CN108884096B - 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途。
Description
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途:
其中L、W、X、Y、Z、v、w、R1和R6如本文所述。
背景技术
盘状结构域受体(DDR)是I型跨膜糖蛋白,其以两种受体DDR1和DDR2为代表。DDR1主要在上皮细胞中表达,而DDR2主要在基质中表达。DDR1亚家族包括通过选择性剪接产生的五种同种型,其中DDR1a和DDR1b是最常见的同种型,而DDR1d和DDR1e分别是截短的或非活性的激酶。单个蛋白质代表DDR2亚型。DDR1是由胶原蛋白激活的受体酪氨酸激酶(RTK)。DDR1在胚胎发育期间和成体组织中广泛表达,特别是在皮肤、肺、肝、肾、肠、结肠和脑的上皮细胞中。在胶原蛋白受体家族中,DDR是唯一一种响应于各种胶原蛋白而经受自身磷酸化的RTK。
DDR的胞外域在结构上由盘状蛋白(DS)结构域、DS样结构域和细胞外近膜(EJXM)区构成,其后是单通道跨膜区段。受体的细胞内部分由相对长的细胞内近膜(IJXM)区和C-末端激酶结构域(KD)构成。DDR展现出非典型的激活动力学,其表现为缓慢和持续的磷酸化,这表明受体激活的独特机制将DDR与RTK家族的其它成员区分开来。DDR启动对细胞-胶原蛋白相互作用至关重要的信号传导途径且因此在涉及胶原蛋白重塑的许多生理和病理状况中起关键作用[Leitinger,B.,Discoidin domain receptor functions inphysiological and pathological conditions.International review of cell andmolecular biology,2014.310:p.39-87;Hohenester,E.,Signalling complexes at thecell-matrix interface.Current opinion in structural biology,2014.29C:p.10-16]。
关于DDR1生理功能的一些启示可通过DDR1敲除小鼠表型间接推断[Vogel,W.F.,et al.,Discoidin domain receptor 1 tyrosine kinase has an essential role inmammary gland development.Molecular and cellular biology,2001.21(8):p.2906-17]。DDR1敲除小鼠在妊娠期存活,但体型比对照同窝小鼠小,这显示某些器官发育缺陷诸如乳腺发育受损、腓骨钙化差和骨盆较窄。除了DDR1敲除小鼠中存在的上述缺陷之外,由于肺泡上皮细胞不能分泌乳蛋白,突变雌性不能分泌乳汁。妊娠期间DDR1缺失雌性小鼠显示出小叶-肺泡上皮细胞的过度增殖和异常分化。出生时,肺泡显示细胞内脂质产生和沉积,但未能将乳汁分泌到中央腔。在早期发育期阶段,由于突变小鼠中细胞增殖率的显著增加,乳腺发育缺陷表现为乳腺导管生长延迟、初级导管扩大和末端乳芽。此外,在DDR1敲除小鼠的乳腺上皮细胞中和周围显示出大量的胶原蛋白沉积。
DDR1敲除成年小鼠表现出蛋白尿和尿棘细胞。电子显微镜检查结果表明上皮下肾小球基底膜的增厚及足细胞裂孔隔膜的局灶性丧失。这些数据表明DDR1缺陷性足细胞中细胞-基质通讯的丧失似乎导致基底膜蛋白的过量积累,这导致足突的受扰锚固和裂孔隔膜的破坏。换言之,IV型胶原蛋白和DDR1之间的相互作用在维持肾小球基底膜的结构完整性中起重要作用[Gross,O.,et al.,DDR1-deficient mice show localized subepithelialGBM thickening with focal loss of slit diaphragms and proteinuria.KidneyInternational,2004.66(1):p.102-11]。
尽管在DDR1缺失小鼠中发现了一些发育缺陷,但这些小鼠在理解这些受体在各种疾病中的作用方面是有价值的,包括癌症、动脉粥样硬化、肺和肝纤维化、肾损伤和骨关节炎。
许多癌症的特征在于失调的激酶组表达和活化。DDR部分通过调节癌细胞与胶原蛋白的相互作用在癌症进展和转移过程中起关键作用[Valiathan,R.R.,et al.,Discoidin domain receptor tyrosine kinases:new players in cancerprogression.Cancer metastasis reviews,2012.31(1-2):p.295-321]。两种DDR都在大量不同类型的癌症中过度表达,其范围从肺癌、乳腺癌、脑癌、食道癌、头颈癌、肝癌和前列腺癌到淋巴瘤和白血病。在许多研究中已经显示出失调的DDR表达与患者的不利结果相关且DDR1和DDR2的功能改变可能促进肿瘤发生。此外,DDR1可赋予对化学疗法的抗性并介导乳腺癌和淋巴瘤细胞系中的存活信号[Cader,F.Z.,et al.,The EBV oncogene LMP1protects lymphoma cells from cell death through the collagen-mediatedactivation of DDR1.Blood,2013,122(26):p.4237-45;Ongusaha,P.P.,et al.,p53induction and activation of DDR1 kinase counteract p53-mediated apoptosis andinfluence p53 regulation through a positive feedback loop.The EMBO journal,2003.22(6):p.1289-301]且可能参与某些类型癌症的复发[Jian,Z.X.,et al.,Involvement of discoidin domain 1 receptor in recurrence of hepatocellularcarcinoma by genome-wide analysis.Medical oncology,2012.29(5):p.3077-82]。然而,引起DDR在癌症进展的不同步骤中的作用的分子机制在很大程度上是不确定的。
对非小细胞肺癌(NSCLC)组织样本的筛选显示DDR1在这些患者中显著上调且DDR1的表达与总体和无疾病存活显著相关。多变量分析揭示DDR1的表达不依赖于肿瘤分化、阶段、组织学和患者年龄。对DDR突变的筛选揭示一种在S495具有同义变化的多态性,其不大可能具有功能重要性[Ford,C.E.,et al.,Expression and mutation analysis of thediscoidin domain receptors 1 and 2 in non-small cell lung carcinoma.Britishjournal of cancer,2007.96(5):p.808-14]。其它研究强调了DDR1在转移过程中的相关性和作用。对包括86个鳞状细胞癌、69个腺癌和16个纯细支气管肺泡癌(BAC)在内的NSCLC样本的筛选表明与BAC(38%;83)相比,DDR1上调在侵袭性腺癌(64%)中更常见。此外,DDR1表达与侵袭性NSCLC中的淋巴结转移显著相关。DDR1在肺癌细胞中的过度表达导致细胞运动性和侵袭性的显著增加,这可能与基质金属蛋白酶-9的诱导有关[Yang,S.H.,et al.,Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non-smallcell lung carcinomas.Oncology reports,2010.24(2):p.311-9;Miao,L.,et al.,Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non-smallcell lung cancer and promotes cell invasion via epithelial-to-mesenchymaltransition.Medical oncology,2013.30(3):p.626]。这些结果表明DDR1的上调可导致某些类型的NSCLC的进展和不良预后且这种效果可归因于增加的侵袭性。
即使不完全了解,DDR1似乎在调节炎症和纤维化中起重要作用。由于纤维化通常是早期炎症事件的结果,因此不清楚DDR1的主要作用是否存在于炎症调节中对纤维化过程(例如肌成纤维细胞活化、胶原沉积)或更多过程的直接阻断中。不幸的是,使用DDR1缺失小鼠进行的体内实验未能解开这两种生物学过程。已经在几种器官即肺和肾中证实了对纤维化和炎症的调节。DDR1缺陷型小鼠显示减少的由博来霉素诱导的以降低的胶原蛋白和肌腱蛋白-C水平为特征的肺损伤[Avivi-Green,C.,M.Singal,and W.F.Vogel,Discoidindomain receptor 1-deficient mice are resistant to bleomycin-induced lungfibrosis.American journal of respiratory and critical care medicine,2006.174(4):p.420-7]。作者报道了DDR1缺失小鼠中纤维化反应降低的两个可能原因是炎症减少伴随CD3阳性淋巴细胞和F4/80阳性细胞浸润肺减少及p38MAPK(一种参与肺纤维化的激酶)活化减少。DDR1在肾脏中的表达在患有狼疮性肾炎和Goodpasture’s综合征的患者及新月体性肾小球肾炎的小鼠模型中升高[Kerroch,M.,et al.,Genetic inhibition ofdiscoidin domain receptor 1 protects mice against crescenticglomerulonephritis.FASEB journal:official publication of the Federation ofAmerican Societies for Experimental Biology,2012.26(10):p.4079-91]。类似地,DDR1表达在经历部分肾消融的大鼠的肾小球[Lee,R.,et al.,Localization ofdiscoidin domain receptors in rat kidney.Nephron Exp Nephrol,2004.97(2):p.e62-70]和经历单侧输尿管梗阻的小鼠的肾小管[Guerrot,D.,et al.,Discoidindomain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis inobstructive nephropathy.Am J Pathol,2011.179(1):p.83-91]中增加。在几种肾损伤小鼠模型中使用DDR1缺失小鼠显示与野生型小鼠相比,DDR1缺失小鼠具有改善的肾功能、减少的纤维化和减少的炎症。在这种情况下,DDR1缺失小鼠免受由血管紧张素II介导的蛋白尿、肾小球纤维化和炎症且在单侧输尿管梗阻后显示减少的胶原沉积、管状巨噬细胞浸润和促炎细胞因子水平。此外,作为人Alport综合征小鼠模型的交叉至DDR1缺失小鼠的COL4A3KO小鼠由于由TGF-β介导的信号传导减少和促炎细胞因子IL6水平降低而具有减少的肾纤维化和炎症[Gross,O.,et al.,Loss of collagen-receptor DDR1 delays renalfibrosis in hereditary type IV collagen disease.Matrix Biol.29(5):p.346-56]。最后,DDR1缺失小鼠在通过注射同种免疫绵羊肾毒性血清诱导的新月体性肾小球肾炎模型中具有增加的存活和改善的肾功能。在这方面发现较老的DDR1缺失小鼠显示肾小球基底膜(GBM)的局灶性肿胀和轻度蛋白尿[Gross,O.,et al.,DDR1-deficient mice showlocalized subepithelial GBM thickening with focal loss of slit diaphragms andproteinuria.Kidney Int.,2004.66(1):p.102-11]表明DDR1可能在生理条件下发挥非常不同的作用。同样如我们之前在肺纤维化病例中提到的那样,在所有这些肾实验研究中由DDR1缺失所赋予的保护标志显示减少的巨噬细胞浸润,这支持DDR1的促炎作用。
尽管在理解DDR1的作用方面取得了进展,但仍然存在对适于调节DDR1受体以治疗与DDR1过表达相关的疾病的强效和选择性化合物的未满足的需求。本发明提供对DDR1受体表现出高亲和力和选择性且因此适于治疗或预防与DDR1上调相关的疾病的新颖化合物。
具体实施方式
除非另外定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试,但下文描述了合适的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用整体并入。
除非另有说明,本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另有说明,本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价都表明存在氢。
无论所述术语是单独出现还是组合出现,本文所述的定义均适用。预期本文所述的定义可附加以形成化学相关组合例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合的最后一个成员是与分子其余部分结合的基团。组合的其它成员相对于文字顺序以相反的顺序与结合基团连接,例如芳基烷基杂环烷基的组合是指被取代有芳基的烷基取代的杂环烷基。
术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团,其通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接,从而形成分子的一部分。例如,式(I)的变量R1、R2和R3是指通过共价键与式I的核心结构连接的部分。
当表示取代基的数目时,术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能取代数目的范围,即用取代基代替一个氢直至代替所有氢。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状态可以但不必须发生且该描述包括所述事件或状态发生的情况和所述事件或状态不发生的情况。
术语“取代基”表示代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代”表示所指定的基团带有一个或多个取代基。当任何基团可带有多个取代基且提供了多种可能的取代基时,所述取代基是独立选择的且不需要相同。术语“未取代”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代”意指所指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代,所述取代基独立选自可能的取代基的组群。当表示取代基的数目时,术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能取代数目,即用取代基代替一个氢直至代替所有氢。
术语“本发明化合物”是指本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如药学上可接受的盐)。
当本发明化合物是固体时,本领域技术人员应理解这些化合物及其溶剂化物和盐可以不同的固体形式存在,特别是不同的晶形,所有这些形式都在本发明和特定式的范围内。
术语“药学上可接受的盐”表示不是生物学上或其它方面不合需要的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐两者。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐,所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸,所述有机酸选自脂族类、环脂族类、芳族类、芳脂族类、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐:伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;和Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。前缀D和L或R和S在描述光学活性化合物时用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。连接到所考虑的手性中心的取代基根据Sequence Rule of Cahn,Ingold andPrelog(Cahn et al.Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511)排序。前缀D和L或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号,其中(-)或L表示化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用且表示氟、氯、溴或碘,特别是氟、氯或溴,最特别是氟。
术语“氢”和“氢代”可互换使用以表示氢基(-H)。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。在具体实施方案中,烷基具有1至7个碳原子且在更具体的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的具体实例是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
术语“卤代烷基”表示烷基,其中所述烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子特别是氟原子代替。卤代烷基的实例包括单氟、二氟或三氟甲基、单氟、二氟或三氟乙基或单氟、二氟或三氟丙基例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”表示烷基,其中所述烷基的所有氢原子已被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的具体实例是三氟甲基和三氟乙基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。具体的烷氧基是甲氧基。
术语“亚烷基”表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。具体的亚烷基是亚乙基。
术语“稠合”表示通过共同的单键或双键将另一个环连接至现有的环,即两个环共用一个单键或双键。
术语“二环系统”表示通过共同的单键或双键(稠合二环系统)、通过三个或更多个共同原子的序列(桥连二环系统)或通过共同的单一原子(螺二环系统)彼此稠合的两个环。二环系统可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。二环系统可包含选自N、O和S的杂原子。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。在具体实施方案中,环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环意指由两个共同具有一个或多个碳原子的饱和碳环构成。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。环烷基的具体实例是环丙基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”表示3至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或二环环系,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余环原子为碳。在具体实施方案中,杂环烷基是4至7个环原子的一价饱和单环环系,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余环原子为碳。
杂环烷基的具体实例是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯基、八氢-环戊并[b]吡咯基、八氢-环戊并[c]吡咯基、六氢-呋喃并[3,4-b]吡咯基、六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯基、六氢-呋喃并[2,3-c]吡咯基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基。
单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧氮杂环庚基。单环饱和杂环烷基的具体实例是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。二环饱和杂环烷基的具体实例是3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯基、八氢-环戊并[b]吡咯基、八氢-环戊并[c]吡咯基、六氢-呋喃并[3,4-b]吡咯基、六氢-呋喃并[3,4-c]吡咯基、六氢-呋喃并[2,3-c]吡咯基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬基。
部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
术语“通过C原子键合的杂环烷基”表示如本文所述的杂环烷基,其通过C环原子而不是通过环杂原子与分子的其余部分连接。
术语“芳族”表示如文献中所定义的芳香性的常规概念,特别是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环环系。芳基部分的实例包括苯基和萘基,最具体是苯基。
术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环系,其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子,其余环原子为碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
杂芳基的具体实例是噁二唑基、吡啶基、吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基和吡唑并[4,3-b]吡啶基。
单环杂芳基的具体实例是噁二唑基和吡啶基。
二环杂芳基的具体实例是吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基和吡唑并[4,3-b]吡啶基。
术语“与环烷基稠合的芳基”表示如本文所定义的芳基和如本文所定义的环烷基,它们稠合在一起共享两个相邻的环原子。与环烷基稠合的芳基的实例包括2,3-二氢-1H-茚-1-基和1,2,3,4-四氢萘-1-基。
术语“与杂环烷基稠合的芳基”表示如本文所定义的芳基和如本文所定义的杂环烷基,它们稠合在一起共享两个相邻的环原子。与杂环烷基稠合的芳基的实例包括苯并二氧杂环戊烯基,特别是2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基和3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基。
术语“与杂环烷基稠合的杂芳基”表示如本文所定义的杂芳基和如本文所定义的杂环烷基,它们稠合在一起共享两个相邻的环原子。与杂环烷基稠合的杂芳基的实施例包括4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基。
术语“氨基”表示式-NR’R”的基团,其中R’和R”独立为氢、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者,R’和R”与和它们所连接的氮一起可形成杂环烷基。术语“伯氨基”表示其中R’和R”两者均为氢的基团。术语“仲氨基”表示其中R’是氢且R”不是氢的基团。术语“叔氨基”表示其中R’和R”两者均不是氢的基团。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。氨基的最具体的实例是二甲胺。
术语“氧代”表示二价氧原子=O。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“保护基团”在合成化学与其常规相关的含义中表示选择性地阻断多官能化合物中的反应性位点使得化学反应可选择性地在另一个未受保护的反应性位点进行的基团。可在适当的时候除去保护基团。示例性保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。
术语“氨基保护基团”表示旨在保护氨基的基团且包括苄基、苄基氧基羰基(苄氧羰基,CBZ)、Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,2nd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,NY,1991,chapter 7;E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5;和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。术语“受保护的氨基”是指被氨基保护基团取代的氨基。
术语“羧基保护基团”表示旨在保护羧基的基团且包括酯基和杂环烷基。这类酯基的实例包括取代的芳基烷基酯,包括与取代的苄基诸如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基的酯、与烷基或取代的烷基诸如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基的酯、硫酯诸如叔丁基硫酯、甲硅烷基酯诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、苯甲酰甲基酯、2,2,2-三氯乙基酯、β-(三甲基甲硅烷基)乙基酯、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基酯、对甲苯磺酰基乙基酯、4-硝基苄基磺酰基乙基酯、烯丙基酯、肉桂基酯和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基酯。羧基保护基团的另一个实例是杂环烷基诸如1,3-噁唑啉基。这些基团的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groupsin Organic Synthesis”,2nd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,N.Y.,1991,chapter5;E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,PlenumPress,New York,N.Y.,1973,Chapter 5;和T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,John Wiley and Sons,New York,NY,1981,Chapter 5。术语“受保护的羧基”表示被羧基保护基团取代的羧基。
术语“脱保护”表示在选择性反应完成后除去保护基团的过程。脱保护试剂包括酸、碱或氢气,特别是碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂醇溶液、锌/甲醇、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
术语“离去基团”表示具有在合成有机化学中与其常规相关的含义的基团即在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括卤素、烷烃或亚芳基磺酰基氧基诸如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选取代的苄基氧基、异丙基氧基和酰基氧基。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换使用且表示包含治疗有效量的活性药物成分和药学上可接受的赋形剂以施用于哺乳动物例如有此需要的人的混合物或溶液。
术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性,其通常是安全的、无毒的且既不是生物学上也不是其它方面不合需要的且对于兽医及人药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用且表示药物组合物中的任何药学上可接受的成分,其不具有治疗活性且对所施用的受试者无毒,诸如用于配制药品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物诸如猴)、兔和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中,个体或受试者是人。
术语“半数最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得50%生物学过程抑制所需的具体化合物或分子的浓度。IC50值可对数换算为pIC50值(-log IC50),其中较高的值表示指数级较大的效力。IC50值不是绝对值,而是取决于实验条件例如所使用的浓度。可使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)将IC50值换算为绝对抑制常数(Ki)。
术语“治疗有效量”表示本发明化合物或分子的量,其当给予受试者时(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍;(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状;或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医学或兽医从业者的判断和其它因素而变化。
术语“治疗”疾病状态包括抑制疾病状态即阻止疾病状态或其临床症状的发展或缓解疾病状态即引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久性消退。
术语“预防”疾病状态表示使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患疾病状态但尚未经历或表现出疾病状态的症状的受试者中不发展。
详言之,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中
W为CHR2或N;
X为CHR3或N;
Y为CHR4或N;
Z为CHR5或N;
条件是W、X、Y和Z中不多于两个为N;
L为-(CHR7)m-(CHR8)n-(CO)q-;
R1为-NR9R10、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、与环烷基稠合的芳基、与杂环烷基稠合的芳基或与杂环烷基稠合的杂芳基,其中每个芳基、杂芳基、C3-7环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个R1’;
每个R1’独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-7烷基、苯基、苄基、杂芳基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、-CH2-OR11、-C(O)-OR11和-C(O)-NHR11;
或者如果R1为C3-7环烷基或杂环烷基,则两个R1’一起形成-(CR12R13)s-或-(CR12R13)t-O-(CR14R15)u-;
R2为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷氧基或-C(O)-氨基;
R3为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷氧基或-C(O)-氨基;
R4为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷氧基或-C(O)-氨基;
R5为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷氧基或-C(O)-氨基;
R6为单环或二环杂芳基,其包含2至5个选自N、O或S的杂原子,其中R6任选取代有一个或多个R6’;
每个R6’独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OCH3和-C(O)NH2;
R7为氢、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷基、-(CH2)r-苯基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)x-NR16R17或者R7与R10形成C1-7亚烷基;
R8为氢、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基;
R9为C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-7烷基、芳基、与C5-6环烷基稠合的芳基、杂芳基或-CH2-CH2-NR18R19,其中C1-7烷基任选取代有一个或多个R9’且其中C3-7环烷基、杂环烷基、与C5-6环烷基稠合的芳基、芳基、苄基和杂芳基任选取代有一个或多个R9”;
每个R9’独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基、C3-7环烷基、卤代-C3-7环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基;
每个R9”独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、-CH2-C(O)-NHC1-7烷基、杂环烷基、苯基、苄基、杂芳基和C1-7烷基-杂芳基;
R10为氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基或者R10与R7形成C1-7亚烷基;
R11为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基或通过C原子连接的杂环烷基;
R12、R13、R14和R15各自独立选自氢、卤素和C1-7烷基;
R16和R17独立选自氢和C1-7烷基或者R16和R17与和它们所连接的氮一起形成任选被R21取代的杂环烷基;
R18和R19独立选自氢和C1-7烷基或者R18和R19与和它们所连接的氮一起形成杂环烷基;
R21为C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基;
m为0、1或2;
n为0、1或2;
q为0或1;
r为0、1或2;
s为2、3或4;
t为1或2;
u为1或2;
v为0或1;
w为0或1;
x为1或2;
条件是如果m=n=q=0,则R1不为经氮环原子连接的杂环烷基或-NR9R10;
条件是如果R1为经氮环原子与L连接的杂环烷基或R1为-NR9R10,则m+n≥2,如果q=0;
条件是排除1’-(1-甲基咪唑-2-羰基)-1-(3-喹啉基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮及其盐。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中
W为CHR2或N;
X为CHR3;
Y为CHR4;
Z为CHR5;
L为-(CHR7)m-(CHR8)n-(CO)q-;
R1为-NR9R10、芳基、杂芳基、杂环烷基、与杂环烷基稠合的芳基或与杂环烷基稠合的杂芳基,其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选取代有一个或多个R1’;
每个R1’独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、羟基、氧代和氨基;
R2为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基或-C(O)-C1-7烷氧基;
R3为氢、卤素或C1-7烷氧基;
R4为氢或卤素;
R5为氢或卤素;
R6为二环杂芳基,其含有2至4个选自N的杂原子,其中R6任选被一个R6’取代;
R6’为-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH或-C(O)OCH3;
R7为氢或-CH2-吗啉基或者R7与R10形成C1-7亚烷基;
R8为氢;
R9为氰基、C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-7烷基、杂芳基或与C5-6环烷基稠合的芳基,其中C1-7烷基任选取代有一个或多个R9’且其中C3-7环烷基、杂环烷基和与C5-6环烷基稠合的芳基任选取代有一个或多个R9”;
每个R9’独立选自卤素、氰基和羟基;
每个R9”独立选自卤素、C1-7烷基和卤代-C1-7烷基;
R10为氢或C1-7烷基或者R10与R7形成C1-7亚烷基;
R11为C1-7烷基;
m为0或1;
n为1;
q为0或1;
v为0或1;
w为0或1;
条件是如果R1为经氮环原子与L连接的杂环烷基或R1为-NR9R10,则m+n≥2,如果q=0。
本发明的具体实施方案涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐:
其中A1、A2和A3中的一个为N且另外两个为CH;且L、R1、W、X、Y和Z如上所述。
本发明的具体实施方案涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐:
其中A1、A2和A3中的一个为N且另外两个为CH;且R1、W和X如上所述。
在本发明的具体实施方案中,W为CR2。
在本发明的具体实施方案中,W为CR2。
在本发明的具体实施方案中,W为N。
在本发明的具体实施方案中,X为CR3。
在本发明的具体实施方案中,Y为CR4。
在本发明的具体实施方案中,Z为CR5。
在本发明的具体实施方案中,L为-CH2-、-CH2-C(O)-、-CH(CH2-吗啉基)-C(O)-、-CH(R7)-C(O)-或-CH2-CH2-C(O)-;其中R7与R10形成亚乙基。
在本发明的具体实施方案中,L为-CH2-、-CH2-C(O)-或-CH2-CH2-C(O)-。
在本发明的具体实施方案中,L为-CH2-C(O)-。
在本发明的具体实施方案中,R1为-NR9R10、芳基、杂芳基、杂环烷基、与杂环烷基稠合的芳基或与杂环烷基稠合的杂芳基,其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选取代有一个或多个R1’。
在本发明的具体实施方案中,R1为-NR9R10、苯基、噁二唑基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、六氢环戊并[b]吡咯基、六氢环戊并[c]吡咯基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2-氮杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.5]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基、二氢吲哚基、苯并[b][1,4]噁嗪基、二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基或四氢吡咯并[3,2-c]吡啶基,除-NR9R10之外每个任选取代有一个、两个、三个或四个R1’。
在本发明的具体实施方案中,R1为-NR9R10、苯基、噁二唑基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、六氢环戊并[b]吡咯-1-基、六氢环戊并[c]吡咯-2-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、5-氮杂螺[2.5]辛-5-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、二氢吲哚-1-基、苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基、二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基或四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基,除-NR9R10之外每个任选取代有一个、两个、三个或四个R1’。
在本发明的具体实施方案中,R1为-NR9R10、吡咯烷基或吗啉基,其中吡咯烷基或吗啉基任选取代有一个、两个、三个或四个R1’。
在本发明的具体实施方案中,R1为-NR9R10或吡咯烷基,其中吡咯烷基任选取代有一个、两个或三个R1’。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基-C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、氨基和-C(O)-OR11。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基-C1-7烷基、羟基、氧代和-C(O)-OR11。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自卤素、卤代-C1-7烷基和羟基。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自氟、氰基、甲基、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、环丙基、吗啉基-CH2-、羟基、甲氧基、甲氧基-甲基、氧代、二甲基氨基和-C(O)-OCH3。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自氟、氰基、甲基、-CF3、-CH2-CF3、环丙基、吗啉基-CH2-、羟基、氧代和-C(O)-OCH3。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自氟、氰基、甲基、-CF3、-CH2-CF3、环丙基、吗啉基-CH2-、羟基和-C(O)-OCH3。
在本发明的具体实施方案中,每个R1’独立选自氟、-CF3和羟基。
在本发明的具体实施方案中,R2为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-7烷氧基和-C(O)-C1-7烷氧基。
在本发明的具体实施方案中,R2为卤素或C1-7烷基。
在本发明的具体实施方案中,R2为氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CH2OH、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基和-C(O)-OCH3。
在本发明的具体实施方案中,R2氯、溴或甲基。
在本发明的具体实施方案中,R3为氢、卤素或C1-7烷氧基。
在本发明的具体实施方案中,R3为氢或卤素。
在本发明的具体实施方案中,R3为氢、氟、氯、溴或甲氧基。
在本发明的具体实施方案中,R3为氢、氟或氯。
在本发明的具体实施方案中,R4为氢或卤素。
在本发明的具体实施方案中,R4为氢或氟。
在本发明的具体实施方案中,R4为氢。
在本发明的具体实施方案中,R5为氢或卤素。
在本发明的具体实施方案中,R5为氢或氟。
在本发明的具体实施方案中,R5为氢。
在本发明的具体实施方案中,R6为二环杂芳基,其包含2、3或4个氮原子,其中R6任选取代有一个或多个R6’。
在本发明的具体实施方案中,R6为二环杂芳基,其包含2或3个氮原子,其中R6任选取代有一个或多个R6’。
在本发明的具体实施方案中,R6为二环杂芳基,其包含2、3或4个氮原子。
在本发明的具体实施方案中,R6为二环杂芳基,其包含2或3个氮原子。
在本发明的具体实施方案中,R6为吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基或1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基。
在本发明的具体实施方案中,R6为吲唑-5-基、吲唑-6-基、吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基或1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基。
在本发明的具体实施方案中,R6’为-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在本发明的具体实施方案中,R7为氢、-CH2-吗啉基或者R7与R10形成C1-7亚烷基。
在本发明的具体实施方案中,R7为氢。
在本发明的具体实施方案中,R8为氢。
在本发明的具体实施方案中,R9为C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基或与C5-6环烷基稠合的芳基,其中C1-7烷基任选取代有一个、两个或三个R9’且其中C3-7环烷基、杂环烷基和与C5-6环烷基稠合的芳基任选取代有一个或两个R9”。
在本发明的具体实施方案中,R9为任选取代有一个、两个或三个R9’的C1-7烷基。
在本发明的具体实施方案中,R9为取代有三个卤素的C1-7烷基。
在本发明的具体实施方案中,R9为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基-甲基、噁唑基、二氢茚基或四氢萘基,其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基任选取代有一个、两个或三个R9’且其中环丙基、环己基、氧杂环丁基、噁唑基、二氢茚基和四氢萘基任选取代有一个或两个R9”。
在本发明的具体实施方案中,每个R9’独立选自卤素、氰基、杂环烷基或羟基,更具体为卤素。
在本发明的具体实施方案中,每个R9’独立选自氟、氰基、氧杂环丁基或羟基,更具体为氟。
在本发明的具体实施方案中,每个R9”独立选自卤素、氰基、C1-7烷基和卤代-C1-7烷基。
在本发明的具体实施方案中,每个R9”独立选自氟、氰基、甲基和三氟甲基。
在本发明的具体实施方案中,R10为氢、C1-7烷基或者R10与R7形成C1-7亚烷基。
在本发明的具体实施方案中,R10氢或甲基。
在本发明的具体实施方案中,R10为氢。
在本发明的具体实施方案中,R11为C1-7烷基。
在本发明的具体实施方案中,R11为甲基。
在本发明的具体实施方案中,R16和R17与和它们所连接的氮一起形成吗啉基。
在本发明的具体实施方案中,m为1。
在本发明的具体实施方案中,n为0或1,具体为0。
在本发明的具体实施方案中,q为0或1,具体为1。
在本发明的具体实施方案中,v为1且w为1。
在本发明的具体实施方案中,v为0且w为1。
在本发明的具体实施方案中,v为0且w为0。
在本发明的具体实施方案中,x为1。
具体的本发明式(I)化合物是选自以下的那些化合物:
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[1-(1H-吲唑-5-羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[5-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-甲氧基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯;
2-[4-乙基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯;
(S)-4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-氰基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[5-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[6-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-7-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酰胺;
N-叔丁基-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
(rac,cis)-1-[2-[2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
N-叔丁基-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
1-[2-(4-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4,4-二氟-1-(2-(4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯;
(S)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙酰胺;
1-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-(4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
N-(2-氰基丙-2-基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
(S)-4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-(4-(羟基甲基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺;
N-(2,2-二氟环己基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
1-[2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈;
2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-环丙基-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基)-4-溴-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-1-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(1H-吲唑-5-羰基)-5’-甲氧基-1’-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’-酮;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
2-[4-溴-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-溴-1-(2-(3,3-二甲基吗啉代)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(2-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-氧代乙基)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-(4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺;
2-(4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酰胺;
2-(4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-苯基乙酰胺;
2-[4-乙氧基-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
3-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
2-[4-羟基-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
5’-氯-1-(1H-吲唑-5-羰基)-1’-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1’-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4-氯-5-氟-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
(-)-4-氯-1-[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-4-氯-1-[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(2-甲基硫吗啉-4-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(4-氧代-1,3,6,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-4,5-二氯-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-4,5-二氯-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-1-[2-[3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基]-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-1-[2-[3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基]-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)或(-)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)或(+)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;2-[4’-溴-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-(氧杂环丁-3-基甲基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(氰基甲基)-N-甲基乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙酰胺;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(5-氟-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(2S)-1-[2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-3-(吗啉-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
4-氯-1-[2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[(3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基]-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[(3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基]-2-氧代乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-1-[2-(7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4’-溴-2’-氧代-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-氯-1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(2,3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
5-[4-氯-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酰胺;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈;
1-[2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基)-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(1-氰基环丙基)乙酰胺;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-3-(吗啉-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
(+)-2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-3-(吗啉-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
(+)或(-)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-[3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基]-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)或(+)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-[3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基]-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-1-[2-[(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺;
4-溴-1-[2-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-[(2S)-4,4-二氟-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
5-[4-氯-5-氟-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯;
5-[4-氯-5-氟-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酸;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
(+)或(-)-2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
(-)或(+)-2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4,5-二氯-1-(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
及其药学上可接受的盐。
具体的本发明式(I)化合物是选自以下的那些化合物:
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-溴-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
5’-氯-1-(1H-吲唑-5-羰基)-1’-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’-酮;
及其药学上可接受的盐。
式(III)化合物适合作为制备式(I)化合物的中间体。
本发明的另一个实施方案涉及式(III)化合物及其盐:
其中L、R1、W、X、Y、Z、v和w如本文所述。
制备方法
本发明的一个实施方案涉及制备式(I)化合物的方法,其包括式(III)化合物与任选保护的式R6COOH的羧酸的酰胺偶联,得到式(I)化合物,其中L、W、X、Y、Z、v、w、R1和R6如本文所述。
本发明的一个实施方案涉及制备式(I)化合物的方法,其包括式(II)化合物至式(III)化合物的脱保护步骤,然后是式(III)化合物与任选保护的式R6COOH的羧酸的酰胺偶联步骤,得到式(I)化合物,其中PG是保护基团,特别是氨基保护基团,最特别是苄基或叔丁基氧基羰基且L、W、X、Y、Z、v、w、R1和R6如本文所述。
如果起始物质之一、中间体或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团,则可在关键步骤之前应用本领域已知的方法引入适当的保护基团(如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”byT.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述)。在合成的后期可使用文献中描述的标准方法除去这些保护基团。
如果起始物质或中间体含有立体中心,则式(I)化合物可作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得,其可通过本领域已知的方法例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可例如如下分离成其对映体:用光学纯酸结晶经由非对映异构体盐或使用手性吸附剂或手性洗脱剂通过特定色谱方法分离对映体。
本领域技术人员将认识到在式(I)化合物的合成中—在其它情况下不需要—将应用“正交保护基团策略”,其允许一次一个地裂解几个保护基团而不影响分子中的其它保护基团。正交保护的原理是本领域已知的且也已在文献中描述(例如Barany andR.B.Merrifield,J.Am.Chem.Soc.1977,99,7363;H.Waldmann et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,35,2056)。
本领域技术人员将认识到反应顺序可随中间体的反应性和性质而变化。
式IA-IE化合物可根据文献程序且如在方案1中所述合成,其中o为1、2或3,p为0或1,PG为保护基团,R20为C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7烷基-C3-7环烷基、芳基;且R2至R10、W、X、Y、Z、v、w、m、n和q如本文所述。
式IA化合物可例如如下制备:其中PG表示合适的保护基团诸如苄基或叔丁基氧基羰基的中间体1用LG(CHR7)m(CHR8)nC(O)NHR9型化合物(LG表示离去基团诸如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)在适当的溶剂诸如DMF中并使用适当的碱诸如碳酸铯在范围为0℃至溶剂回流温度的温度进行烷基化,得到中间体2(步骤a)。
通过本领域技术人员已知的和文献中例如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5thEd.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中描述的方法从中间体2除去保护基团(例如苄基通过使用合适的催化剂诸如钯/碳在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中进行氢化或使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂诸如DIPEA/DCE;Boc基团通过与TFA/DCM反应),得到中间体3(步骤b)。
中间体3与R6COOH型羧酸反应,得到化合物IA(步骤c)。该型酰胺偶联在文献中被广泛描述且可通过在合适的溶剂(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中任选地在碱(例如NEt3,DIPEA(Huenig’s碱)或DMAP)存在下使用偶联剂(诸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂)进行。或者,可通过用例如亚硫酰氯以纯态或任选地在溶剂(诸如DCM)中处理将任选保护的羧酸R6COOH转化为其酰氯。酰氯与中间体3在适当的溶剂(诸如DCM或DMF)和碱(例如NEt3、Huenig’s碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)中在范围为0℃至溶剂或溶剂混合物回流温度的温度反应,得到化合物IA(步骤c)。
式IB化合物可例如如下制备:其中PG表示合适的保护基团诸如苄基或叔丁基氧基羰基的中间体1用其中LG表示离去基团诸如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基的LG(CHR7)m(CHR8)nC(O)NR9R10型化合物在适当的溶剂诸如DMF中并使用适当的碱诸如碳酸铯在范围为0℃至溶剂或溶剂混合物回流温度的温度进行烷基化,得到中间体4(步骤d)。
从中间体4除去保护基团,例如应用方案1步骤b中描述的方法,得到中间体5(步骤 e)。
中间体5与R6COOH型羧酸反应,例如应用方案1步骤c中描述的方法,得到化合物IB(步骤f)。
方案1
或者,化合物IB可如下制备:中间体2与其中LG表示合适的离去基团诸如溴(或另一种离去基团诸如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)的化合物R10-LG使用合适的碱和溶剂诸如氢化钠/THF进行烷基化,得到中间体4(步骤m)。分别进行如前面方案1步骤b和步骤c中所述的后续脱保护和酰化,得到化合物IB。
式IC化合物可例如如下制备:中间体1与其中LG表示合适的离去基团诸如溴(或另一种离去基团诸如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)的γ-、δ-或ε-内酰胺6(分别为o=1、2或3;可商购或通过本领域已知的方法制备)使用合适的碱和溶剂诸如氢化钠/THF进行烷基化,得到化合物7(步骤g)。
如例如在方案1步骤b中所述,从中间体7除去保护基团,得到中间体8(步骤h)。
使用例如方案1步骤c中描述的方法,使中间体8与R6COOH型的羧酸反应,得到化合物IC(步骤i)。
其中p=0且R1表示任选取代的苯基或经由碳原子连接的任选取代的杂芳基环的式ID化合物可例如从中间体1如方案1中所述制备。中间体1与其中LG表示合适的离去基团诸如碘或溴(或另一种离去基团诸如OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)的化合物R1LG使用适当的碱和溶剂诸如K2CO3/二噁烷在DMEDA和Cu(I)存在下在RT至溶剂沸点之间的温度反应,得到化合物9(p=0,步骤j)。可应用微波加热以加速反应或促使反应完成。
例如应用方案1步骤b中描述的方法,除去中间体9中的保护基团,得到中间体10(p=0,步骤k)。
使用例如方案1步骤c中描述的方法,使中间体10与R6COOH型羧酸反应,得到化合物ID(p=0,步骤l)。
其中p=1且R1表示任选取代的苯基或经由碳连接的任选取代的杂芳基环的式IE化合物可如方案1中所述从中间体1制备。中间体1与其中LG表示合适的离去基团诸如氯、溴、碘(或另一种离去基团诸如OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)的化合物R1CH2LG使用适当的碱和溶剂诸如氢化钠/THF进行烷基化,得到化合物9(p=1,步骤j)。
例如使用方案1步骤b中描述的方法,除去中间体9中的保护基团,得到中间体10(p=1,步骤k)。
例如应用方案1步骤c中描述的方法,中间体10用R6COOH型的羧酸酰化,得到化合物IE(p=1,步骤l)。
方案2
式IA和IB化合物也可如方案2中描述从中间体12合成,其中PG是保护基团,Ra表示可裂解而不影响PG的基团诸如甲基、乙基、苄基、叔丁基或烯丙基,R7至R10、W、X、Y、Z、v、w、m和n如本文所述。
其中PG表示合适的保护基团诸如苄基或叔丁基氧基羰基的中间体1与LG(CHR7)m(CHR8)nC(O)ORa型化合物(LG表示离去基团诸如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)(可商购或通过文献方法制备)在合适的溶剂诸如DMF中并使用适当的碱诸如Cs2CO3在范围为0℃至溶剂回流温度的温度烷基化,得到中间体11(步骤a)。
通过本领域已知的方法且例如如“Protective Groups in Organic Chemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述裂解中间体11中的酯官能团(例如甲酯或乙酯,在碱性(例如在极性溶剂诸如甲醇、H2O或THF或所述溶剂的混合物中的氢氧化锂或氢氧化钠)或酸性条件(例如叔丁酯,使用TFA/CH2Cl2、浓盐酸/THF或甲酸/适当溶剂诸如醇如异丙醇)下),得到中间体12(步骤b)。其它酯包括但不限于例如苄酯,其可例如通过使用合适的催化剂(诸如钯/碳)在适当溶剂(诸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中进行氢化或使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂(诸如DIPEA/DCE)来裂解。
中间体12与胺R9NH2(可商购或通过本领域已知的方法制备)的酰胺偶联得到中间体2(步骤c)。该型酰胺偶联在文献中被广泛描述且可通过使用偶联剂(例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂)在合适的溶剂(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中任选地在碱(例如NEt3、DIPEA或DMAP)存在下实现。或者,可通过用例如亚硫酰氯以纯态或任选地在溶剂(诸如DCM)中处理,将化合物12中的羧酸官能团转化为酰氯。酰氯与胺R9NH2在适当溶剂(诸如DCM或DMF)中在碱(例如NEt3、Huenig’s碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)存在下在范围为0℃至溶剂或溶剂混合物回流温度的温度反应,得到中间体2(步骤c)。
可通过本领域已知的方法并使用试剂且应用先前例如在方案1步骤b和步骤c中描述的反应条件将中间体2转化为中间体3(步骤d)并进一步转化为化合物IA(步骤e)。
化合物IB可由中间体12和仲胺R9R10NH(可商购或通过本领域已知的方法制备)通过文献方法使用试剂并应用先前在方案2步骤c中描述的反应条件来制备,得到中间体4(步 骤f)。
然后可将中间体4转化为中间体5(步骤g),其可通过本领域已知的方法并使用试剂且应用先前例如在方案1步骤e和步骤f中描述的反应条件进一步转化为化合物IB(步骤 h)。
或者,中间体4可由中间体2应用本领域已知的方法和使用试剂并应用前述例如方 案1步骤k(步骤i)的反应条件制备。
随后脱保护,接着如例如方案1步骤e和步骤f所述进行酰化,得到化合物IB(步骤g和步骤h)。
方案3
式IA和IB的化合物也可如方案3所示由中间体11合成,其中PG是保护基团,Ra表示可裂解基团诸如甲基、乙基、苄基、叔丁基或烯丙基且R6至R8、W、X、Y、Z、v、w、m和n如本文所述。
通过文献例如“Protective Groups in Organic Chemistry”by T.W.Greene andP.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中描述的方法且如方案1步骤b所述除去中间体11中的保护基团,得到中间体13(步骤a)。
中间体13与羧酸R6COOH的酰胺偶联应用文献中描述的方法且如方案1步骤c所述,得到中间体14(步骤b)。
使用本领域已知的方法且如方案2步骤b所述裂解中间体14中的酯官能团,得到中间体15(步骤c)。
中间体15与R9NH2和R9R10NH型胺的酰胺偶联应用文献中描述的反应条件且如方案2 步骤c和步骤f所述,分别得到化合物IA和IB(步骤d和步骤e)。
在化合物IA-IE中的一个或多个取代基带有保护基团的情况下,可通过本领域技术人员已知的方法且如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”by T.W.Greeneand P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述除去这些保护基团,得到最终化合物。
本领域技术人员将认识到方案1至3中描述的反应步骤的顺序可取决于中间体的反应性和性质而变化。
方案4
如果其中v=w=1的中间体1不可商购,则它们可通过本领域已知的方法且如文献例如WO2004/069256或WO2009/089454中所述且如方案4中所述如下制备:使用合适的碱和溶剂诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠/THF在范围为-78℃至溶剂沸点的温度使中间体16与可商购的N,N-双(2-氯乙基)胺17反应(步骤a),其中PG是保护基诸如苄基或Boc。
方案5
如果其中v=0、w=1且W、X、Y和Z为任选取代的碳的中间体1不可商购,则它们可例如如方案5中所述制备。该合成序列的几个步骤也已在文献(例如J.E.Murray et al.,J.Org.Chem.,42,1977;Selvakumar et al.,Tetrahedron Lett.2002,43,9175;S.Comesseet al.,Org.Biomol.Chem.2013,11,1818)中描述。
可商购的或通过本领域已知的方法制备的1-氟-2-硝基苯18可使用合适的碱和溶剂(诸如氢化钠/THF)与例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯反应,得到中间体19(步骤a)。
中间体19与福尔马林使用例如碳酸钾作为碱在H2O中在范围为室温至溶剂沸点的温度反应,得到丙烯酸中间体20(步骤b)。
中间体20与可商购的苄基(甲氧基甲基)(三甲基甲硅烷基甲基)胺21在酸(例如三氟乙酸/甲苯或DCM)或氟化物源(例如LiF/ACN)存在下反应,得到中间体22(步骤c)。该型反应也已在文献(例如WO2007/060526、WO2012/093109或M.J.Fray et al.,TetrahedronLett.2010,51,1026)中描述。
应用文献方法(例如铁在THF和H2O的混合物中,在氯化铵存在下,在范围为室温至溶剂沸点的温度)还原中间体22中的硝基官能团并将胺环化到酯基上,得到中间体1,其中v=0,w=1且W、X、Y和Z是任选取代的碳(步骤d)。
方案6
如果其中v=w=0且W、X、Y和Z是任选取代的碳的中间体1不可商购,则它们可例如如方案6中所述制备。
中间体23可根据本领域已知的方法且如例如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述进行保护,得到中间体24(步骤a)。
中间体24可例如通过使用合适的碱和溶剂(诸如K2CO3/THF)使中间体24与多聚甲醛反应而转化为中间体25(步骤b)。
可通过本领域技术人员已知的方法,例如通过在碱(诸如Huenig’s碱)存在下在溶剂(诸如ACN和DCM)中使中间体25与三氟甲磺酸酐反应,将中间体25中的羟基官能团转化为合适的离去基团(诸如三氟甲磺酸酯基团),得到中间体26(步骤c)。
取决于稳定性,中间体26可被分离或通过与其中PG’表示合适的保护基团诸如苄基、2,4-二甲氧基苄基或烯丙基的PG’-NH2型伯胺在溶剂(诸如ACN)中反应而原位转化为中间体27(步骤d)。
通过本领域技术人员已知的方法且例如如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述除去中间体27中的保护基PG,得到中间体1,其中v=w=0且W、X、Y和Z是任选取代的碳(步 骤e)。
方案7
如果其中W、X、Y和Z不是氮的中间体16或23不可商购,则它们可通过文献(例如Z.Wao et al.,Eur.J.Med.Chem.,2014,86,165)中描述的方法且如例如在方案7中所述制备。
苯胺28可与水合氯醛和盐酸羟胺在Na2SO4和酸(诸如盐酸)存在下在合适的溶剂(诸如H2O)中优选在升高的温度反应,得到中间体29(步骤a)。
使用例如酸(诸如硫酸)对中间体29进行环缩合反应,得到靛红中间体30(步骤b)。在R5为氢的情况下,可仅形成区域异构体靛红衍生物或除所需的区域异构体之外还形成区域异构体靛红衍生物。在部分形成的情况下,可在该方法的该阶段或后期通过色谱法或结晶除去不需要的区域异构体。在没有形成所需的区域异构体的情况下,可应用如方案8中所述使用离去基团的直接置换的方法。
中间体30与水合肼在乙酸中缩合(例如J.Hlavac et al.,ARKIVOC 2003(i),22),得到腙中间体31(步骤c)。
在升高的温度在碱(诸如氢氧化钠或乙酸钠)存在下还原中间体31,分别得到中间体16和23(步骤d)。
方案8
或者,中间体16可如方案8中所示由中间体33合成。
在中间体33不可商购的情况下,它们可通过本领域已知的方法制备,例如应用“替代性亲核取代反应”使其中LG’为氢的硝基芳烃32与其中LG为选自但不限于氯、溴或三甲基甲硅烷基的离去基团且Ra表示例如甲基、乙基或叔丁基的LGCH2COORa型化合物在合适的碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下在溶剂(诸如DMF或THF)中反应(步骤a)。
应用文献操作(例如铁在乙酸或在THF和H2O的混合物中,在氯化铵存在下,在范围为室温至溶剂沸点的温度)还原中间体33中的硝基官能团并将所得胺环化到酯基上,得到中间体16(步骤b)。
或者,其中LG’是合适的离去基团如F、Cl或Br的硝基芳烃32可使用例如氢化钠作为碱在溶剂(诸如DMSO)中与丙二酸二甲酯反应,得到中间体34(步骤c)。
使用例如氯化锂/DMSO使中间体34脱羧,得到中间体33(步骤d)。
该型反应是本领域已知的且在文献(例如J.A.Joule,Science of Synthesis2001,10,361;B.Mudryk et al.,Synthesis 1988,12,1007;G.J.Quallich et al.,Synthesis,1993,1,51)中描述。
其中R10为H、m为1、n为0、Q表示O、S、SO、SO2、NH或NR21、PG为保护基团且R6至R10、W、X、Y、Z、v和w如本文所述的式IF化合物可根据文献操作并如方案9中所述合成。
中间体1可例如在三苯基膦存在下在溶剂(如DCM)中与炔丙基酸叔丁酯反应,得到中间体35(步骤a)。
中间体35与化合物36在溶剂(诸如DMF)中反应,得到中间体37(步骤b)。
通过本领域技术人员已知的方法且例如如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述例如通过与TFA/DCM反应除去叔丁基,得到中间体38(步骤c)。
中间体38可通过文献中已知的方法且如方案2步骤c所述转化为酰胺中间体39(步 骤d)。
通过本领域技术人员已知的方法且例如如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述从中间体39中除去保护基团,得到中间体40(步骤e)。
方案9
中间体40使用本领域已知的方法并如方案1步骤c所述与酸R6COOH酰化,得到化合物IF(步骤f)。
其中Q为取代有氢的氮的化合物IF,化合物IF可如下制备:根据上述方法并使用其中两个氮原子之一用合适的保护基团保护的哌嗪36且通过本领域已知的方法且如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5thEd.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述除去保护基作为最终反应步骤(步骤g)。
其中R9和R10不是H、m是1、n是0、Q表示O、S、SO、SO2、NH或NR21、PG是保护基团且v和w如本文所述的式IG化合物可根据文献程序且如方案9所述由中间体38合成。
中间体38可如下转化为叔酰胺中间体41:应用文献中已知的方法且如方案2步骤f所述与仲胺R9R10NH(可商购或通过本领域已知的方法制备)反应(步骤h)。
通过本领域技术人员已知的方法且例如如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014,John Wiley&Sons,N.Y.中所述除去中间体41中的保护基团,得到中间体42(步骤i)。
使用本领域已知的方法并如例如在方案1步骤c中所述使中间体42与酸R6COOH酰化,得到化合物IG(步骤j)。
其中Q为取代有氢的氮的化合物IG可如下制备:根据上述方法使用其中两个氮原子中的一个用合适的保护基团保护的哌嗪36且在最后反应步骤通过本领域已知的方法并如例如“Protective Groups in Organic Chemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014 Wiley&Sons,N.Y.中所述除去保护基团(步骤k)。
或者,用于制备化合物IG的其中Q≠H的中间体41可如下制备:中间体39用其中LG表示合适的离去基团诸如溴(或另一种离去基团诸如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基)的化合物R10-LG使用如方案1步骤k所述的条件进行烷基化(步骤l)。后续脱保护和酰化分别如先前在步骤i和步骤j中所述进行,得到化合物IB。
方案10
通式(I)化合物也可如方案10中所示通过对不同的1a和1b型中间体进行官能团转化来制备,其中Ra—取决于所应用的反应条件—为氢、合适的保护基团、LR1或CH2CO2Rb。中间体1a中的Rb是诸如甲基、乙基或叔丁基的基团,其可在所需的转化后被裂解掉而不影响PG,释放出可例如应用之前概述的反应条件与胺H2NR9或HNR9R10进行酰胺偶联的酸官能团。在中间体45中,Rb表示可选择性还原为醇的基团诸如甲基或乙基。R22为C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基,PG为保护基团,W、X、Y、Z、v和w如本文所述。
本领域技术人员将认识到应用保护基团策略和/或改变步骤顺序可使用与化学转化相容的其它中间体或不同的基团Ra和PG。下面概述的转化是示例性的、是文献中已知的且可应用其它转化。
其中R2至R5中的一个为氰基的化合物43可由按照前述方法制备的中间体1a制备,例如使用氰化剂诸如氰化锌(II)、六氰基亚铁(II)酸钾或氰化亚铜(I)与四乙基氰化铵、合适的催化剂诸如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0),任选在1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁存在下,在合适的溶剂诸如DMF、NMP或二噁烷中,任选地使用碱诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,在范围为0℃至溶剂沸点的温度(步骤a)。
其中R2至R5之一为甲基的化合物44可由中间体1a制备,例如通过与三甲基环三硼氧烷在合适的催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0)或与DCM络合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下并使用合适的碱(诸如碳酸钾或碳酸钠)在溶剂或溶剂混合物(诸如二噁烷或二甲氧基乙烷和H2O)中在范围为室温至溶剂沸点的温度进行交叉偶联反应(步 骤b)。
其中R2至R5之一是三氟甲基的化合物44可例如如下制备:中间体1a与例如三氟乙酸钠或3-氧代-ω-氟磺酰基全氟戊酸甲酯和碘化亚铜(I)在适当的溶剂(例如DMF或NMP)中在范围为室温至溶剂沸点的温度反应(步骤b)。
其中R2至R5之一是环丙基的化合物44可例如如下制备:中间体1a与环丙基硼酸在合适的催化剂体系(诸如乙酸钯(II)和三环己基膦)存在下使用合适的碱和溶剂(诸如碳酸钾/甲苯和H2O的混合物)反应(步骤b)。
或者,环丙基可例如如下引入:中间体1a与9-硼杂二环[3.3.1]壬烷和炔丙基溴的预形成络合物在适当的碱(诸如氢氧化钠)存在下在适当的溶剂(诸如THF)中进行钯催化(例如四(三苯基膦)钯(0))的反应(步骤b)。
其中R2至R5之一为乙基的化合物44可例如如下制备:中间体1a与三丁基(乙烯基)锡和LiCl在合适的催化剂(如Pd(PPh3)4)存在下在溶剂(诸如甲苯)中在范围为室温至溶剂沸点的温度反应,得到相应的乙烯基中间体。乙烯基双键随后例如通过使用催化剂(诸如Pd(PPh3)4)在溶剂(诸如甲醇)中氢化来还原,得到其中R2至R5之一为乙基的中间体44(步骤 b)。在PG是苄基保护基团的情况下,该方法允许伴随除去所述保护基团。
其中R2至R5之一为羧酸酯基且Ra表示烷基(如甲基或乙基)的化合物45可由中间体1a如下制备:进行溴-锂交换,锂中间体用二氧化碳淬灭并将所得羧酸酯化(步骤d)。或者,中间体1a可在一氧化碳气氛下使用合适的催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯(II))在甲醇或乙醇(分别形成甲酯和乙酯)中在碱(如三乙胺)存在下进行羰基化反应(步骤c)。
中间体45中的酯官能团可被还原,得到苄基醇中间体46,例如在适当的溶剂(诸如乙醚或THF)中使用氢化铝锂或二异丁基氢化铝(步骤d)。
中间体46中的醇基可用其中LG表示合适的离去基团诸如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基的R22LG型试剂在适当的溶剂(诸如DMF)中并使用适当的碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)在范围为0℃至溶剂回流温度的温度进行烷基化,得到化合物47(步骤e)。
其中R2至R5之一是C1-7烷氧基或卤代-C1-7烷氧基的化合物49可例如如下合成:中间体1a与正丁基锂和三甲氧基硼或三异丙氧基硼在溶剂诸如THF中反应且所得硼酸在分离后或在原位用过氧化氢/H2O氧化或使用硫酸铜与1,10-菲咯啉和碱(诸如KOH)氧化,得到羟基中间体48(步骤f)。
中间体48与其中LG表示离去基团诸如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基的R22LG型烷化剂在适当的溶剂(诸如DMF)中并使用适当的碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)在范围为0℃至溶剂回流温度的温度进行烷基化,得到化合物49(步骤g)。
中间体48也可由根据例如先前在方案1中描述的方法制备的中间体1b如下合成:例如使用三溴化硼在溶剂(诸如DMF)中进行甲氧基的脱甲基化(步骤h)。
可应用例如方案1中描述的反应步骤和方法将中间体43、44、47和49进一步转化为化合物(I)。
方案11
在羧酸R6COOH是在3位取代有氰基、羧酰胺、羧酸或羧酸酯基团的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸、1H-吲唑-5-甲酸或1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸且它们不可商购的情况下,它们可通过本领域已知的方法且如方案11中所示例应用正交保护基团策略制备。
本领域技术人员将认识到可使用与化学转化相容的其它中间体、不同的步骤顺序或不同的基团Ra和PG。
可商购的中间体50可任选地通过如例如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014 Wiley&Sons,N.Y.中所述的方法保护,得到中间体51(步骤a)。
中间体51与氰化剂应用方案10步骤a中描述的条件反应,得到中间体52(步骤b)。
在酸性(例如硫酸)或碱性(例如氢氧化钠)条件下水解中间体52中的氰基,得到羧酰胺中间体53(步骤c)。可施加加热以加速反应或促使其完成。取决于保护基团PG的性质和所应用的反应条件,可伴随水解成酰胺和保护基团的裂解(步骤c)。
例如使用氢氧化锂/H2O和THF或使用如例如“Protective Groups in OrganicChemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014 Wiley&Sons,N.Y.中所述的方法裂解中间体53中的甲酯,得到中间体54(步骤d)。
中间体52可应用上述步骤d所述的方法或如例如“Protective Groups inOrganic Chemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014 Wiley&Sons,N.Y.中所述的方法转化成中间体55(步骤e)。
中间体51可例如通过方案10步骤c所述的方法转化成中间体56(步骤f)。
通过文献方法例如如“Protective Groups in Organic Chemistry”byT.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014 Wiley&Sons,N.Y.中所述裂解中间体56中的甲酯而使中间体56中的第二酯官能团(Ra)保持完整,得到中间体57(步骤g)。
中间体54、55和57可通过文献中已知的方法且如例如方案1步骤c中所述进一步转化为式(I)化合物。在中间体57的情况下,通过文献中已知的方法除去Ra和PG将得到最终化合物。
方案12
在羧酸R6COOH是1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸的情况下,它可通过本领域已知的方法且如方案12中举例说明制备。
可商购的5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶58可例如用四氢吡喃(THP)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)保护基团通过本领域已知的方法且如例如“Protective Groupsin Organic Chemistry”by T.W.Greene and P.G.M.Wutts,5th Ed.,2014Wiley&Sons,N.Y.中所述进行保护(例如THP基团,在溶剂(如DCM或THF)中使用3,4-二氢-2H-吡喃和对甲苯磺酸;SEM基团,在合适的碱和溶剂(诸如氢化钠/DMF)存在下使用SEMCl),得到中间体59(步骤 a)。
中间体59可使用例如一氧化碳、甲醇(在甲酯的情况下)、乙酸钯(II)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷分别作为催化剂和配体且使用三甲胺作为碱在溶剂(诸如DMF)中进行钯催化的羰基化反应,得到中间体60(步骤b)。可应用升高的一氧化碳压力和高达溶剂沸点的温度以加速反应或促使其完成(步骤b)。
根据方案11步骤d中所述的方法裂解中间体60中的酯官能团,得到中间体61(步骤 c)。
使用文献方法例如在酸性条件(例如HCl水溶液或在DCM中的HCl/二噁烷)下除去保护基团,得到中间体62(步骤d)。中间体62继而可通过文献中已知的方法且如例如在方案 1步骤c中所述进一步转化为式(I)化合物。或者,中间体61可如下进一步转化为式(I)化合物:进行前述方法,通过文献中所述的方法并如前所述除去保护基PG作为最终步骤。
药物组合物
另一个实施方案提供包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药学上可接受的赋形剂的药物组合物或药物及使用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。
以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、药剂的递送部位、给药方法、给药方案及医生所知的其他因素。
本发明化合物可通过任何合适的方式给药,包括口服、局部(包括口腔和舌下)、经直肠、经阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、硬膜外和鼻内且按需用于局部治疗、病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明化合物可以任何方便的给药形式给药,例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这些组合物可包含药物制剂中的常规组分例如稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和其他活性剂。它们还可包含其他有治疗价值的物质。
通过混合本发明化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的且在例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia;Gennaro A.R.et al.,Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia和Rowe R.C,Handbook ofPharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中详述。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和可提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅表现或有助于制备药物产品(即药物)的其他已知添加剂。
可给药本发明化合物的剂量可在很宽的范围内变化且当然将适合于每种特定情况下的个体需要。通常,在口服给药的情况下,每人每日约0.01至1000mg通式(I)化合物的日剂量应该是适当的,尽管在必要时也可超过上述上限。
合适的口服剂型的实例是包含约100mg至500mg本发明化合物与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉末成分混合在一起,然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
气溶胶制剂的实例可如下制备:将本发明化合物(例如10至100mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中,按需添加张力调节剂例如盐诸如氯化钠。可例如使用0.2μm过滤器过滤溶液以去除杂质和污染物。
治疗用途
如上所述,式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质且已发现它们是盘状结构域受体1(DDR1)的抑制剂。
本发明化合物可单独使用或与其它药物组合使用以治疗或预防与DDR1有关的疾病。这些疾病包括但不限于肾病、肝病、炎性疾病、血管疾病、心血管疾病、纤维化疾病、癌症及急性和慢性器官移植排斥。
肾病包括但不限于急性肾损伤及伴有和不伴有蛋白尿的慢性肾病,包括终末期肾病(ESRD)。更详细地,这包括肌酐清除率降低和肾小球滤过率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿和蛋白尿、肾小球硬化伴有网状肾小球基质扩张(伴有或不伴有明显的细胞过多)(尤其是糖尿病肾病和淀粉样变性)、肾小球毛细血管的局灶性血栓形成(特别是血栓性微血管病变)、全身纤维蛋白样坏死、缺血性病变、恶性肾硬化(诸如缺血性收缩、肾血流减少和肾动脉病变)、毛细血管内(内皮细胞和肾小球系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖(如在肾小球肾炎实体中)、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、血管炎/全身性疾病及急性和慢性肾移植排斥。肾病还包括早期和晚期的Alport综合征。
炎性疾病包括但不限于关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、炎性肠病、异常的排空障碍等及炎症性气道疾病诸如特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性哮喘。其他呼吸系统疾病包括但不限于其他不同病因的弥漫性实质性肺病,包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、全身性疾病和血管炎、肉芽肿性疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病、放射诱导的纤维化。
血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、血栓性血管疾病及血栓性微血管病、增生性动脉病(诸如粘液性细胞外基质包裹的肿胀肌内膜细胞和结节性增厚)、动脉粥样硬化、血管顺应性降低(诸如僵硬、心室顺应性降低和血管顺应性降低)、内皮功能障碍等。
心血管病症包括但不限于急性冠状动脉综合征、冠心病、心肌梗塞、动脉和肺动脉高血压、心律失常诸如心房颤动、中风和其他血管损伤。
纤维化疾病包括但不限于心肌和血管纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病和包囊性腹膜炎。
癌症和癌症转移包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌及其进展和转移性侵袭。
在一个具体实施方案中,肾病选自急性肾损伤、慢性肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥和慢性同种异体移植肾病。
在另一个具体实施方案中,肾病是急性肾损伤。
在另一个具体实施方案中,肾病是慢性肾病。
在另一个具体实施方案中,肾病是糖尿病肾病。
在另一个具体实施方案中,肾病是急性肾移植排斥。
在另一个具体实施方案中,肾病是慢性同种异体移植肾病。
在一个具体实施方案中,肝病是急性和慢性肝移植排斥
在一个具体实施方案中,式(I)化合物或其药学上可接受的盐和酯可用于治疗或预防器官或皮肤纤维化。
在一个具体实施方案中,纤维化疾病是肾小管-间质纤维化或肾小球硬化。
在一个具体实施方案中,纤维化疾病是由Alport综合征诱导的早期或进行性肾小管-间质纤维化和肾小球损伤。
在一个具体实施方案中,纤维化疾病由受Alport综合征侵袭的患者诱发。
在本发明的一个具体实施方案中,本发明化合物用于治疗或预防早期或晚期Alport综合征。
在一个具体实施方案中,纤维化疾病是非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化或肝硬化。
在一个具体实施方案中,纤维化疾病是特发性肺纤维化。
在一个具体实施方案中,纤维化疾病是包囊性腹膜炎
在一个具体实施方案中,癌症包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌及其进展和转移性侵袭。
如本文所述的式(I)化合物也可与任何其他癌症药物组合使用,即使该化合物本身可能不是肿瘤静止或诱导癌症消退,而是作为减少转移和预防癌症药物抗性的组合治疗。
本发明的一个具体实施方案还涉及药物组合物,其包含如本文所述的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的一个具体实施方案还涉及如本文所述的式(I)化合物,其用作治疗活性物质。
本发明的一个具体实施方案还涉及如本文所述的式(I)化合物,其用于治疗或预防与DDR1相关的疾病,特别是用于治疗或预防肾病、肝病、炎性疾病、血管疾病、心血管疾病、纤维化疾病、癌症及急性和慢性器官移植排斥。
本发明的一个具体实施方案还涉及如本文所述的式(I)化合物,其用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾病、造影剂诱导的肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥、慢性同种异体移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿性肾小管间质性肾炎、Wegener肉芽肿病、Alport综合征诱导的肾小球损害、非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、特发性肺纤维化、包囊性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移性侵袭。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗或预防与DDR1有关的疾病的方法,其包括向人或动物给予如本文所述的式(I)化合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗或预防肾病、肝病、炎性疾病、血管疾病、心血管疾病、纤维化疾病、癌症及急性和慢性器官移植排斥的方法,其包括向人或动物给予如本文所述的式(I)化合物。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗或预防急性肾损伤、慢性肾病、造影剂诱导的肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥、慢性同种异体移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿性肾小管间质性肾炎、Wegener肉芽肿病、Alport综合征诱导的肾小球损害、非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、特发性肺纤维化、包囊性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移性侵袭的方法,其包括向人或动物给予如本文所述的式(I)化合物。
本发明还包括如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防与DDR1有关的疾病的用途。
本发明还包括如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防肾病、肝病、炎性疾病、血管疾病、心血管疾病、纤维化疾病、癌症及急性和慢性器官移植排斥的用途。
本发明还包括如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾病、造影剂诱导的肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥、慢性同种异体移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿性肾小管间质性肾炎、Wegener肉芽肿病、Alport综合征诱导的肾小球损害、非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、特发性肺纤维化、包囊性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移性侵袭的用途。
本发明还涉及如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防与DDR1有关的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防肾病、肝病、炎性疾病、血管疾病、心血管疾病、纤维化疾病、癌症及急性和慢性器官移植排斥的药物中的用途。
本发明还涉及如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾病、造影剂诱导的肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥、慢性同种异体移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿性肾小管间质性肾炎、Wegener肉芽肿病、Alport综合征诱导的肾小球损害、非酒精性肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、特发性肺纤维化、包囊性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移性侵袭的药物中的用途。
实施例
提供以下实施例1-168用于说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围,而仅仅是作为其代表。
缩写:
AcOH=乙酸,ACN=乙腈,BBr3=三溴化硼,Boc=叔丁基氧基羰基,nBuLi=正丁基锂,CAS RN=化学文摘登记号,CO=一氧化碳,Cs2CO3=碳酸铯,CuCl=碘化亚铜(I),CuCN=氰化亚铜(I),DCM=二氯甲烷,DMAP=4-二甲基氨基吡啶,DME=1,2-二甲氧基乙烷,DMEDA=N,N’-二甲基乙二胺,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,DIPEA=N,N-二异丙基乙胺,dppf=1,1-双(二苯基膦基)二茂铁,EDC=3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺,EI=电子轰击,ESI=电喷雾电离,EtOAc=乙酸乙酯,EtOH=乙醇,h=小时,H2O=水,HBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐,HOBt=N-羟基苯并三唑,HATU=1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐,HCl=氯化氢,制备型HPLC=制备型高效液相色谱,I2=碘,iPrMgCl=异丙基氯化镁,ISP=正(模式)离子喷雾,ISN=负(模式)离子喷雾,min=分钟,K2CO3=碳酸钾,KHCO3=碳酸氢钾,KI=碘化钾,KOH=氢氧化钾,K3PO4=磷酸钾,LiAlH4或LAH=氢化铝锂,LiF=氟化锂,LiHMDS=双(三甲基甲硅烷基)氨基锂,LiOH=氢氧化锂,MeOH=甲醇,MgSO4=硫酸镁,MPLC=中效液相色谱,MS=质谱,N2=氮气,Na2CO3=碳酸钠,Na2SO4=硫酸钠,Na2S2O3=硫代硫酸钠,NaH=氢化钠,NaHCO3=碳酸氢钠,NaNO2=亚硝酸钠,NaOH=氢氧化钠,NEt3=三乙胺,NH4OAc=乙酸铵,NH4Cl=氯化铵,NH4HCO3=碳酸氢铵,NMP=1-甲基-2-吡咯烷酮,PG=保护基团,Pd-C=钯/活性炭,PdCl2(dppf)-CH2Cl2=1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物,Pd(OAc)2=乙酸钯(II),Pd(OH)2=氢氧化钯,Pd(PPh3)4=四(三苯基膦)钯(0),PyBOP=(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐,R=任何基团,RT=室温,S-PHOS=2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯,T3P=丙基磷酸酐,TBAI=四丁基碘化铵,TEA=三乙胺,TFA=三氟乙酸,THF=四氢呋喃,TMEDA=N,N,N’,N’-四甲基乙二胺,X=卤素,ZnCl2=氯化锌,Zn(CN)2=氰化锌。
中间体
中间体INT1a(方法K)
2-{2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
向2-氧代-1-{[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]甲基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(200mg,0.45mmol,中间体INT5b)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加HCl(4N)/二噁烷(2mL)并将反应混合物在25℃搅拌6h。将反应混合物蒸发,得到标题化合物,其为无色液体(150mg,97%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI):m/z=341.8[M+H]+。
中间体INT3a(方法L)
2-{4-溴-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙
酰胺
在0℃向2-{1’-苄基-4-溴-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(220mg,0.43mmol,中间体INT7b)于1,2-二氯乙烷(15mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.13mL,1.18mmol,CAS RN 50893-53-3)和DIPEA(0.10mL,0.64mmol,CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物加热至回流并保持16h。蒸发溶剂,添加MeOH(10mL)并将反应混合物再次回流3h。蒸除溶剂,得到标题化合物(160mg,88%),其为棕色液体,其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(EI):m/z=519.8[M+H]+。
中间体INT10a(方法M)
2-{4-乙基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)
乙酰胺
将2-{1’-苄基-4-乙烯基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(200mg,0.44mmol,中间体INT13b)于无水MeOH(20mL)中的溶液用N2吹扫15min。然后添加Pd/C(160mg,CAS RN 7440-05-3)并将反应混合物在H2气氛下在25℃搅拌16h。滤出反应混合物并分出滤液,得到标题化合物(150mg,93%)。MS(EI):m/z=370.0[M+H]+。
中间体INT37a
2-{4’-溴-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基}-N-(2,2,2-
三氟乙基)乙酰胺
在25℃向2-{4’-溴-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(300mg,0.554mmol)于ACN(3mL)中的搅拌溶液中添加硝酸铈铵(668mg,1.218mmol,CAS RN 16774-21-3)于H2O(3mL)中的溶液并将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用10%MeOH/DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压蒸发滤液。粗产物经硅胶柱色谱(10-12%MeOH/DCM)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(73mg,34%)。MS(ESI):m/z=392.1[M+H]+。
a)4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在25℃向4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(6g,28.30mmol,CAS RN 99365-48-7)于THF(300mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(21.4g,254.717mmol,CAS RN 144-55-8)和一缩二碳酸二叔丁酯(16.4mL,71.32mmol,CAS RN 24424-99-5)并将反应混合物在80℃搅拌2.5h。将反应混合物经垂熔漏斗过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。滤液用H2O(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(2-4%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(6.7g,76%)。MS(ESI):m/z=312.2[M+H]+。
b)4-溴-3,3-双(羟基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在20℃向4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.3g,10.577mmol)于THF(83mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.39g,31.731mmol)和多聚甲醛(7.62g,253.85mmol,CAS RN 30525-89-4)并将反应混合物在20℃搅拌30min。将反应混合物倾倒在冰上并用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(30-33%EtOAc/己烷)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(1.57g,40%)。MS(ESI):m/z=372.2[M+H]+。
c)4’-溴-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,
3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在-25℃向4-溴-3,3-双(羟基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.05g,2.823mmol)于ACN(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3mL,16.935mmol,CAS RN7087-68-5),接着添加三氟甲磺酸酐(1mL,5.93mmol,CAS RN 358-23-6)/DCM(10mL)并将反应混合物在-25℃搅拌1h。然后在-25℃将2,4-二甲氧基苄胺(0.43mL,2.823mmol,CAS RN20781-20-8)/ACN(10mL)添加至反应混合物中。将反应混合物在-25℃搅拌15min,然后在25℃搅拌16h。蒸发溶剂且所得粗产物通过硅胶柱色谱(15-20%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题化合物,其为淡黄色液体(395mg,28%)。产物原样用于下一步骤。
d)4’-溴-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲
哚]-2’-酮
在0℃向4’-溴-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(590mg,1.173mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加HCl/二噁烷(6mL)并将反应混合物在25℃搅拌4h。蒸发溶剂并将所得残余物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发滤液,得到所需化合物,其为灰白色固体(359mg,76%)。MS(ESI):m/z=403.0[M+H]+。
e)2-{4’-溴-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁
烷-3,3’-吲哚]-1’-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
在0℃向4’-溴-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-2’-酮(350mg,0.868mmol)于DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60%于矿物油中)(25mg,1.042mmol,CAS RN 7646-69-7)并将反应混合物在25℃搅拌1h。然后在25℃添加2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(153mg,0.868mmol,CAS RN 170655-44-4)并将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱(3-5%MeOH/DCM)纯化,得到标题化合物,其为灰白色固体(301mg,64%)。MS:(ESI):m/z=541.9[M+H]+。
中间体INT38a
2-(4-氯-2-氧代-螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
在0℃向2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(3g,6.64mmol)于1,2-二氯乙烷(30mL,CAS RN 107-06-2)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(2.88mL,26.60mmol,CAS RN 50893-53-3)和DIPEA(1.65mL,9.978mmol,CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物在85℃加热16h。蒸发溶剂,添加MeOH(30mL)并将反应混合物回流3h。蒸发溶剂且粗产物使用胺官能化的硅胶色谱(2-3%MeOH/DCM)纯化,得到所需化合物,其为棕色固体(1.8g,75%)。MS(EI):m/z=360.1[M-H]–。
a)2-(2-氯-6-硝基苯基)丙二酸1,3-二甲基酯
在0℃向丙二酸二甲酯(0.39mL,3.429mmol,CAS RN 108-59-8)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60%于矿物油中)(171.4mg,4.286mmol,CAS RN 7646-69-7)。将反应混合物在25℃搅拌30min,然后再次冷却至0℃并添加1-氯-2-氟-3-硝基苯(500mg,2.86mmol,CAS RN 2106-49-2)。将反应混合物在25℃搅拌16h。反应完成后,其用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱(10-12%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题化合物,其为灰白色固体(550mg,67%)。MS(EI):m/z=286.0[M-H]-。
b)2-(2-氯-6-硝基苯基)丙-2-烯酸甲酯
向2-(2-氯-6-硝基苯基)丙二酸1,3-二甲基酯(300mg,1.045mmol)于福尔马林(37-41%,3mL,CAS RN 50-00-0)中的混合物中添加K2CO3(216.69mg,1.568mmol)于水(1mL)中的溶液。将所得混合物加热至60℃并保持16h。反应完成后,混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱(5-7%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(210mg,83%)。MS(EI):m/z=242.0[M+H]+。
c)1-苄基-3-(2-氯-6-硝基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
在0℃向2-(2-氯-6-硝基苯基)丙-2-烯酸甲酯(5g,20.747mmol)和苄基-甲氧基甲基-三甲基甲硅烷基甲基-胺(7.96mL,31.12mmol,CAS RN 111300-06-2)于ACN(50mL)中的搅拌溶液中添加LiF(0.54g,20.747mmol,CAS RN 7789-24-4)。将反应混合物温热至25℃并搅拌16h。反应完成后,其用EtOAc(100mL)稀释并用5N HCl(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(5-7%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物(3.5g,45.1%)。MS(EI):m/z=375.2[M+H]+。
d)1’-苄基-4-氯-1,2-二氢螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2-酮
向1-苄基-3-(2-氯-6-硝基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.5g,9.35mmol)于THF(175mL)中的搅拌溶液中添加H2O(85mL)、铁粉(5.22g,93.46mmol,CAS RN 7439-89-6)、NH4Cl(5g,93.47mmol)并将反应混合物在80℃加热4h。冷却后,将反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc(2×100mL)洗涤。滤液用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并真空浓缩,得到所需化合物,其为灰白色固体(2.8g,96%)。MS(EI):m/z=313.2[M+H]+。
e)2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基}-N-(2,2,2-
三氟乙基)乙酰胺
在0℃向1’-苄基-4-氯-1,2-二氢螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-2-酮(2.8g,8.974mmol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60%于矿物油中)(430mg,10.769mmol)并将反应混合物在25℃搅拌1h。然后在0℃添加2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(1.42g,8.077mmol,CAS RN 170655-44-4)并将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(3×50mL)和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发且所得粗产物通过硅胶柱色谱(20-25%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题化合物,其为灰白色固体(2.8g,77%)。MS(EI):m/z=452.2[M+H]+。
表1:
以与上述方法K至M类似的方式由合适的构建砌块/中间体合成以下中间体。
中间体INT1b(方法P)
2-(1-苄基-5’-甲氧基-2’-氧代螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’-基)-N-
(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
向1-苄基-5’-甲氧基螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’(1’H)-酮(68mg,210μmol,中间体INT1c)于二噁烷(1mL)中的混悬液中添加氢化钠(10.1mg,231μmol;55%于矿物油中)并将混合物在室温搅拌1h。向深色溶液中添加2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(40.6mg,231μmol,CAS RN 170655-44-4)并继续在室温搅拌5小时。将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并分开两层。水层用EtOAc萃取两次。有机层经MgSO4干燥,过滤,用硅胶处理并蒸发。化合物通过在12g柱上使用以DCM:MeOH(100:0至90:10)的梯度洗脱的MPLC系统的硅胶色谱纯化,得到标题化合物,其为棕色胶状物(0.050g;51.4%)。MS(ESI):m/z=461.18[M-H]-。
中间体INT29b(方法Q)
2-(1’-苄基-4-氯-5-氟-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酸甲酯
将1’-苄基-4-氯-5-氟螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(1g,2.9mmol,中间体INT12c)、2-溴乙酸甲酯(466mg,288μL,3.05mmol,CAS RN 96-32-2)和Cs2CO3(2.7g,8.29mmol)溶于DMF(15mL)并在室温在氩气气氛下搅拌15h。反应混合物用EtOAc稀释并用水(3×100mL)洗涤。有机相用盐水洗涤,经MgSO4干燥并过滤。滤液用硅胶处理并浓缩。粗化合物通过硅胶色谱(在40g柱上使用以DCM:MeOH(100:0至90:10)的梯度洗脱的MPLC系统)纯化。收集级分并真空浓缩,得到黄色固体(1.07g,88.5%)。MS(ESI):m/z=417.3[M+H]+。
表2:
以与上述方法P、Q和X类似的方式由合适的构建砌块/中间体合成以下中间体。
中间体INT1c(方法T)
1’-苄基-5-甲氧基螺[1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3,4’-哌啶]-2-酮
在-78℃向5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(1.85g,11.3mmol,CAS RN178393-14-1)于THF(80mL)中的混悬液中逐滴添加LiHMDS(50.3mL,50.3mmol,1M于THF中的溶液)并将棕色溶液在该温度搅拌30min,然后按一份添加N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(3g,11.2mmol,CAS RN 10429-82-0)。然后移开冷却浴并将混合物温热至室温。安装加热并将浅棕色混悬液回流搅拌24小时。将浅棕色反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并分开两层。水层用EtOAc萃取两次。有机层经MgSO4干燥,过滤,用硅胶处理并蒸发。化合物通过硅胶色谱(在40g柱上使用以正庚烷:EtOAc(100:0至0:100)的梯度洗脱的MPLC系统)纯化。合并含有产物的级分。滤出蒸发期间形成的析出物,得到标题产物,其为浅棕色固体(0.288g;8%)。MS(ESI):m/z=324.17[M+H]+。
表3:
以与上述方法T类似的方式由合适的构建砌块/中间体合成以下中间体。
中间体INT18d
2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-3-(吗啉-4-
基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
在氮气气氛下在25℃向2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-3-(吗啉-4-基)丙酸(230mg,0.48mmol)和2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(128mg,0.95mmol,CAS RN 373-88-6)于无水THF(30mL)中的溶液中添加T3P(0.60mL,0.95mmol,50%于EtOAc中的溶液,CAS RN 68957-94-8)和DIPEA(0.23mL,1.43mmol,CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物在80℃搅拌16h,然后用EtOAc(60mL)稀释并用H2O(40mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。所得粗产物通过硅胶柱色谱(20-30%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题产物(250mg,93%),其为黄色粘稠液体。MS(EI):m/z=565.2[M+H]+。
a)2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}丙-2-烯酸叔
丁酯
在0℃向1’-苄基-4-氯-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(600mg,1.83mmol,INT5c)和2-丙炔酸叔丁酯(0.27mL,2.02mmol,CAS RN 13831-03-3)于DCM(70mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PPh3(530mg,2.02mmol,CAS RN 603-35-0)于DCM(10mL)中的溶液。然后将反应混合物温热至25℃并搅拌16h。减压除去溶剂且所得粗产物通过硅胶柱色谱(20-30%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题产物(370mg,44%),其为黄色固体。MS(EI):m/z=453.0[M+H]+。
b)2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-3-(吗啉-4-
基)丙酸叔丁酯
向2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}丙-2-烯酸叔丁酯(370mg,0.82mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.14mL,1.64mmol,CAS RN868689-63-8)并将反应混合物在25℃搅拌16h。蒸出溶剂且所得残余物通过柱色谱(50-60%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题产物(320mg,72%),其为黄色液体。MS(EI):m/z=540.2[M+H]+。
c)2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-3-(吗啉-4-
基)丙酸
在0℃在氩气气氛下向2-{1’-苄基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-3-(吗啉-4-基)丙酸叔丁酯(320mg,0.59mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(4mL,CAS RN 407-25-0)并将反应混合物在25℃搅拌16h。蒸出TFA和DCM,得到标题产物(250mg,87%),其为棕色液体,其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(EI):m/z=584.0[M+H]+。
表4:
以与上述方法A、C、D和F类似的方式由合适的构建砌块/中间体合成以下中间体。
中间体INT1e(方法S)
2-{1’-[(1H-吲唑-5-基)羰基]-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-
1-基}乙酸
向2-{1’-[(1H-吲唑-5-基)羰基]-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}乙酸叔丁酯(690mg,1.45mmol,中间体INT1d)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(4mL,CAS RN 76-05-1)并将反应混合物在25℃搅拌16h。蒸出溶剂且所得固体用乙醚研磨且真空干燥,得到标题产物(590mg,97%),其为棕色粘稠固体。MS(EI):m/z=419.2[M+H]+。
中间体INT2e(方法U)
2-(4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酸
向2-(4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酸乙酯(240mg,514μmol,中间体INT2d)于二噁烷(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(27mg,643μmol)并将澄清黄色溶液在室温搅拌2.75h。通过蒸发除去二噁烷并将剩余水溶液用水(2mL)稀释,然后逐滴添加1M HCl水溶液(643μL,643μmol)。过滤混悬液,滤饼用水洗涤,得到标题产物,其为无色固体(0.146g;64.7%)。MS(ESI):m/z=439.12[M+H]+。
表5:
以与上述方法S和U类似的方式由合适的构建砌块/中间体合成以下中间体。
中间体INT1f(方法G)
a)4-溴-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在25℃将10%NaOH水溶液(300mL)添加至4-溴-7-氟-3-亚肼基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(3.3g,12.79mmol)并将反应混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物冷却至10℃,然后使用盐酸酸化至pH 2。混合物用EtOAc(2×200mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发滤液。所得粗产物通过硅胶柱色谱(25-31%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物,其为浅棕色固体(1.9g,65%)。MS(ESI):m/z=228.2[M-H]-。
b)4-溴-7-氟-3-亚肼基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在50℃向4-溴-7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮(4g,16.39mmol)于乙酸(150mL,CAS RN64-19-7)中的搅拌溶液中添加水合肼(15.93mL,327.87mmol,CAS RN 10217-52-4)并将反应混合物在110℃搅拌1h。将反应混合物倾倒在冰上。滤出析出物,用水洗涤并真空干燥,得到标题化合物,其为浅黄色固体(3.3g,78%)。MS:(ESI):m/z=257.8[M+H]+。
c)4-溴-7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮
在60℃向搅拌的浓H2SO4溶液(51mL)中按份添加N-(5-溴-2-氟-苯基)-2-[羟基亚氨基]-乙酰胺(12.6g,48.27mmol)并将反应混合物在85℃搅拌20min。将反应混合物冷却至25℃,倾倒在冰上并滤出所得固体。残余物通过硅胶柱色谱(35-45%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需产物,其为黄色固体(5.1g,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.24(1H,m),7.44-7.49(1H,m),11.68(1H,s)。
d)N-(5-溴-2-氟-苯基)-2-[羟基亚氨基]-乙酰胺
在25℃向水合氯醛(6.28g,37.97mmol,CAS RN 302-17-0)于水(40mL)中的搅拌溶液中添加Na2SO4(43.73g,473.68mmol,CAS RN 7757-82-6)并将反应混合物加热至35℃。然后在35℃将5-溴-2-氟-苯胺(6.5g,34.21mmol,CAS RN 2924-09-6)、水(40mL)和浓HCl(6.5mL)的温热混合物及羟胺盐酸盐(8.08g,116.32mmol,CAS RN 5470-11-1)于水(20mL)中的溶液先后添加至反应混合物中并将反应混合物在90℃搅拌3h。冷却至25℃后,将反应混合物过滤,干燥并与甲苯共沸蒸馏,得到标题化合物,其为灰白色固体(7.6g,85%)。MS(ESI):m/z=263.1[M-H]-。
表6:
以与方法G类似的方式由合适的构建砌块/中间体并使用如上所述的化学转化合成以下实施例。
中间体INT1g(方法I)
1’-苄基-4-乙烯基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮
向1’-苄基-4-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(800mg,2.15mmol,中间体INT3c)于甲苯(20mL)中的溶液中添加LiCl(274mg,6.46mmol,CAS RN 7447-41-8)和三丁基(乙烯基)锡(1.26mL,4.3mmol,CAS RN 7486-35-3)。然后在25℃将其用氮气排气20min。向该混合物中添加Pd(PPh3)4(249mg,0.22mmol,CAS RN 14221-01-3)并将反应混合物加热至100℃且保持16h。冷却至25℃后,混合物通过硅藻土床过滤且残余物用EtOAc(2×100mL)洗涤。减压蒸发滤液。所得粗产物通过快速柱色谱(70-100%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需产物(417mg,61%),其为棕色固体。MS(EI)m/z=518.8[M+H]+。
中间体INT2g(方法J)
1’-苄基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲腈
向1’-苄基-4-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(900mg,2.42mmol,中间体INT3c)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加Zn(CN)2(569mg,4.84mmol,CAS RN 557-21-1)、dppf(268mg,0.48mmol,CAS RN 12150-46-8)和锌粉(39mg,0.61mmol,CAS RN 7440-66-6)并将混合物用氩气吹扫15min。然后添加Pd2(dba)3(443mg,0.48mmol,CAS RN 12364-51-3)并将反应混合物再次用氩气吹扫10min。将反应混合物加热至100℃并在该温度搅拌16h。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释,通过硅藻土床过滤,然后用EtOAc(2×30mL)洗涤。减压浓缩滤液且粗产物通过硅胶快速色谱(50-70%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题产物(416mg,52%),其为黄色固体。MS(EI):m/z=318.3[M+H]+。
中间体INT3g(方法N)
1’-苄基-4-环丙基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮
向1’-苄基-4-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(790mg,2.13mmol,中间体INT3c)于甲苯(17mL)和水(1mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(475mg,5.53mmol,CAS RN411235-57-9)、K3PO4(1.49g,7.02mmol,CAS RN 7778-53-2)并将溶液用氩气吹扫20min。然后添加三环己基膦(101mg,0.36mmol,CAS RN 2622-14-2)和Pd(OAc)2(38mg,0.17mmol,CASRN 3375-31-3)并将反应混合物再次脱气10min。将反应混合物在100℃搅拌16h,然后冷却下来至25℃并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并将残余物溶于EtOAc(30mL)并用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱(10-25%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题化合物,其为棕色固体(603mg,85%)。MS(EI):m/z=333.0[M+H]+。
中间体INT4g(方法O)
1’-苄基-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯
向1’-苄基-4-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(1.4g,3.77mmol,INT3c)于MeOH(21.4mL)和EtOAc(10.7mL)中的溶液中添加TEA(788μL,5.66mmol)。在氩气下添加1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(140mg,170μmol,CAS RN 95464-05-4)。将混合物在高压釜中在110℃在20巴一氧化碳(106mg,3.77mmol,CAS RN 630-08-0)气氛下加热20h。冷却下来至室温后,反应混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱(在40g柱上使用以DCM:MeOH(100:0至90:10)的梯度洗脱的MPLC系统)纯化,得到所需化合物,其为棕色固体(762mg,57.7%)。MS(EI):m/z=351.2[M+H]+。
中间体INT5g(方法W)
2-{1’-苄基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三
氟乙基)乙酰胺
向2-{1’-苄基-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(400mg,0.80mmol,中间体INT12b)于DMF(10mL)中的溶液中添加BBr3(3mL,1M于DCM中的溶液,CAS RN 10294-33-4)并将混合物在25℃搅拌16h。将DCM(20mL)添加至反应混合物中,其用饱和NH4HCO3溶液淬灭并分开两层。有机层用Na2SO4干燥并蒸发,得到标题产物,其为黄色固体(280mg,72%)。MS(ESI):m/z=448.4[M+H]+。
中间体INT6g(方法V)
2-{1’-苄基-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-
三氟乙基)乙酰胺
向2-{1’-苄基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(150mg,0.34mmol,中间体INT5g)于ACN(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(218mg,0.67mmol,CAS RN 534-17-8)并将混合物在25℃搅拌5min。添加碘乙烷(0.5mL,1M于ACN中,CAS RN 75-03-6)并将混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物过滤并减压蒸发滤液。所得粗产物通过使用硅胶的快速色谱(40-50%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题产物,其为棕色固体(135mg,84%)。MS(ESI):m/z=476.0[M+H]+。
中间体INT39
1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸
向1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸(1.4g,5.645mmol)于DCM(14mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl/二噁烷溶液(14mL)并将反应混合物在25℃搅拌3h。反应完成后,将其蒸发至干并用戊烷研磨,得到标题化合物,其为灰白色固体(920mg,99%)。MS(ESI):m/z=163.0[M-H]-
a)N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺
向2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(2g,14.706mmol,CAS RN 20090-69-1)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(2.96mL,29.412mmol),接着添加三乙胺(6.15mL,44.118mmol)并将反应混合物在25℃搅拌16h。反应完成后,蒸发混合物。粗产物通过硅胶色谱(23-26%EtOAc/正己烷)纯化,得到化合物,其为灰白色固体(2.49g,91%)。MS(ESI):m/z=186.1[M+H]+。
b)1-{5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基}乙-1-酮
在密封管中在25℃向N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(2.5g,13.51mmol)于氯仿(50mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(955mg,9.73mmol)、乙酸酐(4.59mL,48.65mmol)和亚硝酸异戊酯(4.57mL,34.054mmol)并将反应混合物在80℃搅拌16h。反应完成后,反应混合物用H2O淬灭并用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(10-15%EtOAc/己烷)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(2.1g,82%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。
c)5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
在50℃向1-(5-氯-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)-乙酮(1.5g,7.65mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加8%HCl水溶液(14.46mL)并将反应混合物回流30min。反应完成后,将其冷却至25℃并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到标题化合物,其为灰白色固体(1.1g,93%)。MS(ESI):m/z=153.0[M-H]-。
d)5-氯-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
在0℃向5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(2.5g,16.234mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加二氢吡喃(2.22mL,24.351mmol)和4-甲基苯磺酸(28mg,0.162mmol)并将反应混合物在60℃搅拌16h。反应完成后,其用DCM(2×100mL)萃取且合并的有机层用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,蒸发且所得粗产物通过硅胶柱色谱(10-12%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物,其为浅黄色液体(2.6g,67%)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
e)1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
向5-氯-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(2.6g,10.924mmol)于DMF(40mL)和MeOH(40mL)中的搅拌溶液中添加TEA(6.06mL,43.697mmol)并将所得溶液用氮气吹扫15min。然后添加Pd(OAc)2(49mg,0.218mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(180mg,0.437mmol,CAS RN 6737-42-4)并将所得混合物在高压釜中在70℃在一氧化碳气氛下搅拌16h。反应混合物通过硅藻土床过滤并将所得滤液蒸发。残余物通过硅胶柱色谱(26-30%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(2g,70%)。MS(ESI):m/z=263.1[M+H]+。
d)1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸
向1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1g,3.817mmol)于THF(9mL)、H2O(3mL)和MeOH(3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(480mg,11.45mmol)并将反应混合物在25℃搅拌5h。反应完成后,将混合物蒸发至干。残余物用水稀释,用1N HCl水溶液中和并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并蒸发,得到标题化合物,其为灰白色固体(900mg,100%)。MS(ESI):m/z=249.1[M+H]+。
中间体INT40
3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐
在0℃向3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.775mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl/二噁烷(2mL,CAS RN 38078-09-0)并将溶液在25℃搅拌3h。反应完成后,蒸发溶剂,得到所需化合物,其为呈棕色粘稠固体的HCl盐(130mg,98%),其未经进一步纯化即用于下一步骤。
a)3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.743mmol,MFCD11848057)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二乙基氨基三氟化硫(0.15mL,1.115mmol,CAS RN 38078-09-0)并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过使用15-20%EtOAc/正己烷的硅胶柱色谱纯化,得到所需化合物,其为浅黄色液体(198mg,98%),其未经进一步纯化即用于以下步骤。
中间体INT41
2,2,2-三氟乙酸(3R,4S)-4-氟-N,N-二甲基-吡咯烷-3-胺
向(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40.6mg,175μmol)于DCM(0.3mL)中的溶液中添加TFA(199mg,135μL,1.75mmol)并将混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物完全蒸发,得到呈其TFA盐的化合物,其未经进一步纯化即用于下一步骤。
a)(3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(3R,4R)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g,2.77mmol,CAS RN859212-58-1)于甲酸(3.83g,3.19mL,83.2mmol)和37%甲醛水溶液(3.38g,3.1mL,41.6mmol)中的溶液中逐滴添加1M氰基硼氢化钠于THF中的溶液(2.77mL,2.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5h,然后倾倒在1M NaOH溶液和DCM上并分开两层。水层用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。化合物通过硅胶色谱(在4g柱上使用以DCM:MeOH(100:0至90:10)的梯度洗脱的MPLC(ISCO)系统)纯化,得到无色油状物(0.448g;70.1%)。MS(ESI):m/z=213.2[M+H]+。
b)(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.3mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加N,N-二乙基氨基三氟化硫(315mg,258μL,1.95mmol)并将溶液在该温度搅拌2.75h。移开冷却浴并将溶液在室温搅拌26h。将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液和DCM上并分开两层。水层用DCM萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到棕色固体(0.140g;46.3%)。MS(ESI):m/z=232.16[M+H]+。
实施例1(方法A)
2-{1’-[(1H-吲唑-5-基)羰基]-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-
(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
向2-{2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120mg,0.37mmol,中间体INT1a)和1H-吲唑-5-甲酸(60mg,0.37mmol,CAS RN 61700-61-6)于DMF(25mL)中的溶液中添加HBTU(210mg,0.55mmol,CAS RN 94790-37-1)和DIPEA(0.24mL,1.47mmol,CAS RN 7087-68-5)并将混合物在25℃搅拌16h。蒸出DMF。将残余物溶于EtOAc(50mL)并用水(30mL)洗涤。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)并蒸发。所得粗品通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化,得到标题产物(40mg,22%),其为白色固体。MS(ESI):m/z=486.3[M+H]+。
实施例4(方法B)
2-[4-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-
基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
在N2气氛下在25℃向2-{4-氟-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(229mg,0.64mmol,中间体INT4a)和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(104mg,0.64mmol,CAS RN 952182-02-4)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加PyBOP(497mg,0.96mmol,CAS RN 128625-52-5)和DIPEA(0.21mL,1.28mmol,CAS RN 7087-68-5)。将混合物在25℃搅拌16h。反应混合物用DCM(20mL)稀释,用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。有机部分经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。所得粗产物通过使用硅胶的快速色谱(50-80%EtOAc/正己烷)纯化,得到标题产物(43mg,13%),其为白色固体。MS(EI):m/z=503.2[M-H]-。
实施例7(方法C)
2-[5-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-
基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
在N2气氛下在25℃向2-{5-溴-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(121mg,0.29mmol,中间体INT6a)和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(47mg,0.28mmol,CAS RN 952182-02-4)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加HOBt(58mg,0.43mmol,CAS RN 2592-95-2)、EDC(81mg,0.42mmol,CAS RN 25952-53-8)和DIPEA(83mg,0.432mmol,CAS RN 7087-68-5)。将混合物在25℃搅拌16h。真空除去溶剂并将残余物用EtOAc(30mL)稀释,用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。所得粗产物通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化,得到标题产物(28mg,17%),为白色固体。MS(EI):m/z=567.0[M+H]+。
实施例25(方法D)
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[1-(三
氟甲基)环丙基]乙酰胺
在N2气氛下在25℃向2-{1’-[(1H-吲唑-5-基)羰基]-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}乙酸(200mg,0.48mmol,中间体INT1e)和1-三氟甲基-环丙基胺盐酸盐(154mg,0.96mmol,CAS RN 112738-68-8)于无水THF(15mL)中的溶液中添加T3P(0.6mL,0.96mmol,50%于EtOAc中的溶液,CAS RN 68957-94-8)和DIPEA(0.24mL,1.43mmol,CAS RN 7087-68-5)。将混合物在50℃搅拌16h。将其用EtOAc(40mL)稀释,用水(40mL)和盐水(30mL)洗涤。有机部分经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。所得粗品通过制备型HPLC纯化,得到标题产物(29mg,12%),其为白色固体。MS(EI):m/z=526.3[M+H]+。
实施例5(方法E)
2-[1-(1H-吲唑-5-羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡
啶]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
向2-(1-苄基-5’-甲氧基-2’-氧代螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’(2’H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(48mg,104μmol,中间体INT1b)于MeOH(1mL)和EtOAc(0.5mL)中的溶液中添加10%钯/碳(11mg,10.4μmol)并将混悬液在1.7巴氢气气氛下氢化5.5h。所得混合物经微过滤器过滤并将滤液蒸发。将中间体溶于DMF(0.5mL)并添加1H-吲唑-5-甲酸(16.8mg,104μmol,CAS RN 61700-61-6)、HBTU(39.4mg,104μmol,CAS RN 94790-37-1)和NEt3(43.4μL,311μmol)。将澄清溶液在室温搅拌20h。产物在使用ACN:水(含有0.1%NEt3)(20:80至98:2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)上纯化,得到标题产物,其为无色固体(0.016g;29.8%)。MS(ESI):m/z=517.18[M+H]+。
实施例11(方法F)
2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡
啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯
2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯(43mg,79μmol,中间体INT9a)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(20.4mg,125μmol,CAS RN 952182-02-4)、HATU(47.6mg,125μmol,CAS RN 148893-10-1)混悬于DCM(750μL)并添加TEA(359μmol)。添加DMF(100μL)后,混悬液变成黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌72h。反应混合物经注射器滤器过滤。滤液通过制备型HPLC纯化,得到浅黄色固体(43mg,63.1%)。MS(ESI):m/z=545.2[M+H]+。
实施例44(方法H)
(S)-4,4-二氟-1-(2-(4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺
[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
2-(4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酸(30mg,71.5μmol,中间体INT5e)混悬于DCM(1.2mL)。先后添加草酰氯(13.6mg,9.39μl,107μmol,CAS RN 79-37-8)和DMF(5.66mg,6μL,77.5μmol)。将反应混合物在室温搅拌1h,然后真空浓缩。将粗产物添加至(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(23mg,114μmol,CAS RN 126111-14-6)和TEA(34.7mg,47.7μL,343μmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温在氩气气氛下搅拌过夜。将反应混合过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化,得到白色固体(1.7mg,4.2%)。MS(ESI):m/z=567.3[M+H]+。
实施例53(方法R)
2-[4-(羟基甲基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-
基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
将1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯(22.1mg,40.7μmol,实施例15)溶于THF(3mL)。将反应混合物冷却至0℃。添加LiAlH4(3.86mg,102μmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。先后添加水(200μL)和4M NaOH溶液(200μL)。将反应混合物在0℃搅拌1h,然后过滤并用THF洗涤。真空浓缩滤液。粗固体通过制备型HPLC纯化,得到白色固体(1.4mg,6.7%)。MS(ESI):m/z=516.2[M+H]+。
实施例112和113(方法X)
(-)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-
(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮和(+)-4-氯-5-氟-1-[2-氧
代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺
[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮
外消旋的4-氯-5-氟-1-(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮(20mg,33.7μmol,实施例99)通过使用EtOH(含有0.5%NH4OAc):正庚烷(40:60)的等度混合物的制备型手性HPLC(Chiralpak-AD柱)分离。
实施例112:(-)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮。白色固体(5.7mg,28.5%)。MS(ESI):m/z=593.3[M+H]+。
实施例113:(+)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮。白色固体(7.3mg,36.5%)。MS(ESI):m/z=593.3[M+H]+。
实施例131(方法Y)
4-氯-5-氟-1-(2-((3aR,6aS)-六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-1’-
(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮
将2-(4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酸(40mg,87.4μmol,INT12e)溶于DMF(1mL)。添加HOBT(20.1mg,131μmol)和EDC(25.1mg,131μmol)并将反应溶液再搅拌10min。先后添加(3aR,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯(19.4mg,175μmol,CAS RN 1037834-39-1)和TEA(35.4mg,48.7μL,349μmol)并将反应混合物在室温搅拌24h。反应混合物通过注射器滤器过滤并通过制备型HPLC纯化,得到浅棕色固体(25mg,51.9%)。MS(ESI):m/z=551.2[M+H]+。
实施例161
5-[4-氯-5-氟-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,
4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向5-[(4-氯-5-氟-2-氧代-1-{[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]甲基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(600mg,0.884mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TFA(6mL,CAS RN 76-05-1)并将反应混合物在25℃搅拌16h。减压蒸发溶剂并将残余物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩滤液,得到所需化合物,其为灰白色固体(450mg,85%)。MS(EI):m/z=595.9[M+H]+。
a)3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
向3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(2g,6.623mmol,CAS RN 885271-25-0)于无水THF(20mL)中的溶液中添加二氢吡喃(0.91mL,9.934mmol,CAS RN 110-87-2)和4-甲基苯磺酸。添加H2O(13mL,0.066mmol,CAS RN 6192-52-5)并将反应混合物在60℃搅拌16h。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。所得粗产物经硅胶柱色谱(20-25%EtOAc/正己烷)纯化,得到所需化合物,其为灰白色固体(2.2g,86%)。MS(EI):m/z=386.9[M+H]+。
b)3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸
在25℃向3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(2.2g,5.699mmol)于THF(30mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(717mg,17.098mmol)并将反应混合物在该温度搅拌2h。减压蒸发有机溶剂,使用1N HCl水溶液将剩余水层酸化至pH 2并将所得固体过滤,用EtOAc(2×10mL)洗涤并在高真空下干燥,得到标题化合物,其为灰白色固体(2.0g,95%)。MS(EI):m/z=371.0[M-H]-。
c)2-(4-氯-5-氟-1’-{[3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]羰基}-2-氧代-1,2-
二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
向2-{4-氯-5-氟-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(2g,5.089mmol,INT17a)和3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(2g,5.344mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加EDC.HCl(1.1g,5.598mmol,CAS RN 7087-68-5)、HOBt(722mg,5.344mmol,CAS RN 7087-68-5)和DIPEA(2.7mL,15.267mmol,CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物在25℃搅拌16h。蒸出DMF并将残余物溶于EtOAc(150mL)并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。所得粗产物经使用3-4%MeOH/DCM的硅胶柱色谱纯化,得到所需化合物(3.6g,95%),其为灰白色固体。MS(EI):m/z=747.8[M+H]+。
d)5-[(4-氯-5-氟-2-氧代-1-{[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]甲基}-1,2-二氢螺
[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向2-(4-氯-5-氟-1’-{[3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]羰基}-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(1.5g,2.01mmol)于DMF(15mL)和MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.12mL,8.032mmol)并将反应混合物用氮气吹扫15min。然后添加Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol,CAS RN 3375-31-3)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(33mg,0.08mmol,CAS RN 6737-42-4)并将反应混合物在80℃在CO气氛(80psi)下搅拌16h。反应混合物通过硅藻土过滤并用10%MeOH/DCM(50mL)洗涤且将滤液蒸发。所得粗产物经硅胶柱色谱(2-3%MeOH/DCM)纯化,得到所需化合物,其为棕色粘稠固体(910mg,67%)。MS(EI):m/z=679.9[M+H]+。
实施例162
5-[(4-氯-5-氟-2-氧代-1-{[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]甲基}-1,2-二氢螺[吲
哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲酸
在25℃向5-[(4-氯-5-氟-2-氧代-1-{[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]甲基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(600mg,1.008mmol,example161)于THF(3mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(43mg,1.008mmol)并将反应混合物在25℃搅拌48h。减压蒸发有机溶剂,使用1N HCl水溶液将剩余水层酸化至pH2并通过垂熔玻璃过滤所得固体。固体用EtOAc(2×5mL)洗涤并真空干燥,得到标题化合物,其为灰白色固体(440mg,75%)。MS(EI):m/z=581.8[M+H]+。
表7(实施例2至168)
以与上述方法A至F、H至J、N、Q、R和V至Y类似的方式由合适的构建砌块/中间体合成以下实施例。
实施例169
DDR1的体外结合测定
进行体外结合竞争测定以评价本发明化合物对DDR1蛋白的作用。
结合竞争测定:
该测定基于含有激酶活性位点的DDR1蛋白的细胞内结构域。重组蛋白质还携带可被Eu标记的抗GST抗体识别的GST标签。用染料标记结合活性位点的示踪剂化合物,从而可形成FRET供体受体对。铕络合物(350nm闪光或脉冲激光)吸收的激发能量被转移到合适的荧光染料中,如果它非常接近的话。与示踪剂分子竞争性结合的化合物将取代结合的示踪剂分子并以剂量依赖性方式降低FRET信号。由于Eu激发态的长寿命,可按时间门控模式测量供体和受体的发射,从而使大部分固有荧光贡献已经衰减。这导致高灵敏度、优异的再现性和高数据质量。这种灵敏的检测方法可使蛋白质浓度低于20nM。
蛋白质、示踪剂和标记的抗体获自商业来源。该测定在384孔低体积微量滴定板中进行,其中最终体积为15μl。剂量响应曲线由作为溶剂的DMSO中的16种化合物稀释液、含有蛋白质和标记的抗体的溶液及含有在最后步骤中添加的示踪剂的溶液产生。然后在室温温育1小时后测量供体和受体的荧光。每个测定运行都是用两种参考化合物的剂量响应曲线进行质量控制的。
表9提供根据上述结合竞争测定获得的本发明的特定化合物的DDR1抑制的IC50值。本发明的特定化合物显示出DDR1抑制≤5000nM的IC50值,其根据上述结合竞争测定获得。本发明的更特定化合物显示出DDR1抑制≤1000nM的IC50值,其根据上述结合竞争测定获得。本发明的甚至更特定化合物显示出DDR1抑制≤500nM的IC50值,其根据上述结合竞争测定获得。本发明的最特定化合物显示出DDR1抑制≤100nM的IC50值,其根据上述结合竞争测定获得。
表9.使用结合竞争测定测量的DDR1抑制的IC50值
Claims (12)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中
W为CR2或N;
X为CR3;
Y为CR4;
Z为CR5;
L为-(CHR7)m-(CHR8)n-(CO)q-;
R1为-NR9R10、苯基、噁二唑基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、六氢环戊并[b]吡咯基、六氢环戊并[c]吡咯基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2-氮杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.5]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基、二氢吲哚基、苯并[b][1,4]噁嗪基、二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基或四氢吡咯并[3,2-c]吡啶基,除-NR9R10之外每个任选取代有一个、两个、三个或四个R1’;
每个R1’独立选自氟、氰基、甲基、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、环丙基、吗啉基-CH2-、羟基、甲氧基、甲氧基-甲基、氧代和-C(O)-OCH3;
R2为氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CH2OH、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基和-C(O)-OCH3;
R3为氢、氟、氯、溴或甲氧基;
R4为氢;
R5为氢;
R6为二环杂芳基,其包含2、3或4个氮原子,其中R6任选取代有一个或多个R6’;
每个R6’独立选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OCH3和-C(O)NH2;
R7为氢、-CH2-吗啉基或者R7与R10形成C1-7亚烷基;
R8为氢;
R9为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基-甲基、噁唑基、二氢茚基或四氢萘基,其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基任选取代有一个、两个或三个R9’且其中环丙基、环己基、氧杂环丁基、噁唑基、二氢茚基和四氢萘基任选取代有一个或两个R9”;
每个R9’独立选自卤素、氰基、氧杂环丁基或羟基;
每个R9”独立选自卤素、氰基、C1-7烷基和卤代-C1-7烷基;
R10为氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基或者R10与R7形成C1-7亚烷基;
m为1;
n为0;
q为0或1;
v为0或1;
w为0或1。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中W为CR2。
3.权利要求1至2中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中L为-CH2-、-CH2-C(O)-、-CH(CH2-吗啉基)-C(O)-、-CH(R7)-C(O)-或-CH2-CH2-C(O)-;其中R7与R10形成亚乙基。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R6为吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基或1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R6’为-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OH或-C(O)OCH3。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R10为氢、C1-7烷基或者R10与R7形成C1-7亚烷基。
7.化合物,其选自:
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[1-(1H-吲唑-5-羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[5-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-甲氧基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯;
2-[4-乙基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-4-甲酸甲酯;
(S)-4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-氰基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[5-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[6-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-7-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酰胺;
N-叔丁基-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
(rac,cis)-1-[2-[2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
N-叔丁基-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4,5-二氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
1-[2-(4-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4,4-二氟-1-(2-(4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯;
(S)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙酰胺;
1-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-(4-甲基-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
N-(2-氰基丙-2-基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
(S)-4-甲基-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-(4-(羟基甲基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺;
N-(2,2-二氟环己基)-2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰胺;
1-[2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈;
2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-环丙基-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(S)-4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉代)乙基)-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基)-4-溴-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-1-[(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-(2-氧代-2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(1H-吲唑-5-羰基)-5’-甲氧基-1’-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’-酮;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
2-[4-溴-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-溴-1-(2-(3,3-二甲基吗啉代)-2-氧代乙基)-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-(2-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-氧代乙基)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-(4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺;
2-(4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酰胺;
2-(4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-1-基)-N-苯基乙酰胺;
2-[4-乙氧基-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺;
2-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]乙酰胺;
3-[1’-(1H-吲唑-5-羰基)-4-甲基-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
2-[4-羟基-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
5’-氯-1-(1H-吲唑-5-羰基)-1’-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[哌啶-4,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-2’-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1’-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4-氯-5-氟-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
(-)-4-氯-1-[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-4-氯-1-[2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(2-甲基硫吗啉-4-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(4-氧代-1,3,6,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-4,5-二氯-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-4,5-二氯-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)-1-[2-[3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基]-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-1-[2-[3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊并[b]吡咯-1-基]-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(+)或(-)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)或(+)-4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4’-溴-1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-5-氟-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-(氧杂环丁-3-基甲基)乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(氰基甲基)-N-甲基乙酰胺;
2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙酰胺;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(5-氟-2,3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(2S)-1-[2-[4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-3-(吗啉-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
4-氯-1-[2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基]乙基]-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[(3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基]-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[(3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基]-2-氧代乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-1-[2-(7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[1-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4’-溴-2’-氧代-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吲哚]-1’-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4-氯-1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(2,3-二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
5-[4-氯-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酰胺;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
1-[2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈;
1-[2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-基)-2-氧代乙基]-4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(1-氰基环丙基)乙酰胺;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-氧代-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)-2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-3-(吗啉-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
(+)-2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-3-(吗啉-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺;
(+)或(-)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-[3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基]-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
(-)或(+)-4-溴-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-[3-甲基-2,3-二氢吲哚-1-基]-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-1-[2-[(3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-5-氟-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
2-[4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1-基]-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺;
4-溴-1-[2-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-氯-5-氟-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-1-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-氧代乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
4-溴-1-[2-[(2S)-4,4-二氟-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1’-(1H-吲唑-5-羰基)螺[吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
5-[4-氯-5-氟-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯;
5-[4-氯-5-氟-2-氧代-1-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-羰基]-1H-吲唑-3-甲酸;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
2-[4-氯-2-氧代-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
(+)或(-)-2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
(-)或(+)-2-[4-氯-1’-(1H-吲唑-5-羰基)-2-氧代螺[吲哚-3,3’-吡咯烷]-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺;
4,5-二氯-1-(2-氧代-2-(2-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基)乙基)-1’-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-羰基)螺[二氢吲哚-3,4’-哌啶]-2-酮;
及其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物,其包含权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肾病、肝病、血管疾病、及急性和慢性器官移植排斥的药物中的用途。
12.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病、心血管疾病、纤维化疾病及癌症的药物中的用途。
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