ES2674813T3 - Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno parcialmente saturado - Google Patents

Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno parcialmente saturado Download PDF

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Tetsuo Takayama
Tsuyoshi Shibata
Fumiyasu Shiozawa
Kenichi Kawabe
Yuki Shimizu
Makoto Hamada
Akira Hiratate
Masato Takahashi
Fumihito Ushiyama
Takahiro Oi
Yoshihisa Shirasaki
Daisuke Matsuda
Chie KOIZUMI
Sota KATO
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I') **Fórmula** W representa la fórmula -CR15R16-, la fórmula -CR11R12CR13R14-, o la fórmula - CH2CR17R18CH2-; R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo; R16 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4; siempre que R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8; R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo C1-C4 o fenilo; R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o alquilo C1-C4; siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R13 representa un átomo de hidrógeno, carbamoilo, alquilo C1-C4 (el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3 y dialquil(C1-C3)amino), haloalquilo C1-C4, fenilo, piridilo, bencilo o fenetilo; R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o halo-alquilo C1-C4; siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en metilo, bencilo, fenilcarbonilo y oxo); siempre que dichos R12 y R13, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8; R17 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4; R18 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4; siempre que R17 y R18, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8; Y representa un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (el alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi y uno de los átomos de carbono en el alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo); R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 (el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y haloalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6)}, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo α3 de sustituyentes), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo [el pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], tiazolilo [el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y morfolino], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo α5 de sustituyentes), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo [piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)], benzotiofenilo, quinolilo, metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor), heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno [el heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, fenilalquilo C1-C3, cicloalquil(C1-C3)alquil(C1-C3)carbonilo y fenil-alcoxi(C1-C3)carbonilo], o la siguiente fórmula (I") -CONR5CH2-R6(I") [en donde en la fórmula (I"), R5 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C3 y R6 representa fenilo (el fenilo está opcionalmente 10 sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y fenilo)], el grupo α3 de sustituyentes consiste en hidroxi, ciano, carboxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) ], fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6)}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), cicloalquenilo C3-C8 (el cicloalquenilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo α4 de sustituyentes), tienilo (el tienilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6), piridilo (el 25 piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), pirimidinilo (el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un amino), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, carbamoilo, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y dialquil(C1-C6)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(C1-C6)amino], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), pirimidiniloxi, piperazinilo (el piperazinilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, dialquil(C1-C6)amino, piridilo, fenilo y 2-oxopirrolidinilo), dialquil(C1-C6)aminocarbonilo (donde los dos alquilos C1-C6 en dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman opcionalmente un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno), alquil(C1-C6)sulfanilo y alquil(C1-C6)sulfonilo; el grupo α4 de sustituyentes consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(C1-C6)aminosulfonilo; el grupo α5 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-55 C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo α6 de sustituyentes), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un halógeno átomo, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6], piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno); el grupo α6 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; Y4 representa alcano(C1-C4)diilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R4 representa -COOH, -CONHOH o tetrazolilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno parcialmente saturado Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de prolil hidroxilasa (denominada también de aquí en adelante PHD), en particular, inhibidores de prolil hidroxilasa 2 (denominada también de aquí en adelante PHD2).
Técnica anterior
Los eritrocitos de la sangre son responsables del transporte de oxígeno por todo el organismo y juegan un papel importante en el mantenimiento constante de los niveles de oxígeno in vivo. Si, por hemorragias debidas a ciertos tipos de enfermedades, así como a accidentes u operaciones quirúrgicas, los recuentos de eritrocitos o el nivel de hemoglobinas en la sangre disminuyen, se desarrollará una sensación de fatiga, mareos, dificultad para respirar y otros síntomas de anemia. En la anemia, todo el organismo estará expuesto a la deficiencia de oxígeno y en tales condiciones hipóxicas, el organismo vivo realiza una reacción compensatoria, en la que el factor hematopoyético eritropoyetina (denominada también de aquí en adelante EPO) que promueve la formación de eritrocitos se produce principalmente en el riñón para aumentar los niveles de hemoglobina y eritrocitos en la sangre, lo que ayuda a mejorar la anemia. Sin embargo, en ciertos tipos de enfermedad, esta acción eritropoyética de la eritropoyetina se ve afectada y la anemia crónica persiste. Por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal que tienen un trastorno en el riñón, se sabe que el mecanismo descrito anteriormente para la producción de eritropoyetina en condiciones hipóxicas no funciona correctamente, lo que hace que se presenten con un tipo de anemia (anemia renal) que está caracterizado por reducción de recuentos de hematíes y niveles de hemoglobina (véanse los Documentos No Relacionados con Patentes 1 y 2).
El tratamiento de la anemia renal y la anemia que acompaña a la quimioterapia del cáncer o la medicación de pacientes con infección por VIH se lleva a cabo actualmente mediante agentes que estimulan la eritropoyesis (AEE), tales como las preparaciones de eritropoyetina humana genéticamente recombinantes. El AEE contribuye en gran medida a mejorar la calidad de vida de un paciente al aumentar los recuentos de eritrocitos y los niveles de hemoglobina lo suficiente como para mejorar los síntomas que acompañan a la anemia. Por otro lado, sin embargo, los AEE actualmente disponibles son todos agentes biológicos en forma de inyecciones costosas, por lo que se desea desarrollar un fármaco farmacéutico administrable por vía oral para el tratamiento de la anemia.
Un estudio reciente ha informado de que la eritropoyetina también tiene una acción para proteger tejidos tales como corazones y cerebros que se colocan bajo las condiciones hipóxicas que acompañan a la anemia. Por lo tanto, las preparaciones de AEE administrables por vía oral tienen el potencial de encontrar una amplia gama de aplicaciones que cubren no solo tipos de anemia renal y de otro tipo que resultan de diversas causas sino también una diversidad de enfermedades isquémicas (véase el Documento No Relacionado con Patentes 3).
Una sustancia que puede mencionarse como un factor que aumenta la producción de eritropoyetina es un factor inducible por hipoxia (denominado también de aquí en adelante HIF). El HIF es un factor de transcripción que incluye una subunidad a cuya degradación está regulada por cambios en la densidad del oxígeno y una subunidad p que se expresa constantemente. Las prolilhidroxilasas (PHD-1, 2 y 3) se conocen como factores que regulan la degradación de la subunidad a de HIF (HIF-a). Bajo condiciones de presión de oxígeno normales, los residuos de prolina de HIF- a son hidroxilados por estas prolilhidroxilasas y el HIF-a es degradado rápidamente por el proteasoma. En condiciones hipóxicas, por otro lado, la actividad de prolilhidroxilasas se reduce, por lo que la degradación de HIF-a se suprime, promoviendo así la transcripción de la eritropoyetina y otros genes sensibles a HIF. En consecuencia, al inhibir las prolil hidroxilasas, se promueve la estabilización de HIF-a, lo que permite aumentar la producción de eritropoyetina (véanse los Documentos No Relacionados con Patentes 1, 2 y 4).
Los compuestos de la presente invención proporcionan medios para inhibir las actividades de esas prolil hidroxilasas para aumentar la cantidad de eritropoyetina, tratando de ese modo la anemia. Como otro beneficio, también se pueden tratar o prevenir o mejorar o mitigar los síntomas no solo la anemia, sino también de otras enfermedades isquémicas (p.ej., accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y trastorno renal isquémico) y las complicaciones diabéticas (nefropatía, retinopatía y neuropatía) mediante la administración de los compuestos de la presente invención (véase el Documento No Relacionado con Patentes 5).
Los inhibidores de PHD comunes presentados hasta la fecha incluyen derivados de 4-hidroxiisoquinolina (véase el Documento de Patente 1), derivados de 5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol (véase el Documento de Patente 2), derivados de 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina (véase el Documento de Patente 3), derivados de 3-hidroxipiridina (véase el Documento de Patente 4), derivados de 2-oxo-2,3-dihidroindol (véase el Documento de Patente 5), etc., pero no se han descrito compuestos que tengan las estructuras de acuerdo con la presente invención. También se informó hasta la fecha de compuestos que incluyen derivados de 6-hidroxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina
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(véase el Documento de Patente 6), derivados de 4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidina (véase el Documento de Patente 7), derivados de 5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina (véase el Documento de Patente 8), derivados de 6- hidroxi-4-oxo-4H-1,3-dioxina (véase el Documento de Patente 9), derivados de 4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,7- tetrahidrofluoro[3,4-b]piridina (véase el Documento de Patente 10), derivados de 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridina (véanse los Documentos de Patente 11 y 12), etc., pero no se han descrito compuestos que tengan las estructuras de acuerdo con la presente invención.
Lista de Referencias
Documentos de Patente
Documento de patente 1: WO 2004/108681 Documento de patente 2: WO 2006/114213 Documento de patente 3: WO 2007/038571 Documento de patente 4: US 2007/0299086 Documento de patente 5: WO 2008/144266 Documento de patente 6: WO 2007/150011 Documento de patente 7: WO 2008/089051 Documento de patente 8: WO 2008/089052 Documento de patente 9: WO 2009/049112 Documento de patente 10: WO 2009/108496 Documento de patente 11: WO 2009/158315 Documento de patente 12: WO 2010/025087
Documentos no Relacionados con Patentes
Documento no relacionado con patentes 1: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 299, F1- 13
Documento no relacionado con patentes 2: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2010, 298, F1287-1296
Documento no relacionado con patentes 3: The Journal of Physiology, 2011, 589, 1251-1258 Documento no relacionado con patentes 4: Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2010, 20, 1219-1245 Documento no relacionado con patentes 5: Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008, 10, 1-9
Compendio de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de PHD 2 superiores.
Solución al problema
Los autores de la presente invención llevaron a cabo estudios exhaustivos con vistas a alcanzar el objeto indicado anteriormente y encontraron como resultado que los compuestos representados por la siguiente fórmula general (I) o (I') tienen un efecto inhibidor de PHD2 superior.
Brevemente, la presente invención se refiere a:
(1) proporcionar un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I')
[Fórmula 1 ] OH O
imagen1
(!’)
(en donde en la fórmula (I'),
W representa la fórmula -Cr15R16-, la fórmula -CR11R12CR13R14-, o la fórmula -CH2CR17R18CH2-;
R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C4 o fenilo;
R16 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4;
siempre que R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
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R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo C1-C4 o fenilo;
R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o alquilo C1-C4;
siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno;
R13 representa un átomo de hidrógeno, carbamoilo, alquilo C1-C4 (el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3 y dialquil(CrC3)amino), haloalquilo C1-C4, fenilo, piridilo, bencilo o fenetilo;
R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o halo-alquilo C1-C4;
siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en metilo, bencilo, fenilcarbonilo y oxo);
siempre que dichos R12 y R13, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
R17 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4;
R18 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4;
siempre que R17 y R18, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
Y representa un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (el alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi y uno de los átomos de carbono en el alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo);
R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 (el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y haloalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6)}, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a3 de sustituyentes), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo [pirazolilo, imidazolilo], isoxazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], tiazolilo [el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y morfolino], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a5 de sustituyentes), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo [piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)], benzotiofenilo, quinolilo, metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor), heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno [el heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, fenilalquilo C1-C3, cicloalquil(C1-C3)alquil(C1-C3)carbonilo y fenil-alcoxi(C1- C3)carbonilo], o la siguiente fórmula (I")
[Fórmula 2]
-CONR5CH2-R6(YO")
[en donde en la fórmula (I"),
R5 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C3 y R6 representa fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, halo- alquilo C1-C6 y fenilo)],
el grupo a3 de sustituyentes consiste en hidroxi, ciano, carboxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-
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C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) ], fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6)}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), cicloalquenilo C3-C8 (el cicloalquenilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a4 de sustituyentes), tienilo (el tienilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), pirimidinilo (el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un amino), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, carbamoilo, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y dialquil(C1-C6)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(C1-C6)amino], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3- C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6 y haloalcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), pirimidiniloxi, piperazinilo (el piperazinilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, dialquil(Cr C6)amino, piridilo, fenilo y 2-oxopirrolidinilo), dialquil(C1-C6)aminocarbonilo (donde los dos alquilos C1-C6 en dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman opcionalmente un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno), alquil(C1-C6)sulfanilo y alquil(C1-C6)sulfonilo;
el grupo a4 de sustituyentes consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(Cr C6)aminosulfonilo;
el grupo a5 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo a6 de sustituyentes), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un halógeno átomo, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6], piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno);
el grupo a6 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6;
Y4 representa alcano(C1-C4)diilo;
R2 3 representa un átomo de hidrógeno o metilo;
R4 representa -COOH, -CONHOH o tetrazolilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con (1) en
donde la fórmula general (I') mencionada anteriormente,
Y4 es metanodiilo,
R3 es un átomo de hidrógeno,
R4 es -COOH,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
(3) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con (2) en el
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que en la fórmula general (I') mencionada anteriormente,
W es la fórmula -CR15R16-, y el compuesto está representado por la fórmula general (I'-1):
[Fórmula 3] OH O
R
R
15 |_
'*r
N"
H
N''
i
V.
O
imagen2
(I'-1)
(en donde en la fórmula (I'-1),
15
R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4, o fenilo,
R16 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4,
siempre que R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-
Cs),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(4) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con (2) en donde en la fórmula general (I') mencionada anteriormente,
^11 12 13 14
W tiene la fórmula -CR R CR R -, y el compuesto está representado por la fórmula general (I'-2):
imagen3
(en donde en la fórmula (I'-2),
R5 * * * * * 11 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo C1-C4, o fenilo,
R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o alquilo C1-C4,
siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno;
R13 es un átomo de hidrógeno, carbamoilo, alquilo C1-C4 (el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3 y dialquil(C1-C3)amino), haloalquilo C1-C4, fenilo, piridilo, bencilo o fenetilo;
R14 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4,
siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-Cs, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, o un heterociclo saturado
de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que
contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en metilo, bencilo, fenilcarbonilo y oxo), siempre que R12 y R13 mencionados anteriormente, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(5) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con (4) en
donde en la fórmula general (I'-2) mencionada anteriormente,
Y es un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (uno de los átomos de carbono en la alcano(C1-C6)diilo está
opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo),
R2 es cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son
iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 (el alquilo C1-C6 está
opcionalmente sustituido con un fenilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-
C6), alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que
consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del
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grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6)}, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a3 de sustituyentes anteriormente mencionado), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo [el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6)], imidazolilo (el imidazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1- C6 y fenilo), isoxazolilo [el isoxazolilo está opcionalmente sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan de el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo y morfolino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a5 de sustituyentes anteriormente mencionado), piridazinilo [el piridazinilo está opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8)], pirimidinilo [el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6)], pirazinilo [el pirazinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)], benzotiofenilo, quinolilo o metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(6) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con (5) en donde en la fórmula general (I'-2) mencionada anteriormente,
R11 es un átomo de hidrógeno,
R12 es un átomo de hidrógeno,
R13 es un átomo de hidrógeno,
R14 es un átomo de hidrógeno,
Y es metanodiilo,
R2 es
fenilo {el fenilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo [el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6,
cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(C1-C6)aminosulfonilo], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se
seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y
piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8) y puede estar sustituido
adicionalmente con un átomo de halógeno};
piridilo {el piridilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), y adicionalmente puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6}; o
pirazinilo que está sustituido con un fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(7) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el siguiente compuesto de acuerdo con (1):
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-(4-fenoxibencil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{[6-(4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-({4-hidroxi-2-oxo-1-[(6-fenoxi-3-piridinil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-({1-[4-(4-fluorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
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N-({4-hidroxi-1-[4-(4-metilfenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-[(1-{[6-(4-cianofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-({4-hidroxi-2-oxo-1-[4-(2-pirimidiniloxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-[(1^[6-(4-fluorofenoxi)-3-piridinil]metM}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetr^ahidro-3-piridinil)carbonil]gMcina;
N-[(1^[6-(4-clor^ofenoxi)-3-piridinil]metM}-4-hidr^oxi-2-oxo-1,2,5,6-tetr^ahidro-3-piridinil)carbonil]gMcina;
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({6-[4-(trifluorometN)fenoxi]-3-pindinN}metN)-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonil}glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{[6-(3-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{[6-(3-fluorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-({4-hidroxi-1-[4-(3-metilfenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-[(1-{[5-(4-fluorofenoxi)-2-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{[5-(4-metilfenoxi)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-({1-[4-(4-dorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{4-[(6-metil-3-piridinil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{[6-(2-fluorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{[6-(2-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-({1-[4-(2-fluorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-({4-hidroxi-1-[4-(2-metilfenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-[(1-{[6-(3-dorofenoxi)-3-piridinN]metN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-pindinN)carbonN]gNdna;
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometN)fenoxi]-3-pindinN}metN)-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonil}glicina;
N-({4-hidroxi-1-[4-(3-metoxifenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-piridinil}metil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonilo}glicina;
N-[(1-{4-[(5-fluoro-2-piridinil)oxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{4-[(5-doro-2-piridinN)oxi]bencN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinN)carbonN]gNdna;
N-[(1-{[6-(4-cidopropilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{4-[(5-metil-2-piridinil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-(4-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}bencil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
N-{[4-hidroxi-1-({5-metil-6-[(6-metil-3-piridinil)oxi]-3-piridinil}metil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonil}glicina;
N-[(1-{[5-(4-dorofenoxi)-2-piridinN]metN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-pindinN)carbonN]gNdna;
N-[(4-hidroxi-1-{[6-(3-metoxifenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{4-[(6-doro-3-piridinil)oxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({5-[4-(trifluorometN)fenoxi]-2-pindinN}metN)-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonil}glicina;
N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-(4-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]oxi}bencil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonilo}glicina;
N-[(1-{[6-(3-doro-4-metNfenoxi)-3-pindinN]metN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinN)carbonN]gNdna;
N-[(1-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{[6-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{[6-(4-etilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(4-hidroxi-2-oxo-1-{[6-(4-propilfenoxi)-3-piridinil]metil}-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{[6-(4-isopropilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(4-hidroxi-1-{[5-(4-metilfenoxi)-2-pirazinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-({1-[4-(3,4-dimetilfenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
N-[(1-{[5-doro-6-(4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{[5-fluoro-6-(4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil)carbonil]glicina;
N-[(1-{4-[(5-ddopropN-2-piridinN)oxi]bencN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-pindinN)carbonN]gNdna; N-[(4-hidroxi-1-{[2-(4-metilfenoxi)-5-pirimidinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[6-(4-dorofenoxi)-5-metil-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina; N-[(1-{[5-(4-dorofenoxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina; o N-[(1-{[5-(4-ddopropNfenoxi)-2-pirazinN]metN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinN)carbonN]gNdna, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
(8) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar un compuesto que tiene la fórmula general (I') mencionada anteriormente, en donde 11
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W tiene la fórmula -CR R CR R -, y el compuesto está representado por la fórmula general (I):
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(en donde en la fórmula (I),
R11 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C4, o fenilo,
R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4,
siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno;
R13 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, fenilo, bencilo o fenetilo,
R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4,
siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, siempre que R12 y R13 mencionados anteriormente, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
Y es un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (uno de los átomos de carbono en la alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo);
R2 es cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo y bencilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a1 de sustituyentes), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo [el pirazolilo está sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un alquilo C1-C6], imidazolilo (el imidazolilo está sustituido con un fenilo), isoxazolilo [el isoxazolilo está sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], oxazolilo (el oxazolilo está sustituido con un fenilo y puede estar sustituido adicionalmente con un alquilo C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está sustituido con un fenilo), piridilo [el piridilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno), ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], pirimidinilo (el pirimidinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo), benzotiofenilo, quinolilo o metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor);
el grupo a1 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo y alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6)]}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a2 de sustituyentes), tienilo, pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1- C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6) y alquil(C1-C6)sulfanilo;
el grupo a2 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo y dialquil(C1-C6)aminosulfonilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(9) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
(10) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de PHD2.
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(11) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la promoción de la producción de EPO como ingrediente activo.
(12) En otra modalidad, la presente invención se dirige a proporcionar un fármaco para uso en la prevención o tratamiento de anemia, comprendiendo el fármaco el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención ha hecho posible proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor de PHD2 superior. Descripción de las realizaciones
La presente invención proporciona compuestos que tienen un efecto inhibidor de PHD2 superior que están representados por la fórmula general (I) o (I'), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En las siguientes páginas, los compuestos de la presente invención se describen con mayor detalle, pero se debe entender que la presente invención no se limita en modo alguno a las siguientes ilustraciones.
Como se usa en la presente memoria, el símbolo "n" se refiere a normal, "s" o "sec", secundario, "t" o "terc", terciario, "c", ciclo, "o", orto, "m", meta, y "p", para.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El "alquilo C1-C3" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a tres átomos de carbono. Específicamente, se refieren a metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El "alquilo C1-C4" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Específicamente, se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El "alquilo C1-C6" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 2- metilbutilo, n-hexilo, isohexilo, etc.
El "haloalquilo C1-C4" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, con sustitución con un átomo de halógeno. El número de sustituciones con un átomo de halógeno es preferiblemente de uno a tres, y un átomo de halógeno preferido es un átomo de flúor. Los ejemplos incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2,2-difluoropropilo, 1- fluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1,1-difluoro -2-metilpropan-2-ilo, etc.
El "haloalquilo C1-C6" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, con sustitución con un átomo de halógeno. El número de sustituciones con un átomo de halógeno es preferiblemente de uno a cinco, y un átomo de halógeno preferido es un átomo de flúor. Los ejemplos incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-fluoro-2- metilpropilo, 2,2-difluoropropilo, 1-fluoro-2 -metilpropan-2-ilo, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ilo, 1-fluoropentilo, 1- fluorohexilo, etc.
El "cicloalcano(C3-C6)" se refiere a alcano cíclico que tiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
El "cicloalcano C3-C8" se refiere a alcano cíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
El "cicloalquilo C3-C8" se refiere a alquilo cíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El "cicloalquenilo C3-C8" se refiere a alquenilo cíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
El "heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno" se refiere a un heterociclo saturado monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno en el anillo. Los ejemplos incluyen oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, etc.
El "heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno" se refiere a un heterociclo saturado
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monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, etc.
El "heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno" se refiere a un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, etc.
El "alcoxi C1-C3" se refiere a alcoxilo lineal o ramificado que tiene de uno a tres átomos de carbono. Específicamente, se refiere a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo e isopropoxilo.
El "alcoxi C1-C6" se refiere a alcoxilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentiloxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, 2-metilbutoxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, etc.
El "haloalcoxi C1-C6" se refiere a alcoxi lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, con sustitución con un átomo de halógeno. El número de sustituciones con un átomo de halógeno es preferiblemente de uno a cinco, y un átomo de halógeno preferido es un átomo de flúor. Los ejemplos incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 1,1 -difluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-
trifluoroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, 2-fluoro-2-metilpropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 1-fluoro-2- metilpropan-2-iloxi, 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-iloxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, etc.
El "alquenil(C2-C6)oxi" se refiere a un grupo de una estructura tal que oxi está unido a alquenilo lineal o ramificado que tiene de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen eteniloxi, (E)-prop-1-en-1-iloxi, (Z)-prop-1-en-1- iloxi, prop-2-en-1-iloxi, (Z)-but-2-en-1-iloxi. (Z)-pent-3-en-1-iloxi, (Z)-hex-4-en-1-iloxi, (Z)-hept-5-en-1-iloxi, y (Z)-oct-6- en-1-iloxi, etc.
El "cicloalcoxi C3-C8" se refiere a alcoxi cíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
El "dialquil(C1-C3)amino" se refiere a amino que tiene el "alquilo C1-C3" anteriormente mencionado como dos sustituyentes que son iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di(isopropil)amino, etilmetilamino, metil(n-propil)amino, etc.
El "dialquil(C1-C6)amino" se refiere a amino que tiene el "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado como dos sustituyentes que son iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, di(n-propil)amino, di(isopropil)amino, etilmetilamino, metil(n-propil)amino, etc.
El "alquil(C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el carbonilo está unido al "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, 2-metilbutilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc.
El "monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el carbonilo está unido al amino que tiene el "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado como único sustituyente. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n- hexilaminocarbonilo, etc.
El "dialquil(C1-C6)aminocarbonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el carbonilo está unido al amino que tiene el "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado como dos sustituyentes que son iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen dimetilaminocarbonilo, di(n-propil)aminocarbonilo, di(isopropil)aminocarbonilo, etilmetilaminocarbonilo, metil(n-propil)aminocarbonilo, etc.
Los dos alquilos C1-C6 en dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar opcionalmente un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
El "alquil(C1-C6)sulfanilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el sulfanilo está unido al "alquilo C1-C6". Los ejemplos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, isobutilsulfanilo, n-hexilsulfanilo, etc.
El "alquil(C1-C6)sulfonilo" es un grupo de una estructura tal que el sulfonilo está unido al "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, etc.
El "monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el sulfonilo está unido al amino
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que tiene el "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado como único sustituyente. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, isobutilaminosulfonilo, sec-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexilaminosulfonilo, etc.
El "dialquil(C1-C6)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el sulfonilo está unido al amino que tiene el "alquilo C1-C6" anteriormente mencionado como dos sustituyentes que son iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, di(n-propil)aminosulfonilo, di(isopropil)aminosulfonilo, etilmetilaminosulfonilo, metil (n-propil)aminosulfonilo, isopropil (metil)aminosulfonilo, etc.
El "alcano(C1-C4)diilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de una estructura tal que un átomo de
hidrógeno se ha eliminado de un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos incluyen
metanodiilo, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo, 2-metilpropano-1,2-diilo, etc. Entre estos, metanodiilo, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,1- diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo y propano 2,2-diilo son alcano(C1-C3)diilos.
El "alcano(C1-C6)diilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de una estructura tal que un átomo de
hidrógeno se ha eliminado de un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen
metanodiilo, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo, 2-metilpropano-1,2-diilo, pentano-1,5-diilo, hexano-1,6-diilo, etc.
El "cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico divalente de una estructura tal que un átomo de hidrógeno se ha eliminado de un grupo cicloalquilo que tiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropano-1,1-diilo, ciclobutano-1, 1 -diilo, ciclopentano-1,1-diilo y ciclohexano-1,1-diilo.
El "fenilalquilo C1-C3" se refiere al "alquilo C1-C3" anteriormente mencionado que tiene un grupo fenilo como sustituyente. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
El cicloalquil(C1-C3)alquil(C1-C3)carbonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que el grupo cicloalquilo mencionado anteriormente que tiene de tres a ocho átomos de carbono se une a un grupo carbonilo a través del alquilo C1-C3 anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen ciclopropilmetilcarbonilo, ciclopropiletilcarbonilo, ciclobutilmetilcarbonilo, ciclopentilmetilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, etc.
El "fenilalcoxi(C1-C3)carbonilo" se refiere a un grupo de una estructura tal que un grupo fenilo se une a un grupo carbonilo a través del alcoxi C1-C3 anteriormente mencionado. Los ejemplos incluyen fenilmetoxicarbonilo, feniletoxicarbonilo y fenilpropoxicarbonilo.
Las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención son las siguientes.
Un caso preferido de W tiene la fórmula -CR15R16- o la fórmula -CR11R12CR13R14-.
Cuando W representa la fórmula -CR15R16-,
un caso preferido de R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R15 un
de hidrógeno o metilo, y un caso aún más preferido de R15 siendo un átomo de hidrógeno;
un caso preferido de R16 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R16 un
de hidrógeno o metilo, y siendo un caso aún más preferido de R16 un átomo de hidrógeno;
otro caso preferido de R15 y R16 es tal que el R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano C3-C8, siendo un caso más preferido de R15 y R16 aquel en el que R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, forman ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano.
Cuando W representa la fórmula -CR11R12CR13R14-,
un caso preferido de R11 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R11 un átomo de hidrógeno o metilo, y siendo un caso aún más preferido de R11 un átomo de hidrógeno;
un caso preferido de R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R12 un átomo de hidrógeno o metilo, y siendo un caso aún más preferido de R12 un átomo de hidrógeno;
otro caso preferido de R y R es aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, siendo un caso más preferido de R y R aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano(C3-C6), y siendo un caso aún más preferido de R11 y R12 aquel en el que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, forman ciclopropano;
un caso preferido de R13 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R13 un átomo de hidrógeno o metilo, y siendo un caso aún más preferido de R13 un átomo de hidrógeno; un caso preferido de R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R14 un átomo de hidrógeno o metilo, y siendo un caso aún más preferido de R14 un átomo de hidrógeno;
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otro caso preferido de R y R es aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano C3-C8, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (en donde el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en metilo, bencilo, fenilcarbonilo y oxo), siendo un caso más preferido de R13 y R14 aquel en el que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano(C3- Ca), siendo un caso aún más preferido de R13 y R14 aquel en el que R13 y R14, junto con el átomo de carbono
adyacente, forman ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, y un siendo caso particularmente preferido de R13 y R14 aquel en el que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, forman ciclopropano.
Un caso preferido de Y es un enlace sencillo o alcano(C1-Ca)diilo (uno de los átomos de carbono en el alcano(C1- Ca)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-Ca)-1,1-diilo), siendo un caso más preferido de Y un enlace sencillo, metanodiilo, etano-1,1 -diilo, propano-1,1-diilo, propano-2,2-diilo, ciclopropano-1,1-diilo o etano-1,2-diilo, siendo un caso incluso más preferido de Y un enlace sencillo o metanodiilo, y siendo un caso particularmente preferido de Y metanodiilo.
Las modalidades preferidas de R2 se describen a continuación en los apartados (1) a (4).
(1) Un caso preferido de R2 es cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-Ca (el alquilo C1-Ca está opcionalmente sustituido con un fenilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-Ca), alcoxi C1-Ca [el alcoxi C1-Ca está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-Ca) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-Ca) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-Ca)}, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a3 de sustituyentes), indanilo, isoxazolilo [el isoxazolilo está opcionalmente sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido) con un átomo de halógeno)], oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-Ca y fenilo), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo CrCa, fenilo y morfolino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a5 mencionado anteriormente de sustituyentes), pirimidinilo [el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo CrCa)], pirazinilo [el pirazinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-Ca (el alcoxi CrCa está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo CrCa y cicloalquilo C3-C8)] o benzotiofenilo;
(2) Un caso más preferido de R2 es
cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-Ca), alcoxi CrCa [el alcoxi C1-Ca está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-Ca) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], fenoxilo (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-Ca) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-Ca)}; fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo CrCa {el alquilo C1-Ca está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-Ca [el alcoxi C1-Ca está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-Ca)], fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-Ca) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-Ca y haloalquilo CrCa)}, halo-alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está
opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), fenilo [el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, un átomo de halógeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1- Ca, haloalcoxi C1-Ca, alquil(C1-Ca)carbonilo, dialquil(C1-Ca)aminocarbonilo, alquil(C1-Ca)sulfonilo,
monoalquil(C1-Ca)aminosulfonilo (el alquilo C1-Ca del monoalquil(C1-Ca)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(C1-Ca)aminosulfonilo], tienilo (el tienilo está opcionalmente sustituido con
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un alquilo Ci-Ca), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo Ci-Ca), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, alquilo Ci-Ca y alcoxi Ci-Ca), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca y
alquil(Ci-Ca)sulfonilo), pirimidinilo (el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un amino), quinolilo, alcoxi Ci-Ca [el alcoxi Ci-Ca está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci-Ca), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca y dialquil(Ci-Ca)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo Ci-Ca), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos Ci-Ca), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos Ci-Ca), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo Ci-Ca), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo Ci-Ca), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(Ci-Ca)amino], haloalcoxi Ci-Ca, alquenil(C2- Ca)oxi, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo CiCa, alcoxi Ci-Ca y haloalcoxi Ci-Ca), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8), alquil(Ci-Ca)sulfanilo y alquil(Ci-Ca)sulfonilo);
piridilo {el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca [el alcoxi Ci-Ca está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci-Ca), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo Ci-Ca)], haloalcoxi Ci-Ca, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Ca y haloalcoxi Ci-Ca), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Ca (el alcoxi Ci-Ca está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi Ci-Ca] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci-Ca)}; o pirazinilo [el pirazinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi Ci-Ca (el alcoxi Ci-Ca está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8)];
(3) Un caso aún más preferido de R2 es
fenilo {el fenilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo [el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca, alquil(Ci-Ca)carbonilo, dialquil(Ci-Ca)aminocarbonilo, alquil(Ci-Ca)sulfonilo, monoalquil(Ci-Ca)aminosulfonilo (el alquilo Ci-Ca del monoalquil(Ci-Ca)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(Ci-Ca)aminosulfonilo], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca y
alquil(Ci-Ca)sulfonilo), alcoxi Ci-Ca [el alcoxi Ci-Ca está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci-Ca), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca y dialquil(Ci-Ca)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo Ci-Ca), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos Ci-Ca), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos Ci-Ca), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo Ci-Ca), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo Ci-Ca), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(Ci-Ca)amino], haloalcoxi Ci-Ca, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca y haloalcoxi Ci-Ca), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca, halo-alquilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8), alquil(Ci-Ca)sulfanilo y alquil(Ci-Ca)sulfonilo y puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno};
piridilo {el piridilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi Ci-Ca [el alcoxi Ci-Ca está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo Ci-Ca), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo Ci-Ca)], haloalcoxi Ci-Ca, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo
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de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6}; o
pirazinilo [el pirazinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 es sustituido por un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)];
(4) Un caso particularmente preferido de R2 es
fenilo [el fenilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8) y puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno];
piridilo {el piridilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6}; o
pirazinilo sustituido con un fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8).
En el caso anterior, los grupos preferidos en el grupo a3 de sustituyentes son un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3- C8, fenilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6)], fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6)}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a4 de sustituyentes), tienilo (el tienilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), pirimidinilo (el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un amino), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, carbamoilo, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y dialquil(C1-C6)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1- C6), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(C1-C6)amino], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6y haloalcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), alquil(C1-C6)sulfanilo y alquil(C1-C6)sulfonilo;
en el caso anterior, los grupos preferidos en el grupo a4 de sustituyentes son carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 del monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(Cr C6)aminosulfonilo;
Los grupos preferidos en el grupo a5 de sustituyentes son un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), fenilo (el fenilo está opcionalmente
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sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo Ci-C6)], haloalcoxi Ci-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo a6 de sustituyentes), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un halógeno átomo, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6], piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno);
en este caso, los grupos preferidos en el grupo a6 de sustituyentes son un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6y haloalcoxi C1-C6.
Un caso preferido de Y4 es alcano(C1-C3)diilo, siendo un caso más preferido de Y4 siendo metanodiilo; un caso preferido de R3 es un átomo de hidrógeno; y un caso preferido de R4 es -COOH.
Un modo preferido de los compuestos de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula (I- c) mencionada a continuación o sus sales farmacéuticamente aceptables:
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[Fórmula 6] OH O
1. .u „
Y N I H
N' "O
imagen6
R-
(I-c)
en donde las modalidades preferidas de R15, R16 y R2 son las descritas anteriormente.
En este caso, una modalidad más preferida es aquella en la que R es fenilo [el fenilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro y trifluorometilo), alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 es sustituido por uno cicloalquilo C3-C8) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un trifluorometilo)].
Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula (I-a) que se menciona más adelante o sus sales farmacéuticamente aceptables.
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en donde las modalidades preferidas de R , R , R , R y R son las descritas anteriormente.
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En este caso, una modalidad más preferida es aquella en la que R , R , R y R son todos un átomo de hidrógeno y donde R2 es ciclohexilo C3-C8 [el cicloalquilo C3-C8 está sustituido con un alquilo C1-C6 (el alquilo C1-C6 está sustituido con un fenilo)] o fenilo (el fenilo está sustituido con un fenoxi).
Otra modalidad preferida del compuesto de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula (I-b) mencionada a continuación o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[Fórmula 8] OH O
R1
Rp
Rli
R1
x :i
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R2
(I-b)
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en donde las modalidades preferidas de R , R , R , R y R son las descritas anteriormente.
En este caso, una modalidad más preferida es aquella en la que R , R , R y R son todos un átomo de hidrógeno y donde R2 es
fenilo {el fenilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo [el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo,
monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 del monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(C1-C6)aminosulfonilo], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y dialquil(C1-C6)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(C1-C6)amino], haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halo-alcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), alquil(C1-C6)sulfanilo y alquil(C1-C6)sulfonilo, y puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno};
piridilo {el piridilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6}; o
pirazinilo [el pirazinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1- C6 está sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)].
En el caso anterior, una modalidad aún más preferida es aquella en la que R , R , R y R son todos un átomo de hidrógeno y donde R2 es
fenilo [el fenilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6 y cicloalquilo C3-C8) y puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno];
piridilo {el piridilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6). piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está
opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6}; o
pirazinilo que está sustituido con un fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8).
Y otras modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención son como se describe a continuación (estos modos también se aplican a las fórmulas (I-c), (I-a) y (I-b) mencionadas anteriormente.
Un caso preferido de R11 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R11 un átomo de hidrógeno o metilo.
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Un caso preferido de R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R12 un átomo de hidrógeno o metilo.
Otro caso preferido de R y R es aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman
cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, siendo un caso
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más preferido de R y R aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano C3-C6.
Un caso preferido de R13 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R13 un átomo de hidrógeno o metilo.
Un caso preferido de R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4, siendo un caso más preferido de R14 un átomo de hidrógeno o metilo.
Y otro caso preferido de R y R es aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, siendo un caso más preferido de R y R aquel en el que R y R , junto con el átomo de carbono adyacente, forman cicloalcano C3-C6.
Un caso preferido de Y es un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (uno de los átomos de carbono en ea alcano(Cr C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo);
un caso más preferido de Y es un enlace sencillo, metanodiilo, etano-1,1 -diilo, propano-1,1-diilo, propano-2,2-diilo, ciclopropano-1,1-diilo o etano-1, 2-diilo;
y un caso aún más preferido de Y es un enlace sencillo o metanodiilo.
Un caso preferido de R2 es cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo y bencilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a1 de sustituyentes), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo [el pirazolilo está sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un alquilo C1-C6], imidazolilo [el imidazolilo está sustituido con un fenilo], isoxazolilo [el isoxazolilo está sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], oxazolilo (el oxazolilo está sustituido con un fenilo y puede estar sustituido adicionalmente con un alquilo C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está sustituido con un fenilo), piridilo [el piridilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno), ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], pirimidinilo (el pirimidinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo), benzotiofenilo, quinolilo o metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor);
en este caso, los grupos preferidos en el grupo a1 de sustituyentes son
un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo y alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6)]}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a2 de sustituyentes), tienilo, pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6) y alquil(C1-C6)sulfanilo;
en este caso, los grupos preferidos en el grupo a2 de sustituyentes son un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, alcoxi C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo y dialquil(C1-C6)aminosulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son aquellos que tienen estructuras heterocíclicas que contienen nitrógeno parcialmente saturadas y pueden estar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables (ambos tipos se denominan de aquí en adelante "compuestos de la presente invención" cuando corresponda).
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido que incluyen sales de ácidos minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, fosfato, sulfato y nitrato; sales de ácido sulfónico tales como metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y
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trifluorometanosulfonato; sales de ácidos orgánicos tales como oxalato, tartrato, citrato, maleato, succinato, acetato, trifluoroacetato, benzoato, mandelato, ascorbato, lactato, gluconato y malato; sales de aminoácidos tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato; sales inorgánicas tales como sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio y sal de magnesio; y sales con bases orgánicas tales como sal de amonio, sal de trietilamina, sal de diisopropilamina y sal de ciclohexilamina. El término "sal o sales" según se utiliza en la presente memoria abarca sal o sales hidrato.
Los compuestos de la presente invención tienen un centro asimétrico o centros asimétricos en ciertos casos, donde dan lugar a una variedad de isómeros ópticos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros ópticos separados (R) y (S), o como un racemato o una mezcla (RS). En el caso de compuestos que tienen dos o más centros asimétricos, estos dan lugar a diastereómeros debido a sus respectivas isomerías ópticas. Los compuestos de la presente invención abarcan mezclas que comprenden todos estos tipos de isómeros en cualquier proporción. Por ejemplo, los diastereómeros se pueden separar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada, y las formas ópticamente activas se pueden obtener mediante técnicas en química orgánica que son bien conocidas para este fin. Además, los compuestos de la presente invención a veces dan lugar a isómeros geométricos tales como formas cis y trans. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener tautomería para dar lugar a una variedad de tautómeros. Los compuestos de la presente invención abarcan los isómeros mencionados anteriormente, así como las mezclas que comprenden esos isómeros en cualquier proporción.
Además, si los compuestos de la presente invención o sus sales forman hidratos o solvatos, estos también se incluyen en el alcance de los compuestos de la presente invención o sus sales.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar independientemente o junto con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Con el fin de utilizar los compuestos de la presente invención como medicamentos, estos pueden adoptar cualquier forma, es decir, como una composición sólida, una composición líquida u otras composiciones, seleccionándose las formas óptimas dependiendo de la necesidad. Los medicamentos de la presente invención pueden producirse incorporando portadores farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención. Expresado específicamente, pueden añadirse excipientes, cargas, aglutinantes, disgregantes, agentes de recubrimiento, agentes de recubrimiento de azúcares, modificadores de pH, solubilizantes, disolventes acuosos o no acuosos, etc. comúnmente utilizados, y las técnicas de formulación farmacéutica utilizadas comúnmente se pueden aplicar para preparar comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, espolvoreables, polvos, líquidos, emulsiones, suspensiones, inyectables, etc. Los ejemplos de los excipientes y cargas incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábica, aceite de oliva, sésamo aceite, manteca de cacao, etilenglicol y cualquier otra sustancia utilizada comúnmente como excipientes o cargas.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden formular en preparaciones farmacéuticas formando compuestos de inclusión con a, p o Y-ciclodextrina o ciclodextrina metilada, etc.
Si los compuestos de la presente invención se utilizan como inhibidores de PHD2 y similares, se pueden administrar por vía oral o no oral como tales. Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o no oral como agentes que los comprenden como el ingrediente activo. Los ejemplos de administración no oral incluyen administraciones intravenosa, transnasal, percutánea, subcutánea, intramuscular y sublingual.
La dosificación de los compuestos de la presente invención varía con el sujeto de la administración, la vía de administración, la enfermedad que se vaya a tratar, los síntomas y similares; por ejemplo, si se van a administrar por vía oral a un paciente adulto que presenta anemia, una dosificación única varía típicamente de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 1 mg a 200 mg, y esta dosificación se administra deseablemente de una a tres veces al día, o una vez cada dos o tres días.
Debe mencionarse que los compuestos de la presente invención tienen propiedades deseables como productos farmacéuticos. Una propiedad que se puede proporcionar como ejemplo es aquella que permite evitar una producción excesiva de eritropoyetina.
El efecto inhibidor de PHD2 de los compuestos de la presente invención se puede evaluar mediante técnicas conocidas tales como los métodos descritos en la presente memoria bajo los encabezamiento de Ensayos.
De aquí en adelante, los procedimientos para producir los compuestos de la presente invención se describen en detalle, pero no están particularmente limitados a las siguientes ilustraciones. Además, los disolventes que se deben utilizar en las reacciones pueden ser de cualquier tipo que no interfiera con las reacciones respectivas y no están particularmente limitados a la siguiente descripción.
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En las siguientes páginas, se describen los procedimientos para producir los compuestos representados por la fórmula (I) o (I') - de aquí en adelante denominados a veces el compuesto (I) o el compuesto (I').
El compuesto (I) o (I') puede producirse por métodos conocidos per se, por ejemplo, los Procedimientos 1 a 10 o modificaciones de los mismos. También se debe observar que en los respectivos métodos de producción descritos a continuación, los compuestos de partida se pueden utilizar en forma de sales y los ejemplos de tales sales incluyen las "sales farmacéuticamente aceptables" mencionadas anteriormente. Además, los compuestos diana también se pueden obtener en forma de sales y ejemplos de tales sales incluyen las "sales farmacéuticamente aceptables" mencionadas anteriormente.
Adicionalmente, los compuestos diana obtenidos se pueden usar en la siguiente etapa en un estado aún por purificar.
El compuesto (1-9) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de Producción 1 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 1:
[Fórmula 9]
O R« R'<
FVVCnh,
R11 R12 (1-1)
O
A -R2
Ra^Y2
( I -2) Etapa 1-1
O rIírm
PVV-NH
R11 R12!
Ra Y2 (I-3) R2
imagen10
Etapa 1 -3
imagen11
Ra
r12 A T R13RM y2
R3
(1-6)
imagen12
Etapa 1 -5
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r12 A K R13 Rm y2
T R2
( I -9)
111213142 a
[en donde R , R , R , R y R tienen el mismo significado que se definió anteriormente; R representa un átomo de hidrógeno, metilo o etilo; Y2 representa un enlace sencillo o alcano(C1-C5)diilo; P1, P2, y P3 representan grupos protectores comunes para ácidos carboxílicos, como se ilustra mediante los grupos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis (3a edición, 1999, editado por P. G. M. Wuts y T. W. Greene), etc. y los ejemplos específicos son alquilo C1-C6, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-(trimetilsilil)etilo, etc.].
[Etapa 1-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (1-3) al realizar una reacción de aminación reductiva utilizando el compuesto (1-1) y el compuesto (1-2).
Los agentes reductores que se pueden utilizar en la reacción incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, complejo borano-2-picolina, etc. La cantidad de agentes reductores a utilizar varía de uno a tres equivalentes, preferiblemente de uno a dos equivalentes, con respecto a un equivalente de compuesto (I-1).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol; disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como N, N-dimetilformamida.
La reacción de interés puede llevarse a cabo típicamente entre 0°C y la temperatura de reflujo.
El compuesto (1-3) así obtenido se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, re-precipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
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Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (1-5) haciendo reaccionar el compuesto (1-3) con el compuesto (1-4) en presencia de una base.
Las bases que se pueden utilizar en la reacción incluyen típicamente, por ejemplo, trietilamina, piridina, etc. La cantidad de bases que se debe utilizar varía de uno a cinco equivalentes, preferiblemente de uno a tres equivalentes, con respecto a un equivalente de compuesto (1-3).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como acetato de etilo y N,N-dimetilformamida.
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre 0°C y la temperatura ambiente.
El compuesto (1-5) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 1-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (1-6) ciclando el compuesto (1-5) en presencia de una base.
Las bases que se pueden utilizar en la reacción incluyen típicamente, por ejemplo, etóxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc. La cantidad de bases que se utilizará normalmente varía de uno a cinco equivalentes, preferiblemente de dos a tres equivalentes, con respecto a un equivalente de compuesto (I-5).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol y propanol; disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como acetato de etilo y N,N- dimetilformamida.
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre 0°C y la temperatura de reflujo.
El compuesto obtenido de este modo (1-6) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 1-4]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (1-8) a partir del compuesto (1-6) y el compuesto (1-7).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, disolventes basados en éter tales como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida.
La reacción de interés puede emplear una base como aditivo. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, etc.
Esta reacción se puede llevar a cabo normalmente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
El compuesto obtenido de este modo (1-8) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 1-5]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (1-9) desprotegiendo el compuesto (I-8).
Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) (3a Edición, 1999, editado por P. G. M. Wuts y T. W. Greene),
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etc. o modificaciones del mismo. Específicamente, si P3 es terc-butilo, 4-metoxibencilo o trimetilsililo, el compuesto (1-9) se puede producir utilizando un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido trifluoroacético en un disolvente tal como un disolvente basado en éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente basado en hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo, o un disolvente basado en hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno o xileno. Si p3 es bencilo o 4-metoxibencilo, el compuesto (1-9) también se puede producir por hidrogenólisis en un disolvente tal como un disolvente alcohólico, por ejemplo, metanol o etanol, un disolvente basado en éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente basado en hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo, o un disolvente basado en hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno o xileno en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono. Si P3 es 2-(trimetilsilil)etilo, trimetilsililo o terc-butildimetilsililo, también es posible producir el compuesto (1-9) por medio de tratamiento con fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, etc. Si P3 es metilo, etilo o n-propilo, el disolvente que se utilizará puede ser un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente basado en éter tal como tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente basado en hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno, disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, agua o similares; estos disolventes se pueden utilizar en mezcla en proporciones apropiadas y el tratamiento con una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc., también puede producir el compuesto (1-9).
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
El compuesto obtenido de este modo (1-9) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, re-precipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (II-6) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de producción 2 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 2:
[Fórmula 10]
O. Rb A o r13r14 (n-i) 11 V .
0 oí o CL 0 0 aW ( 3 -4) o'p2
o' x NH2 r11 r12 Etapa 2-1
"A Etapa 2-2 R R ARb 1 VA Etapa 2-3
(I-D
(n-2) (a-3)
p2
Ó^O
H0V^°
R1S 1R13 R1'
O
Pl0A^.NH2
(1-7)
RVr14 AAln
Etapa 2-4
(n-4) ,12 r-,13 r-,14
imagen14
R13R14 V-Pln
Etapa 2-5
(1-5)
imagen15
R13 R™ \J-P |n
(n-6)
11121314123 h
[en donde R ,R ,R ,R , P , P ,y P tienen el mismo significado que se definió anteriormente; R representa un átomo de hidrógeno, fenilo o bencilo; n representa un número entero de 0 a 5].
[Etapa 2-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (II-2) a partir del compuesto (I-1) y el compuesto (II-1).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-1 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (II-2) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 2-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (II-3) a partir del compuesto (II-2) y el compuesto (1-4).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-2 del
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Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (II-3) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 2-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (II-4) a partir del compuesto (II-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-3 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (II-4) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 2-4]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (II-5) a partir del compuesto (II-4) y el compuesto (1-7).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-4 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (II-5) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 2-5]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (II-6) a partir del compuesto (II-5).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (II-5) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (III-6) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de producción 3 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 3:
[Fórmula 11]
imagen16
r13r14 ,
(m-4)
L1—Y3—R2 O R13R14 (ffl-1) Pi i V r
0 R13rM pvVSh 0 0 aW ( I -4) O" 0 Ría rm A R11R12¿3 ''R2
'o' x 'NH= r" r'2 Etapa 3-1
R11 R12 v3 y""r2 Etapa 3-2
(I-D
(m-2) (m-3)
O
O
o
p!0Á_,nh2
(I -7)
Etapa 3-4
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Etapa 3-5
(m-5)
imagen18
Etapa 3-3
11 12 13 14 2123 1
[en donde R ,R ,R ,R ,R,P,P,yP tienen el mismo significado que se definió anteriormente; L representa un grupo eliminable común, por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, etc.; Y3 representa alcano(Ci-C6)diilo].
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[Etapa 3-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (III-2) haciendo reaccionar el compuesto (I-1) con el compuesto (III-1) en presencia de una base.
Las bases que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. La cantidad de bases que se usará varía de uno a tres equivalentes con respecto a un equivalente de compuesto (I-1).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol; disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo y N,N- dimetilformamida.
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre 0°C y la temperatura de reflujo.
El compuesto obtenido de este modo (III-2) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 3-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (III-3) a partir del compuesto (III-2) y el compuesto (1-4).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-2 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (III-3) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 3-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (III-4) a partir del compuesto (III-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-3 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (III-4) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 3-4]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (III-5) a partir del compuesto (III-4) y el compuesto (1-7).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-4 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (III-5) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 3-5]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (III-6) a partir del compuesto (III-5).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (III-6) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente,
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cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (IV-7) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de Producción 4 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 4:
[Fórmula 12]
R2 Y1 NH2 9 F?13 (IV —2) p( A A ,, _
0 R'3r14 PV\^NH R1' YV O O c,aa^ (1-4) o'p2 0 R™ r« pt U V L P
o R14 r11 Etapa 4-1
Etapa 4-2 p-q-..y -N'-y r11 yí 2 Etapa 4-3
(IV—1)
(IV-3) (IV-4)
imagen19
o
( I -7)
Etapa 4-4
O
imagen20
(IV—6)
Etapa 4-5
o
imagen21
(IV —7)
1113142123 1
[en donde R ,R ,R ,R,P,P,yP tienen el mismo significado que se definió anteriormente; Y representa un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (uno de los átomos de carbono en la alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo)].
[Etapa 4-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (IV-3) haciendo reaccionar el compuesto (IV-1) con el compuesto (IV-2).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol; disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo y N,N-dimetilformamida; agua, etc. estos disolventes se pueden utilizar mezclados en proporciones apropiadas.
En la reacción de interés, se puede utilizar una base o un ácido como aditivo. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre 0°C y la temperatura de reflujo; incluso se puede llevar a cabo bajo irradiación con microondas.
El compuesto obtenido de este modo (IV-3) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 4-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (IV-4) a partir del compuesto (IV-3) y el compuesto (1-4).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-2 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (IV-4) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 4-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (IV-5) a partir del compuesto (IV-4).
-25-
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-3 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (IV-5) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 4-4]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (IV-6) a partir del compuesto (IV-5) y el compuesto (1-7).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-4 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (IV-6) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 4-5]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (IV-7) a partir del compuesto (IV-6).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (IV-7) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (V-4) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de producción 5 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 5:
[Fórmula 13]
imagen22
Etapa 5-2
imagen23
imagen24
(V —4 )
11 12 13 14 1 3
[en donde R ,R ,R ,R , Y ,yP tienen el mismo significado que se definió anteriormente; el anillo A representa fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalcoxi C3-C8) o piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6); L2 representa un grupo eliminable común, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, trifluorometanosulfoniloxi, etc.; M1-Rc representa un compuesto organometálico que contiene metal, en donde M1 representa ácido borónico, un éster de ácido borónico, bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, etc. y Rc representa alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a2 de sustituyentes), tienilo, pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), quinolilo, etc.; el compuesto (V-1) se puede producir implementando los procedimientos de las etapas en los Procedimientos de producción 1 a 4].
[Etapa 5-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (V-3) mediante la realización de una reacción de acoplamiento utilizando el compuesto (V-1) y el compuesto organometálico (V-2).
5
10
15
20
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30
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45
50
55
Si M1 es ácido borónico o un éster de ácido borónico, la reacción de interés es la llamada reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura y se puede llevar a cabo mediante procedimientos documentados (Tetrahedron Letters, 1979, 20, 3437-3440; Chemical reviews, 1995, 95, 2457-2483) o modificaciones de los mismos en presencia de un catalizador de paladio y una base. Si M1 es un reactivo de Grignard tal como bromuro de magnesio o cloruro de magnesio, el compuesto (V-3) se puede producir en presencia de un catalizador de paladio.
En este caso, se puede añadir un reactivo metálico tal como cloruro de indio según corresponda. La cantidad de compuesto (V-2) que se debe utilizar en la etapa en consideración varía de uno a cinco equivalentes, preferiblemente de uno a tres equivalentes, con respecto a un equivalente de compuesto (V-1).
Los catalizadores de paladio que se pueden utilizar en la reacción de acoplamiento incluyen aquellos que son conocidos por los expertos en la técnica, como se ilustra mediante tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(dibencilidenacetona)paladio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio( II), acetato de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y complejo de diclorometano-dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino) erroceno]paladio(II) (1:1), etc. Si se desea, se puede utilizar para la reacción un catalizador de paladio(0), generado en el sistema que utiliza acetato de paladio(II) y un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina o tri(2-metilfenil)fosfina en presencia de una base. La cantidad de catalizador de paladio que se debe utilizar varía típicamente de 0,01 a 0,5 equivalentes, preferiblemente de 0,05 a 0,3 equivalentes, con respecto a un equivalente de compuesto (V-1).
Las bases que se pueden utilizar incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, trietilamina, etc. La cantidad de bases que se utilizará normalmente varía de uno a cinco equivalentes, preferiblemente de uno a tres equivalentes, con respecto a un equivalente de compuesto (V-1).
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol y etilenglicol; disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano, dioxano y 1,2-dimetoxietano; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo y N,N-dimetilformamida; agua, etc. estos disolventes se pueden utilizar mezclados en proporciones apropiadas.
En la reacción de interés, se puede utilizar un compuesto de cobre como aditivo. Los ejemplos del compuesto de cobre incluyen yoduro de cobre (I), acetato de cobre (II), etc.
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre la temperatura ambiente y 180°C; ésta se puede llevar a cabo incluso bajo irradiación con microondas.
El compuesto (V-3) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 5-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir compuesto (V-4) a partir del compuesto (V-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (V-4) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, re-precipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (VI-2) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de Producción 6 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 6:
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula 14]
imagen25
M1—Rc (V-2)
Etapa 6-1
O
imagen26
111213141 21 c
[en donde R , R , R , R , Y , el anillo A, L , M y R tienen el mismo significado que se definió anteriormente, y el compuesto (VI-1) se puede producir implementando los procedimientos de las etapas de los Procedimientos de Producción 1 a 4].
[Etapa 6-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir compuesto (VI-2) a partir del compuesto (VI-1) y compuesto organometálico (V-2).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 5-1 del Procedimiento de Producción 5.
El compuesto (VI-2) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El Compuesto (VII-6) que pertenece al compuesto (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de Producción 7 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 7:
[Fórmula 15] o
R15R16
{W-1 )
P2
¿Y°
Ho~Jy°
R157—N
r'6 y-Ra
Y2
R2
(W-4)
O O
Á 'r2 Ra^Y2 ( I -2)
pvVvRa R15R16y2 ' R2 c,A/V2 ( I -4) °Y°P o V p'o\V' R16 R16 V? R2
Etapa 7-1
Etapa 7-2
(VII —2) (VH-3)
O p10A^nh2
O Plo^ HN^O 0> O X
( I -7)
O O X O o X
Etapa 7-4
R15-)— N Ríe y-R" Y? R2 Etapa 7-5 r154—N Ríe y-R" X2 R2
(VI-5) (vn-6)
Etapa 7-3
1 c a 2 2 1 2 3
[en donde R ,R , R , R ,Y , P , P ,y P tienen el mismo significado que se definió anteriormente].
[Etapa 7-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VII-2) a partir del compuesto (VII-1) y el compuesto (12).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-1 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (VII-2) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VII-3) a partir del compuesto (VII-2) y el compuesto (14).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en la etapa 1-2 del procedimiento de producción 1.
El compuesto (VII-3) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 7-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VII-4) a partir del compuesto (VII-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-3 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (VII-4) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 7-4]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VII-5) a partir del compuesto (VII-4) y el compuesto (17).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-4 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (VII-5) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 7-5]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VII-6) a partir del compuesto (VII-5).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (VII-6) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (VIII-4) que pertenece al compuesto (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de producción 8 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 8:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula 16]
pv\-Va R'Sr16y2 R2
O 0 (VI-I)* ° -v 0 V p) Jl N Ra
Etapa 8-1
o' x T R15R16Y2^2 Etapa 8-2
(VH-2)
01-2)
U O o
O «A, HN, X
zj: O o
HO XíO
R15-)—N R16 Y2 R2
Etapa 8-3 R1SX r16 •N y-Ra Y2 R2
o/n-3)
(VI- -4)
A¡- AS* ry ry A «3
[en donde R ,R ,R ,R,Y,P,yP tienen el mismo significado que se definió anteriormente].
[Etapa 8-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VIII-2) realizando una reacción de condensación utilizando el compuesto (VII-2) y el compuesto (VIII-1).
Los reactivos que se pueden utilizar en la reacción de condensación incluyen la combinación de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, así como 1,1'-carbonildiimidazol, anhídrido del ácido propilfosfónico (trímero cíclico), etc. La cantidad del agente de condensación que se debe utilizar varía de uno a tres equivalentes, preferiblemente de uno a dos equivalentes, con respecto a un equivalente del compuesto (VII-2).
En la reacción de interés, una base puede usarse como aditivo. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina etcétera.
Los disolventes que se pueden utilizar en la reacción incluyen, por ejemplo, disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol; disolventes basados en éter tales como tetrahidrofurano y dioxano; disolventes basados en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes basados en hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida.
La reacción de interés se puede llevar a cabo típicamente entre 0°C y la temperatura de reflujo.
El compuesto obtenido de este modo (VIII-2) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 8-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VIII-3) a partir del compuesto (VIII-2).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-3 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (VIII-3) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 8-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (VIII-4) a partir del compuesto (VIII-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (VIII-4) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente,
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (IX-4) que pertenece al compuesto (I) o (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de Producción 9 o modificaciones del mismo.
Procedimiento de producción 9:
[Fórmula 17]
O R13R14
1o"V^nh
R1' R12 Yi
(K—1 )
(vm-1)
Etapa 9-1
HN'"'Y°'p3 O Ría r14 °
VS^N^O _
R11 R12 Y¿
(K-2)
Etapa 9-2
imagen27
R13 R14 r3
Etapa 9-3
H0yJ^YC
r11X,iL
r12X.. Y
'Y1
R'3 r14
OX-3)
(IX—4)
11 12 13 14 2 1 1 3
[en donde R ,R ,R ,R , R, Y, P, y P tienen el mismo significado que se definió anteriormente, y el compuesto (IX-1) se puede producir implementando los procedimientos de los Procedimientos de producción 1 a 4].
[Etapa 9-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (IX-2) realizando una reacción de condensación utilizando el compuesto (IX-1) y el compuesto (VMM).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 8-1 del Procedimiento de Producción 8.
El compuesto (IX-2) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 9-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir compuesto (IX-3) a partir del compuesto (IX-2).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-3 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (IX-3) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 9-3]
Esta etapa es un procedimiento para producir compuesto (IX-4) a partir del compuesto (IX-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto obtenido de este modo (IX-4) se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
El compuesto (X-4) que pertenece al compuesto (I') de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento de Producción 10 o modificaciones del mismo.
5
10
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55
Procedimiento de producción 10:
[Fórmula 18]
h°yV°
R13R14 r2 (X-1 )
O
pi^X
O Y4 (X —2)
i
_NH
Etapa 10-1
O
imagen28
(X—3)
0
1
HO Y4
imagen29
(X — 4)
11 12 13 14 2 3 1 4 2 3
[en donde R ,R ,R ,R ,R,R Y , Y , P , y P tienen el mismo significado que se definió anteriormente, y el compuesto (X-1) se puede producir implementando los procedimientos de los Procedimientos de Producción 1 a 4].
[Etapa 10-1]
Esta etapa es un procedimiento para producir el compuesto (X-3) a partir del compuesto (X-1) y el compuesto (X-2).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-4 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (X-3) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
[Etapa 10-2]
Esta etapa es un procedimiento para producir compuesto (X-4) a partir del compuesto (X-3).
La reacción de interés se puede llevar a cabo mediante una modificación del método descrito en el Etapa 1-5 del Procedimiento de Producción 1.
El compuesto (X-4) obtenido de este modo se puede aislar y purificar por medios de separación/purificación conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización, cromatografía, etc.
Ejemplos
La presente invención se describe con mayor detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos de Trabajo y Ensayos, pero se debe entender que de ningún modo se pretende que limiten la presente invención y que se pueden cambiar en la medida en que no se aparten del alcance de la presente invención.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria denotan los siguientes significados.
s: singlete d: doblete t: triplete q: cuarteto quin: quinteto sept.: septeto dd: doble doblete dt: doble triplete td: triple doblete m: multiplete br: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: Hertzio
CHLOROFORM-d: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado METANOL-d4: metanol deuterado
Resonancia magnética nuclear protónica (RMN H ) se llevó a cabo la espectrometría mediante los siguientes espectrómetros de RMN de transformada de Fourier.
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200 MHz: Gemini 2000 (Agilent Technologies)
300 MHz: Inova 300 (Agilent Technologies)
600 MHz: JNM-ECA 600 (JEOL)
Para el análisis, se utilizaron ACD/SpecManager ver. 12.01 (nombre del producto), ACD/Spectrus Processor™, etc. No se informa sobre picos muy suaves derivados de los protones de un grupo hidroxi, un grupo amino y otras especies.
La espectrometría de masas (MS) se llevó a cabo mediante los siguientes espectrómetros.
Plataforma LC (Waters)
LCMS-2010EV (Shimadzu)
LCMS-IT-TOF (Shimadzu)
GCT (Micromass)
Agilent 6130 (Agilent)
LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
La técnica de ionización utilizada fue ESI (ionización por electroespray), EI (ionización de electrones) o ionización dual empleando ESI y APCI (ionización química a presión atmosférica). Se informa sobre los datos encontrados. Generalmente se observan picos de ion molecular, pero en el caso de compuestos que tienen un grupo hidroxi (OH), a veces se observan picos de fragmentos con H2O eliminada. En el caso de las sales, habitualmente se observan picos de iones moleculares o picos de iones fragmentos de sus formas libres.
La purificación mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC preparativa) se realizó en las siguientes condiciones. Sin embargo, debe observarse que en el caso de compuestos que tienen grupos funcionales alcalinos, la neutralización u otras operaciones para obtener sus formas libres pueden tener que realizarse cuando se utiliza ácido trifluoroacético en la operación de HPLC.
Aparato: Sistema de HPLC preparativa de Gilson
Columna: Waters 'SunFire™ Prep C18 OBD™ (5 pm, 30 x 50 mm)
Velocidad de flujo: 40 ml/min; Método de detección: UV 254 nm
Disolvente: Solución A, agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%; Solución B, acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%
Gradiente: 0 min (Solución A/Solución B = 90/10), 2 min (Solución A/Solución B = 90/10), 12 min (Solución A/Solución B = 20/80), 13,5 min (Solución A/Solución B = 5/95), 15 min
(Solución A/Solución B = 5/95)
El análisis mediante cromatografía líquida óptica de alta resolución (HPLC óptica) se realizó en las siguientes condiciones.
Aparato: Agilent 1100 (producto de Agilent)
Columna: CHIRALCEL OD-H (5 pm, 4,6 x 250 mm) de DAICEL Velocidad de flujo: 0,5 mL/min; Método de detección: UV 254 nm Disolvente: Acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%
La purificación mediante cromatografía líquida preparativa óptica de alta resolución (HPLC preparativa óptica) se realizó en las siguientes condiciones.
Aparato: Sistema de HPLC preparativa de Gilson Columna: CHIRALCEL OD (10 pm, 20 x 250 mm) de DAICEL Velocidad de flujo: 5 ml/min; Método de detección: UV 254 nm Disolvente: Acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%
Para la cristalografía de rayos X, se utilizó XR-AXIS RAPID II (Rigaku).
La pureza óptica de las formas ópticamente activas se evaluó en términos del porcentaje de exceso enantiomérico (% ee). Este parámetro se calculó a partir de la siguiente ecuación utilizando los datos obtenidos mediante HPLC óptica.
{Para la forma (R)}
Porcentaje de exceso enantiomérico (%ee) = 100 x [(R) - (S)] / [(R) + (S)]
[en donde (R) y (S) representan las configuraciones absolutas de los enantiómeros respectivos, así como sus áreas de pico en cromatografía líquida óptica de alta resolución (HPLC)].
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50
El porcentaje de exceso enantiomérico se determinó de manera similar para la forma (S).
El separador de fase utilizado fue el Separador de Fase ISOLUTE (marca registrada) de Biotage.
El reactor de microondas fue Initiator de Biotage.
Los nombres compuestos se asignaron por medio de ACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)
El análisis elemental se realizó con los siguientes aparatos.
2400II (Perkin Elmer) vario MICRO cube (Elementar)
MT-6 (Yanaco Analytical Instruments Inc.)
El análisis cromatográfico de iones se realizó con los siguientes aparatos.
DX500 (Dionex)
XS100 (Mitsubishi Chemical Corporation)
ICS3000 (Dionex)
Los puntos de fusión se midieron con el siguiente aparato.
MP-J3 (Laboratorio de Desarrollo de Instrumentos de Yanaco)
En las tablas proporcionadas en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos de Trabajo, la información de sal se deja en blanco para algunos compuestos, lo que indica que se obtuvieron en forma de formas libres.
Ejemplo de referencia 1-1
Hidrocloruro de (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo
[Fórmula 19]
imagen30
(1) Síntesis de metil tetrahidro-4H-piran-4-ilideno acetato
[Fórmula 20]
imagen31
A una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (10,0 g) en tolueno (200 ml), se le añadió acetato de metilo (trifenilfosforanilideno) a temperatura ambiente. Después de agitar a 100°C durante 15 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida, se añadieron acetato de etilo (200 ml) y n-hexano (200 ml). Después de eliminar el precipitado por filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5 - 50:50) para proporcionar acetato de tetrahidro-4H-piran-4-ilideno de metilo en forma de un aceite incoloro (13,9 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,30 - 2,37 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,71 - 3,81 (m, 4 H) 5,69 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 157[M+H]+, 179[M+Na]+.
(2) Síntesis de (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo
[Fórmula 21]
MeO_ s-Q
.NH,
'O'
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una solución de 8 moles/L de amoníaco-metanol (100 mL) del compuesto (13,6 g) obtenido en la etapa (1) anterior se agitó en un tubo sellado a 90°C durante 4 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (7,09 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,44 - 1,56 (m, 2 H) 1,64 - 1,79 (m, 2 H) 2,45 (s, 2 H) 3,63 - 3,86 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]+, 196[M+Na]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
A una solución en acetato de etilo (100 mL) del compuesto (7,09 g) en la etapa (2) anterior, se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (10,2 mL). Después de eso, se añadió n-hexano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El precipitado se recuperó por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (5,72 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,76 - 1,85 (m, 4 H) 2,90 (s, 2 H) 3,49 - 3,61 (m, 2 H) 3,63 - 3,68 (m, 3 H) 3,70 -
3,83 (m, 2 H) 8,35 (s ancho, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]+.
Ejemplo de referencia 1-2
4-Amino-4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 22]
O O
k nh2
' N'
1. I-
o: o
En lugar de tetrahidro-4H-piran-4-ona, se utilizó 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidona (5,00 g) y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 1-1(1) y (2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (4,65 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 1,49 - 1,52 (m, 2 H) 1,53 - 1,60 (m, 2 H) 2,41 (s, 2 H)
3,28 - 3,35 (m, 2 H) 3,58 - 3,68 (m, 2 H) 3,69 (s, 3 H). MS ESI/APCI Dual posi: 273[M+H]+.
Ejemplo de referencia 1-3
3-Amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 23]
.0,0
l nh2
Y i
cr o v
(1) Síntesis de 3-(2-metoxi-2-oxoetilideno)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 24]
O
.u . o
o o
En lugar de tetrahidro-4H-piran-4-ona, se utilizó 1-(terc-butoxicarbonil)-4-azetidinona (4,90 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 1-1(1) para proporcionar terc-butilo 3-(2-metoxi-2- oxoetiliden)azetidin-1-carboxilato como un aceite incoloro (6,21 g).
RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,38 - 1,41 (m, 9 H) 3,61 - 3,67 (m, 3 H) 4,52 - 4,60 (m, 2 H) 4,66 - 4,73 (m, 2 H) 5,84-5,93 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en etanol (60 mL) del compuesto (6,04 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una solución de amoníaco al 28% en agua y la mezcla se agitó a 80°C durante 9 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un producto bruto (8,14 g). El compuesto del título se utilizó en la siguiente reacción ya que éste permaneció como producto bruto.
Ejemplo de referencia 2-1
(l-Aminocidobutil)acetato de metilo
[Fórmula 25] MeO O
1 NH2
(1) Síntesis de 1-azaespiro[3,3]heptan-2-ona
[Fórmula 26]
O
ii
NH
A una solución de metilenciclobutano (2,35 g) en éter dietílico (34,9 mL), se le añadió lentamente isocianato de clorosulfonilo (4,88 g) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir sucesivamente una solución de tiosulfato de sodio al 20% en agua (43,0 mL) y una solución de hidróxido de potasio al 10% en agua (43,0 mL) a 0°C, la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Después de la confirmación de que el interior del sistema de reacción era fuertemente básico, la mezcla se extrajo con dietil éter nueve veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se eliminó por filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-azaespiro[3,3]heptan-
2-ona en forma de un aceite de color amarillo (2,71 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,63 - 1,82 (m, 2 H) 2,17 - 2,45 (m, 4 H) 2,96 - 2,99 (m, 2 H) 5,90 - 6,56 (m, 1 H).
MS ESI posi: 112[M+H]+, 134[M+Na]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en metanol (60,0 mL) del compuesto (2,67 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió lentamente ácido sulfúrico conc. Después de calentar a reflujo durante una hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, se añadió acetato de etilo y la mezcla se extrajo con 1 mol/L de ácido clorhídrico dos veces. A las capas acuosas combinadas, se les añadió carbonato de potasio a 0°C hasta pH > 10. Después de diez extracciones con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro añadido. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,82 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,59 - 1,99 (m, 4 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 H) 2,61 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H).
MS ESI posi: 144[M+H]+, 166[M+Na]+.
Ejemplo de referencia 2-2
Hidrocloruro de 3-amino-2,2,3-trimetilbutanoato de metilo
[Fórmula 27]
MeO .0 |_| 01
./ NH2
(1) Síntesis de 3,3,4,4-tetrametilazetidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Fórmula 28] O
imagen32
A una solución de 2,3-dimetil-2-buteno (5,76 g) en tolueno (46,0 mL), se le añadió isocianato de clorosulfonilo (5,91 mL) a 0°C. Después de agitar a esa temperatura durante 10 minutos, la mezcla se llevó a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se diluyó con tolueno añadido (69,0 mL). A una mezcla de una solución de hidróxido de sodio al 25% en agua (49,1 mL) y cloruro de benciltrietilamonio (99,0 mg), se le añadió la mezcla de reacción durante un período de una hora. La mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución de hidróxido de sodio al 25% en agua y la mezcla se agitó a 50°C durante una hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con tolueno dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro añadido. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó con tolueno para proporcionar 3,3,4,4-tetrametilazetidin-2-ona en forma de un sólido incoloro (5,52 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 1,33 (s, 6 H) 5,79 (s ancho, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 128[M+H]+, 150[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 126[M-H]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
Al compuesto (5,52 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno-metanol de 2 moles/L (40,0 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Adicionalmente, se añadió una solución de 2 moles/L de cloruro de hidrógeno-metanol (20,0 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió tolueno (40,0 mL) y la mezcla se concentró a presión reducida. Después de enfriar el residuo a 0°C, el precipitado se recuperó por medio de filtración y se lavó con tolueno. El precipitado recuperado se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (4,67 g)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,36 (s, 6 H) 1,51 (s, 6 H) 3,73 - 3,83 (m, 3 H) 8,25 - 8,83 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]+, 182[M+Na]+.
Ejemplo de referencia 2-3
Hidrocloruro de 3-amino3-etilpentanoato de metilo
MeO
[Fórmula 29] ° HCI . . NH2
En lugar de 2,3-dimetil-2-buteno, se utilizó 2-etil-1-buteno (10,0 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el ejemplo de referencia 2-2 para proporcionar el compuesto del título en forma de una masa amorfa incolora (12,0 gramo).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 (t, J=7,5 Hz, 6 H) 1,79 - 2,02 (m, 4 H) 2,80 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H)
8,52 (s ancho, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]+, 182[M+Na]+.
Ejemplo de referencia 3-1
Hidrocloruro de 3-amino-2,2-difluoropropanoato de etilo
[Fórmula 30]
• O ,0 HCI
F J, nh2
F
A etanol (12,0 mL), se le añadió cloruro de tionilo (0,587 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Después de añadir hidrocloruro de ácido 3-amino-2,2-difluoropropiónico (950 mg) a 0°C, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de añadir acetato de etilo, el precipitado resultante se eliminó por medio de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo pálido (920 mg).
5
10
15
20
25
30
35
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,84 (t, J=14,1 Hz, 2 H) 4,40 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 8,70 (s ancho, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 154[M+H]+.
En los siguientes ejemplos de referencia 3-2 y 3-3, se utilizó una calidad comercial de los compuestos de p-alanina correspondientes como sustancia de partida y se trató mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 3-1 o una modificación del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 1-1 a continuación.
[Tabla 1-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 3-2
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,28 (m, 3 H) 2,65 - 2,92 (m, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 1 H) 3,40 - 3,53 (m, 1 H) 3,74 - 3,91 (m, 1 H) 4,09 - 4,20 (m, 2 H) 7,21 - 7,38 (m, 5 H) 8,54 - 8,88 (m, 3 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+, 230[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 3-3
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,94 - 2,42 (m, 2 H) 2,66 - 2,99 (m, 4 H) 3,51 - 3,74 (m, 1 H) 4,09 - 4,20 (m, 2 H) 7,14 - 7,30 (m, 5 H) 8,66 (s ancho, 3 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 222[H+H]+, 244[N+Na]+.
Ejemplo de referencia 3-4
Hidrocloruro de (3R)-3-amino-4-hidroxibutanoato de metilo
[Fórmula 31]
O O
nh2
H0J HCI
A una solución de L-p-homoserina (1,00 g) en metanol (8,4 mL), se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno-1,4-dioxano (8,4 mL) y, a continuación, la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,42 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,69 (d, J=6,5 Hz, 2 H) 3,34 - 3,60 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,27 - 4,57 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]+.
Ejemplo de referencia 3-5
Hidrocloruro de (3S)-3-amino-4-hidroxibutanoato de metilo
[Fórmula 32]
O O
NH2
En lugar de L-p-homoserina, se utilizó D-p-homoserina (1,00 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de referencia 3-4 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,42 g)
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,70 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 3,35 - 3,60 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,29 - 4,55 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]+.
Ejemplo de referencia 4-1
Hidrocloruro de (1-aminociclopropil)acetato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula 33] 0 , 0 HCI I NH2
(1) Síntesis de 3-(benciloxi)propanonitrilo
[Fórmula 34]
CN
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 14,6 g) en tetrahidrofurano (281 mL), se le añadió etileno cianhidrina (21,0 mL) gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 40 minutos. Después de añadir bromuro de bencilo (44,4 mL) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó durante la noche a medida que se llevaba a la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que a continuación se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-70:30) para proporcionar
3-(benciloxi)propanonitrilo en forma de un aceite incoloro (24,7 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,63 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,69 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,27 - 7,41 (m, 5 H).
(2) Síntesis de 1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropanamina
[Fórmula 35] O
k nh2
A una mezcla del compuesto (24,7 g) obtenida en la etapa (1) anterior, ortotitanato de tetraisopropilo (49,4 mL) y metoxiciclopentano (306 mL), se le añadió bromuro de etilmagnesio (aproximadamente 3 moles/l, solución en éter dietílico, 102 mL) a 0°C y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir el complejo de trifluoruro de boro/éter dietílico (38,8 mL) a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de añadir agua a 0°C, el pH se ajustó a 12 añadiendo una solución de hidróxido de sodio al 10% en agua. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y a continuación se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (n- hexano:acetato de etilo = 100:0-5:95) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 - 5:95, a continuación cloroformo:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar
1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropanamina en forma de un aceite de color amarillo pálido (12,5 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,40 - 0,45 (m, 2 H) 0,53 - 0,59 (m, 2 H) 1,73 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,69 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,52 - 4,55 (m, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 5 H).
(3) Síntesis de {1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
[Fórmula 36]
“ O
A una solución en tetrahidrofurano (130 mL) del compuesto (12,5 g) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadieron una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (7,8%, 106 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (22,5 mL) sucesivamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de añadir salmuera saturada, la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y a continuación se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para proporcionar {1-[2-(benciloxi)etil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (16,3 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,61 - 0,80 (m, 4 H) 1,41 (s, 9 H) 1,84 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,63 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 4,88 (s ancho, 1 H) 7,27 - 7,39 (m, 5 H).
(4) Síntesis de [1-(2-hidroxietil)cidopropil]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 37] HO.
1 H 1 N O
'■ ' O
A una solución en etanol (112 mL) del compuesto (16,3 g) obtenido en la etapa (3) anterior, se le añadió hidróxido de paladio al 20%/carbono (3,25 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 23 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar [1-(2- hidroxietil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (11,1 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,71 - 0,78 (m, 2 H) 0,79 - 0,87 (m, 2 H) 1,44 (s, 9 H) 1,60 - 1,66 (m, 2 H) 3,65 - 3,78 (m, 2 H) 4,83 - 4,99 (m, 1 H).
(5) Síntesis de ácido {1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}acético
[Fórmula 38]
imagen33
A una solución en acetonitrilo (275 mL) del compuesto (11.1 g) obtenido en la etapa (4) anterior y radical libre de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (602 mg), se le añadió un tampón de fosfato de sodio (0,67 moles/l, pH 6,7, 206 mL). Después de calentar a 35°C, se añadieron simultáneamente una solución acuosa de hipoclorito de sodio (0,265%, 32,6 mL) y una solución acuosa de clorito de sodio (14,7%, 110 mL) durante un período de 2 horas y la mezcla se agitó a esa temperatura. temperatura durante 55 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y, después de añadir agua (400 mL), se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio 2 moles/L en agua. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de tiosulfato de sodio (5,75%, 291 mL) a 0°C. Después de lavar con éter dietílico (750 mL), la capa acuosa se añadió a ácido clorhídrico de 2 moles/L (140 mL) para ajustar el pH a entre 2 y 3. La mezcla se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó con una mezcla líquida de n-hexano/acetato de etilo para proporcionar ácido {1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}acético en forma de un sólido incoloro (9,45 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,83 (m, 2 H) 0,89 - 0,96 (m, 2 H) 1,45 (s, 9 H) 2,41 - 2,82 (m, 2 H) 5,09-5,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]-.
(6) Síntesis del compuesto del título
A etanol (34,8 mL), se le añadió cloruro de tionilo (1,51 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Después de añadir el compuesto (1,50 g) obtenido en la etapa (5) anterior, la mezcla se agitó a 75°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,41 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,81 (m, 2 H) 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,44-1,51 (m, 2 H) 2,74 (s, 2 H) 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 144[M+H]+.
Ejemplo de referencia 5-1
1-(Aminometil)ciclopropanocarboxilato de etilo
[Fórmula 39] O O
nh2
(1) Síntesis de 1-cianociclopropanocarboxilato de etilo
- 40 -
5
10
15
20
25
30
[Fórmula 40]
imagen34
A una solución de cianoacetato de etilo (11,8 g) en acetona (83,0 mL), se le añadieron carbonato de potasio (43,1 g) y 1,2-dibromoetano (39,2 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y se secó adicionalmente a presión reducida con calentamiento para proporcionar 1 - cianociclopropanocarboxilato de etilo en forma de un aceite de color rojo (14,2 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,57- 1,62 (m, 2 H) 1,73- 1,79 (m, 2 H) 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en etanol (127 mL) del compuesto (14,0 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió un catalizador de níquel Raney (aproximadamente 2,8 g). En una atmósfera de hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se agitó adicionalmente a 40°C durante 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración y se lavó con etanol. El producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo (13,4 g)
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,82 - 0,88 (m, 2 H) 0,98 - 1,04 (m, 2 H) 1,13 - 1,21 (m, 3 H) 2,63 - 2,72 (m, 2 H) 4,00-4,10 (m, 2 H).
En los siguientes ejemplos de referencia 5-2 a 5-5, el 1,2-dibromoetano se reemplazó por una calidad comercial de los correspondientes alcanos dihalogenados o éteres alquílicos dihalogenados, que se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 5-1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y eM se muestran en la Tabla 2-1 a continuación.
[Tabla 2-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 5-2
. ^,0. ,0 . """ j . NH RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,46 - 2,39 (m, 8 H) 2,81 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 172[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5-3
...NHj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11-1,70 (m, 11 H) 1,99 - 2,13 (m, 2 H) 2,74 (s. 2 H) 4,18 (q, J=7,1 Hz, 2 H). MS ESI/APCI Dual posi: 186[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5-4
,..o RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,38 - 1,67 (m, 10 H) 1,99 - 2,15 (m, 2 H) 2,73 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 200[M+H]+, 222[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 5-5
f " 0 , ,NH; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 - 1,32 (m, 3 H) 1,42 - 1,54 (m, 2 H) 2,00 - 2,14 (m, 2 H) 2,79 (s, 2 H) 3,41 - 3,55 (m, 2 H) 3,80 - 3,90 (m, 2 H) 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 188[M+H]+, 210[M+Na]+.
Ejemplo de referencia 6-1
4-Ciclobutilbenzaldehído
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[Fórmula 41] OHC ■—
A una mezcla de 4-yodobenzaldehído (500 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (75,6 mg), yoduro de cobre (I) (24,6 mg) y tetrahidrofurano deshidratado (10,0 mL), se le añadió bromuro de ciclobutilcinc (0,5 moles/L, solución en tetrahidrofurano, 6,46 mL) y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 60°C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se eliminó mediante filtración a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 98:2-90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (225
mg). 4
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,79 - 2,28 (m, 4 H) 2,29 - 2,48 (m, 2 H) 3,54 - 3,73 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 7,74 - 7,87 (m, 2 H) 9,97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 161[M+H]+.
Ejemplo de referencia 6-2
4'-(Trifluorometil)bifenil-4-carbaldehído
[Fórmula 42]
imagen35
Una mezcla de 4-bromobenzotrifluoruro (10,0 g), ácido 4-formilfenilborónico (7,33 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (308 mg), carbonato de potasio (30,7 g), tetrahidrofurano (300 mL) y agua (100 mL) se agitó a 85°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua, que a continuación se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Después de añadir sulfato de magnesio anhidro a las capas orgánicas, el desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en n-hexano (60 mL) con calentamiento y después se enfrió a 0°C. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (12,1 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,71 - 7,80 (m, 6 H) 7,96 - 8,03 (m, 2 H) 10,09 (s, 1 H).
MS EI posi: 250[M]+.
Ejemplo de referencia 6-3
4'-Fluorobifenil-4-carbaldehído
[Fórmula 43]
OHC— >—■, F
Una mezcla de 4-bromobenzaldehído (10.0 g), ácido 4-fluorofenilborónico (11.3 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3.12 g), carbonato de sodio (28.6 g), tolueno (150 mL), etanol (70.0 mL) y agua (70,0 mL) se agitó a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizó dos veces la extracción con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10) y después de añadir n-hexano al residuo, la mezcla se agitó. El precipitado se recuperó por medio de filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10,4 g)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,12 - 7,22 (m, 2 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 7,93 - 7,98 (m, 2 H) 10,06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
Ejemplo de referencia 6-4
4-Ciclopropil-3-(trifluorometil)benzaldehído
[Fórmula 44] CF3
OHC—('
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Utilizando 4-doro-3-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g) y ácido ciclopropilborónico (1,24 g) como sustancias de partida, se aplicó la misma técnica que en el Ejemplo de referencia 6-3 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (900 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,85 - 0,95 (m, 2 H) 1,13 - 1,25 (m, 2 H) 2,23 - 2,37 (m, 1 H) 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 10,00 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213 [M-H]-.
Ejemplo de referencia 6-5
3,3'-Bipiridin-6-carbaldehído
[Fórmula 45]
OHC— vWx /}
IM N
Una mezcla de 5-bromo-3-piridincarboxialdehído (1,00 g), ácido 3-piridilborónico (991 mg), aducto de diclorometano de dicloruro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), solución de carbonato de sodio de 2 moles/L en agua (5 mL) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a 120°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas.
Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se pasaron a través de un separador de fases para concentrar a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 - 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (944 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,93 - 8,00 (m, 1 H) 8,09 (d, J=1,6 Hz, 2 H) 8,68 - 8,79 (m, 1 H) 8,90-8,97 (m, 1 H) 9,03 (t, J=1,6 Hz, 1 H) 10,08 - 10,19 (m, 1 H).
Ejemplo de referencia 6-6
4-(6-Ciclopropil-3-piridinil) benzaldehído
[Fórmula 46]
¿-N
OHC-
Una mezcla de 3-bromo-6-(ciclopropil)piridina (2,00 g), ácido 4-formilfenilborónico (1,82 g), acetato de paladio (II) (113 mg), fosfato de tripotasio (4,50 g) y etilenglicol (16,8 mL) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después de eso el producto bruto se adsorbió en tierra de diatomeas, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El producto bruto adsorbido en la tierra de diatomeas se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2-50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,81 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00-1,17 (m, 4 H) 2,03 - 2,16 (m, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 1 H) 7,66 -
7,83 (m, 3 H) 7,93 - 8,01 (m, 2 H) 8,68 - 8,76 (m, 1 H) 10,06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+H]+.
En los siguientes ejemplos de referencia 6-7 y 6-11, se utilizó una calidad comercial de las piridinas halogenadas correspondientes como sustancia de partida y se trató mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 6-6 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 3-1 a continuación.
[Tabla 3-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 6-7
Q---- ü f—N—^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,06 (s, 3 H) 6,72 - 6,80 (m, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 1 H) 7,92 - 8,00 (m, 2 H) 8,19 - 8,26 (m, 2 H) 10,03 - 10,12 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 6-8
%—\---Cl RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,74 - 7,82 (m, 1 H) 7,96 - 8,04 (m, 2 H) 8,10 - 8,20 (m, 2 H) 8,63 - 8,75 (m, 1 H) 10,09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-9
1: ^ N--^ 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,93 (s, 3 H) 7,27 - 7,35 (m, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 1 H) 7,91 - 8,01 (m, 2 H) 8,08 - 8,17 (m, 2 H) 8,41 - 8,48 (m, 1 H) 10,07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 610
K>CH RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,90 (s, 3 H) 7,25 - 7,38 (m, 2 H) 7,92 - 7,99 (m, 2 H) 8,07 - 8,17 (m, 2 H) 8,31 - 8,39 (m, 1 H) 10,07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 214[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 611
a r,—X N—v /.■ a— RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,93 (s, 3 H) 6,78 - 6,89 (m, 1 H) 7,28 - 7,33 (m, 1 H) 7,94 - 8,02 (m, 2 H) 8,10 - 8,18 (m, 2 H) 8,53 - 8,62 (m, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
M ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
Ejemplo de referencia 7-1
4-Fenilciclohexanocarbaldehído
[Fórmula 47] OHC—( }
(1) Síntesis de [4-(metoximetilideno)ciclohexil]benceno
[Fórmula 48]
MeO /—v /=
A una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (6,14 g) con de terc-butil metil éter (30,0 mL), se le añadió terc-butóxido de potasio (2,32 g), manteniéndose la temperatura en el sistema a -10°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 10 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución de 4- fenilciclohexanona (2,4 g) en tetrahidrofurano (10,0 mL), manteniéndose la temperatura en el sistema a -10°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 10 minutos y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-60:40) para proporcionar [4- (metoximetilideno)ciclohexil]benceno en forma de un aceite incoloro (3,59 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,36 - 1,53 (m, 2 H) 1,69 - 2,23 (m, 5 H) 2,56 - 2,70 (m, 1 H) 2,85 - 2,96 (m, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 5,80 - 5,83 (m, 1 H) 7,12 - 7,34 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 203[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en tetrahidrofurano (10,0 mL) del compuesto (3,59 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió ácido clorhídrico de 3 moles/L y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizaron tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y a continuación se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,75 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13 - 1,62 (m, 4 H) 1,63 - 2,19 (m, 4 H) 2,23 - 2,40 (m, 1 H) 2,42 - 2,60 (m, 1 H) 7,10 - 7,39 (m, 5 H) 9,65 - 9,82 (m, 1 H).
MS EI posi: 188[M]+.
5
10
15
20
25
30
4-(Ciclopropilmetoxi)benzaldehído
[Fórmula 49]
imagen36
A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (2,00 g), carbonato de potasio (4,53 g) y acetona (50,0 mL), se le añadió (bromometil)ciclopropano (3,32 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 9 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el precipitado resultante se eliminó mediante filtración a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 - 50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,63 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,34 - 0,42 (m, 2 H) 0,62 - 0,73 (m, 2 H) 1,21-1,37 (m, 1 H) 3,89 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 6,96 - 7,04 (m, 2 H) 7,80 - 7,86 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]+, 199[M+Na]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 8-2 a 8-5, se utilizó una calidad comercial de cada uno de los fenoles y alcanos halogenados correspondientes y se trató por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 8-1 o modificaciones del mismo para proporcionar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 4-1.
[Tabla 4-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 8-2
°' /=\ ^—¿ ))--0 y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,36 - 0,45 (m, 2 H) 0,65 - 0,76 (m, 2 H) 1,27 - 1,42 (m, 1 H) 3,97 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 7,00 - 7,10 (m, 1 H) 7,56 - 7,68 (m, 2 H) 9,83 - 9,88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 195[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-3
■O' /=\ —■(, ,■;>—0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,35 - 0,43 (m, 2 H) 0,60 - 0,71 (m, 2 H) 1,20 - 1,39 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 3,92 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 6,83 - 6,91 (m, 1 H) 7,61 - 7,73 (m, 2 H) 9,84 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 8-4
°v /=\ ^--(' '/—0 /=\ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,11 (s, 2 H) 7,02 - 7,15 (m, 4 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H) 7,79 - 7,90 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 231[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 229[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 8-5
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,12 (s, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,38 (s, 4 H) 7,81 - 7,89 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
-
MS ESI/APCI Dual posi: 247[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 245[M-H]-.
Referencia 9-1
4-(Cidobutilmetoxi)benzaldehído
[Fórmula 50]
OHC V.O ^
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,328 g) en N,N-dimetilformamida (15,0 mL), se le añadió una solución de 4-hidroxibenzaldehído (1,00 g) en N,N-dimetilformamida (5,00 mL) a 0°C y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir (bromometil)ciclobutano (1,22 g), la mezcla se agitó a 70°C durante 24 horas. Después de enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se añadieron 0,5 moles/L de ácido clorhídrico enfriando con hielo y se realizaron tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-40:60) para proporcionar el compuesto del título en 5 forma de un aceite incoloro (1,19 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,79 - 2,04 (m, 4 H) 2,08 - 2,26 (m, 2 H) 2,72 - 2,91 (m, 1 H) 4,01 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 6,88 - 7,07 (m, 2 H) 7,77 - 7,87 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
En los siguientes Ejemplos de Referencia 9-2 y 9-3, se reemplazó el (bromometil)ciclobutano por una calidad 10 comercial del alcano halogenado o cicloalcano halogenado correspondiente y se aplicó el método descrito en el Ejemplo de Referencia 9-1 o una modificación del mismo para sintetizar el compuestos previstos Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 5-1 a continuación.
[Tabla 5-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 9-2
p., /=-. ^—■■■■ .■>—0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,29 - 1,44 (m, 2 H) 1,50 - 1,74 (m, 4 H) 1,78 - 1,96 (m, 2 H) 2,30 - 2,48 (m, 1 H) 3,92 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 6,95 - 7,03 (m, 2 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 205[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 9-3
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,54 - 2,06 (m, 8 H) 4,80 - 5,11 (m, 1 H) 6,93 - 7,00 (m, 2 H) 7,77 - 7,85 (m, 2 H) 9,87 (s, 1 H).
ó
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
15
Ejemplo de referencia 10-1 4-(ciclopropoxi)benzaldehído
[Fórmula 51]
ohc^ív Vq
20
A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (1,20 g), carbonato de potasio (2,04 g), yoduro de potasio (49,0 mg) y N,N- dimetilformamida (9,80 mL), se le añadió bromociclopropano (1,02 mL) y la mezcla se agitó a 200°C durante 3 horas bajo irradiación con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 25 agua y se extrajo con éter dietílico tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se pasaron a través de un separador de fases para concentrarse a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (510 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,76 - 0,91 (m, 4 H) 3,77 - 3,88 (m, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,80 - 30 7,87 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 163[M+H]+, 185[M+Na]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 10-2 a 10-5, se reemplazó el bromociclopropano por una calidad comercial de los alcanos halogenados correspondientes y se aplicó el método descrito en el Ejemplo de Referencia 10-1 o una 35 modificación del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 6-1 a continuación.
[Tabla 6-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 10-2
0;:. —.... 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,63 - 1,82 (m, 1 H) 1,83 - 1,98 (m, 1 H) 2,11 - 2,30 (m, 2 H) 2,42 - 2,56 (m, 2 H) 4,73 (quin, J=7,3 Hz, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 7,77 - 7,85 (m, 2 H) 9,87 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]+, 199[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 10-3
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,37 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,08 - 7,15 (m, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,57 - 7,66 (m, 2 H) 9,85 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 267[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 243[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 10-4
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,32 (s, 3 H) 5,14 (s, 2 H) 6,95 - 7,01 (m, 1 H) 7,05 - 7,15 (m, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 2 H) 7,67 - 7,73 (m, 2 H) 9,87 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+, 267[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 243[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 10-5
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,33 (s, 3 H) 5,17 (s, 2 H) 6,94 - 7,01 (m, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,68 - 7,76 (m, 2 H) 9,87 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 311[M+H]+, 333[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 309[M-H]-.
Ejemplo de referencia 11-1
4-(2-Cidopropiletoxi)benzaldehído
[Fórmula 52]
imagen37
A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (2,84 g), 2-ciclopropiletanol (2,00 g), trifenilfosfina (6,09 g) y tetrahidrofurano (100 mL), se le añadió azodicarboxilato de dietilo (2,2 moles/L, solución en tolueno, 10,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadieron acetato de etilo (7,50 mL) y n-hexano (143 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado se eliminó por medio de filtración a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,34 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,10 - 0,18 (m, 2 H) 0,46 - 0,55 (m, 2 H) 0,78 - 0,95 (m, 1 H) 1,67 - 1,76 (m, 2 H) 4,12 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 6,97 - 7,05 (m, 2 H) 7,80 - 7,87 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI posi: 191[M+H]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 11-2 a 11-11, se utilizaron una calidad comercial de los correspondientes hidroxibenzaldehídos y una calidad comercial de los alcoholes correspondientes y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 11-1 o modificaciones del mismo para proporcionar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 7-1 y 7-2.
[Tabla 7-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 11-2
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,59 (s, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, 3 H) 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,62 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,81 - 7,88 (m, 2 H) 9,89 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+, 250[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 11-3
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,27 (s, 3 H) 2,59 - 2,78 (m, 2 H) 4,30 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,66 - 7,77 (m, 2 H) 9,87 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 11-4
F' F F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,59 - 2,85 Cm, 2 H) 4,25 - 4,43 (m, 2 H) 7,00 - 7,15 (m, 1 H) 7,56 - 7,70 (m, 2 H) 9,82-9,96 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 11-5
fe n—^ !m ' \_/ " RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,34 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H) 4,96 (s, 2 H) 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 266[M+H]+, 288[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 264[M-H]-, 300[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia 11-6
)"c f, Ma. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 5,08 (s, 2 H) 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,86 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 266[M+H]+, 288[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 264[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 11-7
A—-á \—0 /=\ X—t'f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,59 (s, 3 H) 5,13 (s, 2 H) 7,05-7,11 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,69- 7,72 (m, 1 H) 7,83 - 7,89 (m, 2 H) 8,55 - 8,59 (m, 1 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
[Tabla 7-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 11-8
;1......:r------*.■ * ***—/ V-N RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,61 (s, 3 H) 5,14 (s, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,19 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,71 - 7,75 (m, 1 H) 7,85 - 7,91 (m, 2 H) 8,51 (dd, J=4,8, 1,7 Hz, 1 H) 9,92 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
US ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 11-9
CL ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,26 (s, 2 H) 7,06 - 7,12 (m, 2 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,72 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 2 H) 8,58 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 11-10
' HIH .y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,46 - 2,50 (m, 3 H) 5,38 (s, 2 H) 7,09 - 7,15 (m, 2 H) 7,43 - 7,46 (m, 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 11-11
^—l \.. FU ... jL._ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,22 (s, 2 H) 6,86 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 7,11 - 7,17 (m, 2 H) 7,41 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,81 - 7,88 (m, 2 H) 9,89 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 259[M+H]+.
Ejemplo de referencia 12-1 3-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
[Fórmula 53]
OHC— }-0'
M -cf3 5
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,844 g) en N,N-dimetilformamida (30,0 mL), se le añadió 2,2,2-trifluoroetanol (2,11 g) a 0°C y, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución de 3,4-difluorobenzaldehído (2,00 g) en N,N- 10 dimetilformamida (10,0 mL) y, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 1 mol/L de ácido clorhídrico a 0°C, se realizaron tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 80:20 - 30:70) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,50 g).
15 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,52 (q, J=7,9 Hz, 2 H) 7,11 - 7,19 (m, 1 H) 7,63-7,71 (m, 2 H) 9,899,91 (m, 1 H).
MS EI posi: 222[M]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 12-2 a 12-9, se utilizó una calidad comercial de los fluorobenzaldehídos 20 correspondientes y una calidad comercial de los alcoholes correspondientes y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 12-1 o modificaciones del mismo para proporcionar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 8-1 y 8-2.
[Tabla 8-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia
O /=\ "';/vV,. -A-" "V ^---*4 )---G F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,44 (q, J=7,9 Hz, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 2 H) 7,86 - 7,92 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H).
12-2
F
MS ESI/APCI Dual posi: 205[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-3
0 /=\ ^\ /}—0 F v—f v—Af Cl F 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,51 (q, J=7,8 Hz, 2 H) 7,03 - 7,09 (m, 1 H) 7,78 - 7,82 (m, 1 H) 7,94 - 7,98 (m, 1 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 239[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-4
\--4-1" ... ... % RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,01 - 2,20 (m, 2 H) 2,23 - 2,46 (m, 2 H) 4,11 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 6,93 - 7,06 (m, 2 H) 7,79 - 7,91 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-5
\ X—/ F. F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,06 - 2,20 (m, 2 H) 2,22 - 2,45 (m, 5 H) 4,13 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 6,87 - 6,93 (m, 1 H) 7,65 - 7,75 (m, 2 H) 9,86 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 247[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-6
y v /■ f -y F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,27 - 2,46 (m, 2 H) 4,19 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 2 H) 9,85 - 9,88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 251[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-7
a / V m RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,62 - 4,72 (m, 2 H) 4,75 - 4,98 (m, 3 H) 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 12-8
\ / y ■M RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,30 (s, 3 H) 4,59 - 4,67 (m, 2 H) 4,74 - 4,94 (m, 3 H) 6,98 - 7,04 (m, 1 H) 7,68-7,74 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
[Tabla 8-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 12-9
°\\ ^=í VV---CF; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,32 (s, 3 H) 4,45 (q, J=7,9 Hz, 2 H) 6,83 - 6,97 (m, 1 H) 7,66 - 7,80 (m, 2 H) 9,90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 219[M+H]+.
Ejemplo de referencia 13-1 6-[4-(Trifluorometil)fenoxi]piridin-3-carbaldehído
[Fórmula 54]
OHC CF3
N O
A una solución de 4-hidroxibenzotrifluoruro (505 mg) en N,N-dimetilformamida (5,00 l), se le añadió carbonato de potasio (474 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Posteriormente, se añadió 6-bromo-3-piridincarboxialdehído (580 mg) y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla, que a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada sucesivamente y, después del paso a través de un separador de fases, se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-70:30) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (605 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,09 - 7,15 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,66 - 7,75 (m, 2 H) 8,24 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 9,99 - 10,02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 13-2 a 13-36, se utilizó una calidad comercial de los correspondientes fenoles o hidroxipiridinas y una calidad comercial de los correspondientes benzaldehídos halogenados o piridincarboxialdehídos halogenados y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 13-1 o modificaciones del mismo para proporcionar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 9-1 y 9-5.
[Tabla 9-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-2
^ ^ -F o ^ ^ ij'" N O RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,05 (dd, J=8,5, 1,1 Hz, 1 H) 7,09 - 7,18 (m, 4 H) 8,20 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 216[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-3
0 Q XJ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,97 - 7,24 (m, 3 H) 7,33 - 7,45 (m, 2 H) 8,21 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 9,99 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-4
"Ti ti. N 0 ' ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 6,90 - 7,04 (m, 3 H) 7,09 (dd, J=7,4, 0,9 Hz, 1 H) 7,27 - 7,39 (m, 1 H) 8,18 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 212[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-5
"iñ n N 0 F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,85 - 7,13 (m, 4 H) 7,33 - 7,51 (m, 1 H) 8,22 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,58 - 8,70 (m, 1 H) 10,00 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 216[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-6
'N ' X0 Y F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,13 (dt, J=8,6, 0,7 Hz, 1 H) 7,17 - 7,32 (m, 4 H) 8,22 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 8,59 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1 H) 9,99 (d, J=0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-7
°XXX) N o RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,16 (s, 3 H) 6,97 - 7,04 (m, 1 H) 7,05 - 7,11 (m, 1 H) 7,14 - 7,38 (m, 3 H) 8,18 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-8
0 "Y '" u 'Sv~/ ' Cl 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,03 - 7,11 (m, 2 H) 7,21 (t, J=2,3 Hz, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 8,21 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 10,00 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M-H]-.
[Tabla 9-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-9
°XX XX- l^í F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 7,30 - 7,42 (m, 1 H) 7,43 - 7,48 (m, 1 H) 7,50 - 7,63 (m, 2 H) 8,24 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1 H) 10,01 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-10
"XX jf 1 P xr y ~'x>^ -f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,40 - 7,51 (m, 1 H) 8,23 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 10,00 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-11
N ’ O' ' ' ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 6,94 - 7,10 (m, 3 H) 7,19 - 7,31 (m, 2 H) 8,17 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1 H) 9,97 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 212[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-12
°XCl Ol RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,37 (s, 3 H) 6,82 - 6,94 (m, 2 H) 6,99 - 7,09 (m, 3 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,79 - 7,88 (m, 2 H) 9,92 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 213[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 211[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-13
“Ti X) • • O • F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,75 - 6,99 (m, 3 H) 7,05 - 7,15 (m, 2 H) 7,29 - 7,4Z (m, 1 H) 7,83 - 7,91 (m, 2 H) 9,95 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 217[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-14
■ ■ ■ . Cl 0 Cl o • 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,96 - 7,12 (m, 4 H) 7,30 - 7,42 (m, 2 H) 7,80 - 7,90 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-15
0 flí" N A, 'J ■ O • RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,04 - 7,19 (m, 4 H) 7,29 (ddd, J=8,7, 2,8, 0,9 Hz, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 1 H) 8,49 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 10,02 (d, J=0,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+, 240[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 216[M-H]-.
[Tabla 9-3]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-16
°CC O' -'O" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,38 (s, 3 H) 6,93 - 7,06 (m, 2 H) 7,17 - 7,33 (m, 3 H) 7,92 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 10,01 (d, J=0,9 Hz, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+, 236[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 13-17
° ' il'' l X Xs. -N RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 2,59 (s, 3 H) 7,00 - 7,10 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,81 - 7,92 (m, 2 H) 8,35 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 9,94 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-18
°XC X) F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,99 - 7,09 (m, 2 H) 7,13 - 7,30 (m, 4 H) 7,77 - 7,92 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 217[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 1319
X''1 |i """"“"Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,18 (s, 3 H) 6,89 - 7,04 (m, 3 H) 7,11 - 7,35 (m, 3 H) 7,77 - 7,88 (m, 2 H) 9,91 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 213[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 211[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-20
0 'XC f '"j| ' O O' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,80 (s, 3 H) 6,62 - 6,71 (m, 2 H) 6,77 (ddd, J=8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 1 H) 7,80 - 7,92 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 227[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-21
'1 , . Olí RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,84 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1 H) 7,00 - 7,23 (m, 5 H) 7,42 - 7,58 (m, 1 H) 7,93 (dd, J=7,5, 1,6 Hz, 1 H) 10,53 (d, J=0,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 217[M+H]+, 239[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
[Tabla 9-4]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-22
~ ^ ei rY KL ¿K J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,05 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,96 (dd, J=9,0, 0,6 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=2,6, 0,6 Hz, 1 H) 10,02 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+, 256[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-23
. - 1 Q riXi 'ir '-ir RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,82 (s, 3 H) 6,70 - 6,79 (m, 2 H) 6,80 - 6,87 (m, 1 H) 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,34 (t. J=8,5 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,65 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1 H) 9,98 (d, J=0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 230[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 228[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-24
..x. OO, CuO” RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,10 (d. J=8,5 Hz, 2 H) 7,36 - 7,42 (m, 2 H) 7,86 - 7,96 (m, 2 H) 8,24 (dd, J=2,4, 1,2 Hz, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-25
. . .. íf ovCr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 1 H) 7,70 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 10,05 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+, 290[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 13-26
F “ iH f tf h Ay M RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 7,11 - 7,23 (m, 2 H) 7,43 - 7,56 (m, 1 H) 7,67 - 7,80 (m, 1 H) 7,95 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 8,49 - 8,57 (m, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-27
Cl M '■) RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 6,95 - 7,09 (m, 2 H) 7,18 - 7,21 (m, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 8,20 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 246[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-28
F ^ ^ L N " RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,29 (d, J=2,0 Hz, 3 H) 6,80 - 6,92 (m, 2 H) 7,00 - 7,09 (m, 1 H) 7,17 - 7,30 (m, 1 H) 8,13 - 8,27 (m, 1 H) 8,56 - 8,68 (m, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
MS EI posi: 231[M].
[Tabla 9-5]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 13-29
•• .. X >F O-"' '-i'" ''-■■■i p" ’'"íX ' ■n--' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,30 (d, J=2,4 Hz, 3 H) 6,89 - 7,14 (m, 4 H) 8,19 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1 H) 9,98 (d, J=0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 230[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 13-30
*XxJT' Xr Xr ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 - 1,31 (m, 3 H) 2,63 - 2,75 (m, 2 H) 6,98 - 7,13 (m, 3 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H) 8,13 - 8,22 (m, 1 H) 8,60 - 8,66 (m, 1 H) 9,95 - 9,99 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-31
°"Xi ÍJ' -ID'' ' ’ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,58 - 1,76 (m, 2 H) 2,56 - 2,68 (m, 2 H) 6,95 - 7,14 (m, 3 H) 7,17 - 7,35 (m, 2 H) 8,17 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=2,3, 0,6 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-32
'N-'" Cr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6 H) 2,88 - 3,03 (m, 1 H) 6,99 - 7,04 (m, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 2 H) 7,21 - 7,37 (m, 2 H) 8,17 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,64 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-33
^ ifT i Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H) 8,20 - 8,27 (m, 1 H) 8,42 - 8,48 (m, 1 H) 9,94 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-34
^xXXX XX Xy RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 7,00 - 7,07 (m, 2 H) 7,21 - 7,30 (m, 2 H) 7,91 (dd, J=5,3, 1,9 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 9,97 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 232[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-35
“"XX (J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,43 (s, 3 H) 7,07 - 7,14 (m, 2 H) 7,34 - 7,46 (m, 2 H) 8,03 (dd, J=2,3, 0,9 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 9,94 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-36
X X X ^:N XX Xr RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,45 (s, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 8,01 - 8,06 (m, 1 H) 8,36 - 8,41 (m, 2 H) 9,95 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-37 5 6-(4-Cidopropilfenoxi)piridin-3-carbaldehído
[Fórmula 55] OHC .
NO
(1) Síntesis de 6-(4-bromofenoxi)piridin-3-carbaldehído
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[Fórmula 56]
OHC . Br
li :l L ií
N O ■
A una solución de 4-bromofenol (2,79 g) en N,N-dimetilformamida (25,0 mL), se le añadió carbonato de potasio (2,45 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió 6-bromo-3- piridincarboxialdehído (3,00 g) y la mezcla se agitó a 130°C durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada sucesivamente y, después del paso a través de un separador de fases, se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para proporcionar 6-(4-bromofenoxi)piridin-3- carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,23 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,01 - 7,13 (m, 3 H) 7,51 - 7,61 (m, 2 H) 8,21 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1 H) 9,99 (d, J=0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
Una mezcla del compuesto (3,22 g) obtenido en la etapa (1) anterior, 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (3.89 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (669 mg), carbonato de cesio (11,3 g), tolueno (20,0 mL) y agua (10,0 mL) se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se eliminó mediante filtración a través de Celite (marca registrada). Al producto filtrado, se le añadieron agua y acetato de etilo y la extracción se realizó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada sucesivamente y, después del paso a través de un separador de fases, se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa. A continuación se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la extracción se realizó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (614 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,65 - 0,76 (m, 2 H) 0,92 - 1,04 (m, 2 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 6,94 - 7,10 (m, 3 H) 7.11 -7,20 (m, 2 H) 8,17 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H) 8,60 - 8,67 (m, 1 H) 9,97 (d, J = 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Posi doble: 240 [M + H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 238 [M-H]-.
Ejemplo de Referencia 14-1
4-[(5-Fuoropiridin-2-il)oxi]benzaldehído
[Fórmula 57]
OHC , F
' O N
A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (5,00 g) en N,N-dimetilacetamida (60,0 l), se le añadió carbonato de potasio (6,23 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió 2,5- difluoropiridina (4,71 g) y la mezcla se agitó a 150°C durante 64 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada sucesivamente y, después del paso a través de un separador de fases, se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-70:30) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,24 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,46 - 7,57 (m, 1 H) 7,89 - 7,96 (m, 2 H) 8,05 - 8,09 (m, 1 H) 9,98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 14-2 a 14-4, se utilizó una calidad comercial de las correspondientes piridinas halogenadas y se trató por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 14-1 o modificaciones del mismo para proporcionar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y Em se muestran en la Tabla 10-1.
5
10
15
20
25
30
35
[Tabla 10-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 14-2
.. . •• • Cl o- Np RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,93 - 7,03 (m, 1 H) 7,20 - 7,32 (m, 2 H) 7,66 - 7,78 (m, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 2 H) 8,14 - 8,19 (m, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
O N
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 14-3
°"TX XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,32 (s, 3 H) 6,92 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,18 - 7,30 (m, 2 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 7,85 - 7,95 (m, 2 H) 8,06 (dt, J=2,5, 0,7 Hz, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+, 236[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
X y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,12 (dt, J=8,6, 0,7 Hz, 1 H) 7,29 - 7,35 (m, 2 H) 7,94 - 8,01 (m, 3 H) 8,41 - 8,49 (m, 1 H) 10,02 (s, 1 H).
14-4
■ ' ■ ■ ■■%■■■■ MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
Referencia 14-5
4-[(5-ciclopropNpiridm-2-N)oxi]benzaldehído
[Fórmula 58]
imagen38
(1) Síntesis de 4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]benzaldehído
[Fórmula 59]
" TI IT
o
En lugar de 2,5-difluoropiridina, se utilizó 2,5-dibromopiridina (13,5 g) y se trató por medio de la misma técnica que en la Referencia 14-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (12,4
g). 1
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H) 7,90 - 7,98 (m, 2 H) 8,23 - 8,27 (m, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 277[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
Una mezcla del compuesto (5,00 g) obtenido en la etapa (1) anterior, ácido ciclopropilborónico (2,01 g), acetato de paladio (II) (201 mg), fosfato de tripotasio (13,4 g), una solución de triciclohexilfosfina (0,6 moles/L) en tolueno, 30,0 mL), tolueno (95,0 mL) y agua (5,0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y, posteriormente, el producto bruto se adsorbió en tierra de diatomeas, y los disolventes se separaron por destilación a presión reducida. El producto bruto adsorbido en la tierra de diatomeas se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5-63:37) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,89 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,64 - 0,74 (m, 2 H) 0,95 - 1,07 (m, 2 H) 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 6,88 - 6,95 (m, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 1 H) 7,86 - 7,94 (m, 2 H) 8,02 - 8,09 (m, 1 H) 9,96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 15-1
4-(2-Ciclopropilmetil)benzaldehído
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Fórmula 60]
OHC.
"V
(1) Síntesis de 4-(ciclopropiletinil) benzaldehído
[Fórmula 61]
OHC— —=—<]
A una mezcla de 4-bromobenzaldehído (2,00 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (228 mg), yoduro de cobre
(1) (20,6 mg), N,N-dimetilformamida (2,00 mL) y trietilamina (15,1 mL), se le añadió ciclopropilacetileno y a continuación la mezcla se agitó en un tubo sellado a 110°C durante un minuto bajo irradiación con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con una mezcla líquida de n-hexano/acetato de etilo (1:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro añadido. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-60:40) para proporcionar 4-(ciclopropiletinil)benzaldehído en forma de un aceite de color pardo (1,79 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,80 - 0,99 (m, 4 H) 1,42 - 1,54 (m, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,75 - 7,82 (m, 2 H) 9,98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en acetato de etilo (22,0 mL) del compuesto (1,79 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió paladio/carbono al 10% (179 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno. Se añadió más paladio/carbono al 10% (179 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se eliminó por medio de filtración a través de Celite (marca registrada). Después de concentrar el producto filtrado a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-70:30) para proporcionar el compuesto del título en forma de un producto bruto (1,23 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,01 - 0,08 (m, 2 H) 0,39 - 0,48 (m, 2 H) 0,60 - 0,77 (m, 1 H) 1,50 - 1,59 (m, 2 H) 2,75 - 2,84 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 2 H) 9,97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 175[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 173[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 16-1
4-[(2,2-Dimetilpropoxi)metil]benzaldehído
[Fórmula 62]
OHC
O
(1) Síntesis de 4-(clorometil)-N-metoxi-N-metilbenzamida
[Fórmula 63]
O
-
¿Me Cl
A una solución de ácido 4-(bromometil)benzoico (10,7 g) en cloroformo (200 mL), hidrocloruro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,5 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (8,38 g), se le añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (4,85 g) y trietilamina (6,94 mL). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 53 horas, se añadió cloroformo (200 mL). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada sucesivamente. Después del paso a través de un separador de fases, la mezcla lavada se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-40:60) para proporcionar 4-(clorometil)-N-metoxi-N-metilbenzamida en forma de un aceite incoloro (3,23
g). ,
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
(m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+, 236[M+Na]+.
(2) Síntesis de 4-[(2,2-dimetilpropoxi)metil]-N-metoxi-N-metilbenzamida
| [Fórmula 64] O
OMe l. ..O _ V.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 286 mg) en N,N-dimetilformamida (23,4 mL), se le añadió una solución de yoduro de potasio (70,2 mg) y 2,2-dimetiM-propanol (618 mg) ) en N,N- dimetilformamida (5,00 mL). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, se añadió una solución en tetrahidrofurano (5,00 mL) del compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa (1) anterior. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se llevaron a cabo dos extracciones con una mezcla líquida de n-hexano/acetato de etilo (1:1) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-65:35) para proporcionar 4-[(2,2-dimetilpropoxi)metil]-N-metoxi-N-metilbenzamida en forma de un aceite incoloro (304 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 - 0,97 (m, 9 H) 3,11 - 3,16 (m, 2 H) 3,36 (d, J=0,3 Hz, 3 H) 3,57 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,63 - 7,69 (m, 2 H).
(3) Síntesis del compuesto del título
A una solución en tetrahidrofurano (5,93 mL) del compuesto (472 mg) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (aproximadamente 1,0 moles/L, solución en n-hexano, 2,64 mL) a -78°C. Después de agitar la mezcla a -78°C durante 30 minutos, se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico (5,00 mL) a esa temperatura. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se vertió en 1 mol/L de ácido clorhídrico (20,0 mL). Después de tres extracciones con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Las capas orgánicas lavadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (302 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 - 0,99 (m, 9 H) 3,16 (s, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,48 - 7,53 (m, 2H) 7,82 - 7,90 (m, 2 H) 10,01 (s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 16-2
4-{[(1-Metilciclopropil)metoxi]metil}benzaldehído
[Fórmula 65]
OHC . .
En lugar de 2,2-dimetil-1-propanol, se utilizó 1-metilciclopropanometanol y se trató por medio de la misma técnica que en los Ejemplos de Referencia 16-1(2) y 16-1(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,32 - 0,45 (m, 4 H) 1,18 (s, 3 H) 3,30 (s, 2 H) 4,61 (s, 2H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,83 - 7,90 (m, 2 H) 10,01 (s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 17-1
4-(1,1-Difluorometil)benzaldehído
[Fórmula 66]
ohc :
A una solución de 1-bromo-4-(1,1-difluorometil)benceno (1,00 g) en tetrahidrofurano (10,0 mL), se le añadió n-butil- litio (2,69 moles/L, solución en n-hexano, 1,68 mL) a -80°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 5 minutos. Posteriormente, se añadió N,N-dimetilformamida (0,522 mL) a -80°C y después de agitar la mezcla a esa temperatura durante 20 minutos, se añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (2,50 mL). Después de llevar la mezcla
- 58 -
5
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15
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30
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45
50
55
de reacción a temperatura ambiente, se realizaron dos extracciones con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se eliminó por medio de filtración; el producto filtrado se concentró después a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (510 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,95 (t, J=18,2 Hz, 3 H) 7,64 - 7,73 (m, 2 H) 7,92 - 7,98 (m, 2 H) 10,07 (s, 1 H).
MS EI posi: 170[M]+.
Ejemplo de Referencia 18-1 4-(Difluorometoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído
[Fórmula 67]
/ F
/=<' F
OHC-d ,>-0
A una mezcla de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído (2,00 g), N,N-dimetilformamida (54,0 mL) y agua (6,00 mL), se le añadieron clorodifluoroacetato de sodio (6,09 g) y carbonato de potasio (3,68 g) y la mezcla se agitó a 120°C durante 4,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua cuatro veces y después se lavaron con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a continuación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 97:3-88:12) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2,53 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,35 - 2,41 (m, 6 H) 6,10 - 6,69 (m, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 19-1 [3-(Trifluorometil)fenil]acetaldehído
OHC
[Fórmula 68]
imagen39
A una solución de alcohol 3-(trifluorometil)fenetílico (2,00 g) en cloroformo (50,0 mL), se le añadió peryodinano de Dess-Martin (4,70 g) enfriando con hielo. Después de llevara temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Posteriormente, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (25,0 mL) y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (25,0 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante una hora. Después de la separación de fases, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 98:2-85:15) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,19 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,79 (s, 2 H) 7,36 - 7,62 (m, 4 H) 9,77 - 9,81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 19-2
[4-(Trifluorometil)fenil]acetaldehído
[Fórmula 69]
OHC ■ |
^ cf3
En lugar de alcohol 3-(trifluorometil)fenetílico, se utilizó alcohol 4-(trifluorometil)fenetílico y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,79 (s, 2 H) 7,36 - 7,62 (m, 4 H) 9,77 - 9,81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
5
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[Fórmula 70]
xí^cf3
(1) Síntesis de metil-3-ciclopropil-4-(trifluorometil)benzoato
[Fórmula 71]
O ,
IJ ^
MeO ' ' ||- -j
cf3
En lugar de 6-(4-bromofenoxi)piridin-3-carbaldehído, se utilizó 4-(trifluorometil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (véase el documento WO 2007/129745) (2,21 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 13-37 (2) para proporcionar 3-ciclopropil-4-(trifluorometil)benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,42 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,81 - 0,90 (m, 2 H) 1,04 - 1,14 (m, 2 H) 2,16 - 2,30 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H) 7,83 - 7,93 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+.
(2) Síntesis de [3-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenil]metanol
[Fórmula 72]
HO ‘
cf3
A una solución en tetrahidrofurano deshidratado (50,0 mL) del compuesto (1,42 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió borohidruro de litio (380 mg) y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Posteriormente, se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico enfriando con hielo. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 98:2-75:25) para proporcionar [3-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metanol en forma de un aceite incoloro (1,18 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,72 - 0,83 (m, 2 H) 0,97 - 1,10 (m, 2 H) 1,70 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 2,14 -
2,28 (m, 1 H) 4,71 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,04 (s, 1 H) 7,23 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,18 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (760 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,84 - 0,90 (m, 2 H) 1,08 - 1,15 (m, 2 H) 2,22 - 2,30 (m, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 1 H) 7,77 - 7,82 (m, 1 H) 10,04 (s, 1 H).
MS EI posi: 214[M]+.
Ejemplo de Referencia 20-2
3-Metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído
[Fórmula 73] OHC...........OMe
I' T
cf3
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
[Fórmula 74]
O
OMe CF3
A una solución de 3-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (véase el documento WO 2007/129745) (2,00 g) en N,N-dimetilformamida (9,00 mL), se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 545 mg) en pequeñas porciones enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,849 mL). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añadió agua helada y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-85:15) para proporcionar 3-metoxi-4-(trifluorometil)benzoato de metilo en forma de un sólido incoloro (2,11 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,96 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 7,60 - 7,72 (m, 3 H).
MS EI posi: 234[M]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (2,11 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 20-1(2) y el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,26 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,97 - 4,01 (m, 3 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,74 - 7,79 (m, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
MS EI posi: 204[M]+.
Ejemplo de Referencia 20-3 3-(Difluorometoxi)-4-(trifluorometil)benzaldehído
IV1w
[Fórmula 75]
F
OHC O
i :r >
' cf3
(1) Síntesis de 3-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
[Fórmula 76]
imagen40
Una suspensión de 3-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (véase el documento WO 2007/129745) (2,00 g), clorodifluoroacetato de sodio (2,08 g) y carbonato de potasio (2,51 g) en N,N-dimetilformamida (30,0 mL) se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 98:2-85:15) para proporcionar 3-(difluorometoxi)-4- (trifluorometil)benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,96 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,93 - 4,01 (m, 3 H) 6,28 - 6,87 (m, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 1 H) 7,92 - 8,02 (m, 2 H).
MS EI posi: 270[M]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,96 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 20-1(2) y el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1.35 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,50 - 6,79 (m, 1 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 7,88 - 7,91 (m, 1 H) 10,07 (s, 1 H).
MS EI posi: 240[M]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Fórmula 77] OHC CF3
(1) Síntesis de 1-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol
[Fórmula 78]
Br f|'"' | CF3
HO '
A una solución de 5-bromo-2-yodobenzotrifluoruro (5,00 g) en tetrahidrofurano deshidratado (140 mL), se le añadió n-butil-litio (2,69 moles/L, solución en n-hexano, 5,30 mL) a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 25 minutos. Después de añadir una solución de ciclobutanona (999 mg) en tetrahidrofurano (5,00 mL), la mezcla se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio enfriando con hielo, se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 98:2-80:20) para proporcionar 1-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]ciclobutanol en forma de un aceite de color amarillo pálido (3,00 gramo).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,71 - 1,88 (m, 1 H) 2,20 - 2,49 (m, 3 H) 2,52 - 2,70 (m, 2 H) 7,29 - 7,35 (m, 1 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 7,78 - 7,84 (m, 1 H).
MS EI posi: 294[M]+.
(2) Síntesis de 4-bromo-1-ciclobutil-2-(trifluorometil)benceno
[Fórmula 79]
Br CF,
li I
vj
A una solución en cloroformo (10,0 mL) del compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa (1) anterior y trietilsilano (406 mg), se le añadió una solución de complejo de trifluoruro de boro/éter dietílico (601 mg) en cloroformo (4,00 mL) añadido a -65°C. Después de llevar a 0°C, la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Posteriormente, se añadieron carbonato de potasio (1,08 g) y agua (10,0 mL) y la mezcla se llevó a temperatura ambiente. Después de la separación de fases, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 99:1- 90:10) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (n-hexano) para proporcionar 4-bromo-1-ciclobutilo- 2-(trifluorometil)benceno en forma de un aceite incoloro (490 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,78 - 1,91 (m, 1 H) 1,92 - 2,25 (m, 3 H) 2,27 - 2,42 (m, 2 H) 3,83 (quin, J=8,5 Hz, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,69 - 7,73 (m, 1 H).
MS EI posi: 278[M]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (480 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 17-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 1,99 - 2,16 (m, 1 H) 2,16 - 2,33 (m, 2 H) 2,33 - 2,49 (m, 2 H) 3,96 (quin, J=8,6 Hz, 1 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 8,00 - 8,08 (m, 1 H) 8,09 - 8,13 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H). MS EI posi: 228[M]+.
Ejemplo de Referencia 22-1
3-Ciclobutil-4-(trifluorometil)benzaldehído
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula 80] OHC U
'fl I
cf3
(1) Síntesis de 1-cidobutil-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno
[Fórmula 81]
o2n cf3
Una mezcla de 2-yodo-5-nitrobenzotrifluoruro (4,62 g), ácido ciclobutilborónico (4,15 g), dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (4,15 g), carbonato de cesio (22,6 g), tolueno (67,0 mL) y agua (33,0 mL) se agitó en un tubo sellado a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la extracción se realizó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-94: 6) para proporcionar 1-ciclobutil-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,69 g).)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,84 - 1,99 (m, 1 H) 2,00 - 2,33 (m, 3 H) 2,35 - 2,52 (m, 2 H) 3,89 - 4,05 (m, 1 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 8,34 - 8,43 (m, 1 H) 8,45 - 8,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]-.
(2) Síntesis de 4-ciclobutil-3-(trifluorometil)anilina
[Fórmula 82]
,...o
H2N ' cf3
Una mezcla del compuesto (1,69 g) obtenido en la etapa (1) anterior, un polvo de hierro (2,14 g), cloruro de amonio (442 mg), etanol (26,0 mL) y agua (13,0 mL) se agitó a 85°C durante una hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada). Al producto filtrado, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se llevaron a cabo tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-75:25) para proporcionar 4-ciclobutil-3-(trifluorometil)anilina en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,34 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,72 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 - 2,21 (m, 3 H) 2,21 - 2,36 (m, 2 H) 3,66 - 3,85 (m, 3 H) 6,78 - 6,86 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 1 H).
MS ESI posi: 216[M+H]+.
(3) Síntesis de 4-ciclobutil-2-yodo-5-(trifluorometil)anilina
[Fórmula 83]
I. ..o
i :i
h2n cf3
A una mezcla del compuesto (1,34 g) obtenido en la etapa (2) anterior, hidrogenocarbonato de sodio (628 mg), cloroformo (32,0 mL) y metanol (8,00 mL), se le añadió gota a gota una solución de monocloruro de yodo (1,21 g) en cloroformo (8,00 mL) a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de añadir una solución de metabisulfito de sodio al 25% en agua (20,0 g) enfriando con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-ciclobutil-2-yodo-5-(trifluorometil)anilina en forma de un aceite de color pardo (2,08 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,71 - 1,89 (m, 1 H) 1,90 - 2,20 (m, 3 H) 2,20 - 2,37 (m, 2 H) 3,60 - 3,78 (m, 1 H) 4,12 (s ancho, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
5
10
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45
50
[Fórmula 84]
imagen41
A una suspensión en acetonitrilo (60,0 mL) del compuesto (2,08 g) obtenido en la etapa (3) anterior y nitrito de sodio (2,10 g), se le añadió ácido sulfúrico conc. (6,00 mL) a 0°C durante un período de 15 minutos. Después de agitar la mezcla a esa temperatura durante una hora, se añadió etanol (24,0 mL). Después de agitar a 100°C durante dos horas, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se realizaron dos extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (con n-hexano solamente) para proporcionar 2-ciclobutil-4-yodo-1-(trifluorometil)benceno en forma de un aceite incoloro (1.25 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,77 - 1,93 (m, 1 H) 1,95 - 2,26 (m, 3 H) 2,27 - 2,40 (m, 2 H) 3,81 (quin, J=8,8 Hz, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 1 H) 7,88 (s, 1H).
(5) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,25 g) obtenido en la etapa (4) anterior se utilizó como el sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 17-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (660 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,82 - 2,17 (m, 2 H) 2,17 - 2,49 (m, 4 H) 3,86 - 4,02 (m, 1 H) 7,73 -
7,83 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 10,11 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]+.
Ejemplo de Referencia 23-1
cis-2-Fenilciclopropanocarbaldehído
[Fórmula 85] OHC ‘
(1) Síntesis de trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etilo y cis-2-fenilciclopropanocarboxilato de etilo
[Fórmula 86]
imagen42
y
EtO.
"IT
o
imagen43
A una suspensión de estireno (3,00 g) y dímero de acetato de rodio (II) (40,0 mg) en 1,2-dicloroetano (29,0 mL), se le añadió una solución de diazoacetato de etilo (3,03 mL) en 1,2-dicloroetano (29,0 mL) durante un período de 4 horas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:éter dietílico = 20:1) para proporcionar trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (2,42 g) y cis-2- fenilciclopropanocarboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (1,51 g).
Trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etilo
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 - 1,36 (m, 4 H) 1,54 - 1,64 (m, 1 H) 1,86 - 1,95 (m, 1 H) 2,47 - 2,58 (m, 1 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,16 - 7,32 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
5
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50
55
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,28 - 1,37 (m, 1 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 2,51 - 2,66 (m, 1 H) 3,87 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,31 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
(2) Síntesis de (cis-2-fenilciclopropil)metanol
[Fórmula 87]
HO ,,A.
’U
A una solución en éter dietílico (12,0 mL) del cis-2-fenilcidopropanocarboxilato de etilo (1,51 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una suspensión de hidruro de litio y aluminio (393 mg) en éter dietílico (12,0 mL) a 0°C. Después de llevar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de añadir decahidrato de sulfato de sodio a 0°C, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Después de eliminar la materia insoluble por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (cis-2-fenilciclopropil)metanol en forma de un aceite incoloro (1,21 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,84 - 0,94 (m, 1 H) 0,99 - 1,11 (m, 1 H) 1,42 - 1,58 (m, 1 H) 2,20 - 2,38 (m, 1 H) 3,18 - 3,34 (m, 1 H) 3,41 - 3,55 (m, 1 H) 7,11 - 7,35 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171 [M + Na]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,21 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,08 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,53 - 1,65 (m, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,08 - 2,20 (m, 1 H) 2,78 - 2,89 (m, 1 H) 7,19 - 7,37 (m, 5 H) 8,63 - 8,71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]+, 169[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 23-2
trans-2-Fenilciclopropanocarbaldehído
[Fórmula 88]
OHC
imagen44
El trans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 23-1(1) se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 23-1(2) y el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar un producto purificado desigualmente (620 mg) que contenía el compuesto del título.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 - 1,59 (m, 1 H) 1,70 - 1,78 (m, 1 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,59 -
2,68 (m, 1 H) 7,08 - 7,16 (m, 2 H) 7,18 - 7,34 (m, 3 H) 9,30 - 9,35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 23-3
2-(4-Fluorofenil)ciclopropanocarbaldehído
[Fórmula 89]
OHC
F
En lugar de estireno, se utilizó 4-fluoroestireno (10,0 g) y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 23-1(1) y (2) y el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4.48 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,31 - 1,55 (m, 1 H) 1,59 - 1,78 (m, 1 H) 1,80 - 2,19 (m, 1 H) 2,53 -
2,68 (m, 1 H) 6,91 - 7,16 (m, 4 H) 9,34 (d, J=4,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 24-1 y Ejemplo de Referencia 24-2
-65-
5
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50
trans-3-Fenilciclobutanocarbaldehído (Ejemplo de Referencia 24-1) y cis-3-Fenilciclobutanocarbaldehído (Ejemplo de Referencia 24-2)
[Fórmula 90] OHC— .
y
imagen45
A una solución de isocianometilfosfonato de dietilo (1,47 g) en tetrahidrofurano (45,0 mL), se le añadió n-butil litio (2,69 moles/L, solución en n-hexano, 2,99 mL) a -78°C y después de eso la mezcla se agitó a esa temperatura durante 80 minutos. Después de añadir una solución de 3-fenilciclobutanona (1,03 g) en tetrahidrofurano (15,0 mL) a -78°C durante un período de 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir conc. ácido clorhídrico (12,0 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a esa temperatura durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción que a continuación se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 99:1-96:4) para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo de Referencia 24-1 en forma de un aceite incoloro (160 mg) y el compuesto del título de Ejemplo de Referencia 24-2 en forma de un aceite incoloro (390 mg). trans-3- fenilciclobutanocarbaldehído (Ejemplo de Referencia 24-1)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,30 - 2,58 (m, 2 H) 2,65 - 2,83 (m, 2 H) 3,08 - 3,28 (m, 1 H) 3,47 -
3.68 (m, 1 H) 7,17 - 7,38 (m, 5 H) 9,94 - 9,97 (m, 1 H). cis-3-Fenilciclobutanocarbaldehído (Ejemplo de Referencia 24-2)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,30 - 2,49 (m, 2 H) 2,51 - 2,65 (m, 2 H) 3,13 - 3,29 (m, 1 H) 3,53 -
3.68 (m, 1 H) 7,17 - 7,37 (m, 5 H) 9,71 - 9,75 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 24-3 trans-3-(4-Fluorofenil)ciclobutanocarbaldehído
[Fórmula 91]
OHC*- ' -F
En lugar de 3-fenilciclobutanona, se utilizó 3-(4-fluorofenil)ciclobutanona (4,63 g) y se trató por medio de la misma
técnica que en el Ejemplo de Referencia 24-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (720 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,26 - 2,45 (m, 2 H) 2,63 - 2,81 (m, 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 1 H) 3,47 -
3,65 (m, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H) 9,95 (d, J=1,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 177[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 25-1
4-Bencilciclohexanona
[Fórmula 92] O .
(1) Síntesis de 9-bencil-3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5,5]undecan-9-ol
[Fórmula 93]
- V' 'O
'O' | I [l
OH
A una solución de mono-2,2-dimetiltrimetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (3,76 g) y cloruro de cinc (aproximadamente 1,0 moles/L, solución en éter dietílico, 1,90 mL) en tetrahidrofurano (63,0 mL), se le añadió bromuro de bencilmagnesio (aproximadamente 1,0 moles/L, solución en tetrahidrofurano, 24,7 mL) a 0°C y a continuación la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una
5
10
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40
45
50
55
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se llevaron a cabo tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5- 60:40) para proporcionar 9-bencil-3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5,5]undecan-9-ol en forma de un sólido incoloro (1,28
g). ,
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (s, 6 H) 1,43 - 1,89 (m, 6 H) 1,95 - 2,13 (m, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 3,41 - 3,58 (m, 4 H) 7,16 - 7,36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 313[M+Na]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en tolueno (44,0 mL) del compuesto (1,28 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (84,0 mg) y a continuación la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas con un aparato Dean-Stark. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50). Una suspensión del producto purificado resultante (935 mg) e hidróxido de paladio al 20%/carbono (93,5 mg) en metanol (11,3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante (938 mg) en tetrahidrofurano (34,3 mL), se le añadió ácido clorhídrico de 1 mol/L (9,30 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. Después de concentrar la mezcla agitada a presión reducida, se realizaron tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Después del paso a través de un separador de fases, las capas orgánicas lavadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 - 50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (225 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,36 - 1,52 (m, 2 H) 1,95 - 2,10 (m, 3 H) 2,22 - 2,45 (m, 4 H) 2,62 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 7,10 - 7,36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 189[M+H]+, 211[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 26-1
1-(Bifenil-4-il)propan-1-ona
[Fórmula 94]
O /, A /,
(1) Síntesis de 1-(bifenil-4-il)propan-1-ol
[Fórmula 95]
HO — —.
A una solución de 4-fenilbenzaldehído (1,20 g) en éter dietílico (13,2 mL), se le añadió bromuro de etilmagnesio (aproximadamente 3,0 moles/L, solución en éter dietílico, 3,29 mL) a 0°C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, el precipitado se recuperó por medio de filtración. Después de disolver el precipitado recuperado en una mezcla líquida de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se realizaron tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Después del paso a través de un separador de fases, las capas orgánicas lavadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-70:30) para proporcionar 1 -(bifenil-4-il) propan-1-ol en forma de un sólido incoloro (1,27 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,72 - 1,98 (m, 2 H) 4,59 - 4,71 (m, 1 H) 7,29 - 7,48 (m, 5 H) 7,54 - 7,63 (m, 4 H).
MS EI posi: 212[M]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en éter dietílico (30,0 mL) del compuesto (1,27 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió óxido de manganeso (IV) (9,57 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. Después de eliminar la materia insoluble por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante en acetona (60,0 mL), se le añadió un reactivo de Jones (véase Org. Synth., Coll. Vol. VI, 542
10
15
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(1988)} (1,20 mL) hasta que el color del reactivo de Jones aún no había desaparecido. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La extracción con acetato de etilo se realizó tres veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Después del paso a través de un separador de fases, las capas orgánicas lavadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó con n-hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (921 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 3,04 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 7,34 - 7,52 (m, 3 H) 7,58 - 7,73 (m, 4 H) 8,00 - 8,09 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 211[M+H]+, 233[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 27-1
1-(Bifeml-4-N)ciclopropanamma
[Fórmula 96]
H2N — ' —'
El compuesto 4-cianobifenilo (2,83 g) se utilizó como el sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 4-1(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,06 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,07 (m, 2 H) 1,08 - 1,15 (m, 2 H) 7,28 - 7,49 (m, 5 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 210[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 27-2 1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanamina
[Fórmula 97]
■ cf3
H2N “
El compuesto 4-(trifluorometil)benzonitrilo (5,18 g) se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 4-1(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,92 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00 - 1,07 (m, 2 H) 1,11 - 1,19 (m, 2 H) 7,31 - 7,45 (m, 2 H) 7,49 - 7,64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 202[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 27-3
2-[4-(Trifluorometil)fenil]propan-2-amina
[Fórmula 98]
imagen46
A una solución de 4-(trifluorometil)benzonitrilo (3,01 g) en éter dietílico (88,0 mL), se le añadió bromuro de metilmagnesio (aproximadamente 3,0 moles/L, solución en éter dietílico, 17,6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió ortotitanato de tetraisopropilo (5,15 mL) lentamente y, a continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico dos veces. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico al 5% y se lavó con éter dietílico dos veces. La capa acuosa se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% y se extrajo con éter dietílico tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se pasaron a través de un separador de fases para concentrarse a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-10:90) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,81 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,51 (s, 6 H) 7,54 - 7,69 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de Referencia 28-1
Hidrocloruro de (3S)-3-amino-4-metoxibutanoato de metilo
[Fórmula 99]
O O
L nh2
(1) Síntesis de [(2S)-1-ciano-3-hidroxipropan-2-il]carbamato de terc-butilo
NC ' HO
[Fórmula 100] H
N O. ....
O
A una solución de N-a-(terc-butoxicarbonil)-p-ciano-L-alanina (1,00 g) en tetrahidrofurano (13 mL), se le añadieron cloroformiato de isobutilo (674 ^L) y trietilamina (716 ^L) sucesivamente a 0°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Después de eliminar el precipitado por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo resultante, se le añadieron tetrahidrofurano (13 mL) y agua (4 mL), borohidruro de sodio (530 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir agua, la extracción se realizó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se pasaron a través de un separador de fases para concentrarse a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 80:20 - 40:60) para proporcionar [(2S)-1-ciano-3-hidroxipropan-2-il]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (650
mg). 4
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 2,10-2,18 (m, 1 H) 2,63-2,78 (m, 2 H) 3,69-3,88 (m, 2 H) 3,89 - 4,03 (m, 1 H) 5,02 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+Na]+.
(2) Síntesis de terc-butilo [(2S)-1-ciano-3-metoxipropan-2-il]carbamato
[Fórmula 101]
A una solución en tetrahidrofurano (10 mL) del compuesto (650 mg) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 143 mg) enfriando con hielo. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (603 ^L). Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 - 60:40) para proporcionar [(2S)-1-ciano-3-metoxipropan-2- il]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (247 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 2,69 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H)
3,53 - 3,61 (m, 1 H) 4,02 (s ancho, 1 H) 4,96 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 237[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
A una solución en 1,4-dioxano (2,0 mL) del compuesto (247 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se le añadió ácido clorhídrico conc. (3,0 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante una hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se utilizó como el sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 3-4 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (247 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,60 - 2,84 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,44 - 3,59 (m, 3 H) 3,64 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 148[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 28-2
5
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40
45
O O
NH,
HCI
(1) Síntesis de (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-cianopropil 4-metilbencenosulfonato
[Fórmula 103]
H
NC'""YNY°"< o" 0 o=s=o
A una solución en cloroformo (20 mL) del compuesto (820 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 28-1(1), se le añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (1,56 g) y trietilamina (1,14 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir más cloruro de p-toluenosulfonilo (1,56 g) y trietilamina (1,14 mL), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se realizó la extracción con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 80:20 - 40:60) para proporcionar 4- metilbencenosulfonato de (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-cianopropilo en forma de un sólido incoloro (1,32 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,43 (s, 9 H) 2,47 (s, 3 H) 2,63 - 2,71 (m, 2 H) 4,02 - 4,21 (m, 3 H) 4,86 - 5,01 (m, 1 H) 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 377[M+Na]+.
(2) Síntesis de [(2S)-1-ciano-3-(dimetilamino)propan-2-il]carbamato de terc-butilo
NC
N
[Fórmula 104] H
N O ,
o r
A una solución en etanol (20 mL) del compuesto (1,32 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se añadieron dimetilamina (aproximadamente 50%, solución acuosa, 3,92 mL) y trietilamina (519 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante una hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y, después del paso a través de un separador de fases, se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1-95:5) para proporcionar [(2S)-1- ciano-3-(dimetilamino) propan-2-il]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (340 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 2,25 (s, 6 H) 2,31 - 2,55 (m, 2 H) 2,62 - 2,76 (m, 1 H) 2,78 - 2,91 (m, 1 H) 3,74 - 3,90 (m, 1 H) 4,99 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+, 250[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (340 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 28-1(3) para proporcionar el compuesto del título. Obsérvese que el compuesto del título se utilizó en una reacción posterior ya que permaneció en forma de producto bruto.
Ejemplo de Referencia 29-1 (3-Amino-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metilo
5
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40
45
O O
l, nh2
í NH O
(1) Síntesis de 2-cianopropano-1,2,3-tricarboxilato de 2-terc-butilo y 1,3-dimetilo
[Fórmula 106]
O ,
NC.
O O
A una solución de cianoacetato de terc-butilo (10,0 g) en tolueno (100 mL), se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2,83 g) enfriando con hielo. Después de agitar a 80°C durante una hora, la mezcla se enfrió a 50°C y se añadió lentamente bromoacetato de metilo (6,51 mL). Después de añadir tetrahidrofurano (15 mL), la mezcla se agitó a 80°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y a continuación se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2,83 g). Después de agitar a 80°C durante una hora, la mezcla se enfrió a 50°C y a continuación se añadió lentamente bromoacetato de metilo (6,51 mL). Posteriormente, se añadió tetrahidrofurano (15 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante dos horas. Después de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 100:0-40:60) para proporcionar 2-cianopropano-1,2,3-tricarboxilato de 2-terc-butilo y 1,3- dimetilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (17,8 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,52 (s, 9 H) 2,96 - 3,12 (m, 4 H) 3,74 (s, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+, 308[M+Na]+.
(2) Síntesis de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 107]
0 °0
L u V
• "O'
NH
O
A una solución en metanol (70 mL) del compuesto (5,00 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió un catalizador de níquel Raney (aproximadamente 7,5 g). La mezcla se agitó a 70°C durante 8 horas en una atmósfera de hidrógeno con 0,4 megapascales (MPa). Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadieron éter dietílico (50 mL) y hexano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar 3-(2-metoxi-2- oxoetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (1,75 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 2,33 (d, J=17,4 Hz, 1 H) 2,79 - 2,90 (m, 3 H) 3,35 (dd, J=10,3, 0,8 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,84 (dd, J=10,3, 0,8 Hz, 1 H) 5,73 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 258[M+H]+, 280[M+Na]+.
(3) Síntesis de (3-{[(benciloxi)carbonil] amino}-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metilo
o
[Fórmula 108] O
H I
NO 1
imagen47
Al compuesto (3,41 g) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió ácido trifluoroacético (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió cloroformo al residuo resultante, que se concentró nuevamente a presión reducida. A una solución del residuo resultante en
5
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benceno (50 mL), se añadieron sucesivamente tetrahidrofurano (12 mL), trietilamina (3,71 mL), difenilfosforilazida (3,73 mL) y alcohol bencílico (1,79 mL) y la mezcla se agitó durante 4 horas bajo reflujo con calentamiento. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo, que a continuación se lavó con agua, una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10%, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-85:15) para proporcionar (3- {[(benciloxi)carbonil] amino}-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metilo en forma de una goma incolora (1.91 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,57 (d, J=17,2 Hz, 1 H) 2,78 (d, J=17,2 Hz, 1 H) 2,91 (d, J=16,2 Hz, 1 H) 3,01 (d, J=16,2 Hz, 1 H) 3,51 (dd, J=10,6, 0,8 Hz, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 5,08 (s, 2 H) 5,46 (s ancho, 1 H) 5,69 (s ancho, 1 H) 7,27 - 7,42 (m, 5 H). MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341 [M+Cl]-.
(4) Síntesis del compuesto del título
A una solución en metanol (30 mL) del compuesto (1,91 g) obtenido en la etapa (3) anterior, se le añadió hidróxido de paladio al 20%/carbono (191 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,12 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,32 (d, J=16,7 Hz, 1 H) 2,47 (d, J=16,7 Hz, 1 H) 2,61 - 2,75 (m, 2 H) 3,33 (d, J=10,2 Hz, 1 H) 3,46 (d, J=10,2 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 5,72 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 173[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 29-2
(3-Amino-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metilo
[Fórmula 109]
O ,0
nh2
Á-N
O
(1) Síntesis de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 110]
o o 0
[ II i
,, o
N
O" ''
El compuesto (4,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 29-1(2) se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 28-1(2) para proporcionar 3-(2-metoxi- 2-oxoetil)-1- metil-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (3,74 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 2,39 (d, J=17,3 Hz, 1 H) 2,70 (d, J=16,6 Hz, 1 H) 2,79 - 2,90 (m, 5 H) 3,32 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,86 (d, J=10,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 272[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (3, 74 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 29-1(3) y (4) para proporcionar el compuesto del título.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,36 - 2,45 (m, 1 H) 2,47 - 2,56 (m, 1 H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 2,85 - 2,89 (m, 3 H) 3,33 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 3,47 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]+, 209[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 30-1
L-a-Asparraginato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula 111]
O O ' '
I nh2 o nh2
A una solución de a-amiduro de ácido N-a-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-aspártico (744 mg) en tetrahidrofurano (8 mL), se le añadieron trimetilsilildiazometano (2,0 moles/L, solución en éter dietílico, 1,20 mL) y metanol (808 ^L) enfriando con hielo. Después de llevar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación a presión reducida. A una solución del residuo resultante en acetonitrilo (14 mL), se le añadió dietilamina (621 ^l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y, al residuo resultante, se añadió éter dietílico y la mezcla se agitó. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (274 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,37 (dd, J=15,6, 8,2 Hz, 1 H) 2,62 (dd, J=15,6, 5,1 Hz, 1 H) 3,46 (dd, J=8,2, 5,1 Hz, 1 H) 3,58 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 169[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 30-2
D-a-Asparraginato de metilo
[Fórmula 112]
O . O
l nh2 cr nh2
En lugar de a-amiduro de ácido N-a-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-L-aspártico, se utilizó a-amiduro de ácido N-a-(9- fluorenilmetoxicarbonil)-D-aspártico y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 30-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Obsérvese que el compuesto del título se utilizó en una reacción posterior ya que permaneció en forma de producto bruto.
Ejemplo de Referencia 31-1
6-[(1-Metilciclopropil)metoxi]piridin-3-carbaldehído
imagen48
(1) Síntesis de 6-cloro-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida
[Fórmula 114] O / N
—■ -Cl
O-N
En lugar de ácido 4-(bromometil)benzoico, se utilizó ácido 6-cloronicotínico (6,50 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(1) para proporcionar 6-cloro-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro (7,55 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,39 (s, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 7,39 (dd, J=8,3, 0,7 Hz, 1 H) 8,03 (dd, J=8,3,2,3 Hz, 1 H) 8,78 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
(2) Síntesis de N-metoxi-N-metil-6-[(1-metilciclopropil)metoxi]piridin-3-carboxamida
[Fórmula 115]
O
r...
A una solución de terc-butóxido de potasio (1,68 g) en tetrahidrofurano (30 mL), se le añadió una solución de 1- 73 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
metilciclopropanometanol (1,29 g) en tetrahidrofurano (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió una solución en tetrahidrofurano (5 mL) del compuesto (3,00 g) obtenido en la etapa (1) anterior y, después de llevar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-50:50) para proporcionar N-metoxi-N-metil-6-[(1-metilciclopropil)metoxi]piridin-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro (2,02 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,38 - 0,47 (m, 2 H) 0,52 - 0,60 (m, 2 H) 1,23 (s, 3 H) 3,37 (s, 3 H)
3,58 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,73 - 6,84 (m, 1 H) 8,00 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 251[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (2,00 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,51 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,39 - 0,48 (m, 2 H) 0,53 - 0,62 (m, 2 H) 1,23 (s, 3 H) 4,20 (s, 2 H)
6,83 - 6,92 (m, 1 H) 8,02 - 8,11 (m, 1 H) 8,52 - 8,63 (m, 1 H) 9,91 - 9,97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 31-2
6-(2-Ciclopropiletoxi)piridin-3-carbaldehído
[Fórmula 116]
N fx.
OHC O ,
En lugar de 1-metilciclopropanometanol, se utilizó 2-ciclopropiletanol (1,29 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 31-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,25 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,08 - 0,18 (m, 2 H) 0,42 - 0,54 (m, 2 H) 0,75 - 0,89 (m, 1 H) 1,63 - 1,75 (m, 2 H) 4,48 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 6,77 - 6,88 (m, 1 H) 8,01 - 8,10 (m, 1 H) 8,58 - 8,67 (m, 1 H) 9,92 - 9,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 32-1 trans-4-(4-Clorofenoxi)cidohexanocarbaldehído
[Fórmula 117]
OHC Cl
Uo1 11
(1) Síntesis de cis-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilciclohexanocarboxamida
[Fórmula 118]
O' | ■ j
OH
En lugar de ácido 4-(bromometil)benzoico, se utilizó ácido cis-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (1,45 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(1) para proporcionar cis-4-hidroxi-N-metoxi-N- metilciclohexanocarboxamida en forma de un aceite de color amarillo (0,87 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49- 1,74 (m, 4 H) 1,79-2,02 (m, 4 H) 2,65-2,79 (m, 1 H) 3,19 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,99 - 4,08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 188[M+H]+.
(2) Síntesis de trans-4-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N-metilciclohexanocarboxamida
5
10
15
20
25
C\
En lugar de 2-ciclopropiletanol y 4-hidroxibenzaldehído, se utilizaron el compuesto (850 mg) obtenido en la etapa (1) anterior y p-clorofenol (700 mg) y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 11-1 para proporcionar trans-4-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N-metilciclohexanocarboxamida en forma de un sólido incoloro (458 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 - 1,75 (m, 4 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,16 - 2,29 (m, 2 H) 2,65 -
2,79 (m, 1 H) 3,19 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,06 - 4,26 (m, 1 H) 6,78 - 6,88 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (455 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 23-1(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (379 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,38 - 1,64 (m, 4 H) 2,01 - 2,21 (m, 4 H) 2,25 - 2,39 (m, 1 H) 4,03 -
4,27 (m, 1 H) 6,78 - 6,87 (m, 2 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H) 9,66 - 9,72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 237[M-H]-.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 32-2 a 32-9, se utilizó una calidad comercial de los fenoles correspondientes y una calidad comercial de los alcoholes correspondientes y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 32-1 o modificaciones de los mismos para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 11-1.
[Tabla 11-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 32-2
"..CUT RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 - 1,64 (m, 4 H) 2,02 - 2,21 (m, 4 H) 2,24 - 2,37 (m, 4 H) 4,06 - 4,24 (m, 1 H) 6,75 - 6,84 (m, 2 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 9,65 - 9,71 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 32-3
°^axr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 1,34 - 1,64 (m, 4 H) 2,00 - 2,39 (m, 5 H) 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 4,08 - 4,24 (m, 1 H) 6,73 - 6,89 (m, 2 H) 7,05 - 7,15 (m, 2 H) 9,63 - 9,74 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 32-4
. . . . Cl rix y ti-'- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,34 - 1,66 (m, 4 H) 1,84 - 2,39 (m, 5 H) 4,84 - 5,03 (m, 1 H) 6,57 - 6,69 (m, 1 H) 7,43 - 7,55 (m, 1 H) 8,03 - 8,10 (m, 1 H) 9,62 - 9,72 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 32-5
■"Cuo RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,34 - 1,76 (m, 4 H) 1,99 - 2,37 (m, 5 H) 4,92 - 5,09 (m, 1 H) 6,63 - 6,73 (m, 1 H) 6,79 - 6,89 (m, 1 H) 7,49 - 7,61 (m, 1 H) 8,08 - 8,17 (m, 1 H) 9,64-9,74 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 206[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 32-6
......cxcr^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,56 - 0,66 (m, 2 H) 0,83 - 0,95 (m, 2 H) 1,35 - 1,67 (m, 4 H) 1,76 - 1,91 (m, 1 H) 2,03 - 2,38 (m, 5 H) 4,04 - 4,28 (m, 1 H) 6,76 - 6,84 (m, 2 H) 6,96 - 7,03 (m, 2 H) 9,66 - 9,72 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 32-7
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,52 - 0,69 (m, 2 H) 0,84 - 1,01 (m, 2 H) 1,33 - 1,65 (m, 4 H) 1,72 - 1,92 (m, 1 H) 1,99 - 2,36 (m, 5 H) 4,82 - 5,07 (m, 1 H) 6,55 - 6,64 (m, 1 H) 7,17 - 7,28 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 1 H) 9,60-9,72 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 246[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 32-8
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 (t, J=7,7 Hz, 3 H) 1,37 - 1,68 (m, 4 H) 1,90 - 2,38 (m, 5 H) 2,45 - 2,66 (m, 2 H) 4,83 - 5,08 (m, 1 H) 6,56 - 6,70 (m, 1 H) 7,31 - 7,50 (m, 1 H) 7,89 - 8,01 (m, 1 H) 9,61 - 9,74 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 32-9
; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,10 - 0,21 (m, 2 H) 0,48 - 0,57 (m, 2 H) 0,79 - 0,95 (m, 1 H) 1,74 (q, J=6,6 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 1 H) 7,93 - 8,00 (m, 1 H) 8,41 - 8,46 (m, 1 H) 9,98 - 10,01 (m, 1 H),
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+, 214[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 33-1
5-Metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carbaldehído
OHC
[Fórmula 120] N
imagen49
(1) Síntesis de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxílico
[Fórmula 121]
imagen50
En lugar de 3,4-difluorobenzaldehído, se utilizó ácido 2-fluoro-3-metilpiridin-5-carboxílico (2,00 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 12-1 para proporcionar ácido 5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-carboxílico en forma de un sólido incoloro (3,57 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,23 (s, 3 H) 5,09 (q, J=9,0 Hz, 2 H) 8,02 - 8,17 (m, 1 H) 8,52 - 8,63 (m, 1 H)
13,11 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 234[M-H]-.
(2) Síntesis de N-metoxi-N, 5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxamida
[Fórmula 122]
O /—U
VO
O N ^=í" CF3
El compuesto (3,57 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(1) para proporcionar N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro (2,98 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,22 - 2,31 (m, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 4,81 (q, J=8,5 Hz, 2 H)
7,80 - 7,92 (m, 1 H) 8,37 - 8,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (2,66 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,10 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,27 - 2,34 (m, 3 H) 4,76 - 4,96 (m, 2 H) 7,91 - 8,00 (m, 1 H) 8,41 -
8,51 (m, 1 H) 9,97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+H]+.
5
En los siguientes Ejemplos de Referencia 33-2 a 33-8, se utilizó una calidad comercial de los correspondientes arilos halogenados y una calidad comercial de los correspondientes alcoholes y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 33-1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y eM se muestran en la Tabla 12-1.
[Tabla 12-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 33-2
0 f-N RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,08 - 0,18 (m, 2 H) 0,44 - 0,54 (m, 2 H) 0,77 - 0,91 (m, 1 H) 1,65 -1,77 (m, 2 H) 2,21 - 2,28 (m, 3 H) 4,50 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 7,83 - 7,90 (m, 1 H) 8,39 - 8,49 (m, 1 H) 9,92 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 206[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 33-3
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,43 (m, 2 H) 0,57 - 0,69 (m, 2 H) 1,18 - 1,40 (m, 1 H) 4,25 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 6,80 - 6,92 (m, 1 H) 7,95 - 8,15 (m, 1 H) 8,60 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 9,94 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 33-4
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,37 (s, 3 H) 5,44 (s, 2 H) 6,85 - 6,91 (m, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 2 H) 7,33 - 7,39 (m, 2 H) 8,04 - 8,10 (m, 1 H) 8,63 - 8,66 (m, 1 H) 9,95 - 9,97 (m, 1 H).
MS EI posi: 227[M]+.
Ejemplo de Referencia 33-5
VKo. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,45 (s, 2 H) 6,87 - 6,92 (m, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 4 H) 8,06 - 8,12 (m, 1 H) 8,64 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 246[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 33-6
Q. -jz—tísI RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,07 - 0,24 (m, 2 H) 0,40 - 0,57 (m, 2 H) 0,75 - 0,93 (m, 1 H) 1,66 -1,82 (m, 2 H) 4,49 - 4,63 (m, 2 H) 8,11 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 33-7
0 ■ ,=Y ^---(y )j—0 til—n' ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,35 - 0,47 (m, 2 H) 0,61 - 0,73 (m, 2 H) 1,31 - 1,47 (m, 1 H) 4,49 (d, J=7,4 Hz, 2 H) 7,10 (dd, J=9,1, 0,9 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 10,24 (d, J=0,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 33-8
0., RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,32 - 0,45 (m, 2 H) 0,58 - 0,73 (m, 2 H) 1,22 - 1,41 (m, 1 H) 4,28 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 8,32 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 34-1 10 3-Fenilciclopentanocarbaldehído
[Fórmula 123]
OHC
(1) Síntesis de (3-fenilciclopentil)metanol
5
10
15
20
25
30
35
40
HO
[Fórmula 124]
CH3
En lugar de cis-2-fenilcidopropanocarboxilato de etilo, se utilizó éster metílico del ácido 3-fenil- cidopentanocarboxílico (1,76 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 23-1(2) para proporcionar (3-fenilciclopentil)metanol en forma de aceite incoloro (1,31 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 - 1,48 (m, 2 H) 1,54 - 2,19 (m, 5 H) 2,29 - 2,49 (m, 1 H) 2,97 - 3,16 (m, 1 H) 3,53 - 3,67 (m, 2 H) 7,12 - 7,35 (m, 5 H).
MS EI posi: 176[M]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (0,90 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,90 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,56 - 2,55 (m, 7 H) 2,90 - 3,19 (m, 1 H) 7,14 - 7,40 (m, 5 H) 9,65 - 9,78 (m, 1 H).
En los siguientes Ejemplos de Referencia 34-2 y 34-3, se utilizó una calidad comercial de los ésteres correspondientes y se trató mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 34-1 o una modificación del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 13-1.
[Tabla 13-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 34-2
° CkXf RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 - 1,76 (m, 4 H) 2,00 - 2,38 (m, 5 H) 4,03 - 4,19 (m, 1 H) 6,78 - 7,02 (m, 4 H) 9,64 - 9,73 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 34-3
. ^ ^ jy QJ3" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 - 1,85 (m, 4 H) 2,01 - 2,45 (m, 5 H) 4,19 - 4,38 (m, 1 H) 6,90 - 6,88 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) 9,69 (s, 1 H).
Ejemplo de Referencia 35-1 4-{[(6-Metilpiridin-3-il)oxi]metil}benzaldehído
[Fórmula 125]
OHC—íf /=
'\=/ 0-(x }—
■' N
En lugar de 4-hidroxibenzaldehído y (bromometil)ciclobutano, se utilizaron 5-hidroxi-2-metilpiridina (767 mg) y alcohol 4-(clorometil)bencílico (1,00 g), respectivamente, y se trataron por medio de las mismas técnicas que en los Ejemplos de Referencia 9-1 y 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,65 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,50 (s, 3 H) 5,17 (s, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 7,89 - 7,94 (m, 2 H) 8,25 - 8,29 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-, 262[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia 36-1
cis-4-[(4-Clorobencil)oxi]cidohexanocarbaldehído
[Fórmula 126]
OHC..( \..O /=,
wx ye i
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
o
[Fórmula 127]
).O
— — -Cl
imagen51
y
imagen52
En lugar de 4-hidroxibenzaldehído y (bromometil)cidobutano, se utilizaron 4-hidroxicidohexanocarboxilato de etilo (2,00 g) y bromuro de 4-clorobencilo (2,86 g) y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 9-1 para proporcionar ds-4-[(4-dorobendl)oxi]ddohexanocarboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (0,33 g) y trans-4-[(4-dorobencil)oxi]ddohexanocarboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,47 g).
ds-4-[(4-Clorobendl)oxi]ddohexanocarboxNato de etilo
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,52 - 1,78 (m, 4 H) 1,83 - 2,06 (m, 4 H) 2,30 -
2,50 (m, 1 H) 3,54 - 3,66 (m, 1 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,25 - 7,40 (m, 4 H).
Trans-4-[(4-dorobendl)oxi]ddohexanocarboxNato de etilo
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,57 (m, 7 H) 1,95 - 2,18 (m, 4 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 3,25 -
3,41 (m, 1 H) 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,21 - 7,37 (m, 4 H).
(2) Síntesis de {ds-4-[(4-dorobendl)oxi]ddohexN}metanol
HO
[Fórmula 128]
imagen53
El compuesto cis-4-[(4-clorobencil)oxi]ciclohexanocarboxilato (0,33 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 23-1(2) para proporcionar {cis-4-[(4- clorobencil)oxi]ciclohexil}metanol en forma de un aceite incoloro (0,29 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,67 (m, 8 H) 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 3,49 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 3,59 -
3,67 (m, 1 H) 4,46 (s, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 4 H).
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (283 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (257 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 - 1,99 (m, 8 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 3,51 - 3,65 (m, 1 H) 4,47 (s, 2 H) 7,22 - 7,35 (m, 4 H) 9,59 - 9,68 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 275[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 36-2
trans-4-[(4-Clorobencil)oxi]ciclohexanocarbaldehído
[Fórmula 129]
OHC" -O _
—■ —CI
El trans-4-[(4-clorobencil)oxi]ciclohexanocarboxilato de etilo (856 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 36-1(1) se utilizó y trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 36-1(2) y (3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (388 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,50 (m, 4 H) 1,98 - 2,31 (m, 5 H) 3,26 - 3,41 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 7,22 - 7,36 (m, 4 H) 9,62 - 9,67 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 36-3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
trans-4-[(5-Cloro-2-piridinil)metoxi]ciclohexanocarbaldehído
[Fórmula 130]
OHC" —O —
— -G!
N v
En lugar de 4-clorobencilbromuro, se utilizó 2-(bromometil)-5-doropiridina (5,23 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 36-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,25 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 - 1,67 (m, 4 H) 1,99 - 2,31 (m, 5 H) 3,33 - 3,52 (m, 1 H) 4,65 (s, 2 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 1 H) 8,48 - 8,54 (m, 1 H) 9,61 - 9,71 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 37-1
trans-4-Fenoxiciclohexanocarbaldehído
[Fórmula 131]
OHC ■
[. L l' «
(1) Síntesis de trans-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de metilo
[Fórmula 132]
U "
En lugar de 4-hidroxibenzaldehído y 2-ciclopropiletanol, se utilizaron fenol (1,43 g) y cis-4- hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (2,00 g) y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 11-1 para proporcionar metil trans-4-fenoxiciclohexanocarboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,33 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,43 - 1,65 (m, 4 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 2,15 - 2,23 (m, 2 H) 2,32 - 2,44 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 4,15 - 4,26 (m, 1 H) 6,86 - 6,97 (m, 3 H) 7,23-7,31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
(2) Síntesis de (trans-4-fenoxiciclohexil)metanol
[Fórmula 133]
Ho i i r ii
-
El compuesto (1,31 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 23-1 (2) para proporcionar (trans-4-fenoxiciclohexil)metanol en forma de un aceite incoloro (897 mg).
RMN H (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 - 1,70 (m, 6 H) 1,81 - 2,01 (m, 2 H) 2,10 - 2,31 (m, 2 H) 3,50 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 4,04 - 4,27 (m, 1 H) 6,82 - 7,00 (m, 3 H) 7,16 - 7,35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 207[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (897 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (801
mg). ,
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,42 - 1,64 (m, 4 H) 2,04 - 2,22 (m, 4 H) 2,27 - 2,37 (m, 1 H) 4,16 -
4,28 (m, 1 H) 6,86 - 6,98 (m, 3 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 9,69 (s, 1 H).
En los siguientes Ejemplos de Referencia 37-2 a 37-8, se utilizó una calidad comercial de los fenoles correspondientes y una calidad comercial de los alcoholes correspondientes y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 37-1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 14-1.
imagen54
[Tabla 14-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 37-2
■' QuCY RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,39 - 1,83 (m, 4 H) 1,97 - 2,38 (m, 5 H) 4,83 - 5,02 (m, 1 H) 6,58 - 6,71 (m, 1 H) 7,23 - 7,40 (m, 1 H) 7,89 - 8,05 (m, 1 H) 9,64 - 9,72 (m,
Ejemplo de Referencia 37-3
(XXX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,42 - 1,65 (m, 4 H) 1,99 - 2,36 (m, 8 H) 4,88 - 5,04 (m, 1 H) 6,56 - 6,64 (m, 1 H) 7,33 - 7,43 (m, 1 H) 7,88 - 7,99 (m, 1 H) 9,61 - 9,74 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 37-4
q^q. n RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 - 2,13 (m, 8 H) 2,26 - 2,37 (m, 1 H) 4,41 - 4,53 (m, 1 H) 6,84 - 6,96 (m, 3 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 9,63 - 9,70 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 37-5
• . ^ 1 a N MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 37-6
° r ;. rr MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 37-7
- - ^ Jd X J. Cj ^ 'iflr MS ESI/APCI Dual posi: 274[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 37-8
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,43 - 0,51 (m, 2 H) 0,52 - 0,62 (m, 2 H) 1,24 (s, 3 H) 3,81 (s, 2 H) 6,95 - 7,03 (m, 2 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 38-1
5 4-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)benzaldehído
10
[Fórmula 134]
OHC——\. ../=v.
w o-( cf3
(1) Síntesis de 4-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
[Fórmula 135]
NC-f V-x /=v ... w' -Q.-Í -cf3
En lugar de 4-hidroxibenzaldehído y bromociclopropano, se utilizaron 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (1,21 g) y bromuro de 4-cianobencilo (1,45 g) y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de 15 Referencia 10-1 para proporcionar 4-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo en forma de un sólido de color pardo pálido (1,99 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,23 (s, 2 H) 7,34 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 8,46 (d, J=2,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
20 MS ESI/APCI Dual nega: 277[M-H]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto (1,99 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (980 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,26 (s, 2 H) 7,35 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 3 H) 7,91 - 7,98 (m, 2 H) 8,48 (d, J=3,0 Hz, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 38-2
4-({[5-(trifluorometil)piridm-2-il]oxi}metil)benzaldehído
[Fórmula 136]
OHC /=\
^ o cf3
N—1'
En lugar de 6-(trifluorometil)piridin-3-ol y 4-cianobencilbromuro, se utilizaron 4-(hidroximetil)benzonitrilo (1,87 g) y 2- fluoro-5-(trifluorometil)piridina (1,55 g) y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 38-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,49 g)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 5,53 (s, 2 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 2 H) 7,82 (dd, J=8,9,
2,3 Hz, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 2 H) 8,40 - 8,47 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 39-1
trans-4-[(4-Fluorobencil)oxi]ciclohexanocarbaldehído
[Fórmula 137]

OHC.. —O =

'■— — ' — F
(1) Síntesis de trans-4-hidroxi-N-metoxi-N-metilciclohexanocarboxamida
[Fórmula 138]
O-N / \

" —OH
O' '
En lugar de ácido 4-(bromometil)benzoico, se utilizó ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (7,21 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(1) para proporcionar trans-4-hidroxi-N-metoxi- N-metilciclohexanocarboxamida en forma de un aceite incoloro (8,52 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,40 (m, 2 H) 1,49 - 1,68 (m, 2 H) 1,78 - 1,90 (m, 2 H) 2,00 - 2,13 (m, 2 H) 2,54 - 2,73 (m, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 3,57 - 3,74 (m, 4 H).
(2) Síntesis de trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-metoxi-N-metilciclohexanocarboxamida
[Fórmula 139]
ON ,—v
7 ■: — OTBS
O
A una solución en N,N-dimetilformamida (91 mL) del compuesto (8,52 g) obtenida en la etapa (1) anterior, se le añadieron imidazol (4,03 g) y terc-butildimetilclorosilano (6,86 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante. Después de la extracción con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada. Las capas orgánicas lavadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-75:25) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (10,5 g).
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,06 (s, 6 H) 0,88 (s, 9 H) 1,15 - 1,69 (m, 4 H) 1,71 - 2,08 (m, 4 H) 2,50-2,73 (m, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,48 - 3,75 (m, 4 H).
5
10
15
20
25
30
[Fórmula 140]
imagen55
A una solución en acetonitrilo (11 mL) del compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió trietiisilano (579 mg). Se añadieron tribromuro de bismuto (104 mg) y 4-fluorobenzaldehído (617 mg) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo y la materia insoluble se eliminó por medio de filtración a través de Celite (marca registrada). La capa orgánica en el producto filtrado se separó y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,61 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,43 (m, 2 H) 1,47 - 1,65 (m, 2 H) 1,79 - 1,93 (m, 2 H) 2,10 -
2,23 (m, 2 H) 2,57 - 2,74 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 3,29 - 3,43 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 4,52 (s, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,25-7,36 (m, 2 H).
(4) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (0,59 g) obtenido en la etapa (3) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 23-1(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,46 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 - 1,49 (m, 4 H) 1,97 - 2,34 (m, 5 H) 3,25 - 3,41 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H) 9,62 - 9,70 (m, 1 H).
En los siguientes Ejemplos de Referencia 39-2 a 39-7, se utilizó una calidad comercial de los aldehídos correspondientes y se trató por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 39-1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 15-1.
[Tabla 15-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 39-2
■v® ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,49 (m, 4 H) 1,99 - 2,18 (m, 4 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 3,28 - 3,41 (m, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 7,23 - 7,39 (m, 5 H) 9,61 - 9,69 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 39-3
0'.,. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,14 - 0,24 (m, 2 H) 0,48 - 0,59 (m, 2 H) 0,96 - 1,13 (m, 1 H) 1,17 - 1,43 (m, 4 H) 1,93 - 2,30 (m, 5 H) 3,14 - 3,33 (m, 3 H) 9,62 - 9,67 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 39-4
vc% RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,42 (m, 4 H) 1,92 - 2,29 (m, 5 H) 2,87 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,14 - 3,29 (m, 1 H) 3,67 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 7,15 - 7,36 (m, 5 H) 9,61 -9,67 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 39-5
^../ V—o ^ - - j RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13 - 1,40 (m, 6 H) 1,44 - 1,81 (m, 7 H) 1,85 - 2,30 (m, 5 H) 3,08 - 3,25 (m, 1 H) 3,32 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 9,62 - 9,69 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 39-6
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,51 (m, 4 H) 1,93 - 2,31 (m, 5 H) 2,34 (s, 3 H) 3,20 - 3,43 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 7,09 - 7,28 (m, 4 H) 9,61 - 9,68 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 39-7
Cj RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,77 (m, 6 H) 1,80 - 2,29 (m, 9 H) 3,11 - 3,33 (m, 1 H) 3,90 - 4,13 (m, 1 H) 9,59-9,68 (m, 1 H).
Ejemplo de Referencia 40-1 4-(Piperidin-1-ilcarbonil) benzaldehído
[Fórmula 141]
imagen56
A una solución de 4-carboxibenzaldehído (1,06 g) en cloroformo (14,1 mL), se le añadieron hidrocloruro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,03 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,62 g) y piperidina (1,05 mL). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la extracción con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Las capas orgánicas lavadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 85:15-30:70) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,57 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 - 1,53 (m, 2 H) 1,65 - 1,73 (m, 4 H) 3,24 - 3,35 (m, 2 H) 3,68 - 3,79 (m, 2 H) 7,52 - 7,57 (m, 2 H) 7,90 - 7,96 (m, 2 H) 10,05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M+Cl]-.
En los siguientes Ejemplos de Referencia 40-2 a 40-8, se utilizó una calidad comercial de las aminas correspondientes y se trató por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia 40-1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 16-1.
[Tabla 16-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 40-2
_ ./rr-^rv . © HN—N RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,66 (sxt, J=7,4 Hz, 2 H) 3,42 - 3,47 (m, 2 H) 6,16 (s ancho, 1 H) 7,88 - 7,92 (m, 2 H) 7,92 - 7,96 (m, 2 H) 10,07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 190[M-H]-, 226[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia 40-3
0 0 —v, /)—i --- HN— RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,63 (s ancho, 6 H) 3,03 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 3,61 (s ancho, 2 H) 7,97 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 8,14 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 9,44 - 9,67 (m, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 221[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 219[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 40-4
HN—/ \— ■o’ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,11 (s, 3 H) 3,71 - 3,81 (m, 2 H) 4,29 - 4,37 (m, 2 H) 6,71 (s ancho, 1 H) 7,88 - 8,00 (m, 4 H) 10,09 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 258[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 234[M-H]-.
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 40-5
X'!—( y—^ 0 HN—, '■—M.’ "] RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,01 - 2,20 (m, 2 H) 2,42 (t, J=8,4 Hz, 2 H) 3,38 - 3,73 (m, 6 H) 7,57 - 7,77 (m, 1 H) 7,87 - 8,03 (m, 4 H) 10,07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 283[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 259[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 40-6
^ ^--\ ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,78 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H) 7,29 - 7,39 (m, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 1 H) 7,77 - 7,85 (m, 1 H) 7,89 - 8,11 (m, 4 H) 8,52 - 8,64 (m, 1 H) 10,09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 241[M+H]+, 263[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 239[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 40-7
0 /=. 0 —v m—. n______ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,07 - 3,17 (m, 2 H) 3,88 (dd, J=6,5, 5,7 Hz, 2 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,56 - 7,73 (m, 1 H) 7,82 - 8,01 (m, 5 H) 8,47 - 8,67 (m, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 255[M+H]+, 277[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 253[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 40-8
i;'Q- :y—V, 0 ^^ HN—* V— RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,52 (s, 9 H) 4,16 (d, J=5,0 Hz, 2 H) 6,75 (s ancho, 1 H) 7,96 (s, 4 H) 10,09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 262[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 41-1
5-(4-Metilfenoxi)pirazin-2-carbaldehído
[Fórmula 142] OHC N ^ ^
lí 1 1 J
(1) Síntesis de 5-(4-metilfenoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo
[Fórmula 143]
O
N O :
En lugar de 4-hidroxibenzotrifluoruro y 6-bromo-3-piridincarboxialdehído, se utilizaron p-cresol (833 mg) y 5-cloro-2- pirazinacarboxilato de metilo (1,33 g) y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 13-1 para proporcionar 5-(4-metilfenoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (1,36 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 7,03 - 7,09 (m, 2 H) 7,18 - 7,33 (m, 2 H) 8,48 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,36 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,10 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,40 (s, 3 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 8,51 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo de Referencia 41-2
5-(4-Clorofenoxi)pirazin-2-carbaldehído
[Fórmula 144]
OHC N . . Cl
i .i f :í
N O ' :
En lugar de p-cresol, se utilizó 4-clorofenol (2,23 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 41-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,45 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,08 - 7,20 (m, 2 H) 7,36 - 7,49 (m, 2 H) 8,55 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 8,67 - 8,72 (m, 1 H) 10,09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 41-3
5-(4-Ciclopropilfenoxi)pirazin-2-carbaldehído
[Fórmula 145]
OHC., ,.N, —
N O'
(1) Síntesis de 5-(4-bromofenoxi)pirazin-2-carbaldehído
[Fórmula 146]
OHC N , Br N O
En lugar de p-cresol, se utilizó 4-bromofenol (5,01 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 41-1 para proporcionar 5-(4-bromofenoxi)pirazin-2-carbaldehído en forma de un sólido de color pardo pálido (1,88 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,09 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,55 (d, J=1,2 Hz, 1 H)
8,70 (s, 1 H) 10,09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
(2) Síntesis de 2-(4-bromofenoxi)-5-(1,3-dioxolan-2-il) pirazina
[Fórmula 147]
O
N • , Br
N^O" -
A una solución en tolueno (20 mL) del compuesto (1,66 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadieron etilenglicol (1,11 g) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (56,6 mg) y, a continuación, se agitó la mezcla a 140°C durante una hora utilizando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-60:40) proporcionó 2-(4-bromofenoxi)-5-(1,3-dioxolan-2-il)pirazina en forma de un sólido incoloro (1,78 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,01 - 4,24 (m, 4 H) 5,92 (s, 1 H) 7,05 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 8,26 - 8,30 (m, 1 H) 8,40 - 8,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]+.
(3) Síntesis de 2-(4-ciclopropilfenoxi)-5-(1,3-dioxolan-2-il) pirazina
[Fórmula 148]
r o ..a.
N O
imagen57
imagen58
5
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45
50
El compuesto (1,73 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 14-5(2) para proporcionar 2-(4-cidopropilfenoxi)-5-(1,3-dioxolan- 2-il)pirazina en forma de un aceite de color pardo (2,46 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,65 - 0,74 (m, 2 H) 0,91 - 1,02 (m, 2 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 4,02 -
4,23 (m, 4 H) 5,91 (s, 1 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 8,26 - 8,30 (m, 1 H) 8,35 - 8,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]+.
(4) Síntesis del compuesto del título
A una solución en acetona (107 mL) del compuesto (2,46 g) obtenida en la etapa (3) anterior, se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (2,04 g) y la mezcla se agitó a 50°C durante dos horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo y se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; a continuación, el desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-80:20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,67 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,66 - 0,78 (m, 2 H) 0,91 - 1,05 (m, 2 H) 1,87 - 2,00 (m, 1 H) 7,01 -
7,10 (m, 2 H) 7,12 - 7,20 (m, 2 H) 8,51 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 10,08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 241[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 41-4
2-(4-Metilfenoxi)pirimidin-5-carbaldehído
OHC
[Fórmula 149]
' N il
1.1. i II.
N O
(1) Síntesis de 2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il) pirimidina
[Fórmula 150]
./.-O.".
O r N
l 'I
N Gl
El compuesto 2-cloropirimidin-5-carbaldehído (1,00 g) se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 41-3(2) para proporcionar 2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-ilo) pirimidina en forma de un aceite de color amarillo pálido (290 mg).
RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,96 - 4,21 (m, 4 H) 5,89 (s, 1 H) 8,71 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]+.
(2) Síntesis de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(4-metilfenoxi)pirimidina
[Fórmula 151]
/-o.
o-1--] N , ||
N O
El compuesto (290 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 13-1 para proporcionar 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-(4-metilfenoxil)pirimidina en forma de un sólido incoloro (380 mg).
NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,37 (s, 3 H) 3,97 - 4,19 (m, 4 H) 5,83 (s, 1 H) 7,04 - 7,10 (m, 2 H) 7,19 -
7,26 (m, 2 H) 8,61 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 259[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (380 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 41-3(4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (139 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3 H) 7,09 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 9,01 (s, 2 H) 9,99- 10,09 (m, 1 H).
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50
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+. Ejemplo de Referencia 42-1
1-(Pirimidin-2-il)piperidin-4-carbaldehído

[Fórmula 152] .—, N=\

OHC- N-: .
' / N y
(1) Síntesis de [1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]metanol
[Fórmula 153]

HO ,—, N=x

x— N—
./ n "/
A una solución de 4-piperidinmetanol (1,00 g) en dimetilsulfóxido (28,9 mL), se le añadieron 2-doropirimidina (994 mg) y carbonato de potasio (2,40 g) y la mezcla se agitó a 100°C durante tres horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar [1-([pirimidin-2-il)piperidin-4- il]metanol en forma de un aceite incoloro (1,50 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 - 1,32 (m, 2 H) 1,72 - 1,89 (m, 3 H) 2,82 - 2,96 (m, 2 H) 3,53 (d,
J=5,9 Hz, 2 H) 4,74 - 4,85 (m, 2 H) 6,41 - 6,47 (m, 1 H) 8,26 - 8,33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 194[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,50 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,21 g). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,57 - 1,72 (m, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 2 H) 2,49 - 2,61 (m, 1 H) 3,12 -
3,24 (m, 2 H) 4,53 - 4,64 (m, 2 H) 6,48 (t, J=4,7 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 9,70 (d, J=0,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 42-2
1-(Ciclopropilacetil)piperidin-4-carbaldehído
OHC—
[Fórmula 154] —O
imagen59
(1) Síntesis de 2-ciclopropil-1-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etanona
imagen60
[Fórmula 155] —v O
N-/
En lugar de ácido 4-(bromometil)benzoico e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina, se utilizaron respectivamente ácido ciclopropilacético (869 mg) y 4-piperidinmetanol (1,00 g) y se trataron por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,25 g).
RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,12 - 0,23 (m, 2 H) 0,51 - 0,60 (m, 2 H) 0,96 - 1,30 (m, 3 H) 1,54 - 1,90 (m, 3 H) 2,28 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 2,47 - 2,65 (m, 1 H) 2,95 - 3,10 (m, 1 H) 3,43 - 3,59 (m, 2 H) 3,80 - 3,94 (m, 1 H)
4,60 - 4,76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+.
MS ESI/APCI Posi doble: 198 [M + H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,25 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (800 mg).
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40
45
50
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,13 - 0,22 (m, 2 H) 0,52 - 0,61 (m, 2 H) 0,96 - 1,10 (m, 1 H) 1,50 -
1,71 (m, 2 H) 1,88 - 2,03 (m, 2 H) 2,29 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 2,45 - 2,59 (m, 1 H) 2,92 - 3,04 (m, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 1 H) 3,72 - 3,84 (m, 1 H) 4,29 - 4,41 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 43-1
1-(Pirimidin-2-il)azetidin-3-carbaldehído
[Fórmula 156]
- N=x OHC- N-
- N
(1) Síntesis de 3-[metoxi (metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 157]
O , O N
O-N O-----
/ \ \
A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (5,00 g) en tetrahidrofurano (62,1 mL), se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (6,05 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,64 g) y trietilamina (4,02 g) en acetonitrilo (62,1 mL) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante. La extracción se realizó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera saturada. Las capas orgánicas lavadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-[metoxi (metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (7,30 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,43 (s, 9 H) 3,21 (s, 3 H) 3,56 - 3,68 (m, 4 H) 4,00 - 4,09 (m, 2 H) 4,09-4,19 (m, 2 H).
(2) Síntesis de N-metoxi-N-metil-1-(pirimidin-2-il)azetidin-3-carboxamida
[Fórmula 158]
O N=\
— N- O-N N
A una solución en cloroformo (24,8 mL) del compuesto (7,30 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió ácido trifluoroacético (12,4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante (6,29 g) se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 42-1(1) para proporcionar N-metoxi-N-metil-1-(pirimidin-2-il)azetidin-3-carboxamida en forma de un sólido incoloro (810 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,23 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H) 3,80 - 3,96 (m, 1 H) 4,16 - 4,41 (m, 4 H)
6,51 - 6,59 (m, 1 H) 8,28 - 8,35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (810 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 16-1(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (707 mg).
MS ESI/APCI Dual posi: 164 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 44-1
4-Formil-2-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
[Fórmula 159] N
OHC —
N o
u
O
5
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35
40
45
50
55
A una solución de 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (500 mg) en cloroformo (15 mL), se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,19 g), trietilamina (949 ^L) y 4-dimetilaminopiridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se realizó la extracción con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (883 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,64 (s, 9 H) 2,68 (s, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 9,85 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 209[M-H]-.
Ejemplo de Referencia 45-1
Hidrocloruro de 1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)metanamina
[Fórmula 160]
imagen61
(1) Síntesis de 4-ciclohexen-1-il-3-fluorobenzonitrilo
[Fórmula 161] F
NC
A una mezcla de 3-fluoro-4-yodobenzonitrilo (1,53 g), ácido 1-ciclohexen-1-il-borónico (938 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (435 mg) y etanol (9,75 mL), se le añadió etóxido de sodio (aproximadamente 20%, solución en etanol, 5,75 mL) y la mezcla se agitó a 90°C durante 15 minutos bajo irradiación con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se realizaron tres extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se pasaron a través de un separador de fases para concentrarse a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-75:25) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (980 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,63 - 1,84 (m, 4 H) 2,18 - 2,29 (m, 2 H) 2,30 - 2,41 (m, 2 H) 6,01 - 6,10 (m, 1 H) 7,27-7,42 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 236[M+Cl]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en alcohol isopropílico (24 mL) del compuesto (980 mg) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadieron una solución (3,7 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano e hidróxido de paladio al 20%/carbono (98 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante en etanol (10 mL), se le añadieron una solución (2,0 mL) de 2 moles/L de cloruro de hidrógeno en metanol e hidróxido de paladio al 20%/carbono (98 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadieron etanol (5 mL) y éter dietílico (50 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,06
g). ,
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,14-1,54 (m, 5 H) 1,63- 1,86 (m, 5 H) 2,70 - 2,87 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 7,22
7,42 (m, 3 H) 8,43 (s ancho, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 45-2
Hidrocloruro de 1 -[4-(aminometil)fenil]-4,4-difluorociclohexanol
5
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15
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25
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45
50
[Fórmula 162] HCI
imagen62
(1) Síntesis de 4-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)benzonitrilo
NC
[Fórmula 163]
" — F
F
A una solución de 4-yodobenzonitrilo (5,35 g) en tetrahidrofurano (100 mL), se le añadió bromuro de isopropilmagnesio (aproximadamente 1 mol/L, solución en tetrahidrofurano, 35 mL) gota a gota a -40°C en una atmósfera de argón. Después de agitar la mezcla a esa temperatura durante una hora, se añadió gota a gota una solución de 4,4-difluorociclohexanona (4,70 g) en ciclopentilmetiléter (10 mL). La mezcla se llevó a temperatura ambiente durante un período de 5,5 horas y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se llevaron a cabo tres extracciones con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-40:60) para proporcionar 4-(4,4-difluoro- 1-hidroxiciclohexil)benzonitrilo en forma de un sólido incoloro (2,19 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,77 - 1,92 (m, 2 H) 2,00 - 2,45 (m, 6 H) 7,58 - 7,72 (m, 4 H).
MS EI posi: 237[M]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (2,19 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 45-1(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,51 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,66 - 1,79 (m, 2 H) 1,85 - 2,04 (m, 4 H) 2,09 - 2,36 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 5,28 (s, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,49 - 7,57 (m, 2 H) 8,32 (s ancho, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia 46-1
1-[trans-3-(4-Clorofenoxi)ciclobutil]metanamina
[Fórmula 164] Cl
h2n
(1) Síntesis de N-bencil-3-oxociclobutanocarboxamida
[Fórmula 165]
v NH .
— =0 O
A una solución de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (13,5 g) en tetrahidrofurano (135 mL), se le añadió 1,1'- carbonildiimidazol (23,0 g) enfriando con hielo. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. Se añadió bencilamina (15,5 mL) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 14 horas. El producto bruto se adsorbió sobre tierra de diatomeas, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El producto bruto adsorbido en la tierra de diatomeas se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-95:5) para proporcionar N-bencil-3-oxociclobutanocarboxamida en forma de un sólido incoloro (16,9 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,89 - 3,10 (m, 1 H) 3,11 - 3,32 (m, 2 H) 3,41 - 3,67 (m, 2 H) 4,50 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 7,25 - 7,42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]+.
(2) Síntesis de cis-3-[(bencilamino)metil]ciclobutanol
- 91 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
NH
—OH
El compuesto (16,9 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 23-1(2) para proporcionar cis-3-[(bencilamino)metil]cidobutanol en forma de un aceite de color amarillo pálido (16,2 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,35 - 1,57 (m, 2 H) 1,66 - 1,93 (m, 2 H) 2,12-2,36 (m, 2 H) 2,42 - 2,53 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 3,78 - 4,00 (m, 1 H) 7,12 - 7,41 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
(3) Síntesis de cis-3-(aminometil)ciclobutanol
[Fórmula 167]
h2n
— -OH
El compuesto (16,2 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 29-1(4) para proporcionar cis-3-(aminometil)ciclobutanol en forma de un aceite incoloro (10,4
g). ,
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 - 1,51 (m, 2 H) 1,53 - 1,70 (m, 1 H) 2,08 - 2,29 (m, 2 H) 2,41 - 2,51 (m, 2 H) 3,76-3,98 (m, 1 H).
(4) Síntesis de [(cis-3-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 168]
> O
; nh
O — -OH
El compuesto (10,3 g) obtenido en la etapa (3) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 44-1 para proporcionar [(cis-3-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (6,08 gramo).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,37 (s, 9 H) 1,37 - 1,49 (m, 2 H) 1,66 - 1,79 (m, 1 H) 2,08 - 2,23 (m, 2 H) 2,87 - 2,91 (m, 2 H) 3,78 - 3,91 (m, 1 H) 4,82 - 4,94 (m, 1 H) 6,76 (t, J=5,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 200[M-H]-.
(5) Síntesis de {[trans-3-(4-clorofenoxi)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butilo
[Fórmula 169]
Cl
—o
NH ;
O ■— O
En lugar de 4-hidroxibenzaldehído y 2-ciclopropiletanol, se utilizaron 4-clorofenol (767 mg) y el compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa (4) anterior y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 11-1 para proporcionar {[trans-3-(4-clorofenoxi)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (1,05 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 2,15-2,37 (m, 4 H) 2,40-2,65 (m, 1 H) 3,12-3,35 (m, 2 H) 4,64 - 4,79 (m, 1 H) 6,63 - 6,76 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H). (6) Síntesis del compuesto del título
A una solución en 1,4-dioxano (30 mL) del compuesto (0,98 g) obtenido en la etapa (5) anterior, se le añadió una solución (25 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de añadir éter dietílico (120 mL), la mezcla se agitó durante otras dos horas y, a continuación, el precipitado se recuperó por medio de filtración. El precipitado recuperado se disolvió en una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio y cloroformo y se realizaron dos extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el desecante se eliminó por medio de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (660 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,12 - 2,48 (m, 5 H) 2,74 - 2,87 (m, 2 H) 4,61 - 4,77 (m, 1 H) 6,63 -
-92-
6,80 (m, 2 H) 7,12 - 7,27 (m, 2 H).
En los siguientes Ejemplos de Referencia 46-2 a 46-4, se utilizó una calidad comercial de los fenoles correspondientes y se trató mediante el método descrito en el Ejemplo de Referencia 46-1 o modificaciones del 5 mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 17-1.
[Tabla 17-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia 46-2
H¡NX' ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,17 - 2,39 (m, 8 H) 2,82 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,58 - 4,82 (m, 1 H) 6,61 - 6,77 (m, 2 H) 6,96-7,14 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 46-3
o fe ■ h2n \=s RMN H1(300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,21 - 2,55 (m, 5 H) 2,86 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 4,66 - 4,83 (m, 1 H) 6,74 - 6,91 (m, 2 H) 7,39-7,65 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 246[M+H]+, 287[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia 46-4
/ Cl RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,15 - 2,22 (m, 2 H) 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 2,47 - 2,57 (m, 1 H) 2,99 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 4,82 - 4,93 (m, 1 H) 6,78 - 6,84 (m, 1 H) 6,85 - 6,92 (m, 1 H) 6,97 - 7,02 (m, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,73 - 8,00 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 212[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 46-5
1 -{cis-3-[(4-dorobencil)oxi]cidobutil> metanamina
[Fórmula 170]
imagen63
(1) Síntesis de ({ds-3-[(4-dorobendl)oxi]ddobutN}metN)carbamato terc-butilo
[Fórmula 171
7 ,KNH
O -O /=.
v /)-ci
20
En lugar de 4-hidroxibenzaldehído y (bromometil)ciclobutano, se utilizaron el compuesto (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 46-1(4) y bromuro de 4-clorobencilo (1,02 g) y trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en la Referencia 9-1 para proporcionar ({cis-3-[(4-clorobencil)oxi]ciclobutil}metil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (750 mg).
25 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,44 (s, 9 H) 1,58- 1,71 (m, 2 H) 1,88-2,10 (m, 1 H) 2,25-2,43 (m, 2
H) 3,08 - 3,22 (m, 2 H) 3,81 - 3,95 (m, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 7,20 - 7,37 (m, 4 H).
(2) Síntesis del compuesto del título
30 El compuesto (750 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 46-1(6) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (523 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,52 - 1,71 (m, 2 H) 1,77 - 1,95 (m, 1 H) 2,27 - 2,45 (m, 2 H) 2,72 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 3,81 - 4,01 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 7,20 - 7,39 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 46-6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-[cis-3-(4-Clorofenoxi)ciclobutil]metanamina
[Fórmula 172] Cl
imagen64
(1) Síntesis de 4-nitrobenzoato de trans-3-[({[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}amino)metil]cidobutilo
| [Fórmula 173]
imagen65
A una mezcla del compuesto (2,00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 46-1(4), ácido 4-nitrobenzoico (3,32 g), trifenilfosfina (5,21 g) y tetrahidrofurano (50 mL), se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,0 moles/L, solución en tolueno, 10,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 100:0-75:25) para proporcionar trans-3-[({[(2-metil-2-
propanil)oxi]carbonil}amino)metil]ciclobutil 4-nitrobenzoato en forma de un sólido incoloro (3,88 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 2,24 - 2,45 (m, 4 H) 2,46 - 2,68 (m, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 2 H) 5,29 - 5,41 (m, 1 H) 8,18 - 8,25 (m, 2 H) 8,26 - 8,32 (m, 2 H).
(2) Síntesis de [(trans-3-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 174]
- ') O
NH
O w OH
A una solución en tetrahidrofurano (100 mL) del compuesto (3,88 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (19,9 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La extracción se realizó con acetato de etilo y después de secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se eliminó por medio de filtración. Separando el disolvente mediante destilación a presión reducida, el producto bruto se adsorbió en tierra de diatomeas. El producto bruto como adsorbido en la tierra de diatomeas se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 99:1-0:100, a continuación cloroformo:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar [(trans-3- hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (1,87 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,37 (s, 9 H) 1,72 - 2,00 (m, 4 H) 2,01 - 2,22 (m, 1 H) 2,85 - 3,02 (m, 2 H) 4,05 - 4,23 (m, 1 H) 4,81 - 4,95 (m, 1 H) 6,72 - 6,91 (m, 1 H).
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (500 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo de Referencia 46-1(5) y (6) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (460
mg). 4
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,71 - 1,90 (m, 2 H) 1,95 - 2,13 (m, 1 H) 2,50 - 2,68 (m, 2 H) 2,77 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,43 - 4,60 (m, 1 H) 6,66 - 6,80 (m, 2 H) 7,14 - 7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 212[M+H]+.
Ejemplo de Referencia 46-7
1 -{trans-3-[(4-Clorobencil)oxi]ciclobutil} metanamina
[Fórmula 175]
h2n
"O v=v
-Cl
El compuesto (1,30 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 46-6(2) se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 46-5 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (630 smg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,91 - 2,34 (m, 5 H) 2,72 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 4,03 - 4,20 (m, 1 H) 4,36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de Referencia 47-1
2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(4-yodofenil)etanamina
h2n
[Fórmula 176] l
ÓTBS
(1) Síntesis de amino (4-yodofenil)acetonitrilo
[Fórmula 177]
H2N f—.v
IMG ’'w''
A una solución de 4-yodobenzaldehído (10,4 g) en metanol (36 mL), se le añadieron ortotitanato de tetraisopropilo (50,0 mL) y una solución (50 mL) de amoniaco de 8 moles/L en metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadió lentamente cianuro de trimetilsililo (5,89 mL) a la mezcla, que a continuación se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, que a continuación se filtró a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 99:1-25:75) para proporcionar amino (4-yodofenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,05 g)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,87 (s, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,69 - 7,83 (m, 2 H).
(2) Síntesis de hidrocloruro de ácido amino(4-yodofenil)acético
[Fórmula 178]
O (
OH
Una suspensión en 6 moles/L de ácido clorhídrico (65 mL) del compuesto (5,05 g) obtenido en la Etapa (1) anterior se agitó a 105°C durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a continuación se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar hidrocloruro de ácido (4- yodofenil)acético en forma de un sólido incoloro (4,32 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,18 (s, 2 H) 7,08 - 7,30 (m, 2 H) 7,60 - 7,77 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]-.
(3) Síntesis de 2-amino-2-(4-yodofenil)etanol
[Fórmula 179]
H2N x
—' —I
OH
A una mezcla líquida de borohidruro de litio (2,0 moles/L, solución en tetrahidrofurano, 19,7 mL) y clorotrimetilsilano (9,97 mL), se le añadió el compuesto (4,95 g) obtenido en la etapa (2) anterior en pequeñas porciones a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 horas. Enfriando con hielo, se añadió metanol (3,5 mL) a la mezcla, que a continuación se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. A la mezcla agitada, se añadieron sucesivamente agua (19,7 mL), acetato de etilo (39,4 mL), salmuera saturada (19,7 mL) e hidróxido de sodio (1,87 g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-amino-2-(4- yodofenil)etanol en forma de un sólido de color amarillo (4,70 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,43 - 3,59 (m, 1 H) 3,65 - 3,77 (m, 1 H) 3,94 - 4,10 (m, 1 H) 7,02 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(4) Síntesis del compuesto del título
A una mezcla del compuesto (4,70 g) obtenido en la etapa (3) anterior, 4-dimetilaminopiridina (48,2 mg), trietilamina (4,40 mL) y cloroformo (63,2 mL), se le añadió gota a gota una solución de terc-butildimetilclorosilano (2,38 g) en cloroformo (31,6 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y a continuación a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a continuación se añadieron agua y acetato de etilo. La extracción se realizó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-98:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (4,68 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,02 (s, 6 H) 0,89 (s, 9 H) 3,40 - 3,56 (m, 1 H) 3,62 - 3,74 (m, 1 H) 3,97 - 4,07 (m, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 2 H) 7,56 - 7,72 (m, 2 H).
Ejemplo de Referencia A-1
[4-({[4'-(Trifluorometil)bifenil-4-il]metil}amino)tetrahidro-2H-piran-4-il]acetato de metilo
[Fórmula 180]
imagen66
A una solución en cloroformo (20 mL) del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-1, se le añadió el compuesto (627 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 6-2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (654 mg) a la mezcla que se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 horas. Enfriando con hielo, se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, que a continuación se llevó a la temperatura ambiente. Se realizaron tres extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 80:20 - 0:100) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (784 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,66 - 1,76 (m, 4 H) 2,60 (s, 2 H) 3,60 - 3,78 (m, 7 H) 3,86 - 3,99 (m, 2 H) 4,77 (s, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 7,54 - 7,63 (m, 2 H) 7,65 - 7,73 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+, 430[M+Na]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia A-2 a
A-485, los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 1-1 a 5-5, los Ejemplos de Referencia 28-1 a 30-2, o las calidades comerciales de los ésteres de p-alanina correspondientes, así como los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 6-1 a 26-1, los Ejemplos de Referencia 31-1 a 44-1, o las calidades comerciales de los aldehídos o cetonas correspondientes se utilizaron como sustancias de partida y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia
A- 1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y Em se muestran en las Tablas 18-1 a 18-69.
[Tabla 18-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-2
"■"O..jO"1’1"' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,98 (s, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,71 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 7,29 - 7,38 (m, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 4 H) 7,51 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-3
"'"Xa RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d. J=6,8 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,57 - 2,71 (m, 2 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 3,79 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,32 - 7,36 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+, 328[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-4
, .o. .0 .i Xa.-O RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,47 - 2,55 (m, 2 H) 2,82 - 2,91 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,01 - 7,13 (m, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+, 356[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-5
\X v° T -:» ■> •;#.i: " -Br- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,96 - 7,02 (m, 1 H) 7,10 - 7,17 (m, 1 H) 7,44-7,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 304[M+H]+, 326[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
^°T° H X JK ci RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t. J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,85 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,34 - 6,51 (m, 2 H) 7,13 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
A-6
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-7
Y H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,52 (ddd, J=5,3, 1,7, 1,4 Hz, 2 H) 5,28 (ddt, J=10,5, 1,6, 1,4 Hz, 1 H) 5,41 (dtd, J=17,3, 1,7, 1,6 Hz, 1 H) 6,06 (ddt, J=17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-8
^ Y°H ri \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,59 (m, 6 H) 1,59 - 1,76 (m, 4 H) 2,53 (s, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 3,68 (s, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,35 - 7,41 (m, 2 H).
f X ' Wx
MS ESI/APCI Dual posi: 262[M+H]+.
[Tabla 18-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia
"Yk.XíL RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,29 - 1,59 (m, 6 H) 1,60 - 1,77 (m, 4 H) 2,55 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,72 (s, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 4 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H).
A-9
0 MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia
XX I h "I RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13 - 1,63 (m, 11 H) 1,95 - 2,12 (m, 2 H) 2,66 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,09 - 7,43 (m, 5 H).
A-10
X-ki; XX MS ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Ejemplo de Referencia
A-11
Estructura
imagen67
Datos Analíticos
Información de la Sal
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,08 - 1,63 (m, 11 H) 1,93 - 2,15 (m, 2 H) 2,69 (s, 2 H) 3,92 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,34 - 7,54 (m, 3 H) 7,71 (s, 1 H) 7,74-7,92 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-12
imagen68
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 - 1,64 (m, 11 H) 1,99 - 2,14 (m, 2 H) 2,70 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,49 (m, 5 H) 7,48 - 7,65 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-13
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,51 - 1,90 (m, 8 H) 2,64 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,74 (s, 2 H) 7,28 - 7,37 (m, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 4 H) 7,49 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-14
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,66 - 1,76 (m, 4 H) 2,59 (s, 2 H) 3,64 - 3,70 (m, 5 H) 3,72 (s, 2 H) 3,90 - 3,96 (m, 2 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 4 H) 7,54-7,60 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]+, 362[M+Na]+.
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t,
Ejemplo de Referencia A-15
imagen69
J=7,1 Hz, 3 H) 1,53 - 1,61 (m, 2 H) 2,07 - 2,13 (m, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 3,50 (td, J=11,5, 2,3 Hz, 2 H) 3,77 - 3,84 (m, 4 H) 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,31 - 7,37 (m, 3 H) 7,41 - 7,45 (m, 2 H) 7,52 - 7,56 (m, 2 H) 7,57 - 7,60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+.
[Tabla 18-3]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-16
: : RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,74 - 1,97 (m, 2 H) 1,97 - 2,19 (m, 4 H) 2,75 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,74 (s, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 4 H) 7,51 -7,61 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 310[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-17
.0. .0 .1:. 1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,50 - 1,74 (m, 6 H) 1,97 - 2,14 (m, 2 H) 2,74 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,28 - 7,48 (m, 5 H) 7,49 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-18
^o o -JÓ rpXí" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,41 - 1,63 (m, 10 H) 1,98 - 2,13 (m, 2 H) 2,68 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,28 - 7,48 (m, 5 H) 7,49 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 366[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-19
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,82 - 2,03 (m, 4 H) 2,29 - 2,52 (m, 2 H) 2,94 (s, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
.00 ^ C\ YYyO 7,48 (m, 5 H) 7,50-7,63 (m,4H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-20
^XaY Y RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,31 - 7,49 (m, 5 H) 7,51 -7,63
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-21
o X) Y h Y | RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13-1,37 (m, 9 H) 2,53 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,27 - 7,48 (m, 5 H) 7,49 - 7,66 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-22
Y XY \ Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,35 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]+.
[Tabla 18-4]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-23
¡Él- ..•••¿QÍ Y H Y XY • ir—-¿O*: - O RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 - 7,48 (m, 2 H) 7,55-7,60 (m, 2 H).
Y
MS ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-24
1 -H f ll Y Y- -J Y RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 (d, J=6,2 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,40 (dd, J=15,1, 6,0 Hz, 1 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 3,11 - 3,26 (m, 1 H) 3,81 (d, J=12,9 Hz, 1 H) 3,88 (d, J=12,9 Hz, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,39 (m, 1 H) 7,36 - 7,48 (m, 4 H) 7,49 - 7,64 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-25
YX \ Y ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,20 - 7,36 (m, 5 H).
■V 5 MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-26
^,,0 -JO XxXX RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,63 - 2,73 (m, 2 H) 2,88 - 2,95 (m, 1 H) 3,79 - 3,88 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,36 - 7,40 (m, 2 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,52 - 7,57 (m, 2 H) 7,57 - 7,61 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-27
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
••¿-'O ~ f h ■ .. MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+.
•fe- fe fe
Ejemplo de Referencia A-28
•- JX -Q T H fe- ^ \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,28 - 7,64 (m, 9 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-29
F i'r ...fefe fe o fe/ '•■■ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,40 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,76 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 - 7,55 (m, 9 H).
i \ ¡fefe MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+.
[Tabla 18-5]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-30
fefek^1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,19 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,35 - 1,62 (m, 3 H) 1,82 - 2,00 (m, 4 H) 2,38 - 2,58 (m, 5 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 3 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-31
fe) fefer RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,09 - 1,35 (m, 9 H) 2,69 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,27 - 7,49 (m, 5 H) 7,50 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-32
N J3 O T ¡1 fe Q fe RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 4 H) 7,06 - 7,11 (m, 1 H) 7,27 - 7,35 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 300[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-33
r x fe RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 - 7,48 (m, 3 H) 7,75 (s, 1 H) 7,78-7,84 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 258[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-34
' H: fefe-,. 1. fe fefe RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,37 (dd, J=8,3, 4,1 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,95 - 8,05 (m, 1 H) 8,13 (dd, J=8,3, 0,8 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,1, 1,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 259[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-35
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,56 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,02 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,25 (s, 2 H) 7,39 - 7,43 (m, 1 H) 7,45 - 7,50 (m, 2 H) 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 7,76 (d, J=8,3 Hz,
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
v. v-0 Y H. "S^N\ -==: 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 1 H) 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 258[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-36
. „ vQ XjJtj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 7,43 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,68 - 7,77 (m, 2 H) 7,90 - 8,01 (m, 2 H) 8,69 (dt, J=4,9, 1,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 295[M+H]+.
[Tabla 18-6]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-37
^ > RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 7,50 - 7,57 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 340[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-38
t._ _.N„. ,Í--;v.jÍ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,50 (m, 8 H) 1,69 - 1,94 (m, 5 H) 2,38 - 2,59 (m, 3 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,13 - 7,18 (m, 2 H) 7,20-7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-39
«Q. ¡ H f ll k. • • ,.-N RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,42 - 7,54 (m, 3 H) 8,35 - 8,49 (m, 2 H) 8,77 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-40
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,08 - 7,35 (m, 9 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 298[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-41
.0 „.Ü .u. X. J T H fí RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,30 - 1,51 (m, 2 H) 1,54 - 1,79 (m, 4 H) 1,80 - 1,93 (m, 2 H) 1,93 - 2,06 (m, 2 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,78 - 2,96 (m, 3 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 8,62 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-42
V-.<Xi ^ ,_, T h r %^r\ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,04 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 3 H) 7,65 (s, 1 H) 7,89 - 7,93 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 291[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-43
T RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,75 - 1,80 (m, 4 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,71 - 2,77 (m, 4 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,91 - 7,05 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 262[M+H]+.
[Tabla 18-7]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-44
o RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,09 - 7,17 (m, 2 H) 7,17-7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 222[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-45
[" tí:' w/ RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,79 - 6,91 (m, 2 H) 7,17-7,30 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 2,38[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-46
j3 o ] # X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,61 (dd, J=15,6, 5,3 Hz, 1 H) 2,72 (dd, J=15,6, 8,8 Hz, 1 H) 3,54 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 3,66 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 4,01 - 4,18 (m, 3 H) 7,13 - 7,44 (m, 10 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-47
^ ^X) i í¡ i. ¡f i ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,63 (dd, J=15,5, 5,3 Hz, 1 H) 2,74 (dd, J=15,5, 8,8 Hz, 1 H) 3,59 (d, J=13,5 Hz, 1 H) 3,70 (d, J=13,5 Hz, 1 H) 4,02 - 4,21 (m, 3 H) 7,25 - 7,48 (m, 10 H) 7,48 - 7,64 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-48
^00 ^ O ?>jcr RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,28 - 1,71 (m, 6 H) 1,77 - 2,03 (m, 2 H) 2,61 - 2,76 (m, 1 H) 3,03 (dt, J=6,7, 3,5 Hz, 1 H) 3,76 (d, J=13,3 Hz, 1 H) 3,89 (d, J=13,3 Hz, 1 H) 4,02 - 4,23 (m, 2 H) 7,27 - 7,49 (m, 5 H) 7,49 - 7,64 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-49
^0 n _Í) RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,01 - 1,61 (m, 7 H) 1,62 - 1,86 (m, 2 H) 1,86 - 2,02 (m, 1 H) 2,08 - 2,36 (m, 2 H) 2,69 - 2,93 (m, 1 H) 3,75 (d, J=13,3 Hz, 1 H) 3,92 (d, J=13,3 Hz, 1 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,26 - 7,48 (m, 5 H) 7,49 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-50
***Y h :,JX "7.¡ RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 - 1,35 (m, 6 H) 2,44 - 2,72 (m, 4 H) 2,83 - 2,97 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,09 - 7,30 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 236[M+H]+.
[Tabla 18-8]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-51
•. D oO f H r f X ,v RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,73 - 7,84 (m, 1 H) 7,84 - 7,97 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 344[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-52
'Ya L) Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,31 (s. 9 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,30-7,39 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 264[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-53
f H .... 'yYK F /F a RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2,H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 7,49 - 9,57 (m, 1 H) 7,60-7,68 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-54
o ^ ri r i r ;r "■ íjr; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,95 (dd, J=12,0, 6,5 Hz, 1 H) 3,31 (dd, J=12,0, 8,6 Hz, 1 H) 3,74 - 3,92 (m, 3 H) 4,02 - 4,27 (m. 2 H) 7,22 - 7,38 (m, 8 H) 9,39 - 7,47 (m, 2 H) 7,50 - 7,61 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 360[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-55
"'Ya / YYyY ■f- 'H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,58 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H) 7,39 - 7,47 (m, 1 H) 7,47 - 7,56 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-56
Y H Y f\y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,76 (s, 1 H) 7,82 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 344[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-57
° T H A r i RMN H1 (300 MHz, CHLOROFORN-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,22 - 2,36 (m, 6 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 236[M+H]+.
[Tabla 18-9]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-58
^ Y H •v A. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,76 - 6,82 (m, 1 H) 6-87 - 6,93 (m, 2 H) 7,19-7,25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 238[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-59
JA -O X a Y "O'Aí- nH HMR (300 MHz, GHLOROFORM-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,63 - 6,76 (m, 2 H) 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 252[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-60
^°Y° H A Qfi 'A f/\ nH HIDE (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,29 - 1,75 (m, 10 H) 2,50 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,42 - 7,64 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 344[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-61
• Vi I l . 'O.;. l . o Yf tÍi p; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,55 (ddd, J=13,7, 10,9, 4,4 Hz, 2 H) 2,00 - 2,18 (m, 2 H) 2,70 (s, 2 H) 3,49 (ddd, J=11,8, 10,9, 2,4 Hz, 2 H) 3,73 - 3,87 (m, 4 H) 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 346[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-62
' V:'' 0 H? 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,40 - 2,57 (m, 5 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,16 - 7,30 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 254[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-63
\ H ■0 RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 3 H) 7,33 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 242[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-64
Y H U»í» ■fl, Sr1 1H HMR (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,16 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+.
[Tabla 18-10]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-65
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, 1 H) 7,18 - 7,35 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-66
O y; t. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,32 - 7,37 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-67
f% 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,97 - 7,04 (m, 2 H) 7,19 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,67 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 315[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-68
-TSY. ( \ Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,88 (m, 2 H) 7,19 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 252[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-69
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,87 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,08 - 7,23 (m, 3 H) 7,35 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
0 7,43 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 301[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-70
.0 f ) b ’H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,36 - 7,51 (m, 3 H) 7,6Z - 7,79 (m, 2 H) 7,91 - 8,04 (m, 2 H) 8,62 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-71
L.J^ fl; t~F 'H HMR (300 HHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,42 - 7,46 (m, 2 H) 7,67 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 310[M+H]+.
[Tabla 18-11]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-72
-no RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,44 (d, J=6,4 Hz, 2 H) 2,78 (dd, J=13,5, 6,8 Hz, 1 H) 2,89 (dd, J=13,5, 6,5 Hz, 1 H) 3,20 - 3,40 (m, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 4,01 - 4,22 (m, 2 H) 7,13 - 7,37 (m, 7 H) 7,38, - 7,64 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 374[M+H]+, 396[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-73
h 1. I RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,70 - 1,96 (m, 2 H) 2,53 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 2,72 (t, J=7,9 Hz, 2 H) 3,00 - 3,18 (m, 1 H) 3,70 - 3,93 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,08 - 7,68 (m, 14 H),
MS ESI/APCI Dual posi : 388[M+H]+, 410[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-74
N ^ % ,^0 0 Xj : :H I ][ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,39 (dd, J=15,2, 6,0 Hz, 1 H) 2,51 (dd, J=15,2, 6,8 Hz, 1 H) 3,09 - 3,27 (m, 1 H) 3,74 - 3,96 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,21 (ddd, J=6,2, 4,9, 2,4 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,68 - 7,76 (m, 2 H) 7,01 - 7,99 (m, 2 H) 8,68 (dt, J=4,9, 1,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 299[M+H]+, 321[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-75
X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,31 - 2,55 (m, 2 H) 3,04 - 3,23 (m, 1 H) 3,82 - 3,90 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,38 - 7,50 (m. 2 H) 7,52 - 7,65 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 324[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-76
^°T° h: .M. T \ RMN H1 (300 NHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,29 - 2,42 (m, 4 H) 2,49 (dd, J=15,0, 6,7 Hz, 1 H) 3,04 - 3,24 (m, 1 H) 3,64 - 3,86 (m, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 2 H) 7,17 - 7,25 (m. 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 236[M+H]+, 258[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-77
t .h r t RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,20 (m, 5 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 1,38 - 1,76 (m, 6 H) 1,83 - 1,99 (m, 3 H) 2,25 - 2,40 (m, 1 H) 2,40 - 2,59 (m, 4 H) 2,99 - 3,14 (m, 1 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,33 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 304[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-78
. o ~C) ' r a r ir' X " " RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (dd, J=15,5, 9,6 Hz, 1 H) 2,71 (dd, J=15,5, 4,0 Hz, 1 H) 3,56 - 3,76 (m, 1 H) 3,92 (d, J=13,0 Hz, 1 H) 3,99 - 4,27 (m, 3 H) 7,28 - 7,49 (m, 5 H) 7,49 - 7,66 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]+.
[Tabla 18-12]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-79
f % X F F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,14 - 1,61 (m, 11 H) 1,98 - 2,12 (m, 2 H) 2,65 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 344[M+H]+, 366[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-80
f H L_j^ S % RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,86 - 2,00 (m, 4 H) 2,34 - 2,50 (m, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 316[M+H]+, 338[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-81
O A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,29 - 1,52 (m, 6 H) 1,58 - 1,73 (m, 4 H) 2,33 (s, 3 H) 2,51 (s, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,12 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,18-7,38 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-82
•t SO:; I j. % f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,29 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,45 - 7,59 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 304[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-83
>XT A :;X J: "1.. A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13 - 1,62 (m, 11 H) 1,96 - 2,12 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,64 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,08 - 7,14 (m, 2 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H).
US ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-84
. X " l.xXJ ~ Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 (s, 9 H) 1,71 (dd, J=6,2, 4,2 Hz, 4 H) 2,59 (s, 2 H) 3,60 - 3,77 (m, 7 H) 3,84 - 4,01 (m, 2 H) 7,38 - 7,65 (m, 8 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 396[M+H]+, 418[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-85
^y0 h A \ V p RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15-1,31 (m, 9 H) 2,32 (s, 3 H) 2,50 (s, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 250[M+H]+.
[Tabla 18-13]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-86
cP^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,46 - 1,62 (m, 2 H) 1,98 - 2,14 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,70 (s, 2 H) 3,48 (ddd, J=11,9, 10,7, 2,3 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 3,79 (dt, J=11,9, 4,0 Hz, 2 H) 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,06-7,21 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+, 314[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-87
Q 1. RMN H1 (800 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,85 - 1,99 (m, 4 H) 2,33 (s, 3 H) 2,35 - 2,47 (m, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,09 - 7,15 (m, 2 H) 7,16 - 7,22 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 262[M+H]+, 284[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-88
h rv-yy RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,12 - 1,62 (m, 11 H) 1,95 - 2,12 (m, 2 H) 2,71 (s, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,17 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 7,36 - 7,50 (m, 3 H) 7,55 - 7,68 (m, 1 H) 7,84 - 8,02 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 359[M+H]+, 381[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-89
^T° H y v_ y\ \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,55 - 2,75 (m, 2 H) 2,79 - 2,95 (m. 1 H) 3,75 (s. 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,10-7,22 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 236[M+H]+. 258[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-90
n ,o x--. J r h- l t RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 - 2,77 (m, 2 H) 2,82 - 2,98 (m, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,22 (ddd, J=6,3, 4,9, 2,3 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,69 - 7,76 (m, 2 H) 7,95 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 8,64 - 8,72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 299[M+H]+, 321[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-91
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,30 - 2,54 (m, 2 H) 3,11 - 3,29 (m, 1 H) 3,96 - 4,20 (m, 4 H) 7,37 - 7,44 (m, 3 H) 7,64 (s, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 305[M+H]+, 327[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 303[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-92
.^kX>x> 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,83 - 2,01 (m, 4 H) 2,33 - 2,52 (m, 2 H) 2,95 (s, 2 H) 4,04 (d, J=0,9 Hz, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,38 - 7,52 (m, 3 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,86 - 7,98 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 331[M+H]+, 353[M+Na]+.
[Tabla 18-14]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-93
-Y ■ rV-r\ u i' r ■ ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,34 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,98 (d, J=0,9 Hz, 2 H) 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,36 - 7,47 (m, 3 H) 7,66 (s, 1 H) 7,86 - 7,95 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-94
imagen70
’H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,49 - 1,62 (m, 2 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 2,76 (s. 2 H) 3,49 (ddd, J=11,8, 11,0, 2,4 Hz, 2 H) 3,80 (dt, J=11,8, 4,2 Hz, 2 H) 4,00 (d, J=0,8 Hz, 2 H) 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,36 - 7,50 (m, 3 H) 7,62 (s, 1 H) 7,82 - 7,97 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+, 383[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-95
imagen71
'H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,64 - 1,76 (m, 4 H) 2,56 (s, 2 H) 3,55 - 3,78 (m, 5 H) 3,83 - 3,98 (m, 4 H) 7,35 - 7,50 (m, 3 H) 7,67 (s, 1 H) 7,86 - 8,00 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 347[M+H]+, 369[M+Na]+.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,01 - 1,21
Ejemplo de Referencia A-96
Ejemplo de Referencia A-97
Ejemplo de Referencia A-98
imagen72
(m, 2 H) 1,38 - 1,57 (m, 3 H) 1,62 (dd, J=6,2, 4,4 Hz, 4 H) 1,87 - 2,03 (m, 4 H) 2,36 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 2,41 - 2,61 (m, 3 H) 3,48 - 3,75 (m, 5 H) 3,77 - 3,99 (m, 2 H) 7,09 - 7,37 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+H]+, 368[M+Na]+.
1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 - 2,58 (m, 2 H) 3,13 - 3,26 (m, 1 H) 3,65 - 3,95 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,53 - 7,58 (m, 2 H) 7,83 - 7,77 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 366[M+H]+, 388[M+Na]+.
1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11 - 1,62 (m, 11 H) 1,96 - 2,21 (m, 2 H) 2,67 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,68 - 7,74 (m, 2 H) 7,94 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 8,62 - 8,74 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 353[M+H]+, 375[M+Na]+.
imagen73
imagen74
Ejemplo de Referencia A-99
imagen75
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11-1,62 (m, 11 H) 1,96 - 2,21 (m, 2 H) 2,67 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,68 - 7,74 (m, 2 H) 7,94 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 8,62 - 8,74 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 353[M+H]+, 375[M+Na]+.
[Tabla 18-15]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-100
f~~\ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 - 2,76 (m, 2 H) 2,60 - 2,96 (m, H) 3,85 (s, 2 H) 4,15 (q, J=9,1 Hz, 2 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,54 - 7,60 (m. 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-101
" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 - 2,70 (m, 2 H) 2,81 - 3,01 (m, 1 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,39 - 7,48 (m, 3 H) 7,64 (s, 1 H) 7,89 - 7,94 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 305[M+H]+, 327[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-102
„ 0 f) 'XaXj O RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,63 - 1,78 (m, 4 H) 2,59 (s, 2 H) 3,62 - 3,71 (m, 5 H) 3,75 (s, 2 H) 3,93 (dt, J=11,9, 6,2 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,49 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,65 - 7,81 (m, 2 H) 7,96 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,63 - 8,73 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+. 363[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-103
UO [ ':;bí O \ V 7 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,61 - 1,77 (m, 4 H) 2,57 (s, 2 H) 3,61 - 3,71 (m, 5 H) 3,74 (s, 2 H) 3,82 - 3,99 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,61 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 332[M+H]+, 354[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
, o n RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 2,40 (m, 15 H) 2,39 - 2,97 (m, 6 H) 4,09 - 4,22 (m, 2 H) 7,11 -7,35 (m, 5 H).
A-104
‘ J ‘ MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-105
w ^ VF r 1Í F .o. ^ J Y u jTí^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,56 - 2,76 (m, 2 H) 2,83 - 3,00 (m, 1 H) 3,85 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 - 7,72 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 366[M+H]+. 388[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-106
v n o JO RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,29 (m, 9 H) 2,53 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 7,94 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,64 - 8,71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 313[M+H]+, 335[M+Na]+.
[Tabla 18-16]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t,
Ejemplo de Referencia A-107
Ejemplo de Referencia A-108
J=7,1 Hz, 3 H) 1,44 - 1,64 (m, 2 H) 1,99 - 2,16 (m, 2 H) 2,72 (s, 2 H) 3,49 (ddd, J=11,8, 10,9, 2,4 Hz, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, 4 H) 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,65 - 7,81 (m, 2 H) 1,94 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 8,63 - 8,72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
'H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,12 - 1,77 (m, 13 H) 2,53 (s, 2 H) 3,75 (s. 2 H) 4,14 (q. J=7,2 Hz, 2 H) 7,21 (ddd, J=6,1,4,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,65 - 7,79 (m, 2 H) 7,86 - 8,00 (m, 2 H) 8,60 - 8,72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 353[M+H]+, 375[M+Na]+.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,96
imagen76
Ejemplo de Referencia A-109
imagen77
(m, 13 H) 2,48 (s, 2 H) 3,94 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,32 - 7,50 (m, 3 H) 7,66 (s, 1 H) 7,85 - 7,96 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 359[M+H]+, 381[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 357[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-110
¿3. Ü o O- X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 7,50-7,58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 294[M+H]+, 316[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-111
V.;.- Xl ,.-4 .a i o RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,92 - 1,17 (m, 2 H) 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,33 - 1,77 (m, 3 H) 1,79 - 2,05 (m, 8 H) 2,31 - 2,56 (m, 5 H) 2,92 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,09 - 7,38 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 330[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-112
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,02 - 1,19 (m, 8 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,36 - 1,64 (m, 3 H) 1,84 - 2,03 (m, 4 H) 2,33 - 2,57 (m, 5 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,11 -7,37 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 318[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-113
,v.v.,;,.40:^:^.Qv ■y Y w-.w RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,89 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 294[M+H]+, 316[M+Na]+.
[Tabla 18-17]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-114
H T r RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,92 - 1,16 (m, 2 H) 1,20 - 1,33 (m, 3 H) 1,35 - 1,71 (m, 3 H) 1,79 - 1,97 (m, 4 H) 1,97 - 2,18 (m, 4 H)- 2,38 - 2,55 (m, 3 H) 2,67 - 2,79 (m, 2 H) 3,38 - 3,58 (m, 2 H) 3,78 - 3,89 (m, 2 H) 4,06 - 4,29 (m, 2 H) 7,09 - 7,38 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+H]+, 382[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-115
rir^F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 - 1,30 (m, 9 H) 2,53 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,43 - 7,50 (m, 2 H) 7,52 - 7,57 (m, 2 H) 7,66 - 7,68 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 380[M+H]+, 402[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-116
i ^ Ja O o " 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,43 - 1,66 (m, 2 H) 2,00 - 2,18 (m, 2 H) 2,75 (s, 2 H) 3,42 - 3,56 (m, 2 H) 3,75 - 3,86 (m, 4 H) 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,55 (d. J=8,3 Hz, 2 H) 7,60 - 7,77 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-117
” U [ _U íi fY¿ X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 2,99 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,92 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,75-7,89 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 344[M+H]+, 366[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 378[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,72 - 1,95 (m, 2 H) 1,95 - 2,16 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 2,72 (s, 2
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-118
/aTP H /Y \ H) 3,65 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 7,07 - 7,15 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H).
v'' f 1 A; MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+, 270[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
■■ TY. VX X ,yfv;£: RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,74 - 1,96 (m, 2 H) 1,06 - 2,15 (m, 4 H) 2,73 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,76 (s, 2 H) 7,40 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,62 (m, 2 H).
A-119
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-120
L. ..X,--1 \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,97 (s, 2 H) 4,09 - 4,13 (m, 2 H) 4,18 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,55 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 4,69 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 7,35 - 7,49 (m, 3 H) 7,68 (s, 1 H) 7,84 - 7,97 (m, 2 H).
V
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+, 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 331[M-H]-.
[Tabla 18-18]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-121
: O O ’ Y -H-. /\ ir "XT X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,96 (s, 2 H) 3,92 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,54 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 4,68 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 7,43 - 7,52 (m, 2 H) 7,53 - 7,65 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Ducal posi: 318[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-122
T H í T F. JF - ■ ■ T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,34 - 7,49 (m, 4 H) 7,49 - 7,62 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[H+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-123
...F X h fXi ■ k vN. : ^ ? T % RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 2 H) 7,34 - 7,46 (m, 1 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+, 342[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-124
iQ ' f jUXj ' i RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,23 - 7,48 (m, 6 H) 7,53-7,60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-125
;s¿¿ -¿o Y a Y, a, % RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,63 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 310[M+H]+, 332[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,46 (s, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-126
- .^o T H St (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-127
ríH- rr^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,77 - 1,97 (m, 2 H) 1,98-2,18 (m, 4 H) 2,75 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,76 (s, 2 H) 7,21 (ddd, J=6,3, 4,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 7,67 - 7,80 (m, 2 H) 7,89 - 7,99 (m, 2 H) 8,63-8,73 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 311[M+H]+.
[Tabla 18-19]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-128
'^'Y H f\/^\ ---s \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,18 (m, 4 H) 2,72 (s, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 3,88 - 4,00 (m, 2 H) 7,34 - 7,49 (m, 3 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 7,85-7,97 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 317[M+H]+, 339[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 315[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-129
^ . o -JO "" OYJ ~ 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,04 - 1,20 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz. 3 H) 1,37 - 1,59 (m, 3 H) 1,85 - 2,00 (m, 4 H) 2,38 - 2,56 (m, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,51 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,63 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 3 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-130
ip'.-.v. L/' n o XxXX^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,99 (s, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,7 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,71 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 7,42 - 7,51 (m. 2 H) 7,50 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 394[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-131
\0;': -:»0 .F O, TV RMN H1 (300 MNz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 - 7,41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 346[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-132
~ J) J3 Y " 'Y"’ -V 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,94 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,11 - 7,23 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-133
Xa Jl \ ? F ¡YY RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,67 - 6,12 (m, 1 H) 7,12 - 7,22 (m, 2 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+H]+, 346[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,01-1,18 (m, 2 H) 1,36 - 1,57 (m, 3 H) 1,71 - 2,10 (m, 10 H) 2,38
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-134
yo O.YJ (d, J=6,4 Hz, 2 H) 2,40 - 2,55 (m, 1 H) 2,65 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 7,13 - 7,23 (m, 3 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+.
[Tabla 18-20]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-135
o _jTjf RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,36 (s. 9 H) 2,98 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H)4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,55 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,70 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 7,37 - 7,49 (m, 4 H) 7,49 7,59 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+, 404[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-136
- V£j -, Jo-, Y H \ 5 Y fs- RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,56 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,98 - 7,04 (m, 2 H) 7,27 - 7,32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+, 248[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-137
'^tX xx RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,14 (s, J=7,1 Hz, 2 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7,52 - 7,60
MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+, 348[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-138
r i 1 G'\ ñ:cs,Y G G RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,29 - 1,70 (m, 10 H) 2,50 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,13 (q. J=7,2 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 8,72 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 345[M+H]+, 367[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-139
V ■ p, ■ Jü- f H l’ J1Y Y-Y" RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,30 - 1,79 (m, 10 H) 2,51 (s, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 345[M+H]+, 367[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-140
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,14 - 1,34 (m, 5 H) 1,41 - 1,55 (m, 2 H) 1,67 - 1,81 (m, 2 H) 1,89 - 1,99 (m, 1 H) 2,07 - 2,16 (m, 1 H) 2,18 - 2,29 (m, 1 H) 2,75 (td, J=10,7, 3,7 Hz, 1 H) 3,78 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 3,93 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 4,09 - 4,17 (m, 2 H) 7,42 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=7,8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 330[M+H]+, 352[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-141
^Y0 .h RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 - 2,73 (m, 2 H) 2,78 - 2,93 (m, 1 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,16 - 7,22 (m, 2 H) 7,41 -7,46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 300[M+H]+, 322[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-142
'" YH O Br: RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,82 (d, J=0,9 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,06 - 7,44 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+, 326[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 338[M+Cl]‘.
Ejemplo de Referencia A-143
" f/V'F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,34 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 2,42 - 2,50 (m, 2 H) 2,59 - 2,70 (m, 1 H) 2,70 - 2,82 (m, 1 H) 3,84 (q, J=6,7 Hz, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7-58 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-144
"• :H: •;sT7vW;N^v- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,70 - 0,83 (m, 2 H) 1,13 - 1,37 (m, 5 H) 2,69 (s, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,38 - 7,48 (m. 2 H) 7,52 - 7,62 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-145
r \ q ..Br- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,37 (dd, J=15,2, 5,9 Hz, 1 H) 2,46 (dd, J=15,2, 7,0 Hz, 1 H) 3,02 - 3,23 (m, 1 H) 3,71 (d, J=13,5 Hz, 1 H) 3,79 (d, J=13,5 Hz, 1 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 2 H).
Ejemplo de Referencia A-146
Vn RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,39 (dd, J=15,2, 5,8 Hz, 1 H) 2,47 (dd, J=15,2, 7,0 Hz, 1 H) 3,04 - 3,23 (m, 1 H) 3,76 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 3,84 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H) 7,30 - 7,42 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-147
" ' V" B X D C'- DJ Br RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,12 - 1,35 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,18 - 7,28 (m. 2 H) 7,38 - 7,48 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 314[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-148
X F n'B RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 - 1,34 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,73 (s. 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,32 - 7,45 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
[Tabla 18-22]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-149
'CJs ■ n RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,10 (d, J=0,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 288[M+H]+, 310[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-150
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,82 (t, J=7,5,Hz, 3 H) 1,23 (d, J=6,3 Hz, 6 H) 1,52 - 1,81 (m, 2 H) 2,34 - 2,49 (m, 2 H) 2,53 - 2,78 (m, 2 H) 3,57 (t, J=6,8 Hz, 1 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
iL r ¡i Y 5,01 (spt, J=6,3 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
A % MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
";>b RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,70 - 1,95 (m, 2 H) 1,95 - 2,18 (m, 4 H) 2,72 (s, 2 H) 3,65 - 3,76 (m, 5 H) 7,15 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
A-151
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
' 1 , n RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,74 - 1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,14 (m, 4 H) 2,71 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,40 - 7,45 (m, 2 H).
A-152
'A- MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-153
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,53 - 1,89 (m, 8 H) 2,62 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,76 (s, 2 H) 7,41 - 7,53 (m, 2 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+, 338[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-154
4. :j¿L. 1H NHR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13 - 1,34 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,20 - 7,33 (m, 4 H).
Ejemplo de Referencia A-155
" t i /v Ck, éi RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s. 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,48 (s, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
[Tabla 18-23]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-156
■ t, Ji, Cv. 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H) 7,47 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+, 348[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-157
-f, X 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,24 (m, 1 H) 7,20 - 7,34 (m, 1 H) 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 326[M+H]+, 348[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-158
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 - 1,39 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,14 - 6,78 (m, 1 H) 7,03 - 7,15 (m, 2 H) 7,33 - 7,37 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-159
~ Y H . JY RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 - 2,74 (m, 2 H) 2,75 - 2,95 (m, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,22 - 7,31 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 256[M+H]+, 278[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-160
^ Y° H 1. JJ \ Ox RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 2 H) 2,77 - 2,92 (m, 1 H) 2,74 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-161
" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 2 H) 7,46 - 7,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 354[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-162
V°V° ' Ly v \ V : RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 (s, 6 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,48 (s, 2 H)2,72 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,22 - 7,28 (m, 1 H) 7,34 - 7,42 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 354[M+H]+.
[Tabla 18-24]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-163
■^Y0 H 1 i Y RMN H1 (300 MH2, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,76 - 1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,16 (m, 4 H) 2,72 (s, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 7,27-7,29 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+, 290[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-164
^‘Y° h ■ ■ 5y \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,72 - 1,92 (m, 2 H) 1,04 - 2,14 (m, 4 H) 2,71 (s, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 7,18 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
MB ESI/APCI Dual posi : 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-165
x. f H. .VF' 1H HMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,65 - 1,83 (m, 3 H) 2,51 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 300[M+H]+, 322[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-166
XX XJ ' r :m¡ x jq-- ^ .;)r- F F ■f y./X RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,93 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 350[M+H]+, 272[M-Na]+.
Ejemplo de Referencia A-167
1H HMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,28 (s, 6 H) 2,50 (s, 2 H) 3,62 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,14 - 6,42 (m, 1 H) 7,04 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 330[M+H]+, 352[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura :0; X -p '00.'' F: Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-168
^ G ^0 -'Y '':M Al.. ¡G|> RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,37 (dd, J=15,2, 5,8 Hz, 1 H) 2,46 (dd, J=15,2, 7,0 Hz, 1 H) 3,04 - 8,20 (m, 1 H) 3,72 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 3,80 (d, J=13,2 Hz, 1 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,17-7,37 (m,4H).
MS ESI/APCI Dual posi : 256[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-169
0'^ _Xi Y H i i 'T \ o» 'H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,31 -2,52 (m, 2 H) 3,05-3,15 (m, 1 H) 3,71 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 3,79 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,17 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+.
[Tabla 18-25]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-170
...O... ..;0 """ 1 feto L.jor,, ... \ _ Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11-1,31 (m, 3 H) 2,50 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,76 - 2,98 (m, 6 H) 4,02 - 4,21 (m, 2 H) 7,36 - 7,52 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-171
> '■::0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 - 1,31 (m, 9 H) 2,64 (s, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,35 - 7,50 (m, 2 H) 7,49 - 7,64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 304[M+H]+, 326[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-172
Jj. , ¡i % 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11 - 1,15 (m, 6 H) 1,23 - 1,28 (m, 6 H) 3,59 - 3,73 (m, 3 H) 3,80 (s, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 2 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-173
^Y5 h "l ^ ^ T> RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 3,04 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,18 - 3,44 (m, 6 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,39 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=7,9 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 324[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-174
,,-F ^Y° h Ha RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) ppm 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,40 (dd, J=15,2, 5,8 Hz, 1 H) 2,50 (dd, J=15,2, 7,0-Hz, 1 H) 3,10 - 3,28 (m, 1 H) 3,75 - 3,94 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 2 H) 7,36 - 7,42 (m, 2 H) 7,46 - 7,57 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 316[M+H]+, 338[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,72 - 1,98 (m, 2 H) 1,98 - 2,20 (m, 4 H) 2,75 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-175
.F o* XX 3,74 (s, 2 H) 7,02 - 7,18 (m, 2 H) 7,35 - 7,4b (m, 2 H) 7,45 - 7,80 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-176
Y h ■;XaX X Y ■ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 - 1,35 (m, 9 H) 2,24 - 2,31 (m, 3 H) 2,51 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 4,15 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 6,85 - 7,06 (m, 1 H) 7,06 - 7,24 (m, 2 H).
v'F:' MS ESI/APCI Dual posi : 268[M+H]+.
[Tabla 18-26]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-177
'^T° h x :q\ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,32 (m, 9 H) 2,35 (s, 3 H) 2,50 (s, 2 H) 2,66 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 1 H) 7,20 - 7,36 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+, 306[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-178
.sp _Y V f j va •Y, ■'*:X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 - 2,47 (m, 2 H) 2,69 - 2,95 (m, 2 H) 3,18 - 3,35 (m, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 4,02 - 4,21 (m, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,21 - 7,38 (m, 5 H) 7,48 - 7,58 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 366[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-179
^tX X x X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,42 - 1,65 (m, 2 H) 2,35 - 2,56 (m, 2 H) 2,88 - 3,04 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 7,54 - 7,60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-180
^X H i 1 i- Y 1H NHR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,89 (t, J=7,5 Hz, 6 H) 1,35 - 1,65 (m, 4 H) 2,47 (s, 2 H) 3,64 - 3,74 (m, 5 H) 7,38 - 7,65 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-181
.Q'_ <0 ■ Xa A 'A A A. "X.. \st=;/'~T X: te RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,22 - 2,25 (m, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,97 - 7,13 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-182
'"0'T°íi T\ ó Y ^ F F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,68 - 1,94 (m, 2 H) 2,42 - 2,60 (m, 2 H) 2,70 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 2,95 - 3,13 (m, 1 H) 3,80 - 3,87 (m, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,11 - 7,22 (m, 3 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,53-7,59 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 380[M+H]+, 402[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-183
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,20 - 1,30 (m, 9 H) 1,96 - 2,12 (m, 2 H) 2,21 -2,42 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 3,93 - 4,06 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,80 - 6,86 (m, 2 H) 7,23-7,29 (m, 2 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
3 h U. ■ L^,. US ESI/APCI Dual posi: 362[M+H]+.
[Tabla 18-27]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-184
v. Dz JO T * / y í K. F, y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13 - 1,35 (m, 9 H) 1,95-2,13 (m, 2 H) 2,14-2,44 (m, 5 H) 2,51 (s, 2 H) 3,62 (s, 2 H) 3,91 - 4,07 (m, 2 H) 4,14 (q. J=7,2 Hz, 2 H) 6,63 - 6,83 (m, 1 H) 7,01 - 7,20 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 376[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-185
" D'T° J5. a y f T % RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,12 - 1,36 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 4,15 (g, J=7,3 Hz, 2 H) 4,48 - 4,68 (m, 5 H) 6,99 - 7,10 (m, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 364[M+H]+, 386[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-186
y# RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 - 1,35 (m, 9 H) 2,22 (s, 3 H) 2,51 (s, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,50 - 4,68 (m, 5 H) 6,80 - 6,85 (m, 1 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 344[M+H]+, 366[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 342[M-H]-, 378[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-187
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,70 - 0,83 (m, 2 H) 0,96 - 1,07 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,10 - 2,27 (m, 1 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,99 (s, 1 H) 7,17 - 7,21 (m, 1 H) 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 316[M+H]+, 338[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-188
\S y F y ¡i::: '■ 1H HMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11 - 1,34 (m, 9 H) 3,50 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 334[M+H]+, 356[M+Na]+.
MS ESI(APCI Dual nega: 368[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-189
^Q, \-F RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 - 1,34 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 6,34 - 6,74 (m, 1 H) 7,29 - 7,32 (m, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,59 (d-, J=8,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 370[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-190
° 1 ° r, A \/ 0 y Q^, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,32 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,52 - 6,75 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 284[M+H]+, 306[M+Na]+.
[Tabla 18-28]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-191
A \ L,V ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,30 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,15 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 6,85 - 6,92 (m, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H).
US ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+, 306[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-192
^YC .H ’ \. CA RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13- 1,33 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,38 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 300[M+H]+. 322[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-193
'^T0' H ,n-, \ 'X y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 - 1,32 (m, 9 H) 2,20 (s, 3 H) 2,51 (s, 2 H) 3,62 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 1 H) 7,09 - 7,19 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 280[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-194
Y1 YY0- yIjy T "" Y "*W-" w F; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,82 - 1,00 (m, 6 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,87 - 2,02 (m, 1 H) 2,26 - 2,44 (m, 1 H) 2,71 (dd, J=11,8, 4,0 Hz, 1 H) 2,90 (dd, J=11,8, 10,0 Hz, 1 H) 3,74 - 3,94 (m, 2 H) 4,11 - 4,23 (m, 2 H) 7,38 - 7,47 (m, 2 H) 7,52 - 7,61 (m, 2 H).
US ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-195
T H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,38 (m, 2 H) 0,58 - 0,69 (m, 2 H) 1,19 - 1,31 (m, 10 H) 2,50 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 3,78 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,87 (m, 2 H) 7,22 - 7-27 (m. 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-196
A /. ' f V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,26 - 0,41 (m, 2 H) 0,53 - 0,68 (m, 2 H) 1,14 - 1,34 (m, 10 H) 2,23 (s, 3 H) 2,51 (s, 2 H) 3,62 (s, 2 H) 3,79 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,04 - 7,13 (m, 2 H).
US ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-197
yo ^ jO "■"j: .g. ..O"....... RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,74 - 0,87 (m, 2 H) 1,13 - 1,34 (m, 5 H) 2,74 (s, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,37 - 7,47 (m, 4 H) 7,52 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 310[M+H]+, 332[M+Na]+.
[Tabla 18-29]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-198
u A Y \Y-_ F F A Y>FF :Yy_;Y'' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,99 - 2,11 (m, 2 H) 2,24 - 2,44 (m, 2 H) 2,49 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 4,06 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,83 - 6,92 (m, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 1 H) 7,12 (dd, J=12,1, 2,0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 380[M+H]+, 402[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 4,14 (q,
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-199
l\ Ws J=7,1 Hz, 2 H) 7,05 - 7,23 (m, 2 H) 7,34 (d, J=1,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+, 306[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-200
1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,58 - 0,73 (m, 2 H) 0,86 - 1,00 (m, 2 H) 1,18 - 1,29 (m, 9 H) 1,81 - 1,97 (m, 1 H) 2,50 (s, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,95 - 7,10 (m, 2 H) 7,19-7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-201
V. f 1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,28 - 0,40 (m, 2 H) 0,55 - 0,71 (m, 2 H) 1,13 - 1,34 (m, 10 H) 2,49 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 3,85 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,92 (m, 1 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,06 - 7,15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-202
•*¿ ■■■Ár#; “ f .a RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,85 - 7,09 (m, 6 H) 7,21 - 7,35
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 316[M-H]‘.
Ejemplo de Referencia A-203
.. °'Ó- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,11 - 1,34 (m, 9 H) 2,35 (s, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,71 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+, 365[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M-H]‘.
Ejemplo de Referencia A-204
^X,YÜ H ;s •• RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,79 (m, 2 H) 1,19 - 1,29 (m, 5 H) 2,67 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,38 - 7,50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+.
[Tabla 18-30]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-205
•v -fi, . X< Xa. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,71 - 0,82 (m, 2 H) 1,16 - 1,32 (m, 5 H) 2,70 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,07 - 7,23 (m, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-206
■ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,87 - 6,96 (m, 4 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 312[M-H]‘.
Ejemplo de Referencia A-207
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14-1,35 (m, 9 H) 1,75 - 1,90 (m, 1 H) 1,90 - 2,22 (m, 3 H) 2,25 - 2,38 (m, 2 H) 2,51 (s, 2 H) 3,43 - 3,60 (m, 1 H) 3,68 (s, 2
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
,:P ■ ■ ■ \ n 1 ]í A ' H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+, 312[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-208
^''x h n L n. .J.-.. A .f '■■■ >F. F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,65 - 0,82 (m, 2 H) 0,94- 1,06 (m, 2 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,11 - 2,27 (m, 1 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,99 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 1 H) 7,62 - 7,58 (m, 1 H).
MS ESI posi: 316[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-209
Y h --i;:.; 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,58 - 0,73 (m, 2 H) 0,73 - 0,83 (m, 2 H) 0,87 - 0,99 (m, 2 H) 1,151,31 (m, 5 H) 1,75 - 1,93 (m, 1 H) 2,69 (s, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,96 - 7,06 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 274[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-210
'^°Y° H V W’ A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,70 - 0,82 (m, 2 H) 1,17 - 1,31 (m, 5 H) 2,68 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,22 - 7,34 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-211
Lv,- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13-1,34 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,57 (s, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 7,65 - 7,76 (m, 2 H).
MS ESI posi: 337[M+H]+, 359[M+Na]+.
[Tabla 18-31]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-212
1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (s, 6 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,09 - 2,23 (m, 2 H) 2,23 - 2,52 (m, 5 H) 2,76 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 3,45 - 3,71 (m, 1 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,13 - 7,21 (m, 1 H) 7,22 - 7,36 (m, 4 H).
MS ESI posi: 290[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-213
^°TJ« RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 (s, 6 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,69 - 1,85 (m, 2 H) 2,29 - 2,65 (m, 7 H) 3,28 - 3,51 (m, 1 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,13 - 7,23 (m, 3 H) 7,26-7,33 (m, 2 H).
A MS ESI posi: 290[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-214
^Y° h L M. v Q 11 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,91 - 1,10 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,32 - 1,79 (m, 6 H) 1,82 - 1,99 (m, 1 H) 2,44 - 2,61 (m, 4 H) 2,64 - 2,74 (m, 1 H) 2,82 - 2,90 (m, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,99 - 7,35 (m, 5 H).
v v ~ MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-215
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 - 1,33 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,27 - 4,38 (m, 2 H) 6,86 - 6,91 (m, 2 H) 7,28 - 7,33 (m, 2 H).
Núm. de Compuesto
Estructura \ yo ■Y H XX W .F, ..Fi YXt Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-216
Ys Y1 Y' :h ”Y...:,YY .. ..Y f\ JvX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,39 (q, J=8,1 Hz, 2 H) 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-217
""Xa. ..O ;;v Y Y Y Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,44 - 0,62 (m, 2 H) 0,71 - 0,83 (m, 2 H) 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (s, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,18 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,47 (m, 5 H) 7,49-7,61 (m,4H).
MS ESI/APCI Dual posi: 310[M+H]+, 332[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 344[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-218
-v. YY A \ F F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,45 - 0,57 (m, 2 H) 0,68 - 0,82 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,34 - 7,49 (m, 2 H) 7,48-7,61 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 300[M-H]-.
[Tabla 18-32]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-219
Y 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,31 (m, 3 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,08 - 4,19 (m, 2 H) 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 7,63 - 7,71 (m, 2 H) 7,78 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
”00
MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+, 348[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 324[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-220
« ■'0YY: Y o :Y YY... Y i RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,03 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 7,34 - 7,43 (m, 2 H) 8,51 - 8,59 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-221
Y H. 0j f \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,07 (m, 3 H) 1,20 - 1,29 (m, 9 H) 1,74 - 1,86 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 3,86 - 3,96 (m, 2 H) 4,10 - 4,19 (m, 2 H) 6,79 - 6,87 (m, 2 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H).
'Y O:0^ US ESI posi: 294[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-222
^tj¡ ' Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,36 (m, 15 H) 2,50 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,46 - 4,58 (m, 1 H) 6,79 - 6,86 (m, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H).
“Y US ESI posi: 294[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-223
T ® a o RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,80 - 0,97 (m, 3 H) 1,13 - 1,19 (m, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,30 - 1,41 (m, 1 H) 1,74 (dt, J=8,9, 4,7 Hz, 1 H) 3,42 (s, 2 H) 2,47 (dd, J=11,0, 7,1 Hz, 1 H) 2,70 (dd, J=11,0, 6,4 Hz, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,02 - 7,08 (m, 2 H) 7,09 - 7,16 (m, 1 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-224
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,39 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 2,41 - 2,54 (m, 2 H) 2,64 - 2,86 (m, 2 H) 3,74 - 3,92 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,48 (m, 5 H) 7,50 7,67 (m, 4 H).
Ejemplo de Referencia A-225
"'■"'O.. 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 (s, 9 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,10 (s, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 728 - 7,30 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+, 330[M+Na]+.
[Tabla 18-33]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-226
A v jfO Í :H. Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,35 (m, 2 H) 0,36 - 0,42 (m, 2 H) 1,15 (s, 3 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,24 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,28 - 7,31 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 306[M+H]+, 328[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-227
JTU : -O ^ Y ^ r i o^y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,29 (m, 9 H) 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,50 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,81 - 6,86 (m, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 280[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-228
^Y H \ A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,25 - 0,41 (m, 2 H) 0,54 - 0,69 (m, 2 H) 1,15 - 1,35 (m, 4 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 278[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-229
'YV Y L RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,60 - 0,75 (m, 2 H) 0,88 - 1,01 (m, 2 H) 1,72 - 1,95 (m, 3 H) 1,95 - 2,17 (m, 4 H) 2,72 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 6,99 - 7,04 (m, 2 H) 7,19 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 274[M+H]+, 296[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-230
"YY ::y- %■ ■l RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,63 - 0,71 (m, 2 H) 0,90 - 0,98 (m, 2 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,82 - 1,09 (m, 5 H) 2,32 - 2,48 (m, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,95 - 7,07 (m, 2 H) 7,13 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 288[M+H]+, 310[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-231
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,78 - 2,03 (m. 4 H) 2,05 - 2,21 (m, 2 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,68 - 2,82 (m, 1 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 3,91 (d,
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
H ■o. y 3 o-_y J=6,7 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-232
H y y □ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,13- 1,36 (m, 9 H) 1,80 - 2,03 (m, 4 H) 2,03 - 2,22 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,70 - 2,88 (m, 1 H) 3,65 (s, 2 H) 3,90 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,80 - 6,88 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 320[M+H]+.
[Tabla 18-34]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-233
'*•:. YY. M .....T C- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2, H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,06 (s, 2 H) 6,93 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,20 - 7,25 (m, 3H) 7,30 - 7,46 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 312[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-234
" f Yy» f '■■y v } RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,01 (s, 2 H) 6,88 - 6,94 (m, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 2 H) 7,21 - 7,26 (m, 2 H) 7,36 - 7,43 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+, 354[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 330[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-235
H Y Q p RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,02 (s, 2 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H) 7,35 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 348[M+H]+, 270[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 346[M+Na]-, 382[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-236
l. Y_ ,JJ-L. ,,F Yt F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,76 - 1,92 (m, 1 H) 1,95 - 2,10 (m, 1 H) 2,10 - 2,27 (m, 2 H) 2,27 - 2,43 (m, 2 H) 2,53 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,69 - 4,00 (m, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 -7,83 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 330[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-237
Y n y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,83 (q, J=5,5 Hz, 1 H) 0,91 (s, 3 H) 0,93 (s, 3 H) 1,02 (td, J=8,4, 5.5 Hz, 1 H) 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,27 - 1,41 (m, 1 H) 2.06 (d, J=14,0 Hz, 1 H) 2,14 - 2,28 (m, 3 H) 2,32 (dd, J=11,2, 6,8 Hz, 1 H) 4,08 (q, J=7,1 Hz; 2 H) 7,07 - 7,39 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-238
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,81 - 1,93 (m, 1 H) 1,95 - 2,12 (m, 1 H) 2,13 - 2,26 (m, 2 H) 2,26 - 2,41 (m, 2 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,77 - 3,98 (m, 3 H) 4,15 (q,
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
^ ~ Jf XjüOCl ~ ~ "O J=7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,28 (m, 1 H) 7,48 - 7,60 (m. 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 330[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-239
Y H. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,05 - 0,21 (m, 2 H) 0,37 - 0,58 (m, 2 H) 0,74 - 0,95 (m, 1 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,67 (q, J=6,7 Hz, 2 H) 2,52 (t. J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,02 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,81 - 6,90 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 292[M+H]+.
[Tabla 18-35]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-240
- X H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,05 - 0,20 (m, 2 H) 0,40 - 0,54 (m, 2 H) 0,75 - 0,92 (m, 1 H) 1,14 - 1,34 (m, 9 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 2,51 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,98 (m, 2 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-241
h ¿¡te /Y &■ \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,02 - 1,86 (m, 8 H) 2,43 - 2,57 (m, 4 H) 2,60 - 2,94 (m, 6 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 7,20-7,46 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-242
¡¿i zá t'-J- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm -0,11 - 0,10 (m, 2 H) 0,34 - 0,48 (m, 2 H) 0,59 - 0,79 (m, 1 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,44 - 1,54 (m. 2 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,64 - 2,73 (m, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,11 - 7,18 (m, 2 H) 7,18-7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+, 298[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-243
' rí-J- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,25 - 0,41 (m, 2 H) 0,58 - 0,69 (m, 2 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,83 - 1,99 (m, 5 H) 2,31 - 2,47 (m, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 3,73 (s. 2 H) 3,79 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,88 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-244
L ' fS w , w- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,37 (m, 2 H) 0,47 - 0,53 (m, 2 H) 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 0,69 - 0,70 (m, 2 H) 1,24 - 1,31 (m, 4 H) 2,49 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,77 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,80 - 6,87 (m, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-245
ly* 'Y "S- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 3 H) 2,43 - 2,58 (m, 2 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,07 - 4,19 (m, 2 H) 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 4 H) 7,65 - 7,72 (m, 1 H) 8,04-8,10 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 317[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-246
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,30 (m, 3 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,07 - 4,20 (m, 2 H) 6,89 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1 H) 7,01 - 7,10 (m, 2 H) 7,29 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
"'"''Cjl. 7,38 (m, 2 H) 7,71 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 333[M-H]‘.
[Tabla 18-36]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-247
'""Y.s. \ q. “'Cx :'F ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,29 (m, 3 H) 2,48 - 2,58 (m, 2 H) 2,85 - 2,94 (m, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,07 - 4,22 (m, 2 H) 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,19 - 7,29 (m, 2 H) 9,58 - 7,69 (m, 2 H) 7,76 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 369[M+H]+, 391[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-248
s s X ... J' /' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,29 (m, 3 H) 2,36 (s, 2 H) 2,49 - 2,57 (m, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,08 - 4,19 (m, 2 H) 6,80 - 6,95 (m, 3 H) 6,97 - 7,05 (m, 1 H) 7,20 - 7,33 (m, 1 H) 7,68 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 212[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-249
Xf r ■'O RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,32 (m, 3 H) 2,46 - 2,57 (m, 2 H) 2,83 - 2,93 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,07 - 4,18 (m, 2 H) 6,78 - 7,01 (m, 4 H) 7,28 - 7,40 (m, 1 H) 7,67 - 7,75 (m, 1 H) 8,13 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+‘.
MS ESI/APCI Dual nega : 317[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-250
• f¡- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,31 (m, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,78 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,73 6,84 (m, 2 H) 6,86 - 7,00 (m, 3 H) 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 312[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-251
x) RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,62 - 6,72 (m, 1 H) 6,73 - 6,82 (m, 2 H) 6,93 - 7,05 (m, 2 H) 7,16-7,36 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 316[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-252
V: $ V* RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 3 H) 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,07 - 4,22 (m, 2 H) 6,87-7,11 (m, 4 H) 7,17-7,33 (m, 2 H) 3,32 (d, J=2,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 317[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-253
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,18 - 1,33 (m, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,46 - 2,62 (m, 2 H) 2,94 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 4,06 - 4,21 (m, 2 H) 6,79 - 7,00 (m, 2 H) 7,10 - 7,18 (m, 2 H) 7,19
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
^f K - 7,30 (m, 2 H) 8,32 (dd, J=2,6, 0,9 Hz, 1 H).
Y % MS ESI/APCI Dual posi : 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
.... MS ESI/APCI Dual nega : 313[M-H]-.
[Tabla 18-37]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-254
'^T0 H iD s'0-=l RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,50 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,31 - 7,44 (m, 2 H) 7,44 - 7,59 (m, 3 H) 8,37 (d, J=1,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 351[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-255
"" T Y Y ....vi: RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,61 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 1,93 (m, 1 H) 2,07 - 2,24 (m, 2 H) 2,37 - 2,49 (m, 2 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,52 - 4,72 (m, 1 H) 6,69 - 6,83 (m, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 278[M+H]+, 300[M+Naf.
Ejemplo de Referencia A-256
^O. 0 ^ \ L .n. L'^. :■> - - ^ V/ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,03 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,56 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,95 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,13 - 7,41 (m, 4 H) 7,58 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 302[M+H]+, 324[M+Haf.
MS ESI/APCI Dual nega : 300[M-H]-, 336[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-257
A V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,70 - 0,82 (m, 4 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,64 - 3,78 (m, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 264[M+H]+, 286[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 262[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-258
'• x0; T « . r| . 0 “'O- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,33 (m, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,83 - 7,02 (m, 4 H) 7,20-7,35 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 334[M+H]+, 356[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 332[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-259
■^'tX c \ L ■p*' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,44 - 0,55 (m, 2 H) 0,60 - 0,69 (m, 2 H) 0,69 - 0,77 (m, 2 H) 0,86 - 0,99 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,86 (tt, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H) 2,49 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,95 - 7,05 (m, 2 H) 7,12 - 7,22 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 274[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-260
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,39 (m, 2 H) 0,57 - 0,69 (m, 2 H) 1,17 - 1,34 (m, 1 H) 1,71 - 1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,16 (m, 4 H) 2,72 (s, 2 H) 3,62 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,75 - 3,80 (m, 2 H) 6,81 - 6,87 (m, 2 H) 7,21 -7,26 (m. 2 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
■DU h MS ESI/APCI Dual posi : 304[M+H]+.
[Tabla 18-38]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-261
^VQ ^ /-X L. x. Á. Nn > ~ \ w RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,56 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,95 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 4,15 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 7,32 - 7,52 (m, 5 H) 7,59 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 288[M+H]+, 310[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-262
~° r -tí- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,06 (quin, J=7,4 Hz, 2 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,81 - 2,96 (m, 6 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,04 - 7,10 (m, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+, 270[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-263
; Y H- p % :W JX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,43 (dd, J=5,4, 0,5 Hz, 1 H) 7,75 - 7,79 (m, 1 H) 7,83 (d, J=8,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+, 286[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-264
''""Y0 H ■'(-X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,49 - 1,71 (m, 2 H) 1,71 - 1,99 (m, 6 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,66 - 4,80 (m, 1 H) 6,74 - 6,89 m, 2 H) 7,14-7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-265
'" T'"1 it. ' "Y, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,07- 1,37 (m, 9 H) 1,51 - 1,94 (m, 8 H) 2,50 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,68 - 4,80 (m, 1 H) 6,77 - 6,84 (m, 2 H) 7,19-7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-266
IjL f X Y" ^ °'Ql RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19- 1,31 (m, 3 H) 2,45 - 2,58 (m, 5 H) 2,83 - 2,95 (m, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,06 - 4,22 (m, 2 H) 6,90 - 6,98 (m, 2 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 8,29 (d, J=2,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-267
^Y°* :\.r_.... M'::['-W: \ L ■°t5 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,44 - 2,56 (m, 2 H) 2,81 - 2,91 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,10 - 7,25 (m, 4 H) 7,67 - 7,75 (m, 1 H) 8,05 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-268
( ti °-Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18- 1,33 (m, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,44 - 2,56 (m, 2 H) 2,82 - 2,93 (m, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,81 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1 H) 6,98 - 7,07 (m, 1 H) 7,08 - 7,30 (m, 3 H) 7,67 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=2,5, 0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-269
'AA NiA “'O- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO -d) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,63 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,96 - 7,08 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-270
s JJ. A'j. A °AA RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,68 - 0,84 (m, 2 H) 1,11 - 1,34 (m, 5 H) 2,35 (s, 3 H) 2,69 (s, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,11 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,97 - 7,05 (m, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-271
v '0í¿ 0 Ja O AA RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,79 - 2,00 (m, 4 H) 2,25 - 2,51 (m, 5 H) 2,88 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,98 - 7,05 (m, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) -8,08 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-272
^Af0« AA, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,39 (m, 2 H) 0,58 - 0,69 (m, 2 H) 0,84 - 0,92 (m, 2 H) 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,25 - 1,34 (m, 3 H) 2,78 (s, 2 H) 3,79 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,83 - 6,91 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-273
" Aj $. A A A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,72 - 1,95 (m, 2 H) 1,96 - 2,16 (m, 4 H) 2,34 (s, 3 H) 2,72 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,97 - 7,04 (m, 2 H) 7,14 - 7,21 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-274
A O „Q . _ f>-C\ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,07- 1,37 (m, 9 H) 2,53 (s, 2 H) 3,87 - 4,04 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 (s, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 3 H) 7,90 - 7,97 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
[Tabla 18-40]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-275
''AA. fA AA f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15- 1,32 (m, 3 H) 2,46 - 2,58 (m, 2 H) 2,83 - 2,94 -(m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 6,98 - 7,22 (m, 4 H) 7,27 - 7,30 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 316[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-276
A-- Y H A ja... A u'x} RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,86 - 2,93 (m, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,79 - 6,92 (m, 3 H) 7,01 - 7,09 (m, 1 H) 7,11 - 7,19 (m, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 312[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-277
A ••£!*; u¡3- ■' Y H Y ' ; ....... ¿i;- "‘O RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,83 - 2,93 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,90 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,98 - 7,07 (m, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 1 H) 7,67 - 7,75 (m, 1 H) 8,12 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H)
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-278
Y. í N F. F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,30 (m, 3 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,84 - 2,93 (m, 2 H) 3,78, (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,88 - 6,97 (m, 1 H) 7,28 - 7,26 (m, 1 H) 7,37 - 7,56 (m, 3 H) 7,75 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+, 391[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-279
.r>vi::nj3V;--..;.:CÍ Xa ....._.;-.Q:.-___._. ::o^AAA " ’ ’ X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,47 - 2,58 (m, 2 H) 2,85 - 2,96 (m, 2 H) 3,74 - 3,80 (m, 5 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,52 - 6,60 (m, 2 H) 6,64 (ddd, J=8,3, 2,4, 1,0 Hz, 1 H) 6,93 - 7,03 (m, 2 H) 7,16 - 7,32 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 330[M+H]+, 352[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 328[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-280
-Xa O* 0..../ °^XX F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,84 - 2,93 (m, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,08 - 4,25 (m, 2 H) 6,86 - 6,95 (m, 1 H) 7,00 - 7,12 (m, 3 H) 7,33 - 7,44 (m, 1 H) 7,74 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H) 8,06 - 8,08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]+, 407[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-281
" o.. °X \ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 3 H) 2,46 - 2,58 (m, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,05 - 4,24 (m, 2 H) 6,79 - 6,93 (m, 1 H) 7,01 - 7,12 (m, 2 H) 7,30 - 7,48 (m, 3 H) 8,02 (d, J=3,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
[Tabla 18-41]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-282
'""X X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,73 - 6,92 (m, 1 H) 7,00 - 7,13 (m, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, 1 H) 8,12 (dd, J=2,6, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 333[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-283
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,10 - 1,32 (m, 3 H) 2,40 - 2,61 (m, 2 H) 2,77 - 2,96 (m, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,02 - 4,21 (m, 2 H) 6,81 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H) 6,88 - 7,14 (m, 5 H) 7,16 - 7,24 (m, 1 H) 7,40 (dd, J=7,5, 1,9 Hz, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura
imagen78
Datos Analíticos
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]+, 340[M+Na]+.
Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-284
imagen79
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,34 (q, J=8,1 Hz, 2 H) 6,80 - 6,95 (m, 2 H) 7,17 - 7,35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-285
imagen80
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,40 (q, J=8,2 Hz, 2 H) 6,94 -7,05 (m, 2 H) 7,13 (dd, J=11,8, 1,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-286
imagen81
1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,35 (m, 9 H) 2,54 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,80 - 7,89 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 300[M-H]-, 336[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-287
imagen82
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,32 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 4,07 - 4,23 (m, 4 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 3 H) 7,87 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-288
imagen83
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,35 (m, 9 H) 2,52 (s, 2 H) 3,73 - 3,81 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,38 - 7,51 (m, 3 H) 7,60 (s, 1 H) 7,97 - 8,10 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 303[M+H]+, 325[M+Na]+.
[Tabla 18-42]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-289
o RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,59 - 0,74 (m, 2 H) 0,86 - 1,02 (m, 2 H) 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,80 - 2,01 (m, 1 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,98 - 7,04 (m, 2 H) 7,04 - 7,12 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=2,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+, 363[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-290
h RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,73 - 6,84 (m, 1 H) 7,03 - 7,09 (m, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7,96 - 8,05 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 313[M-H]-.
Ejemplo de
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Referencia A-291
■;ÍST .w o^Cy^L H) 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,96 - 7,03 (m, 1 H) 7,06 - 7,14 (m, 2 H) 7,35 - 7,43 (m, 2 H) 7,84 - 7,92 (m, 1 H) 8,40 - 8,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+, 391[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 367[M-H]-, 403[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-292
H l--. ..1', -+Q O" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,32 (m, 9 H) 2,49 (s, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,46 (s, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 1 H) 7,33 - 7,40 (m, 2 H) 7,72 - 7,79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+, 338[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-293
^°T0 H V! . ' o RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,33 (m, 9 H) 2,52 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,27 (s, 1 H) 7,33-7,50 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+, 338[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-294
‘V' ij _ ^N-J 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 - 1,34 (m, 9 H) 2,23 (s, 3 H) 2,50 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 3 H) 7,94 - 8,06 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 317[M+H]+, 339[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-295
"T ñr v: k;: ... RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,26 - 0,41 (m, 2 H) 0,57- 0,70 (m, 2 H) 1,17 (s, 6 H) 1,20- 1,26 (m, 4 H) 2,63 (s, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,81 - 6,87 (m, 2 H) 7,17-7,22 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+.
[Tabla 18-43]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-296
¿p- T Ü A \ '.rí.; XJ-. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,46 - 0,56 (m, 2 H) 0,66 - 0,76 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,49 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,95 - 7,03 (m, 2 H) 7,14 - 7,21 (m, 2 H) 7,63 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-297
fl / RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (s, 6 H) 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,63 (s, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,23 - 7,25 (m, 2 H) 7,44 - 7,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-298
T H- £ yj3 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,01 (s, 2 H) 6,88 - 6,95 (m, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 4 H) 7,29 - 7,35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 326[M-H]-.
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-299
Ci _,o : j w V ci \ y ¿Y ~~~\ 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,03 (s, 2 H) 6,83 - 6,95 (m, 2 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,28 - 7,32 (m, 3 H) 7,42 - 7,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 348[M+H]+, 370[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 346[M-H]-, 382[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-300
\ H ..J .-v RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 - 1,34 (m, 8 H) 1,58 - 1,65 (m, 1 H) 1,67 - 1,79 (m, 2 H) 1,80 - 1,94 (m, 2 H) 2,36 - 2,54 (m, 3 H) 2,90 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 200[M+H]+.
[Tabla 18-44]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-301
-a ' 'h "i T i " 'J .'Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,32 (s. 3 H) 2,40 (s. 3 H) 2,48 - 2,56 (m, 2 H) 2,84-2,91 (m, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,85 (s, 2 H) 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 367[M+H]+, 389[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 366[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-302
W- II RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,27 - 0,41 (m, 2 H) 0,54 -0,66 (m, 2 H) 1,15- 1,33 (m, 4 H) 2,24 (s, 3 H) 2,44 - 2,58 (m, 2 H) 2,82 - 2,97 (m, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,80 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 6,98-7,13 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-303
0 ^ I ^ ^ / ^ H 1 J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 1 H) 7,53 - 7,60 (m, 1 H) 8,31 (d, J=2,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 287[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-304
0: JL ií-, ■- Tr' 'N-' H 1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,32 (m, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,08 - 4,21 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 1 H) 7,77 (dd, J=8,2, 2,3 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=2,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 287[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-305
...-I II H fY RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 - 2,00 (m, 13 H) 3,52 (s, 2 H) 4,05 - 4,26 (m, 2 H) 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 388[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-306
yyX •cr >0 ^ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,67 - 1,81 (m, 4 H) 1,81 -1,90 (m, 2 H) 2,04 - 2,12 (m, 2 H) 3,65 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H) 7,38 - 7,45 (m, 4 H) 7,51 -7,60 (m, 4 H).
MS ESI posi: 310[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-307
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H) 0,59- 0,68 (m, 2 H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,191,35 (m, 1 H) 2,33 - 2,55 (m, 2 H) 3,08 - 3,21 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,65 - 3,82 (m, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 6,82 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
. I 1 _ , § L 4 ,,,. 6,89 (m, 2 H) 7,18-7,25 (m,2H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
[Tabla 18-45]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-308
^ n ..... jí i ..c J " ■■■-■ -0" x : RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,90 - 2,13 (m, 4 H) 2,41 - 2,49 (m, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 4 H) 7,52 - 7,60 (m, 4 H).
MS ESI posi: 310[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-309
.^jjUXXV ■- a- -J - - ■' >-f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,39 (m, 6 H) 3,40 (q, J=7,1 Hz, 1 H) 3,69 (d, J=12,9 Hz, 1 H) 3,79 - 3,87 (m, 1 H) 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,00 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,06 - 7,14 (m, 2 H) 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,83 - 7,93 (m, 1 H) 8,40-8,48 (m. 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+, 391[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 367[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-310
...a, X" FX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,39 (s, 6 H) 3,65 (s, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,81 - 7,93 (m, 1 H) 8,37-8,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 262[M+H]+, 391[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 367[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-311
y h r T x Jk --jx. J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,26 - 0,40 (m, 2 H) 0,56 - 0,70 (m, 2 H) 1,17 - 1,35 (m, 1 H) 3,41 (s, 2 H) 3,62 - 3,88 (m, 7 H) 6,86 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,15 - 7,30 (m, 2
MS ESI/APCI Dual posi: 250[M+H]+, 272[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-312
_ i i 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,27 - 0,42 (m, 2 H) 0,54 - 0,73 (m, 2 H) 1,15 - 1,36 (m, 7 H) 3,24 - 3,43 (m, 1 H) 3,54 - 3,65 (m, 1 H) 3,66 - 3,84 (m, 3 H) 4,19 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,91 (m, 2 H) 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+, 300[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-313
i h YX X.' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,37 (m, 2 H) 0,60 - 0,66 (m, 2 H) 1,18 - 1,33 (m, 1 H) 1,36 (s, 6 H) 3,54 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+, 300[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-314
0 ^ X r ^ ^ H ''y/Á RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,26 - 0,44 (m, 2 H) 0,56 - 0,69 (m, 2 H) 1,06 - 1,32 (m, 4 H) 2,46 - 2,78 (m, 2 H) 3,37 - 3,51 (m, 1 H) 3,53 - 3,63 (m, 1 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 3,97 - 4,19 (m, 3 H) 6,80 - 6,87 (m, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,23 - 7,37 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+, 376[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 352[M-H]-.
[Tabla 18-46]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-315
0 y, nH NNR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,24 - 0,40 (m, 2 H) 0,57- 0,69 (m, 2 H) 1,18 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,22 - 1,35 (m. 1 H) 2,51 - 2,79 (m, 2 H) 3,38 - 3,51 (m, 1 H) 3,54 - 3,63 (m. 1 H) 3,78 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 4,02 - 4,17 (m, 3 H) 6,76 - 6,92 (m, 2 H) 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,23 - 7,42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+, 376[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 352[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-316
sil .. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H) 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1,191,35 (m, 1 H) 2,33 - 2,55 (m, 2 H) 3,08 - 3,21 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,65 - 3,82 (m, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,18-7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-317
H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H) 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 1,20 - 1,34 (m, 1 H) 1,64 - 1,71 (m, 4 H) 2,57 (s, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 7 H) 3,79 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,85 - 3,95 (m, 2 H) 6,83 - 6,90 (m, 2 H) 7,24-7,31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-318
I \> RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,31 - 0,38 (m, 2 H) 0,60-0,68 (m, 2 H) 1,19- 1,35 (m, 4 H) 2,96 (s, 2 H) 3,74 - 3,81 (m, 4 H) 4,11 - 4,21 (m, 2 H) 4,53 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,66 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 6,82 - 6,90 (m, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-319
x i I ^ ^ "xr "t\t "y H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,40 (m, 2 H) 0,60 - 0,70 (m, 2 H) 1,17 - 1,34 (m, 1 H) 2,76 - 2,82 (m, 2 H) 3,48 (dd, J=6,8, 4,9 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H). 3,73 (d, J=2,8 Hz, 2 H) 3,79 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 5,36 - 5,53 (m, 1 H) 6,87 (d. J=8,7 Hz, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-320
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,40 (m, 2 H) 0,58 - 0,70 (m, 2 H) 1,17 - 1,35 (m, 1 H) 2,76 - 2,84 (m, 2 H) 3,43 - 3,54 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 3,73 (d, J=2,6 Hz, 2 H) 3,79 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 5,42 (s ancho, 1 H) 6,80 - 6,94 (m, 2 H) 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-321
:•© . ...... y V' ^ "'"V ^ M Y. . JY. . ^ yy 1H HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,10 - 1,30 (m, 10 H) 1,57 - 1,78 (m, 1 H) 1,80 - 1,91 (m, 2 H) 2,38 - 2,47 (m, 4 H) 2,80 - 2,93 (m, 2 H) 4,08 - 4,18 (m, 2 H) 4,70 - 4,81 (m, 2 H) 6,42 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=4,8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 321[M+H]+.
[Tabla 18-47]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,13 - 0,21 (m. 2 H) 0,51 - 0,59 (m, 2 H) 0,97 - 1,31 (m, 12 H) 1,53 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-322
H Y YY Y Y Y 1,69 (m, 1 H) 1,77 - 1,89 (m, 2 H) 2,24 - 2,29 (m, 2 H) 2,37 - 2,46 (m, 4 H) 2,48 - 2,62 (m. 1 H) 2,04 - 3,06 (m, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 1 H) 4,07 - 4,20 (m, 2 H) 4,59 - 4,70 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-323
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,28 - 0,43 (m, 2 H) 0,57 - 0,74 (m, 2 H) 1,12 - 1,33 (m, 4 H) 2,47 - 2,85 (m, 2 H) 3,40 - 3,52 (m, 1 H) 3,54 - 3,63 (m, 1 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,98 - 4,19 (m, 3 H) 6,76 - 6,89 (m, 2 H) 7,08 - 7,19 (m, 2 H) 7,29 (ddd, J=7,8, 4,8, 0,8 Hz, 1 H) 7,73 (dt, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,48 - 8,62 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-324
:|Y%i Hi üi, ¿Y ---. '•'• ■ ri"'"" Y—t RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,28 - 0,43 (m, 2 H) 0,57 - 0,70 (m, 2 H) 1,13 - 1,33 (m, 4 H) 2,53 - 2,81 (m, 2 H) 3,41 - 3,52 (m, 1 H) 3,53 - 3,64 (m, 1 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,02 - 4,18 (m, 3 H) 6,78 - 6,92 (m, 2 H) 7,14 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,73 (dt, J=7,9, 1,9 Hz, 1 H) 8,48- 8,63 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Ha]+.
Ejemplo de Referencia A-325
0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,39 (m, 2 H) 0,58 - 0,68 (m, 2 H) 1,19 - 1,34 (m, 1 H) 2,42 (d, J=6,4 Hz, 2 H) 2,68 - 2,91 (m, 2 H) 3,21 - 3,32 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 3,71 - 3,81 (m, 4 H) 6,78 - 6,86 (m, 2 H) 7,09 - 7,34 (m, 7 H).
US ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-326
o JO H ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,39 (m, 2 H) 0,58 - 0,68 (m, 2 H) 1,19 - 1,34 (m, 1 H) 2,42 (d, J=6,4 Hz, 2 H) 2,68 - 2,91 (m, 2 H) 8,21 - 8,33 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 3,71 - 3,81 (m, 4 H) 6,78 - 6,86 (m, 2 H) 7,09 - 7,34 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-327
^ 1 ^ ^ . 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,20 - 0,49 (m. 2 H) 0,56 - 0,72 (m, 2 H) 1,10 - 1,63 (m, 9 H) 1,91 - 2,18 (m, 2 H) 2,64 (s, 2 H) 3,68 (s, 5 H) 3,74 - 3,84 (m, 2 H) 8,84 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2 H).
US ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+, 354[M+Ha]+.
Ejemplo de Referencia A-328
B 0' . " ^O'OX- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,25 - 0,40 (m, 2 H) 0,56 - 0,69 (m, 2 H) 1,17 - 1,76 (m, 11 H) 2,52 (s, 2 H) 3,60 (s, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,22 - 7,34 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+, 354[M+Na]+.
[Tabla 18-48]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-329
, 1 v _ . ^ ~"c A ¡Y H Ll . NH2 ’-cr y 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm ppm 1,18 - 1,33 (m, 9 H) 2,50 (s, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,87 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,31 (d, J=8,7 Hz, 2 H).
MS ESI/kPCI Dual posi: 309[M+H]+, 331[M+Ha]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 307[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-330
? V ^ ^ ^ Y"i Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 (s, 6 H) 1,18 - 1,45 (m, 4 H) 1,59 - 1,79 (m, 4 H) 1,88 - 2,01 (m, 2 H) 2,35 - 2,44 (m, 4 H) 2,82 - 2,94 (m, 2 H) 3,48 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,18 - 7,36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-331
^ X T ^ ^ * Xw RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,39 (m, 2 H) 0,58 - 0,67 (m, 2 H) 0,88 - 0,92 (m, 6 H) 1,19 - 1,34 (m, 1 H) 1,79 - 1,95 (m, 1 H) 2,27 - 2,50 (m, 2 H) 2,80 - 2,92 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,70 (s, 2 H) 3,75 - 3,82 (m, 2 H) 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+, 328[M+Ha]+.
Ejemplo de Referencia A-332
■XX...,-s X II. X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,39 (m, 2 H) 0,59 - 0,69 (m, 2 H) 0,85 - 1,00 (m, 6 H) 1,18 - 1,35 (m, 1 H) 1,79 - 1,95 (m, 1 H) 2,26 - 2,50 (m, 2 H) 2,81 - 2,95 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,70 (s, 2 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+, 328[M+Ha]+.
Ejemplo de Referencia A-333
, S . tt RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,28 - 0,39 (m, 2 H) 0,56 - 0,63 (m, 2 H) 1,19 - 1,36 (m, 10 H) 2,50 (s, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 4,02 - 4,20 (m, 4 H) 6,73 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,02 - 8,07 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Ha]+.
Ejemplo de Referencia A-334
'■ ■ ' 11 r |i ;H' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,38 (m, 2 H) 0,59 - 0,69 (m, 2 H) 1,15 - 1,35 (m, 1 H) 2,29 - 2,45 (m, 1 H) 2,62 - 2,75 (m, 1 H) 3,57 - 3,70 (m, 1 H) 3,70 - 3,74 (m, 2 H) 3,79 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,05 - 4,17 (m, 1 H) 4,29 - 4,40 (m, 1 H) 6,87 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,20 (d, J=8,9 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+Ha]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 260[M-H]+.
Ejemplo de Referencia A-335
7 \ H LiL ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,28 - 0,39 (m, 2 H) 0,58 - 0,69 (m, 2 H) 1,17 - 1,35 (m, 1 H) 2,38 (dd, J=17,5, 4,7 Hz, 1 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 3,62 - 3,70 (m, 1 H) 3,73 (d, J=1,4 Hz. 2 H) 3,79 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,10 (dd, J=9,5, 4,1 Hz, 1 H) 4,36 (dd, J=9,5, 6,1 Hz, 1 H) 6,81 - 6,92 (m, 2 H) 7,15-7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 260[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-336
0 ^ 1 V ^ A U-N, jg. Xj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 1,22 - 1,31 (m, 3 H) 2,42 (s, 2 H) 2,71 - 2,81 (m, 1 H) 3,79 - 3,86 (m, 2 H) 4,07 - 4,27 (m, 6 H) 6,47 - 6,52 (m, 1 H) 8,28 - 8,32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
[Tabla 18-49]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-337
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,34 - 0,42 (m, 2 H) 0,59 - 0,67 (m, 2 H) 1,19 - 1,28 (m, 9 H) 1,28 - 1,41 (m, 1 H) 2,49 (s, 2 H) 3,28 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,32 (d, J=7,2 Hz, 2 H) 6,94 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,50
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
1 V " ^ ^ □ ^ ;H- (d, J=9,0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-338
1 i'Duí O-' X ■Axl^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,38 (m, 2 H) 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 1,18 - 1,33 (m, 1 H) 2,48 - 2,51 (m, 2 H) 3,14 - 3,27 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,34 - 3,47 (m, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 3,70 - 3,82 (m, 4 H) 6,79 - 6,.92 (m, 2 H) 7,17-7,28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+, 330[M+Ha]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 306[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-339
•Q:; ^ A "x" x - x ^cr ■ xx ■ ■ \X ■ --N ■ ::l> 1 I! RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,31 - 0,40 (m, 2 H) 0,57- 0,67 (m, 2 H) 1,19 - 1,36 (m, 10 H) 2,51 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,10 - 4,17 (m, 4 H) 8,09 (d. J=1,4 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=1,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-340
..................;¿L...... , X X,, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,27 - 0,39 (m, 2 H) 0,58-0,68 (m, 2 H) 1,18-1,35 (m, 1 H)2,15 (s, 6 H) 2,16 - 2,28 (m, 2 H) 2,31 - 2,45 (m, 2 H) 2,49 - 2,56 (m, 1 H) 3,03 - 3,17 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,74 - 3,83 (m, 3 H) 6,85 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H).
US ESI/APCI Dual posi: 321[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-341
0 s ■ D T A ^IÚ V" ■H kj RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 1,49 - 1,57 (m, 2 H) 1,64 - 1,76 (m, 2 H) 2,49 - 2,57 (m, 2 H) 3,27 - 3,40 (m, 2 H) 3,61 - 3,78 (m, 7 H) 7,22 - 7,26 (m, 1 H) 7,29 - 7,34 (m, 2 H) 7,35 - 7,39 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 363[M+H]+, 385[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-342
0 , _ 1 y^.n / H T- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,06 (s, 6 H) 0,90 (s, 9 H) 1,18 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,42 (s, 2 H) 2,66 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,70 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
Ejemplo de Referencia A-343
o ■'■■■■ ■■-■ ■-■ ■■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,31 - 1,46 (m, 10 H) 2,56 (s, 2 H) 2,86 - 2,96 (m, 2 H) 3,42 (s, 3 H) 4,12 - 4,19 (m, 2 H) 7,41 - 7,47 (m, 3 H) 7,59 - 7,66 (m, 2 H) 9,12 (s ancho, 2 H). HCl
US ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]+.
[Tabla 18-50]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-344
Yx . í . . ” '' T ii "i RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 1,51 - 1,60 (m, 2 H) 1,67 - 1,78 (m, 2 H) 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 3,31 - 3,42 (m, 2 H) 3,64 - 3,79 (m, 7 H) 7,32 - 7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 4 H) 7,53 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-345
_ iCY jíY ^ RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,32 - 1,61 (m, 10H) 2,61 (s, 2 H) 3,14 (s, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,33 (s, 2 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,61 - 7,68 (m, 4 H) 7,71 -7,77 (m, 2 H). HCl
Y)-- V \A J\A/ MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-346
Cu 0 , „ X'1' . I! . . .. ^""TO ... i i RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,45 (s, 9 H) 3,79 (s, 2 H) 3,85 (d, J=9,1 Hz, 2 H) 3,94 (d, J=9,1 Hz, 2 H) 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H) 7,39 - 7,47 (m, 4 H) 7,53 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+, 447[M+Ha]+.
US ESI/APCI Dual nega: 459[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-347
v I :Q: ^ ^ ;TCXv i jj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,02 - 2,08 (m, 1 H) 2,39 - 2,48 (m, 1 H) 2,55 - 2,64 (m, 1 H) 2,92 - 2,91 .(m, 2 H) 3,45 - 3,50 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,75 - 3,80 (m, 2 H) 5,63 (s ancho, 1 H) 7,35 - 7,47 (m. 5 H) 7,53 - 7,61 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 339[M+H]+, 361[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 373[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-348
.... # .. i O . " XX ' IX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,43 - 2,53 (m, 1 H) 2,62 - 2,70 (m, 1 H) 2,74 - 2,90 (m, 5 H) 3,41 - 3,52 (m, 2 H) 3,68 - 3,77 (m, 5 H) 7,32 - 7,47 (m, 5 H) 7,52 - 7,61 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 353[M+H]+, 375[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-349
i© ^ i ^ . ■- tnT X H L I « 1 J X’ ■■ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMOL-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,47 - 7,51 (m, 2 H) 7,53 - 7,57 (m, 2 H) 8,95 (s, 2 H) 9,20 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H].
Ejemplo de Referencia A-350
m n I ^ ^..^.^.., ■fí; RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,84 - 0,91 (m, 3 H) 1,21 - 1,34 (m, 15 H) 1,42 - 1,57 (m, 2 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,63 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 244[M+H]+.
[Tabla 18-51]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-351
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,46 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,85 (s. 2 H) 7,28 - 7,49 (m, 5 H) 7,52 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 256[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-352
-- l ^ ^ -0- >]•■ -y" H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,90 (d, J=6,7 Hz, 6 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,66 - 1,82 (m, 1 H) 2,42 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 2,48 - 2,54, (m, 2 H) 2,83 - 2,89 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 174[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-353
0 _ I ^ ^ ^ - ©3 ^ ©r n H 1 J RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,00 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 8,72 (s, 2 H) 9,13 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 210[M+H]+.
Ejemplo de Referencia
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,46 - 1,65 (m, 6 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-354
' 0 h i; i r j Y ' 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,29 - 3,39 (m, 2 H) 3,66 - 3,75 (m, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,33 - 7,37 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-355
y .... Jí .. . .. xcY H Ll y.-. r RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,60 - 1,67 (m, 2 H) 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,39 - 3,44 (m, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 6,03 - 6,11 (m, 1 H) 7,36 - 7,39 (m, 2 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 293[M+H]+, 315[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-356
x J, . iiv JL J ■n.r y' --- RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,34 (d, J=6,9 Hz, 3 H) 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,67 - 3,77 (m, 4 H) 3,81 - 3,88 (m, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 4 H) 7,52 - 7,61 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 270[M+H]+, 292[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-357
§ ;f [| JU. JL 0:’ >:■' ^ RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,31 (m, 3 H) 1,38 (s, 6 H) 3,67 (s, 2 H) 4,18 - 4,24 (m, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 4 H) 7,52 - 7,60 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 298[M+H]+, 320[M+Na]+.
[Tabla 18-52]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-358
^jO ■ o RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,37 - 1,53 (m, 4 H) 1,60 - 1,68 (m, 2 H) 1,71 - 1,81 (m, 2 H) 1,90 - 1,99 (m, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 4,21 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,31 - 7,36 (m, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 4 H) 7,52 -7,60 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-359
. 1 , .^ijyCr Ó RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,70 (s, 3 H) 3,77 (s, 2 H) 4,43 (s, 1 H) 7,28 - 7,49 (m, 10 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 332[M+H]+, 354[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-360
_ Jl _ _ ^ -- >cr -v-'-" Yy" Np RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 266[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-361
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,27 (m, 3 H) 1,31 - 1,74 (m, 10 H) 2,50 (s, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,78 (s, 2 H) 4,05 - 4,19 (m, 2 H) 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 354[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-362
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,36 - 2,03 (m, 10 H) 3,65 (s, 2 H) 4,22 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 406[M+H]+, 428[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura V . f:H Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-363
.—XA í A XxXX 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 2,03 (m, 22 H) 3,62 (s, 2 H) 4,21 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 7,33 - 7,62 (m, 8 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 394[M+H]+, 416[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-364
I ^ xxt RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,34 (m, 7 H) 1,35 - 1,58 (m, 4 H) 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,65 (s, 2 H) 3,05 (s, 3 H) 3,86 (s, 2 H) 4,17 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 354[M+H]+, 376[M+Na]+.
[Tabla 18-53]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-365
-- o-'. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00-1,18 (m, 1 H) 1,20 - 1,80 (m, 16 H) 1,81 - 2,01 (m, 4 H) 2,24 - 2,35 (m, 1 H) 2,38 - 2,56 (m, 1 H) 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,08-7,37 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 344[M+H]+, 366[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-366
1 . , . "A y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,88 (t, J=8,4 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1 H) 7,54 - 7,57 (m, 1 H) 7,84 - 7,87 (m, 1 H) 8,34 (d, J=2,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 330[M+H]+, 352[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-367
Oí: . X F" 'F h IXkj A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,41 (m, 3 H) 3,21 (t, J=13,3 Hz, 2 H) 3,87 - 3,97 (m, 2 H) 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,42 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=7,9 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-368
j ... ■' ''i:r' y'"i H [!■ \ Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,58 (s, 9 H) 2,44-2,58 (m, 2 H) 2,82-2,04 (m, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,09 - 4,21 (m, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 2 H) 7,90-7,98 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 308[M+H]+, 330[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-369
^ L/ v, ' ^ XX ^ Xj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,58 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,98 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,35 - 7,50 (m, 2 H) 7,81 - 7,95 (m, 2 H) 8,61 - 8,70 (m, 1 H) 8,73 - 8,89 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 286[M+H]+, 308[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-370
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,84 - 2,96 (m, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
.Q ' 'N' ' ' |,j_— H' | MS ESI/APCI Dual posi : 212[M+H]+, 234[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-371
.6 ^ X -v. V. >v. H L I / RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,93 (d, J=0,6 Hz, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 8,88 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 278[M+H]+, 300[M+Na]+.
[Tabla 18-54]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-372
O ■ H ir RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,60 (s, 9 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,92 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,67 (d, J=0,9 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,18 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 310[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-373
^ 1 F. S /-^ ' Y Th.J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,39 - 3,46 (m, 4 H) 3,76 - 3,83 (m, 4 H) 3,85 (d, J=0,9 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,00 (t, J=0,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 300[M+H]+, 322[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-374
^ A Yir- H S--Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,32 (m, 3 H) 2,38 - 2,45 (m, 3 H) 2,49 - 2,58 (m, 2 H) 2,98 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,98 - 4,10 (m, 2 H) 4,10 - 4,21 (m, 2 H) 6,75-6,88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 229[M+H]+, 251[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-375
-M ^ i ^ ^ ^ "T-J" "-rf Y H l i . --M-- 1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 - 1,31 (m, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,46 - 2,64 (m, 6 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,11 - 3,26 (m, 4 H) 3,72 (s, 2 H) 4,07 - 4,19 (m, 2 H) 6,80 - 6,97 (m, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 328[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-376
Y „ i _ _ „ ■ --o--' >.y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,88 - 2,01 (m, 2 H) 2,26 (s, 6 H) 2,39 - 2,58 (m, 4 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,80 - 6,90 (m, 2 H) 7,17-7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 309[M+H]+, 331[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-377
0;: X5 -ft:' "Y' "Y H; x. ^ ' í RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,30 (m, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 2,45 - 2,56 (m, 2 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,03 - 4,20 (m, 4 H) 4,37 - 4,48 (m, 2 H) 6,87 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 310[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-378
O _..1...^ ^ _ ^0 >1-' Y ■■■■■■■■ ' ::H- . w.; -.-W •#* #t¿. yy Y" T T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,34 (s, 6 H) 2,53 - 2,67 (m, 4 H) 2,82 - 2,93 (m, 2 H) 3,51 - 3,63 (m, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 322[M+H]+, 344[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega : 320[M-H]-.
[Tabla 18-55]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-379
Oí: 0 F h RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,80 - 6,91 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 338[M+H]+, 360[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 336[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-380
i ^ ^ H 1. t. tí „ Jl RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 2,45 - 2,61 (m, 2 H) 2,83 - 2,94 (m, 2 H) 3,73 (q, J=5,5 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,25 - 4,35 (m 2 H) 6,43 - 6,60 (m, 1 H) 7,40 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 337[M+H]+, 359[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-381
w- _ . J * - ■ :o":' X"-‘" > Y 1 H 1 i x X J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,50 - 2,56 (m, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,76 (d, J=4,8 Hz, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 1 H) 7,33 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,56 (s ancho, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 1 H) 7,79 - 7,87 (m, 2 H) 8,57 (dt, J=5,0, 0,9 Hz, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 342[M+H]+, 364[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 340[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-382
I H W As Ak/xA- T Y1 ;0" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,85 - 2,93 (m, 2 H) 3,10 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,79 - 3,95 (m, 4 H) 4,06 - 4,23 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,45 - 7,56 (m, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,68 - 7,77 (m, 2 H) 8,51 - 8,60 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 356[M+H]+, 378[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 354[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-383
’t¡: ... ' 1 ... ... ,.. ... NA Ni"' NA ^1 y;Q: H J .., ... ,^. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,98 - 2,14 (m, 2 H) 2,34 - 2,43 (m, 2 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,44 - 3,68 (m, 6 H) 3,84 (8, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 1 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 1,69 - 7,81 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 362[M+H]+, 384[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 360[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-384
■;fá. . í _ . . N, 0;. H H. .1. ,N. .1. .Y ^ s,p...sv Sg- ^ %: RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,51 (s, 9 H) 2,53 (t. J=6,4 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,08 - 4,21 (m, 4 H) 6,59 - 6,67 (m, 1 H) 7,36 - 7,43 (m, 2 H) 7,74 - 7,80 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 365[M+H]+, 387[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 363[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-385
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,76 - 0,92 (m, 2 H) 1,15 - 1,37 (m, 4 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,58 - 2,74 (m, 2 H) 2,84 - 3,00 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,83 7,09 (m, 4 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
:;o « i§ kf'
MS ESI/APCI Dual posi : 266[M+H]+.
[Tabla 18-56]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-386
M rf'^T01 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,56 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,91 - 2,98 (m, 2 H) 3,92 (s, 2 H) 4,15 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 6,94 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,22 - 7,35 (m, 4 H) 8,31 - 8, 36 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 333[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-387
- 1 -v. ^ ^ "h" ir 'i 11, T>T Xr' 'O" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,48 - 2,55 (m, 2 H) 2,84 - 2,93 (m, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,64 - 6,78 (m, 3 H) 6,83 - 6,90 (m 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 1 H) 7,62 -7,76 (m, 1 H) 8,07-8,19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 331[M+H]+, 353[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 329[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-388
^ ^XiXX^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,92 - 7,03 (m, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,31 7,38 (m, 2 H) 8,10 - 8,19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 333[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-389
^ °H ■.......... h ¿; xnxjN RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,57 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,96 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,94 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, H) 6,98 - 7,10 (m, 2 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 8,35 - 8,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+. 391[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 367[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-390
_ 1 _ _ _,C.I - * ]¡- r r v ^ 'W-X v RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,82 - 2,03 (m, 4 H) 2,33 - 2,51 (m, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4,12 - 4,25 (m, 2 H) 7,22 - 7,30 (m, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 366[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-391
rr ... I ^ ^ ^ ^ >C'^ r n H X. A. -í- ^ im- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 - 1,31 (m, 9 H) 2,68 (s. 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,93 - 4,02 (m, 3 H) 4,08 - 4,19 (m, 2 H) 6,78 - 6,85 (m, 1 H) 7,35 - 7,51 (m, 4 H) 7,74 - 7,82 (m, 1 H) 8,35 - 8,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+, 365[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-392
;;o ^ J ^ ^ ^ " -■:■ rr | 11 ... H X. JX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,81 (m, 4 H) 1,18 (s, 6 H) 1,20 - 1,27 (m, 3 H) 2,62 - 2,67 (m, 2 H) 3,67 - 3,77 (m, 3 H) 4,07 - 4,17 (m, 2 H) 6,95 - 7,02 (m, 2 H) 7,18-7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 290[M-H]-.
[Tabla 18-57]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-393
' \ RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,33 - 0,42 (m, 2 H) 0,57 - 0,70 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,26 - 1,39 (m, 1 H) 2,47 - 2,56 (m, 2 H) 2,81 - 2,92 (m, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 3,87 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-394
^ i ^ "f i . 'kXs T\T cr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,30 (m, 3 H) 1,85 - 2,03 (m, 4 H) 2,30 - 2,50 (m, 2 H) 2,93 (s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,08 - 4,22 (m, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 6,73 - 6,85 (m, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 4 H) 7,75 - 7,83 (m, 1 H) 8,35 - 8,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-395
■Ü RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,62 - 0,72 (m, 2 H) 0,89-0,98 (m, 2 H) 1,18 (s, 6 H) 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,81 - 1,94 (m, 1 H) 2,64 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,06 - 4,17 (m, 2 H) 6,98 - 7,05 (m, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-396
y "XX, ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,71 - 0,82 (m, 4 H) 1,21 - 1,29 (m, 3 H) 1,81 - 2,03 (m, 4 H) 2,30 - 2,49 (m, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 3,65 - 3,79 (m, 3 H) 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,95 - 7,02 (m, Z H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+, 326[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-397
Xj" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,01 (s, 2 H) 6,90 - 6,96 (m, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 7,19 - 7,28 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 326[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-398
0 ....... X - ■ 'ü'"' h' i x.n...r:.jí' v RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 - 2,97 (m, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,99 - 7,08 (m, 2 H) 7,27 - 7,43 (m, 3 H) 7,61 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,42 - 8,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+, 391[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 367[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-399
^ ,, '■^ >r ~y 'íw ri ''t H: 1 J J i ''v^ Xf' ^ ''Cl RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,48 - 2,56 (m, 2 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,82 - 6,99 (m, 2 H) 7,10 - 7,27 (m, 2 H) 7,70 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 347[M-H]-.
[Tabla 18-58]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-400
w I ^ ^ > ' TS ■■ ' >]' ■■■:,■' H l Á J 1 "'O-" "’f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,26 (d, J=1,9 Hz, 3 H) 2,46 - 2,57 (m, 2 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,76 - 6,94 (m, 3 H) 7,11 - 7,22 (m, 1 H) 7,70 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+, 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 331[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-401
^ - ^oxxxx RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 3 H) 2,27 (d, J=2,0 Hz, 3 H) 2,46 - 2,57 (m, 2 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,78 - 7,08 (m, 4 H) 7,69 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,04 - 8,12 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+, 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 331[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-402
0 II ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 6,92 - 6,97 (m, 2 H) 7,23 - 7,30 (m, 4 H) 7,37 - 7,42 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 348[M+H]+, 370[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 346[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-403
X ^ ^o:" V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,38 - 0,45 (m, 2 H) 0,49 - 0,58 (m, 2 H) 1,20 - 1,30 (m, 6 H) 1,61 - 1,71 (m, 1 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz. 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,68 - 3,75 (m, 4 H) 4,13 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,81 - 6,89 (m, 2 H) 7,15-7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-404
0- H -p RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,31 (m, 3 H) 2,05 - 2,32 (m, 4 H) 2,35 - 2,62 (m, 3 H) 2,83 (d, J=7,6 Hz, 2 H) 2,88 - 2,96 (m, 2 H) 3,42 - 3,67 (m, 1 H) 4,04 - 4,24 (m, 2 H) 6,89 - 7,05 (m, 2 H) 7,09 - 7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 280[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-405
i;.© >Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,89 - 6,96 (m, 2 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,75 - 7,81 (m, 1 H) 8,58 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=1,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 313[M-H]-, 349[M+Cl]+.
Ejemplo de Referencia A-406
0 1 w _ _ - -0- ■■■■■ -ti- -t;--- -¡i ex RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 329[M+H]+, 351[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-407
m f X ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 7,05 - 7,12 (m, 1 H) 7,32 - 7,46 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+, 354[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 330[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-408
<*: ^ Jt ^ ^ ^ ^ V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,05 (s, 2 H) 6,89 - 6,95 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 4 H) 7,43 - 7,49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 398[M+H]+. 420[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 396[M-H]-, 432[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-409
0 _ l _ (Y" 'ir RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,32 (m, 6 H) 2,43 - 2,57 (m, 2 H) 2,66 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 2,79 - 2,96 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,99 - 7,09 (m, 2 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,67 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 329[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-410
r&: , I ^ ^ ^ ^ ... *W "'0'’ ""?" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,19 - 1,32 (m, 3 H) 1,60 - 1,74 (m, 2 H) 2,44 - 2,66 (m, 4 H) 2,79 - 2,96 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,05 - 4,22 (m, 2 H) 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 7,12 - 7,28 (m, 2 H) 7,67 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,00 - 8,19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-411
^ 1 _ ^ ^ 1 ■ ,:i ■■' i r; i r ir ■ Ir -Xr • ■ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,30 (m, 9 H) 2,46 - 2,57 (m, 2 H) 2,79 - 2,99 (m, 3 H) 3,75 (s, 2 H) 4,08 - 4,20 (m, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,14 - 7,34 (m, 2 H) 7,67 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-412
' X XjC ... F ■ IJ F/> RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,33 (m, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 2,47 - 2,59 (m, 2 H) 2,82 - 2,93 (m, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,05 - 4,20 (m, 2 H) 4,33 (q, J=8,1 Hz, 2 H) 6,74 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-413
M ^ I .. ^ _ " B I] ^ ^ ‘ ° 1J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 6,78 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,30 - 7,41 (m, 3 H) 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 7,59 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+, 337[M+Na]+.
[Tabla 18-60]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-414
íí ■ u RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,83 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,04 - 7,14 (m, 2 H) 7,28 - 7,47 (m, 5 H),
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 326[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-415
" ' cr ' ' Tf ':,'l F _ h 1 1 "'Cr-p RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,48 - 2,55 (m, 2 H) 2,56 - 2,70 (m, 2 H) 2,8,8 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,07 - 4,23 (m, 4 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-416
::Q 'ir t í Fv.^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,29 (m, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,48 - 2,55 (m, 2 H) 2,56 - 2,72 (m, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,08 - 4,23 (m, 4 H) 6,69 - 6,78 (m, 1 H) 7,04 - 7,14 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-417
;;0 JL -JL- JL M ••• jj ''p-- ••■¡i'-'' f-y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,46 - 2,57 (m, 2 H) 2,59 - 2,74 (m, 2 H) 2,82 - 2,90 (m, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,25 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 1 H) 6,98 - 7,15 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-418
M JL M >■ i r n ■--10-' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,93 - 8,19 (m, 1 H) 8,34 (d, J=1,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-419
0 II _ ^ H i A. L JL -4^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,23 (s, 6 H) 2,32 - 2,70 (m, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 4,01 - 4,25 (m, 2 H) 6,70 - 6,77 (m, 1 H) 6,78 - 6,84 (m, 1 H) 6,87 - 6,99 (m, 2 H) 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,17 - 7,34 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 328[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-420
■■■ V.- '-■■ >r y-- y H kJL XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,08 (s, 2 H) 6,89 - 6,99 (m, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,18 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+H]+, 368[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 344[M-H]-.
[Tabla 18-61]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-421
T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,02 (s, 2 H) 6,81 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,02 - 7,14 (m, 4 H) 7,36 - 7,44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+H]+. 368[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 344[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-422
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,06
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
^ i ^ ^ ^ ^ " ^ [: 1 A (s, 2 H) 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,06 - 7,15 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+, 434[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 410[M-H]-, 446[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-423
f:¡ -CuD RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00-1,10 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,37 - 1,56 (m, 3 H) 1,86 - 1,94 (m, 2 H) 2,14 - 2,23 (m, 2 H) 2,46 - 2,56 (m, 4 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,10 - 4,20 (m, 3 H) 6,86 - 6,95 (m, 3 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-424
XX XI RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,33 (m, 3 H) 1,34 - 1,71 (m, 7 H) 1,93 - 2,10 (m, 2 H) 2,44 - 2,58 (m, 4 H) 2,80 - 2,96 (m, 2 H) 4,04 - 4,23 (m, 2 H) 4,47 - 4,59 (m, 1 H) 6,83 - 6,99 (m, 3 H) 7,19 - 7,34 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-425
X: H La i J T : "' G,l, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H) 7,78 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-426
m ,...1! ^...., ,, ,,,. ,, •- ■ Aia AA \a Ai -A V' H L L 1J T i:r ■m RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,99 - 7,09 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,47 - 7,56 (m, 1 H) 7,82 (d, J=2,0 H 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-427
~ JAx ,01 lyyX i -O"'A"‘o nW RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,95 (s, 2 H) 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+, 389[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 365[M-H]-.
[Tabla 18-62]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-428
I . _ ^ H '=/ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,40 (m, 4 H) 1,58 - 1,92 (m, 3 H) 1,94 - 2,40 (m, 3 H) 2,46 - 2,57 (m, 2 H) 2,58 - 2,67 (m, 2 H) 2,83 - 2,96 (m, 2 H) 3,00 - 3,17 (m, 1 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,12 - 7,33 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 276[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-429
© , j# , , -A A- -n; Y 1 AX NA xa RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,36 - 0,43 (m, 2 H) 0,51 - 0,58 (m, 2 H) 1,10 - 1,29 (m, 6 H) 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,06 (s, 2 H) 4,09 - 4,18 (m, 2 H) 6,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
Ejemplo de
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,06 - 0,16
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Referencia A-430
m ,. 1 ... ... .... "t:r ■ -v- Y-r ■>*" ■ >j .•# H' L i, ~ (m, 2 H) 0,39 - 0,52 (m, 2 H) 0,73 - 0,90 (m, 1 H) 1,20 - 1,32 (m, 3 H) 1,61 - 1,71 (m, 2 H) 2,44 - 2,57 (m, 2 H) 2,82 - 2,93 (m, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 4,06 - 4,20 (m, 2 H) 4,34 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 6,70 (d, J=9,4 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,01 -8,09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-431
^ X ^ ^ ^ ■0'^¡T 0 ^ ^ r "Yf" A RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,38 - 2,44 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 2,64 - 2,71 (m, 2 H) 3,60 (s, 2 H) 4,04 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,94 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,27 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=7,9, 2,2 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 329[M+H]+, 351[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 327[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-432
■' 'j' ’ ' -t r H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,81 (m, 2 H) 0,82 - 0,89 (m, 2 H) 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,43 (t, J=6,7 Hz, 3 H) 2,78 (s, 2 H) 2,86 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 4,08 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 1 H) 7,25 - 7,38 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-433
m. rr" "’V' ^ J ^ ^ 1 J '-q -'•[••.]•-' ■"y;"' H £% RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,86 (m, 4 H) 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,43 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 2,85 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,09 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,33 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-443
w. 11 ^ " ^xx.... i... xr -rv1-' >i U RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,38 - 2,44 (m, 2 H) 2,64 - 2,72 (m, 2 H) 3,61 (s, 2 H) 4,04 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 6,95 - 7,02 (m, 2 H) 7,20 - 7,27 (m, 3 H) 7,77 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H) 8,40 (dd, J=4,9, 1,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 329[M+H]+, 351[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 327[M-H]-.
[Tabla 18-63]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-435
" lXXT RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 - 1,13 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,32 - 1,62 (m, 3 H) 1,83 - 1,05 (m, 2 H) 2,06 - 2,21 (m, 2 H) 2,43 - 2,57 (m, 4 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 3,98 - 4,10 (m, 1 H) 4,10 - 4,20 (m, 2 H) 6,79 - 6,87 (m, 2 H) 6,90 - 6,99 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-436
1 'V' ^ XQJp RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 - 1,17 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,37 - 1,67 (m, 3 H) 1,85 - 1,99 (m, 2 H) 2,10-2,25 (m, 2 H) 2,46 -2,59 (m, 4 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,05 = 4,30 (m, 3 H) 6,87 - 6,99 (m, 2 H) 7,45-7,58 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-437
"o ~s 'lf RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,58 - 0,71 (m, 2 H) 0,90 - 1,02 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,78 - 1,93 (m, 1 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 1 H) 7,00 - 7,10 (m, 2 H) 7,28 - 7,39 (m, 3 H) 7,97 - 8,08 (m, 1
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-438
„ 1 ^ ^ ^ H ° r i RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,17 (s, 2 H) 6,99 - 6,95 (m, 3 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7,48 (dd, J=8,4, 0,7 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 249[M+H]+, 371[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 349[M-H]-, 383[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-439
! . " ’■ li M-J' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, 1=7,1 Hz, 3 H) 2,46 (d, J=1,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6-5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,28 (s, 2 H) 6,93 - 6,98 (m, 2 H) 7,21 - 7,26 (m, 2 H) 7,41 (q, J=1,1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 333[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-440
. 1 . . m^;3 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,83 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 6,96 - 7,00 (m, 2 H) 7,20 - 7,30 (m, 2 H) 7,39 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+H]+, 382[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 358[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-441
m - i . ^ . T y-M fyy RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,30 (m, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,44 - 2,60 (m, 2 H) 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 4,08 - 4,20 (m, 2 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,18-7,26 (m, 2 H) 8,49 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+.
[Tabla 18-64]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-442
¡•o: H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,32 (m, 3 H) 2,05 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,55 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,82 - 2,98 (m, 2 H) 3,67 - 3,19 (m, 5 H) 4,06 - 4,22 (m, 2 H) 7,00 - 7,09 (m, 2 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 7,56 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=1,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-443
- J ^_ .. . >.r' H L 1, ^ M RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,45 - 3,56 (m, 2 H) 2,83 - 2,94 (m, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,75 (q, J=8,7 Hz, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, 1 H) 7,83 - 7,91 (m, 1 H).
Fr'F
MS ESI/APCI Dual posi: 321[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-444
D ^ i ^ ^ ^ , ^ > r'' a H. LIA Wv RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,08 - 0,17 (m, 2 H) 0,39 - 0,51 (m, 2 H) 0,75 - 0,91 (m, 1 H) 1,18 - 1,30 (m, 3 H) 1,61 - 1,74 (m, 2 H) 2,15-2,22 (m, 3 H) 2,47 - 2,58 (m, 2 H) 2,81 - 2,94 (m, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 4,06 - 4,20 (m, 2 H) 4,36 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 7,35 - 7,41 (m, 1 H) 7,80 - 7,90 (m, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-445
4 ::M xr w "t A n H L .A J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,21 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,33 - 1,82 (m, 3 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 2,09 - 2,24 (m, 2 H) 2,42 - 2,60 (m, 4 H) 2,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,79 - 4,95 (m, 1 H) 6,53 - 6,70 (m, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 1 H) 7,92 - 8,01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325LM+HJ'.
Ejemplo de Referencia A-446
^ i ^ ^ rf1 'u- .'>< ^ h r \ 'H HNR (300 MHz; CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,31 (s, 6 H) 2,40 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,71 (s, 2 H) 2,80 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,07 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 284[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-447
^ i _ _ ^ «Y) ^ XX nH HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 - 1,11 (m, 4 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,01 - 2,16 (m, 1 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,67 - 7,77 (m, 1 H) 8,61 - 8,73 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-448
ó - 1 _ - íTl 6 Ti ■ > A A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,06 (s, 2 H) 7,03 - 7,07 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 4 H) 8,24 - 8,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 329[M+H]+, 351[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 327[M-H]-, 363[M+Cl]-.
[Tabla 18-65]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-449
VQ ~ ” \ j RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,05 (s, 2 H) 6,94 - 7,01 (m, 3 H) 7,27-7,42 (m, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 314[M+H]+, 336[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 312[M-H]-, 348[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-450
A ..... 4 .... ^ * v T>y XT VA RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,89 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,02 (s, 2 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 7,05 7,11 (m. 2 H) 7,20 - 7,41 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 328[M+H]+, 350[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 326[M-H]-, 362[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-451
Q:';- 1 I " I ':i RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 6,76 (dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1 H) 7,18 (d. J=8,0 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,58 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=2,4, 0,5 Hz, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 329[M+H]+. 351[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-452
^ J ^ ^ ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 6,77 (dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1 H) 7,31 - 7,36 (m, 2 H) 7,36 - 7,42 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 347[M-H]+, 383[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia A-453
... íí ... .... ... 0, -T a RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,08 - 0,17 (m, 2 H) 0,41 - 0,53 (m, 2 H) 0,76 - 0,93 (m, 1 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,66 - 1,76 (m, 2 H) 2,44 - 2,57 (m, 2 H) 2,77 - 2,94 (m, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,39 - 4,47 (m, 2 H) 7,66 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,2 Hz, 1 H)
MS ESI/APCI Dual posi: 327[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-454
0 ^ 1 ^ ^ ^ -■■ -o-- •• - -ti-' y-'"'.. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,65 - 6,71 (m, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,57 - 7,68 (m, 1 H) 7,96 - 8,05 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-455
,:q; . i _ „ .. x ^ ^ ^ X H kv. JL TI Ai RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,39 - 7,47 (m, 2 H) 7,63 - 7,77 (m, 2 H) 7,89 - 7,96 (m, 2 H) 8,60 - 8,66 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+.
[Tabla 18-66]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-456
. i _ ^ ^ '-TJY YY H | i 0 '.jí '•Y 'ti L 1 .F ' A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 5 H) 7,56 - 7,84 (m, 1 H) 8,43 - 8,48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-457
X ' " ' h' Y 1 j;, " ' ’C j./ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,84 - 6,89 (m, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,74 - 7,80 (m, 1 H) 8,43 - 8,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]-.
Ejemplo de Referencia A-458
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,83 - 3,87 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,21 - 7,30 (m, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,62 - 7,71 (m, 1 H) 7,85 - 7,93 (m, 2 H) 8,36 - 8,42 (m, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura , ! "".......nQf X) Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-459
:© ■'--rA ^ H XX^V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,68 - 2,76 (m, 2 H) 2,95 - 3,08 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,98 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,19 - 7,54 (m, 4 H) 7,85 - 7,96 (m, 2 H) 8,28 - 8,34 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-460
0 ^ i ^ ^ ^ * O ,^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,31 - 1,60 (m, 5 H) 1,79 - 1,96 (m, 4 H) 2,47 - 2,57 (m, 4 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-461
' " OjZX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 - 1,15 (m, 2 H) 1,19 - 1,64 (m, 4 H) 1,83 - 1,96 (m, 2 H) 2,08 - 2,21 (m, 2 H) 2,44 - 2,57 (m, 4 H) 2,80 - 2,92 (m, 2 H) 4,02 - 4,27 (m, 4 H) 6,76 - 6,86 (m, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-462
0 " A'Xj ...... *'XX "C! RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,85 - 1,04 (m, 2 H) 1,20 - 1,58 (m, 6 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 H) 2,42 - 2,58 (m, 4 H) 2,86 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,20 - 3,35 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,1Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,25-7,35 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 354[M+H]+.
[Tabla 18-67]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-463
' * Q,0XJ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 - 1,13 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,32 - 1,59 (m, 3 H) 1,81 - 1,95 (m, 2 H) 2,00 - 2,22 (m, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 2,44 - 2,56 (m, 4 H) 2,81 - 2,22 (m, 2 H) 4,01 - 4,22 (m, 3 H) 8,74 - 6,85 (m, 2 H) 7,01 -7,11 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-464
OI; "..... K'\jviJ ' nH HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,13 (m, 2 H) 1,15 - 1,31 (m, 6 H) 1,33 - 1,62 (m, 3 H) 1,81 - 1,95 (m, 2 H) 2,10-2,24 (m, 2 H) 2,44 -2,65 (m, 6 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 4,03 - 4,22 (m; 3 H) 6,77 - 6,86 (m, 2 H) 7,05 - 7,13 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-465
' h-. ! 1 IJ- v-r >0" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00 - 1,19 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,32 - 1,62 (m, 3 H) 1,80 - 1,94 (m, 2 H) 2,07 - 2,23 (m, 2 H) 2,42 - 2,60 (m, 4 H) 2,87 (t. J=6,5 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,80 - 4,99 (m, 1 H) 6,57 - 6,68 (m, 1 H) 9,40 - 7,55 (m, 1 H) 8,00 - 8,11 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
Ejemplo de Referencia
MS ESI/APCI Dual posi : 325[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A-466
^ JL ^ Jr ^ cr W f > ífV H U,^Xj
Ejemplo de Referencia A-467
Lr * Cj-Xl MS ESI/APCI Dual posi: 324[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-468
_ I . . .. Ajljlj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,02 - 1,20 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,33 - 1,60 (m, 3 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 2,10 - 2,27 (m, 5 H) 2,43 - 2,58 (m, 4 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,82 - 4,99 (m, 1 H) 6,53 - 6,64 (m, 1 H) 7,30 - 7,41 (m, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 321[H+H]+.
Ejemplo de Referencia A-469
■T0 ^ " Xi - a ■" L j ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,54 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,72 - 6,80 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H) 7,87 - 7,98 (m, 2 H) 8,46 - 8,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 315[M+H]+.
[Tabla 18-68]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-470
"'o-"7 "V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,04 - 1,21 (m, 2 H) 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,35 - 1,62 (m, 3 H) 1,82 - 1,97 (m, 2 H) 2,10 - 2,26 (m, 2 H) 2,43 - 2,58 (m, 4 H) 2,82 - 2,93 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,93 - 5,10 (m, 1 H) 6,70 - 6,79 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 1 H) 8,36 - 8,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 375[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-4711
Q 'v^jí3t RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,84 - 1,04 (m, 2 H) 1,20 - 1,54 (m, 6 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 2,04 - 2,16 (m, 2 H) 2,41 - 2,55 (m, 4 H) 2,81 - 2,89 (m, 2 H) 3,21 - 8,35 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 8,96 - 7,07 (m, 2 H) 7,25-7,36 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 338[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-472
¡r cr V Y y w Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,02 - 1,21 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,35 - 1,66 (m, 3 H) 1,14 - 1, 95 (m, 2 H) 2,11 - 2,25 (m, 2 H) 2,44 - 2,60 (m, 4 H) 2,80 - 2,94 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,89 - 5,04 (m, 1 H) 6,62 - 6,71 (m, 1 H) 6,76 - 6,86 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 1 H) 8,08-8,18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 307[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-473
ri fr n" ■'O'" <:v RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,29 (m, 3 H) 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 2,94 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,92 (s, 2 H) 4,09 - 4,21 (m, 2 H) 7,10 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 7,36 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 8,07 - 8,11 (m, 1 H) 8,38 (d, J=1,4 Hz, 1 H).
NS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-474
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,09 - 0,17 (m, 2 H) 0,46 - 0,54 (m, 3 H) 0,77 - 0,93 (m, 1 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,60 (q, J=6,7 Hz, 2 H) 2,56 (t, J=6,6 Hz, 2
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
•0 ' ^ ^ f 1: A H H) 2,93 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,06 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,14 - 7,19 (m, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 8,25 (dd, J=2,8, 0,6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 293[M+H]+, 315[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-475
AX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,54 - 0,66 (m, 2 H) 0,84 - 0,93 (m, 2 H) 0,95 - 1,14 (m, 2 H) 1,21 - 1,31 (m, 3 H) 1,33 - 1,61 (m, 3 H) 1,78 - 1,95 (m, 3 H) 2,08 - 2,24 (m, 2 H) 2,43 - 2,57 (m, 4 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 4,01 - 4,22 (m, 3 H) 6,75 - 6,83 (m, 2 H) 6,94 - 7,01 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 346[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-476
.. J-L,. - ^ ■ w Y A if t H- L JL X J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,63 - 0,75 (m, 2 H) 0,90 - 1,01 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,85 - 1,97 (m, 1 H) 2,49 - 2,59 (m, 2 H) 2,88 - 2,97 (m, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 4,08 - 4,21 (m, 2 H) 8,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,08 7,16 (m, 2 H) 7,98 - 8,19 (m, 1 H) 8,84 (d, J=1,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 342[M+H]+.
[Tabla 18-69]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia A-477
A- X A ^ 'tr y > H u RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,84 - 1,02 (m, 2 H) 1,20 - 1,54 (m, 6 H) 1,78 - 1,89 (m, 2 H) 2,06 - 2,18 (m, 2 H) 2,40 - 2,58 (m, 4 H) 2,81 - 2,89 (m, 2 H) 3,21 - 3,37 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,24 - 7,37 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 320[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-478
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,13 - 0,24 (m, 2 H) 0,43 - 0,59 (m, 2 H) 0,82 - 1,12 (m, 3 H) 1,151,32 (m, 5 H) 1,34 - 1,53 (m, 1 H) 1,75 - 1,89 (m, 2 H) 1,98 - 2,11 (m, 2 H) 2,40 - 2,56 (m, 4 H) 2,81 - 2,90 (m, 2 H) 3,12 - 3,24 (m, 1 H) 3,29 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 284[M+H]+, 306[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-479
o A ii A Ay h; l. jlxj -W RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,52 - 0,66 (m, 2 H) 0,85 - 0,98 (m, 2 H) 1,02 - 1,56 (m, 8 H) 1,75 - 1,94 (m, 3 H) 2,09 - 2,25 (m, 2 H) 2,42 - 2,62 (m, 4 H) 2,79 - 2,95 (m, 2 H) 4,06 - 4,24 (m, 2 H) 4,82 - 4,99 (m, 1 H) 6,54 - 6,63 (m, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 1 H) 7,91 - 7,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 347[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-480
O"" ■ 1 ... ** RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,82 - 1,02 (m, 2 H) 1,12 - 1,31 (m, 5 H) 1,33 - 1,53 (m, 1 H) 1,71 - 1,87 (m, 2 H) 1,98-2,10 (m, 2 H) 2,39 -2,57 (m, 4 H) 2,79 - 2,92 (m, 4 H) 3,11 - 3,25 (m, 1 H) 3,66 (t, J=7,5 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,15 - 7,33 (m, 5 H).
NS ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-481
-0 - i a ... ,, ■' -M' ' A '■] H cvo RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,80 - 1,04 (m, 2 H) 1,12 - 1,30 (m, 6 H) 1,35 - 1,63 (m, 6 H) 1,64 - 1,87 (m, 4 H) 1,97-2,19 (m, 3 H) 2,40 -2,56 (m, 4 H) 2,79 - 2,91 (m, 2 H) 3,07 - 3,21 (m, 1 H) 3,31 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H).
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi : 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-482
... ii ... ^ ... X — Xl — Y -'Y' % N- —7— — RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 - 1,60 (m, 11 H) 1,77 - 1,95 (m, 2 H) 2,07 - 2,27 (m, 2 H) 2,40 - 2,65 (m, 6 H) 2,76 - 2,95 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,3 Hz, 2 H) 4,81 - 5,04 (m, 1 H) 6,54 - 6,67 (m, 1 H) 7,31 - 7,44 (m, 1 H) 7,89-8,00 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 335[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-483
i ^ „ * cw^ ha RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,78 - 1, 06 (m, 2 H) 1,14 - 1,57 (m, 6 H) 1,74 - 1,90 (m, 2 H) 2,00 - 2,19 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,40 - 2,56 (m, 4 H) 2,79 - 2,91 (m, 2 H) 3,16 - 3,38 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,08 - 7,22 (m, 4 H).
NS ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-484
M ^ Ay- v. h LA A RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,77 - 1,05 (m, 2 H) 1,09 - 2,06 (m, 15 H) 2,08 - 2,29 (m, 2 H) 2,38 - 2.59 (m, 4 1,09 - 2,06 (m, 15 H) 2,08 - 2,29 (m, 2 H) 2,38 - 2.59 (m, 4 H) 2,79 - 2,92 (m, 2 H) 3,07 - 3,29 (m, 1 H) 3,92 - 4,24 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 284[M+H]+, 306[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia A-485
... .1. ... ...... ^ A) '°"T 1 N. A- -C| RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,86 - 1,06 (m, 2 H) 1,19 - 1,57 (m, 6 H) 1,78 - 1,92 (m, 2 H) 2,04 - 2,21 (m, 2 H) 2,44 - 2,58 (m, 4 H) 2,88 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,24 - 3,45 (m, 1 H) 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 355[M+H]+.
Ejemplo de Referencia A-486 N-[1-(4-Clorofeml)-2-propaml]-p-alamnato de etilo
[Fórmula 181]
O
^ 11 ^
O N H
A una solución de hidrocloruro de éster etílico de p-alanina (1,00 g) en etanol (13,5 mL), se le añadieron sucesivamente trietilamina (907 ^L), 4-clorofenilacetona (1,32 g), ácido acético (1,5 mL) y complejo de borano-2- picolina (1,39 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 - 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,70 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,03 (d, J=6,2 Hz, 3 H) 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,40 - 2,49 (m, 2 H)
2,51 - 2,61 (m, 1 H) 2,65 - 2,76 (m, 1 H) 2,79 - 2,99 (m, 3 H) 4,10 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 270[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-1
N-{2-[4-(TrifluorometN)feml]propan-2-N}-p-alamnato de etilo
imagen84
imagen85
A una mezcla del compuesto (1,11 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 27-3, se le añadió metanol (6,00 mL) y agua (3,00 mL), acrilato de etilo (0,594 mL) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante un hora bajo irradiación 5 con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se pasaron a través de un separador de fases para concentrar a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-10:90) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (957 mg).
10 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,47 (s, 6 H) 2,39 - 2,49 (m, 2 H) 2,53 - 2,61 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,58 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
En los siguientes Ejemplos de Referencia B-2 a B-19, los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia 27-1
15 a 27-3, los Ejemplos de Referencia 45-1 a 47-1, o las calidades comerciales de las aminas correspondientes, así como las calidades comerciales de los ésteres de ácido acrílico o ésteres de ácido crotónico correspondientes se utilizaron como sustancias de partida y se trataron por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia B-1 o modificaciones del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 19-1 y 19-2.
20
[Tabla 19-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia B-2
' 1 • YX ^ u RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 2,51 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,84 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 2,90 - 2,96 (m, 4 H) 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 7,26 - 7,30 (m, 2 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,51 - 7,54 (m, 2 H) 7,56 - 7,60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-3
:: T "O RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,14 - 1,33 (m, 3 H) 2,34 - 2,56 (m, 2 H) 2,64 - 2,97 (m, 6 H) 4,00 - 4,23 (m, 2 H) 7,08 - 7,38 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 222[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-4
v O ,Q T H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,61 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,45 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,58 - 6,66 (m, 2 H) 6,72 (m, 1 H) 7,13-7,22 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 194[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-5
1 -ñ ..... RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,59 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,41 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,19 - 6,44 (m, 3 H) 6,93 - 7,18 (m, 4 H) 7,28-7,38 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 286[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-6
\ ...0.. 0 f H RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,62 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,44 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,59 - 6,65 (m, 2 H) 8,87 - 6,95 (m, 4 H) 6,99 - 7,04 (m, 1 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-7
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,97 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,50 (t, J=0,8 Hz, 1 H) 7,38 - 7,50 (m, 3 H) 7,76 - 7,85 (m, 2 H).
Núm. de Compuesto
Estructura
imagen86
Datos Analíticos
Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 275 [M+H]+.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,76 - 0,90 (m, 1 H) 0,92 - 1,18 (m, 6 H) 2,18 - 2,33 (m, 1 H) 2,33 - 2,51 (m, 1 H) 2,95 - 3,14 (m, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 7,43 - 7,54 (m, 2 H) 7,52 - 7,63 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 302[M+H]+, 324[M+Na]+.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 - 1,00 (m, 2 H) 1,00 - 1,09 (m, 2 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,46 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,85 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,32 - 7,47 (m, 5 H) 7,52 - 7,62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 310[M+H]+, 332[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia B-8
imagen87
Ejemplo de Referencia B-9
imagen88
[Formula 19-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia B-10
—X. .--x Í?S -^F Xr' xx RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,32 - 1,52 (m, 4 H) 1,69 - 1,91 (m, 5 H) 2,48 - 2,56 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 1 H) 2,85 - 2,93 (m, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,93 - 7,06 (m, 2 H) 7,12-7,20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+, 330[M+Na]+.
Ejemplo de Referencia B-11
::© I „ ^ Xr' ^ Y' r-\. f ¥ ■H VX, XxJ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,15 - 2,37 (m, 4 H) 2,41 - 2,57 (m, 3 H) 2,70 - 2,77 (m, 2 H) 2,84 - 2,96 (m, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,63 - 4,70 (m, 1 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H).
Ejemplo de Referencia B-12
m 0 1.1, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,52 - 1,72 (m, 2 H) 1,87 - 2,04 (m, 1 H) 2,32 - 2,45 (m, 2 H) 2,45 - 2,54 (m, 2 H) 2,62 - 2,70 (m, 2 H) 2,81 - 2,90 (m, 2 H) 3,80 - 3,98 (m, 1 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,37 (s, 2 H) 7,23 - 7,34 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-13
I ^ "o,o.XJ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H7 1,73 - 1,89 (m, 2 H) 2,03 - 2,24 (m, 1 H) 2,50 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,55 - 2,67 (m, 2 H) 2,68 - 2,76 (m, 2 H) 2,81 - 2,94 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,41 - 4,59 (m, 1 H) 6,65 - 6,70 (m, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H).
NS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-14
T '" -f-x ^ tx RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,93 - 2,23 (m, 4 H) 2,28 - 2,56 (m, 3 H) 2,67 (d, J=7,6 Hz, 2 H) 2,77 - 3,01 (m, 2 H) 4,03 - 4,23 (m, 3 H) 4,36 (s, 2 H) 7,21 - 7,35 (m, 4 H).
Ejemplo de Referencia B-15
Or ■ ” " ’í CX. 1 J RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,16 - 2,37 (m, 7 H) 2,41 - 2,61 (m, 3 H) 2,74 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,56 - 4,86 (m, 1 H) 6,57 - 6,82 (m, 2 H) 6,94 - 7,15 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia B-16
o F £ - w ■ n \ ¥ V RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,81 (m, 3 H) 2,17 - 2,42 (m, 4 H) 2,44 - 2,60 (m, 3 H) 2,75 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 2,91 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 4,05 - 4,22 (m, 2 H) 4,64 - 4,89 (m, 1 H) 6,83 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-17
0- yv\ í; a vQ-< %-v^' ''C| - RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 - 1,31 (m, 3 H) 2,20 - 2,34 (m, 4 H) 2,47 - 2,54 (m, 3 H) 2,74 (d, J=7,4 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 4,68 - 4,73 (m, 1 H) 6,67 (dd, J=6,8, 2,5 Hz, 1 H) 6,73 - 6,79 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m. 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+.
Ejemplo de Referencia B-18
0 1 F „ . -t :u F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 1,97 - 2,42 (m, 6 H) 2,53 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,90 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 342[M+H]+, 364[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 340[M-H]-, 376[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia B-19
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,02 (s, 6 H) 0,88 (s, 9 H) 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,38 - 2,50 (m, 2 H) 2,61 - 2,81 (m, 2 H) 3,40 - 3,51 (m, 1 H) 3,55 - 3,64 (m, 1 H) 3,67 - 3,76 (m 1 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+H]+.
Ejemplo de Referencia C-1
N-(5-FemlpentM)-p-alamnato de etilo
5
A una solución de hidrocloruro de éster etílico de p-alanina (2,00 g) en N,N-dimetilformamida (65,0 mL), se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,15 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de añadir (5-bromopentil)benceno (2.52 mL), la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 - 85:15) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (480 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,30 (m, 3 H) 1,31 - 1,70 (m, 6 H) 2,42 - 2,54 (m, 2 H) 2,56 -
2,67 (m, 4 H) 2,81 - 2,92 (m, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 3 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+.
20 Ejemplo de Referencia D-1
3-({[3-(4-Clorofenil)-isoxazol-5-il]metil}amino)-3-metilbutanoato de etilo
10
15
EtO_
[Fórmula 183]
>
H
EtO_
[Fórmula 184]
N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(1) Síntesis de 1-(4-dorofenil)-N-hidroximetanimina
[Fórmula 185]
HOm...........
Cl
A una solución de 4-clorobenzaldehído (10,0 g) en cloroformo (350 mL), se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (10,2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de argón. Después de añadir 2 moles/L de ácido clorhídrico (200 mL), se realizaron tres extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó con una mezcla líquida de n-hexano y cloroformo para proporcionar 1-(4-clorofenil)-N- hidroximetanimina en forma de un sólido incoloro (9,27 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,34 - 7,39 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 8,10 (s, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 156[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 154[M-H]-.
(2) Síntesis de 5-(bromometil)-3-(4-clorofenil)-isoxazol
[Fórmula 186]
9'N ^
Br 1 ■ , “'Cl
A una solución en cloroformo (28,5 mL) del compuesto (1,85 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadieron bromuro de propargilo (1,07 mL) y trietilamina (1.99 mL) y a continuación se añadió gota a gota hipoclorito de sodio al 5% en solución acuosa (57,0 mL) a 0°C durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Después de separar la capa acuosa, se realizaron dos extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 99:1-85:15) y se redujo a polvo con n-hexano, proporcionando de este modo 5- (bromometil)-3-(4-clorofenilo)-isoxazol en forma de un sólido incoloro (1,01 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 4,51 (s, 2 H) 6,58 - 6,64 (m, 1 H) 7,38 - 7,52 (m, 2 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 271[M+H]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
A una solución de hidrocloruro de 3-amino-3-metilbutirato de etilo (333 mg) en tetrahidrofurano (4,00 mL), se le añadieron una solución en tetrahidrofurano (2,00 mL) del compuesto (100 mg) obtenido en la etapa (2) anterior y carbonato de potasio (406 mg) y la mezcla se agitó a 60°C durante tres días. Después de pasar la mezcla de reacción a través de Celite (marca registrada), el producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó desigualmente mediante HpLC preparativa. Al producto resultante purificado desigualmente, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se realizó la extracción con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 98:2-50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de una masa amorfa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20- 1,32 (m, 9 H) 2,48 (s, 2 H) 3,92 (d, J=0,9 Hz, 2 H) 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,48 (t, J=0,9 Hz, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H).
MS ESI posi: 337[M+H]+.
MS ESInega: 335[M-H]-.
Ejemplo de Referencia E-1
Glicinato de 2-(trimetilsilil)etilo
[Fórmula 187]
O
Me3Si x NH2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[Fórmula 188]
O
Me3S¡ . I NHCbz
A una mezcla de N-[(benciloxi)carbonil]glicina (5,33 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,86 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (4,68 g) y cloroformo (51,0 mL), se le añadió 2-(trimetilsilil)etanol (4,36 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron 2- (trimetilsilil)etanol (3,00 mL), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,93 g) y 4- dimetilaminopiridina (312 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. Después de verter la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se realizaron tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5- 80:20) para proporcionar N-[(benciloxi))carbonil]glicinato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite incoloro (6,64
g). ,
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,04 (s, 9 H) 0,96 - 1,06 (m, 2 H) 3,96 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,20-4,30 (m, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,19 - 5,28 (m, 1 H) 7,28 - 7,41 (m, 5 H).
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en acetato de etilo (20,0 mL) del compuesto (634 mg) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió hidróxido de paladio al 20%/carbono (63,0 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en una atmósfera de hidrógeno. Después de pasar la mezcla de reacción a través de Celite (marca registrada), el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (320 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,05 (s, 9 H) 0,89 - 1,07 (m, 2 H) 3,40 (s, 2 H) 4,13-4,29 (m, 2 H). Ejemplo de Referencia F-1
N-[4-(1H-benzotriazoM-Mmetoxi)bencM]-p-alanmato de etilo
[Fórmula 189] O
imagen89
O N
N N
A una mezcla de 1H-benzotriazol-1-metanol (1.22 g), 4-hidroxibenzaldehído (1.00 g), trifenilfosfina (2.26 g) y cloroformo (27 mL), se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 moles/L, solución en tolueno, 4,53 mL) enfriando con hielo. Después de llevar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Después de la adición de trifenilfosfina (1,13 g) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 moles/L, solución en tolueno, 2,27 mL), la mezcla se agitó durante 40 minutos adicionales. A la mezcla de reacción, se le añadieron metanol (165 ^L) y ácido acético (750 ^L) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron hidrocloruro de éster etílico de p-alanina (1,38 g), trietilamina (1,26 ^L) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,60 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de añadir 1 mol/L de ácido clorhídrico, la mezcla se lavó con éter dietílico. A la capa acuosa, se le añadió una solución acuosa de 2 moles/L de hidróxido de sodio para proporcionar un pH alcalino. Después de la extracción con cloroformo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y después se pasaron a través de un separador de fases para concentrar a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,13 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,47 - 2,52 (m, 2 H) 2,81 - 2,87 (m, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,54 (s, 2 H) 6,99 - 7,06 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7,40 (ddd, J=8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1 H)
7,53 (ddd, J=8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,70 (dt, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H) 8,07 (dt, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-, 389[M+Cl]-.
En los siguientes Ejemplos de Referencia F-2 y F-3, se utilizó una calidad comercial de los alcoholes correspondientes como sustancia de partida y se trató por medio del método descrito en el Ejemplo de Referencia F- 1 o una modificación del mismo para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 20-1.
5
10
15
20
25
30
35
[Tabla 20-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo de Referencia F-2
O Vi-""' .wv RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,26 - 2,29 (m, 3 H) 2,51 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,13 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 5,83 (s, 2 H) 5,86 (s, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 7,19-7,26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]+, 354[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 330[M-H]-.
Ejemplo de Referencia F-3
0 ^ X ^ V A ^■i ■—r-i* ' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,52 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,88 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,24 (s, 3 H) 5,39 (s, 2 H) 6,95 - 7,01 (m, 2 H) 7,12 (ddd, J=8,4, 6,6, 0,9 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 3 H) 7,64 (dt, J=8,4, 1,1 Hz, 1 H) 7,69 (dt, J=8,8, 0,9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 368[M+H]+, 390[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 366[M-H]-, 402[M+Cl]-.
Ejemplo de Referencia G-1
Ácido 3-({2-[(2-metil-2-propanil)oxi]-2-oxoetil}amino)-3-oxopropanoico
[Fórmula 190]
s. I 9 H
Y¥„ V, ^ N OH
0 ^ Y ¥ o o
(1) Síntesis de 3-({2-[(2-metil-2-propanil)oxi]-2-oxoetil}amino)-3-oxopropanoato de bencilo
[Fórmula 191]
" u. ' ' if y o o
A una solución de malonato de monobencilo (2,00 g) en N,N-dimetilformamida (51,5 mL), se le añadieron hidrocloruro de ésterterc-butílico de glicina (2,07 g), trietilamina (3,13 g) y anhídrido de ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (48%, solución en N,N-dimetilformamida, 8,22 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción, se añadió agua y la extracción se realizó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 67:33-50:50) para proporcionar 3-({2-[(2-metil-2-propanil)oxi]-2-oxoetil}amino)-
3-oxopropanoato de bencilo en forma de un aceite incoloro (1,46 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,48 (s, 9 H) 3,40 (s, 2 H) 3,97 (d, J=5,0 Hz, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 5 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H).
MS ESI posi: 330[M+Na]+.
MS ESI nega: 306[M-H]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,46 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia E-1(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,03 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,48 (s, 9 H) 3,40 (s, 2 H) 3,99 (d, J=5,0 Hz, 2 H) 7,28 - 7,41 (m, 1 H). MS ESI posi: 240[M+Na]+.
MS ESI nega: 216[M-H]-.
Ejemplo de Referencia G-2
5
10
15
20
25
30
35
40
H
v ,N„ OH
O O
En lugar de hidrocloruro éster t-butílico de glicina, se utilizó hidrocloruro de éster terc-butílico de p-alanina (1,82 g) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia G-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,03 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 2,43 - 2,54 (m, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,55 (q, J=6,1 Hz, 2 H) 7,02-7,18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 254[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 230[M-H]-.
Ejemplo de Referencia G-3
Ácido 3-[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-oxopropanoico
[Fórmula 193]
0 u
1 N OH
0 n ii
o o
A una solución de ácido de Meldrum (10,0 g) en acetonitrilo (231 mL), se le añadieron, hidrocloruro de éster etílico de glicina (14,5 g) y trietilamina (14,1 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la extracción se realizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. A las capas acuosas combinadas, se les añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (7,95 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 3,44 (s, 2 H) 4,10 (d, J=5,3 Hz, 2 H) 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 190[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 188[M-H]-.
Ejemplo 1-1
N-[(4-Hidroxi-2-oxo-1-{[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9-oxa-1 -azaespiro[5,5]undec-3-en-3- il)carbonil]glicina
O
[Fórmula 194] OH O
í
N O
N
H
OH
n
o
imagen90
(1) Síntesis de 3-([4-(2-etoxi-2-oxometil)tetrahidro-2H-piran-4-il]{[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}amino)-3- oxopropanoato de etilo
[Fórmula 195]
MeO
f
O
CF,
A una solución en acetato de etilo (11,6 mL) del compuesto (770 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia
A-1 y trietilamina (287 mg), se le añadió cloruro de etilmalonilo (341 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ambiente durante 30 minutos. Se añadió más trietilamina (95,7 mg) y después de la adición de cloruro de etilmalonilo (114 mg) a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 1 mol/L de ácido clorhídrico, se realizaron dos extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida para proporcionar una mezcla (1,44 g) que comprendía 3-([4-(2-etoxi-2-oxometil)tetrahidro-2H-piran-4-ilo]{[4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metil}amino)-3-oxopropanoato de etilo.
MS ESI/APCI Dual posi: 522 [M+H]+, 544 [M+Na]+.
(2) Síntesis de 3-(etoxicarbonil)-2-oxo-1 -{[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9-oxa-1 -azaespiro[5,5]undec-3- en-4-olato de sodio
NaO
O
,1
IJ
N
O
[Fórmula 196] O^
imagen91
A una solución en etanol (24,7 mL) de la mezcla (1,43 g) obtenida en la etapa (1) anterior, se le añadió etóxido de sodio (aproximadamente 20%, solución en etanol, 1,30 mL) y la mezcla resultante se agitó a una temperatura externa. de 90°C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar 3-(etoxicarbonil)-2-oxo-1-{[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9- oxi-1-azaespiro[5,5]undec-3-en-4-olato de sodio en forma de un sólido de color pardo (534 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,40 - 1,55 (m, 2 H) 1,74 - 1,92 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 3,61 - 3,71 (m, 2 H) 3,94 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 4,70 (s ancho, 2 H) 7,40 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,75 - 7,82 (m, 2 H) 7,84 - 7,92 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 512[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 488[M-H]-.
(3) Síntesis de N-[(4-hidroxi-2-oxo-1-{[4'-(trifluorometN)bifeml-4-N]metN}-9-oxa-1-azaespiro[5,5]undec-3-en-3- il)carbonil]glicinato de terc-butilo
[Fórmula 197] OH O
.1 - (
cf3
A una solución en 1,2-dimetoxietano (10,2 mL) del compuesto (508 mg) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadieron trietilamina (100 mg) e hidrocloruro de éster terc-butílico de glicina (200 mg) y la mezcla se agitó a una temperatura externa de 90°C durante dos horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 85:15-20:80) para proporcionar N-[(4-hidroxi-2-oxo-1-{[4'-
(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-9-oxa-1-azaespiro[5,5]undec-3-en-3-il)carbonil]glicinato de terc-butilo como una masa amorfa incolora (329 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,47 - 1,53 (m, 9 H) 1,59 - 1,68 (m, 2 H) 1,99 - 2,16 (m, 2 H) 2,83 - 2,98 (m, 2 H) 3,44 - 3,60 (m, 2 H) 3,79 - 3,93 (m, 2 H) 3,99 - 4,08 (m, 2 H) 4,84 (s ancho, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H)
7,50 - 7,59 (m, 2 H) 7,62 - 7,72 (m, 4 H) 10,12 -10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 573[M-H]-.
(4) Síntesis del compuesto del título
Al compuesto (319 mg) obtenido en la etapa (3) anterior, se le añadió una solución (6,4 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió acetato de etilo (5,00 mL) al residuo y, con agitación continua, se añadió n-hexano (5,00 mL). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (245 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,46 - 1,61 (m, 2 H) 1,89 - 2,10 (m, 2 H) 2,89 - 3,14 (m, 2 H) 3,41 - 3,56 (m, 2 H) 3,65 - 3,78 (m, 2 H) 3,96 - 4,16 (m, 2 H) 4,74 - 4,93 (m, 2 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 2 H) 7,75 - 7,93 (m, 4 H) 9,93- 10,27 (m, 1 H) 12,76- 12,95 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual posi: 519[M+H]+, 541[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 517[M-H]-.
Ejemplo 1-2
N-{[5-(Bifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-6-oxo-2-oxa-5-azaespiro[3,5]non-7-en-7-il]carbonil}glicina
[Fórniula 198]
OH O
,1. .il
r4 T
ÓJ N O
N
H
imagen92
imagen93
(1) Síntesis de N-{[5-(bifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-6-oxo-2-oxa-5-azaespiro[3,5]non-7-en-7-il]carbonil}glicinato de terc-butilo
[Fórmula 199] OH O
imagen94
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (1,90 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-2 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-{[5-(bifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-6-oxo-2-oxa-5-azaespiro[3,5]non-7-en-7-il]carbonil}glicinato de terc- butilo en forma de un sólido de color pardo pálido (2,67 g).
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.43 - 1.52 (m, 9 H) 3.01 - 3.23 (m, 2 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.37 - 4.62 (m, 2 H) 4.74 - 4,93 (m, 2 H) 5,06 - 5,21 (m, 2 H) 7,24 - 7,50 (m, 5 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H) 9,95 - 10,57 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 501 [M + Na]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en cloroformo (20,0 mL) del compuesto (2,60 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió ácido trifluoroacético (8,00 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. Con agitación continua, se añadió n-hexano y el precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (2,18 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,08 - 3,28 (m, 2 H) 3,93 - 4,12 (m, 2 H) 4,45 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 4,74 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 5,01 - 5,18 (m, 2 H) 7,26 - 7,52 (m, 5 H) 7,57 - 7,71 (m, 4 H) 9,80 - 10,34 (m, 1 H) 12,89 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+
Ejemplo 1-3
Sal de sodio de N-({4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3- il}carbonil)glicina
[Fórmula 200]
OH O
L II ONa
J H 3
N O
I ..
OCF,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1) Síntesis de N-({4-hidroxi-5-metN-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencN]-1,2,5,6-tetrahidropiridm-3- il}carbonil)glicinato de terc-butilo
[Fórmula
201]
OH
O
.-4.
il
"f ";T
' N
1 1
H
N
O
4
T:::i
imagen95
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (1,12 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-3 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}carbonil)glicinato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (704 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,04 - 1,16 (m, 3 H) 1,42 - 1,56 (m, 9 H) 2,61 - 2,76 (m, 1 H) 2,93 - 3,07 (m, 1 H) 3,26-3,38 (m, 1 H) 3,97-4,04 (m, 2 H) 4,50-4,68 (m, 2H) 7,11 -7,33 (m, 4 H) 10,13-10,57 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]-.
(2) Síntesis de N-({4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3- il}carbonil)glicina
[Fórmula 202] OH O
i. .11...-. O
OCF3
Al compuesto (1,12 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una solución (10,0 mL) de 4 moles/L de hidrocloruro en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N-({4-hidroxi-5- metil-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}carbonil)glicina como una masa amorfa incolora (482 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,07-1,19 (m, 3 H) 2,53 - 2,78 (m, 1 H) 2,98 - 3,10 (m, 1 H) 3,33 - 3,41 (m, 1 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,56 - 4,70 (m, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 10,13 - 10,50 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+, 425[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401 [M-H]-.
(3) Síntesis del compuesto del título
A una solución en metanol (3,00 mL) del compuesto (321 mg) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (0,798 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió alcohol isopropílico y, a continuación, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (205 mg).
RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,10 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 2,56 - 2,73 (m, 1 H) 3,06 (dd, J=12,6, 7,9 Hz, 1 H) 3,44 (dd, J=12,6, 5,7 Hz, 1 H) 3,89 (s, 2H) 4,58 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 4,70 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+Na]+.
Ejemplo 1-4
N-[(1-{[6-(4-Clorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de sodio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
OH O
imagen96
(1) Síntesis de N-[(1-{[6-(4-clorofenoxi)-3-piridmN]metN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 204] OH O
imagen97
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (1,15 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-246 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-[(1-{[6-(4-clorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilo)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de una goma de color amarillo pálido (1,02 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,50 - 2,67 (m, 2 H) 3,27 - 3,38 (m, 2 H) 3,95 - 4,07 (m, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,88 - 6,94 (m, 1 H) 7,04 - 7,14 (m, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 1 H) 8,04 - 8,09 (m, 1 H) 10,07-10,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 510[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 486[M-H]-.
(2) Síntesis de N-[(1-{[6-(4-clorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicina
Al compuesto (1,02 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una solución (10,0 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración y el sólido obtenido se calentó con la adición de acetato de etilo. Después de añadir acetonitrilo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar un sólido incoloro (645 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 - 2,74 (m, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,96 - 4,08 (m, 2 H) 4,48 - 4,62 (m, 2 H) 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 2 H) 7,79 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,07 - 8,14 (m, 1 H) 9,94 - 10,26 (m, 1 H) 12,87 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
(3) Cristalización de N-[(1 -{[6-(4-clorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicina
Al compuesto (30 mg) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió una mezcla líquida de agua y etanol (5:4) y la mezcla resultante se calentó en un baño de agua caliente a 80°C hasta que se convirtió en disolución. que a continuación se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó por destilación bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar un sólido incoloro (30 mg). p.f.: 191°C
(4) Síntesis del compuesto del título
A una solución en acetona del compuesto (645 mg) obtenida en la etapa (2) anterior, se le añadió 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (1,50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (543 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 - 2,59 (m, 2 H) 3,34 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,48 - 3,60 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H)
7,04 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 2 H) 7,36 - 7,50 (m, 2 H) 7,79 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,08 (s ancho, 1 H).
MS ESI posi: 432[M+H]+.
MS ESI nega: 430[M-H]-.
En los siguientes Ejemplos 1-5 a 1-464, los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia A-8 a A-245, A-247 a A-300, A-343 a A-486, Ejemplos de Referencia B-1 a B-17, Ejemplo de Referencia C-1, Ejemplo de Referencia D-1, Ejemplos de Referencia F-1 a F-3, o calidades comerciales de las aminas correspondientes se 5 utilizaron como sustancias de partida y se trataron mediante los métodos descritos en los Ejemplos 1-1 a 1-4 o modificaciones de los mismos para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 21-1 a 21-67.
[Tabla 21-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal I
Ejemplo 1-5
RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,08 - 1,78 (m, 10 H) 2,74 - 2,90 (m, 2 H) 3,98 - 4,09 (m, 2 H) 4,66 - 4,89 (m, 2 H) 7,30 - 7,49 (m, 5 H) 7,55 - 7,68 (m, 4 H) 9,95 - 10,24 (m, 1 H) 12,84 (ancho, s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 449[M+H]+, 471[M+Na]+.
MS ESSI/APCI Dual nega: 447[M-H]-.
Ejemplo 1-6
; ' -0* RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,92 - 1,73 (m, 10 H) 3,31 (s, 2 H) 3,93 - 4,08 (m, 2 H) 4,52 - 4,61 (m, 2 H) 7,20 - 7,44 (m, 5 H) 10,11 -10,40 (m, 1 H) 12,70- 12,99 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-7
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,93 - 1,76 (m, 10 H) 3,35 - 3,41 (m, 2 H) 3,99 - 4,11 (m, 2 H) 4,70 - 4,85 (m, 2 H) 7,41 - 7,56 (m, 3 H) 7,83 - 7,96 (m, 4 H) 10,15 - 10,44 (m, 1 H) 12,75 - 13,01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+, 445[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 1-8
; ■ f" • ,, ( í. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 1,74 (m, 10 H) 3,34 - 3,39 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,58 - 4,71 (m, 2 H) 7,28 7,54 (m, 5 H) 7,59 - 7,75 (m, 4 H) 10,13 - 10,42 (m, 1 H) 12,61 - 13,17 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 449[M+H]+, 471[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 447(M-H)-.
Ejemplo 1-9
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,48 - 1,93 (m, 8 H) 2,59 - 2,84 (m, 2 H) 3,93 - 4,11 (m, 2 H) 4,53 - 4,78 (m, 2 H) 7,29 - 7,51 (m, 5 H) 7,56 - 7,68 (m, 4 H) 9,93 - 10,25 (m, 1 H) 12,67 - 13,15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+, 457[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]-.
Ejemplo 1-10
■i' . ■ ' "" ' . " RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,47 - 1,60 (m, 2 H) 1,92 - 2,05 (m, 2 H) 2,86 - 3,12 (m, 2 H) 3,42 - 3,55 (m, 2 H) 3,63 - 3,76 (m, 2 H) 3,96 - 4,08 (m, 2 H) 4,69 - 4,90 (m, 2 H) 7,30 - 7,49 (m, 5 H) 7,53 - 7,70 (m, 4 H) 9,95 - 10,26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
[Tabla 21-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-11
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 - 1,40 (m, 2 H) 1,72 - 1,89 (m, 2 H) 3,29 - 3,38 (m, 2 H) 3,43 - 3,51 (m, 2 H) 3,56 - 3,65 (m, 2 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Mxr -Y ■Ú A TI ..... " Y 3,97 - 4,07 (m, 2 H) 4,58 - 4,75 (m, 2 H) 7,32 - 7,50 (m, 5 H) 7,62 - 7,70 (m, 4 H) 10,14 -10,33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+, 473[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Ejemplo 1-12
JH U w nH [ Y W Yo. ° i RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,58 - 1,95 (m, 4 H) 2,28 - 2,47 (m, 2 H) 2,76 - 3,08 (m, 2 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 4,78 - 5,03 (m, 2 H) 7,29 - 7,51 (m, 5 H) 7,57 - 7,68 (m, 4 H) 9,87 - 10,29 (m, 1 H) 12,69 - 13,02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
Ejemplo 1-13
YO x OOjQ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,23 - 1,94 (m, 8 H) 3,15 - 3,28 (m, 2 H) 3,97 - 4,09 (m, 2 H) 4,56 - 4,71 (m, 2 H) 7,29 - 7,53 (m, 5 H) 7,60 - 7,74 (m, 4 H) 10,13 -10,41 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+, 457[M+Na]+.
Ejemplo 1-14
•:] O O • h- y,;o ™ O ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12-1,60 (m, 10 H) 1,62-1,82 (m, 2 H) 3,11 - 3,24 (m, 2 H) 3,96 - 4,07 (m, 2 H) 4,54 - 4,73 (m, 2 H) 7,30 - 7,52 (m, 5 H) 7,58 - 7,73 (m, 4 H) 10,12 -10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 463[M+H]+, 485[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 461[M-H]-.
Ejemplo 1-15
f1[ i J1 oh Oxor L ” "" i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 pm 1,50 - 2,02 (m, 4 H) 2,12 - 2,41 (m, 2 H) 3,49 (s, 2 H) 3,93 - 4,17 (m, 2 H) 4,56 - 4,78 (m, 2 H) 7,28 - 7,54 (m, 5 H) 7,57 - 7,74 (m, 4 H) 10,00 - 10,44 (m, 1 H) 12,77 -13,03 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Ejemplo 1-16
x: %... -pw. CXrl xx^. RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,64 - 2,73 (m, 2 H) 3,36 - 3,49 (m, 2 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 4,55 - 4,71 (m, 2 H) 7,26 - 7,51 (m, 5 H) 7,59 - 7,70 (m, 4 H) 10,01 -10,30 (m, 1 H) 12,67 - 13,04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+, 403[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Ejemplo 1-17
.j V» r f k ^ ^ o RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,24 (s, 6 H) 3,16 (s, 2 H) 3,91 - 4,14 (m, 2 H) 4,59 - 4,81 (m, 2 H) 7,27 - 7,49 (m, 5 H) 7,56 - 7,67 (m, 4 H) 9,96- 10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+, 431[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]-.
[Tabla 21-3]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-18
Wí: & i 1 „ -OH í T m ! ■ yOY ' ■ 1,....... 10 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,47 - 2,73 (m, 2 H) 3.24 - 3,41 (m, 2 H) -4,12 - 4,27 (m, 2 H) 4,52 - 4,65 (m, 2 H) 7,17 - 7.25 (m, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 10,07 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 339[N+H]+, 261[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 337[M-H].
Ejemplo 1-19
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,57 - 2,70 (m, 2 H) 3,31 - 3,42 (m, 2 H) 4,17 - 4,23 (m, 2 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 7,32 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
JH S >s Oh l 1 fT í X 11 f .fe 7,47 (m, 2 H) 7,53 - 7,70 (m, 2 H) 10,06 - 10,48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-20
XI ^ ¿3H XX* - Vx U-.-. RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 2,15 - 2,38 (m, 1 H) 3,02 - 3,14 (m, 1 H) 3,61 - 3,77 (m, 1 H) 3,95 - 4,07 (m, 2 H) 4,13 - 4,38 (m, 1 H) 4,96 - 5,10 (m, 1 H) 7,32 - 7,49 (m, 5 H) 7,58 - 7,68 (m, 4 H) 9,91 -10,24 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
Ejemplo 1-21
z i ^ ■■=« [ 'I s i """ IJ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,45 - 2,71 (m, 2 H) 3,20 - 3,47 (m, 2 H) 4,17 - 4,22 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 7,13 - 7,48 (m, 5 H) 10,15-10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 305[M+H]+, 327[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 303[M-H]-.
Ejemplo 1-22
'.Ó.H: '■&: v X J- X >0H- Xv (X ; U' RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,09 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 2,78 - 2,90 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,43 - 3,56 (m, 1 H) 3,98 - 4,09 (m, 2 H) 4,51 - 4,80 (m, 2 H) 7,32 - 7,50 (m, 5 H) 7,59 - 7,70 (m, 4 H) 9,99 - 10,38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 392[M-H]-.
Ejemplo 1-23
’tñ • 61 X JJ > m \ \ « 1. « ll ""X' '-Üí-: RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,60 - 2,67 (m, 2 H) 3,29 - 3,37 (m, 2 H) 4,16 - 4,23 (m, 2 H) 4,54 - 4,60 (m, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,43 - 7,52 (m, 2 H) 10,12 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]-.
Ejemplo 1-24
l" U un 1 1 h 11 "TiiXO..: ;X. k ~ /Hí O u RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 - 2,77 (m, 2 H) 3,23 - 3,51 (m, 2 H) 3,93 - 4,14 (m, 2 H) 4,58 - 4,84 (m, 2 H) 7,23 - 7,33 (m, 1 H) 7,33 - 7,51 (m, 4 H) 7,52 - 7,60 (m, 2 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 9,90 - 10,31 (m, 1 H) 12,85 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
[Tabla 21-4]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-25
X [ „ Yj en- RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,63 - 2,78 (m, 2 H) 3,36 - 3,53 (m, 2 H) 3,93 - 4,09 (m, 2 H) 4,58 - 4,76 (m, 2 H) 7,21 - 7,74 (m, 9 H) 9,96 -10,31 (m, 1 H) 12,67 - 12,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 281[M+H]+, 403[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Ejemplo 1-26
i i DH t [n" ! "I ^ T\ . " o RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,97 - 1,24 (m, 2 H) 1,31 - 1,56 (m, 2 H) 1,63 - 1,93 (m, 5 H) 2,41 - 3,36 (m, 5 H) 3,37 - 3,54 (m, 2 H) 3,94 - 4,08 (m, 2 H) 7,09 - 7,35 (m, 5 H) 10,02 -10,21 (m, 1 H) 12,67- 12,96 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-27
i r x o»- xX.'í' í A iQ ^ Xj RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,94 - 1,10 (m, 6 H) 3,17 - 3,24 (m, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 4,59 - 4,70 (m, 2 H) 7,31 - 7,48 (m, 5 H) 7,59 - 7,69 (m, 4 H) 10,09 - 10,37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+, 431[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]+.
Ejemplo 1-28
X X ^ OH. X-XC1,T í XXX) RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,44 - 2,71 (m, 2 H) 3,34 - 3,45 (m, 2 H) 3,97 - 4,07 (m, 2 H) 4,49 - 4,64 (m, 2 H) 6,93 - 7,04 (m, 4 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 7,25 - 7,42 (m, 4 H) 9,96 - 10,27 (m, 1 H) 12,65- 12,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+, 419[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 395[MH]‘.
Ejemplo 1-29
Í I ^ B- [ 11 1 1 i XX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,51 - 2,75 (m, 2 H) 3,37 - 3,48 (m, 2 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 4,64 - 4,85 (m, 2 H) 7,40 - 7,45 (m, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 3 H) 10,02 - 10,31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]‘.
Ejemplo 1-30
r i -oh f X r T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,23 - 1,46 (m, 2 H) 1,49 - 1,86 (m, 4 H) 2,42 - 2,73 (m, 4 H) 3,24 - 3,54 (m, 4 H) 4,08 - 4,22 (m, 2 H) 7,13 - 7,22 (m, 3 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H) 10,11 - 10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+, 383[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]‘
Ejemplo 1-31
¡Xh:' &: A. A „ .ÓH n - s RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,56 - 2,64 (m, 2 H) 2,79 - 2,92 (m, 2 H) 3,36 - 3,47 (m, 2 H) 3,53 - 3,69 (m, 2 H) 3,96 - 4,06 (m, 2 H) 7,31 - 7,38 (m, 3 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 H) 7,58 - 7,63 (m, 2 H) 7,64 - 7,67 (m, 2 H) 9,97 - 10,20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]‘.
[Tabla 21-5]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos información de la Sal
Ejemplo 1-32
r i „„ MX 1 ,J „ XX) RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,79 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,52 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,96 - 4,12 (m, 2 H) 4,82 - 4,97 (m, 2 H) 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,26 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 8,91 - 9,03 (m, 1 H) 9,20 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 9,98 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 356[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 354[M-H]‘.
Ejemplo 1-33
r n □„ '-X-X = X X ex RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 - 2,65 (m, 2 H) 3,34 - 3,45 (m, 2 H) 4,00 - 4,10 (m, 2 H) 5,00 - 5,13 (m, 2 H) 7,39 - 7,64 (m, 4 H) 7,84 - 7,92 (m, 1 H) 7,94 - 8,01 (m, 1 H) 8,07 - 8,16 (m, 1 H) 9,99 - 10,34 (m, 1 H) 12,65 - 13,04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]‘.
Ejemplo 1-34
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,36 - 2,56 (m, 2 H) 2,79 - 2,94 (m, 2 H) 3,12 - 3,26 (m, 2 H) 3,55 - 3,70 (m, 2 H) 4,04 - 4,20 (m, 2 H) 7,15 - 7,36 (m, 5 H) 10,01 - 10,39 (m, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura '.OH'-' O- 1 ’Jt......-OH.-: r iY r ^ó -: '' V Q Datos Analíticos información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 317[M-H]-.
Ejemplo 1-35
r i . o„ tjLT« 1 ^ ii ;]. „ RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,53 - 2,82 (m, 2 H) 3,44 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,93 - 4,12 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 8,07 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 8,13 - 8,29 (m, 2 H) 8,77 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,90- 10,27 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+, 404[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 380[M-H]-.
Ejemplo 1-36
XX íX IJL > RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,36 (s, 9 H) 2,53 - 2,71 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 4,17 - 4,24 (m, 2 H) 4,63 - 4,70 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,42 - 7,61 (m, 6 H) 10,20 - 10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 437[M+H]+, 459[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 435[M-H]-.
Ejemplo 1-37
’ÓiHV :.0'-:. i _ IjK RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18-1,51 (m, 5 H) 1,68 - 1,96 (m, 5 H) 2,41 - 2,68 (m, 3 H) 3,29 - 3,41 (m, 2 H) 4,14 - 4,23 (m, 2 H) 4,56 - 4,62 (m, 2 H) 7,14 - 7,21 (m, 4 H) 10,21 -10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-38
['V* ^í'":'h "'Wr ■'*>:" ' ■ X 0 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,59 - 2,91 (m, 2 H) 3,72 - 3,89 (m, 2 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 7,17 - 7,52 (m, 5 H) 9,80 - 10,39 (m, 1 H) 12,57- 13,07 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 291[M+H]+, 313[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 289[M-H]-.
[Tabla 21-6]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-39
:-OH X. X i OH CX* x I ,J (XO RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,56 - 2,87 (m, 2 H) 3,76 - 3,88 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 6,82 - 6,95 (m, 1 H) 6,97 7,21 (m, 5 H) 7,34 - 7,47 (m, 3 H) 9,77 - 10,40 (m, 1 H) 12,73 - 12,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+,
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]-.
Ejemplo 1-40
r x x * ClJ T % c‘ ra r “X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,60 - 2,90 (m, 2 H) 3,72 - 3,87 (m, 2 H) 3,94 - 4,12 (m, 2 H) 6,97 - 7,23 (m, 5 H) 7,25 - 7,50 (m, 4 H) 9,83 - 10,38 (m, 1 H) 12,72 - 13,05 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]-.
Ejemplo 1-41
.:.uh:- ,y:: X X ~ hOH ' Y xf Y XftXr'o-:’ " X x RMN H1 (300 MHz, DMO-d6) 5 ppm 2,67 - 2,82 (m, 2 H) 3,46 - 3,61 (m, 2 H) 3,96 - 4,07 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 7,28 - 7,71 (m, 3 H) 8,24 - 8,55 (m, 2 H) 8,86 (s, 2 H) 9,78 - 10,08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
Ejemplo 1-42
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,50 - 2,87 (m, 2 H) 3,25 - 3,39 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4,15 - 4,22 (m, 2 H) 4,50 - 4,63 (m, 2
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
^ r>H 1 ■[ Y ir 'r-J-'" ^¡l:' L ^ ^ XX-U H) 7,12-7,33 (m, 9 H) 10,11 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
Ejemplo 1-43
:ÜÍH::; -O-.: i DH r T T T i.v ¿ 0 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17-2,00 (m, 10 H) 2,61-2,92 (m, 3 H) 3,50 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 4,01 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 8,71 (s, 2 H) 9,93 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 389[M+H]+, 411[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 1-44
0. H' :Of [Y Y r "• W '•" ü "• 1. Y|w RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,67 - 2,77 (m, 2 H) 3,41 - 3,52 (m, 2 H) 3,96 - 4,11 (m, 2 H) 4,72 - 4,91 (m, 2 H) 7,33 - 7,57 (m, 3 H) 7,79 - 7,98 (m, 3 H) 9,87 - 10,05 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 388[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 386[M-H]-.
Ejemplo 1-45
OH ;:VOÍ -Y 1 1 * í W ’-O 'Y RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,74 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,58 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,70 - 4,80 (m, 2 H) 6,52 - 6,57 (m, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 3 H) 7,74 - 7,83 (m, 2 H) 9,97 - 10,52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+, 394[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 370[M-H]-.
[Tabla 21-7]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-46
/ÓN/.'. :ó;[ ■ ' ■ J "■ Y ■ . ■■ -1C ■■ O.' .... ■ RMN H1 (600 NHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,67 - 1,76 (m, 4 H) 2,56 - 2,75 (m, 6 H) 3,25 - 3,40 (m, 2 H) 3,97 - 4,07 (m, 2 H) 4,44 - 4,55 (m, 2 H) 6,90-7,11 (m, 3 H) 9,98- 10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 359[M+H]+, 381[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 357[M-H]-.
Ejemplo 1-47
"O ■ . T. " .1:1 • .. . ' JL Ji .¿¿¿. ,QH / w' y I W ■■■' II ■ ■ Q: fr 0 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,28 (s, 3 H) 2,48 - 2,69 (m, 2 H) 3,06 - 3,61 (m, 2 H) 3,88 - 4,14 (m, 2 H) 4,36 - 4,73 (m, 2 H) 7,12 - 7,28 (m, 4 H) 9,79 - 10,41 (m, 1 H) 12,81 (ancho, s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]+, 341[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 317[M-H]-.
Ejemplo 1-48
&H ■ i). ; ■■ ■ J» -- : . . . ■ M ■ II .. ■ ■ ■. ■■ . .-o-- ■■ ir xo iCi., ■ . . ■ ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 - 2,64 (m, 2 H) 3,25 - 3,42 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3, 94 - 4,08 (m, 2 H) 4,44 - 4,58 (m, 2 H) 6,75 - 7,04 (m, 2 H) 7,08 - 7,40 (m, 2 H) 9,94 - 10,31 (m, 1 H) 12,86 (s ancho, 1 H).
MVS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 333[M-H]-.
Ejemplo 1-49
U - 0.. L $L » JM’. ■■ ' ir' ■’tr. ■ ■■ ' • •. . ■ ■ •• H • ¡ •' ■ ■ ->asi- ' ’®' y ^ ^ . ■ Ir Y C: RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,61 - 2,70 (m, 1 H) 3,01 - 3,24 (m, 1 H) 3,51 - 3,73 (m, 1 H) 4,11 - 4,31 (m, 2 H) 4,53 - 4,59 (m, 1 H) 5,44 - 5,63 (m, 1 H) 7,11 - 7,17 (m, 2 H) 7,19 - 7,24 (m, 2 H) 7,26 - 7,39 (m, 6 H) 10,24 - 10,39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+, 403[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-50
■ " ■■ '■■' ■ ftí'; - 0 ’ r^t . .. A.-Xs.'.. '' 0- t ...J RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,64 - 2,71 (m, 1 H) 3,06 - 3,28 (m, 1 H) 3,59 - 3,79 (m, 1 H) 4,13 - 4,32 (m, 2 H) 4,59 - 4,64 (m, 1 H) 5,47 - 5, 67 (m, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 H) 7,27 - 7,40 (m, 6 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,53 - 7,60 (m, 4 H) 10,28 - 10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
Ejemplo 1-51
' ......m . ,|. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,07 - 1,43 (m, 3 H) 1.44 - 1,66 (m, 2 H) 1,68 - 1,88 (m, 2 H) 2,35 - 2,55 (m, 1 H) 2,76 - 3,09 (m, 1 H) 3,25 - 3,45 (m, 1 H) 3,89 - 4,32 (m, 3 H) 5,22 - 5.44 (m, 1 H) 7,29 - 7,49 (m, 5 H) 7,51 - 7,62 (m, 4 H) 10,21 - 10,67 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+, 457[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]-.
Ejemplo 1-52
» 1 '■"XX 5 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,92 - 1,46 (m, 4 H) 1,60 - 1,81 (m, 2 H) 2,05 - 2,78 (m, 3 H) 3,22 - 3,39 (m, 1 H) 3,98 - 4,12 (m, 2 H) 4,45 - 4,69 (m, 1 H) 4,93 - 5,11 (m, 1 H) 7,24 - 7,51 (m, 5 H) 7,58 - 7,70 (m, 4 H) 10,09 - 10,42 (m, 1 H) 12,74 - 12,98 (m. 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]-.
[Tabla 21-8]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-53
■0ft- &■. r i t >r a RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,23 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 2,50 - 2,72 (m, 4 H) 3,27 - 3,40 (m, 2 H) 4,13 - 4,22 (m, 2 H) 4,55 - 4,63 (m, 2 H) 7,15-7,21 (m, 4 H) 10,14- 10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+, 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 331[M-H]-.
Ejemplo 1-54
CxO •fcT'"' sO.; F 11 , f>A tí '''TFT Tí"-- '" RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,59 - 2,76 (m, 2 H) 3,34 - 3,45 (m, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 4,83 - 4,93 (m, 2 H) 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 9,91 - 10,67 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441[M+H]+, 463[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 439[M-H]-.
Ejemplo 1-55
OH O 1 1 ^ .OH. r t ir í L „ Ti „ T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,29 - 1,33 (m, 9 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 3,30 - 3,41 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,56 - 4,63 (m, 2 H) 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 10,21 - 10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+, 383[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
Ejemplo 1-56
•.oh’: ...A, . ...U...,oh L""t "" 1 F jQ- f-T '■ :.F” RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,55 - 2,74 (m, 2 H) 3,29 - 3,43 (m, 2 H) 4,13 - 4,26 (m, 2 H) 4,77 - 4,90 (m, 2 H) 7,34 - 7,45 (m, 2 H) 7,55 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,61 - 7,76 (m, 1 H) 10,13 - 10,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-57
C l r i ^ oh - [; f h : .4 " '''tí Q _ u RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,36 - 3,88 (m, 3 H) 4,09 - 4,33 (m, 2 H) 4,54 - 4,71 (m, 2 H) 7,08 - 7,60 (m, 14 H) 10,29 - 10,56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
Ejemplo 1-58
> 1 r n t ’i m íf XXY RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,54 - 2,70 (m, 2 H) 3,28 - 3,43 (m, 2 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,60 - 4,71 (m, 2 H) 7,42 - 7,64 (m, 4 H) 10,09 - 10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-59
oh- X 1 - ch CX"" T • ' ir • “‘Q-: r 0 F X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,57 - 2,75 (m, 2 H) 3,33 - 3,46 (m, 2 H) 4,15 - 4,27 (m, 2 H) 4,67 - 4,77 (m, 2 H) 7,73 (s, 2 H) 7,79 - 7,86 (m, 1 H) 10,00 - 10,65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441[M+H]+, 463[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 439[M-H]-.
[Tabla 21-9]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-60
X 0- .i ..-Vy* %Xq:: 1 . XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,21 - 2,35 (m, 6 H) 2,45 - 2,70 (m, 2 H) 3,17 - 3,38 (m, 2 H) 4,05 - 4,29 (m, 2 H) 4,47 - 4,74 (m, 2 H) 6,84 - 7,12 (m, 3 H) 10,16 - 10,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+, 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 331[M-H]-.
Ejemplo 1-61
■©h; á: i ^ I J h n ' tX X " L ^ B Qí RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 3,28 - 3,41 (m, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, 3 H) 4,09 - 4,28 (m, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 6,77-6,89 (m, 3 H) 7,20- 7,32 (m, 1 H) 10,11 -10,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+, 357[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 333[M-H]-.
Ejemplo 1-62
:;QW 0? .1. A OH [' X H J- [1 1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,19 - 2,35 (m, 3 H) 2,44 - 2,66 (m, 2 H) 3,13 - 3,37 (m, 2 H) 3,60 - 3,94 (m, 3 H) 4,12 - 4,28 (m, 2 H) 4,50 - 4,63 (m, 2 H) 6,65 - 6,81 (m, 2 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 10,14-10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 347[M-H]-.
Ejemplo 1-63
.T .JUH ~ ■ JX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 - 1,73 (m, 10 H) 2,70 - 2,96 (m, 2 H) 3,94 - 4,07 (m, 2 H) 4,73 - 4,91 (m, 2 H) 7,45 - 7,56 (m, 2 H) 7,61 - 7,70 (m, 2 H) 9,91 - 10,22 (m, 1 H) 12,76 - 12,93 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441[M+H]+, 463[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 439[M-H]-.
Ejemplo 1-64
']Ü\X Ó: tUX^, --dm "í rivr RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,16 - 1,38 (m, 2 H) 1,71 - 1,90 (m, 2 H) 3,33 - 3,41 (m, 2 H) 3,44 - 3,52 (m, 2 H) 3,58 - 3,65 (m, 2 H) 3,99 - 4,09 (m, 2 H) 4,66 - 4,76 (m, 2 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H) 10,08 - 10,35 (m, 1 H) 12,71 -13,00 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+, 465[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-65
cm tf: 1 1 ÜH flj í ’í ", TXr' RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,46 (s, 3 H) 2,59 - 2,69 (m, 2 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 3,95 - 4,05 (m, 2 H) 4,42 - 4,64 (m, 2 H) 7,16 - 7,29 (m, 4 H) 10,00 - 10,24 (m, 1 H) 12,87 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 351[M+H]+, 373[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 349[M-H]-.
Ejemplo 1-66
A-A x» I ü n XX x.i IJ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,53 - 2,72 (m, 2 H) 3,28 - 3,43 (m, 2 H) 4,11 - 4,26 (m, 2 H) 4,51 - 4,67 (m, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,20 - 7,35 (m, 3 H) 10,07 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 339[M+H]+ 361[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 337[M-H]-.
[Tabla 21-10]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-67
X 1 ^ 1 [ H ! Y 0 n T T Af Al RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,50 - 2,73 (m, 2 H) 3,26 - 3,42 (m, 2 H) 4,07 - 4,28 (m, 2 H) 4,47 - 4,64 (m, 2 H) 7,03 - 7,17 (m, 1 H) 7,30 - 7,53 (m, 2 H) 10,03 - 10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-68
üü-:. OÍ 11^ ™ [ J H ! XmX'Xív “ L o. .r XX X RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,51 - 2,77 (m, 2 H) 3,22 - 3,48 (m, 2 H) 4,09 - 4,27 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,08 - 7,24 (m, 3 H) 7,32-7,44 (m, 1 H) 10,11 -10,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+, 411[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 1-69
vóh X 1 „ nil f X» 1 k -K- * Ii X A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,54 - 2,70 (m, 2 H) 3,30 - 3,41 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,58 - 4,66 (m, 2 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 10,06 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+, 411[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 1-70
'Xn-YX? 1 .. 11 XT RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,54 - 2,67 (m, 2 H) 3,32 - 3,38 (m, 2 H) 4,15 - 4,21 (m, 2 H) 4,52 - 4,58 (m, 2 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 6,99 - 7,04 (m, 2 H) 7,17 - 7,22 (m, 2 H) 7,62 - 7,67 (m, 1 H) 8,10 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 10,14 - 10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 1-71
XX ^ I1 '"XX XX '" L XX 1 RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 - 1,45 (m, 3 H) 2,47 - 2,64 (m, 2 H) 3,26 - 3,38 (m, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,50 - 4,61 (m, 2 H) 6,83 - 6,89 (m, 2 H) 7,14 - 7,21 (m, 2 H) 10,24- 10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 347[M-H]-.
Ejemplo 1-72
j.H 1 fM C X ” i T 1 X X X) RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,48 - 2,75 (m, 2 H) 3,25 - 3,48 (m, 2 H) 4,08 - 4,25 (m, 2 H) 4,45 - 4,65 (m, 2 H) 6,84 - 6,95 (m, 1 H) 7,10 - 7,16 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,36 - 7,45 (m, 2 H) 7,58 - 7,75 (m, 1 H) 8,03 - 8,22 (m, 1 H) 10,10 -10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 398[M+H]+, 420[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 396[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-73
r i ... 1 1 A o . "r \3 RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,38 - 2,83 (m, 2 H) 3,50 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,03 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 4,60 - 4,76 (m, 2 H) 7,44 - 7,61 (m, 3 H) 7,94 - 8,15 (m, 4 H) 8,69 (s, 1 H) 9,87 - 10,08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+, 404[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 380[M-H]-.
[Tabla 21-11]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-74
:©W &■ X X ^ .Olí 1 1 K 1 '' W F " L _ 17 xxr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,54 - 2,72 (m, 2 H) 3,29 - 3,43 (m, 2 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,55 - 4,68 (m, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 1 H) 7,56 - 7,61 (m, 1 H) 10,03 - 10,56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+, 429[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 405[M-H]-.
Ejemplo 1-75
;;oí í ’ " X XX ^ o RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,03 - 2,29 (m, 1 H) 2,65 - 3,08 (m, 3 H) 3,67 - 3,88 (m, 1 H) 3,96 - 4,22 (m, 3 H) 4,96 - 5,16 (m, 1 H) 7,07 - 7,52 (m, 10 H) 7,58 - 7,70 (m, 4 H) 9,90 - 10,22 (m, 1 H) 12,76- 12,98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 471[M+H]+, 493[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 469[M-H]-.
Ejemplo 1-76
í 1 o 1 [ J t Cj (X XX- O RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,77 - 1,95 (m, 2 H) 2,51 - 2,75 (m, 3 H) 3,07 (dd, J=17,4, 7,0 Hz, 1 H) 3,50 (m, 1 H) 3,98 - 4,32 (m, 3 H) 4,98 - 5,12 (m, 1 H) 7,12 - 7,40 (m, 8 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,54 - 7,69 (m, 4 H) 9,90 - 10,20 (m, 1 H) 12,73 - 12,92 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 485[M+H]+, 507[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 483[M-H]-.
Ejemplo 1-77
XX XX" 's IX x RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3 H) 2,37 (d, J=17,3 Hz, 1 H) 3,04 - 3,19 (m, 1 H) 3,65 - 3,78 (m, 1 H) 3,95 - 4,09 (m, 2 H) 4,25 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 5,07 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,64 (s ancho, 1 H) 7,89 - 8,36 (m, 4 H) 8,76 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 9,84 - 10,30 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 394[M-H]-.
Ejemplo 1-78
A X =« VOH- XX? °r XX,. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,15 - 1,31 (m, 3 H) 2,26 - 2,41 (m, 1 H) 2,75 - 3,01 (m, 1 H) 3,49 - 3,63 (m, 1 H) 3,92 - 4,25 (m, 3 H) 5,17 - 5,40 (m, 1 H) 7,31 - 7,45 (m, 2 H) 7,54 - 7,67 (m, 2 H) 10,05-10,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-79
'ÍH ji ,-H f XX' T ■r?XvjXXñ: ' i XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 - 1,24 (m, 3 H) 2,20 - 2,38 (m, 4 H) 2,70 - 2,96 (m, 1 H) 3,49 - 3,64 (m, 1 H) 3,81 - 4,04 (m, 1 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 5,11 - 5,35 (m, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 4 H) 10,17-10,39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 333[M+H]+, 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 331[M-H]-.
Ejemplo 1-80
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,03 - 1,34 (m, 5 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
- r i ^ uh JXY - " 1 z¿ X "3y^ 1,36 - 2,01 (m, 7 H) 2,26 - 2,75 (m, 3 H) 2,87 - 3,11 (m, 1 H) 3,54 - 3,70 (m, 1 H) 3,84 - 4,02 (m, 1 H) 4,08 - 4,21 (m, 2 H) 7,13 - 7,35 (m, 5 H) 10,15-10,25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+, 423[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]'.
[Tabla 21-12]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-81
T X ■ jx , [ 1 -V IV ti "1 .. ' "Q RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,62 - 3,05 (m, 2 H) 3,58 - 4,36 (m, 4 H) 5,64 - 5,81 (m, 1 H) 7,27 - 7,49 (m, 5 H) 7,51 - 7,64 (m, 4 H) 9,88 - 10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 449[M+H]+, 471[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 447[M-H]'.
Ejemplo 1-82
i . VI , " Y-f RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,90 - 1,11 (m, 2 H) 1,16-1,26 (m, 1 H) 1,36 - 1,61 (m, 5 H) 1,67 - 1,86 (m, 2 H) 3,22 (s, 2 H) 4,13 - 4,23 (m, 2 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 7,37 - 7,47 (m, 2 H) 7,53 - 7,74 (m, 2 H) 9,99 - 10,52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441[M+H]+, 463[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 439[M-H]'.
Ejemplo 1-83
r-YX í oh -l ^ > t i . XX = RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,61 - 1,78 (m, 2 H) 1,79 - 2,04 (m, 2 H) 2,38 - 2,57 (m, 2 H) 3,28 - 3,37 (m, 2 H) 4,13 - 4,22 (m, 2 H) 4,64 - 4,72 (m, 2 H) 7,36 - 7,44 (m, 2 H) 7,57 - 7,66 (m, 2 H) 10,19-10,30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+, 435[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 411[M-H]'.
Ejemplo 1-84
vXr TJX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,03 - 1,81 (m, 10 H) 2,13 - 2,93 (m, 2 H) 3,19 (s, 3 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,76 - 4,95 (m, 2 H) 7,49 - 7,62 (m, 2 H) 7,99 - 7,92 (m, 2 H) 9,88 - 10,26 (m, 1 H) 12,73 - 13,02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 385[M-H]'.
Ejemplo 1-85
T i ^ ÜH~ xx xr xx^ ............ V- :F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,16 - 1,37 (m, 6 H) 2,49 - 2,70 (m, 2 H) 4,09 - 4,26 (m, 2 H) 4,62 - 4,79 (m, 2 H) 7,34 - 7,43 (m, 2 H) 7,49 - 7,66 (m, 2 H) 10,09 - 10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 401[M+H]+, 423[Na+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 399[M-H]'.
Ejemplo 1-86
(V rá 1 >1 A ... JDH M T v I itNA vb' % A, XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,86 - 1,08 (m, 2 H) 1,08 - 1,57 (m, 6 H) 1,61 - 1,82 (m, 2 H) 2,26 - 2,41 (m, 3 H) 3,09 - 3,25 (m, 2 H) 4,10 - 4,23 (m, 2 H) 4,49 - 4,66 (m, 2 H) 7,11 - 7,21 (m, 4 H) 10,31 -10,66 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 385[M-H]'.
Ejemplo 1-87
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,31 (s, 9 H) 1,47 - 1,60 (m, 2 H) 1,89 - 2,06 (m, 2 H) 2,88 - 3,13 (m, H) 3,42 - 3,57 (m, 2 H) 3,66 - 3,78 (m, 2 H) 3,97 - 4,11 (m, 2 H) 4,70 - 4,88 (m, 2 H) 7,33 - 7,51 (m, 4 H) 7,52 - 7,65 (m, 4 H) 9,95 - 10,27 (m, 1 H) 12,74 - 12,97 (m, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
T 1 _ rn ,¿:n i t'v; MS ESI/APCI Dual posi : 607[M+H]+, 529[M+Na]+.
cX r Y> XX MS ESI/APCI Dual nega : 505[M-H]-.
[Tabla 21-13]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-88
OH 0 4/lX S l , "iX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,35 (m, 6 H) 2,23 - 2,37 (m, 3 H) 2,46 - 2,67 (m, 2 H) 4,10 - 4,25 (m, 2 H) 4,57 - 4,71 (m, 2 H) 7,06 - 7,18 (m, 4 H) 10,21 - 10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 347[M+H]+, 369[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 345[M-H]'.
Ejemplo 1-89
,GH:: (A T A A A ^ ph '-l 1 H » ■ AA " X -X XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,18 - 1,37 (m, 2 H) 1,94 - 2,07 (m, 2 H) 2,30 - 2,38 (m, 3 H) 3,17 - 3,30 (m, 4 H) 3,64 - 3,76 (m, 2 H) 4,19 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,54 - 4,61 (m, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 4 H) 10,30- 10,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+, 411[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 387[M-H]'.
Ejemplo 1-90
ríH'í ó r\X- iL ,0I i X.-1 Á " "Ox RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,49 - 1,68 (m, 2 H) 1,69 - 1,89 (m, 2 H) 2,16 - 2,31 (m, 5 H) 2,45 - 2,55 (m, 2 H) 3,44 (d, J=4,0 Hz, 2 H) 4,48 - 4,57 (m, 2 H) 7,09 - 7,23 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega : 357[M-H]'.
Ejemplo 1-91
r -Xx as ^-°h J ti' I XrO RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,05 - 1,73 (m, 10 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,94 - 4,11 (m, 2 H) 4,76 - 4,94 (m, 2 H) 7,39 - 7,55 (m, 3 H) 7,81 - 8,02 (m, 3 H) 9,98 - 10,43 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual nega : 454[M-H]'.
Ejemplo 1-92
:;OH' :0':í 1 o„ 1‘ I 11 XX A?!-' XX, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,90 - 1,06 (m, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 2,86 - 3,02 (m, 1 H) 3,21 - 3,58 (m, 4 H) 4,38 - 4,64 (m, 2 H) 7,07 - 7,22 (m, 4 H) 10,07 - 10,30 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi : 355[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 331[M-H]'.
Ejemplo 1-93
'•••' iX: 1 1 « O RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,95 - 1,17 (m, 3 H) 2,76 - 2,95 (m, 1 H) 3,08 - 3,23 (m, 1 H) 3,45 - 3,59 (m, 1 H) 3,96 - 4,11 (m, 2 H) 4,54 - 4,83 (m, 2 H) 7,43 - 7,56 (m, 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 1 H) 8,00 - 8,13 (m 2 H) 8,14 - 8,33 (m, 2 H) 8,73 - 8,82 (m, 1 H) 9,99 - 10,39 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+, 418[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 394[M-H]'.
Ejemplo 1-94
OH- J. i „ OH rxr ;í A'lirAO/ " VvXa RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 2,26 - 2,45 (m, 1 H) 2,94 - 3,15 (m, 1 H) 3,75 - 3,89 (m, 1 H) 3,99 - 4,09 (m, 2 H) 4,45 - 4,60 (m, 1 H) 4,98 - 5,12 (m, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 3 H) 7,85 - 7,98 (m, 3 H) 9,94 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 402[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 400[M-H]'.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-95
f'A I. ..1 f.U n. TI i „ ^ Xx j RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,71 - 1,83 (m, 2 H) 1,87-2,04 (m, 2 H) 2,41 -2,57 (m, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 4,14-4,24 (m, 2 H) 4,75 - 4,86 (m, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 3 H) 7,73 (s, 1 H) 7,83 - 7,97 (m, 2 H) 10,10 -10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+H]+, 450[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 426[M-H]'.
Ejemplo 1-96
r i oh j: 'I « r f v>n XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 - 1,45 (m, 6 H) 2,47 - 2,63 (m, 2 H) 4,12 - 4,26 (m, 2 H) 4,71 - 4,90 (m, 2 H) 7,34 - 7,51 (m, 3 H) 7,74 (s, 1 H) 7,82 - 7,98 (m, 2 H) 10,11 - 10,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 416[M+H]+, 438[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 414[M-H]'.
Ejemplo 1-97
-T T '«" r] RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,52 (m, 2 H) 1.90 - 2,15 (m, 2 H) 3,29 - 3,39 (m, 2 H) 3,44 - 3,58 (m, 2 H) 3,76 - 3.90 (m, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 4,77 - 4,86 (m, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,79 (s, 1 H) 7,84 - 7,95 (m, 2 H) 10,14 -10,66 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 458[M+H]+, 480[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 456[M-H]'.
Ejemplo 1-98
0y. 11-0, - J' 1 IT f ■ J-tt-Sd u 1 H § RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,48 - 1,67 (m, 2 H) 1,98 - 2,17 (m, 2 H) 2,81 - 3,09 (m, 2 H) 3,41 - 3,59 (m, 2 H) 3,68 - 3,81 (m, 2 H) 3,99 - 4,13 (m, 2 H) 4,85 - 5,03 (m, 2 H) 7,39 - 7,54 (m, 3 H) 7,81 - 7,99 (m, 3 H) 9,85 - 10,25 (m, 1 H) 12,78 -13,01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 458[M+H]+.
Ejemplo 1-99
'TXy RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,99 - 1,49 (m, 4 H) 1,51 - 1,70 (m, 3 H) 1,72 - 3,09 (m, 6 H) 2,39 - 2,47 (m, 1 H) 2,78 - 3,05 (m, 2 H) 3,32 - 3,43 (m, 2 H) 3,44 - 3,61 (m, 2 H) 3,70 - 3,87 (m, 2 H) 3,92 - 4,10 (m, 2 H) 7,05 - 7,35 (m, 5 H) 10,03 - 10,21 (m, 1 H) 12,75- 12,92 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 457[M+H]+.
Ejemplo 1-100
X £ -HH ( £ ^ Í ’ \ -1 TI s t%y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,32 (m, 3 H) 2,33 (dd, J=17,2, 2,1 Hz, 1 H) 2,76 - 3,04 (m, 1 H) 3,56 - 3,70 (m, 1 H) 3,92 - 4,15 (m, 1 H) 4,16 - 4,25 (m, 2 H) 5,21 - 5,42 (m, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 2 H) 7,52 - 7,62 (m, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 4 H) 10,10 - 10,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 463[M+H]+, 485[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 461[M-H]'.
Ejemplo 1-101
X A * T Yn ^ ' 1 T RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 - 1,79 (m, 10 H) 3,29 - 3,60 (m, 2 H) 3,98 - 4,11 (m, 2 H) 4,57 - 4,80 (m, 2 H) 7,88 - 7,57 (m, 3 H) 7,96 - 8,15 (m, 4 H) 8,63 - 8,76 (m, 1 H) 10,08 - 10,42 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 472[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 448[M-H]'.
[Tabla 21-15]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-102
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,66 - 1,81 (m, 2 H) 1,82 - 2,01 (m, 2 H) 2,42 - 2,55 (m, 2 H) 3,38 (s, 2 H) 4,14 - 4,20 (m, TFA
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
A/l ,1 ,:6k í ■ • •i': - '-:d 'f ":i , 2 H) 4,62 - 4,78 (m, 2 H) 7,39 - 7,54 (m, 2 H) 7,60 - 7,74 (m, 1 H) 7,79 - 8,04 (m, 3 H) 8,14 - 8,30 (m, 1 H) 8,93 - 9,07 (m, 1 H) 10,13 - 10,62 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 420[M-H]‘.
Ejemplo 1-103
':0H- :0'¡ . i J1 „ * XX/ x k X O - - XX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,95 - 1,07 (m, 3 H) 2,48 - 2,78 (m, 1 H) 2,97 - 3,10 (m, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 1 H) 3,49 - 3,51 (m, 2 H) 4,56 - 4,75 (m, 2 H) 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 10,16 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI posi : 387[M+H]+.
Ejemplo 1-104
¡OH' leí J, i „ ni Y / f Xr:-;! RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,96 - 1,15 (m, 3 H) 2,63 - 2,95 (m, 1 H) 3,11 - 3,24 (m, 1 H) 3,47 - 3,62 (m, 1 H) 3,95-4,14 (m, 2 H) 4,65 - 4,97 (m, 2 H) 7,37 - 7,56 (m, 3 H) 7,82 - 7,99 (m, 3 H) 9,90 - 10,39 (m, 1 H). HCl
MS ESI posi : 402[M+H]+.
Ejemplo 1-105
r i » t i ü n r j-A ° i i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,45 - 1,59 (m, 2 H) 1,88 - 2,05 (m, 2 2) 2,87 - 3,17 (m, 2 H) 3,42 - 3,58 (m, 2 H) 3,83 - 3,79 (m, 2 H) 3,95 - 4,11 (m, 2 H) 4,74 - 4,97 (m, 2 H) 7,45 - 7,57 (m, 2 H) 7,63 - 7,71 (m, 1 H) 7,97 - 8,08 (m, 2 H) 8,13 - 8,32 (m, 2 H) 8,72 - 8,81 (m, 1 H) 9,92- 10,29 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 452[M+H]+.
Ejemplo 1-106
A. Jln .OH rX Xx i. ^ ^iX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,41 - 1,65 (m, 2 H) 1,82 - 2,04 (m, 2 H) 2,85 - 3,17 (m, 2 H) 3,41 - 3,59 (m, 2 H) 3,63 -3,80 (m, 2 H) 3,94 - 4,13 (m, 2 H) 4,75 - 4,97 (m, 2 H) 7,46 - 7,60 (m, 2 H) 7,61 - 7,76 (m, 2 H) 9,91 -10,29 (m, 1 H) 12,63 - 13,13 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual mega : 441[M+H]‘.
Ejemplo 1-107
.. r I -- rH xx,rj í L . X. ti Xj RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 2,12 (m, 12 H) 2,34 - 2,89 (m, 2 H) 3,02 - 3,57 (m, 4 H) 4,01 - 4,30 (m, 2 H) 6,94 - 7,48 (m, 5 H) 10,12 -10,52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 401[M+H]+, 423[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 399[M-H]‘.
Ejemplo 1-108
>LXX 'pp T í X XX n, 'J "[ :i n - y». RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,03 - 1,21 (m, 3 H) 2,52 - 2,82 (m, 1 H) 3,07 (dd, J=12,5, 8,0 Hz, 1 H) 3,40 (dd, J=12,5, 5,8 Hz, 1 H) 4,15 - 4,24 (m, 2 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 7,32 - 7,43 (m, 2 H) 7,52 - 7,62 (m, 2 H) 7,60 - 7,75 (m, 4 H) 10,11 -10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 463[M+H]+, 485[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 461[M-H]‘.
[Tabla 21-16]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-109
’:Qh. 1 Jl ■ . ...OH- u RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,25 (s, 6 H) 2,55 - 2,80 (m, 2 H) 3,95 - 4,13 (m, 2 H) 4,64 - 4,84 (m, 2 H) 7,42 - 7,63 (m, 3 H) 7,97 - 8,21 (m, 4 H) 8,70 - 8,77 (m, 1 H) 10,01 - 10,28 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 410[M+H]+, 432[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 408[M-H]‘.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-110
Hx x \* RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,17-1,41 (m, 2 H) 1,70-1,94 (m, 2 H) 3,35 (t, J=11,0 Hz, 2 H) 3,45 - 3,54 (m, 2 H) 3,55 - 3,66 (m, 2 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,60 - 4,78 (m, 2 H) 7,44 - 7,66 (m, 3 H) 7,98 - 8,21 (m, 4 H) 8,74 (d, J=4,8 H) 7,44 - 7,66 (m, 3 H) 7,98 - 8,21 (m, 4 H) 8,74 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 10,08 - 10,37 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 452[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 450[M-H]‘.
Ejemplo 1-111
X i - OH r;+fy 1 u'0 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,06 - 1,80 (m, 10 H) 2,70 - 3,03 (m, 2 H) 3,93 - 4,14 (m, 2 H) 4,72 - 4,98 (m, 2 H) 7,43 - 7,59 (m, 2 H) 7,67 - 7,80 (m, 1 H) 7,96 - 8,13 (m, 2 H) 8,16 - 8,39 (m, 2 H) 8,73 - 8,84 (m, 1 H) 9,88 - 10,28 (m, 1 H) HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 450[M+H]+.
Ejemplo 1-112
-Q Jl ^ , -i: 'i. h ;í N 0 . lT í—*% RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,08 - 1,89 (m, 10 H) 2,83 (m, 2 H) 3,98 - 4,10 (m, 2 H) 4,75 - 5,02 (m, 2 H) 7,40 - 7,53 (m, 3 H) 7,81 - 7,97 (m, 3 H) 9,85 - 10,13 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 456[M+H]+.
Ejemplo 1-113
X i C \* 1 ":t-K :>'Q: ' X, w XX- T'- :F'-' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,52 - 2,79 (m, 2 H) 3,38 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,08 - 4,29 (m, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 7,00 - 7,22 (m, 2 H) 7,47 - 7,67 (m, 1 H) 9,87 -10,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 391[M+H]+, 413[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 389[M-H]‘.
Ejemplo 1-114
cift Q fU 1 XXX^' I Z T 1 „ XX1 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 - 1,34 (m, 2 H) 1,33 - 1,58 (m, 2 H) 1,58 - 2,14 (m, 9 H) 2,39 - 2,65 (m, 3 H) 3,21 - 3,60 (m, 4 H) 4,08 - 4,25 (m, 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 3 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 10,16-10,54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 427[M+H]+, 449[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 425[M-H]‘.
Ejemplo 1-115
■ OH " 0 ' X X ,rfdH: T W. ¥ 1^. xX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,08 - 1,53 (m, 10 H) 1,61 - 2,02 (m, 5 H) 2,41 - 2,61 (m, 3 H) 3,29 (dd, J=17,2, 7,4 Hz, 2 H) 4,10 - 4,23 (m, 2 H) 7,13 - 7,22 (m, 3 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 10,18-10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 415[M+H]+, 437[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 413[M-H]‘.
[Tabla 21-17]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-116
1 X J3i- Cv1 ° RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,54 - 2,64 (m, 2 H) 3,36 - 3,54 (m, 4 H) 4,67 (s, 2 H) 7,45 - 7,61 (m, 2 H) 7,67 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 10,00 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega: 389[M-H]‘.
Ejemplo 1-117
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 - 1,23 (m, 2 H) 1,26 - 1,54 (m, 4 H) 1,62 - 1,99 (m, 8 H) 3,22 - 3,41 (m, 2H) 3,51 (s, 2 H) 3,56 - 3,81 (m, 4 H) 3,96 - 4,05 (m, 2 H) 7,05 - 7,36 (m, 5 H) 10,19 - 10,31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 479[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura 1 X i1" i . O Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
Ejemplo 1-118
Xa -CC1 * X A O- ^ ' Ti . ■ fr RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,25 (s, 6 H) 2,68 - 2,79 (m, 2 H) 3,95 - 4,08 (m, 2 H) 4,63 - 4,80 (m, 2 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,64 - 7,74 (m, 2 H) 7,76 - 7,84 (m, 2 H) 7,84 - 7,92 (m, 2 H) 9,98 - 10,29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 497[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 475[M-H]-.
Ejemplo 1-119
?XX i A i* ■-1 X * 7 X X Yi ^ XX/. " ** ft: RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 - 1,43 (m, 2 H) 1,65 - 1,94 (m, 2 H) 3,27 - 3,42 (m, 2 H) 3,44 - 3,54 (m, 2 H) 3,54 - 3,69 (m, 2 H) 3,98 - 4,08 (m, 2 H) 4,61 - 4,75 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 2 H) 7,70 - 7,78 (m, 2 H) 7,78 - 7,85 (m, 2 H) 7,85 - 7,93 (m, 2 H) 10,05 - 10,39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 541[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 517[M-H]-.
Ejemplo 1-120
r i * vjjH- CCx J L, ^ X XX > ■■■'■■ x>- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,53 - 2,80 (m, 2 H) 3,30 - 3,48 (m, 2 H) 4,09 - 4,30 (m, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 7,60 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,78 - 7,93 (m, 1 H) 9,75 - 10,65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 463[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 439[M-H]-.
Ejemplo 1-121
T I ^. o, l i " i 1 1 lA RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,57 - 1,90 (m, 4 H) 2,21 - 2,45 (m, 5 H) 2,74 - 3,01 (m, 2 H) 3,95 - 4,09 (m, 2 H) 4,73 - 4,88 (m, 2 H) 7,08 - 7,23 (m, 4 H) 9,92 - 10,24 (m, 1 H) 12,78 - 12,97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 359[M+H]+, 381[M+Na]+.
Ejemplo 1-122
X i ^« A-X1 if Cu ' "" |/ RMN H1 (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) 5 ppm 1,60 - 2,09 (m, 4 H) 2,25 - 2,50 (m, 2 H) 2,82 - 3,02 (m, 2 H) 3,85 - 4,01 (m, 2 H) 4,81 - 5,04 (m, 2 H) 7,38 - 7,58 (m, 2 H) 7,63 - 7,82 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+.
[Tabla 21-18]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-123
.OH: .O:- T A -- >°h X 1 'i -1 ol_J >r Tí tVQ" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,16 - 3,28 (m, 2 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 4,35 - 4,57 (m, 2 H) 4,78 - 4,93 (m, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 7,38 - 7,56 (m, 3 H) 7,81 - 8,02 (m, 3 H) 9,68 - 9,93 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 430[M+H]+, 452[M+Na]+.
Ejemplo 1-124
oh :iá A. .A: AH X T * X ■ \ .. ... YX ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,01 - 3,32 (m, 2 H) 3,92 - 4,11 (m, 2 H) 4,36 - 4,52 (m, 2 H) 4,62 - 4,74 (m, 2 H) 5,06 - 5,21 (m, 2 H) 7,41 - 7,75 (m, 4 H) 9,72 - 10,36 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 1-125
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,56 - 2,73 (m, 2 H)
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
L XX ^ T- "Q 3,34 - 3,46 (m, 2 H) 4,14 - 4,26 (m, 2 H) 4,59 - 4,69 (m, 2 H) 7,04 - 7,15 (m, 2 H) 7,33- 7,48 (m, 4 H) 7,49- 7,56 (m, 2 H) 10,11 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]-.
Ejemplo 1-126
x % . .OH.- tr --o •t ..^' i , F'"' íi '•“‘S5• Xf'. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,53 - 2,75 (m, 2 H) 3,37 - 3,53 (m, 2 H) 4,09 - 4,23 (m, 2 H) 4,63 - 4,77 (m, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,20 - 7,34 (m, 2 H) 7,37 - 7,44 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 10,10-10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+, 439[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 1-127
í ji .oh, :XT r t >v. 1 j . RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,56 - 2,71 (m, 2 H) 3,41 - 3,52 (m, 2 H) 4,13 - 4,23 (m, 2 H) 4,66 - 4,74 (m, 2 H) 7,23 - 7,49 (m, 6 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 10,12 - 10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+, 421[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]-.
Ejemplo 1-128
Í0H'.; r i -.x oh ex T ^ 'ti, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,45 - 2,84 (m, 2 H) 3,25 - 3,50 (m, 2 H) 4,10 - 4,28 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,10 - 7,35 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,57 - 7,81 (m, 1 H) 9,84 - 10,63 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+, 429[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 405[M-H]-.
Ejemplo 1-129
r I ... ¿i, CT ífrT L...X, XX X: RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,47 (s, 3 H) 2,53 - 2,73 (m, 2 H) 3,27 - 3,42 (m, 2 H) 4,09 - 4,26 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 7,18 - 7,39 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 9,95 - 10,56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
[Tabla 21-19]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-130
n . j» ° Vi ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,58 - 1,94 (m, 4 H) 2,29 - 2,46 (m, 2 H) 2,79 - 3,06 (m, 2 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 4,85 - 5,01 (m, 2 H) 7,30 - 7,46 (m, 3 H) 7,82 - 8,11 (m, 4 H) 8,62 - 8,70 (m, 1 H) 9,90 - 10,26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 420[M-H]-.
Ejemplo 1-131
O 1 jl ^ n, i | h n • Xí- "" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,63 - 2,02 (m, 4 H) 2,21 - 2,50 (m, 2 H) 2,74- 3,03 (m, 2 H) 3,93-4,11 (m, 2 H) 4,95-5,10 (m, 2 H) 7,42 - 7,53 (m, 3 H) 7,82 - 7,99 (m, 3 H) 9,79 - 10,28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi : 428[M+H]+, 450[M+Na]+.
Ejemplo 1-132
ru o» XX4 x n'J L ^ XI ^ o RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 - 1,68 (m, 5 H) 1,73 -1,93 (m, 4 H) 2,38 - 2,49 (m, 1 H) 2,96 - 3,27 (m, 2 H) 3,52 - 3,74 (m, 2 H) 3,92 - 4,11 (m, 2 H) 4,33 - 4,53 (m, 2 H) 4,68 - 4,94 (m, 2 H) 7,06 - 7,33 (m, 5 H) 9,89 - 10,24 (m, 1 H) 12,67 - 13,09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+, 451[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-133
í 3 - OM A1 T 1 TQl í RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,06 - 3,42 (m, 2 H) 3,95 - 4,10 (m, 2H) 4,38 - 4,51 (m, 2 H) 4,68 - 4,81 (m, 2 H) 5,04 - 5,19 (m, 2 H) 7,39 - 7,49 (m, 2 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H) 7,77 - 7,92 (m, 4 H) 9,79 - 10,33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 491[M+H]+.
Ejemplo 1-134
r i ,» nH 11"! " 'Yl' YY ■;k y:- Yi , r f Xr RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,56 - 2,74 (m, 2 H) 3,45 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 4,13 - 4,23 (m, 2 H) 4,65 - 4,78 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 1 H) 7,31 - 7,40 (m, 1 H) 9,85 - 10,57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]‘.
Ejemplo 1-135
r í ^ jj~ Cxj ? i: ^ XQU F' ' ;¡%v RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 3,46 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 4,11 - 4,19 (m, 2 H) 4,68 - 4,76 (m, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 2 H) 9,90 - 10,52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]‘.
Ejemplo 1-136
ti ’ l. Y1 v * ~ ' Y RMN H1 (600 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,56 - 2,63 (m, 2 H) 3,37 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 6,14 - 6,42 (m, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,33 - 7,42 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]‘.
[Tabla 21-20]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-137
X i ^ OH r 'T ‘h y ' Xa T i ,, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,01 - 1,62 (m, 5 H) 1,64 - 2,02 (m, 8 H) 2,28 - 2,48 (m, 3 H) 2,66 - 2,98 (m, 2 H) 3,35 - 3,54 (m, 2 H) 3,91 - 4,08 (m, 2 H) 7,06 - 7,34 (m, 5 H) 9,99 -10,18 (m, 1 H) 12,66 - 13,03 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+H]+, 449[M+Na]+.
Ejemplo 1-138
J,Lyoh PX/Í { a Ti . i1 j ' Y RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,31 (s, 9 H) 3,29 - 3,34 (m, 2 H) 3,95 - 4,11 (m, 2 H) 4,36 - 4,49 (m, 2 H) 4,69 - 4,81 (m, 2 H) 5,00 - 5,15 (m, 2 H) 7,30 - 7,42 (m, 2 H) 7,43 - 7,50 (m, 2 H) 7,51 - 7,66 (m, 4 H) 9,84 - 10,33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 479[M+H]+, 501[M+Na]+.
Ejemplo 1-139
•CY ©j' Xx XX A AH OP j YiAi’v • ■ L „ [i :i ■'YTY RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 3,27 - 3,38 (m, 2 H) 4,14 - 4,22 (m, 2 H) 4,53 - 4,65 (m, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 7,18 - 7,31 (m, 2 H) 10,08 - 10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 345[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 321[M-H]‘.
Ejemplo 1-140
X..;,,. ..... i S X" 'Y : RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,46 - 2,63 (m, 2 H) 3,31 - 3,40 (m, 2 H) 3,43 - 3,54 (m, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,3 Hz, 2 H). Na
US ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]‘.
Ejemplo 1-141
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 - 1,21 (m, 1 H) Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
XX ™ _,-J 'I H 'H f %•' u XX l ^ XI .* XX- 1,29 - 1,43 (m, 2 H) 1,48 -1,61 (m, 5 H) 1,61 - 1,71 (m, 2 H) 2,79 (s ancho, 2 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 4,84 (s ancho, 2 H) 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 440[M-H]\
Ejemplo 1-142
OH 0 X A ... .UH. CfX:'" * lAl TX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,08 - 1,21 (m, 1 H) 1,31 - 1,45 (m, 2 H) 1,48 -1,63 (m, 5 H) 1,64 - 1,75 (m, 2 H) 2,66 - 3,09 (m, 2 H) 3,95 - 4,08 (m, 2 H) 4,84 - 4,96 (m, 2 H) 7,39 - 7,73 (m, 1 H) 7,98 - 8,22 (m, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 9,79 - 10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 440[M-H]\
Ejemplo 1-143
OH .0 ^ JL 1 _ -.H f T 'T " í 1 „ XX mezcla cis-trans / r RMN H1 (600 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,05 - 1,86 (m, 7 H) 2,03 - 2,46 (m, 2 H) 3,36 - 3,44 (m, 1 H) 3,78 - 3,84 (m, 2 H) 4,15 - 4,30 (m, 1 H) 5,14 - 5,26 (m, 1 H) 7,32 - 7,73 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 449[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]\
[Tabla 21-21]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-144
••• .OH A - i 11 r,„ TT ü‘ y Sai 7®f. RMN H1 (600 MHz, METHANOLd) 5 ppm 1,09 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 2,55 - 2,69 (m, 1 H) 3,04 (dd, J=12,6, 8,1 Hz, 1 H) 3,41 (dd, J=12,6, 5,6 Hz, 1 H) 3,89 (s, 2 H) 4,52 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 4,64 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,5 Hz. 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 419[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 395[M-H]-.
Ejemplo 1-145
OH O i 11 . OH f y u r 'T' -'J [ .. IX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3,30 - 3,41 (m, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 7,28 (t, J=8,1 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-146
OH ,1 11 . n„ CX f x j. RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,52 - 1,64 (m, 3 H) 2,43 - 2,58 (m, 2 H) 2,91 - 3,01 (m, 1 H) 3,23 - 3,35 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 5,83 - 6,09 (m, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,56 - 7,67 (m, 2H) 10,08-10,52 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 409[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-147
• oh;: ru: y\ X 1 - oh XX" i L. ! Ti , T RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,62 - 0,96 (m, 2 H) 1,03 - 1,31 (m, 2 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 3,98 - 4,08 (m, 2 H) 4,62 - 4,76 (m, 2 H) 7,45 - 7,56 (m, 2 H) 7,68 - 7,80 (m, 2 H) 10,01 -10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+, 421[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]-.
Ejemplo 1-148
:..5h' X i a ^ íh X'X.H í ' XX li J ' AA': oür': RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,03 - 1,16 (m, 3 H) 2,13 - 2,28 (m, 1 H) 2,77 - 2,97 (m, 1 H) 3,45 - 3,64 (m, 3 H) 4,03 - 4,18 (m, 1 H) 4,88 - 5,01 (m, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 7,45 - 7,57 (m, 2 H) 9,90-10,19 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+, 419[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-149
:T¡H :.0 I 1..^ OH í "L " J 1 ".1 l-F XT '"'Qf " RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,07 - 1,16 (m, 3 H) 2,15 - 2,30 (m, 1 H) 2,84 - 3,04 (m, 1 H) 3,52 - 3,68 (m, 3 H) 4,17 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 7,26 - 7,37 (m, 2 H) 7,38 - 7,48 (m, 2 H) 9,96 -10,15 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
Ejemplo 1-150
©H SO X. .i. -~.v ,HH T ■' 1 .. f j RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,21 (s, 6 H) 2,52 - 2,77 (m, 2 H) 3,94 - 4,11 (m, 2 H) 4,54 - 4,71 (m, 2 H) 7,20 - 7,33 (m, 2 H) 7,42 - 7,58 (m, 2 H) 9,96 - 10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
[Tabla 21-22]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-151
Í 1 ^ nH j.TT» V 7 í 'Z jr 1 ~ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 (s, 6 H) 2,54 - 2,78 (m, 2 H) 3,92 - 4,09 (m, 2 H) 4,59 - 4,77 (m, 2 H) 7,23 - 7,36 (m, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 2 H) 9,95 - 10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
Ejemplo 1-152
I i ^ OH r "j." j' " VW: ' ' "" t r - RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,49 - 2,60 (m, 2 H) 3,27 - 3,33 (m, 2 H) 3,50 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 1 H) 7,26 - 7,46 (m, 2 H) 9,91 -10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 383[M-H]-.
Ejemplo 1-153
x 5 >■»* & i X- í s 1 X r TT RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,82 - 2,16 (m, 2 H) 2,22 - 2,47 (m, 1 H) 2,79 - 2,95 (m, 1 H) 3,14 - 3,35 (m, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 5,67 (dd, J=10,1, 5,9 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 10,10 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-154
OH; O 1 J , J , L Y« I LJ 1 YT Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,63 - 1,87 (m, 2 H) 1,88 - 2,07 (m, 2 H) 2,24 - 2,46 (m, 2 H) 2,76 - 2,98 (m, 2 H) 4,10 - 4,26 (m, 2 H) 4,78 - 4,91 (m, 2 H) 7,13 - 7,22 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H) 10,02- 10,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Ejemplo 1-155
11 OH ,-J I F / ■L /:• wr'^b l. _ I l "~Br RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,61 - 1,82 (m, 2 H) 1,87 - 2,02 (m, 2 H) 2,24 - 2,44 (m, 2 H) 2,77 - 2,91 (m, 2 H) 4,14 - 4,21 (m, 2 H) 4,74 - 4,86 (m, 2 H) 7,04 - 7,20 (m, 2 H) 7,38 - 7,50 (m, 2 H) 10,04- 10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 445[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 1-156
„ i „„ /YXYT' Ti o ' fr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,53 - 1,93 (m, 8 H) 2,59 - 2,75 (m, 2 H) 4,08 - 4,27 (m, 2 H) 4,58 - 4,75 (m, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 2 H) 7,54 - 7,63 (m, 2 H) 9,98 - 10,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 449[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]-.
Ejemplo 1-157
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (s, 6 H) 2,52 - 2,76 (m, 2
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
■3fi- '€'• -J ' [ " H ", " H) 3,95 - 4,10 (m, 2 H) 4,56 - 4,74 (m, 2 H) 7,25 - 7,43 (m, 4 H) 9,98 - 10,27 (m, 1 H) 12,86 (s ancho, 1 H).
i, Y MS ESI/APCI Dual posi: 367[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 365[M-H]'.
[Tabla 21-23]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-158
otí: X I X ^ OH Yx o \V RMN H1 (300 MHz, DUSO-d6) 5 ppm 1,18 (s, 6 H) 2,50 - 2,68 (m, 2 H) 3,48 - 3,58 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,49 - 7,60 (m, 2H) 9,92- 10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-159
Í.Í3H OÍ L X m 1 1 H I' '0}. . l I jS" RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,57 - 2,71 (m, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,57 - 4,63 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,37 - 7,41 (m, 1 H) 10,01 - 10,58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 445[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 1-160
ÍÓH: M X X , -0H rr H- -p ÍX! RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,55 - 2,69 (m, 2 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 4,15 - 4,22 (m, 2 H) 4,57 - 4,63 (m, 2 H) 7,15 - 7,21 (m, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, 1 H) 9,92 - 10,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 445[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 1-161
.r ^ j: :i i Lüxx RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 3,29 - 3,36 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 4,60 (s ancho, 2 H) 7,00 - 7,40 (m, 5 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]-.
Ejemplo 1-162
Q1H . Í Jí OH T "I 7' :K"' ""0 x XX RMN H1 (600 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,03-1,18 (m, 3 H) 2,58 - 2,69 (m, 1 H) 3,00 - 3,07 (m, 1 H) 3,38 - 3,44 (m, 1 H) 3,88 (s, 2 H) 4,53 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 7,25 - 7,38 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 375[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 351[M-H]-.
Ejemplo 1-163
X -X ~ .OH H J IX o/ \X '-qí ' RMN H1 (600 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,05-1,18 (m, 3 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 3,06 (dd, J=12,6, 7,6 Hz, 1 H) 3,44 (dd, J=12,6, 5,4 Hz, 1 H) 3,89 (s, 2 H) 4,50 - 4,58 (m, 1 H) 4,61 - 4,68 (m, 1 H) 7,26 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-164
T '» - JOH I l J } l .. a II 7 ' >'<? ""ocr. RMN H1 (300 MHz, DUSO-d6) 5 ppm 1,18 (s, 6 H) 2,53 - 2,61 (m, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,38 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,46 - 7,52 (m, 1 H) 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,99 -10,19 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-165
OH 0 ^ I ^ ni tr | 1 X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 2,50-2,59 (m, 2 H) 3,46 - 3,56 (m, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 7,37 (dd, J=8,4, 1,9 Hz, 1 H) 7,43 - 7,50 (m, 1 H) 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Ejemplo 1-166
XI ™ X I H " -J o (X RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,59 - 1,77 (m, 2 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 2,22 - 2,39 (m, 2 H) 2,56 - 2,76 (m, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,85 (s, 2 H) 7,28 (s, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 377[M-H]-.
Ejemplo 1-167
mi\ .:o I I , .CH ,4 1 « » RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,66 - 1,83 (m, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 2 H) 2,29 - 2,46 (m, 2 H) 2,86 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 7,23 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H) 7,40 - 7,49 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]-.
Ejemplo 1-168
iV» j-h / ti- -IJ l JX o RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,32 (m, 6 H) 1,84 - 1,96 (m, 3 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 4,14 - 4,22 (m, 2 H) 4,64 - 4,77 (m, 2 H) 7,27 - 7,38 (m, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 10,12-10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 391[M+H]+, 419[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 395[M-H]-.
Ejemplo 1-169
OH -Ó: X' 1 X OH 4T11 í 1. A ,F ix, x T RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,31 (m, 6 H) 2,48 - 2,64 (m, 2 H) 3,82 - 3,89 (m, 3 H) 4,14 - 4,23 (m, 2 H) 4,55 - 4,68 (m, 2 H) 6,90 - 6,98 (m, 1 H) 7,11 - 7,22 (m, 2 H) 10,12-10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 447[M+H]+, 469[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 445[M-H]-.
Ejemplo 1-170
T % „ OH rry X t x - iY X Y' F RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19 - 1,37 (m, 6 H) 2,17 - 2,35 (m, 6 H) 2,48 - 2,69 (m, 2 H) 4,07 - 4,25 (m, 2 H) 4,48 - 4,67 (m, 2 H) 6,09 - 6,48 (m, 1 H) 6,84 - 7,00 (m, 2 H) 10,11 -10,48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+H]+, 449[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]-.
Ejemplo 1-171
1Ln j>h 1 T h‘ í V- ... YX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,06 - 1,14 (m, 3 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 2,80 - 2,98 (m, 1 H) 3,47 - 3,63 (m, 3 H) 4,05 - 4,21 (m, 1 H) 4,92 - 5,01 (m, 1 H) 7,27 - 7,43 (m, 4 H) 10,05 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 353[M+H]+.
Na
[Tabla 21-25]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-172
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,15 - 1,30 (m, 3 H) 2,09 - 2,44 (m, 1 H) 2,76 - 3,01 (m, 1 H) 3,46 - 3,66 (m, 1 H) 3,82 - 4,05 (m, 1 H) 4,07 - 4,25 (m, 2 H) 5,04 - 5,26 (m, 1 H) 7,04 - 7,20
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
T I ^ nH 1" "'j; ¡i' 'í l ^ Cl IX (m, 1 H) 7,31 - 7,49 (m, 2 H) 9,97 - 10,33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-173
X' i - <* QXJ T t,5;' RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,29 - 2,50 (m, 2 H) 2,90 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,29 - 3,35 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,57 (s ancho, 2 H) 7,46-7,70 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-174
\ X i ^ nH “T T *' T l ^ TI ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,22 (m, 6 H) 2,98 - 3,12 (m, 2 H) 4,13 - 4,25 (m, 2 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 7,33 - 7,50 (m, 2 H) 7,54 - 7,68 (m, 2 H) 10,19 - 10,65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+, 423[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-175
J1 X. HH ~TX? í ■ \.. RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,02 - 1,27 (m, 12 H) 3,82 - 3,93 (m, 2 H) 4,80 - 4,87 (m, 2 H) 7,43 - 7,67 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+, 451[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Ejemplo 1-176
.ai ijXI * I Ci T RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,53 (m, 2 H) 2,84 - 2,97 (m, 2 H) 3,29 - 3,36 (m, 2 H) 3,44 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 3,57 (s ancho, 2 H) 7,50 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=8,0 Hz, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-177
.. JL... .CC" * I -* XX ' IX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 2,10 - 2,34 (m, 1 H) 2,76 - 3,03 (m, 1 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,62 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 4,00 - 4,28 (m, 1 H) 5,05 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,39 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,66 - 7,73 (m, 2 H). Na
MS ESI posi: 413[M+H]+.
MS ESI nega: 411[M-H]-.
Ejemplo 1-178
A I ™ X O X —J ^ V •" 1 IX RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,70 - 1,82 (m, 2 H) 1,93 - 2,01 (m, 2 H) 2,36 - 2,46 (m, 2 H) 2,82 - 2,94 (m, 2 H) 4,14 - 4,22 (m, 2 H) 4,81 - 4,97 (m, 2 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,46 - 7,55 (m, 4 H) 10,03 - 10,46 (m, 1 H).
MS ESI posi: 439[M+H]+, 461[M+Na]+.
MS ESI nega: 437[M-H]-.
[Tabla 21-26]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-179
•::CK ' 0 1 1 . m Xíi ^ ■ X " .. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,39 (m, 6 H) 2,12 - 2,33 (m, 3 H) 2,48 - 2,68 (m, 2 H) 4,10 - 4,25 (m, 2 H) 4,50 - 4,67 (m, 2 H) 6,88 - 7,12 (m, 3 H) 10,17 - 10,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+, 387[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
Ejemplo 1-180
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,18 (s, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 2,39 Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
qtti '! ^ l x . IXX - 2,62 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,58 (s ancho, 2 H) 7,13 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,32 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 10,02 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Ejemplo 1-181
X JL .. nn j-: :’ir ' .[' Ti ° ü !_l j RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,33 - 2,48 (m, 1 H) 2,60 - 2,87 (m, 2 H) 2,91 - 3,04 (m, 1 H) 3,46 - 3,61 (m, 1 H) 3,62 - 3,77 (m, 1 H) 4,18 - 4,26 (m, 2 H) 5,16 - 5,45 (m, 1 H) 7,02 - 7,16 (m, 2 H) 7,27 - 7,40 (m, 5 H) 7,55 - 7,64 (m, 2 H) 9,98 - 10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 463[M+H]+, 485[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 461[M-H]-.
Ejemplo 1-182
T % ^ OH XX,T r- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,62 - 1,75 (m, 2 H) 2,42 - 2,54 (m, 1 H) 2,74 - 2,94 (m, 1 H) 3,22 - 3,33 (m, 1 H) 3,90 - 4,10 (m, H) 4,14 - 4,25 (m, 2 H) 5,28 - 5,47 (m, 1 H) 7,35 - 7,43 (m, 2 H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 10,01 -10,38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+, 423[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-183
X 1 ^ JIH XI^ i ' \ ” °. Xk-p RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,74 - 0,94 (m, 6 H) 1,57 - 1,81 (m, 4 H) 2,56 - 2,72 (m, 2 H) 4,10 - 4,24 (m, 2 H) 4,64 - 4,79 (m, 2 H) 7,30 - 7,44 (m, 2 H) 7,49 - 7,67 (m, 2 H) 10,09 - 10,34 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+, 451[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Ejemplo 1-184
11 4 X11 1 k ^ ^ XX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 2,16 - 2,22 (m, 3 H) 2,49 - 2,59 (m, 2 H) 3,43 - 3,53 (m, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 1 H) 9,97 - 10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
Ejemplo 1-185
X A f x x / XI RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,79 - 2,13 (m, 2 H) 2,39 - 2,56 (m, 2 H) 2,68 - 2,92 (m, 2 H) 3,21 - 3,35 (m, 1 H) 3,71 - 3,93 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 5,17 - 5,37 (m, 1 H) 7,06 - 7,35 (m, 7 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H) 10,05 -10,13 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 477[M+H]+, 499[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 475[M-H]-.
[Tabla 21-27]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-186
X I ; OH. fC H, 1 _ ] r p RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,30 (m, 6 H) 1,95 - 2,11 (m, 2 H) 2,20 - 2,42 (m, 2 H) 2,45 - 2,63 (m, 2 H) 3,90 - 4,08 (m, 2 H) 4,12 - 4,26 (m, 2 H) 4,55 - 4,71 (m, 2 H) 6,78 - 6,88 (m, 2 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 10,21 - 10,47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]-.
Ejemplo 1-187
RMN H1 (200 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,35 (m, 6 H) 1,97 - 2,13 (m, 2 H) 2,17 - 2,24 (m, 3 H) 2,23 - 2,44 (m, 2 H) 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3,92 - 4,07 (m, 2 H) 4,14 - 4,24 (m, 2 H) 4,53 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
X. itv jbít! UJns ■ Vi' . h ° ¡X 4,65 (m, 2 H) 6,65 - 6,77 (m, 1 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 10,25 - 10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 495[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 471[M-H]-.
Ejemplo 1-188
.oH--' Y: X X ^ ,m il I L 0, ^.F 1 Xl JF RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 - 1,30 (m, 6 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 4,15 - 4,24 (m, 2 H) 4,51 - 4,68 (m, 5 H) 4,75 - 4,80 (m, 2 H) 7,00 - 7,07 (m, 1 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 10,10-10,36 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 483[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 459[M-H]-.
Ejemplo 1-189
•0H- '3" 1 1 _ „H jI y y X. X - ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 (s, 6 H) 2,10 - 2,21 (m, 5 H) 3,43 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,40 - 4,87 (m, 7 H) 6,86 - 0,99 (m, 1 H) 6,99-7,11 (m, 2 H) 10,07- 10,20 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 463[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 439[M-H]-.
Ejemplo 1-190
i D /\ ■■■■■' T*,. RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,68 - 0,81 (m, 2 H) 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 2,15 - 2,25 (m, 1 H) 2,54 - 2,68 (m, 2 H) 3,26 - 3,38 (m, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 4,55 - 4,65 (m, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 7,45 - 7,74 (m, 1 H) 9,98 - 10,64 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]-.
Ejemplo 1-191
311 :o! X I „ OH XX" ° XX' T-t RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,34 (m, 6 H) 2,54 - 2,67 (m, 2 H) 3,83 - 3,92 (m, 3 H) 4,08 - 4,23 (m, 2 H) 4,61 - 4,76 (m, 2 H) 6,84 - 6,95 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 9,99 - 10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+, 453[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
Ejemplo 1-192
X X ^ tXB i / \ ° r T • fp p RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 - 1,34 (m, 6 H) 2.55 - 2,69 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,62 - 4,77 (m, 2 H) 6,36 - 6,69 (m, 1 H) 7,16 - 7,29 (m, 2 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 9,91 - 10.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+, 489[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 465[M-H]-.
[Tabla 21-28]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-193
Y 8 X); ,.-JL . JL ,e»: -XIJ I RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,30 (m, 6 H) 2,47 - 2,65 (m, 2 H) 3,71 - 3,83 (m, 3 H) 4,09 - 4,25 (m, 2 H) 4,59 - 4,72 (m, 2 H) 6,54 - 6,71 (m, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 10,17 - 10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Ejemplo 1-194
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,19-1,33 (m, 6 H) 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3,82 - 3,91 (m, 3 H) 4,12 - 4,25 (m, 2 H) 4,52 - 4,65 (m, 2 H) 6,82 - 7,12 (m, 3 H) 10,17 - 10,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura oh M I „OH J I » J L ^ XX- Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]‘.
Ejemplo 1-195
X .. X •• a....ah . . . " "f X ¥ ' YAY'Á}'; - X A51 i;l RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17-1,36 (m, 6 H) 2,48 - 2,64 (m, 2 H) 3,82 - 3,93 (m, 3 H) 4,14 - 4,26 (m, 2 H) 4,52 - 4,64 (m, 2 H) 6,84 - 6,92 (m, 1 H) 7,10 - 7,19 (m, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 10,18-10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 419[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 395[M-H]‘.
Ejemplo 1-196
Xa,-. " j Y Tt Y RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 2,12 (s, 3 H) 2,40 - 2,60 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,53 (s ancho, 2 H) 6,84 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,01 - 7,12 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 375[M-H]‘.
Ejemplo 1-197
X X 1 AH ■ i'"- a r Ca TI., Ya RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,73 - 0,80 (m, 3 H) 0,89 - 0,08 (m, 3 H) 1,97 - 2,14 (m, 1 H) 2,15 - 2,28 (m, 1 H) 3,17 - 3,29 (m, 1 H) 3,36 - 3,46 (m, 1 H) 4,12 - 4,27 (m, 2 H) 4,56 - 4,75 (m, 2 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,57 - 7,64 (m, 2 H) 10,11 - 10,61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]‘.
Ejemplo 1-198
í® í> X X -fiH- IN J / I, 1 » ^ xx^. RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,38 (m, 2 H) 0,58 - 0,69 (m, 2 H) 1,18 - 1,32 (m, 7 H) 2,48 - 2,62 (m, 2 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 4,12 - 4,23 (m, 2 H) 4,57 - 4,68 (m, 2 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H) 10,24 - 10,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]‘.
Ejemplo 1-199
••OH 3 X X : A " ,r ¥ f: Y xx-^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,27 - 0,37 (m, 2 H) 0,49 - 0,60 (m, 2 H) 1,09 - 1,29 (m, 7 H) 2,14 (s, 3 H) 2,41 - 2,64 (m, 2 H) 3,45 - 3,53 (m, 2 H) 3,74 - 3,83 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,74 - 6,86 (m, 1 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 9,94 - 10,38 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 415[M-H]‘.
[Tabla 21-29]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-200
mí- :6.: A X' X OH 1¡-, % ■ i :i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,65 - 0,77 (m, 2 H) 1,06 - 1,15 (m, 2 H) 3,23 (s, 2 H) 3,52 - 3,59 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 3 H) 7,41 - 7,51 (m, 2 H) 7,60 - 7,69 (m, 4 H) 10,27 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 405[M-H]‘.
Ejemplo 1-201
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,34 (m, 6 H) 1,96 - 2,15 (m, 2 H) 2,23 - 2,45 (m, 2 H) 2,49 - 2,68 (m, 2 H) 3,98 - 4,11 (m, 2 H) 4,14 - 4,27 (m, 2 H) 4,52 - 4,66 (m, 2 H) 6,79
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
,x i -w- -J X h" | ■X I P XjX . ' 0 •- Aí:. - 7,11 (m, 3 H) 10,17-10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 477[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 475[M-H]-.
Ejemplo 1-202
V I ^ OI 'T h' í XX s%':. ' XX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,33 (m, 6 H) 2,23 - 2,42 (m, 3 H) 2,45 - 2,68 (m, 2 H) 4,12 - 4,23 (m, 2 H) 4,64 - 4,67 (m, 2 H) 6,98 - 7,25 (m, 3 H) 10,17 -10,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+, 403[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 379[M-H]-.
Ejemplo 1-203
X" } ^ M aT ^ X|.. nir^v 1 X ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,55 - 0,74 (m, 2 H) 0,85 - 1,01 (m, 2 H) 1,21 - 1,33 (m, 6 H) 1,76 - 1,94 (m, 1 H) 2,45 - 2,66 (m, 2 H) 4,08 - 4,25 (m, 2 H) 4,54 - 4,73 (m, 2 H) 6,95 - 9,06 (m, 2 H) 7,09 - 9,20 (m, 2 H) 10,21 - 10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-204
v-ÓPt & .1 JA..™ iX* * L ?Fi XX „ " t,: V' RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,28 - 0,40 (m, 2 H) 0,57 - 0,70 (m, 2 H) 1,17 - 1,35 (m, 7 H) 2,50 - 2,64 (m, 2 H) 3,81 - 3,89 (m, 2 H) 4,10 - 4,23 (m, 2 H) 4,53 - 4,65 (m, 2 H) 6,80 - 7,10 (m, 3 H) 10,15 -10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Ejemplo 1-205
:GÍ- -¡i 1 I ~ CH r "i «■ j l ¿S A AF- i ; i. i RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 3,31 - 3,42 (m, 2 H) 4,15 - 4,22 (m, 2 H) 4,55 - 4,62 (m, 2 H) 6,88 - 7,08 (m, 6 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 10,17 -10,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+, 437[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 1-206
\QW W: k A ™ X v X •A':®' AL - ... O X' Á A'" ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,34 (m, 6 H) 2,35 (s, 3 H) 2,50 - 2,62 (m, 2 H) 4,13 - 4,22 (m, 2 H) 4,56 - 4,65 (m, 2 H) 6,80 - 6,90 (m, 1 H) 6,95 - 7,06 (m, 2 H) 7,17-7,22 (m, 2 H) 7,60 - 7,72 (m, 1 H) 8,08 - 8,17 (m, 1 H) 10,16 - 10,48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+H]+, 462[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 438[M-H]-.
[Tabla 21-30]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-207
«i Í ^ nH T 1 « »' XiXAÍ>'-. ' ' il ' :'A A'ér, RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,50 - 0,75 (m, 2 H) 1,23 - 1,45 (m, 2 H) 3,07 - 3,17 (m, 2 H) 4,14 - 4,23 (m, 2 H) 4,54 - 4,60 (m, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 7,42 - 7,52 (m, 2 H) 10,17 - 10,56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]-.
Ejemplo 1-208
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,52 - 0,78 (m, 2 H) 1,27 - 1,47 (m, 2 H) 3,09 - 3,21 (m, 2 H) 4,15 - 4,24 (m, 2 H) 4,58 - 4,66 (m, 2 H) 7,11 -7,40 (m, 4 H) 10,17-10,63 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura 4 ;ó' OH IT» I l ’X F - Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 1-209
A X x j* "| H | oo. . Ta JTT RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,28 (s, 3H) 2,62 - 2,77 (m, 2 H) 3,27 - 3,41 (m, 2 H) 3,95 - 4,10 (m, 2 H) 4,46 - 4,64 (m, 2 H) 6,85 - 7,00 (m, 4 H) 7,12 - 9,21 (m, 2 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 9,97 - 10,28 (m, 1 H) 12,85 (ancho, s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+, 433[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]‘.
Ejemplo 1-210
T j_ XX'B s" ' J T \X - ■-r r.rX RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,07 - 1,20 (m, 3 H) 1,20 - 1,41 (m, 2 H) 1,49 - 1,72 (m, 2 H) 2,23 - 2,40 (m, 1 H) 2,75 - 3,03 (m, 1 H) 3,83 - 4,00 (m, 1 H) 4,07 - 4,25 (m, 2 H) 7,37 - 7,49 (m, 2 H) 7,49 - 7,60 (m, 2 H) 10,03 - 10,40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]‘.
Ejemplo 1-211
4 T ** !... X.T: RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,31 (m, 6 H) 1,79 - 1,89 (m, 1 H) 1,95 - 2,06 (m, 1 H) 2,07 - 2,17 (m, 2 H) 2,26 - 2,37 (m, 2 H) 2,51 - 2,63 (m, 2 H) 3,46 - 3,56 (m, 1 H) 4,14 - 4,23 (m, 2 H) 4,60 - 4,70 (m, 2 H) 7,12 - 7,22 (m, 4 H) 10,25 - 10,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409 [M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 258[M-H]‘.
Ejemplo 1-212
XX^ • CH Y RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,70 - 0,80 (m, 2 H) 0,99 - 1,09 (m, 2 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H) 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 3,29 - 3,39 (m, 2 H) 4,16 - 4,24 (m, 2 H) 4,55 - 4,64 (m, 2 H) 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 1 H) 10,06 - 10,54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]‘.
Ejemplo 1-213
M íes I Jl „ 03H _X L ,L © ;/' >4 -*B i - ^ X4T '— RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,33 - 1,43 (m, 6 H) 2,51 - 2,71 (m, 2 H) 4,13 - 4,25 (m, 2 H) 4,67 - 4,81 (m, 2 H) 6,45 - 6,61 (m, 1 H) 7,36 - 7,48 (m, 2 H) 7,67 - 7,79 (m, 2 H) 9,95 - 10,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 434[M+H]+, 456[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 432[M-H]‘.
[Tabla 21-31]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-214
©ri X 4 V'u '"x™ l. ^ XX RMN H1 (-300 kHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,49 - 1,02 (m, 6 H) 1,25 - 1,42 (m, 2 H) 1,82 - 1,94 (m, 1 H) 3,07 - 3,16 (m, 2 H) 4,16 - 4,21 (m, 2 H) 4,55 - 4,61 (m, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 10,27- 10,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 371[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 369[M-H]'.
Ejemplo 1-215
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,51 - 0,76 (m, 2 H) 1,27 - 1,45 (m, 2 H) 3,09 - 3,17 (m; 2 H) 4,17 - 4,23 (m, 2 H) 4,56 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
■ X í o 'i' TX 4,63 (m, 2 H) 7,15 - 7,38 (m, 4 H) 10,20 - 10,59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
Ejemplo 1-216
& J' T T" Wi. ? RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,30 - 1,43 (m, 6 H) 2,47 - 2,68 (m, 2 H) 4,04 - 4,29 (m, 2 H) 4,66 - 4,84 (m, 2 H) 6,46 - 6,65 (m, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 7,62 - 7,77 (m, 2 H) 10,06 - 10,54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 434[M+H]+, 456[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 432[M-H]-.
Ejemplo 1-217
T JL OH 4 XY í V. ' TX RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,30 - 1,38 (m, 6 H) 2,21 - 2,31 (m, 4 H) 2,47 - 2,57 (m, 2 H) 2,57 - 2,69 (m, 1 H) 3,63 - 3,74 (m, 3 H) 4,14 - 4,21 (m, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 10,33 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-218
r x - o» -pl TY - ’ ív ’ 'T'T.... RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,29 - 1,36 (m, 6 H) 1,83 - 1,97 (m, 2 H) 2,45 - 2,58 (m, 5 H) 3,24 - 3,36 (m, 1 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 4,17 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 3 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 10,17 -10,37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-219
>:¡H- /&- i .Jl' „ AH 1 V °’ T-T " 1II j RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,32 - 1,51 (m, 4 H) 2,53 - 2,76 (m, 2 H) 3,51 - 3,69 (m, 2 H) 4,04 - 4,24 (m, 2 H) 7,23 - 7,37 (m, 3 H) 7,38 -7,47 (m, 2 H) 7,49- 7,58 (m, 4 H) 10,11 - 10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual pogi: 407[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega : 405[M-H]-.
Ejemplo 1-220
•X ;t ^ jrt, •X ■ ■■ o u RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,06 - 1,27 (m, 1 H) 1,35 - 2,11 (m, 8 H) 2,44 - 2,63 (m, 3 H) 2,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 3,30 - 3,54 (m, 2 H) 3,82 - 3,91 (m, 2 H) 4,22 - 4,45 (m, 1 H) 7,08 - 7,33 (m, 5 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
[Tabla 21-32]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-221
JH U A, A ^ ^ jW i ,x TJX, 1% F RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 - 1,33 (m, 6 H) 2,47 - 2,65 (m, 2 H) 4,10 - 4,25 (m, 2 H) 4,25 - 4,40 (m, 2 H) 4,57 - 4,70 (m, 2 H) 6,85 - 6,94 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 10,21 - 10,44 (m. 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+, 453[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
Ejemplo 1-222
RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 3,30 - 3,40 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,50 - 4,65 (m, 4 H) 7,07 - 7,16 (m, 1 H) 7,20 - 7,32 (m, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 437[M+H]+, 459[M+Ha]+.
Na
Núm. de Compuesto
Estructura OiX Ó 1.1__OH n « f \Y [ I1 Gl.: Y &;.F F -: •' Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-223
•OH 0 YYYH ’i RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,56 - 0,84 (m, 2 H) 0,84 - 1,04 (m, 2 H) 2,41 - 2,69 (m, 2 H) 3,97 - 4,13 (m, 2 H) 4,46 - 4,60 (m, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 3 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,58 - 7,69 (m, 4 H) 9,88 - 10,34 (m, 1 H) 12,89 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+.
Ejemplo 1-224
•OH 0 jY rY L. - YY ' N RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,57 - 0,77 (m, 2 H) 0,85 - 1,00 (m, 2 H) 2,40 - 2,64 (m, 2 H) 4,12 - 4,29 (m, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 7,30 - 7,40 (m, 2 H) 7,55 - 7,63 (m, 2 H) 10,00 - 10,15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+, 421[M+Na]+.
Ejemplo 1-225
áfi % )<_ JL JM ( Y 1 ■:•■ ' ' Yx. nr RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,54 - 2,74 (m, 2 H) 3,31 - 3,46 (m, 2 H) 4,13 - 4,25 (m, 2 H) 4,54 - 4,65 (m, 2 H) 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,17 - 7,30 (m, 2 H) 7,62 - 7,73 (m, 2 H) 7,79 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,11 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+.
US ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]'.
Ejemplo 1-226
,:.0H 0 1 f V) "Y RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,58 - 2,72 (m, 2 H) 3,40 (t, J=7,1 Hz, 2H) 3,13 (d, J=4,8 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,11 - 7,20 (m, 2 H) 7,26 (t, J=4,8 Hz, 1H) 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 8,64 (d, J=4,8 Hz, 2H) 9,97- 10,14 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+.
Na
MS ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]'.
Ejemplo 1-227
Y.v ^ :j RMN H1 (300 MHz, CHLOROFOEM-d) 5 ppm 0,98 - 1,07 (m, 3H) 1,22 - 1,29 (m, 6 H) 1,71 - 1,88 (m, 2 H) 2,50 - 2,61 (m, 2 H) 3,85 - 3,94 (m, 2 H) 4,10 - 4,22 (m, 2 H) 4,58 - 4,66 (m, 2 H) 6,79 - 6,88 (m, 2 H) 7,13-7,23 (m, 2 H) 10,22- 10,38 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual posi: 391[M+H]+, 413[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 389[M-H]'.
[Tabla 21-33]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-228
oír Y Y.Y.... ;:¡->h y r :/ 'I,'' 0Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,23 - 1,20 (m, 6 H) 1,29 - 1,35 (m, 6 H) 2,51 - 2,62 (m, 2 H) 4,12 - 4,22 (m, 2 H) 4,44 - 4,57 (m, 1 H) 4,58 - 4,67 (m, 2 H) 6,76 - 6,88 (m, 2 H) 7,10 - 7,24 (m, 2 H) 1,0,23 - 10,40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 391[M+H]+, 413[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 389[M-H]'.
Ejemplo 1-229
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,86 - 1,07 (m, 2 H) 1,24 - 1,31 (m, 6 H) 1,29 - 1,37 (m, 1 H) 1,89 - 1,99 (m, 1 H) 2,43 - 2,54 (m, 2 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 3,46 - 3,53 (m, 2 H) 6,97 - 7,14 (m, 3 H) 7,16-7,27 (m, 2 H) 10,11 (s ancho, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Y. 1 .. £H -py í 0 Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-230
I Í _ OH * ■ "ii „ ■ t : RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 - 1,68 (m, 3 H) 2,41 - 2,62 (m, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 1 H) 3,21 - 3,37 (m, 1 H) 4,17 - 4,25 (m, 2 H) 5,84 - 6,13 (m, 1 H) 7,30 - 7,49 (m, 5 H) 7,52 - 7,64 (m, 4 H) 10,19 -10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
Ejemplo 1-231
X _I’4 1 Jk¿ SF " :A- RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,60 - 1,79 (m, 6 H) 2,55 - 2,79 (m, 2 H) 3,50 - 3,65 (m, 2 H) 3,96 - 4,16 (m, 2 H) 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,51 - 7,65 (m, 2 H) 9,77 - 10,51 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+, 423[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-232
•;qh rCf XA 1 '"I ¡r i! 4tx %)•;. •'••■ Sol ■= y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 (s, 9 H) 2,47 - 2,68 (m, 2 H) 3,06 - 3,17 (m, 2 H) 3,27 - 3,43 (m, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 4,56 - 4,66 (m, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 10,19 - 10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 405[N+H]+, 427[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-.
Ejemplo 1-233
I X fiH f 1 " 1 L ^ RMN H1 (300 MHz, METHAHOL-d4) 5 ppm 0,27 - 0,34 (m, 2 H) 0,35 - 0,42 (m, 2 H) 1,13 (s, 3 H) 2,50 - 2,61 (m, 2 H) 3,23 - 3,27 (m, 2 H) 3,33 - 3,38 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 4,62 (s, 2H) 7,24 - 7,35 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+, 425[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
Ejemplo 1-234
C5H. Ó: X A - .OH 4 XJ ’ L XI ^ Aa kgwr' A RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 - 1,29 (m, 6 H) 1,35 - 1,44 (m, 3 H) 2,47 - 2,63 (m, 2 H) 3,96 - 4,06 (m, 2 H) 4,13 - 4,23 (m, 2 H) 4,58 - 4,67 (m, 2 H) 6,78 - 6,88 (m, 2 H) 7,12 - 7,24 (m, 2 H) 10,24 - 10,38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 377[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 375[M-H]-.
[Tabla 21-34]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-235
M: :.;o v-L Jl A XH [ [ II 1 "L _ 1 11 , RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H) 0,58 - 0,70 (m, 2 H) 1,16 - 1,35 (m, 1 H) 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 2 H) 3,74 - 3,82 (m, 2 H) 4,14 - 4,22 (m, 2 H) 4,50 - 4,59 (m, 2 H) 6,81 - 6,91 (m, 2 H) 7,15 - 7,21 (m, 2 H) 10,16 - 10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 375[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 373[M-H]-.
Ejemplo 1-236
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,60 - 0,71 (m, 2 H) 0,85 - 1,01 (m, 2 H) 1,62 - 2,02 (m, 5 H) 2,27 - 2,49 (m, 2 H) 2,77 - 2,92 (m, 2 H) 4,10 - 4,22 (m, 2 H) 4,74 - 4,86 (m, 2 H) 6,96 - 7,07
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
;j:5h; 0 .1 i. .OH 1 fl TI O-iAi 0 i . (m, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 2 H) 10,12 -10,40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 383[M-H]‘.
Ejemplo 1-237
0 o X oí M' YX^r :%''Xíd '!3: RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0-64 - 0,72 (m, 2 H) 0,91 - 1,02 (m, 2 H) 1,51 - 2,02 (m, 5 H) 2,34 - 2,54 (m, 2 H) 3,27 - 3,34 (m, 2 H) 4,15 - 4,23 (m, 2 H) 4,55 - 4,60 (m, 2 H) 7,00 - 7,09 (m, 2 H) 7,12 - 7,20 (m, 2 H) 10,29 - 10,58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 383[M-H]‘.
Ejemplo 1-238
JXV-v™ 1 y Ti Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,77 - 2,22 (m, 6 H) 2,47 - 2,66 (m, 2 H) 2,69 - 2,84 (m, 1 H) 3,26 - 3,38 (m, 2 H) 3,86 - 3,96 (m, 2 H) 4,15 - 4,22 (m, 2H) 4,56 (s, 2 H) 6,83 - 6,92 (m, 2 H) 7,13 - 7,23 (m, 2 H) 10,18 -10,43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]‘.
Ejemplo 1-239
“ I OH -4 "T T ! ¡ ■('. " o XX ^ ■ ■ xS RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,22 - 1,29 (m, 6 H) 1,76 - 2,03 (m, 4 H) 2,04 - 2,21 (m, 2 H) 2,47 - 2,62 (m. 2 H) 2,68 - 2,83 (m, 1 H) 3,86 - 3,93 (m, 2 H) 4,13 - 4,23 (m, 2 H) 4,53 - 4,68 (m, 2 H) 6,78 - 6,90 (m, 2 H) 7,12 - 7,24 (m, 2 H) 10,27 - 10,42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]‘.
Ejemplo 1-240
S -.i = ,*- -fll rir | U -o 0 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,46 - 2,68 (m, 2 H) 3,24 - 3,40 (m, 2 H) 4,09 - 4,26 (m, 2 H) 4,49 - 4,63 (m, 2 H) 5,05 (s, 2 H) 6,90 - 6,98 (m, 2 H) 7,15 - 7,23 (m. 2 H) 7,28 - 7,46 (m, 5 H) 10,21 -10,45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+, 433[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]‘.
Ejemplo 1-241
: Qft •'•' 1 I „ DI, [ 1 " fl "m-r ,' j . -Sio'- ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,69 (m, 2 H) 3,23 - 3,40 (m, 2 H) 3,93 - 4,07 (m, 2 H) 4,43 - 4,58 (m, 2 H) 5,06 (s, 2 H) 6,89 - 7,04 (m, 2 H) 7,14 - 7,29 (m, 4 H) 7,42 - 7,56 (m, 2 H) 10,00 - 10,26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+, 451[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]‘.
[Tabla 21-35]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-242
oh :# u „ ™ ni y ti'; ••• RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,49 - 2,68 (m, 2 H) 3,25 - 3,40 (m, 2 H) 4,12 - 4,24 (m, 2 H) 4,50 - 4,60 (m. 2 H) 4,97 - 5,06 (m, 2 H) 6,88 - 6,96 (m, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 2 H) 7,36 (s, 4 H) 10,21 -10,44 (m, 1 H).
gu,,< MS ESI/APCI Dual posi: 445[M+H]+, 467[M+Na]+.
:LJ. .. ''Yf'lli. MS ESI/APCI Dual nega: 443[M-H]'.
Ejemplo 1-243
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,74 - 2,45 (m, 6 H) 2,64 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,34 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,77 - 3,98 (m, 1 H) 4,14 - 4,27 (m, 2 H) 4,56 - 4,68 (m, 2 H) 7,37 - 7,50 (m, 2 H) 7,50 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
OH : Or I X>~, JO II1! l, X Ti X 7,64 (m, 1 H) 10,06 - 10,55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]-.
Ejemplo 1-244
Oi 0 a j_ j]h Xv í 1 ^ „ O RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,92 - 1,26 (m, 8 H) 1,27 - 1,46 (m, 1 H) 2,13 - 2,28 (m, 1 H) 2,30 - 2,49 (m, 2 H) 2,83 - 3,00 (m, 1 H) 3,08 - 3,25 (m, 1 H) 3,54 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 7,13 - 7,41 (m, 5 H) 10,15 (s ancho, 1 H). Na
US ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-245
OH: 0 XX- C\ * T " r':N': ""'"""ti i, ^ XX, X.,. -:E'; ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,69 - 2,37 (m, 6 H) 2,48 - 2,53 (m, 2 H) 3,32 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 3,54 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,78 (quin, J=8,5 Hz, 1 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,46-7,75 (m, 2 H) 10,11 (sancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]-.
Ejemplo 1-246
oh o: JC. A< s*-* x>H í Tí X. " RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,06 - 0,16 (m, 2 H) 0,37 - 0,47 (m, 2 H) 0,74 - 0,92 (m, 1 H) 1,55 - 1,67 (m, 2 H) 2,43 - 2,55 (m, 2 H) 3,20 - 3,31 (m, 2 H) 3,49 - 3,57 (m, 2 H) 3,93 - 4,05 (m, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,83 - 6,94 (m, 2 H) 7,11 - 7,25 (m, 2 H) 10,11 (s ancho, 1H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 1-247
■m\ m ■X X .-OH -í l. 's J 1 L............ Cvx RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,06 - 0,15 (m, 2 H) 0,36 - 0,48 (m, 2 H) 0,73 - 0,91 (m, 1 H) 1,16 (s, 6 H) 1,52 - 1,67 (m, 2 H) 2,43 - 2,59 (m, 2 H) 3,43 - 3,54 (m, 2 H) 3,92 - 4,03 (m, 2 H) 4,56 (s. 2 H) 6,79 - 6,93 (m, 2 H) 7,14 - 7,27 (m, 2 H) 9,96 - 10,26 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 1-248
X, -Xí . TX T 'n- . ■'ij t, 1 ........... 1 1 „ 1 1 ' II RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,06 - 1,26 (m, 2 H) 1,61 - 1,75 (m, 2 H) 1,81 - 2,00 (m, 1 H) 2,61 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 2,72 - 2,94 (m, 2 H) 3,30 - 3,34 (m, 2 H) 3,45 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,94 (s, 2 H) 4,08 - 4,21 (m, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 7,24 - 7,38 (m, 5 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 446[M+H]+, 468[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 444[M-H]-.
[Tabla 21-36]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-249
X. X ^ p» \ T r i i ,. RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm -0,02 - 0,06 (m, 2 H) 0,38 - 0,44 (m, 2 H) 0,59 - 0,79 (m, 1 H) 1,39 - 1,54 (m, 2 H) 2,55 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 2,62 - 2,74 (m, 2 H) 3,31 - 3,35 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 4 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-250
c"\ i I .CH- X\Xc* ^ L ^ i; ic.._ RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,26 - 0,36 (m, 2 H) 0,48 - 0,61 (m, 2 H) 1,11 - 1,32 (m, 1 H) 1,48 - 1,95 (m, 4 H) 2,18-2,34 (m, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 2 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 1-251
ch J^Q í ^ K 1 j„ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,27 - 0,34 (m, 2 H) 0,51 - 0,63 (m, 4 H) 0,81 - 0,92 (m, 2 H) 1,12 - 1,27 (m, 1 H) 2,39-2,58 (m. 2H) 3,42 - 3,49 (m, 2 H) 3,73 - 3,81 (m, 2 H) 4,39 (s. 2 H) 6,81 - 6,88 (m, 2 H) 7,12 - 7,20 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-252
i i „ « r\..Ti' i i, ,, ,F T 1 .I T -p" ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,59 - 2,74 (m, 2 H) 3,41 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,12 - 7,30 (m, 4 H) 7,78 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 10,00 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]-.
Ejemplo 1-253
:íw: Q X jt OH .-■MÍ ' X' H I ' '"n RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,95 - 1,81 (m, 10 H) 2,69 - 2,83 (m, 2 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 4,70 - 4,82 (m, 2 H) 7,14 - 7,38 (m, 5 H) 10,17-10,38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+, 395[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-254
OH © c n¡ y ■*N' "0 " F , L J<F r i i i F fe fefe' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,36 - 2,48 (m, 2 H) 3,20 - 3,37 (m, 2 H) 3,51 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,67 - 7,90 (m, 3 H) 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 10,11 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]-.
Ejemplo 1-255
’ ofe ' i- J1 . :,h XXX - T\ jfl RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,60 - 2,78 (m, 2 H) 3,42 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 6,77 - 7,07 (m, 4 H) 7,19 - 7,35 (m, 1 H) 7,77 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,00 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
[Tabla 21-37]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-256
oh :ó. ii,™ [' I T l ^ XX'ex RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,63 (m, 2 H) 3,34 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,49 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,89 - 7,13 (m, 4 H) 7,34 - 7,54 (m, 1 H) 7,80 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 10,05 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]-.
Ejemplo 1-257
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,28 (s, 3 H) 2,53 - 2,56 (m, 2 H) 3,31 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 3,50 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 6,70 - 6,85 (m, 2 H) 6,88 - 7,02 (m, 3 H) 7,17 - 7,36 (m, 3 H) Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
'©A A _^A .-.OH l 11 ( stj 10,09 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
XXJX
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]-.
Ejemplo 1-258
QH i 1 . OH rYff T L xx o RMN H1 (300 MHz, DMSOA) 5 ppm 2,50 - 2,57 (m, 2 H) 3,25 - 3,35 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,77 - 7,00 (m, 3 H) 7,01 - 7,07 (m, 2 H) 7,27 - 7,47 (m, 3 H) 10,08 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 1-259
oh i Jl. OH c x r t L _ XX^Xj RMN H1 (300 MHz, DMSOA) 5 ppm 2,50 - 2,57 (m, 2 H) 3,36 - 3,54 (m, 4 H) 4,63 (s, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 2 H) 7,20 - 7,43 (m, 4 H) 8,30 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 10,04 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]-.
Ejemplo 1-260
2A o í í " ;» 'A' A " :i ,s ^... 'XXXX RMN H1 (300 MHz, DMSOA) 5 ppm 2,29 (s, 3 H) 2,54 - 2,57 (m, 2 H) 3,28 - 3,49 (m, 4 H) 4,62 (s, 2 H) 6,88 - 7,01 (m, 2 H) 7,21 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 2 H) 7,24 - 7,39 (m, 2 H) 8,27 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 10,03 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 1-261
T-j .. o, ex* y L . „ i-, txcr RMN H1 (300 MHz, DMSOA) 5 ppm 2,47 - 2,54 (m, 2 H) 3,27 - 3,35 (m, 2 H) 3,42 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,05 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,50 - 7,63 (m, 5 H) 8,32 - 8,39 (m, 1 H), Na
MS ESI/APCI Dual posi: 448[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 446[M-H]-.
Ejemplo 1-262
;'ÓH' A X A^- ™ [ i fl- í '■\r x 5v '0^0 RMN H1 (300 MHz, DMSOA) 5 ppm 1,52 - 1,82 (m, 2 H) 1,90 - 2,11 (m, 2 H) 2,34-2,50 (m, 4 H) 3,17 - 3,47 (m, 4 H) 4,47 (s, 2 H) 4,58 - 4,73 (m, 1 H) 6,71 - 6,84 (m, 2 H) 7,10 - 7,25 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 375[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 373[M-H]-.
[Tabla 21-38]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-263
A.'. .-.A:; CC r T' A' 5m; ' U A '■/ -~N-n RMN H1 (300 MHz, DMSOA) 5 ppm 1,93 (s, 3 H) 2,03 (s, 3 H) 2,49 - 2,52 (m, 2 H) 3,29 - 3,36 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 7,23 - 7,45 (m, 4 H) 7,57 (s. 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]-.
Ejemplo 1-264
lew. A i i . » I J 1 i H ,j 'i RMN H1 (300 MHz, METHAHOLA) 5 ppm 0,62 - 0,71 (m, 2 H) 0,71 - 0,81 (m, 2 H) 2,55 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,31 - 3,35 (m, 2 H) 3,72 - 3,80 (m, 1 H) 3,89 (s, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 6,95 - 7,06 (m, 2 H) 7,17 - 7,28 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-265
pH & ■ OH CC " 3 ' Xxjy" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 - 2,57 (m, 2 H) 3,31 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,50 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 6,96 - 7,06 (m, 4 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 10,09 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
Ejemplo 1-266
1" .1 „ j:h J f '1 1, RMN H1, (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,53 - 0,70 (m, 4 H) 0,80 - 0,98 (m, 4 H) 1,81 -1,94 (m, 1 H) 2,38 - 2,47 (m, 2 H) 3,42 - 3,50 (m, 2 H) 4,41 (s, 2 H) 6,95 - 7,06 (m, 2 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 371[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 369[M-H]-.
Ejemplo 1-267
1. í ¿ OH r\ L ! / 'ti-' P) l .. L- k "v-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,25 - 0,34 (m, 2 H) 0,48 - 0,60 (m, 2 H) 1,12-1,29 (m, 1 H) 1,53 - 1,86 (m, 4 H) 2,21 -2,39(m, 2 H) 2,72 - 2,82 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 3,77 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 6,85 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,17 (d, J=8,9 Hz, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 1-268
C1 £ Y ■ ' -W-' -;Ii" " JP^, |T> RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,49 - 2,51 (m, 2 H) 3,31 - 3,37 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,48 - 7,53 (m, 4 H) 7,59 (s, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 383[M-H]-.
Ejemplo 1-269
OH1 Q- ^ 1 ^ CH l "[ h1' r >.r pd RMN H1 (300 MHz, METHAHOL-d4) 5 ppm 2,05 (quin, J=7,5 Hz, 2 H) 2,45 - 2,60 (m, 2 H) 2,84 - 2,92 (m, 4 H) 3,30 - 3,31 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 345[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 343[M-H]-.
[Tabla 21-39]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-270
0 1 ^ I I H í Op 'Pr [ . r.JL"' RMN H1 (300 MHz, METHAHOL-d4,) 5 ppm 2,43 - 2,63 (m, 2 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 4,74 (s. 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 2 H) 7,52 - 7,58 (m, 1 H) 7,75 - 7,79 (m, 1 H) 7,82 - 7,89 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
Ejemplo 1-271
’iH ii «i PO T 't'K k P ■Q r> RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,47 - 1,76 (m, 6 H) 1,80 - 1,98 (m, 2 H) 2,44 - 2,51 (m, 2 H) 3,20 - 3,31 (m, 2 H) 3,46 - 3,54 (m, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 4,71 -4,83(m, 1 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 7,11 - 7,23 (m, 2 H) 10,11 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 1-272
I I ^ OH II"". 'l l í RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 1,48 - 1,76 (m, 6 H) 1,80 - 1,97 (m, 2 H) 2,43 - 2,62 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 4,72 - 4,80 (m, 1 H) 6,77 - 6,88 (m, 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 1-273
imagen98
1H NNR (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,45 (s, 3 H) 2,56 - 2,71 (m, 2 H) 3,31 - 3,50 (m, 2 H) 3,95 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,19 - 7,41 (m, 4 H) 8,24 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 10,08 (s ancho, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]'.
Ejemplo 1-274
imagen99
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 - 2,59 (m, 2 H) 3,27 - 3,38 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 7,10 (dd, J=8,5, 0,6 Hz, 1 H) 7,18 - 7,42 (m, 4 H) 7,79 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,03 (s ancho, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]'.
Ejemplo 1-275
imagen100
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,08 (s, 3 H) 2,53 - 2,59 (m, 2 H) 3,28 - 3,38 (m, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,99 (dd, J=16,6, 8,5 Hz, 2 H) 7,08 - 7,38 (m, 3 H) 7,75 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 10,06 (s ancho, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]'.
Ejemplo 1-276
imagen101
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,05 (s, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 3,10 (s. 2 H) 3,41 - 3,48 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,90 - 7,05 (m, 3 H) 7,20 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,77 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 438[M-H]'.
[Tabla 21-40]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-277
:-DH ;Ó.: A J, . rn RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,58 - 0,78 (m, 2 H) 0,99 - 1,15 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 3,20 (s, 2 H) 3,49 (s, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,87 - 7,06 (m, 3 H) 7,20 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,73 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 10,08 - 10,35 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 438[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 436[M-H]-.
Ejemplo 1-278
rT 1 ii >, -OH nrx'Or TI fT RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,46 - 1,64 (m, 2 H) 1,69 - 1,97 (m, 2 H) 2,14 - 2,38 (m, 5 H) 3,20 - 3,40 (m, 2 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,89 - 7,03 (m, 3 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H) 7,76 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, -1 H) 8,10 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 10,13 - 10,33 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
Ejemplo 1-279
.Q'y: A ^ JL AH i; i » i TX]V.._ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,36 (m, 2 H) 0,49 - 0,75 (m, 4 H) 1,02 - 1,12 (m, 2 H) 1,13 - 1,29 (m, 1 H) 3,13 (s, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,81 - 6,93 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H) 10,12 -10,34 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 399[M-H]-.
Ejemplo 1-280
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 - 1,90 (m, 4 H) 2,19 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
T I nn ^ L, 11 " -iñ i;"'t 2,37 (m, 5 H) 2,70 (s, 2 H) 3,46 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,76 (s, 2 H) 6,85 - 7,04 (m, 3 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 7,71 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 9,93 - 10,07 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega= 450[M-H]'.
Ejemplo 1-281
n ^ lh- jX * í /YkYd:: :§;: - RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,37 (s, 6 H) 2,64 (s, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,82 (s, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 3 H) 7,88-7,98 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]'.
Ejemplo 1-282
OH C H - »■ r t ^ t í, . r i i ;j "° r RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 - 2,58 (m, 2 H) 3,30 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,90 - 6,98 (m, 2 H) 7,11 - 7,32 (m, 5 H) 7,33 - 7,43 (m, 1 H) 10,09 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
Na
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]'.
Ejemplo 1-283
F I n« 1 [ A » RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,17 (s, 3 H) 2,53 - 2,57 (m, 2 H) 3,26 - 3,34 (m, 2 H) 3,50 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,81 - 6,93 (m, 3 H) 7,05 - 7,13 (m, 1 H) 7,16-7,34 (m, 4 H) 10,09 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]+.
[Tabla 21-41]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-284
X 3' J=H i i " a YvjYYSQ.;: ' ■ ■ i ....... Xi,,.XXn RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 - 2,60 (m, 2 H) 3,35 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,98 - 7,17 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H) 7,36 - 7,50 (m, 1 H) 7,80 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,07 - 8,17 (m, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]'.
Ejemplo 1-285
f l H T i. " • RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,54 - 2,64 (m, 2 H) 3,37 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,63 (d, J=4,8 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,11 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1 H) 7,38 - 7,71 (m, 4 H) 7,76 - 7,89 (m, 1 H) 8,11 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 10,06 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]'.
Ejemplo 1-286
OH, '& f y n y ■ YX'%' 'C i ii 1 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,29 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,54 (s, 2 H) 6,44 - 6,61 (m, 2 H) 6,70 (ddd, J=8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1 H) 6,91 -7,05 (m, 2 H) 7,18 - 7,34 (m, 3 H) 10,10 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]'.
Ejemplo 1-287
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 - 2,57 (m, 2 H) 3,34 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,07 (d, J=0,6 Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
"OKI :©• ,k_X í 1. “ I 1 -v ■ r ¡i n í-f Hz, 1 H) 7,14 - 7,28 (m, 3 H) 7,46 - 7,60 (m, 1 H) 7,81 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 482[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 480[M-H]-.
Ejemplo 1-288
1 í nH c¡X ,i L, t; i. ,í ;t RMN H1 (300 MHz, DMSOX) 5 ppm 2,50 - 2,58 (m, 2 H) 3,33 (t, J-7,1 Hz, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,02 - 7,16 (m, 3 H) 7,27 - 7,36 (m, 2 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H) 8,11 - 8,18 (m, 1 H) 10,09 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI. Dual posi: 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]-.
Ejemplo 1-289
G.0 :¡0:' i: i ~ dh CX? T T ¿ r, TI jPT RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,60 - 2,78 (m, 2 H) 3,42 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,03 - 7,18 (m, 3 H) 7,28 - 7,28 (m, 2 H) 7,95 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J=2,8, 0,6 Hz, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
Ejemplo 1-290
xex-Y- íi * f Xr'"'Xí:': '" k...^ i ^ 'í 'j r ii RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,50 - 2,59 (m, 2 H) 3,36 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,50 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,86 (dd, J=8,1, 1,1 Hz, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 2 H) 7,10 - 7,37 (m, 5 H) 10,04 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
[Tabla 21-42]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-291
xW J. v,: O -- P y Ti .F' RMN H1 (300 MHz, DMSOX) 5 ppm 2,44 - 2,56 (m, 2 H) 3,20 - 3,31 (m, 2 H) 3,46 - 3,53 (m, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 4,65 - 4,80 (m, 2 H) 6,96 - 7,07 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H) 9,94 - 10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi : 403[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
Ejemplo 1-292
:.ÓH- ' '0 1 1 ,v.OH r;n« í' •LX-x Os ... ^ 1 "• "ñ RMN H1 (300 MHz, DMSOX) 5 ppm 2,50 - 2,59 (m, 2 H) 3,25 - 3,35 (m, 2 H) 3,45 - 3,53 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 4,75 - 4,88 (m, 2 H) 7,04 - 7,30 (m, 3 H) 9,93 - 10,19 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Ejemplo 1-293
T 3 „ rvi XX ¥ T ./T>ro0: ••• RMN H1 (300 MHz, METHAHOL-d4) 5 ppm 1,38 (s, 6 H) 2,65 (s, 2 H) 4,06 (s, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 7,15 (s, 1 H) 7,38 - 7,54 (m, 3 H) 7,79-7,89 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 397[M-H]-.
Ejemplo 1-294
la :ft i jQ> RMN H1 (300 MHz, DMSOX) 5 ppm 1,29 (s, 6 H) 2,54 - 2,65 (m, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,90 (s, 2 H) 7,29 - 7,38 (m, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 2 H) 7,90 - 7,98 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 9,89 - 10,12 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi : 416[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-295
4.,,;,/" s ■X ° "Jpü RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,40 (s, 6 H) 2,62 (s, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,45 - 7,52 (m, 3 H) 7,86 (s, 1 H) 7,97-8,04 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi:: 400[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 398[M-H]Í
Ejemplo 1-296
i i ^ 1 L H U L ....JH r ¡i i t "tr n-- Y*" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,54 - 0,73 (m, 2 H) 0,87 - 1,01 (m, 2 H) 1,82 - 2,00 (m, 1 H) 2,50 - 2,58 (m, 2 H) 3,22 - 3,39 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,86 - 7,03 (m, 3 H) 7,04 - 7,19 (m, 2 H) 7,74 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 9,90- 10,20 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 436[M-H]-.
Ejemplo 1-297
“ I _ ÜH Tí ' Y RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,54 - 2,66 (m, 2 H) 3,37 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,72 (d, J=5,0 Hz, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,92 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 7,25 - 7,34 (m, 2 H) 7,67 (ddd, J=8,4, 2,5, 0,6 Hz, 1 H) 7,97 (dt, J=2,5, 0,6 Hz, 1 H) 10,01 -10,19 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
[Tabla 21-43]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 1-298
imagen102
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,58 - 2,81 (m, 2 H) 3,44 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 4,03 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,15 - 7,21 (m, 2 H) 7,24 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 8,12 - 8,28 (m, 1 H) 8,56 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H).
HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]'.
Ejemplo 1-299
imagen103
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,31 (s, 6 H) 2,78 - 2,89 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,01 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,65 (s ancho, 2 H) 6,60 (s ancho, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 2 H) 7,72 - 7,80 (m, 2 H) 9,93 - 10,06 (m, 1 H).
HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]'.
Ejemplo 1-300
imagen104
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 (s, 6 H) 2,64 - 2,76 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,96 - 4,06 (m, 2 H) 4,49 - 4,65 (m, 2 H) 6,28 (s ancho, 1 H) 7,36 - 7,56 (m, 5 H) 10,02 - 10,20 (m, 1 H).
HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]'.
Ejemplo 1-301
imagen105
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,36 (s, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 2,50 - 2,80 (m, 2 H) 4,04 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,70 (s ancho, 2 H) 7,44 - 7,57 (m, 3 H) 7,85 - 7,94 (m, 2 H) 10,00 (s ancho, 1 H).
HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 414[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 412[M-H]'.
Ejemplo 1-302
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,26 - 0,35 (m, 2 H) 0,51 -
Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
\Xa ^ J" 1 l » í i 0,60 (m, 2 H) 0,95 (s, 6 H) 1,12 --1,30 (m, 1 H) 2,96 - 3,07 (m, 2 H) 3,40 - 3,48 (m, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,87 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
Ejemplo 1-303
:ó'H & L A a m J I H J •;>A" 'N--! t>-: .. 'xx.rr RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,64 (s, 2 H) 0,89 (s, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,45 (s, 2 H) 3,66 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 6,90 - 6,96 (m, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,66 - 7,77 (m, 1 H) 8,02 - 9,10 (m, 1 H) 9,93 - 10,30 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 438[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 436[M-H]-.
Ejemplo 1-304
G'P -.O'. \Á A -OH A v ^ C ^>-1 n i i f Ája-' a RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,01 (s, 6 H) 3,15 (s, 2 H) 3,40 - 3,49 (m, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,36 - 7,45 (m, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 9,95 - 10,48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
[Tabla 21-44]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-305
Í" í „„ n„ PY «i •-o- X- A- RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,33 (s, 3 H) 2,41 - 2,63 (m, 2 H) 3,27 - 3,33 (m, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 5,01 (s, 2 H) 6,94 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 4 H) 7,30 (d, J=8,1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
Ejemplo 1-306
X .1,Ah: uX Y\_ o RMN H1 (300 MHz, METHANOLA) 5 ppm 2,44 - 2,63 (m, 2 H) 3,29 - 3,33 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,93 - 6,99 (m, 2 H) 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,33 - 7,38 (m, 2 H) 7,45 (s, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 445[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 443[M-H]-.
Ejemplo 1-307
•'Oftí cjv V Xh RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00 - 1,20 (m, 1 H) 1,25 - 1,56 (m, 4 H) 1,61 - 1,92 (m, 5 H) 2,47 - 2,67 (m, 2 H) 3,25 - 3,45 (m, 2 H) 4,12 - 4,22 (m, 2 H) 4,21 - 4,53 (m, 1 H) 10,20 - 10,47 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 297[M+H]+, 319[M+Na]+.
US ESI/APCI Dual nega: 295[M-H]-.
[Tabla 21-45]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-308
OH .0: X X A-K y-O'H- í T ñ í iH: "" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,35 - 2,66 (m, 2 H) 3,18 - 3,40 (m, 2 H) 3,99 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 9,91 - 10,02 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
Ejemplo 1-309
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,62 - 2,75 (m, 2 H) 2,84 -
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
D.H s: XX r ] ti r XjX xx ’ 2,98 (m, 3 H) 3,34 - 3,48 (m, 2 H) 3,95 - 4,03 (m, 2 H) 10,02 - 10,17 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 251[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 227[M-H]-.
Ejemplo 1-310
cCp RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,16 - 1,47 (m, 10 H) 2,31 (s, 2 H) 3,08 (s, 2 H) 3,96 (d, J=5,7 Hz, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,22 - 7,39 (m, 5 H) 8,86 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 12,78 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]+, 409[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 1-311
OH '■.'■Si rttX J |........... 1 ■ : RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,55 - 1,68 (m, 2 H) 2,032,18 (m, 2 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 2,94 - 3,07 (m, 4 H) 3,63 - 3,77 (m, 2 H) 4,56 - 4,81 (m, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 3 H) 7,41 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 7,54 - 7,61 (m, 4 H) 10,03 - 10,19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 450[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 448[M-H]-.
Ejemplo 1-312
■»■ -V xH Cm o RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,11 - 1,53 (m, 10 H) 2,34 (s, 2 H) 3,11 (s, 2 H) 3,97 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 3 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,60 - 7,70 (m, 4 H) 8,88 (t, J=5,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 463[M+H]+, 485[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 461[M-H]-.
Ejemplo 1-313
JLJl dU?7 k 11 RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 - 2,46 (m, 2 H) 3,82 - 3,93 (m, 2 H) 3,95 - 4,04 (m, 2 H) 4,22 - 4,30 (m, 2 H) 4,95 - 5,07 (m, 2 H) 7,29 - 7,39 (m, 3 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,57 - 7,66 (m, 4 H) 9,73 - 9,85 (m, 1 H). HCL
Ejemplo 1-314
XX r 1 1 X j RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,30 - 2,44 (m, 1 H) 2,79 - 3,04 (m, 3 H) 3,40 - 3,47 (m, 1 H) 3,55 - 3,65 (m, 1 H) 4,03 (s, 2 H) 4,69 - 4,81 (m, 1 H) 4,94 - 5,06 (m, 1 H) 7,28 - 7,45 (m, 5 H) 7,55-7,65 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 472[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 448[M-H]-.
[Tabla 21-46]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-315
i 1 _ nn XT T'f xxx 0 'UU. u RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,34 - 2,46 (m, 1 H) 2,61 - 2,75 (m, 4 H) 2,90 - 3,04 (m, 1 H) 3,04 - 3,19 (m, 1 H) 3,38 - 3,57 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,57 - 4,88 (m, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 3 H) 7,42 - 7,50 (m, 2 H) 7,58 - 7,68 (m, 4 H) 9,89 - 10,30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 486[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 462[M-H]-.
Ejemplo 1-316
X % ^ OH OJr J ■ X1 <, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,66 - 2,76 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 3,94 - 4,04 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,80 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 9,14 (s, 2 H) 9,18 (s, 1 H) 9,99 - 10,08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]-.
Ejemplo 1-317
OH 0 i .JL .... .OH r "V W; II.; ""'‘IT* "Y RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,79 - 0,98 (m, 3 H) 1,16- 1,38 (m, 12 H) 1,44 - 1,65 (m, 2 H) 2,52 - 2,72 (m, 2 H) 3,31 - 3,48 (m, 4 H) 4,11 - 4,21 (m, 2 H) 10,16 - 10,39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+, 363[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]-.
Ejemplo 1-318
■ ' Xf H '1 RMN H1 (500 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 3,96 (s, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 3 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,57 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI posi: 367[M+H]+.
MS ESI nega: 365[M-H]-.
Ejemplo 1-319
-OH :;:G: 11^ C "'[ ir r •• - L T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,88 - 1,00 (m, 6 H) 1,78 - 2,16 (m, 1 H) 2,49 - 2,80 (m, 2 H) 3,10 - 3,33 (m, 2 H) 3,33 - 3,60 (m, 2 H) 4,07 - 4,27 (m, 2 H) 10,04 - 10,44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 271[M+H]+, 293[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 269[M-H]-.
Ejemplo 1-320
:óh ,o 11 , OH nYT l RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,68 - 2,78 (m, 2 H) 3,51 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 3,97 - 4,04 (m, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 8,77 (s, 2 H) 9,11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Na]+.
HCL
MS ESI/APCI Dual nega: 305[M-H]-.
Ejemplo 1-321
•OH:; 0 JvJL >0H . r i^ í ' -7>f ' : '3 Vi jj X .(■0; RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm ppm 1,36 - 1,61 (m, 6 H) 2,63 - 2,70 (m, 2 H) 3,24 - 3,27 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,45 - 3,58 (m, 2 H) 3,91 - 4,03 (m, 2 H) 4,53 - 4,64 (m, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 4 H) 9,92 - 10,02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+, 438[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 414[M-H]-.
[Tabla 21-47]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-322
:ÓKX 0 • ■ L • J-,. ,ÜH • 1 Y H ¥ k o wTSb Ya h j ^ Y ■ ■ RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,84 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,44 - 1,53 (m, 2 H) 2,61 - 2,68 (m, 2 H) 3,13 - 3,20 (m, 2 H) 3,32 - 3,41 (m, 2 H) 3,93 - 4,03 (m, 2 H) 4,55 - 4,64 (m, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7,74 - 7,80 (m, 2 H) 8,33 - 8,41 (m, 1 H) 9,94- 10,22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 390[M+H]+, 412[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 388[M-H]-.
Ejemplo 1-323
vHoó: M "í RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 3,96 - 4,04 (m, 1 H) 4,14 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 4,21 (m, 2 H) 5,13 (d, J=15,7 Hz, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 2 H) 7,52 - 7,61 (m, 4 H) 8,22 (t, J=5,8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-324
.T A,,- ^ -XA? RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,32 (s, 6 H) 4,21 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,32 - 7,39 (m, 3 H) 7,43 (m, 2 H) 7,53 - 7,60 (m, 4 H) 8,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]‘.
Ejemplo 1-325
:'WQ; .0 _ \:¡ " j “ ....%■ ■ RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 - 1,19 (m, 1 H) 1,56 - 1,81 (m, 7 H) 1,87 - 2,00 (m, 2 H) 4,16 - 4,25 (m, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 3 H) 7,38 - 7,47 (m, 2 H) 7,50 - 7,61 (m, 4 H) 8,26-8,31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435 [M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]‘.
Ejemplo 1-326
/—n i A ;:<• Di Oxx* i RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,68 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 4,21 - 4,27 (m, 2 H) 4,87 (s, 1 H) 5,23 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 7,14 - 7,22 (m, 4 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 5 H) 7,50 - 7,61 (m, 4 H) 8,23 - 8,32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]‘.
Ejemplo 1-327
X 1. . .OH f T T" f íb • 1; XX; Q:!Q RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,64 - 2,72 (m, 2 H) 3,16 (s, 3 H) 3,37 - 3,45 (m, 2 H) 3,93 - 4,04 (m, 2 H) 4,59 - 4,72 (m, 2 H) 7,47 - 7,56 (m, 2 H) 7,78 - 7,92 (m, 2 H) 9,80 - 10,29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M-H]‘.
Ejemplo 1-328
Xa ^ ^ T h A Ota ° XX? a ••• RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,03 - 1,79 (m, 10 H) 2,67 - 3,00 (m, 2 H) 3,14 - 3,23 (m, 3 H) 3,93 - 4,10 (m, 2 H) 4,77 - 4,92 (m, 2 H) 7,48 - 7,62 (m, 2 H) 7,80 - 7,94 (m, 2 H) 9,87 - 10,26 (m, 1 H) 12,84 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 473[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]‘.
[Tabla 21-48]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-329
-: í.(Ó A A,. JL • • :.CH - Op./Of XA r T RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,01 - 1,24 (m, 1 H) 1,54-2,07 (m, 9 H) 4,20 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,29-7,41 (m, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 7,59 - 7,73 (m, 4 H) 8,16 - 8,33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 503[M+H]+, 525[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 501[M-H]‘.
Ejemplo 1-330
L A ^ ,-ÓH |,__XX H l RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,02 - 1,24 (m, 1 H) 1,29 - 2,10 (m, 18 H) 4,19 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,20 - 7,36 (m, 2 H) 7,36 - 7,58 (m, 6 H) 8,20 - 8,34 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 491[M+H]+, 513[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 489[M-H]‘.
Ejemplo 1-331
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 - 1,14 (m, 2 H) 1,15 - 1,63 (m, 6 H) 1,71 - 1,89 (m, 2 H) 3,02 - 3,08 (m, 3 H) 3,24
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
q¿,vr XX, (s, 2 H) 4,14 - 4,23 (m, 2 H) 4,66 - 4,75 (m, 2 H) 7,45 - 7,56 (m, 2 H) 7,85 - 8,01 (m, 2 H) 10,14 -10,69 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+, 473[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]‘.
Ejemplo 1-332
-"i J y„ '-■'«v 3 RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 2,16 (m, 19 H) 2.37 - 2,58 (m, 1 H) 3,00 - 3,19 (m, 2 H) 4,08 - 4,26 (m, 2 H) 7,10 - 7.37 (m, 5 H) 8,18-8,34 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441 [M+H]+, 463[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 439[M-H]‘.
Ejemplo 1-333
OH: :~tf: ,-v Xh y- %■ *tr >rí ' " X Lx í U v,.: L I 1 ’W' "O- RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 2,51 - 2,54 (m, 2 H) 3,30 - 3,35 (m, 2 H) 3,43 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 7,26 - 7,32 (m, 1 H) 7,48 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1 H) 7,61 - 7,65 (m, 1 H) 7,83 - 7,88 (m, 1 H) 8,27 (dd, J=2,8, 0,5 Hz, 1 H) 9,89- 10,03 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 425[M-H]‘.
Ejemplo 1-334
X J 1 ^ a„ XX" 11 -X >< re. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,49 - 3,74 (m, 2 H) 3,87 (d, J=5,3 Hz, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 7,33 - 7,54 (m, 2 H) 7,60 - 7,74 (m, 2 H) 9,99- 10,20 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]‘.
Ejemplo 1-335
• tí# O;. -. ■X ¿h XH CX " T •'NVi'Oo:.'. •••'• XJL 'ii - „„ 1! RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,64 - 2,79 (m, 2 H) 3,35 - 3,49 (m, 2 H) 3,94 - 4,13 (m, 2 H) 4,57 - 4,76 (m, 2 H) 7,29 - 7,49 (m, 2 H) 7,83 - 8,01 (m, 2 H) 9,93 - 10,30 (m, 1 H).
[Tabla 21-49]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-336
OH O-- XX -..,Xhb Cxr J' i., q RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,73 - 2,86 (m, 2 H) 3,63 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,01 (d, J=5,7 Hz, 2 H) 4,83 (s, 2 H) 7,68 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,2, 5,7 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,83 - 8,97 (m, 2 H) 9,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,90 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 383[M+H]+.
Ejemplo 1-337
OH O X Jl Ox ° i . X; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,62 (s ancho, 2 H) 3,37 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,02 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,38 (s, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 10,09 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 309[M+H]+.
Ejemplo 1-338
r i „ o« r \ ■) \Xjr - fr RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,76 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,52 - 3,62 (m, 2 H) 4,01 (s ancho, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 9,02 (s, 2 H) 9,86 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual nega: 373[M-H]‘.
Ejemplo 1-339
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,53 (s, 3 H) 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,31 - 3,52 (m, 4 H) 4,00 - 4,09 (m, 2 H) 4,49 - 4,66 (m, 2 H) 7,39 - 7,54 (m, 1 H) 9,82 - 10,3,9 (m, 1 H). HCl
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
.011 0. ■ 1 Jl í"í r j' "TI•" '“O X. MS ESI/APCI Dual posi : 309[M+H]+.
Ejemplo 1-340
Xkxk 11 r' i n r RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,63 - 2,75 (m, 2 H) 3,33 - 3,49 (m, 6 H) 3,66 - 3,76 (m, 4 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 9,91 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+.
o MS ESI/APCI Dual nega: 395[M-H]‘.
Ejemplo 1-341
X 1 ^OH CX “ " RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,34 (d, J=0,9 Hz, 3 H) 2,61 - 2,79 (m, 2 H) 3,42 - 3,62 (m, 2 H) 4,02 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,81 (s, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 8,06 - 8,39 (m, 1 H) 9,75 - 10,04 (m, 1 H). HCl
■k> i ) MS ESI/APCI Dual posi: 326[M+H]+.
Ejemplo 1-342
X % ^ -OH- CC^' t RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,64 (s ancho, 2 H) 2,98 - 3,20 (m, 4 H) 3,27 - 3,38 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 3,57 (s, 3 H) 3,79 (d, J=11,3 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,48 (s ancho, 2 H) 6,97 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,19 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 9,94 - 10,84 (m, 1 H). HCl
n ^ ,*TJ MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]‘.
[Tabla 21-50]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-343
io.H- -CP- X X ¿OH:. nx r -'íi' '••••' x x XX... X i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,95 - 2,08 (m, 2 H) 2,62 (s, 6 H) 2,97 (s ancho, 2 H) 3,29 - 3,39 (m, 4 H) 3,93 - 4,05 (m, 4 H) 4,50 (s, 2 H) 6,90 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 10,08 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi : 406[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 404[M-H]-.
Ejemplo 1-344
OH Oí X j. jii .ljX X X X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,20 - 3,33 (m, 4 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,69 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 3,91 - 4,00 (m, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,85 - 6,94 (m, 2 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 10,09 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+.
Ejemplo 1-345
•CH. :0;- J.. ..Jl „ ..™ [ X ^ í x x X1 Jl. „, I 1 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,69 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 2,82 (d, J=4,8 Hz, 6 H) 3,18 - 3,32 (m, 2 H) 3,39 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,56 - 3,68 (m, 2 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,57 - 4,71 (m, 2 H) 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,72 - 8,87 (m, 1 H) 9,90 - 10,28 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 419[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 417[M-H]-.
Ejemplo 1-346
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,65 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,29 - 3,39 (m, 2 H) 4,02 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,43 - 4,57 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 6,87 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 10,01 - 10,27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 379[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura ,L 1 ... „OH r t ¥ ir l XI ^OH ü 1 ' Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 377[M-H]-.
Ejemplo 1-347
ÓH: X I „ m Cío” ° IJI XI x ^ ■ "3 ' "°H RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 3,25 - 3,39 (m, 4 H) 3,45 - 3,54 (m, 2 H) 3,58 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,82 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 8,47 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 10,12 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi : 392[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 390[M-H]-.
Ejemplo 1-348
OH # IX I Til a JI Y' v ",r RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,70 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,40 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 4,78 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,2 Hz, 2H) 7,73 - 7,87 (m, 2 H) 7,93 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,36 (td, J=7,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,77 (dd, J=5,5, 0,9 Hz, 1 H) 9,33 - 9,48 (m, 1 H) 9,95 - 10,29 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 437[M-H]‘.
Ejemplo 1-349
X I ^ OH r í T T ' N "*0 3X; T X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,69 (t. J=7,0 Hz, 2 H) 3,29 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,38 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,72 (q, J=6,3 Hz, 2 H) 4,02 (d, 3=5,4 Hz, 2 H) 4,53 - 4,71 (m, 2 H) 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,81 - 7,93 (m, 2 H) 8,41 (td, J=7,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,68 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=5,8 Hz, 1 H) 9,92 - 10,27 (m, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi : 453[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 451[M-H]‘.
[Tabla 21-51]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-350
X í - 'M r XpT' Tf RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,83 - 1,97 (m, 2 H) 2,11 - 2,22 (m, 2 H) 2,61 - 2,77 (m, 2 H) 3,29 - 3,46 (m, 8 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,44 - 8,58 (m, 1 H) 10,02 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]-.
Ejemplo 1-351
T X -- S>" [Tí l 'i 1 r n ti » :yy y yy th 1H HMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,63 - 2,79 (m, 2 H) 3,31 - 3,47 (m, 2 H) 3,91 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 4,56 - 4,73 (m, 2 H) 7,28 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,80 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 9,92 - 10,29 (m, 1 H).
US ESI/APCI Dual posi: 406[M+H]+.
US ESI/APCI Dual nega: 404[M-H]-.
Ejemplo 1-352
JL Jl x>H ex r X ñ i F-' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,79 - 1,02 (m, 2 H) 1,14 - 1,35 (m, 1 H) 1,80 - 1,97 (m, 1 H) 3,04 - 3,71 (m, 8 H) 6,85 - 7,26 (m, 4H) 9,84- 10,28 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 363[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 361[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-353
jC i ^ OH c ;0 - L ^ ci XX- XX' RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,52 - 2,61 (m, 2 H) 3,38 - 3,53 (m, 4 H) 4,64 (s, 2 H) 7,03 - 7,14 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, 3 H) 8,34 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 9,92 - 10,23 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]'.
Ejemplo 1-354
X i __. JDH X-X1 T i ^ . ■ir ■ ■xr ’' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,66 (s ancho, 2 H) 3,42 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,02 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 6,64 - 6,74 (m, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 1 H) 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,30 (t, J=8,4 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,02 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 426[M-H]'.
Ejemplo 1-355
XXX,^v-OH 11 í ii [i" i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 - 2,49 (m, 2 H) 3,24 - 3,32 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 7,03 - 7,11 (m, 2 H) 7,32 - 7,35 (m, 2 H) 7,51 (d, J=1,9 Hz, 2 H) 8,20 - 8,22 (m, 1 H) 10,08 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]'.
Ejemplo 1-356
W: ,,h ÍTTÍ T"" XX x « j: j f RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 - 2,59 (m, 2 H) 3,39 - 3,52 (m, 4 H) 4,67 (s, 2 H) 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 7,70 - 7,81 (m, 2 H) 8,41 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 9,94 -10,12 (m, 1 H). Na
US ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+.
US ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]'.
[Tabla 21-52]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-357
6m ■&. :fi4JL/v™ ■1 I. 3 ", : ;W:- 'X3: 1 _ CI . tX x ***' W’ ’-'F RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54 - 2,03 (m, 4 H) 2,18 - 2,37 (m, 2 H) 3,37 - 3,48 (m, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 7,35 - 7,44 (m, 1 H) 7,51 -7, 62 (m. 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 463[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 461[M-H]'.
Ejemplo 1-358
\ X jX. A.. PH XX x t 'i i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 (s, 6 H) 3,01 - 3,17 (m, 2 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 3,8B (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 6,85 - 6,95 (m, 1 H) 7,34 - 7,45 (m, 2 H) 7,58 - 7,69 (m, 2 H) 7,95 - 8,05 (m, 1 H) 8,43-8,51 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 438[M-H]'.
Ejemplo 1-359
\ J" X ^^ L H í ' ti"" :'-0 . 1 ~ t) A RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,57 - 0,82 (m, 4 H) 0,97 (s, 6 H) 3,05 (s, 2 H) 3,45 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 1 H) 4,50 (s, 2 H) 6,95 - 7,06 (m, 2 H) 7,18 - 7,29 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]'.
Ejemplo 1-360
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,31 - 0,36 (m, 2 H) 0,54 - 0,60 (m, 2 H) 1,19 - 1,27 (m, 1 H) 3,22 - 3,38 (m, 4 H) 3,45 - 3,52 (n, 2 H) 3,89 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 7,05 - 7,10 (m, 1 H) Na
Núm. de
Estructura Datos Analíticos Información
Compuesto
de la Sal
ILy" 7,17 - 7,21 (m, 1 H) 7,31 - 9,35 (m, 1 H).
X % MS ESI posi: 409[M+H]+.
I..JI a__ ■ti: MS ESI nega: 407[M-H]-.
Ejemplo 1-361
f- \ .X. X M 4* Tí Y ' 0 i. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,59 - 2,01 (m, 4 H) 2,19 - 2,38 (m, 2 H) 3,42 - 3,48 (m, 2 H) 3,70 - 3,79 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,64 (s, 2 H) 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,95 - 8,07 (m, 1 H) 8,42 - 8,53 (m, 1 H). Na
LJL ' X J , MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
Ejemplo 1-362
T l - 011 AfArT RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,57 - 0,69 (m, 2 H) 0,82 - 1,08 (m, 8 H) 1,81 - 1,95 (m, 1 H) 2,91 - 3,09 (m, 2 H) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,12 - 7,20 (m, 2 H). Na
" t4' -;'*d •. •"••• L- Y '1 \
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-363
OH ::Q. YYr '■■'xa 1 k ¿X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,56 - 0,83 (m, 4 H) 1,47 - 1,96 (m, 4 H) 2,13 - 2,34 (m, 2 H) 3,40 - 3,49 (m, 2 H) 3,75 - 3,87 (m, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 6,96 - 7,07 (m, 2 H) 7,18 - 7,29 (m, 2 H). Na
[Tabla 21-53]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-364
OH:':- %: A A „ J0H C T ¥ X X x„ 11 1 XX RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,34 (s, 3 H) 2,462,59 (m, 2 H) 3,27 - 3,34 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 5,02 (s, 2 H) 6,90 - 6,99 (m, 2 H) 7,07 - 7,15 (m, 1 H) 7,17 - 7,27 (m, 5 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
Ejemplo 1-365
OH'-: -0': i A „ ,OH [ \ i x Xji^X J RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 - 2,56 (m, 2 H) 3,26 - 3,35 (m, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,13 - 7,22 (m, 2 H) 7,33 - 7,44 (m, 2 H) 7,48 - 7,57 (m, 1 H) 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=3,0 Hz, 1 H) 10,09 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]-.
Ejemplo 1-366
ÍÓHc :&• A A - í J « J :.W,A RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,32 (s, 3 H) 2,42 - 2,48 (m, 2 H) 3,27 - 3,37 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,24 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,06 (d, J=1,2 Hz, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 446[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 444[M-H]-.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,23 (d, J=1,9 Hz, 3 H)
2,52 - 2,57 (m, 2 H) 3,28 - 3,37 (m, 2 H) 3,47 - 3,53 (m, 2 H) 4,52
1 A AJÍ (s, 2 H) 6,88 (dd, J=8,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,29 (t,
Ejemplo 1-367
[ 1 11 í J=8,7 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=1,9 Hz, 1 Na
i; ^ ^ Yr i Y H) 10,06 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 430[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 428[M-H]-.
Ejemplo 1-368
A Ar"'- Ci^ í AAfX r' RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,23 (d, J=1,9 Hz, 3 H) 2,53 - 2,59 (m, 2 H) 3,28 - 3,48 (m, 4 H) 4,51 (s, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 2 H) 7,04 - 7,10 (m, 1 H) 7,16 (t, J=9,2 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,04 (s ancho, 1 H). Na
t a. MS ESI/APCI Dual posi: 430[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 428[M-H]-.
Ejemplo 1-369
SH M- t, 1 0H rr tTy RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,49 - 2,61 (m, 2 H) 3,33 - 3,38 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 6,93 - 7,01 (m, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 1 H). Na
M n i' MS ESI/APCI Dual posi: 445[M+H]+.
u MS ESI/APCI Dual nega: 443[M-H]-.
Ejemplo 1-370
•OH i 0 A A l X 1 'í A'^'AQv •" RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,34 - 0,39 (m, 2 H) 0,47 - 0,52 (m, 2 H) 1,16 (s, 3 H) 2,43 - 2,54 (m, 2 H) 2,99 - 3,18 (m, 2 H) 3,42 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 6,84 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,16 (d, J=8,3 Hz, 2 H). Na
Ti MS ESI posi: 389[M+H]+, 411[M+Na]+.
^ u X MS ESI nega: 387[M-H]-.
[Tabla 21-54]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-371
ÓH: A CXT'T NC A XX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,03 - 2,21 (m, 4 H) 2,46 - 2,64 (m, 3 H) 3,28 - 3,29 (m, 2 H) 3,40 - 3,50 (m, 2 H) 3,50 - 3,71 (m, 3 H) 7,04 - 7,16 (m, 2 H) 7,24 - 7,36 (m, 2 H) 9,74 - 10,47 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 377[M+H]+, 399[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 375[M-H]'.
Ejemplo 1-372
r i ^ ijh i ■[ H' I '• .' X XX -v O RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 - 2,46 (m, 2 H) 3,33 - 3,35 (m, 2 H) 3,38 - 3,44 (m, 2 H) 4,46 - 4,50 (m, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 2 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,84 - 7,90 (m, 1 H) 8,52 - 8,56 (m, 1 H) 8,65 - 8,68 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]'.
Ejemplo 1-373
ILv" 1 IT ,'í " N ' Ai ,i, x ■Ovyy RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 2,46 - 2,61 (m, 5 H) 3,32 - 3,34 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,93 - 7,01 (m, 2 H) 7,18 - 7,28 (m, 3 H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 424[M-H]'.
Ejemplo 1-374
aa^ cXT r X„ A... 1. L i f RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,49 (m, 2 H) 3,22 - 3,29 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 1 H) 7,29-7,50 (m, 5 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]'.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-375
CíH. m i 1 r t h s 1 ^ "O — - ,J" i :i u aaaxx RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,49 (m, 2 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 2 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,34 - 7,43 (m, 2 H) 7,54 - 7,62 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 495[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-.
Ejemplo 1-376
M: ' W: i i % JjH { T í % " TI f T T - RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 2,54 - 2,67 (m, 2 H) 3,23 - 3,35 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,90 - 7,07 (m, 3 H) 7,17 - 7,29 (m, 2 H) 7,75 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H). Na
Ejemplo 1-377
.-1-, l 1 " J1 L ...... "í ":i í: T Tr RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,50 - 1,69 (m, 2 H) 2,49 - 2,62 (m, 4 H) 3,21 - 3,42 (m, 2 H) 3,49 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,89 - 7,07 (m, 3 H) 7,21 (m, J=8,5 Hz, 2 H) 7,69 - 7,79 (m, 1 H) 8,03 - 8,12 (m, 1 H). Na
[Tabla 21-55]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-378
ÓH 0 AvA-a™ [ "I " } r:i f r" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 2,82 - 2,98 (m, 1 H) 3,19 - 3,41 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,51 (s, 2 H) 6,85 - 7,16 (m, 3 H) 7,18 - 7,36 (m, 2 H) 7,63 - 7,85 (m, 1 H) 7,97 - 8,19 (m, 1 H). Na
Ejemplo 1-379
PH v .;ct I A — l" "T n /í 1 a% XX X Ta ■£ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,16 (s, 3 H) 2,41 - 2,55 (m, 2 H) 3,27 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,52 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 4,72 (q, J=9,0 Hz, 2 H) 6,96 - 7,04 (m, 1 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 10,10 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 1-380
:®tt 0 XX— I J " ' A- Ao ■ " t -5. X) - -0- yj RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,24 - 3,31 (m, 2 H) 3,43 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 1 H) 7,22 - 7,50 (m, 5 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 8,09 - 8,15 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 1-381
'i" 'll uH 1' ti' Jj" Tr X ■ "Xa A XX- - i0 y RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,18 (s, 3 H) 2,36 - 2,47 (m, 2 H) 3,15 - 3,25 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 5,09 (s, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 1 H) 7,01 - 7,11 (m, 2 H) 7,21 - 7,53 (m, 5 H) 9,94- 10,22 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
Ejemplo 1-382
.vOW O i .11. ... i.'H r t v í : A- AG XX-X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,33 - 2,50 (m, 2 H) 2,66 - 2,86 (m, 2 H) 3,15 - 3,31 (m, 2 H) 3,39 - 3,48 (m, 2 H) 4,18 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,85 - 6,96 (m, 2 H) 7,22 (m, 2 H) 10,06 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[N-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-383
T ji .. ijK [ I «' 1 T i' . U ■ -■■i..-- ''-f ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,12 (s, 3 H) 2,43 - 2,55 (m, 2 H) 2,78 (qt, J=11,3, 5,7 Hz, 2 H) 3,19 - 3,30 (m, 2 H) 3,49 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=5,7 Hz, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, 2 H) 10,08 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 422[M-H]-.
Ejemplo 1-384
.Z 1 J fl J1 ’ ■ s'--: L J RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,45 - 2,54 (m, 2 H) 2,71 - 2,91 (m, 2 H) 3,23 - 3,32 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,21 - 4,29 (m, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 7,01 - 7,24 (m, 3 H) 10,06 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]-.
[Tabla 21-56]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-385
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,32 (s, 3 H) 2,40 - 2,50 (s, 2 H) 3,18 - 3,42 (m, 2 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 7,02 - 7,13 (m, 2 H) 7,18 - 7,27 (m, 2 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,39-8,47 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]-.
Ejemplo 1-386
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,19 (s, 6 H) 3,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,23 - 3,36 (m, 2 H) 3,44 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,68 - 6,77 (m, 1 H) 6,80 - 6,86 (m, 1 H) 6,86 - 6,96 (m, 2 H) 7,07 - 7,18 (m, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
Ejemplo 1-387
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,30 (s, 3 H) 2,49 - 2,54 (m, 2 H) 3,24 - 3,30 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 6,99 - 7,07 (m, 1 H) 7,08 - 7,24 (m, 4 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 9,89 - 10,17 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]-.
Ejemplo 1-388
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,17 (s, 3 H) 2,43 - 2,49 (m, 2 H) 3,21 - 3,28 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 5,08 (s, 2 H) 6,91 - 7, 01 (m, 1 H) 7,02 - 7,11 (m, 2 H) 7,16 - 7,28 (m, 2 H) 7,45 - 7,55 (m, 2 H) 9,93 - 10,17 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 411[M-H]-.
Ejemplo 1-389
|” | ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,19 (s, 3 H) 2,44 - 2,49 (m, 2 H) 3,22 - 3,29 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,34 - 7,47 (m, 2 H) 7,54 - 7,65 (m, 2 H) 9,92 - 10,17 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 509[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 507[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-390
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,03 - 1,41 (m, 4 H) 1,58 1,79 (m, 3 H) 2,00 - 2,13 (m, 2 H) 2,46 - 2,55 (m, 2 H) 3.19 - 3,51 (m, 6 H) 4,17 - 4,33 (m, 1 H) 6,83 - 6,98 (m, 3 H) 7.19 - 7,32 (m, 2 H) 9,91 - 10,14 (m, 1 H). Na
^ ■ i MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
Ejemplo 1-391
; >,. - 1H NNR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 - 1,64 (m, 6H) 1,66 - 1,96 (m, 3 H) 2,47-2,56 (m, 2 H) 3,19-3,45 (m, 6 H) 4,52 - 4,60 (m, 1 H) 6,85 - 6,99 (m, 3 H) 7,21 - 7,31 (m, 2 H) 9,92 - 10,08 (m, 1 H). Na
1 o^o MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
[Tabla 21-57]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos información
Ejemplo 1-392
- t r.-f RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,16 - 3,44 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,94 - 7,09 (m, 2 H) 7,16 - 7,19 (m, 2 H) 7,92 - 7,95 (m, 1 H) 7,98 - 8,01 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 446[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 444[M-H]-.
Ejemplo 1-393
. . . . ,ÜM "'í "í f |f 'O RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,31 (s, 3 11) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,26 - 3,42 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 1,52 (s, 2 H) 6,99 - 7,10 (m, 2 H) 7,16 - 7,27 (m, 2 H) 7,69 - 7,79 (m, 1 H) 7,86 - 7,92 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 430[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 428[M-H]-.
Ejemplo 1-394
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 - 2,53 (m, 2 H) 3,26 - 3,30 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 4,95 (s, 2 H) 7,21 - 7,25 (m, 2 H) 7,32 - 7,35 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 464[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 462[M-H]-.
Ejemplo 1-395
"'■’W "o " ■ .. • ' ' ' RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,30 - 1,40 (m, 1 H) 1,52 - 1,62 (m, 1 H) 1,65 - 1,73 (m, 1 H) 1,74 - 1,82 (m, 1 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 2,03 - 2,13 (m, 1 H) 2,44 - 2, 57 (m, 3 H) 3,10 - 3,19 (m, 1 H) 3,26 - 3,48 (m, 6 H) 7,13 - 7,18 (m, H) 7,22 - 7,32 (m, 4 H) 9,93 - 10,27 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 1-396
OH O • • _ OH RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,29 - 0,41 (m, 2 H) 0,47 - 0,55 (m, 2 H) 1,15 (s, 3 H) 2,39 - 2,54 (m, 2 H) 3,19 - 3,32 (m, 2 H) 3,45 (d. J=4,4 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 6,75 - 6,84 (m, 1 H) 7,56 - 7,66 (m, 1 H) 8,01 - 8,08 (m, 1 H) 10,04 (hr. s., 1 H) Na
MS ESI/APCI Dual posi: 390[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 388[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos información
Ejemplo 1-397
' 'i n RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,04 0,14 (m, 2 H) 0,36 - 0,47 (m, 2 H) 0,69 - 0,86 (m, 1 H) 1,55 - 1,66 (m, 2 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,22 - 3,32 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,21 - 4,32 (m, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 6,72 - 6,81 (m, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 8,06 - 8,11 (m, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). Na
MS ES/APCI Dual posi: 390[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 388[M-H]-.
Ejemplo 1-398
. '' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,47 (s. 3 H) 2,48 - 2,54 (m, 2 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,49 (d. J=4,4 Hz, 2 H) 4, 49 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,95 - 1,01 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=7,8, 2,2 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,91 - 10,17 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 424[M-H]-.
[Tabla 21-58]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-399
^ JM ■ •' ' W• " ai . H H C ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,74 - 0,83 (m, 2 H) 0,87 - 0,99 (m. 2 H) 2,19 - 2,35 (m, 2 H) 3,04 - 3,19 (3, 2 H) 3,45 - 3,64 (m, 4 H) 7,13 - 7,41 (m, 5 H) 9,78 - 10,84 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 345[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 343[M-H]-.
Ejemplo 1-400
' H 'D *' ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,73 - 0,83 (m, 2 H) 0,88 - 0,97 (m, 2 H) 2,20 - 2,41 (m, 2 H) 3,07 - 3,25 (m, 2 H) 3,41 - 3,65 (m, 4 H) 7,28 - 7,41 (m, 4 H) 9,75 - 10,21 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 379[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 377[M-H]-.
Ejemplo 1-401
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,48 (m, 2 H) 2,48 - 2,51 (m, 3 H) 3,21 - 3,29 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,11 (s, 2 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,18 - 7,28 (m, 3 H) 7,78 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1 H) 8,40 (dd, J=4,8, 1,7 Hz, 1 H) 9,98 - 10,15 (m, 1 H) Na
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 424[M-H]-.
Ejemplo 1-402
] | i ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,99 - 1,42 (m, 4 H) 1,54 - 1,80 (m, 3 H) 1,97-2,14 (m, 2 H) 2,40-2,63 (m, 2 H) 3,16-3,52 (m, 6 H) 4,08 - 4,30 (m, 1 H) 6,84 - 7,16 (m, 4 H) 9,90 -10,31 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 42[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Ejemplo 1-403
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,06 - 1,44 (m, 4 H) 1,58 - 1,83 (m, 3 H) 2,00-2,18 (m, 2 H) 2,40-2,63 (m, 2 H) 3,17-3,52 (m, 6 H) 4,30 - 4,48 (m, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 2 H) 7,51 - 7,73 (m, 2 H) 9,91 -10,14 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 471[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 469[M-H]-.
Ejemplo 1-404
1 [ RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,61 - 0,73 (m, 2 H) 0,89 - 1,00 (m, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 1 H) 2,45 - 2,61 (m, 2 H) 3,26 - 3,58 (m, 4 H) 4,55 (s, 2 H) 6,85 - 6,94 (m, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 2 H) 7,23 - 7,35 (m, 2 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 7,93 - 8,01 (m, 1 H) 10,01 - 10,19 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 438[M+H]+.
Ejemplo 1-405
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,49 - 2,53 (m, 2 H) 3,27 (1, J=7,1 Hz, 2 H) 3,50 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 6,94 - 7,03 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m. 7 H) 7,56 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=2,5, 0,6 Hz. 1 H) 9,97-10,17 (s, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 446[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 444[M-H]-.
[Tabla 21-59]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-406
X; ;./ ' •• ■. ■ . ■ ' ■ ' ■. ■! ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 (d, J=1,1 Hz, 3 H) 2,46 - 2,52 (m, 2 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H) 3,48 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 6,96 - 7,06 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 7,49 (q, J=1,2 Hz, 1 H) 9,96-10,17 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
Ejemplo 1-407
** U -< RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 - 2,49 (m, 2 H) 3,21 - 3,28 (m, 2 H) 3,44 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 5,02 (s, 2 H) 6,95 - 7,03 (m, 2 H) 7,16 - 7, 23 (m, 2 H) 7,24 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,89 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 9,94 - 10,12 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
Ejemplo 1-408
'• T*..'i : "Vi Cí RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) ppm 2,32 (s, 3 H) 2,51 - 2,62 (m, 2 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H) 8,56 (s, 2 H). Na
Ejemplo 1-409
Pñ O'; • A A X, JÜH • f «T. ' . ■ a ' RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,16 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 2,26 (s, 3 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,08 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,43 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 7,07 - 7,15 (m, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,62 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 10,08 (t, J=4,5 Hz, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 446[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 444[M-H]-.
Ejemplo 1-410
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2, 17 (s, 3 H) 2,45 - 2,58 (m, 2 H) 3,26 - 3,36 (m, 2 H) 3,48 - 3,55 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 4,89 - 5,06 (m, 2 H) 7,52 - 7,60 (m, 1 H) 7,91 - 8,01 (m, 1 H) 10,06 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura T*F Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 416[M-H]-.
Ejemplo 1-411
•' "t*B • .0 ■ rSVr“ K.. ■ A 0 ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,05 - 0,16 (m, 2 H) 0,36 - 0,48 (m, 2 H) 0,73 - 0,89 (m, 1 H) 1,55 - 1,67 (m, 2 H) 2,12 (s, 3 H) 2,42 - 2,54 (m, 2 H) 3,23 - 3,34 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 2 H) 4,23 - 4,35 (m, 2 H) 4,45 (s. 2 H) 7,41 - 7,47 (m, 1 H) 7,86 - 7,94 (m, 1 H) 10,04 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
Ejemplo 1-412
” .1 „w ’h ' ^ X X- X X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,96 - 1,45 (m, 4 H) 1,55 - 1,82 (m, 3 H) 1,99 - 2,17 (m, 2 H) 2,42 - 2,63 (m, 2 H) 3,11 - 3,53 (m, 6 H) 4,71 - 4,93 (m, 1 H) 6,72 - 6,86 (m, 1 H) 7,56 - 7,73 (m, 1 H) 8,03 - 8,20 (m, 1 H) 9,90 - 10,31 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 420[M-H]-.
[Tabla 21-60]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 1-413
imagen106
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,29 (s, 6 H) 2,15 - 2,31 (m, 2 H) 2,75 - 2,89 (m, 2 H) 3,39 - 3,52 (m, 4 H) 7,33 - 7,42 (m, 2 H) 7,44 - 7,54 (m, 2 H) 9,89 -10,14 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+.
Na
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]'.
Ejemplo 1-414
imagen107
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,89 - 1,04 (m, 4 H) 2,05 - 2,21 (m, 1 H) 2,42 - 2,61 (m, 2 H) 3,20 - 3,58 (m, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 7,32 - 7,45 (m, 3 H) 7,59 - 7,71 (m, 2 H) 7,85 - 7,96 (m, 1 H) 8,64 - 8,76 (m, 1 H) 10,00- 10,23 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+
Ejemplo 1-415
imagen108
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,38 (s, 3 H) 2,47 - 2,53 (m, 2 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,76 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 3 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 8,20 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 9,95 -10,10 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 424[M-H]'.
Ejemplo 1-416
imagen109
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 - 2,56 (m, 2 H) 3,25 - 3,31 (m, 2 H) 3,43 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,88 - 7,05 (m, 3 H) 7,23 - 7,35 (m, 4 H) 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]'.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,22 (s, 3 H) 2,43 - 2,49 (m, 2 H) 3,25 - 3,30 (m, 2 H) 3,43 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 5,03 (s, 2 H) 6,84 - 6,93 (m, 2 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H) 7,35 - 7,45 (m, 2 H) 9,87 - 10,07 (m, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura OH '£•: 11- jjH 1 [ 1 1 1,1 1 . 1 1 Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]‘.
Ejemplo 1-418
X X - 1 II II 'Xi'XXg; J :l X- Ti '■ ° i j RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,30 (s, 3 H) 2,45 - 2,51 (m, 2 H) 3,26 - 3,33 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 6,83 (dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,64 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,07 - 8,14 (m, 1 H) 9,96 - 10,14 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 424[M-H]‘.
Ejemplo 1-419
OH 0 U ^ OH í""' ti If '-'■hK'-V, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,45 - 2,50 (m, 2 H) 3,29 - 3,38 (m, 2 H) 3,55 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 6,78 - 6,92 (m, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 4 H) 7,66 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,08 - 8,14 (m, 1 H) 9,88- 10,07 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 446[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 444[M-H]‘.
[Tabla 21-61]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 1-420
imagen110
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,07 - 0,16 (m, 2 H) 0,34 - 0,49 (m, 2 H) 0,72 - 0,91 (m, 1 H) 1,55 - 1,70 (m, 2 H) 2,43 - 2,57 (m, 2 H) 3,27 - 3,39 (m, 2 H) 3,53 - 3,60 (m, 2 H) 4,32 - 4,42 (m, 2 H) 4,48 (s, 2 H) 7,77 - 7,82 (m, 1 H) 8,05 - 8,09 (m, 1 H) 10,10 (s ancho, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 422[M-H]'.
Ejemplo 1-421
imagen111
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,46 - 2,58 (m, 2 H) 3,33 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,50 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 6,73 - 6,81 (m, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 2 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,71 - 7,83 (m, 1 H) 8,00-8,11 (m, 2 H) 10,02 - 10,20 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+
Ejemplo 1-422
imagen112
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,10 - 2,31 (m, 2 H) 3,12 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,47 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 2 H) 7,91 - 8,08 (m, 4 H) 8,62 - 8,73 (m, 1 H) 10,14 - 10,25 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
Ejemplo 1-423
imagen113
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 - 2,59 (m, 2 H) 3,26 - 3,33 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,68 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H) 7,80-7,91 (m, 1 H) 8,49 - 8,54 (m, 1 H) 9,89-10,11 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 480[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 478[M-H]'.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,49 (m, 2 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 7,29 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,43 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 8,04 - 8,14 (m, 1 H) 8,57 - 8,64 (m, 1 H) 9,98 -10,15 (m, 1 H).
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
-'U, A, -OH- r "ir T\ > . " r-T f:. MS ESI/APCI Dual nega: 478[M-H]-.
Ejemplo 1-425
:OH.-: 0 „11 ^j* f 1 " í ' Oa RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,46 - 2,60 (m, 2 H) 3,33 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,54 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,42 - 7,53 (m, 1 H) 7,83 8,04 (m, 3 H) 8,31 - 8,44 (m, 1 H) 10,03 - 10,25 (m, 1 H). Na
JÜ 1; ■"■ MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
Ejemplo 1-426
«fr W: iJL [' 'f H 1 '' ti- : U (.; % RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,48 - 2,62 (m, 2 H) 3,34 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,58 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 7,29 - 7,42 (m, 3 H) 7,50 - 7,61 (m, 1 H) 7,81 7,89 (m, 2 H) 8,21 - 8,31 (m, 1 H) 10,08- 10,23 (m, 1 H). Na
X0N-- MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
[Tabla 21-62]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-427
. Aóv . ’- RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 - 1,52 (m, 6 H) 1,60 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 1,93 (m, 2 H) 2,38 - 2,51 (m, 2 H) 3,14 - 3,48 (m, 6 H) 3,58 - 3,63 (m, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 7,31 - 7,45 (m, 4 H) 9,87- 10,22 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Ejemplo 1-428
A;.. _J'L. . ,„OHj . i . f :;h I ■ ■ ■ ■ ' .. -k- JL- "i, - I . ' - Ni > ' & - RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,01 - 1,40 (m, 4 H) 1,55 - 1,99 (m, 3 H) 1,99 - 2,13 (m, 2 H) 2,43 - 2,61 (m, 2 H) 3,15 - 3,50 (m, 6 H) 4,17 - 4,33 (m, 1 H) 6,91 - 7,00 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H) 9,92- 10,30 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 437[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 435[M-H]-.
Ejemplo 1-429
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,85 - 1,27 (m, 4 H) 1,49 - 1,74 (m, 3 H) 1,95 - 2,10 (m, 2 H) 2,42 - 2,61 (m, 2 H) 3,10 - 3,48 (m, 7 H) 4,49 (s, 2 H) 7,29 - 7,43 (m, 4 H) 9,88 - 10,31 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Ejemplo 1-430
::.±- .Jr ... ■■■ f. ■ n -'y ' ■ ; ■ • ' ■ - A.,.,;- RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 - 1,40 (m, 4 H) 1,55 - 1,79 (m. 3 H) 1,97 - 2,12 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 2,44 - 2,63 (m, 2 H) 3,16 - 3,50 (m, 6 H) 4,07 - 4,27 (m, 1 H) 6,76 - 6,85 (m, 2 H) 6,99 - 7,10 (m, 2 H) 9,88 - 10,28 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-,
Ejemplo 1-431
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 - 1,19 (m, 5 H) 1,20 - 1,38 (m, 2 H) 1,55 - 1,79 (m, 3 H) 1,97-2,13 (m, 2 H) 2,44-2,63 (m, 4 H) 3,15 - 3,50 (m, 6 H) 4,10 - 4,25 (m, 1 H) 6,76 - 6,87 (m, 2 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H) 9,85 - 10,16 16 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
H • • ?| ' ' . ... -J* . MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-
Ejemplo 1-432
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,98 - 1,21 (m, 2 H) 1,251,47 (m, 2 H) 1,57 - 1,83 (m, 3 H) 1,98-2,17 (m, 2 H) 2,43-2,62 (m, 2 H) 3,14 - 3,48 (m, 6 H) 4,75 - 4,95 (m, 1 H) 6,81 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=8,9, 2,6 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 9,88 - 10,27 (m, 1 H). Na
f I I' ' if MS ESI/APCI Dual posi: 438[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 436[M-H]-.
Ejemplo 1-433
• •• • .oh. .0: • - . ^ ‘ " w ' ..!.. j. Ni . s| . ■ ■ ■ '■ .. ■ 1^;.- :¿F. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 - 1,97 (m, 9 H) 2,43 - 2,70 (m, 2 H) 3,18 - 3,51 (m, 4 H) 3,70 - 3,86 (m, 2 H) 5,04 - 5,18 (m, 1 H) 6,81 - 6,93 (m, 1 H) 7,57 - 7,72 (m, 1 H) 8,06 - 8,15 (m, 1 H) 9,98- 10,25 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
[Tabla 21-63]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-434
Jv -1^ X; " ■ ' H ' ' f ' ■M :: •". ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 - 1,62 (m, 6 H) 1,66 - 1,95 (m, 3 H) 2,25 - 2,49 (m, 2 H) 3,16 - 3,47 (m, 6 H) 4,44 - 4,57 (m, 1 H) 6,90 - 7,00 (m, 2 H) 7,03 - 7,15 (m, 2 H) 9,94 - 10,17 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
Ejemplo 1-435
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,98 - 1,20 (m, 2 H) 1,231,43 (m, 2 H) 1,56- 1,80 (m, 3 H) 1,98-2,13 (m, 2 H)2,18 (s, 3 H) 2,45 - 2,67 (m, 2 H) 3,15 - 3,50 (m, 6 H) 4,74-4, 96 (m, 1 H) 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 9,86-10,31 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 416[M-H]-.
Ejemplo 1-436
OH . p ■ . . RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 - 2,62 (m, 2 H) 3,31 (1, J=6,9 Hz, 2 H) 3,53 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 6,89 - 7,01 (m, 1 H) 7,29 - 7,54 3 H) 7,99 - 8,14 (m, 2 H) 8,41 - 8,55 (m, 1 H) 10,06 - 10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
Ejemplo 1-437
- OH- G .■■■■!■ ■ H-. ■■ !íl ■ .■ .. k,...k%.;r .ó' . ■* .V *. ■ .**•■■■■ * ■ . ■ '.. ■ ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 - 1,24 (m, 2 H) 1,30 - 1,52 (m, 2 H) 1,58 - 1,85 (m, 3 H) 2,04 - 2,18 (m, 2 H) 2,44 - 2,60 (m, 2 H) 3,16 - 3,56 (m, 6 H) 4,91 - 5,12 (m, 1 H) 6,89 - 7,00 (m, 1 H) 7,95 - 8,11 (m, 1 H) 8,50 - 8,67 (m, 1 H) 9,99 - 10,21 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 472[M+H]+.
Ejemplo 1-438
■"■.■OH-, 0- . •• i ■■ "'-v ">j...ifr""' .. .1. ../ ■ "}í "'0 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,85 - 1,26 (m, 4 H) 1,491,76 (m, H) 1,94 - 2,11 (m, 2 H) 2,42 - 2,60 (m, 2 H) 3,12 - 3,48 (m, 7 H) 4,47 (s, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 2 H) 7,29 - 7,41 (m, 2 H) 9,87 - 10,23 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]-.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-439
■ '• OH; Q: i, J. „ ' OH '■ ■ > ' ''tí"" . . jj •• j H . . . ! ! RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,98 - 1,21 (m, 2 H) 1,26 - 1,45 (m, 2 H) 1,58 - 1,82 (m, 3 H) 2,03 - 2,17 (m, 2 H) 2,44-2,66 (m, 2 H) 3,14 - 3,55 (m, 6 H) 4,83 - 5,00 (m, 1 H) 6,67 - 6,79 (m, 1 H) 6,87 - 7,03 (m, 1 H) 7,59 - 7,73 (m, 1 H) 8,08 - 8,20 (m, 1 H) 9,88- 10,33 (m, 1 H). Na
. ...... MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+.
Ejemplo 1-440
1 1 ,, ¿OH ’W "v-. ■ I. ■ 'H; I- ■ . " RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,51 - 2,67 (m, 2 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 4,57 - 4,74 (m, 2 H) 7,18 - 7,34 (m, 2 H) 7,40 - 7,57 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 10,00 (s ancho, 1 Na
MS ESI/APCI Dual posi: 433[M+H]+.
o"' MS ESI/APCI Dual nega: 431[M-H]-.
[Tabla 21-64]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-441
A K >OH . r --y ■ ~w-rw - ■ ... . " ■ ■ ' 8: • ' .' ■ • • • If ■O - ■ ■■ • A. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,06 - 0,16 (m, 2 H) 0,38 - 0,50 (m, 2 H) 0,72 - 0,90 (m, 1 H) 1,62 (q, J=6,6 Hz, 2 H) 2,51 - 2,62 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 3,46 (d. J=4,4 Hz, 2 H) 4,07 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=8,5, 3,0 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=3,0 Hz, 1 H) 9,90 - 10,10 (m, 1 H) Na
MS ESI/APCI Dual posi: 390[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 388[M-H]-.
Ejemplo 1-442
X 11 U j&H ■ f“ ^"Y'' ' j|;' •v RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,46 - 0,63 (m, 2 H) 0,78 - 0,93 (m, 2 H) 1,00 - 1,39 (m, 4 H) 1,55 - 1,76 (m, 3 H) 1,76 - 1,90 (m, 1 H) 1,96 - 2,12 (m, 2 H) 2,44 - 2,60 (m, 2 H) 3,16 - 3,49 (m, 6 H) 4,08 - 4,25 (m, 1 H) 6,74 - 6,85 (m, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 9, 89- 10,29 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCPI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]-.
Ejemplo 1-443
f' 'W-AA ■ ’ ■ j ■■ i ■ . H .■ í!. ■ ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,60 - 0,73 (m, 2 H) 0,88 - 1,01 (m, 2 H) 1,85 - 2,02 (m, 1 H) 2,50 - 2,66 (m, 2 H) 3,40 - 3,59 (m, 4 H) 4,64 (s, 2 H) 7,01 - 7,19 (m, 4 H) 8,12 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 9,84- 10,18 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 437[M-H]-.
Ejemplo 1-444
..,.-8. ,A, . -Oh RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,86 - 1,05 (m, 2 H) 1,07 - 1,26 (m, 2 H) 1,50 - 1,75 (m, 3 H) 1,97 - 2,11 (m, 2 H) 2,46 - 2, 54 (m, 2 H) 3,13 - 3,48 (m, 7 H) 4,49 (s, 2 H) 7,21 - 7,39 (m, 5 H) 9,90 - 10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+,
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 1-445
. OH -O'. • ...,AH . ■/ ■; '' T. ..• H :lí ■ 'a L' . . .. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,07 - 0,17 (m, 2 H) 0,31 - 0,48 (m, 2 H) 0,85 - 1,16 (m, 5 H) 1,46 - 1,72 (m, 3 H) 1,88 - 2,03 (m, 2 H) 2,43 - 2,59 (m, 2 H) 3,09 - 3,48 (m, 9 H) 9, 84 - 10,21 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 381 [M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379 [M-H]-.
Ejemplo 1-446
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,51 - 0,69 (m, 2 H) 0,81 - Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
i" | ja» . j . j- . :k- ' •.!!••'• ' ... . ■ .. 0,96 (m, 2 H) 0,99 - 1,43 (m, 4 H) 1,55 - 1,94 (m, 4 H) 1,98 - 2,15 (m, 2 H) 2,37 - 2,52 (m, 2 H) 3,15 - 3,56 (m, 6 H) 4,74 - 4,95 (m, 1 H) 6,57 - 6,72 (m, 1 H) 7,26 - 7,37 (m, 1 H) 7,91 - 8,00 (m, 1 H) 10,02-10,21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 444[M+H]+.
Ejemplo 1-447
! 1 ; .. /I Tí ' Y ■ " ■ 1 •’íBq, ; ■ . RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,86 - 0,99 (m, 2 H) 1,01-1,13 (m, 2 H) 1,50 - 1,69 (m, 3 H) 1,91 - 2,00 (m, 2 H) 2,45 - 2,59 (m, 2 H) 2,76 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 3,10 - 3,22 (m, 3 H) 3,25 - 3,47 (m, 4 H) 3,60 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 7,14 - 7,32 (m, 5 H) 9,89 - 10,26 (m, 1 H). Na
' < '"V/ ‘ ” MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
[Tabla 21-65]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-448
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,87 - 1,00 (m, 2 H) 1,02 - 1,12 (m, 2 H) 1,13 - 1,22 (m, 2 H) 1,41 - 1,70 (m, 9 H) 1,90-2,06 (m, 3 H) 2,47 - 2,58 (m, 2 H) 3,07 - 3,21 (m, 3 H) 3,25 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,27 - 3,48 (m, 4 H) 9,91 - 10,25 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]-.
Ejemplo 1-449
■l: ' :j. •- ..H. -Ir ... RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,04 - 1,18 (m, 5 H) 1,27 - 1,38 (m, 2 H) 1,61 - 1,77 (m, 3 H) 2,02 - 2,12 (m, 2 H) 2,45 - 2,60 (m, 4 H) 3,14 - 3,49 (m, 6 H) 4,81 - 4,90 (m, 1 H) 6,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=8,3, 2,5 Hz 1 H) 7,96 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 9,91 - 10,28 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
Ejemplo 1-450
■■ oh; O. -X":h- I-- V 'o •• ■ T 1 . . RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,86 - 1,01 (m, 2 H) 1,08 - 1,21 (m, 2 H) 1,58 - 1,74 (m, 3 H) 1,97 - 2,06 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 2,45 - 2,59 (m, 2 H) 3,11 - 3,48 (m, 7 H) 4, 44 (s, 2 H) 7,10 - 7,15 (m. 2 H) 1,17-7,22 (m, 2 H) 9,89- 10,29 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
Ejemplo 1-451
. t . _ ..QH RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,87 - 0,99 (m, 2 H) 1,03 - 1,14 (m, 2 H) 1,33 - 1,47 (m, 1 H) 1,49 - 1,61 (m, 4 H) 1,74- 1,84 (m, 2 H) 1,85- 1,93 (m, 2 H) 2,06-2,17 (m, 2 H) 2,46- 2,56 (m, 2 H) 3,09 - 3,21 (m, 3 H) 3,25 - 3,50 (m, 4 H) 3,93 - 4,02 (m, 1 H) 9,89- 10,27 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 381[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 379[M-H]-.
Ejemplo 1-452
... -. '4..: XI ■■. T H " ¡ ""■k:. ■ ' Ó . "iGv ' . .. & . RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 2,15 - 2,30 (m, 2 H) 2,68 - 2,85 (m, 2 H) 3,10 - 3,26 (m, 2 H) 3,35 - 3,46 (m, 2 H) 4,74 - 4,91 (m, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 9,91 -10,09 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 367[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 365[M-H]-.
Ejemplo 1-453
RMN H1 (300 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,24 - 1,56 (m, 5 H) Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
1,70 - 1,91 (m, 5 H) 2,51 - 2,62 (m, 2 H) 2,76 - 2,91 (m, 1 H) 3,33 - 3,40 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,58 (s. 2 H) 6,92 - 7,01 (m, 1 H) 7,02 - 7,09 (m, 1 H) 7,18-7,28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-.
Ejemplo 1-454
■ ' OH'.- 0: . . . I j; ^ "’lí' V’r' | i. . H*. . 'ti. ■■ ... ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,04 - 2,19 (m, 2 H) 2,20 - 2,33 (m, 2 H) 2,40 - 2,78 (m, 3 H) 3,04 - 3,67 (m, 6 H) 4,62 - 5,03 (m, 1 H) 4,84 (quin, J=6,3 Hz, 1 H) 6,61 - 7,03 (m, 2 H) 7,16 - 7,46 (m, 2 H) 9,87- 10,27 (m, 1 H). Na
'" .. í r MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+.
u MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]-.
[Tabla 21-66]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 1-455
imagen114
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,53 - 1,69 (m, 2 H) 1,95 - 2,11 (m, 1 H) 2,20 - 2,37 (m, 2 H) 2,44 - 2,58 (m, 2 H) 3,26 - 3,44 (m, 4 H) 3,46 - 3,56 (m, 2 H) 3,76 - 3,92 (m, 1 H) 4,34 (s, 2 H) 7,24 - 7,50 (m, 4 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 1-456
imagen115
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,66 - 1,88 (m, 2 H) 2,102,32 (m, 1 H) 2,47 - 2,65 (m, 2 H) 3,29 - 3,52 (m, 8 H) 4,43 - 4,65 (m, 1 H) 6,78 - 6,95 (m, 2 H) 7,23 - 7,37 (m, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]-,
Ejemplo 1-457
imagen116
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,92 - 2,08 (m, 4 H) 2,44 - 2,59 (m, 3 H) 3,33 - 3,51 (m, 6 H) 4,10 - 4,25 (m, 1 H) 4,35 (s, 2 H) 7,22 - 7,54 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+.
Na
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 1-458
imagen117
RMN H1 (600 2,29 (m, 5 H) (m, 1 H) 6,65 ■
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,04 - 2,16 (m, 2 H) 2,18 - 2,47 - 2,66 (m, 3 H) 3,34 - 3,57 (m, 6 H) 4,75 - 4,84 ■ 6, 74 (m, 2 H) 7,02 - 7,09 (m, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 1-459
imagen118
RMN H1 (600 2,37 (m, 2 H) (m, 4 H) 4,89 Hz, 2 H).
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,10 - 2,23 (m, 2 H) 2,25 - 2,48 - 2,71 (m, 2 H) 3,33 - 3,45 (m, 2 H) 3,47 - 3,61 - 5,00 (m, 1 H) 7,00 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=8,7
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]-.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,06 - 2,20 (m, 2 H) 2,20 - 2,35 (m, 2 H) 2,40 - 2,72 (m, 3 H) 3,33 - 3,58 (m, 6 H) 4,83 - 4,97 (m, 1 H) 6,77 - 6,85 (m, 1 H) 6,86 - 6,92 (m, 1 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,24 - 7,35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 409[M+H]+.
Núm. de Compuesto
Estructura • m't> . . 7 .... . • w" ' Vs 1 Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]-.
Ejemplo 1-461
.. ■. .m¡ .q . ' ■ .| ,| . . . • ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,42 - 2,49 (m, 2 H) 3, 19 - 3,27 (m, 2 H) 3,43 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 6,75 (s, 2 H) 7,04 - 7,14 (m, 2 H) 7,18 - 7,27 (m, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 1 H) 7,57 - 7,66 (m, 1 H) 7,87 - 7,96 (m, 1 H) 8,05 - 8,12 (m, 1 H) 9,91 - 10,09 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+, 474[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
[Tabla 21-67]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 1-462
... ... RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,10 (s, 3 H) 2,21 - 2,23 (m, 3 H) 2,48 - 2,54 (m, 2 H) 3,22 - 3,29 (m, 2 H) 3,44 (d. J=4,4 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,88 (s, 2 H) 5,90 (s, 1 H) 7,01 - 7,10 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 9,91 - 10,09 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+,
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Ejemplo 1-463
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,48 (m, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,18 (s, 3 H) 4,49 (s, 2 H) 5,57 (s, 2 H) 7,02 - 7,13 (m, 3 H) 7,18 - 7,28 (m, 3 H) 7,52 - 7,63 (m, 1 H) 7,77 - 7,87 (m, 1 H) 9,96 - 10,15 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 465[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 463[M-H]-.
Ejemplo 1-464
> _ Jk. v¡ H . RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,86 - 1,30 (m, 4 H) 1,49 - 1,78 (m, 3 H) 1,97 - 2,13 (m, 2 H) 2,43 - 2,58 (m, 2 H) 3,13 - 3,48 (m, 7 H) 4,57 (s, 2 H) 7,40 - 7,52 (m, 1 H) 7,86 - 7,97 (m, 1 H) 8,48 - 8,61 (m, 1 H) 9,88 - 10,26 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
Ejemplo 1-465
5
N-{[1-(4-BifemlNmetN)-6-(clorometN)-4-hidroxi-6-(hidroximetN)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
piridinil]carbonil}glicina
[Fórmula 205] OH O
HO"
OH
Cl
El compuesto (1,70 g) obtenido en el Ejemplo 1-2 (1) se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-1(4) para proporcionar el compuesto del título en forma de una masa amorfa de color pardo pálido (363
mg). 4
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,61 - 3,08 (m, 2 H) 3,45 - 3,66 (m, 2 H) 3,70 - 3,93 (m, 2 H) 3,96 - 4,10 (m, 2
5
10
15
20
25
30
35
40
H) 4,69 - 4,90 (m, 2 H) 5,46 (s ancho, 1 H) 7,28 - 7,51 (m, 5 H) 7,54 - 7,70 (m, 4 H) 9,89 - 10,31 (m, 1 H) 12,73 -
13,04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+H]+.
Ejemplo 1-466
N-{[1-(3-Cloro-4-hidroxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridiml]carboml}glicma disódica
OH
O
1 ''■r
u- N 'ir 0
1
H
N
0
l
- Cl
1 OH
[Fórmula 206] OH 2Na
(1) Síntesis de N-[(1-{3-cloro-4-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 207]
imagen119
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (1,36 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-301 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-[(1-{3-cloro-4-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de una goma de color amarillo pálido (1,07 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,32 (s, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 3,27 - 3,39 (m, 2 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 4,84 - 4,88 (m, 2 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 7,16 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,29 - 7,34 (m, 1 H) 10,13-10,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 520[M+H]+, 542[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 518[M-H]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,07 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató mediante las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(4) y los Ejemplos 1-3(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (454 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,12 - 2,22 (m, 2 H) 3,02 - 3,10 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,37 (s, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,04 - 10,16 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-.
Ejemplo 1-467
Sal de sodio de N-({1-[4-(4,4-difluoro-1-ciclohexen-1-il)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicina
5
10
15
20
25
30
35
[Fórmula 208]
OH O
,-i. A..,.-. ,ONa
T B 3
N' O
U
F
(1) Síntesis de N-({1 -[4-(4,4-difluoro-1 -hidroxiciclohexil)bencN]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo
OH
I
l
N
I
F
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (583 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia B-18 y se trató por medio de las mismas técnicas que en los Ejemplos 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[4-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinilo}carbonil)glicinato 2-metil-2-propanilo en forma de un sólido incoloro (226 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 2,07 - 2,42 (m, 6 H) 2,62 (s, 2 H)
3,30 - 3,39 (m, 2 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,25 - 7,30 (m, 2 H) 7,43 - 7,50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 517[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-, 529[M+Cl]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (226 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató mediante las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(4) y los Ejemplos 1-3(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (129 mg )
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,04 - 2,30 (m, 4 H) 2,59 - 2,80 (m, 4 H) 3,24 - 3,32 (m, 2 H) 3,47 (d, J=4,4 Hz,
2 H) 4,55 (s, 2 H) 5,95 - 6,04 (m, 1 H) 7,25 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
[Fórmula 209]
LJ Í1
H o
HO
Ejemplo 1-468
Sal de sodio de N-({1-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metilbencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicina
OH
"I
N
[Fórmula 210] O
1J
N
H
O
„ QNa O
imagen120
(1) Síntesis de N-({1 -[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metilbencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula 211] OH O
1 I]
imagen121
N' O
O
ir
o
imagen122
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1 e hidrocloruro de éster terc-butílico de glicina, el compuesto (2,10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-302 e hidrocloruro de éster etílico de glicina (956 mg) se utilizaron y trataron respectivamente con las mismas técnicas que en Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[4- (ciclopropilmetoxi)-3-metilbencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,01 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,29 - 0,40 (m, 2 H) 0,54 - 0,68 (m, 2 H) 1,19 - 1,37 (m, 4 H) 2,16 -
2,26 (m, 3 H) 2,44 - 2,64 (m, 2 H) 3,23 - 3,35 (m, 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 2 H) 4,05 - 4,17 (m, 2 H) 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,47 - 4,54 (m, 2 H) 6,67 - 6,79 (m, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 10,11 - 10,60 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en etanol (37,8 mL) del compuesto (1,97 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadieron 0,5 moles/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (18,9 mL) enfriando con hielo y la mezcla se llevó temperatura ambiente a la que se agitó durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna HP20 DIAION (marca registrada) (con elución con metanol). La fracción eluida se concentró a presión reducida y a una solución del compuesto resultante en agua (2 mL), se le añadió acetona (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,60 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,25-0,38 (m, 2 H) 0,47-0,61 (m, 2 H) 1,11 - 1,28 (m, 1 H)2,13(s, 3 H) 2,34-
2,50 (m, 2 H) 3,15 - 3,29 (m, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,73 - 3,86 (m, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 6,84 (d, J=9,0 Hz, 1 H)
7,00 - 7,06 (m, 2 H) 10,12 (s ancho, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Ejemplo 2-1
N-({4-Hidroxi-1 -[(4'-metilbifenil-4-il)metil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}carbonil)glicina
OH O
A
N:0
[Fórmula 212]
imagen123
imagen124
(1) Síntesis de N-1[4-hidroxi-1-(4-yodobencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc- butilo
[Fórmula 213] OH O
N
imagen125
imagen126
imagen127
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (6,50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-4 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-{[4-hidroxi-1-(4-yodobencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (7,01 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,48 (s, 9 H) 2,49 - 2,65 (m, 2 H) 3,24 - 3,42 (m, 2 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,98 - 7,08 (m, 2 H) 7,57 - 7,75 (m, 2 H) 10,13 - 10,51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 487[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 485[M-H]-.
(2) Síntesis de N-({4-hidroxi-1-[(4'-metilbifenil-4-il)metil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}carbonil)glicinato de terc-butilo
[Fórmula 214] OH O
imagen128
Una mezcla del compuesto (300 mg) obtenido en la etapa (1) anterior, ácido 4-metilfenilborónico (168 mg), acetato de paladio (II) (6,93 mg), tri(2-metilfenil)fosfina (18,8 mg), fosfato de tripotasio (393 mg), etanol (8,00 mL) y tolueno (4,00 mL) se agitó a 90°C durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió agua y se realizaron tres extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y después se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50, a continuación cloroformo:metanol = 100:0-90:10) para proporcionar N-({4-hidroxi-1-[(4'-metilbifenil-4-il)metil]-2-oxo-1,2,5,6-
tetrahidropiridin-3-il}carbonil)glicinato terc-butil en forma de un sólido de color amarillo pálido (485 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,39 (s, 3 H) 2,53 - 2,65 (m, 2 H) 3,37 (m, 2 H) 4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 7,25 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 10,22 - 10,49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 473[M+Na]+.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (147 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-1(4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (111 mg).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,33 (s, 3 H) 2,46 - 2,72 (m, 2 H) 3,36 - 3,46 (m, 2 H) 3,98 - 4,07 (m, 2 H) 4,57 -
4,67 (m, 2 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,58 - 7,65 (m, 2 H) 10,01 - 10,25 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+1]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-1]-.
Ejemplo 2-2
Sal de sodio N-({4-Hidroxi-1-[4-(3-metoxi-4-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina
OH O
.1 il
[Fórmula 215]
ONa
O
O
imagen129
5
(1) Síntesis de N-({4-hidroxi-1-[4-(3-metoxi-4-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilo }carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo
5
10
15
20
25
30
35
40
OH O
1 u
imagen130
N
H
li
imagen131
N
Una mezcla del compuesto (1,50 g) obtenido en el Ejemplo 2-1(1), éster de pinacol del ácido 3-metoxi-4- piridinaborónico (870 mg), complejo de dicloruro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (N)-didorometano (1:1) (126 mg), 2 moles/L de carbonato de sodio en solución acuosa (3,4 mL) y N,N-dimetilformamida (12,3 mL) se agitó a 120°C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo y el precipitado se recuperó mediante filtración a través de Celite (marca registrada). La extracción se realizó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:80-0:100, a continuación cloroformo:metanol = 100:0-80:20) para proporcionar N-({4-hidroxi-1-[4-(3-metoxi-4-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato 2-metil-2-propanilo como una masa amorfa amarilla (1,24 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,52 - 2,69 (m, 2 H) 3,32 - 3,45 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H)
4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 2 H) 7,50 - 7,60 (m, 2 H) 8,28 - 8,35 (m, 1 H) 10,18-10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,24 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató mediante las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-2 (2) y los Ejemplos 1-3(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (730 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,46 - 2,61 (m, 2 H) 3,35 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,56 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H)
4,61 (s, 2 H) 7,29 - 7,44 (m, 3 H) 7,50 - 7,60 (m, 2 H) 8,22 - 8,33 (m, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 10,08 - 10,21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
Ejemplo 2-3
Sal de sodio de N-({4-hidroxM-[4-(2-metoxi-3-piridmN)bencN]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicina
OH
1 I
N
[Fórmula 217] O
imagen132
imagen133
(1) Síntesis de N-({4-hidroxi-1-[4-(2-metoxi-3-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinilo }carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 218] OH O
1 H „ o
I N 1
1. H ¿
N O
0
1
Una mezcla del compuesto (1,00 g) obtenido en el Ejemplo 2-1(1), ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (426 mg), acetato de paladio (II) (25,0 mg), fosfato de tripotasio (987 mg) y etileno glicol (12 mL) se agitó en un tubo sellado a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
80°C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo y el precipitado se recuperó mediante filtración a través de Celite (marca registrada). La extracción se realizó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0-20:80) para proporcionar N-({4-hidroxi-1-[4-(2)-metoxi-3-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un aceite de color amarillo (1,10 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H)
4,00 - 4,08 (m, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 6,93 - 7,01 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,46 - 7,65 (m, 3 H) 8,09 - 8,21 (m, 1 H)
10,15-10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 490[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 466[M-H]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,10 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató mediante las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-2(2) y los Ejemplos 1-3(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (461 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,61 (m, 2 H) 3,40 - 3,49 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,60 (s, 2 H) 7,05 - 7,12
(m, 1 H) 7,29 - 7,39 (m, 2 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H) 7,70 - 7,77 (m, 1 H) 8,13 - 8,20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 2-4
Sal de sodio de N-({4-hidroxi-1-[4-(6-metN-3-piridmN)bencN]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicina
[Fórmula 219]
OH
0
.!
II
N ^
o
ONa
imagen134
(1) Síntesis de N-({4-hidroxi-1-[4-(6-metil-3-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 220]
OH O
I II
N O
TI
O
imagen135
Una mezcla del compuesto (1.00 g) obtenido en el Ejemplo 2-1(1), éster de pinacol de ácido 2-picolin-5-borónico (541 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (238 mg), carbonato de potasio (569 mg), tolueno (10 mL), etanol (2 mL) y agua (2 mL) se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se eliminó mediante paso a través de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 100:0-30:70) para proporcionar N-({4-hidroxi-1-[4-(6)-metil-3-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo (560 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,51 - 2,69 (m, 5 H) 3,31 - 3,44 (m, 2 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 1 H) 7,37 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 7,72 - 7,81 (m, 1 H) 8,67 - 8,77 (m, 1 H) 10,15-10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+, 474[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto (560 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató mediante las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-2(2) y los Ejemplos 1-3(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (254 mg).)
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,36 - 2,55 (m, 5 H) 3,21 - 3,34 (m, 2 H) 3,50 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H)
7,26 - 7,45 (m, 3 H) 7,59 - 7,71 (m, 2 H) 7,89 - 7,99 (m, 1 H) 8,73 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 10,01 - 10,22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 394[M-H]-.
Ejemplo 2-5
Sal de sodio de N-({4-hidroxM-[4-(5-metN-2-piridmN)bencN]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicina
OH
1
[Fórmula 221]
lí
O
,ONa
(1) Síntesis de N-({4-hidroxi-1-[4-(5-metil-2-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinilo}carbonil)glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 222]
OH
O
Jl „
' '^;r
N Y
H 11 o
N 1
O
11
' :l N
Una mezcla del compuesto (2.00 g) obtenido en el Ejemplo 2-1(1), éster de N-fenildietanolamina de ácido 5- metilpiridin-2-borónico (2.32 g), carbonato de potasio (1.14 g), yoduro de cobre(I) (313 mg), tri(2-metilfenil)fosfina (250 mg), acetato de paladio(II) (46 mg) y tetrahidrofurano (28,8 mL) se agitó a 95°C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y el precipitado se eliminó mediante paso a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 80:20-0:100) para proporcionar N-({4-hidroxi)-1-[4-(5-metil-2-piridinil)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de
2-metil-2-propanilo como una masa amorfa incolora (1,00 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 2,37 (s, 3 H) 2,47 - 2,68 (m, 2 H) 3,25 - 3,40 (m, 2 H)
4,00 - 4,07 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 2 H) 7,87 - 7,99 (m, 2 H) 8,45 - 8,59 (m, 1 H) 10,14-10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató mediante las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-2(2) y los Ejemplos 1-3(3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (505 mg).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,29 (s, 3 H) 2,43 - 2,59 (m, 2 H) 3,22 - 3,56 (m, 4 H) 4,58 (s, 2 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 1 H) 7,94 - 8,04 (m, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 9,87 -10,31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
En los siguientes Ejemplos 2-6 a 2-54, el compuesto obtenido en los Ejemplos de Referencia A-4, A-5, A-303, A-304 o A-305 se utilizó como sustancia de partida que, junto con una calidad comercial de los correspondientes ácidos borónicos o ésteres de ácido borónico, se trató mediante los métodos descritos en el Ejemplo 2-1(1) y (2) o en la etapa (1) de cada uno de los Ejemplos 2-2 a 2-5 o modificaciones de los mismos, y los compuestos así obtenidos se trataron adicionalmente mediante el método descrito en el Ejemplo 1-1(4), 1-2(2) o 1-3(3) o modificaciones de los
mismos para sintetizar los compuestos deseados. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 22-1 a 22-8. Los números citados en la columna "Ejemplo" de cada tabla indican cuál de los Ejemplos 2-1 a 2-5 mencionados anteriormente se repitió o modificó para sintetizar el compuesto de interés.
[Tabla 22-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-6
::6n •£► (X v i' T "'O. !C: o,,,, RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,54 - 2,77 (m, 2 H) 3,38 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,03 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,27 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,83 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]+, 407[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 383[M-H]-.
Ejemplo 2-7
OH: ■€. .!. .1 . . ™ I I ,1 TI ci O RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,65 - 2,76 (m, 1 H) 3,35 - 3,53 (m, 2 H) 3,98 - 4,10 (m, 3 H) 4,60 - 4,75 (m, 2 H) 7,40 - 7,56 (m, 2 H) 7,76 - 7,87 (m, 2 H) 7,89 - 7,97 (m, 1 H) 8,58 - 8,69 (m, 1 H) 8,75 - 8,83 (m, 1 H) 9,08 - 9,18 (m, 1 H) 9,94-10,31 (m, 1 H). HCl 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 380[M-H]-.
Ejemplo 2-8
j" t ,.v JO H (X" T ! T tj- ''QM RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,54 - 2,69 (m, 2 H) 3,37 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,16 - 4,24 (m, 2 H) 4,59 - 4,68 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 8,52 - 8,57 (m, 1 H) 8,65 - 8,70 (m, 1 H) 10,15 - 10,47 (m, 1 H). 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+, 394[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 370[M-H]-.
Ejemplo 2-9
' t' T j .1. IX ' RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,20 - 1,29 (m, 6 H) 2,47 - 2,73 (m, 2 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 2 H) 4,00-4,09 (m, 2 H) 4,57 -4,69 (m, 2 H) 7,19-1,27 (m, 1 H) 7,31 - 7,51 (m, 5 H) 7,58 - 7,67 (m, 2 H) 10,02 - 10,27 (m, 1 H) 12,79- 12,90 (m, 1 H). 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+, 445[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 2-10
OH b :: vi;;. JL C X r l X ..I, Cx o ^ o RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 4,00 - 4,10 (m, 2 H) 4,58 - 4,71 (m, 2 H) 7,35 - 7,43 (m, 3 H) 7,46 - 7,51 (m, 2 H) 7,68 - 7,74 (m, 4 H) 7,76 (s, 4H) 9,98- 10,33 (m, 1 H). 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
Ejemplo 2-11
é¿nr XX Ti RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,54 - 2,69 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 4,15 - -4,23 (m, 2 H) 4,61 - 4,69 (m, 2 H) 7,29 - 7,44 (m, 4 H) 7,45 - 7,57 (m, 4 H) 10,15 - 10,46 (m, 1 H). 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+, 437[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 2-12
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,46 - 2,76 (m, 2 H) 3,30 - 3,51 (m, 2 H) 3,74 - 3,83 (m, 3 H) 3,99 - 4,08 (m, 2 H) 4,53 - 4,69 (m, 2 H) 6,96 - 7,07 (m, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 4 H) 10,00 - 10,29 (m, I H) 12,62 -13,06 2 -1
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+, 433[N+Na]+.
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
::- óW '.c:. ±\ r i. «' j ' V ' T~.\ ' ' MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]-.
[Tabla 22-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-13
Jp SW CO T i-r ~x t......x.. TI__ CX RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,47 - 2,74 (m, 2 H) 3,38 - 3,45 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,01 - 4,06 (m, 2 H) 4,59 - 4.65 (m, 2 H) 6,90 - 6,94 (m, 1 H) 7,36 - 7,40 (m, 2 H) 7,62 - 7.66 (m, 2 H) 7,99 - 8,03 (m, 1 H) 8,46 - 8,49 (m, 1 H) 9,95 - 10,29 (m, 1 H). HCl 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+, 434[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 2-14
T 1 jav 1 ! ! '""'tí: :0 ú, TT ~ " T" » RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,47 - 2,76 (m, 2 H) 3,37 - 3,75 (m, 2 H) 3,98 - 4,09 (m, 2 H) 4,58 - 4,72 (m, 2 H) 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,83 - 7,98 (m, 4H) 9,96- 10,29 (m, 1 H). 2-1
MS ESI posi: 406[M+H]+.
MS ESI nega: 404[M-H]-.
Ejemplo 2-15
% V. ' ''"'"O. .i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,44 - 2,76 (m, 8 H) 3,34 - 3,49 (m, 2 H) 3,95 - 4,09 (m, 2 H) 4,58 - 4,72 (m, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 2 H) 7,68 - 7,86 (m, 4 H) 7,87 - 7,97 (m, 2 H) 9,98- 10,27 (m, 1 H). 2-1
MS ESI posi: 488[M+H]+.
MS ESI nega: 486[M-H]-.
Ejemplo 2-16
f •] ff I O ^ " T X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,59 (s, 3H) 2,47 - 2,77 (m, 2 H) 3,31 - 3,77 (m, 2 H) 3,93 - 4,11 (m, 2 H) 4,56 - 4,73 (m, 2 H) 7,35 - 7,49 (m, 2 H) 7,65 - 7,88 (m, 4 H) 7,96 - 8,09 (m, 2 H) 9,98 - 10,33 (m, 1 H). 2-1
MS ESI posi: 423[M+H]+.
'' ' ' f 0
MS ESI nega: 421[M-H]-.
Ejemplo 2-17
X I ^ Xh kX" í L >s f 1 ^ "" ;10:; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,62 - 2,79 (m, 2 H) 3,38 - 3,50 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,98 - 4,08 (m, 2 H) 4,56 - 4,72 (m, 2 H) 6,39 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 7,35 - 7,57 (m, 5 H) 9,93- 10,32 (m, 1 H). 2 -1
MS ESI posi: 385[M+H]+.
Ejemplo 2-18
Cih :.ik i i' '» r K RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 3,31 - 3,48 (m, 2 H) 3,95 - 4,10 (m, 2 H) 4,53 - 4,69 (m. 2 H) 7,23 - 7,40 (m, 2 H) 7,49 - 7,58 (m, 1 H) 7,59 - 7,75 (m, 3 H) 7,80 - 7,90 (m, 1 H) 9,99 - 10,31 (m, 1 H). 2-1
MS ESI posi: 387[M+H]+.
MS ESI nega: 385[M-H]-.
Ejemplo 2-19
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,65 - 2,79 (m, 2 H) 3,40 - 3,76 (m, 2 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 4,61 - 4,77 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) 7,91 - 8,04 (m, 2 H) 8,21 - 8,32 (m, 2 H) 8,83 - 8,94 (m, 2 H) 9,96 - 10,31 (m, 1 H). HCl 2 -1
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
.,xJL^,.áh MS ESI posi: 382[M+N]+.
-o '£j*L TI ^ O- MS ESI nega: 380[M-H]-.
[Tabla 22-3]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-20
JCA ™ í. I ’» í ' ":dr- ' '•" l TIi = XX RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,37 (s, 3 H) 2,57 - 2,78 (m, 5 H) 3,36 - 3,52 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,55 - 4,71 (m, 2H) 7,30 - 7,49 (m, 4 H) 9,95-10,11 (m, 1 H). 2 -1
MS ESI posi: 416[M+H]+.
MS ESI nega: 414[M-H]-.
Ejemplo 2-21
. ¿L Jvj ¿¿¿ñu n t-t •WrTd, °' X X XX , Cu >■ 'N RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,45 - 2,77 (m, 2 H) 3,34 - 3,50 (m, 2 H) 3,94 - 4,11 (m, 2 H) 4,58 - 4,77 (m, 2 H) 7,38 - 7,54 (m, 2 H) 7,73 - 7,87 (m, 2 H) 7,94 - 8,04 (m, 1 H) 8,28 - 8,42 (m, 1 H) 9,04 - 9,13 (m, 1 H) 9,94 - 10,32 (m, 1 H). 2-1
MS ESI posi: 450[M+H]+.
MS ESI nega: 448[M-H]-.
Ejemplo 2-22
JL I ^ ™ qYY 'XT . Xj c •01; RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,46 - 2,75 (m, 2 H) 3,36 - 3,48 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,57 - 4,71 (m, 2 H) 7,32 - 7,54 (m, 4 H) 7,58 - 7,74 (m, 4 H) 9,97 - 10,28 (m, 1 H). 2 -1
MS ESI/APCI Dual posi: 415[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 413[M-H]-.
Ejemplo 2-23
x x, U- YlDf RMN H1 (300 MHz, DMSO®) 5 ppm 2,49 - 2,76 (m, 2 H) 3,33 - 3,51 (m, 2 H) 3,98 - 4,08 (m, 2 H) 4,58 - 4,60 (m, 2 H) 7,35 - 7,44 (m, 2 H) 7,64 - 7,75 (m, 4 H) 7,90 - 7,96 (m, 1 H) 9,99 - 10,27 (m, 1 H). 2-1
US ESI/APCI Dual posi: 449[M+H]+.
US ESI/APCI Dual nega: 447[M-H]-.
Ejemplo 2-24
i®-- ó: E3Df I " dci ' ’' xx:^.. ' XX T-r RMN H1 (300 MHz, DMSO®) 5 ppm 2,51 - 2,76 (m, 2 H) 3,37 - 3,51 (m, 2 H) 3,98 - 4,09 (m, 2 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 7,38 - 7,49 (m, 2 H) 7,67 - 7,95 (m, 6 H) 10,00 - 10,28 (m, 1 H). 2 -1
MS ESI/APCI Dual posi: 449[M+H]+.
US ESI/APCI Dual nega: 447[M-H]-.
Ejemplo 2-25
XX ^ -D»- OC ^ i ' UXo " 1, .p- XX v T RMN H1 (300 MHz, DMSO®) 5 ppm 2,37 (s, 3 H) 2,48 - 2,75 (m, 2 H) 3,34 - 3,48 (m, 2 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 4,53 - 4,73 (m, 2 H) 7,10 - 7,23 (m, 1 H) 7,28 - 7,50 (m, 5 H) 7,53 - 7,71 (m, 2H) 9,95- 10,30 (m, 1 H). 2-1
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
Ejemplo 2-26
f T .. „ & Ít S'Y •.U. " O'.V; •vtld* :;0: ' ■0. % RMN H1 (300 MHz, DMSO®) 5 ppm 2,48 - 2,76 (m, 2 H) 3,33 - 3,47 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,97 - 4,10 (m, 2 H) 4,56 - 4,69 (m, 2 H) 6,89 - 6,97 (m, I H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 3 H) 7,58 - 7,70 (m, 2 H) 9,98 - 10,29 (m, 1 H). 2-1
US ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 409[M-H]-.
[Tabla 22-4]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-27
:O.H:" O : :'*ir':o •• i i - Ti nH NHR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,65 - 2,76 (m, 2 H) 3,36 - 3,53 (m, 2 H) 3,98 - 4,09 (m, 2 H) 4,61 - 4,75 (m, 2 H) 7,43 - 7,53 (m, 2 H) 7,67 - 7,76 (m, 1 H) 7,80 - 7,91 (m, 2 H) 8,11 - 8,25 (m, 2 H) 8,37 - 8,43 (m, 1 H) 8,60 - 8,70 (m, 1 H) 8,99 - 9,07 (m, 1 H) 10,01 -10,29 (m, 1 H) TFA 2 - 1
K.J MS ESI/APCI Dual posi: 432 [M+H]+.
Ejemplo 2-28
OH;. O Ji-i. . . J-v .. i;.---.... . JjqW; cor ;r ^. n RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,62 - 2,75 (m, 2 H) 3,34 - 3,52 (m, 2 H) 3,94 - 4,13 (m, 2 H) 4,53 - 4,73 (m, 2 H) 7,19 - 7,46 (m, 4 H) 7,54 - 7,77 (m, 4 H) 9,99 - 10,30 (m, 1 H) 12,69 - 13,01 (m, 1 H). 2 - 1
MS ESI/APCI Dual posi: 399[M+H]+, 421[M+Na]+.
Ejemplo 2-29
OH:: O 1 X OH . cc * T ■ L ^ nH HMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,56 - 2,72 (m, 2 H) 3,35 - 3,47 (m, 2 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 4,60 - 4,68 (m, 2 H) 7,04 - 7,17 (m, 4 H) 7,32 - 7,41 (m, 1 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 10,08- 10,50 (m, 1 H). 2-1
YT ^ ni MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 2-30
OH ;'Ó: X X riH r \ ir t X j . RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,68 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,32 - 3,47 (m, 2 H) 3,91 - 4,14 (m, 2 H) 4,52 - 4,70 (m, 2 H) 6,84 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 9,32 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,39 - 7,64 (m, 4 H) 9,53 (s ancho, 1 H) 9,93 - 10,33 (m, 1 H). 2 - 1
o MS ESI posi: 397[M+H]+, 419[M+Na]+.
[Tabla 22-5]
Núm. de Compuesto
Ejemplo 2-31
Ejemplo 2-32
Estructura
imagen136
imagen137
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,56 - 2,79 (m, 2 H) 3,07 - 3,29 (m, 3 H) 3,36 - 3,52 (m, 2 H) 3,81 - 4,21
(m, 2 H) 4,57 - 4,73 (m, 2 H) 7,37 - 7,53 (m. 2 H) 7,65 -
7,82 (m, 2 H) 7,89 - 8,05 (m, 4 H) 9,94 - 10,33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]+.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,63 - 2,76 (m, 2 H) 2,89 - 3,05 (m, 6 H) 3,36 - 3,48 (m, 2 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 4,56 - 4,71 (m, 2 H) 7,36 - 7,42 (m, 2 H) 7,49 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,70 (t, J=8,1 Hz, 4 H) 9,96 - 10,31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
2-1
2-1
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00 -
Ejemplo 2-33
imagen138
1,26 (m, 1 H) 1,50 - MS (m, 9 H) 4,20 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,27 - 7,57 (m, 8 H) 8,17 - 8,39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 467[M-H]-.
RMN H1 (300 MHz, DYSO-d6) 5 ppm 2,70 (1, J=7,2 Hz,
2-2
2 H) 3,36 - 3,55 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,54 - 4,71 (m, 2 H) 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,64 - 7,86 (m, 4
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
. Wr Q : • ' A.'jJv. M , lf , H) 8,01 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 9,94 - 10,32 (m, 1 H) 12,91 (s ancho, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
Ejemplo 2-35
■■ ■■ " X J RMN H1 (300 NHz, DNSO-da) 5 ppm 2,55 - 2,73 (m, 2 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 3,75 - 3,91 (m, 5 H) 4,61 (s, 2 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 7,82 - 7,91 (m, 1 H) 7,98 - 8,08 (m, 2 H) 8,52 - 8,60 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 2-36
éf~ ■ ' I ■ :í" ■ H ' . 1 ' ■ ' ■ ' ' ■ J l-iX ■..........' V T. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,54 - 2,71 (m, 2 B) 3,38 - 3,48 (m, 2 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 7,42 - 7,52 (m, 2 H) 7,77 - 7,85 (m, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 1 H) 8,15 - 8,26 (m, 2 H) 8,59 - 8,66 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]-.
Ejemplo 2-37
' t¡ t " RMN H1 (300 MHz, DNSO-d6) 5 ppm 2,38 - 2,60 (m, 2 H) 3,44 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 7,23 - 7,40 (m, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) 7,89 - 7,97 (m, 1 H) 8,07 - 8,18 (m, 2 H) 8,56 - 8,63 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 400[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 398[M-H]-.
[Tabla 22-6]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-38
i X & CX* - RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,41 - 2,61 (m, 2 H) 3,40 - 3,50 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,67 (s, 2 H) 6,98 - 7,11 (m, 2 H) 7,28 - 7,38 (m, 1 H) 7,59 - 7,72 (m, 2 H) 7,94 - 8,03 (m, 1 H) 8,74 - 8,81 (m, 1 H). Na 2-3
' \ "
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
Ejemplo 2-39
T "y . j,„ CX'“ »r T -y Ct XXX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,56 - 2,77 (m, 2 H) 3,45 - 3,71 (m, 4 H) 4,71 (s, 2 H) 7,34 - 7,55 (m, 3 H) 7,79 - 7,92 (m, 2 H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H) 8,81 - 8,89 (m, 1 H). Na 2-3
Ejemplo 2-40
oii 8: A¿- P<i O? í \ ■» O , "" T1 - Yt RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,48 - 2,76 (m, 2 H) 3,37 - 3,61 (m, 4 H) 4,72 (s, 2 H) 7,38 - 7,47 (m, 1 H) 7,79 - 7,90 (m, 2 H) 7,91 - 8,03 (m, 2 H) 8,08 - 8,18 (m, 1 H) 8,86-8,94 (m, 1 H). Na 2-3
Ejemplo 2-41
T j c„ l_ 1/ '¡ "T , ■L i. .... "■ Xa RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,48 - 2,65 (m, 2 H) 3,28 - 3,52 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,70 - 7,81 (m, 2 H) 8,17 - 8,25 (m, 1 H). Na 2-3
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-42
r ’x; m": x RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,41 - 2,53 (m, 2 H) 3,22 - 3,40 (m, 7 H) 4,51 (s, 2 H) 7,24 - 7,29 (m, 2 H) 7,31 - 7,36 (m, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 9,85 - 9,99 (m, 1 H). Na 2-2
'%Jl .
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+.
Ejemplo 2-43
'^QH RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,45 - 2,56 (m, 2 H) 3,21 - 3,47 (m, 4 H) 4,52 (s, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H) 7,28 - 7,39 (m, 3 H) 8,54 (s, 1 H) 9,81 -10,16 (m, 1 H). Na 2-2
1 "i
MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+.
Ejemplo 2-44
T i ^ OH QXo h í ■ 1; ^ ¡i RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,28 - 2,42 (m, 5 H) 3,21 - 3,54 (m, 4 H) 4,66 (s, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 3 H) 7,55 - 7,63 (m, 2 H) 7,93 - 8,04 (m, 1 H) 8,73 - 8,80 (m, 1 H) 10,08- 10,20 (m, 1 H). Na 2-3
XX MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
[Tabla 22-7]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-45
X X W CX" 1 i . TJt ^ ex 1H HMR (300 MHz DMSO-d6) 5 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,44 - 2,62 (m, 2 H) 3,26 - 3,56 (m, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 7,24 - 7,35 (m, 2 H) 7,70 - 7,80 (m, 1 H) 7,86 - 8,03 (n, 3 H) 8,55 - 8,61 (m, 1 H) 9,99-10,16 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
Ejemplo 2-46
-X --X -Mi r t ^"v i x ^ í ':i 1H HMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,45 - 2,61 (m, 2 H) 3,25 - 3,59 (m, 4 H) 4,62 (s, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 7,74 - 7,84 (m, 1 H) 7,90 - 8,01 (m, 1 H) 8,05 - 8,16 (m, 2 H) 8,61 (s, 1 H) 9,99-10,17 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+.
Ejemplo 2-47
X 1 ^ CO'T i X iQ ^ ... 1H HMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,58 (m, 5 H) 3,21 - 3,58 (m, 4 H) 4,56 (s, 2 H) 6,77 - 6,84 (m, 1 H) 7,22 - 7,34 (m, 3 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 9,98 -10,21 (m, 1 H). Na 2-2
MS ESI/APCI Dual posi: 401[M+H]+.
Ejemplo 2-48
X Vv* v': X- x TQX V RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,67 - 0,78 (m, 2 H) 0,94- 1,05 (m, 2 H) 1,88-2,04 (m, 1 H) 2,47-2,61 (m, 2 H) 3,37 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,51 - 3,59 (m, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,13 - 7,22 (m, 2 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 7,84 - 8,00 (m, 3 H) 8,54 - 8,61 (m, 1 H) 10,06 -10,18 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
Ejemplo 2-49
Xa^^h XXV f XX tia ' T 1 - "XX RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,66 - 0,75 (m, 2 H) 0,91 - 1,03 (m, 2 H) 1,88-2,03 (m, 1 H) 2,48-2,62 (m, 2 H) 3,34 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,60 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 7,08 - 7,20 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 2 H) 7,48 - 7,65 (m, 4 H) 10,06-10,21 (m, 1 H). Na 2-3
US ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
Ejemplo 2-50
1H HMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,67 - 0,78 (m, 2 H) Na 2-3
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
ídH: :•&: A: i T »' 1 ■■■ L .... 0,88 - 1,07 (m, 2 H) 1,90 - 2,05 (m, 1 H) 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3.38 - 3,56 (m, 4 H) 4,68 (s, 2 H) 7,13 - 7,26 (m, 2 H) 7,29 - 7.39 (m, 1 H) 7,53 - 7,64 (m, 2 H) 7,92 - 8,06 (m, 1 H) 8,72 - 8,84 (m, 1 H) 9,96- 10,16 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
Ejemplo 2-51
•OH:- v0¡: I A ,, ™ r "i'"" 'í ■•AA-A'í: RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,54 (m, 2 H) 3,34 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 3,53 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 6,93 - 7,06 (m, 1 H) 7,32 - 7,46 (m, 1 H) 7,58 - 7,68 (m, 2 H) 7,72 - 7,82 (m, 1 H) 7,87 - 7,99 (m, 1 H) 8,55 - 8,87 (m, 1 H) 10,05-10,21 (m, 1 H). Na 2-3
ij MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
[Tabla 22-8]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal Ejemplo
Ejemplo 2-52
OH O • • JfeL • .iL,. JÓ'H '- f 1 í 11 „ XX X X) RMN H1 (300 MHz, DNSO-d6) 5 ppm 2,53 - 2,66 (m, 2 H) 3,41 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 3,62 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 7,01 - 7,19 (m, 2 H) 7,32 - 7,48 (m, 1 H) 7,66 - 7,85 (m, 3 H) 8,54 - 8,66 (m, 1 H) 10,02 - 10,19 (m, 1 H). Na 2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
Ejemplo 2-53
.OH':: Ó' X JL ^^JQH ■ IX " >r" "u x ^ ÍJ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,47 - 2,61 (m, 2 H) 3,34 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,57 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,62 (s, 2 H) 7,34 - 7,47 (m, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 8,25 - 8,31 (m, 1 H) 8,44 - 9,50 (m, 1 H) 10,07 - 10,22 (n, 1 H). Na 2-2
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
Ejemplo 2-54
OH O COx '•f-H ' ?S3 ' 1 ^ xx, T j ’D - ' RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,45 - 2,61 (m, 2 H) 3,28 - 3,41 (m, 2 H) 3,49 - 3,60 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 7,11 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - 7-41 (m, 2 H) 7,43 - 7,55 (m, 2 H) 3,30 - 8,52 (m, 2 H) 10,06 - 10,23 (m, 1 H). Na 2-2
MS FSI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
Ejemplo 2-55
N-({4-Hidroxi-2-oxo-1-[(4'-sulfamoN-4-bifemlN)metN]-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridmN}carbonN)gNcma
[Fórmula 223]
ADH
OH O
. 1 ... 11
NH,
5
10 (1) Síntesis de N-{[4-hidroxi-(4-yodobencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina
5
10
15
20
25
[Fórmula 224] OH O
^^1
Al compuesto (5,00 g) obtenido en el Ejemplo 2-1(1), se le añadió una solución (50 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a 70°C durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y el precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar N-{[4-hidroxi-1-(4-yodobencil)-2-oxo-
1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina en forma de un sólido incoloro (3,37 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) ó ppm 2,65 (s ancho, 2 H) 3,37 (t, J=7,1 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H)
7,11 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,62 - 7,81 (m, 2 H) 10,03 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (100 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 2-2(1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (45,9 mg). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,65 - 2,75 (m, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,96 - 4,11 (m, 2 H) 4,59 - 4,71 (m, 2 H) 7,33 - 7,44 (m, 4 H) 7,68 - 7,76 (m, 2 H) 7,81 - 7,93 (m, 4 H) 9,88 - 10,33 (m, 1 H) 12,85 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 458[M-H]-.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 2-56 a 2-61 se sintetizaron a partir de calidades comerciales de los correspondientes análogos de ácido borónico por medio del método descrito en el Ejemplo 2-55 o modificaciones del mismo. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 22-9.
[Tabla 22-9]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 2-56
OH ;tt; XX '£iH f 1 3 1 _ TI „ Ti „ "t-J- ~;”3'r RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,55 - 2,69 (m, 2 H) 3,39 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,57 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 7,47 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,82 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,42 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 10,04 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 458[M-H]-.
Ejemplo 2-57
✓L Jl ^ J3H HM ■ í L X T í ; XX? ' "■ ■ ■ ■ - *:r-ar! RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,60 (s ancho, 2 H) 2,82 (q, J=6,3 Hz, 2 H) 3,28 - 3,47 (m, 6 H) 3,64 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,64 - 7,79 (m, 3 H) 7,80 - 7,96 (m, 4 H) 10,08 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 504[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 502[M-H]-.
Ejemplo 2-58
::cte; -i. JL, ..OH 00 r 1 ■ Yji ” ! I , ” & RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,60 - 2,78 (m, 2 H) 3,43 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 4,03 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 7,46 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,13 (dd, J=8,2, 0,7 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=8,2, 2,3 Hz, 1 H) 9,02 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1 H) 10,05 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 424[M-H]-.
Ejemplo 2-59
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,69 (s ancho, 2 H) 3,33 - 3,47 (m, 2 H) 4,03 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 7,12 (d, J=9,9 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,65 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,15 - 8,40 (m, 4 H) 10,05 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+.
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
[ 1 «i Al AAí: ■; X "Tí" 1 TI '-A A1!.:
Ejemplo 2-60
X JL-. -OH CX1 í 'T. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,58 - 2,75 (m, 2 H) 3,33 - 3,45 (m, 2 H) 4,03 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,58 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=9,5, 2,6 Hz, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). HCl
XXx. x wX MS ESI/APCI Dual posi: 398[M+H]+.
Ar "oh MS ESI/APCI Dual nega: 396[M-H]-.
Ejemplo 2-61
f j__.oh ít "r y RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,68 (s ancho, 2 H) 3,36 - 3,47 (m, 2 H) 4,03 (d, J=5,6 Hz, 2 N7 4,62 (s, 2 H) 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 8,93 (s, 2 H) 10,05 (s ancho, 1 H). HCl
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
ci, Air AJH, MS ESI/APCI Dual nega: 396[M-H]-.
Ejemplo 3-1
Sal de sodio de N-{[1-(4-cidopentilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicina
I [Fórmula 225]
OH O
i- í1 ■ - ONa
N^O
L
tí
(1) Síntesis de N-{[1-(4-ciclopentilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butilo
[Fórmula 226]
imagen139
El cloruro de indio(III) (768 mg) se secó a presión reducida mientras se calentaba con una pistola térmica. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, el sistema de reacción se purgó internamente con argón. Al sistema de reacción, se le añadió tetrahidrofurano deshidratado (20,0 mL) y, con agitación a -80°C, se añadió gota a gota bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 moles/L, solución en éter dietílico, 5,23 mL). Después de agitarse a esa temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Se añadieron el compuesto (1,50 g) obtenido en el Ejemplo 2-1(1) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (788 mg) y la mezcla se agitó a una temperatura externa de 75°C durante dos horas. Después de reposar para enfriar a temperatura ambiente, se añadió metanol (5,00 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar a presión reducida, se añadió cloroformo (30,0 mL) y la materia insoluble se eliminó mediante paso a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa y se purificó adicionalmente dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 100:0-85:15) para proporcionar N-{[1-(4-ciclopentilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de terc-butilo en forma de un aceite de color pardo pálido (600 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,49 (s, 9 H) 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,64 - 1,73 (m, 2 H) 1,75 - 1,84 (m, 2 H) 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,48 - 2,62 (m, 2 H) 2,93 - 3,03 (m, 1 H) 3,28 - 3,38 (m, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 4 H) 10,19 - 10,46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+Na]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (590 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó como sustancia de partida y se trató por medio de las mismas técnicas que en los Ejemplos 1-3(2) y (3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (118 mg )
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,46 - 1,55 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 2 H) 1,93 - 2,03 (m, 2 H) 2,48 - 2,60 (m, 2 H) 2,89 - 2,98 (m, 1 H) 3,27 - 3,34 (m, 2 H) 3,62 - 3,68 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 4 H) 10,01 -10,22 (m, 1 H).
MS ESI posi: 373[M+H]+.
MS ESI nega: 371[M-H]-.
Ejemplo 3-2
Sal de sodio N-{[1-(4-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicina
[Fórmula 227]
OH O
i O Na
f N
I i H
Y
o
imagen140
En lugar de bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 moles/L, solución en éter dietílico), se utilizó bromuro de ciclopropilmagnesio (aproximadamente 0,7 moles/L, solución en tetrahidrofurano) y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 3-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris pálido (527 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,60 - 0,67 (m, 2 H) 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,81 - 1,95 (m, 1 H) 2,47 - 2,54 (m, 2 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 3,47 - 3,54 (m, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,97 - 7,08 (m, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 10,08 (s ancho, 1 H).
MS ESI posi: 345[M+H]+, 367[M+Na]+.
Ejemplo 4-1
N-{[1-(2,4-Dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicina
[Fórmula 228] OH O
I il.
'IT
o
OH
MeO ' O Me
(1) Síntesis de N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(3-etoxi-3-oxopropanoil)-p-alamnato de etilo
[Fórmula 229]
O
■Jl
O' > o o
MeO ' "OMe
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Referencia A-6 (8,05 g) como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-1(1) para proporcionar una mezcla (13,0 g) que contenía N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(3-etoxi-3-oxo-propanoil)-p-alaninato de etilo.
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+, 404[M+Na]+.
(2) Síntesis de 1-(2,4-dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de etilo
[Fórmula 230]
N O
'y::i
MeO OMe
A una solución en etanol (160 mL) de la mezcla (13,0 g) obtenida en la etapa (1) anterior, se le añadió etóxido de sodio (aproximadamente 20%, solución en etanol, 20,8 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura externa de 85°C durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y 2 moles/L de ácido clorhídrico. La extracción se realizó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-5:95) para proporcionar 1-(2,4- dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo (8,20 g)
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,55 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 6 H) 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,37 - 6,50 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 334[M-H]-.
(3) Síntesis de N-{[1-(2,4-dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de 2- (trimetilsilil)etilo
[Fórmula 231]
OH O
N O
SiMe-:
MeO ^ OMe
A una solución en 1,2-dimetoxietano (4,60 mL) del compuesto (311 mg) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió el compuesto (195 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia E-1 y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 95:5-65:35) proporcionó N-{[1-(2,4-dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]carbonil}glicinato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (283 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm -0,03 - 0,01 (m, 9 H) 0,97 - 1,07 (m, 2 H) 2,48-2,62 (m, 2 H) 3,33 -
3,43 (m, 2 H) 3,76 - 3,84 (m, 6 H) 4,03 - 4,13 (m, 2 H) 4,22-4,29 (m, 2 H) 4,52 - 4,59 (m, 2 H) 6,41 - 6,50 (m, 2 H)
7,11 -7,23 (m, 1 H).
(4) Síntesis del compuesto del título
A una solución en tetrahidrofurano (3,00 mL) del compuesto (283 mg) obtenido en la etapa (3) anterior, se le añadió hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/L, solución en tetrahidrofurano, 0,609 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió más hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/L, solución en tetrahidrofurano, 0,609 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24,5 horas. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 - 80:20). A una solución en etanol del residuo resultante, se añadió agua y la mezcla se agitó durante 60 horas. Después de enfriar a 0°C, el precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (163 mg).
RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,36 - 2,74 (m, 2 H) 3,22 - 3,43 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,99 (d, J=5,7 Hz, 2 H) 4,37 - 4,52 (m, 2 H) 6,35 - 6,63 (m, 2 H) 7,07 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 9,91 - 10,22 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+, 387[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
Ejemplo 4-2
N-({4-Hidroxi-2-oxo-1-[4-(prop-2-en-1 -iloxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il}carbonil)glicina
[Fórmula 232] OH O
imagen141
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-6, se utilizó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-7 (1,34 g) como sustancia de partida y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 4-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (115 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,48 - 2,69 (m, 2 H) 3,24 - 3,40 (m, 2 H) 4,12 - 4,24 (m, 2 H) 4,47 -
4,61 (m, 4 H) 5,24 - 5,34 (m, 1 H) 5,35 - 5,47 (m, 1 H) 6,05 (ddt, J=17,3, 10,5, 5,2 Hz, 1 H) 6,84 - 6,93 (m, 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 2 H) 10,06 - 10,49 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+, 383[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
Ejemplo 4-3
N-{[4-Hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina
[Fórmula 233]
OH O
1 u
N O
OH
IT'
o
imagen142
(1) Síntesis de N-({1-[4-(aliloxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2- (trimetilsilil)etilo
[Formula 234]
OH O
.i k o
í'"T ü £ sme>
' N O
: . .. o
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-6, se utilizó el compuesto (1,34 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-7 como sustancia de partida y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo
4-1(1) a (3) para proporcionar N-({1-[4-(aliloxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,16 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,05 (s, 9 H) 0,97 - 1,09 (m, 2 H) 2,45 - 2,64 (m, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 2 H) 4,05 - 4,16 (m, 2 H) 4,23 - 4,32 (m, 2 H) 4,50 - 4,56 (m, 4 H) 5,24 - 5,34 (m, 1 H) 5,35 - 5,47 (m, 1 H) 6,05 (ddt, J=17,3, 10,6, 5,3, 5,3 Hz, 1 H) 6,83-6,93 (m, 2 H) 7,14-7,22 (m, 2 H) 10,19-10,53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 461[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 459[M-H]-.
(2) Síntesis de N-{[4-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2- (trimetilsilil)etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
[Fórmula 235] OH O
N
N
H
O
11'
O
imagen143
S¡Me3
A una solución en tetrahidrofurano (3,8 mL) del compuesto (520 mg) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (261 mg) y morfolina (492 ^L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22,5 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 85:15-55:45) para proporcionar N-{[4-hidroxi- 1-(4-hidroxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (362 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,05 (s, 9 H) 0,96 - 1,12 (m, 2 H) 2,46 - 2,66 (m, 2 H) 3,24 - 3,37 (m, 2
H) 4,05 - 4,16 (m, 2 H) 4,22 - 4,35 (m, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 6,74 - 6,86 (m, 2 H) 7,10 - 7,19 (m, 2 H) 10,16 - 10,49 (m, 1
H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-, 455[M+Cl]-.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (362 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en 4- 1(4) para proporcionar el compuesto del título en forma de una masa amorfa incolora (138 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,38 - 2,71 (m, 2 H) 3,25 - 3,36 (m, 2 H) 3,96 - 4,09 (m, 2 H) 4,39 - 4,54 (m, 2
H) 6,65 - 6,79 (m, 2 H) 7,04 - 7,15 (m, 2 H) 9,25 - 9,46 (m, 1 H) 10,01 - 10,26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 319[M-H]-.
Ejemplo 5-1 y Ejemplo 5-2
Sal de sodio de N-{[(5S)-1-(bifeml-4-Nmetil)-4-hidroxi-5-metN-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridm-3- il]carbonil}glicina (Ejemplo 5-1)
Sal de sodio de N-{[(SR)-1-(bifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3- il]carbonil}glicina (Ejemplo 5-2)
[Fórmula 236] OH O
N O
l ...
"ir
o
O Na
imagen144
y
El compuesto (2,00 g) obtenido en el Ejemplo 1-22 se aisló y se purificó mediante HPLC preparativa óptica para proporcionar un isómero menos polar (956 mg, 99,9% ee) y un isómero más polar (861 mg, 94,1% ee). A una solución del isómero menos polar resultante (956 mg) en acetona, se le añadió 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (2,42 mL). El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 5-1 en forma de un sólido incoloro (560 mg, 99,9% ee). El isómero más polar antes mencionado (861 mg) se trató igualmente utilizando 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (2,18 mL) para proporcionar el compuesto del título del Ejemplo 5-2 en forma de un sólido incoloro (393 mg, 98,7% ee). Los compuestos de los Ejemplos 5-1 y 5-2 se convirtieron respectivamente a los compuestos descritos en los Ejemplos
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de Referencia X-1 y X-2 citados a continuación y la configuración absoluta en la posición 5 del anillo de 2-oxo-
1,2,5,6-tetrahidropiridina de cada isómero se determinó mediante cristalografía de rayos X.
Sal de sodio de N-{[(5S)-1-(bifeml-4-NmetN)-4-hidroxi-5-metN-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridm-3- il]carbonil}glicina (Ejemplo 5-1)
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 2,55 - 2,74 (m, 1 H) 2,96 - 3,12 (m, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 3,53 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,45 - 4,73 (m, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,59 - 7,70 (m, 4 H) 10,18 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
Tiempo de retención de HPLC óptica: 9,136 min.
Sal de sodio de N-{[(5R)-1-(bifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3- il]carbonil}glicina (Ejemplo 5-2)
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 2,56 - 2,74 (m, 1 H) 2,97 - 3,13 (m, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 3,53 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 4,45 - 4,73 (m, 2 H) 7,29 - 7,40 (m, 3 H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,59 - 7,72 (m, 4 H) 10,18 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
Tiempo de retención de HPLC óptica: 9,705 min.
Ejemplo 6-1
N-{[1-(4-Bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1-azaespiro[4,4]non-3-en-3-il]carbonil}glicina
í
[Fórmula 237] H° ?
imagen145
OH
(1) Síntesis de 1-{(4-bifenililmetil)[3-({2-[(2-metil-2-propanil)oxi]-2-oxoetil}amino)-3-oxopropanoil] amino} ciclopentanocarboxilato de metilo
[Fórmula 238]
I
O.
O
Jl
¥
o
En lugar de malonato de monobencilo e hidrocloruro de éster terc-butílico de glicina, se utilizaron el compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia G-1 y el compuesto (513 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-306 y se trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia. Ejemplo G-1(1) para proporcionar 1-{(4-bifenililmetil)[3-({2-[(2-metil-2-propanil)oxi]-2-oxoetil}amino)-3-
oxopropanoil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (478 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,47 (s, 9 H) 1,60 - 1,68 (m, 2 H) 1,71 - 1,80 (m, 2 H) 1,84 - 1,92 (m, 2 H) 2,44 - 2,50 (m, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,93 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 7,33 - 7,47 (m, 5 H) 7,56 - 7,63 (m, 4 H) 7,81 -7,88 (m, 1 H).
MS ESI posi: 531[M+Na]+.
(2) Síntesis del compuesto del título
A una solución en etanol (5,31 mL) del compuesto (270 mg) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió carbonato de cesio (346 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
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concentró a presión reducida y se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico al residuo resultante. La extracción se realizó con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del producto concentrado resultante (253 mg) en cloroformo (4,88 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (2,44 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de concentrara presión reducida, el residuo se recristalizó con una mezcla líquida de n-hexano y acetato de etilo y el precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (335 g).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,67 - 1,84 (m, 6 H) 1,84 - 1,92 (m, 2 H) 3,97 - 4,02 (m, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 7,33 - 7,40 (m, 3 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 7,61 - 7,67 (m, 4 H) 8,34 - 8,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
Ejemplo 6-2
Sal de sodio de N-({(6S)-1-[4-(ciclopropilmetoxi)bencil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicina
[Fórmula 239]
OH O
A A
i I H
■r'H' O
¥
o
ONa
A una solución del compuesto (400 mg) del Ejemplo de Referencia G-3 en acetato de etilo (7,07 mL), se le añadieron el compuesto del Ejemplo de Referencia A-307 (392 mg), trietilamina (428 mg) y anhídrido de ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (50%, solución en acetato de etilo, 1,35 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante (708 mg) en etanol (7,07 mL), se le añadió carbonato de cesio (919 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 1 mol/L al residuo resultante. La extracción se realizó con cloroformo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo resultante (650 mg) en metanol (2,82 mL), se le añadieron 2 moles/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (1,41 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico y después de que la mezcla resultante se disolviera en N,N-dimetilformamida, la purificación se realizó mediante HpLc preparativa. A una solución del producto purificado resultante (170 mg) en acetona (4,37 mL), se le añadió 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (437 ^L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se redujo a polvo con n-hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (180 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,26 - 0,35 (m, 2 H) 0,51 - 0,61 (m, 2 H) 1,08 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 1,13- 1,28 (m, 1 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 2,75 - 2,93 (m, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,05 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 4,92 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 6,84 - 6,92 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 10,07 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 6-3 a 6-36 se sintetizaron a partir de los compuestos de los Ejemplos de Referencia A-308 a A-340 o A-356 y el Ejemplo de Referencia G-1, G-2 o G-3 por medio del método descrito en el ejemplo 6-1 o 6-2 o modificaciones del mismo. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en las Tablas 23-1 a 23-5.
[Tabla 23-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 6-3
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,73 - 1,82 (m, 1 H) 1,87 - 1,96 (m, 1 H) 2,20 - 2,28 (m, 2 H) 2,45 - 2,56 (m, 2 H) 3,97 - 4,01 (m, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 7,33 - 7,37 (m, 3 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 7,61 - 7,67 (m, 4 H).
Núm. de Compuesto
Estructura r'X: :S -.m V_ J .! Datos Analíticos Información de la Sal
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 405[M-H]-.
Ejemplo 6-4
HP\ \ Á 1 ^ RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 2,68 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,62 - 3,74 (m, 2 H) 3,94 - 3,99 (m, 1 H) 4,08 - 4,17 (m, 1 H) 5,11 (d, J=15,2 Hz, 1 H) 7,26 - 7,47 (m, 4 H) 7,51 - 7,60 (m, 5 H) 8,18 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
Ejemplo 6-5
X ,-L -- X'H -CX1 I' f..X| ^ F ° \-J> RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,10 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 3,13 - 3,21 (m, 1 H) 2,51 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 4,08 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 4,85 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 7,20 (d, J=8,7 Hz. 1 H) 7,27 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 8,21 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1 H) 8,56 (dt, J=1,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,74 (t, J=4,6 Hz, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 466[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 464[M-H]-.
Ejemplo 6-6
x, i.m XW LJ s. f 'íXr RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 (s, 6 H) 3,84 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 7,04 - 7,14 (m, 2 H) 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 8,21 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1 H) 8,92 (t, J=5,6 Hz, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 480[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 478[M-H]-.
Ejemplo 6-7
:HO í0>- ti o„ Cx f ° !t> RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,30 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 2 H) 0,48 - 0,60 (m, 2 H) 1,11 - 1,26 (m, 1 H) 3,15 - 3,21 (m, 2 H) 3,65 (d, J=5,0 Hz, 2 H) 3,77 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 4,31 (d, J=12,9 Hz, 2 H) 6,68 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,72 - 8,80 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
Ejemplo 6-8
i ~Ox V" RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,25 - 0,35 (m, 2 H) 0,50 - 0,60 (m, 2 H) 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,13 - 1,23 (m, 1 H) 3,02 - 3,14 (m, 1 H) 3,64 - 3,94 (m, 4 H) 4,72 - 4,78 (m, 2 H) 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 6,72 - 6,86 (m, 1 H) 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,06 - 7,13 (m, 1 H) 8,76 - 8,85 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 373[M-H]-.
Ejemplo 6-9
Hq.. 'X • 1 « - X-X " p ~v RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,21 - 0,34 (m, 2 H) 0,49 - 0,61 (m, 2 H) 0,94 (s, 7 H) 2,33 - 2,49 (m, 2 H) 3,67 - 3,84 (m, 2 H) 4,26 - 4,41 (m, 2 H) 6,56 - 6,67 (m, 1 H) 6,69 - 6,85 (m, 1 H) 7,04 - 7,15 (m, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 1 H) 8,90 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
[Tabla 23-2]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 6-10
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,26 - 0,37 (m, 2 H) 0,49 - 0,64 (m, 2 H) 1,13 - 1,28 (m, 1 H) 3,10 - 3,42 (m, 4 H) 3,46 - 3,55 (m, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,65 (d, J=6,4 Hz, 1 H) 5,27 (d, Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
T j. ^ o„ rV?: ‘ 1 J=15,5 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,12 - 7,22 (m, 4 H) 7,23 - 7,40 (m, 3 H) 10,09 (s ancho, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Ejemplo 6-11
•'•ofj: í-o X i- » Y- Ir Q: ix XX-V RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,37 (m, 2 H) 0,50 - 0,61 (m, 2 H) 1,13 - 1,28 (m, 1 H) 3,12 - 3,34 (m, 4 H) 3,48 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,65 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 5,27 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,11 -7,20 (m, 4 H) 7,32 (m, J=7,6 Hz, 3 H) 10,08 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 449[M-H]-.
Ejemplo 6-12
X JL J3H L i * í ' i X RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,26 - 0,35 (m, 2 H) 0,51 - 0,61 (m, 2 H) 1,08 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 1,13 - 1,28 (m, 1 H) 2,12 - 2,26 (m, 1 H) 2,75 - 2,93 (m, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,05 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 4,92 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 6,84 - 6,92 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 10,07 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]'.
Ejemplo 6-13
rí X H T ll..|„ _ RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,28 - 0,33 (m, 2 H) 0,53 - 0,57 (m, 2 H) 1,15 - 1,24 (m, 1 H) 1,43 - 1,50 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 2 H) 2,83 - 2,95 (m, 2 H) 3,41 - 3,50 (m, 4 H) 3,64 - 3,70 (m, 2 H) 3,77 (d, J=6,6 Hz, 2 H) 4,56 - 4,75 (m, 2 H) 6,82 - 6,88 (m, 2 H) 7,17-7,23 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 445[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 443[M-H]'.
Ejemplo 6-14
JL Í _ m °'~JY Y cx,v RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,28 - 0,33 (m, 2 H) 0,53 - 0,58 (m, 2 H) 1,15 - 1,25 (m, 1 H) 2,97 - 3,10 (m, 2 H) 3,45 - 3,52 (m, 2 H) 3,77 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,31 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,68 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,87 - 4,96 (m, 2 H) 6,84 - 6,89 (m, 2 H) 7,16 - 7,21 (m, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+, 439[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]'.
Ejemplo 6-15
r i ,.o„ -A- ! TI ^ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,36 (m, 2 H) 0,49 - 0,59 (m, 2 H) 1,10 - 1,27 (m, 1 H) 2,08 (dd, J=15,1, 8,2 Hz, 1 H) 2,39 - 2,49 (m, 1 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 3,70 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 3,75 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,84 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 4,83 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 6,76 - 6,83 (m, 2 H) 6,86 (s ancho, 1 H) 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,52 - 7,61 (m, 1 H) 8,71 - 8,82 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual nega: 416[M-H]'.
Ejemplo 6-16
.JL... jll ..j^. /oh : ... [' Y Tí ,T !' i ., RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,25 - 0,39 (m, 2 H) 0,50 - 0,63 (m, 2 H) 1,14 - 1,29 (m, 1 H) 2,39 - 2,70 (m, 2 H) 3,27 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 3,45 - 3,56 (m, 1 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 4,05 - 4,22 (m, 1 H) 4,48 - 4,66 (m, 2 H) 6,80 - 6,97 (m, 3 H) 7,14 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,29-7,37 (m, 2 H) 8,37 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 11,10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 416[M-H]'.
[Tabla 23-3]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 6-17
imagen146
RMN H1 (600 NHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,04 - 1,14 (m, 2 H) 1,26 (s, 6 H) 1,66 - 1,74 (m, 2 H) 1,87 - 1,97 (m, 1 H) 2,80 (t, J=11,8 Hz, 2 H) 3,14 - 3,27 (m, 4 H) 3,45 - 3,51 (m, 2 H) 4,68 - 4,70 (m, 2 H) 6,56 (t, J=4,7 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=4,7 H2, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 418 [M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 416[M-H]-.
Ejemplo 6-18
imagen147
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,06 - 0,13 (m, 2 H) 0,40 -
0,47 (m, 2 H) 0,89 - 1,02 (m, 2 H) 1,03 - 1,13 (m, 1 H) 1,19 -
1,30 (m, 6 H) 1,60 - 1,71 (m, 2 H) 1,17 - 1,89 (m, 1 H) 2,23 (d, J=6,6 Hz, 2 H) 2,39 - 2,49 (m, 1 H) 2,87 - 2,96 (m, 1 H) 3,09 -
3,41 (m, 4 H) 3,46 - 3,53 (m, 2 H) 3,79 - 3,87 (m, 1 H) 4,35 -
4,44 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 420[M-H]-.
Ejemplo 6-19
imagen148
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,26 - 0,35 (m, 2 H) 0,51 - 0,61 (m, 2 H) 1,12 - 1,27 (m, 1 H) 3,13 - 3,49 (m, 2 H) 3,72 - 3,83 (m, 3 H) 3,99 - 4,08 (m, 2 H) 4,82 - 4,94 (m, 1 H) 5, 13 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 6, 84 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,14 - 7,22 (m, 2 H) 7,35 - 7,43 (m, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 8,37 - 8,41 (m, 1 H) 8,47 - 8,52 (m, 1 H) 9,98 - 10,12 (m, 1 H).
TFA Na
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
Ejemplo 6-20
imagen149
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,26 - 0,34 (m, 2 H) 0,47 - 0,63 (m, 2 H) 1,13 - 1,31 (m, 1 H) 3,05 - 3,49 (m, 2 H) 3,67 - 3, 84 (m, 3 H) 3,96 - 4,11 (m, 2 H) 4,81 - 4,96 (m, 1 H) 5,07 - 5,15 (m, 1 H) 6,77 - 6,93 (m, 2 H) 7,08 - 7,27 (m, 2 H) 7,39 (dd, J=8,2, 5,1 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 8,32 - 8,56 (m, 2 H) 9,88- 10,17 (m, 1 H).
TFA Na
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
Ejemplo 6-21
imagen150

RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,28 - 0,32 (m, 2 H) 0,52 - 0,57 (m, 2 H) 1,14 - 1,23 (m, 1 H) 1,99 - 2,14 (m, 1 H) 2,41 -

2,53 (m, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,82 - 2,89 (m, 1 H) 3,44 -

3,49 (m, 2 H) 3,52 - 3,62 (m, 1 H) 3,76 - 3,79 (m, 2 H) 3,81 -

3,93 (m, 1 H) 4,92 - 5,01 (m, 1 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 7,10 -
7,15 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 3 H) 7,27 - 7,32 (m, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 465[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 463[M-H]-.
Ejemplo 6-22
imagen151

RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,28 - 0,32 (m, 2 H) 0,52 -

0,57 (m, 2 H) 1,14 - 1,23 (m, 1 H) 1,99 - 2,14 (m, 1 H) 2,41 -

2,53 (m, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,82 - 2,89 (m, 1 H) 3,44 -
3,49 (m, 2 H) 3,52 - 3,62 (m, 1 H) 3,76 - 3,79 (m, 2 H) 3,81 - 3,
93 (m, 1 H) 4,92 - 5,01 (m, 1 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 7, 10 - 7,15 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 3 H) 7,27 - 7,32 (m, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 465[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 463[M-H]-.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,38 (m, 2 H) 0,50 - 0,61 (m, 2 H) 0,97 - 1,68 (m, 11 H,) 3,20 (s, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,79 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 6,82 -
6,95 (m, 2 H) 7,15 - 7,31 (m, 2 H) 10,24 (s ancho, 1 H). MS
Núm. de Compuesto
Estructura 0t" f . ■ ■ . j Mi' Si ñ 7 JJi l| k-■■■>%,.■ ' -0 . ..-ifr a- Datos Analíticos Información de la Sal
ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]-.
[Tabla 23-4]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 6-24
' • . : . ■. . ■■ ■■■."■ ' , f I f ' ■' ■ : o' . ■ ' ■. ■' '■■■■ i rif .■■■■'..■ ¡i; . ..4. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,23 - 0,36 (m, 2 H) 0,49 - 0,60 (m, 2 H) 0,94 - 1,71 (m, 11 H) 2,55 - 2,80 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,0 Hz, 2 H) 3,77 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 4,63 (s ancho, 2 H) 6,83 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 441[M-H]-.
Ejemplo 6-25
■. . • .'¡oh . . ■■f'T.I r ■ ■ “#xí. ó ' ■■■ ; ./ W - -O- ;' ■ ^Xrv^ "■ " . &■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 6 H) 2,54 - 2,65 (m, 2 H) 3, 46 (d, J=4,2 Hz, 2 H) 4,38 (s, 2 H) 4,49 - 4,62 (m, 2 H) 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 1 H) 7,45-7,54 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 406[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 404[M-H]-.
Ejemplo 6-26
. ■ OH' ;o .. ! ji * .jDH r y n t ■ -Jk- . '0' ■ . .J-■■■■■.■. • . 'i \ ! RMN H1 (600 MHz, DNSO-d6) 5 ppm 1,14- 1,27 (m, 8 H) 1,53 - 1,64 (m, 3 H) 1,81 - 1,89 (m, 2 H) 2,46 - 2,58 (m, 2 H) 2,76 - 2,83 (m, 2 H) 3,12 - 3,28 (m, 2 H) 3,39 - 3,48 (m, 4 H) 7,20 - 7,33 (m, 5 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 430[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 428[M-H]-.
Ejemplo 6-27
■ ■■'■■■ --ÓH .O' ■ ■■ ■■ • ' v:-:-.-...:. -■J - • ¡{ . . . . k, ^ ^ >0H ■ ■ .v:;:i-.:.I . H .. ¡1 . . . k-, „>> 0 >0".. . • " ■. :V.-.v. : . RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,36 (m, 2 H) 0,49 - 0,61 (m, 2 H) 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,12 - 1,28 (m, 1 H) 1,95 - 2,06 (m, 1 H) 2,25 - 2,41 (m, 1 H) 2,73 (s ancho, 1 H) 3,19 - 3,32 (m, 1 H) 3,55 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,95 (d, J=15,2 Hz, 1 H) 5-12 (d, J=15,2 Hz, 1 H) 6,76 - 6,94 (m, 2 H) 7,11 - 7,28 (m, 2 H) 9,98 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 6-28
' ■ ■ ' Ys- .Mi. r T'-:tr Y ... ' :0 . tjt- >"0: . i! _ ■ ->u>r • ■ ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,25 - 0,34 (m, 2 H) 0,49 - 0,60 (m, 2 H) 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,12 - 1,28 (m, 1 H) 1,93 - 2,09 (m, 1 H) 2,21 - 2,41 (m, 1 H) 2,58 - 2,86 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,50 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,86 - 4, 02 (m, 1 H) 5,05 - 5,24 (m, 1 H) 6,86 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 9,97 (s ancho, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
Ejemplo 6-29
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,23 - 0,38 (m, 2 H) 0,46 - 0,61 (m, 2 H) 1,10 - 1,28 (m, 7 H) 2,62 (s ancho, 2 H) 3,78 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 4,05 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,76 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,07 (s ancho, 1 H). Na
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
■ ■ . . '■OH' ’& ’ . .Á^, .-""N,- MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+.
. / ir -'o ■ ■ . i • MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
Ejemplo 6-30
m .0 T - I " f T .W ■ 1í: . A-A;'.' O' ■ ■ ■ w ■ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,23 - 0,38 (m, 2 H) 0,49 - 0,63 (m, 2 H) 1,11 - 1,28 (m, 1 H) 3,23 - 3,40 (m, 2 H) 3,42 - 3,52 (m, 2 H) 3,78 (d, J=6,8 Hz, 2 H) 3,95 - 4,15 (m, 1 H) 5,02 (d, J=15,1 Hz, 2 H) 6,87 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,19 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 9,97 (s ancho, 1 H). Na
0 — MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-.
[Formula 23-5]
Núm. de Compuesto
Estructura
Datos Analíticos
Información de la Sal
Ejemplo 6-31
imagen152
RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,24 - 0,37 (m, 2 H) 0,49 - 0,61 (m, 2 H) 1,11 - 1,28 (m, 1 H) 3,25 - 3,39 (m, 2 H) 3,45 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,96 - 4,13 (m, 1 H) 4,95 - 5,09 (m, 2 H) 6,82 - 6,92 (m, 2 H) 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H].
Ejemplo 6-32
imagen153

RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 - 1,37 (m, 6 H) 2,43

2,72 (m, 3 H) 3,26 - 3,35 (m, 2 H) 3,50 - 3,62 (m, 4 H) 4,05

4,14 (m, 1 H) 4,28 - 4,37 (m, 1 H) 6,96 - 7,01 (m, 1 H) 8,38
8,44 (m, 1 H) 8,73-8,78 (m, 1 H).
TFA Na
MS ESI/APCI Dual posi: 390[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 388[M-H]-.
Ejemplo 6-33
imagen154
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,34 - 0,39 (m, 2 H) 0,54 - 0,59 (m, 2 H) 1,20 (s, 6 H) 1,25 - 1,33 (m, 1 H) 2,43 - 2,55 (m, 2 H) 3,37 - 3,45 (m, 2 H) 4,24 (d, J=1,4 Hz, 2 H) 4,73 - 4,81 (m. 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,49 - 7,56 (m, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 403 [M-H]-.
Ejemplo 6-34
imagen155
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,35 (m, 2 H) 0,49 - 0,61 (m, 2 H) 1,12 - 1,27 (m, 1 H) 2,22 - 2,40 (m, 1 H) 2,64 - 2,90 (m, 1 H) 3, 21 (s, 3 H) 3,26 - 3,36 (m, 2 H) 3,51 (d, J=4,5 Hz, 2 H) 3,54 - 3,63 (m, 1 H) 3,78 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,98 - 4,14 (m, 1 H) 4,86 - 5,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=8,7 Hz. 2 H) 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 419[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 417[M-H]-.
Ejemplo 6-35
imagen156
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,31 - 0,36 (m, 2 H) 0,51 - 0,58 (m, 2 H) 1,16 - 1,29 (m, 7 H) 2,44 - 2,60 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 4,11 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4, 62 (s ancho, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H).
Na
MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-
5
10
15
20
25
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 6-36
.. . . . • ..-.OH' • .. Ó;. . Y J ,OH r t ¥ r ••• • •• YsYYfv •• • ■ ' ;o' . . ■■■ f ' ■ -iNf" ■ ■' ■ ~^ 'o ''v? RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,24 - 0,36 (m, 2 H) 0,48 - 0,61 (m, 2 H) 1,07 - 1,27 (m, 1 H) 2,09 (s, 6 H) 2,13 - 2,39 (m, 2 H) 2, 61 - 2,90 (m, 2 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 3,70 - 3,84 (m, 4 H) 3,99 - 4,16 (m, 1 H) 4,96 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 6,82 - 6,94 (m, 2 H) 7,17-7,27 (m, 2 H). TFA Na
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
Ejemplo 7-1
N-{[9-Benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicina
[Fórmula 240]
OH O
I: i
„OH
(1) Síntesis de 4-[(4-bifenililmetil)(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-4-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -piperidincarboxilato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 241]
imagen157
A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia A-344 (3,14 g) y trietilamina (1,50 mL) en acetato de etilo (100 mL), se le añadió cloruro de etilmalonilo (1,22 mL) a 0°C y después de eso la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 - 50:50) para proporcionar 4-[(4-bifenililmetil)(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-4-(2- metoxi-2-oxoetil)-1-piperidincarboxilato de 2-metil-2-propanilo como una masa amorfa incolora (3,36 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,38 (s, 9 H) 1,68 - 1,79 (m, 2 H) 2,69 - 2,81 (m, 2 H) 2,82 - 2,96 (m, 2 H) 3,29 - 3,37 (m, 2 H) 3,39 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,80 - 4,04 (m, 2 H) 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,34 - 7,38 (m, 1 H) 7,43 - 7,47 (m, 2 H) 7,56 - 7,63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575 [M+Na]+.
(2) Síntesis de 1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-eno-3,9- dicarboxilato de 3-etilo y 9-(2-metil-2-propanilo)
[Fórmula 242]
OH O
O N
Y
o
N O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etóxido de sodio (aproximadamente 20%, solución en etanol, 2,5 mL) y la mezcla se agitó calentando a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 2 moles/litro de ácido clorhídrico y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 90:10 - 40:60) para proporcionar 1 -(4-bifenililmetil)- 4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3,9- dicarboxilato de 3-etilo y 9-(2-metil-2-propanilo) como una masa amorfa incolora (1,87 g).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 - 1,46 (m, 12 H) 1,57 (s, 2 H) 1,64 - 1,75 (m, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 2 H) 2,75 - 2,88 (m, 4 H) 3,91 - 4,18 (m, 2 H) 4,39 - 4,45 (m, 2 H) 4,64 - 4,95 (m, 2 H) 7,30 - 7,35 (m, 3 H) 7,40 - 7,44 (m, 2 H) 7,49 - 7,53 (m, 2 H) 7,55 - 7,58 (m, 2 H) 14,00 - 14,18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 521[M+H]+, 543[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 519[M-H]-.
(3) Síntesis de hidrocloruro de 1-(4-bifemlNmetN)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-eno-3- carboxilato de etilo
[Fórmula 243]
OH O
1 JJ
[
N O
HN J
1
HCI
l
Al compuesto (1,70 g) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió una solución (10 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se cristalizó con una mezcla líquida de éter dietílico y acetato de etilo para proporcionar hidrocloruro de 1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido incoloro (983 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,68 - 1,82 (m, 2 H) 2,55 - 2,66 (m, 2 H) 2,79 - 2,87 (m, 2 H) 2,95 - 3,12 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 4,39 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,69 - 5,04 (m, 2 H) 7,28 - 7,32 (m, 1 H) 7,33 - 7,37 (m, 2 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 4 H) 9,30 - 9,44 (m, 1 H) 9,44 - 9,57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
(4) Síntesis de 9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etilo
[Fórmula 244] OH O
imagen158
A una solución en tetrahidrofurano (6 mL) del compuesto (160 mg) obtenido en la etapa (3) anterior, se le añadieron cloruro de benzoilo (59 mg) y trietilamina (120 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se realizó la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por medio de filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo:metanol = 98:2-80:20) para proporcionar 9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido incoloro (56 mg). MS ESI/APCI Posi doble: 525 [M + H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 523 [M-H]-.
(5) Síntesis de N-{[9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-en-3- il]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen159
A una solución en N,N-dimetilformamida (4,0 mL) del compuesto (52 mg) obtenido en la etapa (4) anterior, se le añadió hidrocloruro de terc-butilo de glicina (29 mg) y la mezcla se agitó a 90°C durante dos horas Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar N-{[9-benzoil-1-(4-bifenililmetil)-4- hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-en-3-il]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un aceite incoloro (14 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 - 1,50 (m, 9 H) 1,61 - 1,90 (m, 3 H) 2,02 - 2,17 (m, 1 H) 2,75 - 2,95 (m, 3 H) 3,02 - 3,20 (m, 1 H) 3,55 - 3,75 (m, 1 H) 4,00 - 4,06 (m, 2 H) 4,68 - 4,90 (m, 3 H) 7,27 - 7,46 (m, 10 H)
7,51 - 7,59 (m, 4 H) 10,14 - 10,41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 610[M+H]+, 632[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 608[M-H]-.
(6) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (14 mg) obtenido en la etapa (5) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-2 (2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (6 mg). RMN H1 (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,62 - 1,86 (m, 3 H) 2,09 (s, 1 H) 2,79-2,96 (m, 3 H) 3,04-3,17 (m, 1 H) 3,57-3,74 (m, 1 H) 4,14 - 4,22 (m, 2 H) 4,63 - 4,95 (m, 3 H) 7,27 - 7,47 (m, 10 H) 7,50 - 7,61 (m, 4 H) 10,16 - 10,37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 554[M+H]+, 576[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 552[M-H]-.
Ejemplo 7-2
Trifluoroacetato de N-{[9-benciM-(4-bifemlilmetN)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-en-3- il]carbonil}glicina
TFA
í
N
[Fórmula 246]
OH
O
J
U
•'T
N
1
H
N
O
(1) Síntesis de 9-bencil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de etilo
[Fórmula 247] OH O
imagen160
A una solución en cloroformo (3 mL) del compuesto (128 mg) obtenido en el Ejemplo 7-1(3), se le añadieron trietilamina (77 mg), N,N-dimetilformamida (1 mL) y bromuro de bencilo (63 mg) sucesivamente y la mezcla se agitó a 50°C durante dos horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua. La extracción se realizó con cloroformo y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo:metanol = 97:3- 80:20) para proporcionar 9-bencil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-eno-3-carboxilato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etilo en forma de un sólido incoloro (32 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,60 - 1,69 (m, 2 H) 2,02 - 2,15 (m, 4 H) 2,71 - 2,85 (m, 4 H) 3,48 (s, 2 H) 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 4,72 - 4,96 (m, 2 H) 7,23 - 7,28 (m, 3 H) 7,28 - 7,34 (m, 5 H) 7,39 -
7,43 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 4 H). MS ESI/APCI Dual posi: 511 [M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 509[M-H]-.
(2) Síntesis de N-{[9-bencil-1 -(4-bifemlilmetM)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaespiro[5,5]undec-3-en-3- il]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 248]
OH O
El compuesto (32 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 7-1(5) para proporcionar N-{[9-bencil-1-(4-bifenililmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-en-3- il]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un aceite incoloro (32 mg).
RMN H1 (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,46 (s, 9 H) 1,60- 1,67 (m, 2 H) 1,99-2,08 (m, 2 H) 2,09-2,19 (m, 2 H) 2,70 - 2,82 (m, 4 H) 3,30 (s, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 4,75 - 4,86 (m, 2 H) 7,22 - 7,27 (m, 3 H) 7,27 - 7,35 (m, 5 H) 7,39 - 7,44 (m, 2 H) 7,48 - 7,58 (m, 4 H) 10,18 - 10,40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 596[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 594[M-H]-.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (27 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-2(2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (31 mg). RMN H1 (600 MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 1,95 - 2,03 (m, 2 H) 2,18 - 2,28 (m, 2 H) 3,00 - 3,27 (m, 4 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 4,07 - 4,13 (m, 2 H) 4,26 (s, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 3 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 5 H) 7,53-7,59 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 540[M+H]+.
Ejemplo 7-3
N-[(9-Benzoil-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,9-diazaspiro[5,5]undec-3-en-3-il)carbonil]glicina
O
[Fórmula 249] OH O
OH
Tí'
O
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-344, se utilizó el compuesto (1,08 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-341 y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 7-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (25 mg).
RMN H1 (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,41 - 1,53 (m, 1 H) 1,57 - 1,70 (m, 1 H) 1,74 - 1,93 (m, 2 H) 2,46 - 2,47 (m, 2 H) 2,79 - 2,92 (m, 2 H) 2,98 - 3,09 (m, 2 H) 3,89 - 4,03 (m, 2 H) 4,70 - 4,82 (m, 2 H) 7,21 - 7,35 (m, 7 H) 7,35 - 7,42 (m, 3H) 9,92- 10,20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+H]+, 500[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 476[M-H]-.
Ejemplo 8-1
5
10
15
20
25
30
35
[Fórmula 250] OH O
l il.
O
H
Y OH O
En lugar de malonato de monobencilo e hidrocloruro de éste terc-butílico de glicina, se utilizaron el compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo 1-48 y hidrocloruro de hidroxilamina (31 mg) y trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo G-1(1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una masa amorfa incolora (62,2 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,47 - 2,67 (m, 2 H) 3,26 - 3,37 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 4,00 - 4,18 (m, 2 H) 4,47 - 4,59 (m, 2 H) 6,80 - 6,93 (m, 2 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H) 10,16- 10,28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 350[M+H]+.
Ejemplo 9-1
N-{[4-HidroxM-(4-metoxibencN)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridiml]carboml}-p-alanma
OH O
,1 JJ
N ^ O
[Fórmula 251] O
N OH
H
imagen161
(1) Síntesis de 5-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinolato de sodio
[Fórmula 252] ONaO
imagen162
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (12,2 Ejemplo de Referencia A-45 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo proporcionar 5-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinolato de sodio sólido (12,5 g).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,10- 1,18 (m, 3 H) 2,03 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,03 (t, J=6,5 Hz,
3,94 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,40 (s, 2 H) 6,79 - 6,93 (m, 2 H) 7,04 - 7,27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+, 328[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 304[M-H]-.
(2) Síntesis de N-{[4-hidroxM-(4-metoxibencN)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridmil]carboml}-p-alanmato de 2- metil-2-propanilo
g) obtenido en el 1-1(1) y (2) para en forma de un
2 H) 3,72 (s, 3 H)
OH
[Fórmula 253] O O
N O H O
imagen163
El compuesto obtenido en la etapa (1) anterior e hidrocloruro de éster terc-butílico de p-alanina (334 mg) en lugar de hidrocloruro de éster terc-butílico de glicina se utilizaron y trataron por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-1(3) para proporcionar N-{[4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}-p-alaninato de
5
10
15
20
25
30
2-metil-2-propanilo en forma de un aceite (518 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,48 (s, 9 H) 2,46 - 2,62 (m, 4 H) 3,22 - 3,37 (m, 2 H) 3,48 - 3,72 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,47 - 4,61 (m, 2 H) 6,78 - 6,93 (m, 2 H) 9,95 - 10,41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403 [M-H]-.
(3) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (518 mg) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-1(4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (283 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,48 - 2,77 (m, 4 H) 3,21 - 3,37 (m, 2 H) 3,58 - 3,72 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,46 - 4,62 (m, 2 H) 6,79 - 6,94 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 9,95 - 10,50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 9-2 a 9-4 se sintetizaron utilizando una calidad comercial de las aminas correspondientes mediante el método descrito en el Ejemplo 9-1 o modificaciones del mismo. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 24-1.
[Tabla 24-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 9-2
ipW •' . • ' ' . :^ J , ^ ^ ^ v , OH . ' f ' •' • T :H í ' ' k ' • • • . •*» ’H NNR (300 NHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 2,45 (t, 1=7,1 Hz, 2 H) 2,54 - 2,63 (m, 2 H) 3,23 - 3,36 (m, 2 H) 3,37 - 3,51 (m. 2 H) 3,75 - 3,85 (m, 3 H) 4,48 - 4,60 (m, 2 H) 6,81 - 6,94 (m, 2 H) 7,14-7,25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 363 [M+H]+.
Ejemplo 9-3
Á ¿A '-Xs, . QH • ; T "" í . . - ir; - RMN H1 (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1,31 (d, J=7,1 Hz, 3 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,22 - 3,38 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,06 - 4,22 (m, 1 H) 4, 49 (s, 2 H) 6,83 - 6, 99 (m, 2 H) 7,15 - 7,28 (m, 2 H). Na
Ejemplo 9-4
■ f i i ■ - ' i' ' ' ' í’f "ü . " T 1 .. RMN H1 (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,17 - 3,30 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,78 - 3,93 (m, 1 H) 4,48 (s, 2 H) 6,80 - 6,96 (m, 2 H) 7,16 - 7,27 (m, 2 H). Na
Ejemplo 9-5
N-{[4-Hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}-N-metilglicina
[Fórmula 254]
OH O
imagen164
(1) Síntesis de N-{[4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}-N-metilglicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 255]
imagen165
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solución en 1,2-dimetoxietano (5,0 mL) del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo 9-1(1), se le añadieron trietilamina (215 mg) e hidrocloruro de éster terc-butílico de sarcosina (345 mg) y la mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó por paso a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 100:0- 0:100) para proporcionar N-{[4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}-N-metilglicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un aceite de color amarillo (347 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,48 (s, 9 H) 2,49 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,31 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,00 (s, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 6,81 - 6,91 (m, 2 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H).
(2) Síntesis del compuesto del título
El compuesto (347 mg) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 1-1(4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (116 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,18 - 2,31 (m, 2 H) 2,80 (s ancho, 2 H) 3,14 (t, J=6,9 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,39 (s, 2 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 7,12 - 7,23 (m, 2 H).
Ejemplo 10-1
Sal de sodio de N-[(1-{2-[(4-bifemlNmetN)ammo]-2-oxoetN}-4-hidroxi-6,6-dimetN-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicina
[Fórmula 256] OH O
A Jl
j: "i:'
i
T
HN
O
O
'Y
o
ONa
.X
(1) Síntesis de N-{[1 -(2-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}etil)-4-hidroxi-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-
3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 257] OH O
L ,OTBS
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1, se utilizó el compuesto (19,7 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia A-342 y se trató por medio de las mismas técnicas que en el Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N-{[1-(2-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}etil)-4-hidroxi-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un sólido de color pardo pálido (10,9 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,04 - 0,09 (m, 6 H) 0,86 - 0,93 (m, 9 H) 1,31 - 1,37 (m, 6 H) 1,48 (s, 9 H) 2,40 - 2,63 (m, 2 H) 3,40 - 3,58 (m, 2 H) 3,64 - 3,84 (m, 2 H) 3,94 - 4,09 (m, 2 H) 10,14 -10,39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
(2) Síntesis de N-{[4-hidroxi-1 -(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 258] OH O
.1. il. .. f
OH
El compuesto (5,25 g) obtenido en la etapa (1) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo 4-1(4) para proporcionar N-{[4-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (3,90 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,34 (s, 6 H) 1,49 (s, 9 H) 2,49 - 2,64 (m, 2 H) 3,55 - 3,66 (m, 2 H)
3,71 - 3,84 (m, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 9,92 - 10,55 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(3) Síntesis de N-{[4-hidroxi-6,6-dimetil-2-oxo-1-(2-oxoetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicinato de 2- metil-2-propanilo
[Fórmula 259]
OH O
' ' N 0
-4 l H o h
7 N O
L _.o
El compuesto (3,90 g) obtenido en la etapa (2) anterior se utilizó y trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia 19-1 para proporcionar N-{[4-hidroxi-6,6-dimetilo-2-oxo-1-(2-oxoetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil]carbonil}glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,55 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,27 - 1,33 (m, 6 H) 1,43 - 1,51 (m, 9 H) 2,54 - 2,71 (m, 2 H) 3,95 - 4,18 (m, 4 H) 9,52 - 9,61 (m, 1 H) 9,90 - 10,03 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]-.
(4) Síntesis de ácido [4-hidroxi-2,2-dimetN-5-({2-[(2-metN-2-propaml)oxi]-2-oxoetN}carbamoN)-6-oxo-3,6- dihidro-1(2H)-piridinil]acético
[Fórmula 260] OH O
J U ... c
O
o
"fí
o
OH
A una suspensión en etanol (40 mL) del compuesto (1,93 g) obtenido en la etapa (3) anterior y nitrato de plata (1,93 g), se le añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio (907 mg) en agua (26 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron acetato de etilo y 2 moles/L de ácido clorhídrico y la mezcla resultante se llevó a la temperatura ambiente. La extracción se realizó con cloroformo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-85:15, a continuación n-hexano:acetato de etilo = 98:2-25:75) para proporcionar ácido [4-hidroxi-2,2-dimetil-5-({2-[(2-metil-2- propanil)oxi]-2-oxoetil}carbamoil)-6-oxo-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]acético como incoloro masa amorfa (1,79 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,31 - 1,38 (m, 6 H) 1,45 - 1,52 (m, 9 H) 2,54 - 2,70 (m, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,11 - 4,22 (m, 2 H) 9,79 - 10,54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 355[M-H]-.
(5) Síntesis de N-[(1-{2-[(4-bifenililmetil)amino]-2-oxoetil}-4-hidroxi-6,6-dimetil-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanilo
[Fórmula 261]
i_ 11
M 0 N n
H ¿
N ' O
ll
1 . o
■ J-
HN ,
Jl 1
En lugar de monobencilmalonato e hidrocloruro de terc-butilo de glicina, el compuesto (245 mg) obtenido en la etapa
(4) anterior y 4-fenilbencilamina (189 mg) se utilizaron y trataron respectivamente por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia G-1(1) para proporcionar N-[(1-{2-[(4-bifenililmetil)amino]-2-oxoetil}-4-hidroxi-6,6-dimetil- 2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicinato de 2-metil-2-propanilo en forma de un sólido incoloro (285 mg). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,32 - 1,37 (m, 6 H) 1,45 - 1,50 (m, 9 H) 2,51 - 2,63 (m, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 2 H) 4,09 - 4,17 (m, 2 H) 4,44 - 4,54 (m, 2 H) 6,80 - 6,90 (m, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 3 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H)
7,51 - 7,62 (m, 4 H) 9,85 - 10,62 (m, 1 H). MS ESI/APCI Dual posi: 544[M+Na]+.
(6) Síntesis del compuesto del título
5 El compuesto (285 mg) obtenido en la etapa (5) anterior se utilizó y se trató por medio de las mismas técnicas que en los Ejemplos 1-3(2) y (3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (237 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,23 (s, 6 H) 2,54 - 2,71 (m, 2 H) 3,46 (d, J=4,4 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 4,33 (d, J=6,1 Hz, 2 H) 7,29 - 7,39 (m, 3 H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, 4 H) 8,27 - 8,44 (m, 1 H) 9,86 - 10,12 (m, 1 10 H).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 10-2 y 10-4 se sintetizaron utilizando una calidad comercial de las aminas correspondientes mediante el método descrito en el Ejemplo 10-1 o una modificación del mismo. Las estructuras de los compuestos sintetizados y sus datos de RMN y EM se muestran en la Tabla 25-1.
15
[Tabla 25-1]
Núm. de Compuesto
Estructura Datos Analíticos Información de la Sal
Ejemplo 10-2
-C.X -CCy i' ■ k.0 "X o X RMN H1 (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1,25 (s, 6 H) 2,67 - 2,83 (m, 2 H) 3,95 - 4,05 (m, 4 H) 4,30 - 4,45 (m, 2 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H) 7,01 - 7,74 (m, 2 H) 8,28 - 8,70 (m, 1 H) 9,84 - 10,28 (m, 1 H) 12,56 - 13,06 (m, 1 H).
Ejemplo 10-4
OH p L S. ... 0„ 4.1» ! v/Arl ro:- 'J‘X T !;F '• RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,13 - 1,30 (m, 6 H) 2,40 - 2,60 (m, 2 H) 2,76 - 3,04 (m, 3 H) 3,41 - 3,54 (m, 2 H) 4,18 - 4,35 (m, 2 H) 4,44 - 4,68 (m, 2 H) 7,10 - 7,33 (m, 4 H) 7,33 - 7,45 (m, 1 H) 9,71 - 10,24 (m, 1 H). Na
MS ESI/APCI Dual posi: 444[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 420[M-H]-.
Ejemplo 11-1
20 N-({1-[1-(4'-Fluoro-4-bifenilil)-2-hidroxietil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina
[Fórmula 262]
OH O
L U
l L H
N^O
A A O H
í T 'v
(1) Síntesis de N-({1-[2-{[dimetil(2-metil-2-propanil)silil]oxi}-1-(4-yodofenil)etil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6- 25 tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicinato de metilo
imagen166
[Fórmula 263] OH O
N
H
'O
OTBS
En lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia A-1 y el hidrocloruro de terc-butilo de glicina, se 30 utilizaron el compuesto (1,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia B-19 y el hidrocloruro de metilo de glicina (442 mg) y trataron respectivamente por medio de las mismas técnicas que en Ejemplo 1-1(1) a (3) para proporcionar N- ({1-[2-{[dimetil(2-metil-2-propanil) silil]oxi}-1-(4-yodofenil)etilo]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
piridinil}carbonil)glicinato de metilo en forma de un sólido de color pardo pálido (1,40 g).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,09 (s, 6 H) 0,87 (s, 9 H) 2,39 - 2,62 (m, 2 H) 3,05 - 3,21 (m, 1 H) 3,33 - 3,50 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,99 - 4,21 (m, 4 H) 5,55 - 5,78 (m, 1 H) 7,04 - 7,16 (m, 2 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 587[M-H]-.
(2) Síntesis de N-({4-hidroxM-[2-hidroxM-(4-yodofeml)etN]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de metilo
[Fórmula 264]
OH O
1 u
I i' N
I 1 H
N O 1 OH
H l
I"
A una solución en acetato de etilo (67 mL) del compuesto (1,32 g) obtenido en la etapa (1) anterior, se le añadió una solución (12,3 mL) de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añadió agua enfriando con hielo. La extracción se realizó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eliminar el desecante por medio de filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 99:1-0:100) para proporcionar N-({4-hidroxi-1-[2-hidroxi-1-(4-yodofenil)etil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridinil}carbonil)glicinato de metilo como una masa amorfa de color amarillo pálido (880 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,35 - 2,62 (m, 2 H) 2,99 - 3,18 (m, 1 H) 3,26 - 3,46 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,94 - 4,22 (m, 4 H) 5,58 - 5,80 (m, 1 H) 6,95 - 7,13 (m, 2 H) 7,57 - 7,78 (m, 2 H) 9,95 - 10,56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 473 [M-H]-.
(3) Síntesis de N-{[7-hidroxi-3-(4-yodofenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridin-8- ilo]carbonil}glicinato de metilo
O
II.
O
[Fórmula 265] O O
N o
O
T
o
imagen167
A una solución en acetonitrilo (14,8 mL) del compuesto (880 mg) obtenido en la etapa (2) anterior, se le añadió anhídrido de ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (50%, solución en acetato de etilo, 5,91 g) y el disolvente se disolvió inmediatamente. concentrado bajo presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió acetonitrilo (14,8 mL) y la mezcla se agitó a 90°C durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió cloroformo al producto concentrado. Separando el disolvente mediante destilación a presión reducida, el producto bruto se adsorbió en tierra de diatomeas. El producto bruto adsorbido en la tierra de diatomeas se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo:metanol = 100:0-95:5) para proporcionar N-{[7-hidroxi-3- (4-yodofenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridin-8-il]carbonil}glicinato de metilo en forma de un sólido incoloro (690 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,51 - 2,74 (m, 2 H) 3,11 - 3,37 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,12 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 4,53 (dd, J=9,2, 8,5 Hz, 1 H) 4,75 (t, J=8,5 Hz, 1 H) 4,97 - 5,22 (m, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,73 - 7,83 (m, 2 H) 9,59 (t, J=5,4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
(4) Síntesis de N-{[3-(4'-fluoro-4-bifemlN)-7-hidroxi-2,3,6,8a-tetrahidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridm-8- il]carbonil}glicinato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula 266] O O
F
Una mezcla del compuesto (100 mg) obtenido en la etapa (3) anterior, ácido 4-fluorofenilborónico (66 mg), acetato de paladio(N) (6,6 mg), tri(2-metilfenil)fosfina (26 mg), carbonato de potasio (186 mg), metanol (4,4 mL) y tolueno (2,2 mL) se agitó en un tubo sellado a 90°C durante 70 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 99:1-0:100, a continuación cloroformo:metanol = 100:0-85:15) para proporcionar N-{[3-(4)-fluoro-4-bifenilil)-7-hidroxi-2,3,6,8a-tetrahidro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]piridin-8- il]carbonil}glicinato de metilo en forma de un sólido de color pardo pálido (100 mg).
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,56 - 2,76 (m, 2 H) 3,18 - 3,50 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 4,10 - 4,17 (m, 2 H) 4,54 - 4,68 (m, 1 H) 4,88 (t, J=8,5 Hz, 1 H) 5,06 - 5,22 (m, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 2 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H) 7,50 - 7,66 (m, 4 H) 9,69 (t, J=5,5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+, 447[M+Na]+.
(5) Síntesis del compuesto del título
A una solución en tetrahidrofurano (2.4 mL) y metanol (2.4 mL) del compuesto (100 mg) obtenido en la etapa (4) anterior, se le añadió 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (471 ^L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. El precipitado se recuperó por medio de filtración y se disolvió en acetato de etilo y 4 moles/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa. A una solución del producto purificado resultante (45,0 mg) en acetona (2 mL), se le añadió 1 mol/L de hidróxido de sodio en solución acuosa (105 ^l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recuperó por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (40 mg).
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,40 - 2,50 (m, 2 H) 3,00 - 3,22 (m, 1 H) 3,37 - 3,51 (m, 2 H) 3,83 - 4,03 (m, 2 H) 5,11 (s ancho, 1 H) 5,68 (s ancho, 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 2 H) 7,35 - 7,48 (m, 2 H) 7,55 - 7,76 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
Ejemplo de Referencia X-1
Síntesis de (5S)-1-(bifenN-4-NmetN)-N-(2-[(4-bromofenN)ammo]-2-oxoetN}-4-hidroxi-5-metN-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-carboxamida y determinación de su configuración absoluta mediante cristalografía de rayos X.
IT
O
[Fórmula 267] OH O
1 U „
r N
H o
N O
Br
A una solución en N,N-dimetilformamida (1,00 mL) del compuesto (60,8 mg) obtenido en el Ejemplo 5-1, se le añadieron 4-bromoanilina (39,0 mg), anhídrido de ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (50%, solución en N,N- dimetilformamida, 135 ^L) y trietilamina (64,0 ^L) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadieron adicionalmente 4-bromoanilina (39,0 mg), anhídrido de ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (50%, solución en N,N-dimetilformamida, 135 ^L) y trietilamina (64,0 ^L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el residuo (43,3 mg). El residuo resultante se cristalizó con una mezcla líquida de n-hexano, éter dietílico y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (25,8 mg, 95,5% ee). Parte del sólido resultante se recristalizó con una mezcla líquida de cloroformo y metanol y el cristal acicular
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
resultante se utilizó en cristalografía de rayos X. Como resultado, se determinó que el anillo de 2-oxo-1,2,5,6- tetrahidropiridina del cristal tenía una configuración absoluta (S) en la posición 5.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,09- 1,24 (m, 3 H) 2,69-2,86 (m, 1 H) 3,10 (dd, J=12,5, 8,2 Hz, 1 H)
3,44 (dd, J=12,5, 5,8 Hz, 1 H) 4,11 -4,18 (m, 2 H) 4,60 - 4,73 (m, 2 H) 7,30- 7,39 (m, 3 H) 7,40- 7,48 (m, 6 H) 7,53
7,62 (m, 4 H) 8,14 - 8,24 (m, 1 H) 10,46 - 10,58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
Tiempo de retención de HPLC óptica: 11,041 min.
Ejemplo de Referencia X-2
Síntesis de (5R)-1-(bifenN-4-NmetN)-N-(2-[(4-bromofenN)amino]-2-oxoetN}-4-hidroxi-5-metN-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-carboxamida y determinación de su configuración absoluta mediante cristalografía de rayos X.
OH
X
[Fórmula 268] O l_
imagen168
Br
El compuesto (54,8 mg) obtenido en el Ejemplo 5-2 se utilizó y se trató por medio de la misma técnica que en el Ejemplo de Referencia X-1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (33,1 mg, 93,8% ee). Mediante cristalografía de rayos X posterior, se determinó que el anillo de 2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridina del cristal tenía una configuración absoluta (R) en la posición 5.
RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,09- 1,24 (m, 3 H) 2,55-2,82 (m, 1 H) 3,10 (dd, J=12,5, 8,1 Hz, 1 H)
3,44 (dd, J=12,5, 5,9 Hz, 1 H) 4,12 - 4,18 (m, 2 H) 4,59 - 4,73 (m, 2 H) 7,31 - 7,40 (m, 3 H) 7,40 - 7,49 (m, 6 H) 7,54 -
7,62 (m, 4 H) 7,97 - 8,23 (m, 1 H) 10,46 - 10,59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
Tiempo de retención de HPLC óptica: 12,096 min.
Las actividades inhibidoras de PHD2 de los compuestos de la presente invención se determinaron de acuerdo con los Ensayos 1 y 2 descritos a continuación.
Ensayo 1
(1) Expresión y preparación de PHD2 humana
La PHD2 humana se expresó en células de insecto (células HighFive). Se introdujo una secuencia registrada de PHD2 humana (NM_022051) en el vector pFastBac1 (Invitrogen), y se verificó la secuencia. El vector se introdujo en células de insectos Sf9 (Invitrogen) para adquirir baculovirus de PHD2 humana. Se infectaron células de insecto HighFive (Invitrogen) con este virus recombinante y se cultivaron a 27°C durante 72 horas; a continuación, se añadió una solución de lisis celular que contenía diversos inhibidores de proteasa y las células se rompieron para formar una suspensión. La suspensión de las células rotas se centrifugó a 4°C y 100.000 * g durante 30 minutos y el sobrenadante se recuperó en forma de un producto lisado celular. El análisis mediante transferencia de Western confirmó que la proteína PHD2 humana se expresó solo en el producto lisado de las células infectadas con el baculovirus PHD2.
(2) Medición de la actividad inhibidora de PHD2 humana
La actividad de la enzima PHD2 humana se midió con un sustrato que es un péptido parcial de 19 residuos basado en la secuencia de HIF-1a. Específicamente, se utilizó la conversión de 2-oxoglutarato en ácido succínico que se produciría simultáneamente a la hidroxilación de un residuo de prolina en el péptido con la enzima PHD2. Para una mayor especificidad, se añadió [14C]-2-oxoglutarato al sistema de reacción para iniciar una reacción enzimática y el [14C]-2-oxoglutarato que quedaba después de que la reacción se unió a 2,4-dinitrofenilhidrazina (DNPH), eliminándose el precipitado resultante mediante paso a través de un filtro. Posteriormente, se realizó un recuento de radiación en el ácido [14C]-succínico resultante.
La enzima y el sustrato se diluyeron cada uno con un tampón tris-ácido clorhídrico 20 mM (pH 7,5) que contenía KCl
-271 -
6,67 mM, MgCl2 2 mM, sulfato de hierro13,3 pM, ácido ascórbico 2,67 mM y DTT 1,33 mM, mientras que cada compuesto de ensayo se diluyó con dimetilsulfóxido (DMSO).
Se añadieron preliminarmente un compuesto de ensayo, péptido HIF-1a y [14C]-2-oxoglutarato en placas de 96 5 pocillos y se inició la reacción añadiendo una solución de enzima PHD2 humana (4 pg/pocillo). Después de una incubación de 15 minutos a 37°C, se añadió una solución de extinción que contenía DNPH y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de eso, se añadió un exceso de 2-oxoglutarato no radiomarcado y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 60 minutos. El precipitado resultante se eliminó mediante paso a través de un filtro y 10 se cuantificó el recuento de radiación en el ácido [l4C]-succínico (con MicroBeta). El recuento de radiación se realizó para cada pocillo y la actividad inhibidora de PHD2 humana de cada compuesto de ensayo se calculó sobre la base de los valores para el grupo libre de sustrato y el grupo libre de compuesto de ensayo.
(3) Resultados
15
Los datos de inhibición de PHD2 humana para los compuestos de ensayo (%, la concentración del compuesto de ensayo fue 1 pM) se muestran en las siguientes Tablas 26-1 a 26-3.
[Tabla 26-1]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 pM)
Ej. 1-1
78
Ej. 1-2
94
Ej. 1-3
74
Ej. 1-4
104
Ej. 1-5
52
Ej. 1-6
50
Ej. 1-7
54
Ej. 1-8
54
Ej. 1-9
88
Ej. 1-10
93
Ej. 1-11
95
Ej. 1-12
88
Ej. 1-13
64
Ej. 1-14
21
Ej. 1-15
72
Ej. 1-16
94
Ej. 1-17
84
Ej. 1-18
88
Ej. 1-19
86
Ej. 1-20
93
Ej. 1-21
72
Ej. 1-22
95
Ej. 1-23
84
Ej. 1-24
74
Ej. 1-25
72
Ej. 1-26
90
Ej. 1-27
75
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-28
94
Ej. 1-29
81
Ej. 1-30
77
Ej. 1-31
89
Ej. 1-32
78
Ej. 1-33
72
Ej. 1-34
58
Ej. 1-35
81
Ej. 1-36
83
Ej. 1-37
87
Ej. 1-38
48
Ej. 1-39
76
Ej. 1-40
79
Ej. 1-41
89
Ej. 1-42
90
Ej. 1-43
74
Ej. 1-44
87
Ej. 1-45
82
Ej. 1-46
78
Ej. 1-47
77
Ej. 1-48
67
Ej. 1-49
55
Ej. 1-50
77
Ej. 1-51
58
Ej. 1-52
58
Ej. 1-53
78
Ej. 1-54
60
Ej. 1-55
75
Ej. 1-56
70
Ej. 1-57
58
Ej. 1-58
67
Ej. 1-59
41
Ej. 1-60
66
Ej. 1-61
58
Ej. 1-62
65
Ej. 1-63
43
Ej. 1-64
80
Ej. 1-65
84
Ej. 1-66
80
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-67
84
Ej. 1-68
67
Ej. 1-69
85
Ej. 1-70
104
Ej. 1-71
81
Ej. 1-72
98
Ej. 1-73
99
Ej. 1-74
80
Ej. 1-75
54
Ej. 1-76
40
Ej. 1-77
74
Ej. 1-78
70
Ej. 1-79
64
Ej. 1-80
76
Ej. 1-81
72
Ej. 1-82
51
Ej. 1-83
54
Ej. 1-84
42
Ej. 1-85
61
Ej. 1-86
48
Ej. 1-87
46
Ej. 1-88
44
Ej. 1-89
69
Ej. 1-90
58
Ej. 1-91
85
Ej. 1-92
69
Ej. 1-93
80
Ej. 1-94
84
Ej. 1-95
85
Ej. 1-96
82
Ej. 1-97
89
Ej. 1-98
88
Ej. 1-99
71
Ej. 1-100
64
Ej. 1-101
60
Ej. 1-102
67
Ej. 1-103
76
Ej. 1-104
87
Ej. 1-105
78
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-106
66
Ej. 1-107
67
Ej. 1-108
60
Ej. 1-109
70
Ej. 1-110
82
Ej. 1-111
68
Ej. 1-112
68
Ej. 1-113
79
Ej. 1-114
36
Ej. 1-115
49
Ej. 1-116
82
Ej. 1-117
83
Ej. 1-118
77
Ej. 1-119
85
Ej. 1-120
69
Ej. 1-121
66
Ej. 1-122
65
Ej. 1-123
90
Ej. 1-124
72
Ej. 1-125
98
Ej. 1-126
97
Ej. 1-127
92
Ej. 1-128
88
Ej. 1-129
71
Ej. 1-130
89
Ej. 1-131
93
Ej. 1-132
103
Ej. 1-133
104
Ej. 1-134
86
Ej. 1-135
78
Ej. 1-136
91
Ej. 1-137
78
Ej. 1-138
83
Ej. 1-139
72
Ej. 1-140
79
Ej. 1-141
64
Ej. 1-142
54
Ej. 1-143
41
Ej. 1-144
76
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-145
88
Ej. 1-146
69
Ej. 1-147
84
Ej. 1-148
78
Ej. 1-149
74
Ej. 1-150
63
[Tabla 26-2]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-151
57
Ej. 1-152
82
Ej. 1-153
64
Ej. 1-154
77
Ej. 1-155
82
Ej. 1-156
70
Ej. 1-157
67
Ej. 1-158
67
Ej. 1-159
78
Ej. 1-160
74
Ej. 1-161
62
Ej. 1-162
78
Ej. 1-163
84
Ej. 1-164
49
Ej. 1-165
42
Ej. 1-166
82
Ej. 1-167
80
Ej. 1-168
51
Ej. 1-169
28
Ej. 1-170
35
Ej. 1-171
81
Ej. 1-172
77
Ej. 1-173
64
Ej. 1-174
59
Ej. 1-175
32
Ej. 1-176
74
Ej. 1-177
93
Ej. 1-178
81
Ej. 1-179
44
Ej. 1-180
54
Ej. 1-181
73
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-182
77
Ej. 1-183
39
Ej. 1-184
59
Ej. 1-185
69
Ej. 1-186
64
Ej. 1-187
47
Ej. 1-188
44
Ej. 1-189
53
Ej. 1-190
84
Ej. 1-191
38
Ej. 1-192
48
Ej. 1-193
67
Ej. 1-194
54
Ej. 1-195
52
Ej. 1-196
41
Ej. 1-197
66
Ej. 1-198
70
Ej. 1-199
65
Ej. 1-200
98
Ej. 1-201
67
Ej. 1-202
58
Ej. 1-203
61
Ej. 1-204
69
Ej. 1-205
104
Ej. 1-206
95
Ej. 1-207
92
Ej. 1-208
90
Ej. 1-209
102
Ej. 1-210
59
Ej. 1-211
76
Ej. 1-212
82
Ej. 1-213
88
Ej. 1-214
89
Ej. 1-215
85
Ej. 1-216
75
Ej. 1-217
52
Ej. 1-218
52
Ej. 1-219
69
Ej. 1-220
72
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-221
66
Ej. 1-222
90
Ej. 1-223
90
Ej. 1-224
80
Ej. 1-225
100
Ej. 1-227
76
Ej. 1-228
71
Ej. 1-229
74
Ej. 1-230
96
Ej. 1-231
65
Ej. 1-232
89
Ej. 1-233
91
Ej. 1-234
61
Ej. 1-235
91
Ej. 1-236
84
Ej. 1-237
74
Ej. 1-238
92
Ej. 1-239
74
Ej. 1-240
91
Ej. 1-241
97
Ej. 1-242
100
Ej. 1-243
76
Ej. 1-244
47
Ej. 1-245
80
Ej. 1-246
97
Ej. 1-247
81
Ej. 1-249
103
Ej. 1-250
80
Ej. 1-251
90
Ej. 1-252
104
Ej. 1-253
45
Ej. 1-254
103
Ej. 1-255
99
Ej. 1-256
101
Ej. 1-257
95
Ej. 1-258
94
Ej. 1-259
92
Ej. 1-260
95
Ej. 1-261
99
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-262
88
Ej. 1-263
81
Ej. 1-264
83
Ej. 1-265
98
Ej. 1-266
83
Ej. 1-267
81
Ej. 1-268
78
Ej. 1-269
85
Ej. 1-270
88
Ej. 1-271
91
Ej. 1-272
65
Ej. 1-273
99
Ej. 1-274
92
Ej. 1-275
85
Ej. 1-276
93
Ej. 1-277
108
Ej. 1-278
93
Ej. 1-279
90
Ej. 1-280
109
Ej. 1-281
70
Ej. 1-282
101
Ej. 1-283
99
Ej. 1-284
107
Ej. 1-285
106
Ej. 1-286
95
Ej. 1-287
94
Ej. 1-288
90
Ej. 1-289
95
Ej. 1-290
63
Ej. 1-291
75
Ej. 1-292
83
Ej. 1-293
35
Ej. 1-294
51
Ej. 1-295
63
Ej. 1-296
100
Ej. 1-297
86
Ej. 1-298
84
Ej. 1-299
47
Ej. 1-300
30
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-301
56
Ej. 1-302
61
[Tabla 26-3]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-303
102
Ej. 1-304
35
Ej. 1-305
94
Ej. 1-306
94
Ej. 1-307
51
Ej. 2-1
93
Ej. 2-6
68
Ej. 2-7
88
Ej. 2-8
87
Ej. 2-9
78
Ej. 2-10
84
Ej. 2-11
93
Ej. 2-12
93
Ej. 2-13
92
Ej. 2-14
98
Ej. 2-15
97
Ej. 2-16
102
Ej. 2-17
94
Ej. 2-18
98
Ej. 2-19
96
Ej. 2-20
102
Ej. 2-21
88
Ej. 2-22
95
Ej. 2-23
88
Ej. 2-24
91
Ej. 2-25
92
Ej. 2-26
90
Ej. 2-27
100
Ej. 2-28
90
Ej. 2-29
101
Ej. 2-30
103
Ej. 3-1
102
Ej. 3-2
87
Ej. 4-1
58
Ej. 4-2
77
5
10
15
20
25
30
35
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 5-1
93
Ej. 5-2
92
Ensayo 2
(1) Expresión y preparación de PHD2 humana
La PHD2 humana se expresó en células humanas (células 293FT). Se introdujo una secuencia registrada de PHD2 humana (NMR_022051) en el vector pcDNA3.1/Hygro(+) (Invitrogen), y se verificó la secuencia. El vector se introdujo en células 293FT (Invitrogen) que se cultivaron a 37°C en presencia de 5% de gas CO2 durante 48 horas; a continuación, se añadió una solución de lisis celular que contenía diversos inhibidores de proteasa y las células se rompieron para formar una suspensión. La suspensión de las células rotas se centrifugó a 4°C y 100.000 * g durante 30 minutos y el sobrenadante se recuperó como un producto lisado celular. El análisis mediante transferencia Western confirmó que la proteína PHD2 humana se expresó en el producto lisado celular.
(2) Medición de la actividad inhibidora de PHD2 humana
La actividad de la enzima PHD2 humana se midió con un sustrato que es un péptido parcial de 19 residuos basado en la secuencia de HIF-1a; específicamente, la hidroxilación de un residuo de prolina en el péptido se midió mediante PF (Polarización de Fluorescencia).
La enzima y el sustrato se diluyeron cada uno con un tampón tris-ácido clorhídrico 50 mM (pH 7,5) que contenía KCl
12,5 mM, MgCl2 3,75 mM, Sulfato de hierro 25 jM, ácido ascórbico 5 mM y DTT 2,5 mM, mientras que cada compuesto de ensayo se diluyó con dimetilsulfóxido (DMSO).
Se añadieron preliminarmente un compuesto de ensayo y la solución sustrato a placas de 384 pocillos y se inició la reacción añadiendo una solución de enzima PHD2 humana (40 ng/pocillo). Después de 20 minutos de incubación a 30°C, se añadió una solución de extinción que contenía EDTA y se cuantificó la cantidad de residuos de prolina hidroxilados mediante la unión a una solución de anticuerpo HIF-OH añadida mediante polarización de fluorescencia.
Se midió la polarización de fluorescencia de cada pocillo y se calculó la actividad inhibidora de PHD2 humana de cada compuesto de ensayo sobre la base de los valores para el grupo libre de compuesto de ensayo.
(3) Resultados
Los datos de inhibición de PHD2 humana para los compuestos de ensayo (%, la concentración del compuesto de ensayo fue 1 jM) se muestran en las siguientes Tablas 27-1 a 27-4. Para los compuestos representativos, sus valores de CI50 (nM) se muestran en la siguiente Tabla 28-1.
[Tabla 27-1]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-1
94
Ej. 1-2
92
Ej. 1-3
78
Ej. 1-4
96
Ej. 1-5
76
Ej. 1-6
57
Ej. 1-7
68
Ej. 1-8
87
Ej. 1-9
93
Ej. 1-10
92
Ej. 1-11
93
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-12
93
Ej. 1-13
81
Ej. 1-14
36
Ej. 1-15
86
Ej. 1-16
92
Ej. 1-17
85
Ej. 1-18
86
Ej. 1-19
81
Ej. 1-20
93
Ej. 1-21
73
Ej. 1-22
85
Ej. 1-23
82
Ej. 1-24
84
Ej. 1-25
76
Ej. 1-26
94
Ej. 1-27
89
Ej. 1-28
92
Ej. 1-29
86
Ej. 1-30
83
Ej. 1-31
89
Ej. 1-32
82
Ej. 1-33
84
Ej. 1-34
75
Ej. 1-35
90
Ej. 1-36
85
Ej. 1-37
89
Ej. 1-38
66
Ej. 1-39
86
Ej. 1-40
91
Ej. 1-41
90
Ej. 1-42
94
Ej. 1-43
79
Ej. 1-44
91
Ej. 1-45
88
Ej. 1-46
84
Ej. 1-47
81
Ej. 1-48
79
Ej. 1-49
55
Ej. 1-50
83
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-51
73
Ej. 1-52
78
Ej. 1-53
78
Ej. 1-54
71
Ej. 1-55
79
Ej. 1-56
69
Ej. 1-57
83
Ej. 1-58
71
Ej. 1-59
54
Ej. 1-60
76
Ej. 1-61
71
Ej. 1-62
68
Ej. 1-63
69
Ej. 1-64
81
Ej. 1-65
85
Ej. 1-66
77
Ej. 1-67
89
Ej. 1-68
66
Ej. 1-69
81
Ej. 1-70
95
Ej. 1-71
85
Ej. 1-72
89
Ej. 1-73
90
Ej. 1-74
86
Ej. 1-75
84
Ej. 1-76
79
Ej. 1-77
85
Ej. 1-78
78
Ej. 1-79
71
Ej. 1-80
88
Ej. 1-81
64
Ej. 1-82
77
Ej. 1-83
73
Ej. 1-84
67
Ej. 1-85
65
Ej. 1-86
71
Ej. 1-87
86
Ej. 1-88
55
Ej. 1-89
72
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-90
63
Ej. 1-91
94
Ej. 1-92
66
Ej. 1-93
81
Ej. 1-94
92
Ej. 1-95
91
Ej. 1-96
86
Ej. 1-97
91
Ej. 1-98
88
Ej. 1-99
92
Ej. 1-100
84
Ej. 1-101
86
Ej. 1-102
83
Ej. 1-103
82
Ej. 1-104
94
Ej. 1-105
83
Ej. 1-106
72
Ej. 1-107
90
Ej. 1-108
87
Ej. 1-109
77
Ej. 1-110
84
Ej. 1-111
80
Ej. 1-112
90
Ej. 1-113
84
Ej. 1-114
83
Ej. 1-115
83
Ej. 1-116
84
Ej. 1-117
92
Ej. 1-118
87
Ej. 1-119
84
Ej. 1-120
82
Ej. 1-121
71
Ej. 1-122
76
Ej. 1-123
93
Ej. 1-124
79
Ej. 1-125
97
Ej. 1-126
98
Ej. 1-127
95
Ej. 1-128
84
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-129
80
Ej. 1-130
90
Ej. 1-131
96
Ej. 1-132
94
Ej. 1-133
97
Ej. 1-134
85
Ej. 1-135
78
Ej. 1-136
88
Ej. 1-137
92
Ej. 1-138
97
Ej. 1-139
78
Ej. 1-140
85
Ej. 1-141
62
Ej. 1-142
52
Ej. 1-143
65
Ej. 1-144
85
Ej. 1-145
83
Ej. 1-146
70
Ej. 1-147
88
Ej. 1-148
82
Ej. 1-149
74
Ej. 1-150
71
[Tabla 27-2]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-151
63
Ej. 1-152
83
Ej. 1-153
63
Ej. 1-154
81
Ej. 1-155
83
Ej. 1-156
80
Ej. 1-157
73
Ej. 1-158
75
Ej. 1-159
90
Ej. 1-160
85
Ej. 1-161
62
Ej. 1-162
77
Ej. 1-163
90
Ej. 1-164
66
Ej. 1-165
55
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-166
86
Ej. 1-167
88
Ej. 1-168
69
Ej. 1-169
43
Ej. 1-170
45
Ej. 1-171
82
Ej. 1-172
79
Ej. 1-173
78
Ej. 1-174
74
Ej. 1-175
56
Ej. 1-176
80
Ej. 1-177
92
Ej. 1-178
92
Ej. 1-179
49
Ej. 1-180
65
Ej. 1-181
83
Ej. 1-182
71
Ej. 1-183
50
Ej. 1-184
60
Ej. 1-185
81
Ej. 1-186
77
Ej. 1-187
74
Ej. 1-188
63
Ej. 1-189
60
Ej. 1-190
85
Ej. 1-191
45
Ej. 1-192
49
Ej. 1-193
57
Ej. 1-194
57
Ej. 1-195
57
Ej. 1-196
48
Ej. 1-197
78
Ej. 1-198
79
Ej. 1-199
75
Ej. 1-200
99
Ej. 1-201
73
Ej. 1-202
69
Ej. 1-203
69
Ej. 1-204
79
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-205
98
Ej. 1-206
93
Ej. 1-207
93
Ej. 1-208
85
Ej. 1-209
95
Ej. 1-210
42
Ej. 1-211
79
Ej. 1-212
85
Ej. 1-213
88
Ej. 1-214
90
Ej. 1-215
86
Ej. 1-216
73
Ej. 1-217
60
Ej. 1-218
62
Ej. 1-219
88
Ej. 1-220
82
Ej. 1-221
73
Ej. 1-222
89
Ej. 1-223
96
Ej. 1-224
90
Ej. 1-225
98
Ej. 1-226
84
Ej. 1-227
75
Ej. 1-228
64
Ej. 1-229
60
Ej. 1-230
95
Ej. 1-231
44
Ej. 1-232
91
Ej. 1-233
93
Ej. 1-234
62
Ej. 1-235
93
Ej. 1-236
87
Ej. 1-237
84
Ej. 1-238
99
Ej. 1-239
87
Ej. 1-240
97
Ej. 1-241
101
Ej. 1-242
101
Ej. 1-243
92
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-244
50
Ej. 1-245
78
Ej. 1-246
92
Ej. 1-247
82
Ej. 1-248
94
Ej. 1-249
94
Ej. 1-250
81
Ej. 1-251
83
Ej. 1-252
98
Ej. 1-253
49
Ej. 1-254
96
Ej. 1-255
90
Ej. 1-256
91
Ej. 1-257
89
Ej. 1-258
90
Ej. 1-259
91
Ej. 1-260
92
Ej. 1-261
97
Ej. 1-262
87
Ej. 1-263
83
Ej. 1-264
90
Ej. 1-265
100
Ej. 1-266
89
Ej. 1-267
86
Ej. 1-268
85
Ej. 1-269
89
Ej. 1-270
90
Ej. 1-271
91
Ej. 1-272
82
Ej. 1-273
92
Ej. 1-274
94
Ej. 1-275
94
Ej. 1-276
92
Ej. 1-277
97
Ej. 1-278
94
Ej. 1-279
91
Ej. 1-280
98
Ej. 1-281
77
Ej. 1-282
99
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-283
97
Ej. 1-284
103
Ej. 1-285
100
Ej. 1-286
96
Ej. 1-287
104
Ej. 1-288
91
Ej. 1-289
98
Ej. 1-290
86
Ej. 1-291
86
Ej. 1-292
86
Ej. 1-293
33
Ej. 1-294
68
Ej. 1-295
74
Ej. 1-296
102
Ej. 1-297
94
Ej. 1-298
94
Ej. 1-299
64
Ej. 1-300
43
[Tabla 27-3]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-301
75
Ej. 1-302
79
Ej. 1-303
100
Ej. 1-304
72
Ej. 1-305
97
Ej. 1-306
99
Ej. 1-307
60
Ej. 1-308
41
Ej. 1-309
58
Ej. 1-310
59
Ej. 1-311
83
Ej. 1-312
86
Ej. 1-313
96
Ej. 1-314
86
Ej. 1-315
81
Ej. 1-316
87
Ej. 1-317
85
Ej. 1-318
96
Ej. 1-319
42
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-320
57
Ej. 1-321
84
Ej. 1-322
77
Ej. 1-323
87
Ej. 1-324
91
Ej. 1-325
90
Ej. 1-326
71
Ej. 1-327
81
Ej. 1-328
63
Ej. 1-329
87
Ej. 1-330
69
Ej. 1-331
75
Ej. 1-332
73
Ej. 1-333
91
Ej. 1-334
96
Ej. 1-335
73
Ej. 1-336
82
Ej. 1-337
66
Ej. 1-338
71
Ej. 1-339
40
Ej. 1-340
69
Ej. 1-341
66
Ej. 1-342
57
Ej. 1-343
51
Ej. 1-344
76
Ej. 1-345
55
Ej. 1-346
80
Ej. 1-347
55
Ej. 1-348
76
Ej. 1-349
74
Ej. 1-350
61
Ej. 1-351
81
Ej. 1-352
91
Ej. 1-353
100
Ej. 1-354
96
Ej. 1-355
98
Ej. 1-356
96
Ej. 1-357
74
Ej. 1-358
88
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-359
69
Ej. 1-360
90
Ej. 1-361
93
Ej. 1-362
83
Ej. 1-363
77
Ej. 1-364
97
Ej. 1-365
97
Ej. 1-366
103
Ej. 1-367
105
Ej. 1-368
101
Ej. 1-369
98
Ej. 1-370
84
Ej. 1-371
90
Ej. 1-372
89
Ej. 1-373
85
Ej. 1-374
96
Ej. 1-375
85
Ej. 1-376
100
Ej. 1-377
96
Ej. 1-378
98
Ej. 1-379
84
Ej. 1-380
92
Ej. 1-381
92
Ej. 1-382
83
Ej. 1-383
83
Ej. 1-384
82
Ej. 1-385
93
Ej. 1-386
92
Ej. 1-387
93
Ej. 1-388
92
Ej. 1-389
69
Ej. 1-390
89
Ej. 1-391
82
Ej. 1-392
98
Ej. 1-393
98
Ej. 1-394
83
Ej. 1-395
90
Ej. 1-396
89
Ej. 1-397
90
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-398
91
Ej. 1-399
55
Ej. 1-400
72
Ej. 1-401
90
Ej. 1-402
109
Ej. 1-403
102
Ej. 1-404
96
Ej. 1-405
90
Ej. 1-406
86
Ej. 1-407
85
Ej. 1-408
91
Ej. 1-409
98
Ej. 1-410
82
Ej. 1-411
90
Ej. 1-412
87
Ej. 1-413
75
Ej. 1-414
96
Ej. 1-415
94
Ej. 1-416
95
Ej. 1-417
99
Ej. 1-418
98
Ej. 1-419
98
Ej. 1-420
92
Ej. 1-421
99
Ej. 1-422
100
Ej. 1-423
96
Ej. 1-424
97
Ej. 1-425
90
Ej. 1-426
88
Ej. 1-427
95
Ej. 1-428
100
Ej. 1-429
96
Ej. 1-430
95
Ej. 1-431
99
Ej. 1-432
93
Ej. 1-433
76
Ej. 1-434
85
Ej. 1-435
87
Ej. 1-436
85
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-437
92
Ej. 1-438
90
Ej. 1-439
81
Ej. 1-440
98
Ej. 1-441
86
Ej. 1-442
98
Ej. 1-443
101
Ej. 1-444
88
Ej. 1-445
75
Ej. 1-446
94
Ej. 1-447
98
Ej. 1-448
92
Ej. 1-449
99
Ej. 1-450
97
[Tabla 27-4]
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 1-051
82
Ej. 1-452
67
Ej. 1-453
94
Ej. 1-454
95
Ej. 1-455
98
Ej. 1-456
98
Ej. 1-457
94
Ej. 1-458
89
Ej. 1-459
96
Ej. 1-460
92
Ej. 1-461
95
Ej. 1-462
87
Ej. 1-463
99
Ej. 1-464
87
Ej. 1-465
80
Ej. 1-466
77
Ej. 1-467
95
Ej. 1-468
85
Ej. 2-1
88
Ej. 2-2
98
Ej. 2-3
92
Ej. 2-4
88
Ej. 2-5
97
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 2-6
80
Ej. 2-7
91
Ej. 2-8
88
Ej. 2-9
82
Ej. 2-10
79
Ej. 2-11
91
Ej. 2-12
91
Ej. 2-13
87
Ej. 2-14
93
Ej. 2-15
90
Ej. 2-16
93
Ej. 2-17
87
Ej. 2-18
91
Ej. 2-19
93
Ej. 2-20
93
Ej. 2-21
93
Ej. 2-22
94
Ej. 2-23
96
Ej. 2-24
93
Ej. 2-25
96
Ej. 2-26
95
Ej. 2-27
96
Ej. 2-28
97
Ej. 2-29
95
Ej. 2-30
99
Ej. 2-31
93
Ej. 2-32
85
Ej. 2-33
91
Ej. 2-34
97
Ej. 2-35
96
Ej. 2-36
95
Ej. 2-37
91
Ej. 2-38
92
Ej. 2-39
93
Ej. 2-40
96
Ej. 2-41
93
Ej. 2-42
96
Ej. 2-43
95
Ej. 2-44
96
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 2-45
95
Ej. 2-46
93
Ej. 2-47
100
Ej. 2-48
103
Ej. 2-49
93
Ej. 2-50
99
Ej. 2-51
97
Ej. 2-52
95
Ej. 2-53
97
Ej. 2-54
87
Ej. 2-55
97
Ej. 2-56
92
Ej. 2-57
94
Ej. 2-58
92
Ej. 2-59
97
Ej. 2-60
96
Ej. 2-61
92
Ej. 3-1
95
Ej. 3-2
90
Ej. 4-1
67
Ej. 4-2
81
Ej. 4-3
72
Ej. 5-1
94
Ej. 5-2
90
Ej. 6-1
91
Ej. 6-2
77
Ej. 6-3
96
Ej. 6-4
10
Ej. 6-5
97
Ej. 6-6
87
Ej. 6-7
86
Ej. 6-8
83
Ej. 6-9
85
Ej. 6-10
76
Ej. 6-11
73
Ej. 6-12
67
Ej. 6-13
81
Ej. 6-14
80
Ej. 6-15
55
Núm. de Compuesto
Porcentaje de inhibición (% a 1 jM)
Ej. 6-16
26
Ej. 6-17
32
Ej. 6-18
24
Ej. 6-19
72
Ej. 6-20
84
Ej. 6-21
85
Ej. 6-22
88
Ej. 6-23
85
Ej. 6-24
78
Ej. 6-25
49
Ej. 6-26
16
Ej. 6-27
51
Ej. 6-28
42
Ej. 6-29
69
Ej. 6-30
45
Ej. 6-31
44
Ej. 6-32
4
Ej. 6-33
68
Ej. 6-34
70
Ej. 6-35
60
Ej. 6-36
30
Ej. 7-1
97
Ej. 7-2
88
Ej. 7-3
65
Ej. 8-1
16
Ej. 9-1
29
Ej. 9-2
23
Ej. 9-3
1
Ej. 9-4
42
Ej. 9-5
3
Ej. 10-1
34
Ej. 10-2
6
Ej. 10-4
10
Ej. 11-1
96
[Tabla 28-1]
Núm. de Compuesto
IC50 (nM)
Ej. 1-4
19
Ej. 1-28
88
Ej. 1-70
39
Núm. de Compuesto
IC50 (nM)
Ej. 1-72
94
Ej. 1-205
59
Ej. 1-209
49
Ej. 1-225
40
Ej. 1-226
409
Ej. 1-252
87
Ej. 1-254
24
Ej. 1-255
66
Ej. 1-256
66
Ej. 1-257
75
Ej. 1-258
63
Ej. 1-259
96
Ej. 1-260
69
Ej. 1-265
24
Ej. 1-273
112
Ej. 1-274
108
Ej. 1-275
99
Ej. 1-282
77
Ej. 1-283
63
Ej. 1-284
40
Ej. 1-285
43
Ej. 1-286
61
Ej. 1-287
45
Ej. 1-288
146
Ej. 1-289
68
Ej. 1-296
15
Ej. 1-297
89
Ej. 1-298
79
Ej. 1-333
92
Ej. 1-353
43
Ej. 1-354
61
Ej. 1-355
52
Ej. 1-356
60
Ej. 1-365
56
Ej. 1-366
19
Ej. 1-367
26
Ej. 1-368
41
Ej. 1-376
22
Ej. 1-377
15
Núm. de Compuesto
IC50 (nM)
Ej. 1-378
14
Ej. 1-385
54
Ej. 1-386
48
Ej. 1-392
26
Ej. 1-393
32
Ej. 1-404
56
Ej. 1-408
72
Ej. 1-409
25
Ej. 1-440
39
Ej. 1-443
21
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor de PHD2 superior y, por medio de la presente 5 invención, es posible proporcionar productos farmacéuticos que son eficaces para prevenir o tratar enfermedades causadas por anemia y similares, y se espera que esto disminuya la carga sobre los pacientes y por lo tanto contribuyan al desarrollo de la industria farmacéutica.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I')
    [Fórmula 269] OH O
    imagen1
    (I’)
    (en donde en la fórmula (I'),
    W representa la fórmula -CR15R16-, la fórmula -CR11R12CR13R14-, o la fórmula - CH2CR17R18CH2-;
    R15 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo;
    R16 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4;
    siempre que R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
    R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo C1-C4 o fenilo;
    R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o alquilo C1-C4;
    siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno;
    R13 representa un átomo de hidrógeno, carbamoilo, alquilo C1-C4 (el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3 y dialquil(C1-C3)amino), haloalquilo C1-C4, fenilo, piridilo, bencilo o fenetilo;
    R14 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o halo-alquilo C1-C4;
    siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en metilo, bencilo, fenilcarbonilo y oxo);
    siempre que dichos R12 y R13, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
    R representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4;
    R18 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4;
    siempre que R17 y R18, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8;
    Y representa un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (el alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi y uno de los átomos de carbono en el alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo);
    R2 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 (el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y haloalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6)}, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a3 de sustituyentes), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo [el pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], tiazolilo [el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y morfolino], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a5 de sustituyentes), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo [piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)], benzotiofenilo, quinolilo,
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    metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor), heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno [el heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, fenilalquilo C1-C3, cicloalquil(C1-C3)alquil(C1-C3)carbonilo y fenil-alcoxi(C1- C3)carbonilo], o la siguiente fórmula (I")
    [Fórmula 270]
    -CONR5CH2-R6(I")
    [en donde en la fórmula (I"),
    R5 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C3 y R6 representa fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y fenilo)],
    el grupo a3 de sustituyentes consiste en hidroxi, ciano, carboxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3- Ca (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) ], fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6)}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), cicloalquenilo C3-C8 (el cicloalquenilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a4 de sustituyentes), tienilo (el tienilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), pirimidinilo (el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un amino), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, carbamoilo, cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y dialquil(C1-C6)amino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6), oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), indazolilo (el indazolilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6), benzotriazolilo, imidazotiazolilo y dialquil(C1-C6)amino], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3- Ca, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6 y haloalcoxi C1-C6), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), pirimidiniloxi, piperazinilo (el piperazinilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, dialquil(Cr C6)amino, piridilo, fenilo y 2-oxopirrolidinilo), dialquil(C1-C6)aminocarbonilo (donde los dos alquilos C1-C6 en dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman opcionalmente un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno), alquil(C1-C6)sulfanilo y alquil(C1-C6)sulfonilo;
    el grupo a4 de sustituyentes consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(Cr C6)aminosulfonilo;
    el grupo a5 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6) y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo a6 de sustituyentes), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un halógeno átomo, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está
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    opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi Ci-C6], piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno);
    el grupo a6 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6;
    Y4 representa alcano(C1-C4)diilo;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o metilo;
    R4 representa -COOH, -CONHOH o tetrazolilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (I') mencionada anteriormente,
    Y4 es metanodiilo,
    R3 es un átomo de hidrógeno,
    R4 es -COOH,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en la fórmula general (I') mencionada anteriormente, W tiene la fórmula -CR15R16-, y el compuesto está representado por la fórmula general (I'-1):
    imagen2
    imagen3
    (en donde en la fórmula (I'-1),
    R15 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4, o fenilo,
    R16 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4,
    siempre que R15 y R16, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en la fórmula general (I') mencionada anteriormente,
    11 1 O HO -1A
    W tiene la fórmula-CR R CR R -, y el compuesto está representado por la fórmula general (I'-2):
    (en donde en la fórmula (I'-2),
    1
    [Fórmula 272] OH
    R!'
    R,Jt
    R1á-L
    R14
    (F-2)
    imagen4
    R11 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo C1-C4, o fenilo,
    R12 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o alquilo C1-C4,
    siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno;
    R13 es un átomo de hidrógeno, carbamoilo, alquilo C1-C4 (el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3 y dialquil(C1-C3)amino), haloalquilo C1- C4, fenilo, piridilo, bencilo o fenetilo;
    R14 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4,
    siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8, un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en metilo, bencilo, fenilcarbonilo y oxo),
    siempre que R12 y R13 mencionada anteriormente, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8),
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  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde en la fórmula general (I'-2) mencionada anteriormente,
    Y es un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (uno de los átomos de carbono en la alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo),
    R2 es cicloalquilo C3-C8 {el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 (el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6) y piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6)}, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a3 de sustituyentes anteriormente mencionado), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo [el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6)], imidazolilo (el imidazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo), isoxazolilo [el isoxazolilo está opcionalmente sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], oxazolilo (el oxazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y fenilo), tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo y morfolino), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a5 de sustituyentes anteriormente mencionado), piridazinilo [el piridazinilo está opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8)], pirimidinilo [el pirimidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno alquilo C1-C6)], pirazinilo [el pirazinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8) y fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8)], benzotiofenilo, quinolilo o metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor),
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde en la fórmula general (I'-2) mencionada anteriormente, R11 es un átomo de hidrógeno,
    R12 es un átomo de hidrógeno,
    R13 es un átomo de hidrógeno,
    R14 es un átomo de hidrógeno,
    Y es metanodiilo,
    R2 es
    fenilo {el fenilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo [el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en carboxi, ciano, hidroxi, sulfamoilo, átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonilo,
    monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo (el alquilo C1-C6 en el monoalquil(C1-C6)aminosulfonilo está opcionalmente sustituido con un hidroxi), y dialquil(C1-C6)aminosulfonilo], piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y alquil(C1-C6)sulfonilo), fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8) y puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de halógeno};
    piridilo {el piridilo está sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), piridilo, fenoxilo [el fenoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 (el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un fenilo) y haloalcoxi C1-C6] y piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), y adicionalmente puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6}; o
    pirazinilo que está sustituido con un fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8), o una sal farmacéuticamente
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  7. 7. El siguiente compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-(4-fenoxibencil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[6-(4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-({4-hidroxi-2-oxo-1-[(6-fenoxi-3-piridinil)metil]-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-({1-[4-(4-fluorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-({4-hidroxi-1-[4-(4-metilfenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-[(1-{[6-(4-cianofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-({4-hidroxi-2-oxo-1-[4-(2-pirimidiniloxi)bencil]-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-[(1^[6-(4-fluorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1^[6-(4-cloro1^enoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({6-[4-(trifluorometil)fenoxi]-3-piridinil}metil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[6-(3-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(3-fluorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-({4-hidroxi-1-[4-(3-metilfenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-[(1-{[5-(4-fluorofenoxi)-2-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[5-(4-metilfenoxi)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-({1-[4-(4-clorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{4-[(6-metil-3-piridinil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(2-fluorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[6-(2-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-({1-[4-(2-fluorofenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-({4-hidroxi-1-[4-(2-metilfenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-[(1-{[6-(3-clorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-3-piridinil}metil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-({4-hidroxi-1-[4-(3-metoxifenoxi)bencil]-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({6-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-3-piridinil}metil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-[(1-{4-[(5-fluoro-2-piridinil)oxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{4-[(5-cloro-2-piridinil)oxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(4-ciclopropilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{4-[(5-metil-2-piridinil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-(4-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}bencil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-{[4-hidroxi-1-({5-metil-6-[(6-metil-3-piridinil)oxi]-3-piridinil}metil)-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-
    piridinil]carbonil}glicina;
    N-[(1-{[5-(4-clorofenoxi)-2-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[6-(3-metoxifenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{4-[(6-cloro-3-piridinil)oxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-({5-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2-piridinil}metil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-{[4-hidroxi-2-oxo-1-(4-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]oxi}bencil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]carbonil}glicina;
    N-[(1-{[6-(3-cloro-4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(4-etilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-2-oxo-1-{[6-(4-propilfenoxi)-3-piridinil]metil}-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[6-(4-isopropilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[5-(4-metilfenoxi)-2-pirazinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-({1-[4-(3,4-dimetilfenoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}carbonil)glicina;
    N-[(1-{[5-cloro-6-(4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[5-fluoro-6-(4-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{4-[(5-ciclopropil-2-piridinil)oxi]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(4-hidroxi-1-{[2-(4-metilfenoxi)-5-pirimidinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[6-(4-clorofenoxi)-5-metil-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina;
    N-[(1-{[5-(4-clorofenoxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina; o
    N-[(1-{[5-(4-ciclopropilfenoxi)-2-pirazinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-[(1-{[6-(4-clorofenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-[(1-{[6-(4-ciclopropilfenoxi)-3-piridinil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que es N-[(4-hidroxi-1-{[6-(3-metilfenoxi)-3-piridinil]metil}-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, que es N-[(1-{[6-(3-fluorofenoxi)-3-piridinil]metN}-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-[(4-hidroxi-1-{4-[(6-metil-3-piridinil)oxi]bencil}-2-oxo-1,2,5,6- tetrahidro-3-piridinil)carbonil]glicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (I') mencionada anteriormente, en donde
    11 12 13 14
    W tiene la fórmula-CR R CR R -, y el compuesto esta representado por la fórmula general (I):
    [Fórmula 273]
    OH 0
    Rl1 _ 1
    ,L. A ^ x. ,OH
    R --
    f T K Y
    R'
    0
    R14
    N 0
    (I)
    (en donde en la fórmula (I),
    R11 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4, o fenilo,
    R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4,
    siempre que R11 y R12, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno;
    R13 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, fenilo, bencilo o fenetilo,
    R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4,
    siempre que R13 y R14, junto con el átomo de carbono adyacente, formen opcionalmente cicloalcano C3-C8 o un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un átomo de oxígeno, siempre que R12 y R13 mencionados anteriormente, junto con los átomos de carbono adyacentes, formen opcionalmente cicloalcano
    C3-C8;
    Y es un enlace sencillo o alcano(C1-C6)diilo (uno de los átomos de carbono en la alcano(C1-C6)diilo está opcionalmente sustituido con cicloalcano(C3-C6)-1,1-diilo);
    R2 es cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo y bencilo), fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a1 de sustituyentes), naftilo, indanilo, tetrahidronaftilo, pirazolilo [el pirazolilo está sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1- C6) y puede estar sustituido adicionalmente con un alquilo C1-C6], imidazolilo (el imidazolilo está sustituido con un fenilo), isoxazolilo [el isoxazolilo está sustituido con un fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], oxazolilo (el oxazolilo está sustituido con un fenilo y puede estar sustituido adicionalmente con un alquilo C1-C6), tiazolilo (el tiazolilo está sustituido con un fenilo), piridilo [el piridilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno), ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6) y fenilsulfanilo (el fenilsulfanilo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno)], pirimidinilo (el pirimidinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo), benzotiofenilo, quinolilo o metilendioxifenilo (el metilendioxifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor);
    el grupo a1 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 {el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, fenilo y alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-C8 (el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6)]}, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo a2 de sustituyentes), tienilo, pirazolilo (el pirazolilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6), isoxazolilo, tiazolilo (el tiazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-C6), piridilo (el piridilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), quinolilo, alcoxi C1-C6 [el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y fenilo (el fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alquilo C1-C6)], haloalcoxi C1-C6, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalcoxi C3-C8, fenoxi (el fenoxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6y
    - 304 -
    haloalcoxi Ci-Ca), piridiloxi (el piridiloxi está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo Ci-Ca y haloalquilo Ci-Ca) y alquil(Ci-Ca)sulfanilo; el grupo a2 de sustituyentes consiste en un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo Ci-Ca, haloalquilo CiCa, fenilo, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca, alquil(Ci-Ca)carbonilo y dialquil(Ci-Ca)aminosulfonilo),
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    i4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a i3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
    i0 i5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a i3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de PHD2.
    ia. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a i3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la promoción de la producción de EPO. i5
    i7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a i3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de la anemia.
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