CN101678011B

CN101678011B - 螺氮茚酮化合物

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Publication number: CN101678011B
Application number: CN2008800161415A
Authority: CN
Inventors: J·M·弗莱彻尔; J·J·黑尔; 缪守武; P·瓦查尔
Original assignee: MERCK
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2007-05-16
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2028-05-12
Also published as: EP2160187A1; CN101678011A; CA2685942A1; WO2008144266A1; US20100137297A1; EP2160187A4; EP2160187B1; JP5349462B2; US8309544B2; AU2008254270A1; JP2010527366A; AU2008254270B2

Abstract

本发明涉及用作HIF脯氨酸羟化酶抑制剂以治疗贫血等病症的螺氮茚酮化合物。

Description

螺氮茚酮化合物

发明背景

氧对于细胞和组织的递送不足会带来贫血，贫血定义为血液携氧容量不足，和缺血，其中由于血管收缩或阻断而引起血液供应受限制。贫血可能是由于血红细胞的损失(出血)、过度血红细胞破坏(溶血)或红血球生成(从在骨髓中发现的前体生成血红细胞)不足而引起的。贫血的症状可包括虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能受损以及生命质量的一般降低。慢性和/或严重贫血可导致心肌、脑或周围缺血的加重以及导致心力衰竭。缺血定义为氧对于组织或器官的绝对或相对不足，并且可由病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等引起。心脏、脑和肾对由于低血供应而引起的缺血压力尤其敏感。

贫血的主要药物治疗是施用重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体。对于与肾病有关的贫血、化疗引起的贫血、HIV治疗导致的贫血或者由于血液损失引起的贫血，施用重组EPO来增加激素的供应，校正血红细胞的不足以及增加血液携氧容量。EPO替换对于刺激最佳红血球生成并不总是足够的(例如在具有铁加工不足的患者中)，并且具有相关风险。

缺氧诱导因子(HIF)已经被鉴定为细胞对于低氧反应的主要调节物。HIF是一种杂二聚基因转录因子，其由高度调控的α-亚基(HIF-α)和组成型表达的β-亚基(HIF-β，还称为ARNT或芳基烃受体核转运蛋白)组成。据报道，HIF靶基因与红血球生成(例如促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面有关。涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白的基因也是HIF的靶。

在正常氧条件下，HIF-α是与分子氧反应的底物，该反应通过称为PHD-1(EGLN2或卵层化异常9同系物2、PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN₃)铁(II)-、2-酮基戊二酸-和抗坏血酸-依赖性双加氧酶催化。HIF-α的脯氨酸残基被羟基化(例如HIF-1α的Pro-402和Pro-564)，并且所得产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶，肿瘤抑制蛋白von-HippelLindau是涉及蛋白泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合物的组分。在低氧下，HIF-α羟基化反应的效力较低，并且HIF-α能够与HIF-β二聚，HIF二聚体被转运到细胞核中，在细胞核中，该二聚体与HIF靶基因的低氧反应增强子元件结合。

已知，HIF的细胞水平在低氧以及暴露于低氧模拟剂之后增加。低氧模拟剂包括但不限于特定金属离子(例如钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如去铁敏)和2-ketoglurate的类似物(例如N-草酰基甘氨酸)。本发明化合物抑制HIF脯氨酸羟化酶(PHD-1、PHD-2、PHD-3)，并且还调节HIF水平。因此，这些化合物可用于治疗和/或预防其中希望HIF调节的疾病或病症例如贫血和缺血。作为重组促红细胞生成素治疗的替代选择，本发明化合物提供了用于控制贫血的更简单和更广谱的方法。

发明概述

本发明涉及抑制HIF脯氨酸羟化酶的化合物，其在提高促红细胞生成素的内源性生成中的应用，及其在治疗与促红细胞生成素的内源性生成降低有关的病症例如贫血等病症中的应用，以及包含所述化合物和可药用载体的药物组合物。

发明详述

本发明提供了式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：

其中

A是具有至少一个杂原子X的杂环或氢；

X选自N、O和S；

B是碳环或杂环；

p是0或1；

R¹、R²、R¹⁵和R¹⁶独立地选自i)氢；ii)C₁-C₄烷基，所述烷基任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代；iii)三氟甲基；iv)2，2，2-三氟乙基；和v)-CO₂H；R³、R⁴和R⁵独立地选自氢、F、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-OC₁-C₄烷基)-、(C₀-C₆烷基)₂NC(O)-、-(C₀-C₆烷基)C(O)NH(C₀-C₆烷基)、-(C₀-C₆烷基)C(O)O(C₀-C₆烷基)、-(C₀-C₆烷基)芳基、-(C₀-C₆烷基)C(O)芳基、-(C₀-C₆烷基)C(O)杂芳基和-(C₀-C₆烷基)杂芳基，其中所述芳基、杂芳基分别任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)和氰基；

连接在同一碳原子上的R³和R⁴一起形成氧代基或完成C₃-C₆环烷基环，或者

连接在相邻碳原子上的R³和R⁴一起完成C₃-C₆环烷基环，或者

连接在非相邻碳原子上的R³和R⁴一起代表C₁-C₂亚烷基；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自氢、卤素、任选被1-5个氟取代的C₁-C₆烷基、NH₂、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、CN、N₃、-OH、任选被1-5个氟取代的-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-O-芳基、芳基-S(O)_0-2-、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、(C₀-C₆烷基)C(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)-C(O)_1-2(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)₂NC(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基分别任选被1-3个基团R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹取代，R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)和氰基；

其中R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹中的任何两个与环系B的原子一起形成5-8元环。

式I的一个子集是这样的化合物，其中A是5元杂芳环，其中X是氮，并且所述环任选具有1-3个选自N、O和S的另外的杂原子。在该子集的一个实施方案中，A是咪唑-2-基。在第二个实施方案中，A是2-吡咯基。

式I的第二个子集是这样的化合物，其中A是6元杂芳环，其中X是氮，并且所述环任选具有1个另外的氮原子。在该子集的一个实施方案中，A是2-吡啶基。

式I的第三个子集是这样的化合物，其中基团

选自氢、1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-环丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-苄基-2-咪唑基、3-三氟甲基-2-吡啶基、3-(甲氧基羰基)甲基-2-吡啶基、1-(氨基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(氨基羰基甲基)-2-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-咪唑基咪唑基、羧基和1-(羧基乙基)-1-咪唑基。

式I的第三个子集的一个变型是这样的化合物，其中基团

选自1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-环丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-苄基-2-咪唑基和3-三氟甲基-2-吡啶基。

式I的第四个子集是这样的化合物，其中B是芳基。在一个实施方案中，B是苯基。在另一个实施方案中，B是萘基。在另一个实施方案中，B是联苯基。

式I的第五个子集是这样的化合物，其中B是7-12元二环杂环。在一个实施方案中，B是8-12元二环杂芳环系；在一个亚组中，B是8-10元稠合二环杂芳环系，在另一个亚组中，B是10-12元二环杂芳环系，其中每个还经由键与另一个环连接。在另一个实施方案中，B是7-12元二环不饱和杂环。

式I的第六个子集是这样的化合物，其中B选自苯基、4-联苯基、3-联苯基、1-萘基、2-萘基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、7-喹喔啉基、6-喹唑啉基、7-噌啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并噁唑啉基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、6-(1-吡咯基)-3-吡啶基、吡啶基、色酮基、噻唑基、噻吩基、4-(2-噻吩基)-苯基、芴基、(9-氧代)-2-芴基、2-苯基)-4-(1，3-噻唑基)和2-苯基-5-(1，3-噻唑基)。

式I的第七个子集是这样的化合物，其中基团

选自4-联苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-异喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(环丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-异喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羟基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基、4-(3-氟苯基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基、4-(3-甲基吡啶基)苯基、4-(4-3-甲基吡啶基)环己基、4-(2-苯基)-1，3-噻唑基、5-(4-甲基-2-苯基)-噻唑基、2-(5-苯基)噻吩基、4-(2-噻吩基)苯基、4-(3-甲基-4-吡啶基)苯基、4-(4-吡啶基)苯基、2-芴基和2-9-氧代-芴基。

在本发明的该实施方案的一个变型中，

选自4-联苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-异喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(环丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-异喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羟基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基。

在本发明的一个实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸分别独立地选自氢、卤素、任选被1-5个氟取代的C₁-C₆烷基和-CN。

在本发明的另一个实施方案中，R³、R⁴、R⁵分别独立地选自氢、羧基、乙酸、-C(OH)CO₂H、吡啶基羰基-、-C(OH)吡啶基、-C(OH)CO₂C_1-6烷基、-C(OH)CONH₂、-C(OH)CONHC(CH₃)₂和-C(OH)CONHCH₂CO₂H。

式I的第八个子集是这样的化合物，其中p是0。

式I的第九个子集是这样的化合物，其中A和R¹都是氢，并且R²是-CO₂H。

式I的第十个子集是具有式Ic的化合物及其可药用盐和溶剂化物：

其中

A是杂环；

X选自N、O和S；

B是碳环或杂环；

p是0或1；

R¹、R²、R¹⁵和R¹⁶独立地选自i)氢；ii)C₁-C₄烷基，所述烷基任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代；iii)三氟甲基；和iv)2，2，2-三氟乙基；

R³、R⁴和R⁵独立地选自氢、F、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-OC₁-C₄烷基，或者

连接在非相邻碳原子上的R³和R⁴一起代表C₁-C₂亚烷基；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴独立地选自氢、卤素、任选被1-5个氟取代的C₁-C₆烷基、NH₂、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、CN、N₃、-OH、任选被1-5个氟取代的-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-O-芳基、芳基-S(O)_0-2-、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、(C₀-C₆烷基)C(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)-C(O)_1-2(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)₂NC(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基分别任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)和氰基。

式Ic的一个子集是这样的化合物，其中A是5元杂芳环，其中X是氮，并且所述环任选具有1-3个选自N、O和S的另外的杂原子。在该子集的一个实施方案中，A是咪唑-2-基。在第二个实施方案中，A是2-吡咯基。

式Ic的第二个子集是这样的化合物，其中A是6元杂芳环，其中X是氮，并且所述环任选具有1个另外的氮原子。在一个实施方案中，A是2-吡啶基。

式Ic的第三个子集是这样的化合物，其中基团

式Ic的第四个子集是这样的化合物，其中B是芳基。在一个实施方案中，B是苯基。在另一个实施方案中，B是萘基。在另一个实施方案中，B是联苯基。

式Ic的第五个子集是这样的化合物，其中B是7-12元二环杂环。在一个实施方案中，B是8-12元二环杂芳环系；在一个亚组中，B是8-10元稠合二环杂芳环系，在另一个亚组中，B是10-12元二环杂芳环系，其中每个还经由键与另一个环连接。在另一个实施方案中，B是7-12元二环不饱和杂环。

式Ic的第六个子集是这样的化合物，其中B选自苯基、4-联苯基、3-联苯基、1-萘基、2-萘基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、7-喹喔啉基、6-喹唑啉基、7-噌啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并噁唑啉基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、6-(1-吡咯基)-3-吡啶基、吡啶基和色酮基。

式Ic的第七个子集是这样的化合物，其中基团

式Ic的第八个子集是这样的化合物，其中p是0。

式I的第十个子集是具有式Ia的化合物及其可药用盐和溶剂化物：

其中A选自(i)5元杂芳环，其中X是氮、氧或硫，并且任选具有1、2或3个另外的氮原子，以及任选与苯环或者5或6元杂芳环稠合；和(ii)6元杂芳环，其中X是氮，并且任选具有1或2个另外的氮原子，以及任选与苯环或者5或6元芳环稠合；B选自(i)6-12元碳环芳环；(ii)5元单环杂芳环，所述杂芳环具有选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选具有1、2或3个另外的氮原子；(iii)6元单环杂芳环，所述杂芳环具有1、2或3个氮原子，和(iv)8-12元二环杂芳环，所述杂芳环具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；

R³-R¹⁴如式I下面所定义。

在式Ia的一个子集中，环A(包括X)选自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基。

在式Ia的第二个子集中，B选自苯基、萘基、联苯基和具有1-3个环氮原子的8-10元稠合二环杂芳环系。

式Ia的第三个子集是具有式Ib的化合物及其可药用盐和溶剂化物：

其中A(包括X)选自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基；B选自苯基、萘基、联苯基和和具有1-3个环氮原子的8-10元稠合二环杂芳环系；并且R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³如式I下面所定义。

式I的一个子集是具有式Id的化合物及其可药用盐和溶剂化物：

其中B选自(i)6-12元碳环芳环；(ii)5元单环杂芳环，所述杂芳环具有选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选具有1、2或3个另外的氮原子；(iii)6元单环杂芳环，所述杂芳环具有1、2或3个氮原子；和(iv)8-12元二环杂芳环，所述杂芳环具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；

R³-R¹⁴如式I下面所定义。

在式Id的第一个子集中，B选自苯基、萘基、联苯基和具有1-3个环氮原子的8-10元稠合二环杂芳环系。

本发明化合物的非限制性实例包括：

1-联苯-4-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-环丙基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸甲酯；

乙酸6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘基酯；

6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘甲酸甲酯；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4-溴苯基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]萘-2，3-二甲腈；

1-(2-甲基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4′-氟联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4′-叔丁基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)异喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹唑啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(1H-吲哚-5-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(3-氯噌啉-7-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-3-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

4′-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]联苯-3-甲腈；

1-联苯-3-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(6-环丙基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(3，4-二甲基苯基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-6-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-异喹啉-6-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(4-苯氧基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(7-甲氧基喹啉-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(7-氯喹啉-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(6-羟基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(1-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-5-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸；

1-联苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-甲腈；

1′-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-1′-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-4-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(4-吡啶-2-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(3′-氟联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；

1-(4′-甲基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}烟酸；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(2-噻吩基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(3-噻吩基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(9H-芴-2-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(9-氧代-9H-芴-2-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

2-[(1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]烟酰胺；

2-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；

3-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；

2-(2-{[2-氧代-1-(4-吡啶-4-基苯基)-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酰胺；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-[4-(3-甲基吡啶-4-基)环己基]-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-6-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-4-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-7-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-6-氟-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-6-甲基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-4-甲基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-6-氰基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-联苯-4-基-4-氰基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

(1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)乙酸

1-联苯-4-基-1′-(羧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；

{2-[(1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸；

[1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羟基)乙酸甲酯；

1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；

1-联苯-4-基-1′-(羧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-甲酸；[1-联苯-4-基-2-氧代-2′-(吡啶-2-基羰基)-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]乙酸；

{1-联苯-4-基-2′-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基}乙酸；

[1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羟基)乙酸；

[1-联苯-4-基-2-氧代-1′(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羟基)乙酸；

2-[1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羟基乙酰胺；

2-[1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基]-2-羟基-N-异丙基乙酰胺；

N-[[1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羟基)乙酰基]甘氨酸；和

其可药用盐和溶剂化物。

除非另有说明，否则本文所用的“烷基”包括支链和直链饱和脂族烃基，包括具有所指定碳原子数的所有异构体；例如“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)包括所有己基和戊基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。“亚烷基”是指支链和直链饱和脂族烃基，包括具有所指定碳原子数的所有异构体，并且具有两个末端链连接；例如，术语“A-C₄亚烷基-B”代表例如A-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-B、A-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-B、A-CH₂-CH(CH₂CH₃)-B、A-CH₂-C(CH₃)(CH₃)-B等。“烷氧基”代表经由氧桥连接的指定数目碳原子的直链或支链烷基；例如，“C₁-C₆烷氧基”包括-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-O(CH₂)₅CH₃等。

除非另外专门指出仅是“未取代的”或者仅是“取代的”，否则烷基是未取代的或者在每个碳原子上被1-3个取代基取代，所述取代基是卤素、C₁-C₂₀烷基、CF₃、NH₂、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代基、CN、N₃、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2-、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、-O(C₁-C₆烷基)CF₃、(C₀-C₆烷基)C(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)-、(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)_1-2(C₀-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-、-NH(C₁-C₆烷基)NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、NHC(O)OC₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆烷基)NHSO₂(C₁-C₆烷基)、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环、卤代-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。

术语“链烯基”是指具有指定数目碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链碳链。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，4-己二烯基等。

术语“炔基”是指具有指定数目碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丁炔基等。

除非另有说明，否则本文所用术语“碳环”(及其变型例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i)C₃-C₈单环饱和或不饱和环或(ii)C₇-C₁₂二环饱和或不饱和环系。(ii)中的每个环经由键与另一个环连接或者与另一个环稠合(包括螺稠合)，并且每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在导致稳定化合物的任何碳原子上与分子的其余部分连接。

饱和碳环形成碳环的子集，其中整个环系(单环或多环)是饱和的。饱和单环碳环还称为环烷基环，例如环丙基、环丁基等。稠合二环碳环是碳环的另一个子集，其中在C₇-C₁₀二环环系中，每个环是饱和或不饱和的，并且两个相邻碳原子(或者对于螺稠合，一个碳原子)被环系中的每个环共享。饱和二环碳环是这样的碳环，其中两个环都是饱和的。不饱和二环碳环是这样的碳环，其中一个环是不饱和的，并且另一个环是不饱和或饱和的。除非另有说明，否则碳环是未取代的或者被C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6炔基、芳基、卤素、NH₂或OH取代。稠合二环不饱和碳环的一个子集是这样的二环碳环，其中一个环是苯环，另一个环是饱和或不饱和的，并且经由导致稳定化合物的任何碳原子连接。该子集的代表性实例包括下列：

芳族碳环形成碳环的另一个子集。术语“芳基”是指芳族单环或多环碳环环系，其中多环系中的单个碳环与另一个环稠合或者经由单键与另一个环连接。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯基。

术语“环烷基”是指具有具有指定总环碳原子的烷烃的环；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

术语“杂环”(及其变型例如“杂环的”或“杂环基”)广义上是指(i)稳定的4-8元饱和或不饱和单环，或(ii)稳定的7-12元二环环系，其中(ii)中的每个环经由键与另一个环连接或者与另一个环稠合(包括螺稠合)，并且每个环是饱和或不饱和的，单环或二环环系含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1-6个杂原子或者1-4个杂原子)，和平衡数目的碳原子(单环通常含有至少一个碳原子，并且环系通常含有至少两个碳原子)；并且其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选是氧化的，任何一个或多个氮杂原子任选是季铵化的。除非另有说明，否则杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接，条件是该连接导致产生稳定结构。除非另有说明，否则当杂环具有取代基时，应当理解，取代基可以连接在环中的任何原子上，无论是杂原子还是碳原子，条件是产生稳定的化学结构。

饱和杂环形成杂环的一个子集，即，术语“饱和杂环”一般是指如上所定义的杂环，其中整个环系(无论是单环还是多环)是饱和的。术语“饱和杂环”是指4-8元饱和单环或者稳定的7-12元二环环系，所述环由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-硫氧杂环己烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基(或四氢化呋喃基)、四氢噻吩基和四氢噻喃基。

杂芳环形成杂环的另一个子集，即，术语“杂芳环”(或者“杂芳基”)一般是指如上所定义的杂环，其中整个环系(无论是单环还是多环)是芳族环系。术语“杂芳环”是指5或6元单环芳环或者7-12元二环芳环，并且是由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成。对于含有至少一个氮原子的取代的杂芳基环(例如吡啶)，这样的取代可以是导致形成N-氧化物的取代。单环杂芳环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基团)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。二环杂芳环的实例包括苯并三唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡唑并[3，4-b]吡啶、咪唑并[2，1-b](1，3)噻唑(即

6-(1-吡咯基)-3-吡啶基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基和4-(吡啶-4-基)苯基。

杂环的另一个子集是不饱和杂环，其中一个或两个环是不饱和的(条件是整个环系不是芳族的)。不饱和杂环的代表性实例包括二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢二氮杂萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并噁唑啉基、2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯基(即

)和苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(即

)。在本文的一些上下文中，

也称为具有连接在两个相邻碳原子上的取代基亚甲二氧基的苯基。还包括基团例如色酮和香豆素。

除非另外专门指出仅是“未取代的”或者仅是“取代的”，否则环烷基、环烯基、环烷基、芳基(包括苯基)和杂芳基是未取代的或者取代的(还称为“任选取代的”)。除非专门提供取代基，否则取代或任选取代的环烷基、环烯基、芳基(包括苯基，作为单独取代基或者作为取代基的一部分例如在芳氧基和芳烷基中)、杂芳基(作为单独取代基或者作为取代基的一部分例如在杂芳氧基和杂芳烷基)的取代基是1-3个独立地选自下列的基团：卤素、任选被1-5个氟取代的C₁-C₆烷基、NH₂、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代基、CN、N₃、-OH、任选被1-5个氟取代的-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2-、芳基-S(O)_0-2-、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、(C₀-C₆烷基)C(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)-、(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)_1-2(C₀-C₆亚烷基)-、(C₀-C₆烷基)₂NC(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂芳基、卤代-杂芳烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂芳基和氰基-杂芳烷基。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。

术语“卤代烷基”是指具有指定数目碳原子的烷基，其中一个至所有氢原子被卤素原子替代。

术语“芳烷基”和“杂芳烷基”是指经由C₁-C₄亚烷基与分子的其余部分连接的芳基/杂芳基。

在表达语例如“C_0-6亚烷基”中使用的术语“C₀”是指共价键；或者，当在表达语例如“C_0-6烷基”中使用时，是指氢。类似地，当限定基团中一定数目原子存在的整数等于0时，这是指与其相邻的原子通过键直接连接；例如，在结构中，其中s是等于0、1或2的整数，当s是0时，该结构是

或者其是指所指示的原子不存在，例如-S(O)₀-是指-S-。

除非相反地明确指出，否则“不饱和”环是部分或完全不饱和环。例如，“不饱和单环C₆碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。

除非相反地明确指出，否则本文提及的所有范围都是包括性的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。

当任何变量在任何成分中或者在描绘和描述本发明化合物的任何式中出现一次以上时，其定义在每次出现时独立于在每一其他出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是允许的。对于含有具有重复术语的术语的变量定义，例如(CRⁱR^j)_r，其中r是整数2，Rⁱ是定义的变量，并且R^j是定义的变量，Rⁱ的值在其出现的每一次可以不同，并且R^j的值在其出现的每一次可以不同。例如，如果Rⁱ和R^j独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRⁱR^j)₂可以是

旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体

本文描述的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映体存在。当本发明化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们还可以作为非对映体存在。本发明包括作为基本上纯的拆分的对映体，其外消旋混合物以及非对映体混合物的所有这样可能的立体异构体。上文显示的式I没有给出在一定位置上的确定立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。可以通过例如从适当溶剂中分步结晶来分离对映体的非对映体对，并且可以通过常规方法，例如通过使用旋光性酸或碱作为拆分剂或者在手性HPLC柱上来将由此获得的对映体对分离成单独的立体异构体。此外，通式I化合物的任何对映体或非对映体可以通过使用已知构型的旋光性原料或试剂的立体特异性合成来获得。

当本发明化合物含有烯属双键时，除非另有说明，这样的双键包括E和Z几何异构体。

某些本发明化合物可以具有不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH₂C(O)-(酮基形式)的化合物可经历互变异构，形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式)。单独的酮基和烯醇形式及其混合物都包括在本发明范围内。

盐

术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸制成的盐。当本发明化合物是酸性的时，其相应的盐可以由可药用无毒碱，包括无机碱和有机碱而方便地制得。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(二价铜盐和亚铜盐)、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(三价锰盐和二价锰盐)、钾盐、钠盐、锌盐等盐。优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由可药用有机无毒碱制备的盐包括天然与合成来源的伯胺、仲胺和叔胺的盐。可由其形成盐的可药用有机无毒碱包括例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明化合物是碱性的时，其相应的盐可以适宜地由可药用无毒无机酸和有机酸制得。这样的酸包括例如苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲酸盐、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

溶剂化物

本发明在其范围内包括式I化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由溶质(即式I化合物)或其可药用盐与不干扰溶质生物活性的溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。当溶剂是水时，溶剂化物称为水合物；水合物包括但不限于半水合物、一水合物、倍半水合物、二水合物和三水合物。

前药

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。这样的前药通常是本发明化合物的官能衍生物，其易于在体内转化成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括用以下化合物治疗所描述的各种病症：式I化合物，或者这样的化合物，其不是式I化合物，但是在对患者给药后，在体内转化成式I化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如“Design of Prodrugs，”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。

应用

本发明化合物是缺氧诱导因子(HIF)脯氨酸羟化酶的抑制剂，并且可用于治疗和预防其中希望调节HIF的疾病和病症例如贫血和缺血。本发明化合物可以以选择和控制的方式诱导缺氧诱导因子稳定，和迅速并且可逆地刺激促红细胞生成素生成和分泌。因此，本发明的另一个方面提供了治疗或预防哺乳动物中疾病或病症的方法，所述治疗或预防是通过HIF脯氨酸羟化酶抑制来影响或促进的，所述方法包括施用有效抑制HIF脯氨酸羟化酶的量的式I化合物。本发明的这个方面还包括式I化合物在制备用于治疗或预防通过HIF脯氨酸羟化酶调节的疾病或病症的药物中的应用。

一个实施方案是促进哺乳动物中促红细胞生成素的内源性生成的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效促进促红细胞生成素的内源性生成的量的式I化合物。

另一个实施方案是治疗哺乳动物中贫血的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。“贫血”包括但不限于慢性肾病贫血，化疗诱导的贫血(例如由于感染疾病例如HIV和丙肝病毒的抗病毒药物治疗而导致的贫血)，慢性疾病的贫血，与癌症有关的贫血，由癌症放疗导致的贫血，慢性免疫病症例如类风湿性关节炎、炎性肠病和狼疮的贫血，以及由于月经或衰老导致的贫血，或者在具有铁加工缺陷的其他个体例如铁充满但是不能充分利用铁的个体中的贫血。

另一个实施方案是治疗哺乳动物中缺血疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。

联合治疗

式I化合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物可用于治疗的疾病或病症的其他药物联合使用。这样的其他药物可以以其常用的途径和量，与式I化合物同时或先后施用。当式I化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有式I化合物以及这样的其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物包括除了式I化合物以外还含有一种或多种其他活性组分的那些。

给药途径/剂量

根据本发明，可通过能够使得活性组分化合物与温血动物体内作用位点接触的任何方法来施用本发明化合物以治疗或预防疾患、疾病和病症。例如，给药可以是口服给药，局部给药，包括经皮给药，经眼给药，颊给药，鼻内给药，吸入给药，阴道给药，直肠给药，池内给药和胃肠外给药。本文所用术语“胃肠外”是指给药模式，包括皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输注，胸骨内或腹膜内。对于本申请的目的，温血动物是具有适应性机能的动物王国的成员，并且包括哺乳动物和鸟类。

化合物可以作为单独的治疗剂或者在治疗剂组合中，通过用于药物的常规方法给药。化合物可以单独给药，但是通常与药物载体一起给药，所述药物载体是基于所选的给药途径和标准药物实践来选择的。

所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，疾病程度，并行发生的治疗的种类(如果有的话)，治疗频率以及所期望的效果性质。活性组分化合物的日剂量通常为约1.0-2000毫克/天。通常，10-500毫克/天，分一次或多次施用，能有效获得所需结果。这些剂量是治疗和预防上述疾患、疾病和病症例如贫血的有效量。

药物组合物

本发明的另一个方面提供了药物组合物，所述组合物包含式I化合物与可药用载体。如在药物组合物中的术语“组合物”意欲包括含有活性组分和构成载体的惰性组分(可药用赋形剂)的产品以及直接或间接由任何两种或更多种组分的组合、复合或聚集或者由一种或多种组分的解离或者由一种或多种组分的其他类型反应或相互作用而获得的任何产品。因此，本发明药物组合物包括通过将式I化合物、另外的活性组分以及可药用赋形剂混合而制备的组合物。

本发明药物组合物包括作为活性组分的式I化合物(或其可药用盐)、可药用载体和任选其他治疗组分或辅助剂。组合物包括适于以下给药途径的组合物：口服给药、直肠给药、局部给药和胃肠外给药(包括皮下、肌内和静脉内给药)，虽然对于任何给定情况，最合适的途径将取决于具体宿主，以及给予活性组分来治疗的病症的性质和严重程度。药物组合物可以适宜地呈单位剂型，并且通过药物领域众所周知的任何方法来制得。

活性组分可以在固体剂型例如胶囊、片剂、锭剂、糖锭剂、粒剂和粉剂，或者液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和悬浮剂中给药。活性组分还可以在无菌液体剂型例如分散液、悬浮液或溶液中胃肠外给药。还可以用于施用活性组分的其他剂型是用于局部给药的膏剂、霜剂、滴剂、透皮贴剂或粉剂，用于眼睛给药的眼用溶液或悬浮液制剂，即滴眼剂，用于吸入或鼻内给药的气雾剂或喷雾剂或粉剂，或者用于直肠或阴道给药的霜剂、膏剂、喷雾剂或栓剂。

明胶胶囊含有活性组分和粉末载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂还可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊都可制成缓释产品以提供药物在数小时期间持续释放。压缩片剂可以是糖包衣的或者膜包衣的以掩饰任何不良味道以及保护片剂不受环境的影响，或者肠包衣片以在胃肠道中选择性地崩解。

用于口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。

通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是适用于胃肠外给药用溶液的载体。用于胃肠外给药的溶液优选包含活性组分的水溶性盐、合适的稳定剂以及如果需要的话缓冲剂物质。抗氧化剂例如单独或者组合使用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血是合适的稳定剂。柠檬酸及其盐和EDTA钠也是有用的。此外，胃肠外给药用溶液可以包含防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。

合适的药物载体描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，这是本领域的标准参考教科书。

对于通过吸入给药，本发明化合物可以方便地以气雾剂形式递送，气雾剂从加压包装或喷雾器中呈送。化合物还可以作为粉剂递送，可以配制粉剂，并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入器装置而吸入。对于吸入，优选的递送系统是计量计量吸入(MDI)气雾剂，其可以配制成式I化合物在合适的推进剂例如氟烃或烃中的悬浮液或溶液。

对于经眼给药，可以用式I化合物在适当眼用载体中的适当重量百分比的溶液或悬浮液配制眼用制剂，这样化合物保持与眼睛表面接触足够的时间以容许化合物透入眼睛的角膜和内部区域。

对于本发明化合物的给药，有用的药物剂型包括但不限于软明胶胶囊、片剂、胃肠外注射剂和口服悬浮液。

通过给每一标准两片式(two-piece)硬明胶胶囊填充100毫克活性组分粉末、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁可以制得多个单位胶囊。

制备活性组分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过正排量泵注射到明胶内以形成含有100毫克活性组分的软明胶胶囊。洗涤胶囊并干燥。

通过常规方法制备多个片剂，这样剂量单位是100毫克活性组分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。施加合适的包衣以提高适口性或延迟吸收。

适于通过注射而胃肠外给药的组合物是这样制备的：将1.5％重量的活性组分在10％体积的丙二醇中搅拌。用注射用水补足溶液的体积并且灭菌。

制备口服给药用的水悬浮液，使得每5毫升含有100毫克细分散的活性组分、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨醇溶液U.S.P.和0.025毫升香兰素。

当本发明化合物逐渐给药或者与另一种治疗剂联合给药时，一般可以使用相同剂型。当药物在物理组合中给药时，应当根据组合药物的相容性来选择剂型和给药途径。因此，应当理解，术语联合给药包括同时或者先后给药两种治疗剂，或者作为两种活性组分的固定剂量组合来给药。

合成

在下面的实施方案中举例说明制备本发明化合物的方法。对于本领域技术人员来说，其他合成方案将是显而易见的。实施例举例说明了式I化合物的制备，这样不是视为限制如权利要求书所限定的本发明范围。除非另有说明，否则所有变量如上文所定义。

本文中使用的缩写如下：Ac＝乙酰基；BOC＝叔丁氧基羰基；DCM＝二氯甲烷；DME＝甲醚；DMF＝二甲基甲酰胺；LiHMDS＝六甲基乙硅氮烷锂；Me＝甲基；TFA＝三氟乙酸

反应方案1

Z是卤素

(1)p是0，并且B是芳基或杂芳基；CuI，K₂CO₃，MeCN，CH₃NH(CH₂)₂NHCH₃

(2)p是0，并且B不是芳基或杂芳基，或者p是1，并且B是碳环或杂环；KF-氧化铝，MeCN

式II化合物可以通过本领域已知的方法制得，例如在以下文献中描述的方法：(a)Freund，R.；Mederski，W.K.R.Helvetica Chimica Acta2000，83，1247.(b)Ganguly，A.K.；Wang，C.H；David，M.；Bartner，P.；Chan，T.M.Tetrahedron Lett.2002，43，6865.(c)Bell，I.M.；Gallicchio，S.N.；Theberge，C.R.；Zhang，X.-F.；Stump，C.；Zartman，C.B.，WO₂004082605。如上面的反应方案中所示，通过与式III化合物反应，可以将式II化合物转化成式IV化合物。在一个方面，其中B是芳基或杂芳基，该反应使用铜盐(例如CuI)、碱(例如无水碳酸钾)和二胺配体(例如N，N′-二甲基乙二胺或N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺)在有机溶剂(例如乙腈或二氧杂环己烷)中进行。或者，通过以下反应来完成化合物II转化成其中B是芳基或杂芳基的化合物IV：将化合物II与化合物III反应，其中Z是硼酸(Z＝-B(OH)₂)或硼酸酯，所述反应使用叔有机碱或无机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和氢化钠)和铜盐(例如Cu(OAc)₂、CuCl₂)，在各种溶剂(例如二氯甲烷、THF、二氧杂环己烷、乙腈)中进行：Konkel，M.J.；Packiarajan，M.；Chen，H.；Topiwala，U.P.；Jimenez，H.；Talisman，I.J.；Coate，H.；Walker，M.W Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3950-3954。在某些情况下，使用铜盐(例如溴化铜)、强碱(例如氢化钠)在各种溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中完成化合物II向化合物IV的转化。

在第二个方面，其中B不是芳基或杂芳基，或者p是1，并且B是碳环或杂环，conversion of II to IV is accomplished by reaction with therespective electrophile通过与各自的亲电子试剂III(其中Z是例如卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯)，在以氧化铝为载体的KF的促进下，在有机溶剂(例如乙腈)中反应，来完成化合物II向化合物IV的转化。或者，使用强碱(例如氢化钠、叔丁醇钾)在有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)来完成该转化。

通过与酸例如氯化氢、三氟乙酸、硫酸或溴化氢反应来将化合物IV中的Boc-基团脱保护，所述反应不使用溶剂，或者在有机溶剂例如二氯甲烷、二氧杂环己烷和乙醚中进行。

化合物I的形成是这样完成的：使用羰基化合物V和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)将Boc-脱保护产物进行一罐式(one-pot)还原胺化，或者通过类似于反应方案1的分步方法，首先用相应的羰基化合物V形成亚胺，然后用还原剂(例如硼氢化钠、使用披钯碳氢化或者在乙酸中的锌)将亚胺还原。化合物I的形成是这样完成：将Boc-脱保护产物与化合物VI，其中Z是卤素(或其他基团例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)，和碱(例如三乙胺)反应，所述反应不使用溶剂，或者在有机溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中进行。

反应方案1中描述的反应顺序中的步骤可以以不同顺序进行，例如以反应方案2中显示的顺序，采用与上面反应方案1中所述基本上相同的反应条件和适当试剂来进行。

反应方案2

Z是卤素

制备中间体A

将羟吲哚(44g，330mmol)溶解在DME(880mL)中，并且将该溶液冷却至-78℃。经由40分钟加入LiHMDS/DME溶液(550mL，通过将246g 97％ LiHMDS溶解在750mL DME中而制备的)，将内温保持在＜-55℃。经由30分钟将该悬浮液温热至-30℃，加入N-BOC-二(2-氯乙基)胺(92.1g，380mmol)在DME(120mL)中的溶液。让该反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。经由2天分批加入另外280mL LiHMDS溶液。将该反应混合物倒入1.65L 2N HCl和冰内，并且老化。将该混合物用乙醚(1L)和己烷(1L)洗涤，并且分离各层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，并且用Darco G-60处理。将该混合物经由MgSO₄过滤，并且将滤液浓缩至浆液。把浆液过滤，并且将滤饼用己烷洗涤，获得了本标题化合物，为白色固体。

实施例1

1-联苯-4-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)- 酮

步骤A：

在烘箱干燥的烧瓶中，将中间体A(2.8g，9.26mmol)和4-碘联苯(3.37g，12.04mmol)溶解在乙腈(100ml)中，并且通过向溶液中通入氮气流将该混合物在40℃脱气20分钟。依次加入无水碳酸钾(3.84g，27.8mmol)、碘化铜(I)(0.441g，2.315mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(0.204g，2.315mmol)，并且将所得反应混合物在80℃于氮气下加热15小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用0.1M HCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所需产物通过硅胶柱色谱进一步纯化：用乙酸乙酯在己烷中的混合物：0-40％/1.3L进行梯度洗脱。LCMS(方法B)：4.10min，m/z(M-BocH)⁺＝355.1.

步骤B：将4M HCl的二氧杂环己烷溶液(60ml，240mmol)经由注射器一次性加到步骤A的产物(3g，6.60mmol)中，并且将所得混合物在室温搅拌1小时，浓缩至大约30mL体积，并且冷却至10℃。通过过滤收集固体，用10mL二氧杂环己烷洗涤，并且在干燥器中干燥，获得了脱保护的步骤A产物。LCMS(方法B)2.92min，m/z(MH)⁺＝355.1.

步骤C：向步骤B的产物(0.507g，4.60mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中依次加入1-甲基咪唑-2-甲醛(1.2g，3.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.60g，12.28mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2小时。加入甲醇(20mL)，并且将该混合物在室温搅拌5分钟并浓缩。通过制备反相HPLC(方法C)完成最终的纯化，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；¹H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.49(m，5H)，7.38(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.97(s，3H)，2.25(m，2H)，3.00(m，2H)，2.12(m，4H)；LCMS(方法A)：1.75min，m/z(MH)⁺＝449.3。

实施例2-6

根据实施例1中描述的一般方法制备了下列化合物，并且以三氟乙酸盐形式分离出来。

实施例7

乙酸6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)- 基]-2-萘基酯

步骤A：将4M HCl的二氧杂环己烷溶液(60ml，240mmol)经由注射器一次性加到中间体A(2g，6.60mmol)中，并且将所得混合物在室温搅拌1小时，并浓缩。将该白色固体在干燥器中干燥，获得了脱保护的中间体A。LCMS(方法B)0.56min，m/z(MH)⁺＝203.1.

步骤B：

向步骤A产物(800mg，3.35mmol)和3-甲基吡啶-2-甲醛(528mg，4.36mmol)在DCM(15ml)内的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。加入甲醇(10mL)，并且将该混合物再搅拌5分钟，并浓缩。通过制备反相HPLC(方法C)进一步纯化获得了所需产物，以三氟乙酸盐形式分离出来；LCMS(方法B)0.56min，m/z(MH)⁺＝308.1.

步骤C：在烘箱干燥的烧瓶中，将步骤B的化合物(150mg，0.5mmol)和2-溴萘-6-甲酸甲酯(259mg，1mmol)溶解在乙腈(3ml)中，并且通过向溶液中通入氮气流来将该混合物在40℃脱气20分钟。依次加入无水碳酸钾(202mg，1.5mmol)、碘化(I)铜(17mg，0.1mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(11mg，0.12mmol)，并且将所得反应混合物在80℃加热15小时，并且冷却至室温。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用0.1M HCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备反相HPLC(方法C)进一步纯化，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.33(m，2H)，2.40(s，3H)，2.61(m，2H)，3.77(m，2H)，4.00(s，3H)，4.11(m，2H)，4.72(s，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝5.5Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.57(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(m，3H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56(d，J＝4.0Hz，1H)，8.73(s，1H)；LCMS(方法B)：3.05min，m/z(MH)+＝492.0.

实施例8-43

根据实施例7中描述的一般方法制备了下列化合物，并且以三氟乙酸盐形式分离出来。

实施例44

1-联苯-4-基-5-溴-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)- 酮

步骤A.

将中间体A(1g，3.31mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.618g，3.47mmol)溶解在DMF(20ml)中，并且在室温搅拌20小时，然后与冷水(250mL)合并。通过过滤收集白色沉淀，将固体用另外100mL睡洗涤，在干燥器中干燥。使用Biotage 40M通过柱色谱纯化，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯0-60％/1.3L，获得了所需产物，LCMS(方法B)：3.41min，m/z(MNa)⁺＝402.9/404.9。

步骤B.使用类似于在实施例7步骤A-C中描述的方法将步骤A的产物转化成本标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.33(m，2H)，2.39(s，3H)，2.56(m，2H)，3.75(m，2H)，4.09(m，2H)，4.70(s，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.85-7.95(m，6H)，8.21(m，3H)，8.40(m，2H)，8.78(d，J＝3.2Hz，1H)；LCMS(方法B)：3.25min，m/z(MH)+＝537.1/539.1。

实施例45

{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸

向实施例6的化合物(28mg，0.058mmol)在THF/水＝1/1(3mL)内的溶液中加入氢氧化锂(6.98mg，0.291mmol)，并且将所得混合物在50℃搅拌1小时。通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；LCMS(方法A)：1.35min，m/z(MH)⁺＝468.0；¹H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.02(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.17(s，2H)，3.20(m，2H)，2.96(m，2H)，2.16(m，4H)。

实施例46

1-联苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-甲腈

步骤A.

按照类似于实施例7步骤A和B中描述的方法由实施例44步骤A的产物制备了上述化合物。

步骤B.

将步骤A的产物(200mg，0.518mmol)、氰化锌(122mg，1.036mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(51.3mg，0.052mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁(14.24mg，0.026mmol)在DMF(20ml)和水(0.2ml)中合并。将该反应混合物用氮气流脱气1小时，然后在氮气氛下于115℃加热60小时，并过滤。过制备反相HPLC(方法C)纯化该粗反应混合物的溶液，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；LCMS(方法B)：3.17min，m/z(MH)+＝485.4；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(t，J＝7.3Hz，2H)，7.71(d，J＝7.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.07(m，2H)，3.75(m，2H)，2.58(m，2H)，2.41(s，3H)，2.38(m，2H)。

实施例47

1′-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

步骤A.

按照类似于实施例1步骤A-C中描述的方法制备了上述化合物。

步骤B.在烘箱干燥的烧瓶中，于氮气流下经由10分钟向1.4M溴化甲基镁在乙醚内的溶液(6ml，8.40mmol)中滴加1M氯化锌的乙醚溶液(10mL，10mmol)。用氮气流将该反应混合物脱气10分钟。依次加入四(三苯基膦)钯(11.25mg，9.74μmol)和步骤A的产物(25mg，0.049mmol)。将该反应混合物在惰性气氛下于55℃加热10分钟，冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1M HCl溶液(50mL)洗涤，干燥，并浓缩.通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；LCMS(方法B)：2.75min，m/z(MH)+＝449.1；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(td，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝10.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.05(m，2H)，3.72(m，2H)，2.59(m，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.34(m，2H)。

实施例48

1′-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)- 酮

步骤A.

按照类似于实施例1步骤A-B中描述的方法制备了上述化合物。

步骤B.

向步骤A的化合物(51.4mg，0.249mmol)在DCM(1.5ml)内的溶液中依次加入1-苄基咪唑-2-基二氯甲烷和三乙胺(0.25mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；LCMS(方法A)：1.74min，m/z(MH)⁺＝500.0；¹H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(m，3H)，7.44(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.58(s，2H)，4.13(s，2H)，3.20(m，2H)，2.92(m，2H)，2.06(m，4H)。

实施例49

1-联苯-4-基-1′-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

本标题化合物是这样制备的：按照类似于实施例48的方法，由实施例1步骤B的产物和(3-三氟甲基吡啶-2-基)亚甲基氯化物开始，所述(3-三氟甲基吡啶-2-基)亚甲基氯化物是由(3-三氟甲基吡啶-2-基)甲醇通过用亚硫酰氯处理而获得的(Radl等人，J.Heterocyclic Chem.，2006，43：1447)。通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了本标题化合物，以三氟乙酸盐形式分离出来；LCMS(方法A)：2.04min，m/z(MH)⁺＝514.0。

实施例50-69

实施例70-73

下面的实施例70-73是根据用于制备中间体A所述的方法，由相应的取代的羟吲哚或由相应的氮杂羟吲哚开始，然后按照类似于实施例2的步骤顺序而制备的。

实施例74和75

下面的实施例74和75的甲基衍生物是根据实施例47步骤B所述的方法由相应的溴化物实施例制备的。

实施例76和77

下面的实施例76和77的腈衍生物是根据实施例46步骤B所述的方法由相应的溴化物实施例制备的。

实施例78和79

实施例78是根据实施例1步骤A、B和以下方案制备的：将步骤B的产物(1mmol)与乙腈(15mL)、三乙胺(5mmol)和溴乙酸叔丁酯(2mmol)合并，并且将所得混合物在室温搅拌12小时，浓缩，并且通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了L-002088861-001P的叔丁基酯，为三氟乙酸盐。通过将产物与25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液合并，在室温搅拌10小时并浓缩来将该酯脱保护。通过制备反相HPLC(方法C)分离出了实施例78的化合物，三氟乙酸盐。实施例79的化合物是按照相同方法制备的。

实施例80

{2-[(1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸

将含有56mg(0.107mmol)根据实施例1的方法制备的1-联苯-4-基-1′-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮、6.14mg(0.011mmol)Pd3(dba)₂、THF(无水)和6.26mg(0.011mmol)Q-PHOS的烧瓶脱气三次。经由注射器向该混合物中加入0.427ml(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(氯化)锌的THF溶液(0.5M)(0.214mmol)，并且将该混合物再回流4小时。将该混合物冷却，用20ml乙酸乙酯和10ml水稀释，用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。将合并的有机级份减压蒸发。通过质量定向的HPLC(方法C)纯化残余物，获得了42mg{2-[(1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法A)：2.43min，m/z(MH)⁺＝560.0.将{2-[(1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-3-基}乙酸叔丁酯水解，获得了实施例L-002094061-001X：¹NMR(CDCl₃)：δ＝2.08(m，2H)，2.68(m，2H)，3.73(m，2H)，3.82(m，2H)，4.07(m，2H)，4.67(m，2H)，6.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19-7.76(m，14H)8.58(m，1H)；LCMS(方法A)：1.90min，m/z(MH)⁺＝504.0。

实施例81

甲基[1-联苯-4-基-2-氧代-1′-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2′-基](羟基)乙酸酯

将525mg(1.155mmol)1-联苯-4-基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(即合成实施例1步骤A的产物)在6ml THF中的溶液冷却至-78℃，并且用325mg(1.386mmol)金雀花碱和0.99ml(1.386mmol)仲丁基锂(1.4M的THF溶液)处理。将该混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃经由插管向该溶液中加入103mg(1.155mmol)CuCN和98mg(2.31mmol)LiCl在8ml THF中的预混合均匀溶液.将该反应混合物在在-78℃搅拌40分钟。然后加入氯(氧代)乙酸甲酯170mg(1.386mmol)，并且将所得溶液在在-78℃搅拌40分钟，温热至室温并且搅拌30分钟。将该混合物与水(10ml)合并，然后经由

过滤，并且用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥，过滤，并且将溶剂减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了165mg 1-联苯-4-基-2′-[甲氧基(氧代)乙酰基]-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯，为黄色固体。LCMS(方法A)：1.30min，m/z(M-55)⁺＝485.0.在与合成实施例1步骤B和C相同的条件下将该中间体转化成实施例81。实施例81：1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.30(m，1H)，2.39(s，3H)，2.45(m，1H)，2.57(m，2H)，3.34，3.43(s，3H)，3.74(m，2H)，4.08(m，2H)，4.71(s，2H)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21-7.84(m，13H)，8.04(m，1H)，8.54(d，1H，4.6Hz)；LCMS(方法A)：1.70min，m/z(MH)⁺＝548.0。

实施例82-85

下面的实施例82-85是按照实施例81中所述的合成方法，使用另外的亲电子试剂与以下中间体锂化物质反应：CO₂，以制备用于合成实施例82和83的关键中间体，2-吡啶羰基氯以制备实施例84，和2-吡啶甲醛以制备实施例85。

实施例86-92

实施例86是由实施例81的化合物通过如下所述的水解而制备的：将实施例81的化合物与THF(10mL)、水(5mL)和氢氧化锂(20mmol)合并，并且在50℃加热5小时，用1M HCl酸化，浓缩，并且通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了本标题化合物实施例86，以三氟乙酸盐形式分离出来。下面的化合物实施例87、88、89、90、91和92都是实施例86的所有异构体，是通过手性HPLC以相对洗脱顺序分离出来的。

实施例93和94

实施例93是由实施例81的化合物通过如下所述的水解而制备的：将实施例81的化合物与50％硫酸合并，搅拌2小时，并且通过制备反相HPLC(方法C)纯化，获得了本标题化合物实施例93，以三氟乙酸盐形式分离出来。下面的化合物都是实施例93的所有异构体，是通过手性HPLC以相对洗脱顺序分离出来的。

实施例95和96

下面的化合物实施例95和96是由实施例86的化合物通过标准EDC介导的酰胺偶联制备的。

用于HPLC分析和纯化的方法A-C的定义：

方法A：LCMS的条件：质谱仪：Micromass ZQ单四极，电子喷雾正电离，完全扫描模式(150-750amu，0.5s)；HPLC：Agilent 1100，二元泵；DAD UV检测器：Hardware/software Waters/Micromass MassLynx4.0；柱：Waters Xterra，3.0mm宽，50mm长，3.5微米填充材料；运行时间：5.5min；流速：1.0ml/min.；流动相A＝水+0.05％ TFA，B＝乙腈+0.05％ TFA；梯度：时间/％A/％B：0.00/90/10，3.25/2/98，3.75/2/98，4.00/90/10。

方法B：LCMS的条件：质谱仪：Micromass ZQ单四极，电子喷雾正电离，完全扫描模式(150-750amu in 0.5s)；HPLC：Agilent 1100，二元泵；DAD UV检测器：Hardware/software Waters/Micromass MassLynx4.0；柱：Waters Xterra，3.0mm宽，50mm长，3.5微米填充材料；运行时间：5.5min；流速：1.0ml/min.；流动相A＝水+0.05％TFA，B＝乙腈+0.05％ TFA；梯度：时间/％A/％B：0.00/90/10，3.75/2/98，4.75/2/98，4.76/90/10，5.5/90/10。

方法C：制备反相液相色谱(RPHPLC)使用Waters MS DirectedPurification System进行，其由2525 Binary Gradient Pump、2767Injector/Collector和2996 PDA UV检测器构成，流动相：水和乙腈(分别含有0.1％TFA)的梯度，柱：Waters Xterra(50×3mm，3.5微米填充材料).

生物测定：

使用下面描述的测定来评估本发明化合物的生物活性：

向1μL96-孔平板的每个孔中加入1μl测试化合物在DMSO中的溶液和20μl测定缓冲液(50mM Tris pH 7.4/0.01％Tween-20/0.1mg/ml牛血清白蛋白/10μM硫酸亚铁/1mM抗坏血酸钠/20μg/ml过氧化氢酶)，所述缓冲液含有0.15μg/ml FLAG-标记的全长PHD2，所述PHD2是在杆状病毒Sf9细胞中表达和纯化的。在室温预培养30分钟后，通过加入4μL底物(终浓度为0.2μM的2-氧代戊二酸和0.5μM HIF-1α肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)来开始酶反应。在室温培养2小时后，终止该反应，并且通过加入25μL中止/检测混合物至终浓度为1mM的邻菲咯啉、0.1mM EDTA、0.5nM抗-(His)₆ LANCE试剂(Perkin-Elmer Life Sciences)、100nM AF647-标记的链霉抗生物素蛋白(Invitrogen)和2μg/ml(His)₆-VHL复合物(S.Tan(2001)Protein Expr.Purif.21，224-234)来展开信号。测定在665 and 620nm的时间分辨荧光信号的比例，并且计算相对于平行运转的未抑制对照样本的抑制百分比。在上述测定中，实施例1-69的化合物具有≤1000nM的IC₅₀值。

可以类似地测定对于HIF-PHD1和HIF-PHD3的催化活性的抑制。

Claims

1.化合物，其中所述化合物选自：

1-联苯-3-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(6-环丙基吡啶-3-基)-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1′-[(1-甲基-1H)-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-6-基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

1-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚 -3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；

及其可药用盐。

2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物与可药用载体。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于促进哺乳动物中促红细胞生成素的内源性生成的药物中的用途。

4.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗哺乳动物中贫血的药物中的用途。

5.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由HIF脯氨酸羟化酶介导的病症的药物中的应用。