル）－２－オキソ－１－｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－９－オキサ－１－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－４－オレートを褐色固体（５３４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.70 (br. s., 2 H) 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 512[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 488[M-H]-.
（３）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－９－オキサ－１－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－３－イル）カルボニル］グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　上記（２）で得られた化合物（５０８ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１０．２ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（１００ｍｇ）及びグリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（２００ｍｇ）を加え、外部温度９０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～２０：８０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－９－オキサ－１－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－３－イル）カルボニル］グリシネートを無色アモルファス（３２９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 - 1.53 (m, 9 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.83 - 2.98 (m, 2 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 10.12 - 10.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 573[M-H]-.
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で得られた化合物（３１９ｍｇ）へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（６．４ｍＬ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加え、さらに攪拌しながらｎ－ヘキサン（５．００ｍＬ）を加えた。室温にて３０分攪拌した後、析出物を濾取し、表題化合物を無色固体（２４５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.61 (m, 2 H) 1.89 - 2.10 (m, 2 H) 2.89 - 3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 2 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.93 (m, 4 H) 9.93 - 10.27 (m, 1 H) 12.76 - 12.95 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 519[M+H]+, 541[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 517[M-H]-.
実施例１－２
Ｎ－｛［５－（ビフェニル－４－イルメチル）－８－ヒドロキシ－６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナ－７－エン－７－イル］カルボニル｝グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
  
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［５－（ビフェニル－４－イルメチル）－８－ヒドロキシ－６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナ－７－エン－７－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－２（１．９０ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［５－（ビフェニル－４－イルメチル）－８－ヒドロキシ－６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナ－７－エン－７－イル］カルボニル｝グリシネートを淡褐色固体（２．６７ｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 1.52 (m, 9 H) 3.01 - 3.23 (m, 2 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.37 - 4.62 (m, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 2 H) 5.06 - 5.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.50 (m, 5 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 9.95 - 10.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 501[M+Na]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（２．６０ｇ）のクロロホルム（２０．０ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（８．００ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチルを加えた。さらに攪拌しながらｎ－ヘキサンを加え、析出物を濾取して表題化合物を淡褐色固体（２．１８ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.93 - 4.12 (m, 2 H) 4.45 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 5.01 - 5.18 (m, 2 H) 7.26 - 7.52 (m, 5 H) 7.57 - 7.71 (m, 4 H) 9.80 - 10.34 (m, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+.
実施例１－３
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－３（１．１２ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシネートを無色固体（７０４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 3 H) 1.42 - 1.56 (m, 9 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 1 H) 3.26 - 3.38 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 4.50 - 4.68 (m, 2 H) 7.11 - 7.33 (m, 4 H) 10.13 - 10.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]-.
（２）Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシンの合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　上記（１）で得られた化合物（１．１２ｇ）へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、分取ＨＰＬＣにて精製し、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシンを無色アモルファス（４８２ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 3 H) 2.53 - 2.78 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 10.13 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+, 425[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（３２１ｍｇ）のメタノール（３．００ｍＬ）溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７９８ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ、イソプロピルアルコールを加えた後、室温にて１晩攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を淡黄色固体（２０５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.6, 5.7 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2H) 4.58 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+Na]+.
実施例１－４
Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－２４６（１．１５ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシネートを淡黄色ガム状物（１．０２ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.50 - 2.67 (m, 2 H) 3.27 - 3.38 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 10.07 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 510[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 486[M-H]-.
（２）Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンの合成
　上記（１）で得られた化合物（１．０２ｇ）へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温にて１晩攪拌した。生じた析出物を濾取し、得られた固体へ酢酸エチルを加えて加熱した。アセトニトリルを加えて室温まで冷却し、同温にて攪拌した。生じた析出物を濾取し、無色固体（６４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 - 2.74 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 9.94 - 10.26 (m, 1 H) 12.87 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
（３）Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶化
　上記（２）で得られた化合物（３０ｍｇ）へ水－エタノール混合液（５：４）を加え、８０℃水浴で加熱し溶液とした後、室温にて終夜静置した。窒素気流下にて溶媒を留去し無色固体（３０ｍｇ）を得た。
融点：１９１℃．
（４）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（６４５ｍｇ）のアセトン溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物を無色固体（５４３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.48 - 3.60 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.36 - 7.50 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.08 (br. s., 1 H).
MS ESI posi: 432[M+H]+.
MS ESI nega: 430[M-H]-.
　以下の実施例１－５～１－４６４は、参考例Ａ－８～Ａ－２４５、Ａ－２４７～Ａ－３００、Ａ－３４３～Ａ－４８６、参考例Ｂ－１～Ｂ－１７、参考例Ｃ－１、参考例Ｄ－１、参考例Ｆ－１～Ｆ－３、又は市販の対応するアミンを原料として、実施例１－１～１－４に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２１－１～２１－６７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000312
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000313
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000328
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000329
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000330
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000331
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000332
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000335
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000336
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000338
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000340
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000346
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000348
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000351
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000352
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000353
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000354
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000356
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000358
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000359
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000360
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000362
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000363
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000364
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000366
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000367
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000368
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000369
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000370
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000372
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000374
実施例１－４６５
Ｎ－｛［１－（４－ビフェニルイルメチル）－６－（クロロメチル）－４－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　実施例１－２（１）で得られた化合物（１．７０ｇ）を用いて、実施例例１－１（４）と同様な手法にて、表題化合物を淡茶色アモルファス（３６３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 - 3.08 (m, 2 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 3.70 - 3.93 (m, 2 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 4.69 - 4.90 (m, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.51 (m, 5 H) 7.54 - 7.70 (m, 4 H) 9.89 - 10.31 (m, 1 H) 12.73 - 13.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+H]+.
実施例１－４６６
Ｎ－｛［１－（３－クロロ－４－ヒドロキシベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン２ナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－［（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾル－４－イル）メトキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－３０１（１．３６ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－［（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾル－４－イル）メトキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシネートを淡黄色ガム状物（１．０７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.51 - 2.66 (m, 2 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 4.84 - 4.88 (m, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 10.13 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 520[M+H]+, 542[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 518[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．０７ｇ）を用いて、実施例１－１（４）及び実施例１－３（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（４５４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 2 H) 3.46 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.04 - 10.16 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-.
実施例１－４６７
Ｎ－（｛１－［４－（４，４－ジフルオロ－１－シクロヘキセン－１－イル）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛１－［４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ｂ－１８（５８３ｍｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛１－［４－（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを無色固体（２２６ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.07 - 2.42 (m, 6 H) 2.62 (s, 2 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 517[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-, 529[M+Cl]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（２２６ｍｇ）を用いて、実施例１－１（４）及び実施例１－３（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１２９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.30 (m, 4 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.47 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 5.95 - 6.04 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
実施例１－４６８
Ｎ－（｛１－［４－（シクロプロピルメトキシ）－３－メチルベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
（１）エチル　Ｎ－（｛１－［４－（シクロプロピルメトキシ）－３－メチルベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－３０２（２．１０ｇ）、グリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりにグリシンエチル塩酸塩（９５６ｍｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、エチル　Ｎ－（｛１－［４－（シクロプロピルメトキシ）－３－メチルベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを黄色油状物（２．０１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.29 - 0.40 (m, 2 H) 0.54 - 0.68 (m, 2 H) 1.19 - 1.37 (m, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 3 H) 2.44 - 2.64 (m, 2 H) 3.23 - 3.35 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.47 - 4.54 (m, 2 H) 6.67 - 6.79 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 10.11 - 10.60 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．９７ｇ）のエタノール（３７．８ｍＬ）溶液へ、氷冷下０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８．９ｍＬ）を加え、室温まで昇温して１５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＨＰ２０カラムクロマトグラフィー（メタノールで溶出）にて精製した。溶出物を減圧下濃縮し、得られた化合物の水（２ｍＬ）溶液へアセトン（１００ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体（１．６０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.38 (m, 2 H) 0.47 - 0.61 (m, 2 H) 1.11 - 1.28 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 3.51 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 3.73 - 3.86 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 10.12 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
実施例２－１
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［（４’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヨードベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－４（６．５０ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヨードベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシネートを無色固体（７．０１ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.49 - 2.65 (m, 2 H) 3.24 - 3.42 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 2 H) 10.13 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 487[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 485[M-H]-.
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［（４’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　上記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）、４－メチルフェニルボロン酸（１６８ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（６．９３ｍｇ）、トリ（２－メチルフェニル）ホスフィン（１８．８ｍｇ）、リン酸三カリウム（３９３ｍｇ）、エタノール（８．００ｍＬ）、及びトルエン（４．００ｍＬ）との混合物を９０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下濃縮した。水を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０さらにクロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［（４’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシネートを淡黄色固体（４８５ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 10.22 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 473[M+Na]+.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（１４７ｍｇ）を用いて実施例１－１（４）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１１１ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.46 - 2.72 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 10.01 - 10.25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+1]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-1]-.
実施例２－２
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシ－４－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシ－４－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　実施例２－１（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）、３－メトキシ－４－ピリジンボロン酸ピナコールエステル（８７０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）（１２６ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．３ｍＬ）との混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃にて２０分間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０～０：１００さらにクロロホルム：メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製し、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシ－４－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを黄色アモルファス（１．２４ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.52 - 2.69 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.28 - 8.35 (m, 1 H) 10.18 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．２４ｇ）を用いて、実施例１－２（２）及び実施例１－３（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（７３０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 3.35 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.56 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 3 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.22 - 8.33 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 10.08 - 10.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
実施例２－３
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メトキシ－３－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メトキシ－３－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
　実施例２－１（１）で得られた化合物（１．００ｇ）、２－メトキシピリジン－３－ボロン酸（４２６ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（２５．０ｍｇ）、リン酸三カリウム（９８７ｍｇ）、及びエチレングリコール（１２ｍＬ）との混合物を、封管中８０℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～２０：８０）で精製し、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メトキシ－３－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを黄色油状物（１．１０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 3 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H) 10.15 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 490[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 466[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．１０ｇ）を用いて、実施例１－２（２）及び実施例１－３（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（４６１ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.61 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
実施例２－４
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（６－メチル－３－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（６－メチル－３－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　実施例２－１（１）で得られた化合物（１．００ｇ）、２－ピコリン－５－ボロン酸　ピナコル　エステル（５４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３８ｍｇ）、炭酸カリウム（５６９ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）との混合物を、８０℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で精製し、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（６－メチル－３－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネート（５６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.51 - 2.69 (m, 5 H) 3.31 - 3.44 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 8.67 - 8.77 (m, 1 H) 10.15 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+, 474[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（５６０ｍｇ）を用いて、実施例１－２（２）及び実施例１－３（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（２５４ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.55 (m, 5 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.50 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.26 - 7.45 (m, 3 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.01 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 394[M-H]-.
実施例２－５
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（５－メチル－２－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（５－メチル－２－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　実施例２－１（１）で得られた化合物（２．００ｇ）、５－メチルピリジン－２－ボロン酸　Ｎ－フェニルジエタノールアミン　エステル（２．３２ｇ）、炭酸カリウム（１．１４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１３ｍｇ）、トリ（２－メチルフェニル）ホスフィン（２５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（４６ｍｇ）、及びテトラヒドロフラン（２８．８ｍＬ）との混合物を、９５℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、沈殿物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～０：１００）で精製し、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（５－メチル－２－ピリジニル）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを無色アモルファス（１．００ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 3.25 - 3.40 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.66 (m, 2 H) 7.87 - 7.99 (m, 2 H) 8.45 - 8.59 (m, 1 H) 10.14 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、実施例１－２（２）及び実施例１－３（３）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（５０５ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.43 - 2.59 (m, 2 H) 3.22 - 3.56 (m, 4 H) 4.58 (s, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 9.87 - 10.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
　以下の実施例２－６～２－５４の化合物は、参考例Ａ－４、Ａ－５、Ａ－３０３、Ａ－３０４、又はＡ－３０５を原料として、市販の対応するボロン酸又はボロン酸エステルを用いて実施例２－１（１）～（２）、実施例２－２～２－５のそれぞれ（１）に記載の方法又はこれに準じる方法を実施し、得られた化合物に実施例１－１（４）、１－２（２）、又は１－３（３）に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２２－１～２２－８に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例２－１～２－５の内、どの実施例と同様の方法で合成されたかを示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000394
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000395
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000396
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000397
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000399
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000400
実施例２－５５
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（４’－スルファモイル－４－ビフェニルイル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
（１）Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヨードベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
　実施例２－１（１）で得られた化合物（５．００ｇ）へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を氷冷し、生じた析出物を濾取して、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヨードベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシンを無色固体（３．３７ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (br. s., 2 H) 3.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.62 - 7.81 (m, 2 H) 10.03 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例２－２（１）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（４５．９ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.11 (m, 2 H) 4.59 - 4.71 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 4 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.81 - 7.93 (m, 4 H) 9.88 - 10.33 (m, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 458[M-H]-.
　以下の実施例２－５６～２－６１の化合物は、市販の対応するボロン酸類縁体を用いて、実施例２－５５に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２２－９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000403
実施例３－１
Ｎ－｛［１－（４－シクロペンチルベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［１－（４－シクロペンチルベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
　塩化インジウム（III）（７６８ｍｇ）をヒートガンで加熱しながら減圧下乾燥した。室温まで放冷した後、反応系中をアルゴンで置換した。反応系へ脱水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）を加え、－８０℃にて攪拌しながらシクロペンチルマグネシウムブロミド（２．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液、５．２３ｍＬ）を滴下した。同温度にて３０分間攪拌した後、室温まで昇温し、４５分間攪拌した。実施例２－１（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７８８ｍｇ）を加え、外部温度７５℃にて２時間攪拌した。室温まで放冷した後、メタノール（５．００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。減圧下濃縮した後、クロロホルム（３０．０ｍＬ）を加え、不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０～８５：１５）で２回精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［１－（４－シクロペンチルベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシネートを淡褐色油状物（６００ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.28 - 3.38 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 4 H) 10.19 - 10.46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+Na]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（５９０ｍｇ）を原料として実施例１－３（２）～（３）と同様な手法にて、表題化合物を橙色固体（１１８ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 10.01 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI posi: 373[M+H]+.
MS ESI nega: 371[M-H]-.
実施例３－２
Ｎ－｛［１－（４－シクロプロピルベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　シクロペンチルマグネシウムブロミド（２．０ｍｏｌ／Ｌ、ジエチルエーテル溶液）の代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミド（約０．７ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を用いて実施例３－１と同様な手法にて、表題化合物を淡灰色固体（５２７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 10.08 (br. s., 1 H).
MS ESI posi: 345[M+H]+, 367[M+Na]+.
実施例４－１
Ｎ－｛［１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
（１）エチル　Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－β－アラニネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－６（８．０５ｇ）を原料として実施例１－１（１）と同様な手法にて、エチル　Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－β－アラニネートを含む混合物（１３．０ｇ）を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+, 404[M+Na]+.
（２）エチル　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
　上記（１）で得られた混合物（１３．０ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液へ、ナトリウムエトキシド（約２０％、エタノール溶液、２０．８ｍＬ）を加え、外部温度８５℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～５：９５）で精製し、エチル　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボキシレートを淡褐色油状物（８．２０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 6 H) 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.37 - 6.50 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 334[M-H]-.
（３）２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－｛［１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　上記（２）で得られた化合物（３１１ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（４．６０ｍＬ）溶液へ参考例Ｅ－１で得られた化合物（１９５ｍｇ）を加え、２時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～６５：３５）で精製し、２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－｛［１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシネートを淡黄色油状物（２８３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.03 - 0.01 (m, 9 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 2.48-2.62 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 6 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 4.22-4.29 (m, 2 H) 4.52 - 4.59 (m, 2 H) 6.41 - 6.50 (m, 2 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H).
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で得られた化合物（２８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．６０９ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．６０９ｍＬ）を加え、室温にて２４．５時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製した。得られた残渣のエタノール溶液へ水を加え、６０時間攪拌した。０℃に冷却した後、析出物を濾取し、表題化合物を無色固体（１６３ｍｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.74 (m, 2 H) 3.22 - 3.43 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.37 - 4.52 (m, 2 H) 6.35 - 6.63 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 9.91 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+, 387[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
実施例４－２
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル｝カルボニル）グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　参考例Ａ－６の代わりに参考例Ａ－７（１．３４ｇ）を原料として実施例４－１と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１１５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 - 2.69 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 4 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.05 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 10.06 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+, 383[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
実施例４－３
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヒドロキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
（１）２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－（｛１－［４－（アリルオキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　参考例Ａ－６の代わりに参考例Ａ－７（１．３４ｇ）を原料として実施例４－１（１）～（３）と同様な手法にて、２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－（｛１－［４－（アリルオキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを淡黄色油状物（１．１６ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.97 - 1.09 (m, 2 H) 2.45 - 2.64 (m, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.50 - 4.56 (m, 4 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.05 (ddt, J=17.3, 10.6, 5.3, 5.3 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 10.19 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 461[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 459[M-H]-.
（２）２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヒドロキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　上記（１）で得られた化合物（５２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）へ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６１ｍｇ）及びモルホリン（４９２μＬ）を加え、室温にて２２．５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～５５：４５）で精製し、２－（トリメチルシリル）エチル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－ヒドロキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートを淡黄色油状物（３６２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.96 - 1.12 (m, 2 H) 2.46 - 2.66 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.22 - 4.35 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 6.74 - 6.86 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 10.16 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-, 455[M+Cl]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（３６２ｍｇ）を用いて、実施例４－１（４）と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス（１３８ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 - 2.71 (m, 2 H) 3.25 - 3.36 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 9.25 - 9.46 (m, 1 H) 10.01 - 10.26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 319[M-H]-.
実施例５－１及び実施例５－２
Ｎ－｛［（５Ｓ）－１－（ビフェニル－４－イルメチル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシンナトリウム（実施例５－１）
Ｎ－｛［（５Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イルメチル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシンナトリウム（実施例５－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
 、　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416

　実施例１－２２で得られた化合物（２．００ｇ）を光学分取ＨＰＬＣで分離精製し、低極性異性体（９５６ｍｇ、９９．９％ｅｅ）及び高極性異性体（８６１ｍｇ、９４．１％ｅｅ）を各々得た。得られた低極性異性体（９５６ｍｇ）のアセトン溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．４２ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾取し、表題化合物である実施例５－１を無色固体（５６０ｍｇ、９９．９％ｅｅ）として得た。上記で得られた高極性異性体（８６１ｍｇ）についても、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１８ｍＬ）を用いて上記と同様の方法で、表題化合物である実施例５－２を無色固体（３９３ｍｇ、９８．７％ｅｅ）として得た。実施例５－１、５－２を下記の参考例Ｘ－１、Ｘ－２に記載した化合物へ各々導いた後、各異性体の２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン環の５位の絶対配置を、Ｘ線結晶構造解析に基づき決定した。
Ｎ－｛［（５Ｓ）－１－（ビフェニル－４－イルメチル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシンナトリウム（実施例５－１）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.55 - 2.74 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (m, 4 H) 10.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
光学HPLC retention time : 9.136 min.
Ｎ－｛［（５Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イルメチル）－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］カルボニル｝グリシンナトリウム（実施例５－２）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.56 - 2.74 (m, 1 H) 2.97 - 3.13 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 - 7.72 (m, 4 H) 10.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
光学HPLC retention time : 9.705 min.
実施例６－１
Ｎ－｛［１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－アザスピロ［４．４］ノナ－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
（１）メチル　１－｛（４－ビフェニルイルメチル）［３－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝アミノ）－３－オキソプロパノイル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
　モノ－ベンジルマロナートの代わりに参考例Ｇ－１（３００ｍｇ）、及びグリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりに参考例Ａ－３０６（５１３ｍｇ）を用いて、参考例Ｇ－１（１）と同様な手法にて、メチル　１－｛（４－ビフェニルイルメチル）［３－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝アミノ）－３－オキソプロパノイル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシラートを無色固体（４７８ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.93 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.33 - 7.47 (m, 5 H) 7.56 - 7.63 (m, 4 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H).
MS ESI posi: 531[M+Na]+.
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（２７０ｍｇ）のエタノール（５．３１ｍＬ）溶液へ、炭酸セシウム（３４６ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた濃縮物（２５３ｍｇ）のクロロホルム（４．８８ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（２．４４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混合液にて再結晶し、析出物を濾取して表題化合物を無色固体（３３５ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 6 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 4 H) 8.34 - 8.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
実施例６－２
Ｎ－（｛（６Ｓ）－１－［４－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
　参考例Ｇ－３（４００ｍｇ）の酢酸エチル（７．０７ｍＬ）溶液へ、Ａ－３０７（３９２ｍｇ）、トリエチルアミン（４２８ｍｇ）及びプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％、酢酸エチル溶液、１．３５ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣（７０８ｍｇ）のエタノール（７．０７ｍＬ）溶液へ、炭酸セシウム（９１９ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣（６５０ｍｇ）のメタノール（２．８２ｍＬ）溶液へ２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液へ２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させて、分取ＨＰＬＣにて精製した。得られた精製物（１７０ｍｇ）のアセトン（４．３７ｍＬ）溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４３７μＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ｎ－ヘキサンで粉末化させ、表題化合物を無色固体（１８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26 - 0.35 (m, 2 H) 0.51 - 0.61 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.13 - 1.28 (m, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.78 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 10.07 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
　以下の実施例６－３～６－３６の化合物は、参考例Ａ－３０８～Ａ－３４０又はＡ－３５６及び参考例Ｇ－１、Ｇ－２、又はＧ－３を用いて実施例６－１又は６－２に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。 それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２３－１～２３－５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000421
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000422
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000423
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000424
実施例７－１
Ｎ－｛［９－ベンゾイル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
（１）２－メチル－２－プロパニル　４－［（４－ビフェニルイルメチル）（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）アミノ］－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１－ピペリジネカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　参考例Ａ－３４４（３．１４ｇ）及びトリエチルアミン（１．５０ｍＬ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液へ、０℃にてエチルマロニルクロリド（１．２２ｍＬ）を加えた後、室温にて３０分攪拌した。不溶物を濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０）で精製し、２－メチル－２－プロパニル　４－［（４－ビフェニルイルメチル）（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）アミノ］－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１－ピペリジネカルボキシラートを無色アモルファス（３．３６ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 - 4.04 (m, 2 H) 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+Na]+.
（２）３－エチル　９－（２－メチル－２－プロパニル）　１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３，９－ジカルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　上記（１）で得られた混合物（３．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液へ、ナトリウムエトキシド（約２０％、エタノール溶液、２．５ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。室温まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～４０：６０）で精製し、３－エチル　９－（２－メチル－２－プロパニル）　１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３，９－ジカルボキシラートを無色アモルファス（１．８７ｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.46 (m, 12 H) 1.57 (s, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 2.75 - 2.88 (m, 4 H) 3.91 - 4.18 (m, 2 H) 4.39 - 4.45 (m, 2 H) 4.64 - 4.95 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 14.00 - 14.18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 521[M+H]+, 543[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 519[M-H]-.
（３）エチル　１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－カルボキシラート塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
　上記（２）で得られた化合物（１．７０ｇ）へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて６８時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテル－酢酸エチル混合液にて結晶化し、エチル　１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－カルボキシラート塩酸塩を無色固体（９８３ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.69 - 5.04 (m, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 4 H) 9.30 - 9.44 (m, 1 H) 9.44 - 9.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
（４）エチル　９－ベンゾイル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　上記（３）で得られた化合物（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液へ、塩化ベンゾイル（５９ｍｇ）及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２～８０：２０）で精製し、エチル　９－ベンゾイル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－カルボキシラートを無色固体（５６ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 523[M-H]-.
（５）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［９－ベンゾイル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　上記（４）で得られた化合物（５２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液へグリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（２９ｍｇ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［９－ベンゾイル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシネートを無色油状物（１４ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 1.61 - 1.90 (m, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 1 H) 2.75 - 2.95 (m, 3 H) 3.02 - 3.20 (m, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.68 - 4.90 (m, 3 H) 7.27 - 7.46 (m, 10 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H) 10.14 - 10.41 (m, 1 H). 
MS ESI/APCI Dual posi: 610[M+H]+, 632[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 608[M-H]-.
（６）表題化合物の合成
　上記（５）で得られた化合物（１４ｍｇ）を用いて、実施例１－２（２）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（６ｍｇ）として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.62 - 1.86 (m, 3 H) 2.09 (s, 1 H) 2.79 - 2.96 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.57 - 3.74 (m, 1 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.63 - 4.95 (m, 3 H) 7.27 - 7.47 (m, 10 H) 7.50 - 7.61 (m, 4 H) 10.16 - 10.37 (m, 1 H). 
MS ESI/APCI Dual posi: 554[M+H]+, 576[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 552[M-H]-.
実施例７－２
Ｎ－｛［９－ベンジル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
（１）エチル　９－ベンジル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　実施例７－１（３）で得られた化合物（１２８ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（７７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及びベンジルブロミド（６３ｍｇ）を順次加え、５０℃にて２．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えた。クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３～８０：２０）で精製し、エチル　９－ベンジル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－カルボキシラートを無色固体（３２ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 4 H) 2.71 - 2.85 (m, 4 H) 3.48 (s, 2 H) 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.72 - 4.96 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 5 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 509[M-H]-.
（２）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［９－ベンジル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　上記（１）で得られた化合物（３２ｍｇ）を用いて、実施例７－１（５）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［９－ベンジル－１－（４－ビフェニルイルメチル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル］カルボニル｝グリシネートを無色油状物（３２ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.60 - 1.67 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 4 H) 3.30 (s, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.75 - 4.86 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 3 H) 7.27 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 4 H) 10.18 - 10.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 596[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 594[M-H]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（２７ｍｇ）を用いて、実施例１－２（２）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（３１ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 3.00 - 3.27 (m, 4 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 5 H) 7.53 - 7.59 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 540[M+H]+.
実施例７－３
Ｎ－［（９－ベンゾイル－１－ベンジル－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデク－３－エン－３－イル）カルボニル］グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
　参考例Ａ－３４４の代わりに参考例Ａ－３４１（１．０８ｇ）を用いて、実施例７－１と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（２５ｍｇ）として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.46 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 7 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 9.92 - 10.20 (m, 1 H). 
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+H]+, 500[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 476[M-H]-.
実施例８－１
４－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソエチル］－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジネカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　モノ－ベンジルマロナートの代わりに実施例１－４８（１００ｍｇ）、グリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりに塩酸ヒドロキシルアミン（３１ｍｇ）を用いて、実施例Ｇ－１（１）と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス（６２．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47 - 2.67 (m, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.00 - 4.18 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 10.16 - 10.28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 350[M+H]+.
実施例９－１　
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝－β－アラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
（１）ナトリウム　５－（エトキシカルボニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－ピリジノレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－４５（１２．２ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（２）と同様な手法にて、ナトリウム　５－（エトキシカルボニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－オキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－ピリジノレートを固体（１２．５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.18 (m, 3 H) 2.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.40 (s, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.04 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+, 328[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 304[M-H]-.
（２）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝－β－アラニナートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　上記（１）で得られた化合物及びグリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりにβアラニン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（３３４ｍｇ）を用いて、実施例１－１（３）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝－β－アラニナートを油状物（５１８ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.46 - 2.62 (m, 4 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.48 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.47 - 4.61 (m, 2 H) 6.78 - 6.93 (m, 2 H) 9.95 - 10.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-.
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（５１８ｍｇ）を用いて、実施例１－１（４）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（２８３ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 - 2.77 (m, 4 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.46 - 4.62 (m, 2 H) 6.79 - 6.94 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 9.95 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
　以下の実施例９－２～９－４の化合物は、市販の対応するアミンを用いて実施例９－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２４－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000439
実施例９－５　
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝－Ｎ－メチルグリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝－Ｎ－メチルグリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　実施例９－１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２１５ｍｇ）及びサルコシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（３４５ｍｇ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製し、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝－Ｎ－メチルグリシネートを黄色油状物（３４７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.31 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.81 - 6.91 (m, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 2 H).
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（３４７ｍｇ）を用いて、実施例１－１（４）と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（１１６ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.31 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H).
実施例１０－１　
Ｎ－［（１－｛２－［（４－ビフェニルイルメチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
（１）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［１－（２－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝エチル）－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ａ－３４２（１９．７ｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［１－（２－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝エチル）－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートを淡茶色固体（１０．９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.09 (m, 6 H) 0.86 - 0.93 (m, 9 H) 1.31 - 1.37 (m, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 2.40 - 2.63 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m, 2 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 10.14 - 10.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
（２）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートの合成
成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
　上記（１）で得られた化合物（５．２５ｇ）を用いて、実施例４－１（４）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートを淡黄色油状物（３．９０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.49 - 2.64 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 9.92 - 10.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M-H]-.
（３）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１－（２－オキソエチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
　上記（２）で得られた化合物（３．９０ｇ）を用いて、参考例１９－１と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１－（２－オキソエチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシネートを淡黄色固体（２．５５ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.33 (m, 6 H) 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 3.95 - 4.18 (m, 4 H) 9.52 - 9.61 (m, 1 H) 9.90 - 10.03 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]-.
（４）［４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－５－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝カルバモイル）－６－オキソ－３，６－ジヒドロ－１（２Ｈ）－ピリジニル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
　上記（３）で得られた化合物（１．９３ｇ）及び硝酸銀（１．９３ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液へ、氷冷下、水酸化ナトリウム（９０７ｍｇ）の水（２６ｍＬ）溶液を滴下し、同温度にて２０分間攪拌した。反応液へ酢酸エチル及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温まで昇温した。クロロホルムで抽出し、合わせた合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～８５：１５さらにｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～２５：７５）で精製し、［４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－５－（｛２－［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］－２－オキソエチル｝カルバモイル）－６－オキソ－３，６－ジヒドロ－１（２Ｈ）－ピリジニル］酢酸を無色アモルファス（１．７９ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 9 H) 2.54 - 2.70 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 9.79 - 10.54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 355[M-H]-.
（５）２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－［（１－｛２－［（４－ビフェニルイルメチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　モノ－ベンジルマロナートの代わりに上記（４）で得られた化合物（２４５ｍｇ）、グリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりに４－フェニルベンジルアミン（１８９ｍｇ）を用いて、参考例Ｇ－１（１）と同様な手法にて、２－メチル－２－プロパニル　Ｎ－［（１－｛２－［（４－ビフェニルイルメチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシネートを無色固体（２８５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.37 (m, 6 H) 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.44 - 4.54 (m, 2 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 9.85 - 10.62 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 544[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 520[M-H]-.
（６）表題化合物の合成
　上記（５）で得られた化合物（２８５ｍｇ）を用いて、実施例１－３（２）～（３）と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体（２３７ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 3.46 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 8.27 - 8.44 (m, 1 H) 9.86 - 10.12 (m, 1 H).
　以下の実施例１０－２、１０－４の化合物は、市販の対応するアミンを用いて実施例１０－１に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２５－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000448
実施例１１－１　
Ｎ－（｛１－［１－（４’－フルオロ－４－ビフェニルイル）－２－ヒドロキシエチル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
（１）メチル　Ｎ－（｛１－［２－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－１－（４－ヨードフェニル）エチル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
　参考例Ａ－１の代わりに参考例Ｂ－１９（１．４０ｇ）及びグリシン　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩の代わりにグリシンメチル塩酸塩（４４２ｍｇ）を用いて、実施例１－１（１）～（３）と同様な手法にて、メチル　Ｎ－（｛１－［２－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－１－（４－ヨードフェニル）エチル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを淡茶色固体（１．４０ｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 2.39 - 2.62 (m, 2 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 3.33 - 3.50 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.99 - 4.21 (m, 4 H) 5.55 - 5.78 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 587[M-H]-.
（２）メチル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［２－ヒドロキシ－１－（４－ヨードフェニル）エチル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
　上記（１）で得られた化合物（１．３２ｇ）の酢酸エチル（６７ｍＬ）溶液へ４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１２．３ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～０：１００）で精製し、メチル　Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［２－ヒドロキシ－１－（４－ヨードフェニル）エチル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシネートを淡黄色アモルファス（８８０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 - 2.62 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 1 H) 3.26 - 3.46 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 4 H) 5.58 - 5.80 (m, 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 2 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H) 9.95 - 10.56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]-.
（３）メチル　Ｎ－｛［７－ヒドロキシ－３－（４－ヨードフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
　上記（２）で得られた化合物（８８０ｍｇ）のアセトニトリル（１４．８ｍＬ）溶液へ、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマ－）（５０％、酢酸エチル溶液、５．９１ｇ）を加え、すぐに減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣へアセトニトリル（１４．８ｍＬ）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルムを加えた。減圧下溶媒を留去しながら、ケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、メチル　Ｎ－｛［７－ヒドロキシ－３－（４－ヨードフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルボニル｝グリシネートを無色固体（６９０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.51 - 2.74 (m, 2 H) 3.11 - 3.37 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.12 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.53 (dd, J=9.2, 8.5 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 4.97 - 5.22 (m, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 9.59 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
（４）メチル　Ｎ－｛［３－（４’－フルオロ－４－ビフェニルイル）－７－ヒドロキシ－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルボニル｝グリシネートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
　上記（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）、４－フルオロフェニルボロン酸（６６ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（６．６ｍｇ）、トリ（２－メチルフェニル）ホスフィン（２６ｍｇ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ）、メタノール（４．４ｍＬ）、及びトルエン（２．２ｍＬ）との混合物を封管中９０℃にて７０分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１～０：１００さらにクロロホルム：メタノール＝１００：０～８５：１５）で精製し、メチル　Ｎ－｛［３－（４’－フルオロ－４－ビフェニルイル）－７－ヒドロキシ－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－８－イル］カルボニル｝グリシネートを淡茶色固体（１００ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 - 2.76 (m, 2 H) 3.18 - 3.50 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.66 (m, 4 H) 9.69 (t, J=5.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+, 447[M+Na]+.
（５）表題化合物の合成
　上記（４）で得られた化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）及びメタノール（２．４ｍＬ）溶液へ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４７１μＬ）を加え、室温で１３時間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルと４ｍｏｌ／Ｌ塩酸へ溶解させた。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製した。得られた精製物（４５．０ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０５μＬ）を加え、室温にて攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体（４０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 3.00 - 3.22 (m, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 - 4.03 (m, 2 H) 5.11 (br. s., 1 H) 5.68 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.76 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
参考例Ｘ－１
（５Ｓ）－１－（ビフェニル－４－イルメチル）－Ｎ－｛２－［（４－ブロモフェニル）アミノ］－２－オキソエチル｝－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボキサミドの合成及びＸ線結晶構造解析による絶対配置の決定
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
　実施例５－１で得られた化合物（６０．８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）溶液へ、４－ブロモアニリン（３９．０ｍｇ）、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマ－）（５０％、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液、１３５μＬ）、及びトリエチルアミン（６４．０μＬ）を加え、室温にて１晩攪拌した。さらに反応液へ、４－ブロモアニリン（３９．０ｍｇ）、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマ－）（５０％、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液、１３５μＬ）、及びトリエチルアミン（６４．０μＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにて精製し、残渣（４３．２ｍｇ）を得た。得られた残渣をｎ－ヘキサン－ジエチルエーテル－酢酸エチル混合液にて結晶化し、表題化合物を無色固体（２５．８ｍｇ、９５．５％ｅｅ）として得た。得られた固体の一部をクロロホルム－メタノール混合液にて再結晶し、得られた針状晶をＸ線結晶構造解析に用いた。その結果、本結晶の２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン環の５位の絶対配置を（Ｓ）と決定した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.69 - 2.86 (m, 1 H) 3.10 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.5, 5.8 Hz, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.48 (m, 6 H) 7.53 - 7.62 (m, 4 H) 8.14 - 8.24 (m, 1 H) 10.46 - 10.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
光学HPLC retention time : 11.041 min.
参考例Ｘ－２
（５Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イルメチル）－Ｎ－｛２－［（４－ブロモフェニル）アミノ］－２－オキソエチル｝－４－ヒドロキシ－５－メチル－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボキサミドの合成及びＸ線結晶構造解析による絶対配置の決定
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
　実施例５－２で得られた化合物（５４．８ｍｇ）を用いて、参考例Ｘ－１と同様な手法にて、表題化合物を無色固体（３３．１ｍｇ、９３．８％ｅｅ）として得た。さらに、Ｘ線結晶構造解析にて本結晶の２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン環の５位の絶対配置を（Ｒ）と決定した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.55 - 2.82 (m, 1 H) 3.10 (dd, J=12.5, 8.1 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.5, 5.9 Hz, 1 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 4.59 - 4.73 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 6 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.97 - 8.23 (m, 1 H) 10.46 - 10.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
光学HPLC retention time : 12.096 min.
　本発明の化合物のＰＨＤ２に対する阻害活性を、以下に示す試験例１及び２に従って測定した。
　試験例１
　（１）ヒトＰＨＤ２の発現・調製
　ヒトＰＨＤ２の発現は、昆虫細胞（ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞）にて行った。ヒトＰＨＤ２登録配列（ＮＭ＿０２２０５１）をｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、配列を確認した。当該ベクターをＳｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、ヒトＰＨＤ２バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをＨｉｇｈＦｉｖｅ昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に感染させ、２７℃で７２時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を４℃、１００，０００×ｇ，３０分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、ＰＨＤ２バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトＰＨＤ２蛋白質の発現を確認した。
　（２）ヒトＰＨＤ２阻害活性の測定
　ヒトＰＨＤ２酵素活性は、ＨＩＦ－１αの配列を基にした１９残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をＰＨＤ２酵素が水酸化する時に同時に起こる２－ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅからｓｕｃｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄへの変換反応を利用した。すなわち、［１４Ｃ］－２－ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している［１４Ｃ］－２－ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを２，４－ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ（ＤＮＰＨ）と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した［１４Ｃ］－ ｓｕｃｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄの放射カウントを測定した。
　酵素及び基質は、６．６７ｍＭ　ＫＣｌ、２ｍＭ　ＭｇＣｌ2、１３．３μＭ硫酸鉄、２．６７ｍＭアスコルビン酸、１．３３ｍＭ　ＤＴＴを含む２０ｍＭトリス－塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
　試験化合物、ＨＩＦ－１αペプチドおよび［１４Ｃ］－２－ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを９６穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトＰＨＤ２酵素溶液（４μｇ／ｗｅｌｌ）を添加することにより反応を開始した。３７℃で１５分間インキュベーションした後、ＤＮＰＨを含む停止液を添加し、室温で３０分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない２－ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを添加し、室温で６０分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、［１４Ｃ］－ｓｕｃｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄの放射カウントを（マイクロベータにて）定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
　（３）結果
　各化合物のヒトＰＨＤ２阻害率（％、試験化合物濃度は１μM）を以下の表２６－１～２６－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000456
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000457
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000458
　試験例２
（１）ヒトＰＨＤ２の発現・調製
　ヒトＰＨＤ２の発現は、ヒト細胞（２９３ＦＴ細胞）にて行った。ヒトＰＨＤ２登録配列（ＮＭ＿０２２０５１）をｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、配列を確認した。当該ベクターを２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、３７℃、５％炭酸ガス存在下で４８時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を４℃、１００，０００×ｇ、３０分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、細胞ライセートにヒトＰＨＤ２蛋白質の発現を確認した。
（２）ヒトＰＨＤ２阻害活性の測定　ヒトＰＨＤ２酵素活性は、ＨＩＦ－１αの配列を基にした１９残基の部分ペプチドを基質として、ペプチド中に含まれるプロリン残基の水酸化をＦＰ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）法にて測定した。
　酵素及び基質は、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、３．７５ｍＭＭｇＣｌ２、２５μＭ硫酸鉄、５ｍＭアスコルビン酸、２．５ｍＭ ＤＴＴを含む５０ｍＭトリス－塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
　試験化合物及び基質溶液を３８４穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトＰＨＤ２酵素溶液（４０ｎｇ／ ｗｅｌｌ）を添加することにより反応を開始した。３０℃で２０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡを含む停止液を添加し、ＨＩＦ－ＯＨ抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
　各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
　（３）結果
　各化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性について、阻害率（％、試験化合物濃度は１μM）を以下の表２７－１～２７－４に示す。また、代表的な化合物については、ＩＣ５０（ｎＭ）を以下の表２８－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000459
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000460
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000461
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000462
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000463
　本発明化合物は優れたＰＨＤ２阻害作用を有し、本発明により貧血に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims (12)

  1. 　下記一般式（Ｉ’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （Ｉ’）
    （式（Ｉ’）中、
    　Ｗは、式-ＣＲ15Ｒ16-、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-、又は式-ＣＨ2ＣＲ17Ｒ18ＣＨ2-を示し、
    　Ｒ15は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルを示し、
    　Ｒ16は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
    　また、Ｒ15及びＲ16は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
    　Ｒ11は、水素原子、フッ素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルを示し、
    　Ｒ12は、水素原子、フッ素原子、又はＣ1-4アルキルを示し、
    　また、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
    　Ｒ13は、水素原子、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル（該Ｃ1-4アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、及びジＣ1-3アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、又はフェネチルを示し、
    　Ｒ14は、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はハロＣ1-4アルキルを示し、
    　また、Ｒ13及びＲ14は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン、酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環（該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
    　また、前記のＲ12及びＲ13は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
    　Ｒ17は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
    　Ｒ18は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
    　また、Ｒ17及びＲ18は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
    　Ｙは、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルは、１個のヒドロキシで置換されてもよく、また、該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）を示し、
    　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル｛該Ｃ3-8シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジル（該ピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α３から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル［該ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、チアゾリル［該チアゾリルは、Ｃ1-6アルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びモルホリノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジル（該ピリジルは、同一に又は異なって置換基群α５から選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル［該ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）、及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ベンゾチオフェニル、キノリル、メチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリル［該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニルＣ1-3アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキルカルボニル、及びフェニルＣ1-3アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、又は下記式（Ｉ”）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式（Ｉ”）中、Ｒ5は、水素原子又はＣ1-3アルキルを示し、Ｒ6は、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示す。］
    を示し、
    　置換基群α３は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、フェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、Ｃ1-6アルキル及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１～２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ3-8シクロアルケニル（該Ｃ3-8シクロアルケニルは、１～２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α４から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル（該チエニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニル（該ピリミジニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、インダゾリル（該インダゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリミジニルオキシ、ピペラジニル（該ピペラジニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニルのＣ1-6アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジＣ1-6アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、及び２－オキソピロリジニルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル（ここで、該ジＣ1-6アルキルアミノカルボニルの２つのＣ1-6アルキルは、隣接する窒素原子といっしょになって、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよい。）、Ｃ1-6アルキルスルファニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
    　置換基群α４は、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルの基からなる群を示し、
    　置換基群α５は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、フェニル（該フェニルは、置換基群α６から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、及びフェニルスルファニル（該フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）の基からなる群を示し、
    　置換基群α６は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシの基からなる群を示し、
    　Ｙ4は、Ｃ1-4アルカンジイルを示し、
    　Ｒ3は、水素原子又はメチルを示し、
    　Ｒ4は、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨＯＨ、又はテトラゾリルを示す。）
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　前記一般式（Ｉ’）において、
    　Ｙ4が、メタンジイルであり、
    　Ｒ3が、水素原子であり、
    　Ｒ4が、-ＣＯＯＨである
    請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　前記一般式（Ｉ’）において、
    　Ｗが、式-ＣＲ15Ｒ16-であって、下記一般式（Ｉ’－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （Ｉ’－１）
    （式（Ｉ’－１）中、
    　Ｒ15が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり、
    　Ｒ16が、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
    　また、Ｒ15及びＲ16が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよい。）
    で表される請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　前記一般式（Ｉ’）において、
    　Ｗが、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-であって、下記一般式（Ｉ’－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （Ｉ’－２）
    （式（Ｉ’－２）中、
    　Ｒ11が、水素原子、フッ素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり、
    　Ｒ12が、水素原子、フッ素原子、又はＣ1-4アルキルであり、
    　また、Ｒ11及びＲ12が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
    　Ｒ13が、水素原子、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル（該Ｃ1-4アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、ジＣ1-3アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、又はフェネチルであり、
    　Ｒ14が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はハロＣ1-4アルキルであり、
    　また、Ｒ13及びＲ14が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン、酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環（該窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
    　また、前記のＲ12及びＲ13が、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよい。）
    で表される請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　前記一般式（Ｉ’－２）において、
    　Ｙが、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）であり、
    　Ｒ2が、Ｃ3-8シクロアルキル｛該Ｃ3-8シクロアルキルは、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジル（該ピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。｝、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって前記置換基群α３から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル［該ピラゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニル（該フェニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、イミダゾリル（該イミダゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、イソオキサゾリル［該イソオキサゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、オキサゾリル（該オキサゾリルは、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、Ｃ1-6アルキル、フェニル、及びモルホリノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、同一に又は異なって前記置換基群α５から選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリダジニル［該ピリダジニルは、１個のＣ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］、ピリミジニル［該ピリミジニルは、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、及びフェノキシ（該フェノキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ピラジニル［該ピラジニルは、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）及びフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ベンゾチオフェニル、キノリル、又はメチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）である、
    請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　前記一般式（Ｉ’－２）において、
    　Ｒ11が、水素原子であり、
    　Ｒ12が、水素原子であり、
    　Ｒ13が、水素原子であり、
    　Ｒ14が、水素原子であり、
    　Ｙが、メタンジイルであり、
    　Ｒ2が、
    フェニル｛該フェニルは、フェニル［該フェニルは、同一に又は異なってカルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル（該モノＣ1-6アルキルアミノスルホニルのＣ1-6アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルから選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、ピリジル（該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝、
    ピリジル｛該ピリジルは、フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル、フェノキシ［該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１～２個の基で置換されてもよい。］、及びピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、又は
    １個のフェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているピラジニル
    である、請求項５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－フェノキシベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（６－フェノキシ－３－ピリジニル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－（｛１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－シアノフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（２－ピリミジニルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－（｛１－［４－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－（｛１－［４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（２－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－（｛１－［４－（２－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－［（１－｛４－［（５－フルオロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（５－メチル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（｛５－メチル－６－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メトキシフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－エチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［６－（４－プロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－イソプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－（｛１－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［５－クロロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［５－フルオロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［２－（４－メチルフェノキシ）－５－ピリミジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－５－メチル－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ－［（１－｛［５－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン。
  8. 　前記一般式（Ｉ’）において、
    　Ｗが、式-ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14-であって、下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （Ｉ）
    （式（Ｉ）中、
    　Ｒ11が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、又はフェニルであり、
    　Ｒ12が、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
    　また、Ｒ11及びＲ12は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
    　Ｒ13が、水素原子、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルであり、
    　Ｒ14が、水素原子又はＣ1-4アルキルであり、
    　また、Ｒ13及びＲ14は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
    　また、前記のＲ12及びＲ13は、隣接する炭素原子といっしょになって、Ｃ3-8シクロアルカンを形成してもよく、
    　Ｙが、単結合又はＣ1-6アルカンジイル（該Ｃ1-6アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ3-6シクロアルカン－１，１－ジイルによって置き換えられてもよい。）であり、
    　Ｒ2が、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α１から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル［該ピラゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されており、さらに、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。］、イミダゾリル（該イミダゾリルは、１個のフェニルで置換されている。）、イソオキサゾリル［該イソオキサゾリルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）で置換されている。］、オキサゾリル（該オキサゾリルは、１個のフェニルで置換されており、さらに、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、チアゾリル（該チアゾリルは、１個のフェニルで置換されている。）、ピリジル［該ピリジルは、フェニル、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びフェニルスルファニル（該フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。］、ピリミジニル（該ピリミジニルは、シクロヘキシル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、ベンゾチオフェニル、キノリル、又はメチレンジオキシフェニル（該メチレンジオキシフェニルは、１～２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
    　置換基群α１は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル｛該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、及びＣ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。｝、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル（該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α２から選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、チエニル、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、イソオキザゾリル、チアゾリル（該チアゾリルは、１～２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、ピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、キノリル、Ｃ1-6アルコキシ［該Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ3-8シクロアルキル及びフェニル（該フェニルは、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、フェノキシ（該フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジルオキシ（該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びＣ1-6アルキルスルファニルの基からなる群を示し、
    　置換基群α２は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びジＣ1-6アルキルアミノスルホニルの基からなる群を示す。）
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  10. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＨＤ２阻害剤。
  11. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰＯ産生促進剤。
  12. 　請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬。
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