CN111094292A - 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)的化合物和用作白介素‑1受体相关激酶(IRAK4)抑制剂的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求了2017年6月21日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/089358的优先权权益，通过引用将其完整合并入本文。
发明领域
本发明涉及用于抑制白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的化合物。
发明背景
含有TIR结构域(Toll-白介素1受体结构域)的细胞表面受体例如Toll-样受体(TLR)以及IL-1和IL-18受体在先天免疫中起关键作用，并且参与自身免疫性的发病机制。例如，TLR识别致病性或内源性配体，为树突细胞成熟以及向T细胞的抗原呈递提供必要的信号。类似地，还已经证明介导这些受体的信号发放的蛋白质在自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用。例如，MyD88(一种直接与TIR结构域相互作用的衔接蛋白)缺陷小鼠更易受到细菌、真菌和寄生虫感染。此外，MyD88缺陷小鼠对于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及链球菌细胞壁诱发的关节炎具有抗性。
白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族包括四个家族成员，即IRAK1、IRAK2、IRAK3(也称作IRAKM)和IRAK4。这些蛋白质特征在于典型的N-末端死亡结构域(death domain)，所述结构域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用。尽管IRAK1和IRAK4具有激酶活性，但IRAK2和IRAK3是无催化活性的。人们认为，在它们的上游同源受体活化后，IRAK4磷酸化IRAK1，从而导致IRAK1的活化和自磷酸化以及随后的下游底物磷酸化。IRAK1的过度磷酸化(hyperphosphorylation)导致其由受体络合物中解离以及其最终的泛素化(ubiquitylation)和蛋白酶体降解。下游底物例如Pellino-2的磷酸化最终导致MAPK例如p38和c-Jun N-末端激酶(JNK)和NF-kB活化，随后导致促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶的产生。
IRAK4在先天免疫中和在自身免疫性疾病的发病机制中的作用逐渐显露。参见例如Li等人,“IRAK-4:A novel member of the IRAK family with the properties of anIRAKkinase,”PNAS 2002,99(8),5567-5572；Flannery等人,“The interleukin-1receptor-associated kinases:Critical regulators of innate immune signaling,”Biochem Pharm 2010,80(12),1981-1991。具有IRAK4的去稳定化或无效突变的患者在TLR信号发放和促炎因子如IL-1和TNF以及抗病毒细胞因子例如IFNα和IFNβ的产生方面显示出缺陷。这些患者显示对革兰氏阳性细菌感染具有增加的易感性，但它们通常对革兰氏阴性细菌、病毒和真菌感染具有抗性。类似地，IRAK4缺陷小鼠在TLR和IL-1介导的细胞因子产生方面具有缺陷，表现出对感染的易感性增加。IRAK1缺陷小鼠显示出对脂多糖(LPS)、IL-1和IL-18的响应性丧失以及受损的Th1发育。这些小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎具有抗性，从而显示出几乎没有或没有CNS炎症。
因此，调节IRAK4功能的化合物代表着开发用于治疗疾病的治疗剂的有吸引力的途径，所述疾病例如炎症、细胞增殖病症和与免疫有关的病症以及与IRAK介导的信号转导相关的疾病，例如类风湿性关节炎、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、多发性硬化、狼疮(lupus)、糖尿病、肥胖、变应性疾病、银屑病、哮喘、移植物排斥、癌症和脓毒症。
发明概述
本发明的一个方面包括式I的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH2或NH；
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14选自
-CH(CH3)2、
且
R16是氢、或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
本发明的另一个方面包括式II的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–OCH3、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基，其中R5或R16中不超过一个可以是氢。
本发明的另一个方面包括式III的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
本发明的另一个方面包括式IV的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；且
R17是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
本发明的另一个方面包括式V的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
本发明的另一个方面包括式VI的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
本发明的另一个方面包括式VII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；
R17为任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
本发明的另一个方面包括式VIII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14和R15选自-OH、-CH3和-CH2CH2CN；且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一个方面包括本发明的化合物，其用于治疗，例如用于治疗炎性障碍、自身免疫性疾病或癌症。
另一个方面包括预防、治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或减轻患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症的严重性的方法。所述方法可以包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
另一个方面包括本发明的化合物在制备用于治疗对抑制IRAK4有响应的疾病的药剂中的用途。
另一个方面包括用于治疗对抑制IRAK4有响应的疾病或障碍的药盒。所述药盒可以包含第一药物组合物和使用说明书，所述第一药物组合物包含本发明的化合物。
发明详述
定义
“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。另外，术语例如“卤代烷基”包括一卤代烷基和多卤代烷基。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基，其中所述烷基可以任选被取代。在一个实例中，所述烷基具有1-18个碳原子(C1-C18)。在另外一些实例中，所述烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指价键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，“任选被取代的烷基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
“芳基”是指碳环芳族基团，无论是否与一个或多个基团稠合，其具有指定的碳原子数，或者如果没有指定碳原子数，则具有至多14个碳原子。一个实例包括具有6-14个碳原子的芳基。另一个实例包括具有6-10个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见，例如Lang’sHandbook of Chemistry(Dean,J.A.编辑)第13版，表7-2[1985])。具体的芳基是苯基。被取代的苯基或被取代的芳基意指被1、2、3、4或5个取代基、例如1-2、1-3或1-4个取代基取代的苯基或芳基，所述取代基例如选自本文具体给出的基团(参见“任选被取代”的定义)，例如F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。术语“被取代的苯基”的实例包括：单或二(卤代)苯基，例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基等；单或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其被保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单或二(烷基)苯基，例如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正-丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔-丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基，例如4-羧基苯基；单或二(羟基甲基)苯基或(被保护的羟基甲基)苯基，例如3-(被保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(被保护的氨基甲基)苯基；或单或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。此外，术语“被取代的苯基”还表示其中取代基不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-氯-5-二氟甲氧基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”等包括本文的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII的化合物以及表1和表2中的化合物，包括其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。在一些实施方案中，排除溶剂化物、代谢物、同位素或前药或其任意的组合。
“环烷基”是指非芳族的饱和或部分不饱和的烃环基团，其中所述环烷基可以任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，环烷基具有3-12个碳原子(C3-C12)。在另一个实例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在另外一些实例中，单环形式的环烷基是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，二环形式的环烷基是C7-C12。在另一个实例中，螺系统形式的环烷基是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7-12个环原子的二环环烷基的举例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系。举例性的桥连二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，“任选被取代的环烷基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1-4个选自该相同列表的取代基取代。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环并”可以互换使用，是指任意单环、二环、三环或螺环的、饱和、部分饱和或不饱和的、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其具有3-20个环原子，其中环原子是碳，并且环或环系中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。无论环系与分子其余部分的连接点在何处，如果环系的任意环原子是杂原子，则该系统是杂环。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“成员”)且包括单环、二环、三环和螺环环系，其中环原子是碳，其中环或环系中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-4个杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-3个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1-2、1-3或1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一个实例中，杂环基包括3-元单环。在另一个实例中，杂环基包括4-元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6元单环，例如5-6元杂芳基。在另一个实例中，杂环基包括3-11元杂环烷基，例如4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包括至少一个氮。在一个实例中，杂环基包括0-3个双键。任意氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如NO、SO、SO2)，且任意氮杂原子可以任选被季铵化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环的实例是环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyl)、噻
烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
基、硫氮杂
基(thiazepinyl)、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、
唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、
唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、
嗪基、噻二嗪基、
二嗪基(oxadiazinyl)、二噻嗪基(dithiazinyl)、二
嗪基(dioxazinyl)、
噻嗪基(oxathiazinyl)、噻三嗪基(thiatriazinyl)、
三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1至3个氮原子的5-元杂环的实例是：噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基；
唑基，例如
唑-2-基；和
二唑基，例如1,3,4-
二唑-5-基和1,2,4-
二唑-5-基。含有2-4个氮原子的5-元环杂环的实例包括：咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5-元杂环的实例是苯并
唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元杂环的实例含有1-3个氮原子，并且任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是另外的实例杂环基团。杂环可以任选被取代。例如，“任选被取代的杂环”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、芳基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
“杂芳基”是指任意单环、二环或三环环系，其中至少一个环是5-或6-元芳族环，所述5-或6-元芳族环含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且在一个实例实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.编辑)第13版,表7-2[1985]。该定义中包括其中上述杂芳基环中的任意一个与芳基环稠合的任意二环基团，其中所述芳基环或所述杂芳基环与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，杂芳基包括其中一个或多个环原子是氮、硫或氧的5-6元单环芳族基团。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
唑基、异
唑基、三唑基、噻二唑基、
二唑基、四唑基、噻三唑基、
三唑基(oxatriazolyl)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基，以及苯并稠合的衍生物，例如苯并
唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基可以任选被取代。在一些实施方案中，“任选被取代的杂芳基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
在特定的实施方案中，杂环基连接在杂环基的碳原子上。举例来说，碳键合的杂环基包括在吡啶环的2、3、4、5或6位上、在哒嗪环的3、4、5或6位上、在嘧啶环的2、4、5或6位上、在吡嗪环的2、3、5或6位上、在呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位上、在
唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位上、在异
唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位上、在氮杂环丁烷环的2或3位上、在氮杂环丁烷环的2、3或4位上、在喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位上或在喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位上的键合排列。
在某些实施方案中，杂环基是N-连接的。举例来说，氮键合的杂环基或杂芳基包括在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上、在异吲哚或异二氢吲哚的2位上、在吗啉的4位上和在咔唑或β-咔啉的9位上的键合排列。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链的单价残基，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一-、二-和三-氟甲氧基和环丙氧基。“卤代烷氧基”是指R是本文所定义的术语卤代烷基。
术语“烷酰基”是指基团(烷基)-C(＝O)-，其中烷基如本文所定义。例如，C1-C6烷酰基是指式(C1-C5烷基)-C(＝O)-的基团。烷酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、3-甲基戊酰基和己酰基。
除非另有说明，否则“任选被取代”意指基团可以是未被取代的或者被针对该基团所列出的取代基中的一个或多个(例如，0、1、2、3、4或5个或更多个，或其中可衍生得到的任意范围)取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选被取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的基团具有5个取代基。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线
表示在所述化学结构中波浪线与其连接的原子与分子的其余部分或与分子的片段的其余部分连接的点。在一些实施方案中，箭头与星号一起以波浪线的方式被用于指示连接点。
在某些实施方案中，一般性地描述二价基团而没有特定的键合构型。应当理解，除非另有说明，否则所述通用描述旨在包括两种键合构型。例如，在基团R1–R2–R3中，如果基团R2被描述为–CH2C(O)–，则应当理解，该基团既可以以R1–CH2C(O)–R3的形式键合，也可以以R1–C(O)CH2–R3的形式键合，另有规定的除外。
短语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物，当酌情施用于动物例如人时，其不产生不利的、变应性的或其它的不良反应。
本发明的化合物可以是盐、例如药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物学有效性和性质并且在生物学上或其它方面不具有不符合需要的性质的那些盐，所述盐是与无机酸和有机酸形成的，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、恩波酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺；被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺；环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟基乙酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(如2-糠酸盐和3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(isothionate)(2-羟基乙基磺酸盐)、2-
磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、
磺酸盐(2-
磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(xylate)(对二甲苯-2-磺酸盐)和双羟萘酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二甲酸盐)。
“无菌”制剂是无菌的或不含所有活微生物及其芽孢。
“立体异构体”是指具有相同化学组成、但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映体、对映体、构象异构体等。
“手性”是指具有镜像配对物的不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对物重叠的分子。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和生物学活性。非对映体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱法例如HPLC来分离。
“对映体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和规则通常遵循S.P.Parker McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。具有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了互为镜像外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可称为对映体，这类异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时其可出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指没有旋光活性的两种对映体物质的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些键合电子的重组进行的互相转化。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明的某些化合物可以以多种晶体形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式均在本发明的范围内。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
“代谢物”是指通过给定化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。所述产物可例如源自所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等。
代谢产物典型地通过以下方法鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)施用于动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许有足够的时间进行代谢(典型地约30秒至30小时)，从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物可以容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要它们在体内没有被发现，代谢物产物就可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断测定。
本文所用的“氨基保护基”是指通常用于封闭或保护氨基的所述基团的衍生物，同时在化合物上的其它官能团上进行反应。这类保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基基团、和亚胺，以及多种N-杂原子衍生物，它们可被除去以再生所需的胺基。具体的氨基保护基是Pmb(对-甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和Cbz(苄氧羰基)。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的氨基”是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。
本文所用的“羧基保护基”是指对分子其它位置上的后续反应的条件稳定的那些基团，其可以在适当的点被除去而不破坏分子的其余部分，从而得到未被保护的羧基。羧基保护基的实例包括酯基和杂环基。羧酸基团的酯衍生物可用于阻断或保护羧酸基团，同时在化合物上的其它官能团上进行反应。这类酯基团的实例包括被取代的芳基烷基，包括被取代的苄基，例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基、烷基或被取代的烷基酯例如甲基、乙基、叔-丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4“-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、硫代酸酯例如叔-丁基硫代酸酯、硅烷基酯例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基酯、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基(cinnamyl)、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等原子团。羧基保护基的另一个实例是杂环基，例如1,3-
唑啉基。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
本文所用的“羟基保护基”是指通常用于封闭或保护羟基的羟基衍生物，同时在化合物上的其它官能团上进行反应。这类保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基氧基、苄基和硅烷基醚(如TBS、TBDPS)基团。这些基团的另外的实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，化合物可以以非对映体、对映体或其混合物的形式存在。化合物的合成可以使用外消旋体、非对映体或对映体作为原料或作为中间体。特定非对映体化合物的混合物可通过色谱或结晶方法分离或富集一种或多种特定的非对映体。类似地，可以使用相同的技术或本领域已知的其它技术将对映体混合物分离或进行对映体富集。每个不对称的碳或氮原子可以是R或S构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，当未指定任意特定手性原子的立体化学时，则考虑并包括所有立体异构体作为本发明的化合物。在用表示特定构型的实心楔形或虚线规定立体化学的情况下，则立体异构体就是如此规定和定义的。除非另有说明，否则如果使用实心楔形或虚线，则旨在表示相对立体化学。
另一个方面包括本发明化合物的前药，包括已知的氨基保护基和羧基保护基，其在生理条件下释放，例如水解，从而得到本发明的化合物。
术语“前药”是指药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比对患者不太有效，并且能够被酶促或水解活化或转化成更具活性的母体形式。参见，例如，“Prodrugsin Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,pp.375-382,615thMeeting Belfast(1986)和Stella等人,“Prodrugs:A Chemical Approach to TargetedDrug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt等人(编辑),pp.247-267,HumanaPress(1985)。前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选被取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选被取代的苯基乙酰胺的前药、以及5-氟胞嘧啶和5-氟尿苷前药。
一类特定的前药是其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被羟基、烷基羰基(-CO-R)、烷氧基羰基(-CO-OR)或酰基氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-ORO-CO-R)取代的化合物，其中R是一价或二价基团，例如烷基、亚烷基或芳基、或者具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2相同或不同且是氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基或芳基。在一个具体的实施方案中，氮原子是本发明化合物的脒基的氮原子之一。前药可以通过使本发明的化合物与活化的基团例如酰基反应以将例如化合物中的氮原子键合到活化的酰基的举例性羰基上来制备。活化的羰基化合物的实例是含有与羰基键合的离去基团的那些化合物，包括例如酰基卤化物、酰基胺、酰基吡啶鎓盐、酰基烷氧化物(acylalkoxide)、酰基苯氧化物(acyl phenoxide)，例如对-硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常在惰性溶剂中、在降低的温度例如-78℃至约50℃下进行。反应也可以在无机碱或有机碱的存在下进行，所述无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠，所述有机碱例如胺，包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等。
还包括其它类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生化为酰胺和烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基等基团而衍生化为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概括的那样。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团等基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下基团替代醇基团的氢原子：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的残基)。
“离去基团”是指化学反应中的第一反应物的一部分，其在化学反应中被从第一反应物中置换。离去基团的实例包括但不限于卤素原子、烷氧基和磺酰基氧基。磺酰基氧基的实例包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基(甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基)和对-硝基磺酰基氧基(硝基苯磺酸酯基(nosylate group)))。
“受试者”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(例如牛)、运动动物、宠物(例如豚鼠、猫、狗、兔和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在包括给患者施用化合物的实施方案中，患者典型地是有需要的。
术语“抑制”和“减少”、“减轻”或这些术语的任意变形包括任意可测量的减少或完全抑制以实现所需的结果。例如，与正常相比，活性(例如，IRAK4活性)降低可以是减少约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或其中可衍生出的任意范围。
在一些实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII的化合物例如表1或表2的化合物相较于IRAK1对IRAK4的抑制是选择性的。“对抑制是选择性的”是指与IRAK1活性相比化合物对IRAK4活性是好至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多、或者其中可衍生出的任意范围的抑制剂，或者与IRAK1活性相比对IRAK4活性是至少好2-、3-、4-、5-、10-、25-、50-、100-、250-或500-倍的抑制剂。
“治疗有效量”意指本发明的化合物例如式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII的化合物(例如表1或表2的化合物)的量，所述量(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状，和任选地(iii)预防本文所述的特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状或延迟本文所述的特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减轻或缓解自身免疫性疾病或炎性疾病(例如狼疮)的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B-细胞活性或数量的本文所述的化学实体的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在药物可防止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞生长抑制剂和/或细胞毒剂。对于癌症的治疗而言，可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)或测定响应率(RR)来对功效进行测量。
“治疗”(和变化形式例如“处理”)是指试图改变所治疗的个体或细胞的自然过程的临床干预，并且可以进行以便预防或在临床病理学过程中进行。符合需要的治疗效果包括预防疾病的发生或复发、缓解症状、减轻疾病的任意直接或间接病理学后果、稳定(即，不恶化)疾病状态、降低疾病进展速度、改善或缓和疾病状态、与不接受治疗的预期存活期相比延长存活期、以及缓解或改进预后。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟疾病或障碍的发生或者减缓疾病或障碍的进展。需要治疗的那些包括已经患有所述病症或障碍的那些、以及易于患所述病症或障碍的那些(例如通过遗传突变)、或者要预防所述病症或障碍的那些。
“炎性障碍”是指其中过度的或失调的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、障碍或综合征。“炎性障碍”还指由白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
“炎症”是指由组织的损伤或破坏引发的局部的保护性响应，其用于破坏、稀释或隔开(分离)损害性物质和受损的组织。炎症显然与白细胞流入或嗜中性粒细胞趋化性相关。炎症可由病原微生物和病毒的感染以及由非感染性手段导致，所述非感染性手段例如创伤或心肌梗死或中风后的再灌注、对外来抗原的免疫响应和自身免疫应答。因此，可用本发明的化合物例如式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII的化合物(例如表1或表2的化合物)治疗的炎性障碍包括与特异性防御系统的反应相关的以及与非特异性防御系统的反应相关的障碍。
“特异性防御系统”是指对特异性抗原的存在作出反应的免疫系统组份。由特异性防御系统的响应导致的炎症的实例包括对外来抗原的经典响应、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏响应。慢性炎性疾病、实体移植组织和器官例如肾和骨髓移植物的排斥以及移植物抗宿主病(GVHD)是特异性防御系统的炎性反应的另一些实例。
术语“非特异性防御系统”是指由无免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性障碍。至少部分由非特异性防御系统的反应导致的炎症的实例包括与诸如以下病症相关的炎症：成人型(急性)呼吸窘迫综合征(ARD)或多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎(reactive arthritis)；具有急性炎性组份的皮肤病；急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)或其它中枢神经系统炎性障碍如中风；热损伤；炎性肠病；与粒细胞输注相关的综合征(granulocyte transfusion associatedsyndrome)；和细胞因子诱导的毒性。
“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对机体自身组份的响应相关的任何组的障碍。自身免疫性疾病的非限制性实例包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化。
本文所用的“变应性疾病”是指由变态反应导致的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。本文所用的“关节炎疾病”是指可归因于各种病因学的以关节的炎性损伤为特征的任何疾病。本文所用的“皮炎”是指可归因于各种病因学的以皮肤的炎症为特征的一大族皮肤疾病中的任何一种。本文所用的“移植物排斥”是指针对移植的组织例如器官或细胞(例如骨髓)的任何免疫反应，其特征在于所述移植的组织和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的障碍的方法。
“炎性细胞活化”是指增殖性细胞响应的刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)的诱导、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类激素或血管活性胺)的产生、或炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即，多形核白细胞如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中新的或增加数量的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘着分子)的细胞表面表达。本领域技术人员可以理解的是，在这些细胞中这些表型之一或组合的活化可有助于炎性障碍的开始、永存或恶化。
在一些实施方案中，可以根据本发明的方法治疗的炎性障碍包括但不限于哮喘、鼻炎(例如变应性鼻炎)、变应性气道综合征、特应性皮炎、支气管炎、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、接触性皮炎、慢性阻塞性肺疾病和迟发型超敏反应。
术语“癌症”和“癌性”、“赘生物”和“肿瘤”及相关术语是指或者描述的是哺乳动物的典型地以失调的细胞生长为特征的生理学情况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括癌瘤(carcinoma)、胚细胞瘤、肉瘤、精原细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、白血病和髓性或淋巴性恶性病(myeloid or lymphoid malignancies)。这类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)和肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。其它癌症包括皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡型癌、多毛细胞白血病、口腔癌、咽(口)癌、唇癌、舌癌、口部癌(mouth cancer)、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝细胞性癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastric cancer)、胃部癌(stomach cancer)、胃肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝部癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞癌(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、泌尿生殖系统癌症、胆道癌、甲状腺癌、乳头状癌、肝癌(hepatic cancer)、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾部癌(renal cancer)、前列腺癌、睾丸癌、外阴癌、腹膜癌、肛门癌、阴茎癌、骨癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、中枢神经系统癌症、脑癌、头颈癌、霍奇金癌、以及相关转移灶。赘生物性障碍(neoplastic disorder)的实例包括骨髓增生性疾病，例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多(essential thrombocytosis)、骨髓纤维化例如原发性骨髓纤维化、和慢性髓性白血病(CML)。
“化疗剂”是用于治疗给定障碍例如癌症或炎性障碍的活性剂。化疗剂的实例是本领域众所周知的，包括例如美国公开申请号2010/0048557中公开的那些等实例，通过引用将所述美国申请合并入本文。另外，化疗剂包括任意化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物、以及它们的两种或更多种的组合。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。可掺入本发明的化合物中的举例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物或底物分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素可以因其易于制备和可检测性而是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优点，这些优点是由更大的代谢稳定性造成的(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代。电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射断层成象术(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可通过与本文的流程中或实施例中所公开的那些方法类似的方法、使用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
特别考虑的是，关于本发明的一个实施方案所讨论的任意限定可以应用于本发明的任意其它实施方案。此外，本发明的任意一种化合物或组合物可用于本发明的任意方法中，且本发明的任意方法可用于产生或利用本发明的任意化合物或组合物。
如果结构与其名称之间存在差异，则以结构为准。
术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或者替代方案是相互排斥的，不过本申请的公开内容支持仅指替代方案和“和/或”的定义。
在整个本申请中，术语“约”用于表示数值包括用于测定该数值的设备或方法的误差的标准偏差。
除非另有明确说明，否则本文所用的“一”或“一个”、“一种”表示一个(种)或多个(种)。本文所用，“另一个”、“另外的”意指至少第二个或更多个。
本文使用的标题仅用于本公开内容的结构组织目的。
IRAK4抑制剂
如所说明的，本发明的一个方面包括式I的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH2或NH；
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14选自
-CH(CH3)2、
且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，A1是CH2。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，A1是NH。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3选自–Cl、-OH、-CH3。根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是–Cl。根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是–OH。根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是-CH3。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是–Cl。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是–C(O)NR8R9，其中R8是氢，且R9是环丙基。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是–NR8R9，其中R8是氢，且R9是–C(O)R13，其中R13是甲基。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4选自–Cl、
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CN、
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–OCHF2、-OCH2CHF2、
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14选自
-CH(CH3)2和
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14是
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是–CH2OH。
本发明的另一个方面包括式II的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–OCH3、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基，其中R5或R16中不超过一个可以是氢。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是–Cl。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是–NR8R9，此外，其中R8和R9各自独立地选自氢、甲基、环丙基、哌啶基和任选被R13取代的乙基，且此外，其中R13是–NH2。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，3-7元单环饱和或部分饱和的杂环被氧代取代。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，3-7元单环饱和或部分饱和的杂环被–NR8R9取代，且此外，其中R8和R9各自是氢。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，3-7元单环饱和或部分饱和的杂环被一个或多个R13取代，且此外，其中R13各自是-F。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4选自–Cl、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NH2、
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14和R15均是甲基。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14是甲基，且R15是–CH2OH。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14、R15一起形成6-元螺键合的杂环，其具有结构
其中*表示螺键合的碳。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
根据式II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是–CH2NH2。
本发明的另一个方面包括式III的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
根据式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–N(CH3)2、
根据式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5是–N(CH3)2。
根据式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14和R15均是甲基。
根据式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
本发明的另一个方面包括式IV的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9,–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；且
R17是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
根据式IV的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式IV的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式IV的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–N(CH3)2、
根据式IV的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5是
根据式IV的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
根据式IV的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R17选自氢、–CH2CH2OH、–CH2CH2CH2OH。
本发明的另一个方面包括式V的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9,–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
根据式V的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式V的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式V的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–N(CH3)2、
根据式V的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5是
根据式V的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
本发明的另一个方面包括式VI的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所连接的碳一起形成6-元螺键合的杂环；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
根据式VI的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式VI的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式VI的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–N(CH3)2、
根据式VI的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5是
根据式VI的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14和R15是甲基。
根据式VI的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
本发明的另一个方面包括式VII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；
R17是任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
根据式VII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式VII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式VII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–N(CH3)2、
根据式VII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5是
根据式VII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
根据式VII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R17是甲基。
本发明的另一个方面包括式VIII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14和R15选自-OH、-CH3和-CH2CH2CN；且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是氢。
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R4是氢。
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5选自–N(CH3)2、
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R5是选自
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14是-CH3，且R15是-CH2CH2CN。
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R14是-CH3，且R15是–OH。
根据式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R16是氢。
在一些实施方案中，化合物选自下面给出的表1和2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
表1.本发明的举例性化合物。也包括这类化合物的盐。关于这些化合物的制备，参见实施例部分。
表2.关注的本发明的另外的化合物。还关注这类化合物的盐。
IRAK4抑制剂的合成
本发明的化合物可以通过如下所示和所述的举例性合成反应流程中描述的各种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从商品供应商例如Aldrich ChemicalCo.获得，或者由本领域技术人员已知的方法按照参考文献中举出的方法制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,第1-21卷；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,第2版Wiley-VCH,NewYork 1999；Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford 1984,第1-9卷；Comprehensive HeterocyclicChemistry II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford 1996,第1-11卷；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第1-40卷。以下合成反应流程仅是可以合成本发明的化合物的一些方法的举例说明，可以对这些合成反应流程进行各种修改，在参考本申请所包含的公开内容的情况下本领域技术人员已经得到了这些修改的提示。
为了举例说明目的，下面的反应流程提供了合成本发明化合物以及关键中间体的路线。有关各反应步骤的更详细说明，请参见下面的实施例部分。本领域技术人员将理解，可以使用其它合成路线。尽管在流程中描绘了并且在下面讨论了一些具体的原料和试剂，但是它们可以被替代为其它原料和试剂以提供各种衍生物或反应条件。另外，根据本申请的公开内容使用本领域技术人员公知的常规化学方法可以进一步修饰下面所述的方法所制备的许多化合物。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应流程的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段表征这些材料，所述常规手段包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度下、最优选且方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。
下面的流程中的一些化合物用概括的取代基进行了描述；然而，本领域技术人员将立即意识到R基团的性质可以变化，以提供本发明所包括的各种化合物。此外，反应条件是举例性的，供替代选择的条件是众所周知的。以下实施例中的反应顺序并不意味着限制权利要求中所述的本发明的范围。
下面的流程中的一些化合物用概括的取代基进行了描述；然而，本领域技术人员将立即意识到R基团的性质可以变化，以提供本发明所包括的各种化合物。此外，反应条件是举例性的，供替代选择的条件是众所周知的。下面的实施例中的反应顺序并不意味着限制权利要求中所述的本发明的范围。
流程I
X＝Cl或F；R1,R2,R3,R4＝H或Me，或者R1和R2一起是氧代
有关流程I，必需的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基衍生物可以如下制备：硝化7-卤代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基衍生物I-1a，得到I-1b，随后用胺置换卤素，得到I-2a。典型的胺包括吗啉和3-羟基甲基哌啶。还原硝基，与吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(I-3)或其活化衍生物缩合，得到所需的酰胺。必需的前体为商购可获得的或是如本文所述制备的。
芳族硝化是众所周知的，可以在本领域中已知的多种条件下进行。硝化例如可以通过将芳族化合物暴露于浓硝酸和硫酸来进行。活性底物可以用单独的HNO3或在H2O、HOAc和乙酸酐中进行硝化，活性化合物可以被HNO3和H2SO4的混合物氧化。其它硝化试剂包括NaNO3/TFA、Cu(NO3)2/HOAc/Ac2O、N2O4、NO2 +BF4 -、NO2 +PF6-和NO2 +CF3SO4-。参见例如J.March,Advanced Organic Chemistry,John Wiley&Sons:New York,NY,1992,pp.522-23。
硝基的还原可以用各种众所周知的还原剂进行。例如，可以在氢气氛下、在惰性溶剂的存在下和在有效催化氢化反应的金属如铂或钯的存在下还原硝基。还原也可以用活化的金属例如活化的铁、锌或锡(通过用稀酸溶液例如稀盐酸洗涤铁粉而生产)来进行。
胺2b中间体与3的偶联可以通过常用的偶联剂实现，或者3可以转化为相应的酰氯并与2b缩合。
用酰氯酰化伯胺典型地在惰性溶剂(如DMF、DCM、THF、吡啶)中、用水或不用水作为共溶剂、在0℃至60℃的温度下、通常在碱如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA或吡啶等存在下进行，得到相应的酰胺。可以使用本领域技术人员众所周知的标准试剂例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等将羧酸转化为它们的酰氯。这些试剂可以在诸如DIPEA、TEA或吡啶等碱的存在下使用。
或者，可以利用本领域技术人员众所周知的为肽合成开发的试剂将羧酸原位转化为活化的衍生物。如所述的那样，这些活化的酸直接与胺反应，得到相应的酰胺。常见的偶联剂包括EDC、DCC、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、溴-三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)、2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐(Mukaiyama试剂)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或(3-羟基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶合(pyridinato)-O)三-1-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyAOP)，任选地存在改性剂例如HOBt，存在或不存在碱例如NMM、TEA或DIPEA，在惰性溶剂例如DMF或DCM中，在0℃至60℃之间的温度下。已经综述了胺的酰化(参见例如J.March,同上pp.417-425；H.G.Benz,Synthesis of Amides and RelatedCompounds,Comprehensive Organic Synthesis,E.Winterfeldt编辑,第6卷,PergamonPress,Oxford 1991 pp.381-411；R.C.Larock,Comprehensive OrganicTransformations–A Guide to Functional Group Preparations,1989,VCH PublishersInc.,New York；pp.972-976)。
流程II
如流程II中所描绘的，本文举例的5,6-二氨基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃衍生物可以利用2,2-二甲基-5-硝基-6-卤代-3H-苯并呋喃II-3b作为关键中间体来制备。向5-氯-2-氟-苯基乙酸甲酯中添加甲基格氏试剂，得到叔醇II-2，其经过分子内环化，得到II-3a。类似于流程I，硝化并用胺置换氯化物，然后还原硝基并用I-3酰化。本领域技术人员将理解，相应的5-氟和5-溴衍生物可以分别由2,5-二氟苯基乙酸甲酯和5-溴-2-氟苯基乙酸甲酯获得。
流程III
对于流程III，在2-位引入胺以外的取代基可以通过以下方法容易地实现：将有机金属加到1-(4-氯-2-氟苯基)丙烷-2-酮或其衍生物，如本文所述的那样进行进一步转化。通过II-3b与硼酸衍生物或硼酸酯的钯催化的偶联制备其中5-氨基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-6-基原子团通过碳-碳键与取代基连接的化合物。类似地，在叔丁醇钾或其它适合的强碱存在下使5-氨基-2,2-二甲基-6-氟-3H-苯并呋喃(III-2b)与醇反应可以容易地制备醚取代基。随后使用标准方法进行硝基的还原、所得胺的酰化和可能需要的任何随后的脱保护。
流程IV
具有与二氢呋喃环连接的羟基甲基取代基的化合物可以通过以下方法获得：使溴化5-氯-2-氟苄基镁与丙酮酸甲酯缩合，得到IV-2。(流程IV)侧链羧酸的分子内环化和还原得到IV-b，使用类似于先前描述的方案将其转化为最终化合物。
流程V
对于流程V，可以如下制备3H-苯并噻吩-1,1-二氧化物衍生物：分子内环化2-甲基磺酰基-4-吗啉代-5-硝基-苯甲酸甲酯(V-3b)，得到吗啉代-5-硝基-1,1-二氧代-苯并噻吩-3-酮(V-4)，随后利用两步路线将其还原为V-6b，所述两步路线包括硼氢化钠还原，然后是三乙胺/TFA还原，其如先前所述的那样进行。如前所述进行硝基的还原和所得胺的酰化。
使用IRAK4抑制剂的治疗方法和IRAK 4抑制剂的用途
本发明的化合物可用作IRAK4抑制剂。因此，在一个实施方案中，提供了使细胞例如离体细胞接触本发明的化合物以抑制细胞中的IRAK4活性的方法。
还提供了药物组合物，其包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明的化合物、包括包含所述化合物的药物组合物可以用于本文所述的方法中。
还提供了预防、治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或者减轻患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症的严重性的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
还提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
还提供了治疗患者的炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疾病选自局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮(cutaneous lupus)、银屑病、全身发作性青少年特发性关节炎(systemiconset juvenile idiopathic arthritis)、多发性硬化、神经性疼痛(neuropathic pain)、痛风和痛风性关节炎。
在一些实施方案中，可用本发明的化合物治疗的对抑制IRAK4有响应的其它疾病和病症包括代谢综合征、动脉粥样硬化和神经变性。
还提供了本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗中的用途。在一些实施方案中，提供了本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗炎性疾病中的用途。在一些实施方案中，提供了本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。此外，在一些实施方案中，提供了用于治疗炎性疾病的本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，可以治疗的疾病或病症选自急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、成年发作性斯蒂尔病、变应性气道综合征(allergic airway syndrome)、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、支气管炎、也称为假痛风的焦磷酸钙沉积症(CPPD)、脑血管意外(例如中风)、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、接触性皮炎、局限性回肠炎、冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associatedperiodic syndromes,CAPS)、皮肤狼疮(cutaneous lupus)、迟发型超敏反应、糖尿病、子宫内膜异位症、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、移植物排斥、炎性肠病(IBD)、炎性肌炎(例如多肌炎、皮肌炎)、间质性肺病、狼疮、狼疮肾炎、代谢综合征、多发性硬化、神经变性、神经性疼痛、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease)、肥胖、银屑病、类风湿关节炎、鼻炎、硬皮病、脓毒症、斯耶格伦病、系统性狼疮红斑、全身型幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、系统性硬化病和溃疡性结肠炎。
还提供了抑制需要治疗的患者的IRAK4的方法，所述方法包括给所述患者施用本发明的化合物。
剂量和施用
本发明提供含有本发明的化合物和至少一种治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备所述组合物和药剂的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度下在适当的pH下通过与生理学上可接受的载体(即，在用于剂型中的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制具有所需的纯度的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但典型地是约3至约8的范围中的任意值。在一个实例中，将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。
将组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在该背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、疾病的严重性、所治疗的特定患者、各个患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案、和医生所知的其它因素。待施用的化合物的“有效量”将由这些考虑因素确定，并且是抑制IRAK4活性所必需的最小量。典型地，所述量可以是低于对正常细胞或患者整体有毒的量。
用于应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式包装，这取决于用于施用药物的方法。通常，用于分配的制品包括其中存有适当的形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的，包括例如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可以包括塞子防护装置，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器具有位于其上的标签，所述标签描述了容器的内容物。所述标签还可以包括适当的注意事项。
可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质是成型制品的形式，例如膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸γ-乙基酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
治疗人患者的剂量可以为约0.1mg至约1000mg式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。典型的剂量可以是约1mg至约300mg化合物。剂量可以每天一次(QD)、每天两次(BID)或更频繁地施用，这取决于药动学和药效学性质，包括特定化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和施用方案。当口服施用时，可以每天一次或以更低的频率摄入丸剂、胶囊或片剂达规定的时间段。所述方案可以重复多个治疗周期。
本发明的化合物可以以任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外(epidural)和鼻内施用，并且如果需要局部治疗，还有损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且例如在以下文献中有详细描述：Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,R.C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者有助于制备药物产品(即，药剂)。
对于口服施用，含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可以与各种崩解剂例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉常用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊中。因此，优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要水性混悬液或酏剂用于口服施用时，其中的活性化合物可以与以下物质组合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，如果需要，还有乳化剂或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
适合的口服剂型的实例是片剂，其含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物，以及与其混合的约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的实例可以如下制备：将本发明的化合物、例如5-400mg本发明的化合物溶解在适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米过滤器过滤，以除去杂质和污染物。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的抗增殖剂。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。另一个实施方案包括药物组合物，其包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了兽药组合物，其包含至少一种上文所定义的活性成分以及其兽药载体。兽药载体是用于施用所述组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，另外其是在兽药领域中惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽药组合物可以通过肠胃外、口服或任意其它所需途径施用。
组合疗法
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物可以单独使用或与另外的治疗剂组合使用用于治疗本文所述的疾病或障碍。药物组合制剂或给药方案中的第二种化合物优选具有与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物互补的活性，使得它们不会不利地影响彼此。组合疗法可提供“协同作用”并且证明是“协同的”，即，一起使用的活性成分所实现的作用大于分开使用这些化合物所导致的作用的总和。
组合疗法可以按照同时或相继方案施用。当相继施用时，所述组合可以分两次或更多次施用来施用。组合施用包括使用分开的制剂或单个药物制剂共同施用，以及以任意顺序连续施用，其中优选存在两种(或全部)活性剂同时发挥它们的生物学活性的时间段。
因此，本发明的组合疗法包含施用至少一种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和使用至少一种另外的治疗方法。可以选择一种或多种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物和一种或多种其它药物活性剂的量和施用的相对时机，以实现所需的组合治疗效果。
在一些实施方案中，可以与本文所述的化合物一起用于组合疗法的第二种活性剂可以是布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)的抑制剂，例如小分子BTK抑制剂。在一些实施方案中，所述第二种活性剂可以是泼尼松。制品(articles ofmanufacture)
在本发明的另一个实施方案中，提供了含有用于治疗上文所述的疾病和障碍的物质的制品和“药盒”。在一个实施方案中，所述药盒包含容器，所述容器包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。所述药盒还可以包含在容器上或与容器在一起的标签或包装插页。术语“包装插页”用来指惯常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或与所述治疗产品使用有关的注意事项的信息。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。所述容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。所述容器可以装有有效治疗所述病症的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物或其制剂，并且可以具有无菌入口(例如，所述容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物。作为替代选择或另外地，所述制品还可以包含第二个容器，其包含药物稀释剂，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。它还可以包括从商业和使用者角度看符合需要的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在另一个实施方案中，药盒适合用于递送固态口服形式的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII的化合物，例如片剂或胶囊。这类药盒可以包含许多单位剂量。这类药盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，广泛用于包装药物单位剂型。
实施例
以下实施例举例说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供这些实施例和随后的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为是对本发明的范围的限制，而仅仅是其举例说明和代表。
下列非限制性组的中间体用于制备本发明的化合物。
中间体A.6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃
步骤A.2-(4-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯
将2-(4-氯-2-氟-苯基)乙酸(8.4g,44.5mmol)和浓硫酸(3.0mL)在甲醇(50mL)中的混合物在回流下搅拌18h。减压浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷(200mL)。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，得到粗品2-(4-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯(7.6g)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝203.1[M+1]+.
步骤B.1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇
在-78℃向2-(4-氯-2-氟-苯基)乙酸甲酯(7.6g,37.5mmol)在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液中滴加溴化甲基镁(3M的乙醚溶液,37.5mL,113mmol)。将反应温热至室温，搅拌30min，用饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩，得到1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇(6.9g)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):/z＝185.1[M-OH]+.
步骤C.6-氯-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃
将1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇(6.9g,34.05mmol)和叔丁醇钾(9.55g,85.12mmol)在四氢呋喃(170mL)的混合物在65℃搅拌18h。用1N盐酸溶液将反应酸化至pH 3。加入乙酸乙酯(200mL)，分离有机相，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:1:20-1:10乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到6-氯-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃(4.3g,69％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),2.93(s,2H),1.44(s,6H).
步骤D.6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃
在25℃向6-氯-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃(4.3g,23.54mmol)在二氯甲(45mL)中的溶液中缓慢地加入发烟硝酸(4.5mL)。在原料消耗时，加入水和乙酸乙酯(100mL)。分离有机相，用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩后，得到6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(5.0g)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),6.83(s,1H),3.04(s,2H),1.52(s,6H).
中间体B.(6-氯-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇
步骤A.3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯
向在回流下加热的镁(1.35g,56.3mmol)和碘(100mg,0.39mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中滴加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯(5.0g,22.4mmol)。将反应搅拌30min。然后在-78℃将溶液加入到丙酮酸甲酯(2.3g,22.5mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中，搅拌30min，然后温热至室温达2h。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯(200mL)，分离有机相，用硫酸钠干燥。过滤混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱梯度1:20-1:10乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(2.8g,51％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.25(m,1H),7.18-7.09(m,2H),3.73(s,3H),3.03(s,2H),1.39(s,3H).
步骤B.6-氯-2-甲基-3H-苯并呋喃-2-甲酸
将3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(493mg,2mmol)和叔丁醇钾(561mg,5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌18h。冷却至室温后，加入水和1N盐酸，直至pH＝3。加入乙酸乙酯(20mL)，分离有机相，用硫酸钠干燥。过滤反应，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱梯度1:1-2:1乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到6-氯-2-甲基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(271mg,64％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95-10.24(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),6.85(s,1H),3.59(d,J＝16Hz,1H),3.13(d,J＝16Hz,1H),1.73,(s,3H).
步骤C.6-氯-2-甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-甲酸
在25℃向6-氯-2-甲基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(230mg,1.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中缓慢地加入发烟硝酸(0.5mL)。将得到的溶液搅拌5min。加入水和乙酸乙酯(20mL)，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱梯度1:4-1:3乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到6-氯-2-甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(150mg,54％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.99(s,1H),3.68(d,J＝16.8Hz,1H),3.23(d,J＝16.8Hz,1H),1.80(s,3H).
步骤D.(6-氯-2-甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-基)甲醇
将6-氯-2-甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-甲酸(1.93g,7.5mmol)和硼烷(1M的四氢呋喃溶液,14.0ml,14mmol)在四氢呋喃(75mL)中的混合物在25℃搅拌2h。缓慢地加入甲醇(10mL)，减压浓缩反应。通过硅胶色谱法(洗脱1:1乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到(6-氯-2-甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-基)甲醇(580mg,32％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6):δ7.84(s,1H),6.99(s,1H),6.60-5.80(m,1H),3.68(d,J＝16.8Hz,1H),3.23(d,J＝16.8Hz,1H),1.80(s,3H).MS(ESI):m/z＝244.1[M+1]+.
中间体C.6-氟-5-硝基-螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
步骤A.4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在回流下的镁(2.40g,100mmol)和碘(180mg,0.71mmol)在乙醚(25mL)中的溶液中缓慢地加入1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(8.20g,39.6mmol)，将混合物搅拌30min。然后在-78℃将混合物加入到在乙醚(200mL)中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.50g,32.6mmol)中，将反应在室温搅拌2h。加入水和乙酸乙酯(200mL)，分离有机层，用硫酸钠干燥。减压浓缩后，通过硅胶色谱法(洗脱梯度1:4-1:2乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.50g,73％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝350.1[M+23]+.
步骤B.6-氟螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
将4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(491mg,1.5mmol)和叔丁醇钾(420mg,3.75mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物在65℃搅拌3h。加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取反应。分离有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到6-氟螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(409mg)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝252.2[M-55]+.
步骤C.6-氟螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]
向在二氯甲烷(9mL)中的6-氟螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(270mg,0.88mmol)中加入三氟乙酸(1mL)。将反应在室温搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠溶液以便将反应中和至pH 7，用二氯甲烷(20mL×2)萃取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，得到6-氟螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶](189mg)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝208.2[M+1]+.
步骤D.6-氟-5-硝基-螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]
向6-氟螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶](171mg,0.83mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入浓硝酸(0.5mL,8mmol)。将反应在25℃搅拌1h。加入水，然后加入饱和碳酸氢钠以中和反应。用二氯甲烷(50mL)萃取反应，用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到6-氟-5-硝基-螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶](135mg)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝253.2[M+1]+.
步骤E.6-氟-5-硝基-螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
将6-氟-5-硝基-螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶](135mg,0.54mmol)、三乙胺(108mg,1.07mmol)和焦碳酸二叔丁酯(80.3mg,0.80mmol)的混合物在室温搅拌2h。然后真空浓缩反应，得到6-氟-5-硝基-螺[3H-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(270mg)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝297.1[M-55]+.
中间体D.N-(2,2-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-哌嗪甲酸叔丁酯(2.70g,14.5mmol)和6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(中间体A,3.00g,13.2mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(5.5g,39.5mmol)。将混合物在100℃搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.2g,11.1mmol,84.4％收率)，为白色固体。MS(ESI):/z＝378.2[M+H]+.
步骤B.4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.40g,9.79mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入10％披钯碳(1.04g,0.98mmol)。将混合物在15psi在20℃氢化3h。过滤反应混合物，浓缩，得到4-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.10g,8.92mmol,91.2％收率)，为黄色固体。MS(ESI):/z＝348.2[M+H]+.
步骤C.4-(2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-氨基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g,11.8mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(2.57g,14.2mmol)。将反应在60℃搅拌4h。用水(20mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到4-[2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-3H-苯并呋喃-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.4g,8.93mmol,75.7％收率)，为棕色固体。将产物不经进一步纯化即使用。
步骤D.N-(2,2-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向4-[2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-3H-苯并呋喃-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.4g,8.92mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL,8.93mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。浓缩反应，得到N-(2,2-二甲基-6-哌嗪-1-基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(3.2g,8.15mmol,91.3％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.39(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,1H),9.02(dd,J＝4.0Hz,1.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.34(s,1H),7.39(dd,J＝6.8Hz,4.4Hz,1H),6.70(s,1H),4.17-4.13(m,1H),3.32–3.28(m,2H),3.16(d,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.00(m,6H),1.41(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝393.0[M+H]+.
中间体E.5-乙基-1-(哌啶-4-基)吡唑烷-3-酮盐酸盐
步骤A.5-乙基吡唑烷-3-酮
向水合肼(1.03g,17.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中滴加在乙醇(5mL)中的2-戊酸甲酯(2.00g,17.5mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后在80℃加热12h。浓缩反应，得到标题化合物，为黄色油状物(2.00g,99％)。
步骤B.4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.19g,21.0mmol)和5-乙基吡唑烷-3-酮(2.00g,17.5mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.22g,19.8mmol)。将反应在25℃搅拌2h，然后在50℃搅拌2h，用水(25mL)在0℃淬灭。浓缩有机层，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到所需的产物，为无色油状物(4.00g,77％)。LCMS(ESI):m/z＝298[M+H]+.步骤C.5-乙基-1-(哌啶-4-基)吡唑烷-3-酮盐酸盐
将4-(5-乙基-3-氧代-吡唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.50g,11.8mmol)在4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(43.8mL,175mmol)中的溶液在25℃搅拌10min。浓缩溶液，得到所需的产物，为白色固体(2.70g,99％)。
中间体F.3-氟环丁醇
步骤A.3-苄基氧基环丁醇
向3-(苄基氧基)环丁酮(5.0g,28.4mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.18g,31.2mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。用水(20mL)使反应淬灭，浓缩。用乙酸乙酯(200mL)稀释残余物，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-苄基氧基环丁醇(5g,99％)，为无色油状物。
步骤B.(3-氟环丁氧基)甲基苯
在0℃向3-苄基氧基环丁醇(5.0g,28.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中滴加三氟化二乙基氨基硫(7.41mL,56.1mmol)。将反应在15℃搅拌16h，用冰水(50mL)淬灭。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到(3-氟环丁氧基)甲基苯(1.30g,26％)，为黄色油状物。
步骤C.3-氟环丁醇
向(3-氟环丁氧基)甲基苯(1.00g,5.55mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入10％披钯碳(29.5g,27.7mmol)和披氢氧化钯碳(3.90g,27.7mmol)。将反应混合物在50℃在氢气(45psi)下搅拌16h，过滤，低温浓缩，得到3-氟环丁醇(350mg,70％收率)，为无色油状物。
中间体G.5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
步骤A.5-羟基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
在25℃向搅拌着的5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00g,18.0mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中加入二硝基氧基铜(dinitrooxycopper)(5.08g,27.1mmol)。将混合物在25℃搅拌30min，倾入冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。再用碳酸氢钠水溶液(50mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-羟基-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.35g,35％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),7.97(s,1H),7.66(s,1H),3.94(s,3H),2.54(s,3H).
步骤B.5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
向5-羟基-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.11g,5.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氯二氟乙酸甲酯(1.14g,7.89mmol)和碳酸钾(1.09g,7.89mmol)。将混合物在100℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(800mg,58％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.79(s,1H),6.62(t,J＝72.8Hz,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H).
中间体H.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.6-氯-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮
向搅拌着的2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基-苯甲酸甲酯(WO2013/079505,4.5g,14.6mmol)在甲醇(90mL)中的溶液中加入三甲胺(2.95g,29.2mmol)和(3R)-4-氨基-3-氟-2-甲基-丁烷-2-醇(WO2014/074675,3.5g,29.2mmol)。将混合物在70℃在氮气下搅拌2h。浓缩反应混合物，通过闪式色谱法(40-63％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到6-氯-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(定量收率)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.03(s,1H),4.91(d,J＝2.6Hz,1H),4.75–4.58(m,2H),4.47(ddd,J＝49.2,9.4,1.9Hz,1H),4.00(ddd,J＝38.6,14.9,1.9Hz,1H),3.74(ddd,J＝16.2,14.9,9.4Hz,1H),3.34–3.23(m,1H),1.18(dd,J＝4.9,1.7Hz,6H).LCMS(ESI):m/z＝317.1[M+H]+.
步骤B.4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸酯
将6-氯-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(500mg,1.58mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(588mg,3.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(612mg,4.74mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在90℃在氮气下搅拌2h。浓缩反应混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:30-65％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(460mg,0.986mmol,62.5％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝489.2[M+Na]+.
步骤C.4-[6-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例60(步骤F)类似的方式制备了标题化合物，得到4-[6-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.14mmol,99.6％收率)，为白色固体。
步骤D.(R)-4-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.80g,3.10mmol,98.6％收率)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝582.4[M+H]+.
步骤E.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向搅拌着的4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g,2.58mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入氯化氢(4M的乙酸乙酯溶液,20mL,80mmol)。将混合物在25℃搅拌3h。浓缩反应混合物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(1.20g,2.32mmol,89.8％收率)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝482.2[M+H]+.中间体I.5-乙基异噁唑-4-甲醛
步骤A.(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯
将丙酰基乙酸乙酯(1.48mL,10.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.67mL,12.5mmol)中的溶液在120℃在微波照射下搅拌30min。浓缩反应混合物，得到(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(2.0g,96％)，为黄色油状物。
步骤B.5-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯
向(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯在乙醇(100mL)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(1.22g,17.6mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h，然后将其浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到5-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯(2.3g,77％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.39-1.32(m,6H).
步骤C.(5-乙基异噁唑-4-基)甲醇
在-78℃向搅拌着的5-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯(2.1g,12.4mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液,37.2mL,37.2mmol)。将混合物在20℃在氮气下搅拌16h，用饱和氯化铵水溶液(4mL)淬灭。浓缩混合物，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(5-乙基异噁唑-4-基)甲醇(1.4g,89％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),4.53(s,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤D.5-乙基异噁唑-4-甲醛
向(5-乙基异噁唑-4-基)甲醇(800mg,6.29mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入二氧化锰(5.5g,62.9mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h，通过Celite垫过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到5-乙基异噁唑-4-甲醛(400mg,51％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.56(s,1H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H).
中间体J.3-乙基异噁唑-4-甲醛
步骤A.(E)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯
向丙炔酸乙酯(2.96mL,29.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中滴加吡咯烷(2.4mL,29.0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在23℃搅拌12h，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到(E)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯，为黄色油状物(4.2g,86％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝12.8Hz,1H),4.44(d,J＝12.8Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.37-3.10(m,4H),2.02-1.97(m,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤B.3-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯
将(E)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯(3.2g,18.9mmol)、1-硝基丙烷(1.87mL,20.8mmol)、异氰酸根合苯(isocyanatobenzene)(5.69mL,52.38mmol)和三乙胺(0.39mL,2.84mmol)在甲苯(45mL)中的溶液在20℃搅拌2h，然后在60℃加热12h。将反应混合物冷却至20℃，过滤出沉淀，用甲苯(30mL×2)冲洗。浓缩滤液，通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯，为无色油状物(2.2g,69％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.95(q,J＝7.6Hz,2H),1.38-1.28(m,6H).步骤C.(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇
在0℃向搅拌着的3-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯(2.2g,13mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中滴加氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液,39.0mL,39.0mmol)。将混合物在0℃在氮气下搅拌4h。在0℃将甲醇(20mL)缓慢地滴加到反应混合物中。将混合物在20℃搅拌1h，加入2M酒石酸钾钠四水合物水溶液(50mL)，然后再搅拌1h。用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇，为无色油状物(1.4g,85％)。
步骤D.3-乙基异噁唑-4-甲醛
向搅拌着的(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇(1.4g,11.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二氧化锰(9.6g,110mmol)。将混合物在20℃搅拌48h，然后将其过滤。浓缩滤液，通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到3-乙基异噁唑-4-甲醛，为无色油状物(1g,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.93(s,1H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).
中间体K.(7R,8aR)-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
步骤A.(2R,4R)-1-(2-氯乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
向搅拌着的(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(10.0g,55.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(16.8mL,121mmol)，然后在0℃滴加在二氯甲烷(25mL)中的氯乙酰氯(4.56mL,60.6mmol)。将混合物在15℃搅拌3h，浓缩，得到粗品(2R,4R)-1-(2-氯乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.0g,82％)，为黄色固体。
步骤B.(7R,8aR)-2-苄基-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮
向(2R,4R)-1-(2-氯乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.0g,45.1mmol)在2-乙氧基乙醇(100mL)中的溶液中加入三乙胺(8.01mL,57.8mmol)和苄胺(6.0mL,54.9mmol)。将混合物在140℃搅拌16h，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-3％在乙酸乙酯中的甲醇)纯化残余物，得到(7R,8aR)-2-苄基-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(8.0g,68％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.22(m,5H),4.75(d,J＝14.8Hz,1H),4.50-4.44(m,2H),4.20-4.01(m,1H),3.99(d,J＝16.4Hz,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.75(d,J＝16.8Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),2.65-2.40(m,2H).
步骤C.(7R,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇
在0℃向在四氢呋喃(300mL)中的氢化铝锂(4.6g,123mmol)中加入在四氢呋喃(100mL)中的(7R,8aR)-2-苄基-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(8.0g,30.7mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16h，然后将其冷却至0-5℃，通过依次添加乙酸乙酯(40mL)、水(8mL)、10％NaOH溶液(16mL)和水(24mL)淬灭。将混合物在20-25℃搅拌30min，通过Celite垫过滤得到的混悬液。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-1％在乙酸乙酯中的甲醇)纯化得到的残余物，得到(7R,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(7.0g,98％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.24(m,5H),4.68(d,J＝5.2Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.16-1.82(m,6H),1.17-1.13(m,1H).
步骤D.(7R,8aR)-2-苄基-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
在0℃向(7R,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(500mg,2.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(112mg,2.80mmol)，然后加入碘甲烷(268uL,4.30mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(7R,8aR)-2-苄基-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(200mg,38％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.22(m,5H),3.85-3.84(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.25(s,3H),3.12-3.09(m,1H),2.94-2.87(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.35-1.97(m,6H),1.40-1.35(m,1H).
步骤E.(7R,8aR)-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
向在甲醇(20mL)中的湿的披氢氧化钯碳(228mg,0.32mmol)中加入(7R,8aR)-2-苄基-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(400mg,1.62mmol)和氢氧化铵水溶液(0.59mL,16.2mmol)。将混合物在20℃在H2下(15psi)搅拌2h，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(7R,8aR)-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(80mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88-3.86(m,1H),3.29(s,3H),3.22-3.10(m,2H),3.08-2.95(m,3H),2.70-2.60(m,1H),2.27-2.23(m,3H),2.22-2.06(m,1H),1.44-1.40(m,1H).
中间体L.(7S,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇
步骤A.(7S,8aR)-4-硝基苯甲酸2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基酯
在0℃在氮气下向(7R,8aR)-2-苄基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(2.0g,8.61mmol)、三苯膦(3.3g,12.9mmol)和4-硝基苯甲酸(2.10g,12.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.41mL,17.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h。加入二氯甲烷(100mL)，用水(50mL×3)洗涤混合物，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶闪式色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(7S,8aR)-4-硝基苯甲酸2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基酯(3.0g,91％)，为黄色油状物。
步骤B.(7S,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇
向(7S,8aR)-4-硝基苯甲酸2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基酯(3.0g,7.87mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(1.6g,39.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后将其用1M盐酸酸化至pH＝8，用乙酸乙酯(30mL×10)萃取。浓缩合并的有机相，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(7S,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(800mg,44％)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.23(m,5H),4.73(d,J＝4.4Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.23(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),2.80-2.77(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.25-2.04(m,3H),1.90(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),1.67(t,J＝10.0Hz,1H),1.49-1.46(m,2H).
中间体M.(8aR)-7-甲基-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
步骤A.(8aS)-2-苄基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-酮
在-78℃向草酰氯(1.20g,9.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(1.03g,13.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。滴加(7R,8aS)-2-苄基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(1.10g,4.73mmol)，将混合物搅拌20min。滴加三乙胺(2.40g,23.7mmol)，然后将反应温热至20℃，用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL)萃取。用盐水(80mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到(8aS)-2-苄基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-酮(550mg,50％)，为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝231.2[M+H]+.
步骤B.(8aS)-2-苄基-7-亚甲基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
在0℃向溴化甲基三苯基磷鎓(2.32g,6.51mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液；6.51mL,6.51mmol)。将反应混合物搅拌2h。滴加在四氢呋喃(2mL)中的(8aS)-2-苄基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-酮(500mg,2.17mmol)，将混合物在15℃搅拌12h。用水(35mL)稀释反应，用乙酸乙酯(60mL)萃取。用盐水(40mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到(8aS)-2-苄基-7-亚甲基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(300mg,60％)，为黄色油状物。
步骤C.(8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸酯
将焦碳酸二叔丁酯(382mg,1.75mmol)、披钯碳(28.0mg,0.26mmol)和(8aR)-2-苄基-7-亚甲基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(200mg,0.88mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在15℃在H2下(15psi)搅拌16h。过滤混合物，浓缩滤液。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:乙酸乙酯)纯化残余物，得到(8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(160mg,76％)，为无色油状物。
步骤D.(8aR)-7-甲基-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
向(8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(160mg,0.67mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入4M氯化氢的甲醇溶液(5mL,19.97mmol)。将反应在15℃搅拌1h，然后将其浓缩，得到(8aR)-7-甲基-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(90mg,96％)，为无色油状物。
中间体N.1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
步骤A.3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷
在0℃向搅拌着的甲基苯基砜(3g,19.2mmol)在干燥四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入正-丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液；15.4mL,38.4mmol)。将反应混合物搅拌30min。加入氯磷酸二乙酯(4mL,27.8mmol)，将混合物在0℃再搅拌30min。然后将其冷却至-78℃，加入3-氧杂环丁酮(1.38g,19.2mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1.5h，用硅胶塞过滤，得到3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷，为白色固体(3g,74％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.87(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.59-7.56(m,2H),6.12(s,1H),5.65(d,J＝6.0Hz,2H),5.29(d,J＝5.6Hz,2H).
步骤B.1-苄基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
向搅拌着的3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷(1g,4.76mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入1-苄基哌嗪(922mg,5.23mmol)。将反应混合物在50℃搅拌24h。加入镁屑(650mg,27.1mmol)，将混合物在20℃搅拌12h。加入石油醚(50mL)，然后加入硫酸钠十水合物(2g)。将混合物在20℃搅拌20min，过滤。用无水硫酸钠干燥滤液，浓缩，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到1-苄基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(220mg,19％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.26(m,5H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.22(d,J＝5.6Hz,2H),3.54(s,2H),2.60-2.45(m,4H),2.41-2.38(m,4H),1.38(s,3H).
步骤C.1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
向搅拌着的1-苄基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(170mg,0.69mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％湿披钯碳(73mg)。将混合物在25℃在H2下(45psi)搅拌1h，过滤。浓缩滤液，得到1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(98mg,91％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),2.93-2.91(m,2H),2.45-2.31(m,6H),1.37(s,3H).
中间体O.1-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪盐酸盐
步骤A.1-氟环丁烷羰基氯
向1-氟环丁烷甲酸(300mg,2.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入乙二酰氯(0.26mL,3.05mmol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL,0.250mmol)。将混合物在20℃搅拌2h。浓缩反应混合物，得到1-氟环丁烷羰基氯(346mg,2.53mmol,99.8％收率)，为无色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤B.(4-苄基哌嗪-1-基)-(1-氟环丁基)甲酮
向1-苄基哌嗪盐酸盐(539mg,2.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(327mg,2.53mmol)，然后加入1-氟环丁烷羰基氯(346mg,2.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将得到的混合物在20℃搅拌16h。浓缩反应混合物，通过闪式色谱法(10-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到(4-苄基哌嗪-1-基)-(1-氟环丁基)甲酮(640mg,2.32mmol,91.4％收率)，为无色油状物。
步骤C.1-苄基-4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪
向氢化铝锂(181mg,4.78mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中滴加(4-苄基哌嗪-1-基)-(1-氟环丁基)甲酮(440mg,1.59mmol)在乙醚(2mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌16h。用硫酸钠十水合物(10g)淬灭反应混合物，搅拌30min，过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱法(10-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-苄基-4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪(270mg,1.03mmol,64.6％收率)，为无色油状物。
步骤D.1-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪盐酸盐
向1-苄基-4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪(200mg,0.760mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入钯(10％在活性炭上,81.1mg,0.1mmol)和氢氧化钯(20％在碳上,53.5mg,0.100mmol)，然后加入盐酸(0.01mL)。将混合物在25℃在氢气下(15psi)搅拌16h。过滤混合物，浓缩，得到1-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪盐酸盐(130mg,0.623mmol,81.7％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.66-3.77(m,10H),2.44-2.53(m,4H),1.91-2.03(m,1H),1.70-1.82(m,1H).
中间体P.反式-3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐
步骤A.4-[3-(4-硝基苯甲酰基)氧基环丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气下向4-硝基苯甲酸(978mg,5.85mmol)、三苯膦(1.5g,5.85mmol)和4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.95mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.17mL,5.85mmol)。添加后，将混合物在100℃加热2h。用水(10mL)稀释反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过反相色谱法(乙腈50-80/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗产物，得到4-[3-(4-硝基苯甲酰基)氧基环丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420mg,53％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.29(m,2H),8.23-8.22(m,2H),5.37-5.32(m,1H),3.48-3.45(m,4H),3.10-3.03(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.39-2.36(m,2H),2.35-2.32(m,4H),1.47(s,9H).
步骤B.反式-4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向4-[3-(4-硝基苯甲酰基)氧基环丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.79mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入碳酸钾(218mg,1.58mmol)。将反应在25℃搅拌2h。用水(10mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,74.1％收率)，为白色固体。
步骤C.反式-3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐
在0℃向4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.59mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氯化氢(0.15mL,0.59mmol,4M)。将反应在20℃搅拌2h。浓缩反应，得到3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐(100mg,89％收率)，为白色固体，将其不经纯化直接使用。
中间体Q.顺式-3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐
步骤A.1-苄基-4-(3-苄基氧基环丁基)哌嗪
向3-(苄基氧基)环丁酮(11.0g,62.4mmol)、1-苄基哌嗪(5.0g,28.3mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(3.9g,62.4mmol)。将反应混合物在18℃搅拌16h。用水(10mL)稀释反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过反相色谱法(乙腈30-35/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗产物，得到1-苄基-4-(3-苄基氧基环丁基)哌嗪(4.0g,42％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,10H),4.39(s,2H),3.79-3.72(m,1H),3.50(s,2H),2.47-2.13(m,11H),1.88-1.82(m,2H).
步骤B.顺式-4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-苄基-4-(3-苄基氧基环丁基)哌嗪(3.9g,11.6mmol)和焦碳酸二叔丁酯(3.8g,17.4mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入20％披氢氧化钯碳(2.0g,1.44mmol)和10％披钯碳(1.6g,1.44mmol)。将反应混合物在50℃在氢气下(50psi)搅拌1h。过滤反应，浓缩，得到顺式-4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.3g,77％收率)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.99-3.92(m,1H),3.45(s,4H),2.53-2.49(m,2H),2.49-2.36(m,5H),1.82-1.75(m,2H),1.45(s,9H).
步骤C.顺式-3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐
在0℃向4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.59mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氯化氢(0.15mL,0.59mmol,4M)。将反应在20℃搅拌2h，然后浓缩，得到顺式-3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐(100mg,89％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化直接使用。
中间体R.4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶
步骤A.4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向氮杂环丁烷盐酸盐(1.0g,10.7mmol)在甲醇(10mL)、二氯甲烷(10mL)和乙酸(0.50mL)中的溶液中加入1-boc-4-哌啶酮(4.2g,21.4mmol)。将反应混合物在30℃搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(1.3g,21.4mmol)。在室温持续搅拌16h，然后用饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，调整至pH＝7。浓缩混合物，通过硅胶闪式色谱法(洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g,97％)，为白色固体。
步骤B.4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶
在0℃向4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,12.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6mL,80.5mmol)。将反应混合物在15℃搅拌2h，浓缩，得到粗品4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶(1.5g)，为白色固体，将其不经进一步纯化直接使用。中间体S.(2-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A.顺式-2a,3-二氢-1H-茚并[1,2-b]吖丁(azet)-2(7bH)-酮
向茚(5.5g,47.4mmol)在乙醚(30mL)中的溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonyl isocyanate)(4.5mL,52.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。加入正己烷(50mL)。将得到的结晶性N-氯磺酰基衍生物过滤，再溶于乙醚(100mL)，滴加到亚硫酸钠(5g)在水(25mL)和乙醚(25mL)中的混合物中。分离水相，通过添加10％氢氧化钾水溶液适度碱化。过滤得到的沉淀，得到顺式-2a,3-二氢-1H-茚并[1,2-b]吖丁-2(7bH)-酮(5g,66％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36-7.22(m,4H),6.22(br s,1H),5.05(d,J＝4.0Hz,1H),4.05(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.37(d,J＝17.2Hz,1H),3.09(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H).
步骤B.顺式-2-氧代-2,2a,3,7b-四氢-1H-茚并[1,2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯
向顺式-2a,3-二氢-1H-茚并[1,2-b]吖丁-2(7bH)-酮(1.5g,9.42mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(288mg,2.36mmol)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(4.11g,18.9mmol)。将反应在25℃搅拌2h，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用盐水(200mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到顺式-2-氧代-3,7b-二氢-2aH-茚并[1,2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯(1.5g,61％)，为白色固体。
步骤C.(2-(羟基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氧代-3,7b-二氢-2aH-茚并[1,2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.63mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢化铝锂(329mg,8.68mmol)。将反应在15℃搅拌2h，通过依次添加水(0.33mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.33mL)和水(1.0mL)淬灭反应。过滤混合物，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-60％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-[2-(羟基甲基)茚满-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g,79％)，为白色固体。
中间体T.N-[2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A:4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)-1-甲基-咪唑
在氮气下向6-溴-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(200mg,0.74mmol)双(三苯膦)二氯化钯(II)(103mg,0.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(382mg,1.03mmol)。将混合物在100℃搅拌16h。过滤反应混合物，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用盐水(10ml×2)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(5-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)-1-甲基-咪唑(113mg,56％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),3.73(s,3H),3.06(s,2H),1.52(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝274.0[M+H]+.
步骤B:2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-胺
向4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)-1-甲基-咪唑(120mg,0.44mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入10％披钯碳(46mg,0.22mmol)。将反应混合物在氢气气氛下(15psi)在25℃搅拌2h。过滤反应，浓缩滤液。通过制备型-TLC(5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-胺(85mg,80％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝243.9[M+H]+.
步骤C:N-[2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-胺(85mg,0.35mmol)在吡啶(2ml)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(95mg,0.52mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。浓缩反应，通过制备型-TLC(10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-[2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(45mg,33.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),8.78-8.76(m,2H),8.67-8.65(m,1H),8.28(s,1H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),6.98(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.92(s,1H),3.71(s,3H),3.08(s,2H),1.51(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝389.0[M+H]+.
下文提供了本发明的化合物的非限制性实施例。
实施例1.N-[6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.(2-(4-(2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸苄基酯
将N-(2,2-二甲基-6-哌嗪-1-基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体D)(188mg,0.478mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸苄基酯(136mg,0.526mmol)溶于1,4-二噁烷(16mL)，用N,N-二异丙基乙胺(0.250mL,1.43mmol)处理。将反应混合物在90℃搅拌16h，减压浓缩，通过闪式柱色谱法(0-100％乙酸异丙酯/庚烷)纯化粗残余物，得到(2-(4-(2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(228mg,0.400mmol,84％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.81(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),7.42–7.28(m,5H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),5.30(s,1H),5.12(s,2H),3.36(s,2H),3.05–3.01(m,2H),2.93(s,4H),2.69(s,3H),2.58(s,2H),1.48(s,6H).
步骤B.N-(6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(2-(4-(2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(228mg,0.400mmol)混悬于浓盐酸(1.0mL,32mmol)中，在室温搅拌3h。使反应混合物减压吸附在celite上。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化粗残余物，得到标题化合物(118mg,0.271mmol,68％收率)，为固体。取出N-(6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺样品(30mg,0.0689mmol)用于通过制备型HPLC((GeminiNX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)进一步纯化，得到标题化合物(8.23mg,0.0189mmol)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.37(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),3.00(s,2H),2.83(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.70–2.57(m,4H),2.46(s,2H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝436.2[M+1]+.
实施例2.N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-(6-(4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例1)(44mg,0.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5mg,0.020mmol)溶于二甲亚砜(3.4mL)，用三乙胺(0.042mL,0.30mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.0082mL,0.11mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌4h，减压浓缩。通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(23mg,0.043mmol,42％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.30(s,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.69(s,1H),3.17–3.05(m,2H),3.00(s,2H),2.94(s,3H),2.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.72–2.60(m,4H),2.54(t,J＝6.9Hz,2H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝478.2[M+1]+.
实施例3.
N-(6-(4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-(6-(4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例1)(44mg,0.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5mg,0.020mmol)溶于二甲亚砜(3.4mL)，用三乙胺(0.042mL,0.30mmol)处理，然后用乙酰氯(0.0076mL,0.11mmol)处理。在室温将反应混合物搅拌4h，减压浓缩，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到N-(6-(4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(22mg,0.047mmol,46％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.89(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(s,1H),7.78(t,J＝5.4Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.68(s,1H),3.19(q,J＝6.6Hz,2H),3.00(s,2H),2.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.74–2.58(m,4H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.81(s,3H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝478.2[M+1]+.
实施例4.
N-(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-(2,2-二甲基-6-哌嗪-1-基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体D)(107mg,0.273mmol)、4-二甲基氨基吡啶(6.74mg,0.0546mmol)和2-溴-N,N-二甲基-乙胺氢溴酸盐(76.4mg,0.328mmol)溶于二甲亚砜(9.1mL)，用三乙胺(0.11mL,0.820mmol)处理。在60℃将反应混合物搅拌16h。将反应冷却至环境温度。加入2-溴-N,N-二甲基-乙胺氢溴酸盐(76.4mg,0.328mmol)和三乙胺(0.11mL,0.820mmol)，将反应混合物在120℃搅拌6h。减压浓缩混合物，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到N-(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(73mg,0.158mmol,58％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.91(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.69(s,1H),2.99(s,2H),2.80(t,J＝4.6Hz,4H),2.66(d,J＝7.3Hz,4H),2.48(s,2H),2.37(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H),2.15(s,6H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝464.2[M+1]+.
表3.按照与实施例4类似的方式制备了以下实施例：
表4.按照与中间体D类似的方式并且使用中间体E制备了以下实施例。
实施例19和20.
N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.反式-3-氨基-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(中间体A)(200mg,0.88mmol)和反式-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(355mg,1.76mmol)的混合物溶于二甲亚砜(6.8mL)，在室温用氢化钠(60％wt在矿物油中,70.3mg,1.76mmol)处理。16h后，用乙酸异丙酯稀释反应混合物，用水洗涤。分离各层，用乙酸异丙酯(3×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-100％在庚烷中的乙酸异丙酯)纯化残余物，得到反式-3-氨基-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(244mg,0.620mmol,70％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),6.85(s,1H),4.67(d,J＝3.9Hz,1H),3.77–3.64(m,1H),3.49–3.40(m,2H),3.40–3.31(m,2H),3.15–3.08(m,1H),3.01(s,2H),1.46(s,6H),1.40(s,9H).
步骤B.反式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温向反式-3-氨基-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(243mg,0.62mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.93mmol)，然后加入氯甲酸苄基酯(0.11mL,0.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离各层，用二氯甲烷(3×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-100％在庚烷中的乙酸异丙酯)纯化残余物，得到反式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(302mg,0.57mmol,93％收率)，为固体。
步骤C.反式-(4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
将反式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(302mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，在室温用三氟乙酸(0.5mL)处理。30min后，减压除去溶剂，通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化粗残余物，得到反式-(4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(290mg,0.678mmol,定量)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.37(s,5H),6.98(s,1H),5.10(m,3H),4.29(s,1H),3.65(dd,J＝13.4,4.5Hz,1H),3.55(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),3.45(d,J＝13.5Hz,1H),3.03(s,2H),1.46(s,6H).
步骤D.反式-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
用N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.01mmol)、然后用2-溴乙酰胺(106mg,0.742mmol)处理反式-(4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(290mg,0.678mmol)在二噁烷(11mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌16h，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离各层，用二氯甲烷(3×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩，得到粗残余物反式-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(380mg,粗品)，为粘性橙色油状物，对其不进行进一步纯化(推定定量收率,330mg,0.67mmol)
步骤E.反式-(-4-((5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
按照与实施例46(步骤C)类似的方式制备了标题化合物，得到反式-(-4-((5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(220mg,0.49mmol,72％收率)，为固体，将其不经进一步纯化即使用。
步骤F.反式-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-((2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
按照与实施例46(步骤D)类似的方式制备了标题化合物，得到粗品反式-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-((2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(推定定量收率,294mg,0.49mmol)，为深色残余物，将其不经进一步纯化即使用。
步骤G.N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
用浓盐酸处理反式-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-((2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(0.484mmol)，在室温搅拌6h。减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cmc18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到(±)反式-N-(6-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(76mg,0.163mmol,34％收率)，为黄色固体。通过手性SFC(Pyridinyl Amide15*3cm,5um(Thar),A＝CO2,B＝甲醇{0.1％氢氧化铵}30％等度)拆分该物质，得到N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(31mg,38％)(32mg,38％)，为黄色固体，具有任意指定的绝对立体化学。
实施例19,峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.37(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.29(s,1H),7.33(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(s,1H),6.68(s,1H),4.50–4.42(m,1H),3.46(m,1H),3.37–3.33(m,1H),3.04(s,2H),2.97(s,2H),2.93(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.70(td,J＝10.2,2.6Hz,1H),2.48(m,1H),2.09(m,2H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z＝466.2[M+1]+.
实施例20,峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.37(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.29(s,1H),7.33(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(s,1H),6.68(s,1H),4.50–4.42(m,1H),3.46(m,1H),3.37–3.33(m,1H),3.04(s,2H),2.97(s,2H),2.93(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.70(td,J＝10.2,2.6Hz,1H),2.48(m,1H),2.09(m,2H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z＝466.2[M+1]+.
表5.按照与实施例19类似的方式制备了以下实施例：
实施例35.N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯
在-78℃在氮气下将双(三甲基硅烷基)氨基钠(1M在四氢呋喃中,28.3mL,28.3mmol)滴加到1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷酮(5.0g,27.0mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中。搅拌1h后，历时10min滴加焦碳酸二叔丁酯(2.95g,13.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在-78℃再搅拌30min后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:5-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(3.0g,39％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89-3.83(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.42(dd,J＝9.2,8.0Hz,1H),2.38-2.27(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.53(s,9H),1.49(s,9H).
步骤B.3-[3-[(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氧代-吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯
向5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例21；150mg,0.40mmol)和2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(126mg,0.44mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(167mg,1.21mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌16h，此后通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)冲洗。浓缩滤液，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:33％在20:1石油醚/二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-[3-[(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氧代-吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(170mg,68％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝622.1[M+H]+.
步骤C.N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将3-[3-[(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氧代-吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(150mg,0.24mmol)和茴香醚(2mL,2.41mmol)在2,2,2-三氟乙酸(3mL)中的溶液在25℃搅拌1h。浓缩反应，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(35mg,34％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.76(s,1H),8.76-8.67(m,2H),8.25(s,1H),7.28-7.26(m,1H),6.44(s,1H),6.08(br s,1H),3.94(t,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.68-3.49(m,2H),3.23-3.11(m,1H),3.02(s,2H),2.69-2.61(m,1H),1.48(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝422.1[M+H]+.
实施例36和37.
(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.(5,5-二氟-1-(3-((6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在具有搅棒的微波小瓶中合并5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例21)(100mg,0.268mmol)、乙醇(2.7mL)、N-(5,5-二氟-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(127mg,0.537mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69.3mg,0.094mL,0.537mmol)。密封小瓶，将内容物在微波中在120℃搅拌20min。浓缩反应混合物，使得到的残余物在二氯甲烷与去离子水之间分配。用二氯甲烷(2×)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，将其不经纯化即使用。MS:m/z＝573.3[M+1]+.
步骤B.(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.670mL,8.869mmol)加入到搅拌着的N-[5,5-二氟-1-[3-[(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩，得到亮黄色固体。通过手性SFC纯化得到的残余物，得到(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(44.1mg,0.0933mmol)和(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(43.2mg,0.0914mmol)，为黄色固体。具有任意指定绝对立体化学。
实施例36,峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),4.89(s,1H),4.36(s,1H),3.85(s,3H),3.72(dd,J＝28.9,13.7Hz,1H),3.13–3.02(m,1H),2.96(s,2H),2.38(d,J＝11.1Hz,1H),2.00–1.85(m,1H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝473.2[M+1]+.
实施例37,峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.88(s,1H),4.35(s,1H),3.84(s,3H),3.71(dd,J＝29.0,13.6Hz,1H),3.12–2.95(m,2H),2.96(s,2H),2.37(d,J＝10.9Hz,1H),2.26–1.64(m,1H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝473.2[M+1]+.
表6.按照与实施例37类似的方式制备了以下实施例：
实施例44.5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(实施例21；50mg,0.13mmol)在乙腈(2mL)中的混合物中加入N,N-二乙基丙烷-2-胺(52mg,0.40mmol)和N,N-二甲胺盐酸盐(32mg,0.40mmol)。将混合物在80℃搅拌2h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(25mg,46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(s,1H),8.45(s,1H),8.33-8.31(m,2H),6.43(s,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.32(br s,6H),3.02(s,2H),1.48(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
实施例45.(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮
步骤A.(2-(4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照与中间体D类似的方式使用6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(中间体A,500mg,2.20mmol)和N-(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(604mg,2.64mmol)制备了标题化合物。得到N-[2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(386mg,0.92mmol,42％收率)，为黄色残余物。MS(ESI):m/z＝421.3[M+H]+.
步骤B.(2-(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例149步骤D类似的方式使用N-[2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(386mg,0.92mmol)制备了标题化合物。得到(2-(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,0.87mmol,95％收率)，为澄清油状物，将其不经纯化即使用。MS(ESI):m/z＝391.3[M+H]+.
步骤C.(2-(4-(5-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照与实施例50步骤G类似的方式使用(2-(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(126mg,0.323mmol)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(83.64mg,0.387mmol)制备了标题化合物。得到(2-(4-(5-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(202mg,0.355mmol)，将其不经纯化即使用。MS(ESI):m/z＝570.4[M+H]+.
步骤D.N-(6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将三氟乙酸(1.22g,0.81mL,10.7mmol)加入到N-[2-[4-[5-[(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)氨基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-6-基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(184.0mg,0.3227mmol)在二氯甲烷(3.2mL)中的溶液中。30min后，浓缩反应混合物，得到N-(6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，为粘性橙色油状物，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝470.3[M+H]+.
步骤E.(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮
向两支微波小瓶中各自加入N-[6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.213mmol)(来自前一步骤的粗品)、二甲亚砜(10.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(275mg,0.371mL,2.13mmol)。密封小瓶，将反应混合物在微波中在120℃搅拌30min。合并粗反应混合物，使其在去离子水与二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷(2×)萃取水相。用水(2×)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到深红色固体。通过HPLC下纯化产物，得到(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮(6.5mg,0.0148mmol,3.5％收率)，为灰白色(off-white)固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(t,J＝6.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),3.76–3.67(m,2H),3.53–3.43(m,3H),3.05–2.97(m,2H),3.00–2.87(m,4H),2.86–2.75(m,2H),2.70–2.58(m,2H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝434.2[M+H]+.
实施例46.N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.7-溴-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将硝酸钾(134mg,1.33mmol)分份加入到7-溴-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(250mg,1.11mmol)在硫酸(7mL)中的混合物中。将混合物在0℃至环境温度下搅拌1h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸异丙酯萃取。首先过滤出未溶解的固体，在高度真空下干燥。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机萃取物。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到7-溴-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(300mg,定量收率)，为黄色固体，对其不进行进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.02(s,1H),7.23(s,1H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),2.57–2.51(m,2H).
步骤B.7-吗啉代-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将7-溴-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(250mg,0.91mmol)和吗啉(0.40mL,4.5mmol)在二甲亚砜(7.0mL)中的混合物在60℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离各层，用二氯甲烷(3×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到7-吗啉代-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(222mg,0.80mmol,88％)，为亮黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.85(s,1H),6.70(s,1H),3.76–3.66(m,4H),2.97–2.84(m,6H),2.47(s,2H).
步骤C.6-氨基-7-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将7-吗啉代-6-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.36mmol)、铁粉(101mg,1.8mmol)和氯化铵(96mg,1.8mmol)在乙醇(2.4mL)和水(0.40mL)中的混合物在60℃搅拌2h。过滤反应，用硫酸钠干燥滤液，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到6-氨基-7-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(71mg,0.29mmol,89％)，为油状物。
步骤D.N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(52mg,0.32mmol)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(172mg,0.32mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(0.042mL,0.32mmol)和6-氨基-7-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(71mg,0.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(39mg,34％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.01(s,1H),9.39(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.80(s,1H),3.90–3.81(m,4H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.83–2.78(m,4H),2.45(m,2H).MS(ESI):m/z＝393.1[M+1]+.
实施例47.N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将氢化钠(60质量％在油中,15mg,0.37mmol)加入到7-吗啉代-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例46,步骤B)(85mg,0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中。将混合物在60℃加热30min。加入环氧乙烷溶液，将反应混合物在60℃加热18h。将混合物冷却至环境温度，用乙酸异丙酯稀释，用水洗涤。分离各层，用乙酸异丙酯(2×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩，得到1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(98mg,定量收率)。
步骤B.6-氨基-1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
按照与实施例46(步骤C)类似的方式制备了标题化合物，得到6-氨基-1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(18mg,0.062mmol,18％)，为油状物。步骤C.N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例46(步骤D)类似的方式制备了标题化合物，得到N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(6.1mg,0.014mmol,23％)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.37(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.21(s,1H),4.88(s,1H),3.95(t,J＝6.3Hz,2H),3.92–3.85(m,4H),3.59(q,J＝6.1Hz,2H),2.93–2.87(m,4H),2.87–2.79(m,2H),2.57–2.52(m,2H).MS(ESI):m/z＝437.2[M+1]+.
实施例48.N-(1-(3-羟基丙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例36类似的方式制备了标题化合物，得到N-(1-(3-羟基丙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(16mg,0.035mmol,15％)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.39(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.37(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.62(t,J＝5.1Hz,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.92–3.83(m,4H),3.47(q,J＝5.9Hz,2H),2.93–2.87(m,4H),2.87–2.78(m,2H),2.59–2.52(m,2H),1.72(p,J＝6.1Hz,2H).MS(ESI):m/z＝451.1[M+1]+.
实施例49.N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例46(步骤D)类似的方式制备了标题化合物，得到N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(10.4mg,0.025mmol,13％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),3.79(t,J＝4.6Hz,4H),2.98(s,2H),2.77(t,J＝4.6Hz,4H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+.
实施例50和51.(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.(2-甲基-5-硝基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇.
将(6-氯-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(中间体B)(100mg,0.44mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(94mg,0.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.66mmol)在二甲亚砜(2.2mL)中的混合物在45℃搅拌18h。过滤反应，浓缩，通过硅胶色谱法(洗脱液1:2乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到(2-甲基-5-硝基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(154mg,定量)，为橙色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(t,J＝1.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.11(t,J＝5.7Hz,1H),4.55(t,J＝6.6Hz,2H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.54–3.39(m,3H),3.23–3.14(m,1H),2.98(t,J＝4.8Hz,5H),2.83(dd,J＝16.1,1.4Hz,1H),2.42–2.35(m,4H),1.36(s,3H).
步骤B.(5-氨基-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇
将(2-甲基-5-硝基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(154mg,0.44mmol)、铁粉(123mg,2.2mmol)和氯化铵(118mg,2.2mmol)在乙醇(3.3mL)和水(0.7mL)中的混合物在50℃搅拌30min。过滤反应，用硫酸钠干燥滤液，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(5-氨基-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(171mg,0.53mmol,定量)，为油状物。
步骤C.(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例46步骤D类似的方式制备了标题化合物。通过手性制备型SFC拆分产物，得到(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，为黄色固体，具有任意指定的绝对立体化学(28.3mg,0.061mmol,11％)(28.8mg,0.062mmol,12％).
实施例50,峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.91(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.71(s,1H),5.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(m,1H),3.48–3.39(m,3H),3.38–3.34(m,1H),3.30–3.26(m,1H),3.25–3.16(m,1H),2.89–2.77(m,5H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝465.2[M+1]+.
实施例51,峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.91(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.71(s,1H),5.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,1H),3.44(h,J＝5.7Hz,2H),3.40–3.34(m,1H),3.30–3.25(m,2H),3.19(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.88–2.78(m,5H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝465.2[M+1]+.
实施例52和53.(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例50和51类似的方式制备了标题化合物。通过手性制备型SFC拆分产物，得到(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(4.3mg,0.009mmol)(4.9mg,0.010mmol)，为黄色固体，具有任意指定的绝对立体化学。
实施例52,峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.35(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.87(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.26(d,J＝1.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.02(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.59–3.36(m,5H),3.29(m,1H),3.18(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.86–2.76(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),1.73(m,2H),1.67–1.50(m,3H),1.41(q,J＝5.6Hz,1H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝482.3[M+1]+.
实施例53,峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.35(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.87(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.26(d,J＝1.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.02(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.59–3.36(m,5H),3.29(m,1H),3.18(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.86–2.76(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),1.73(m,2H),1.67–1.50(m,3H),1.41(q,J＝5.6Hz,1H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝482.3[M+1]+.
表7.用生成实施例50、51、52和53步骤A的方法制备了以下实施例，在相应的步骤C期间分离。
实施例58和59.(S)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(R)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.2-(2,4-二氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯
在0℃向60％氢化钠(1.4g,34.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混悬液中滴加甲基丙二酸二乙酯(5.0g,28.7mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后滴加在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的2,4-二氟苄基溴(6.5g,31.6mmol)。将混合物在0℃-28℃搅拌2.5h。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:3-7％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(8.4g,97％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.09(m,1H),6.80-6.74(m,2H),4.23-4.17(m,4H),3.25(s,2H),1.34(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz 6H).
步骤B.2-(2,4-二氟苄基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
在-10℃向搅拌着的2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(6.4g,21.2mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(2.0g,53.0mmol)。将混合物在-10℃至25℃搅拌3.5h。用水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:20-60％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(4.5g,97％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,1H),6.87-6.80(m,2H),3.61-3.54(m,4H),2.77(s,2H),2.56(s,2H),0.77(s,3H).
步骤C.(7-氟-3-甲基色满-3-基)甲醇
在0℃向搅拌着的2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(4.7g,21.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和甲苯(80mL)中的溶液中加入60％在矿物油的氢化钠(1.9g,47.6mmol)。将反应在100℃在氮气下加热2h。用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:0-15％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到(7-氟-3-甲基-色满-3-基)甲醇(3.9g,92％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.94(m,1H),6.61-6.53(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.55(d,J＝10.8Hz,1H),3.46(d,J＝10.8Hz,1H),2.64(d,J＝16.8Hz,1H),2.48(d,J＝16.0Hz,1H),1.65(s,1H),1.05(s,3H).
步骤D.7-氟-3-甲基色满-3-甲醛
在-70℃向搅拌着的草酰二氯(3.8mL,44.9mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液中滴加二甲亚砜(3.9g,49.3mmol)。将混合物在-70℃在氮气下搅拌45min。滴加(7-氟-3-甲基-色满-3-基)甲醇(4.4g,22.4mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液，在-70℃在氮气气氛下搅拌1h。滴加三乙胺(11.3g,112mmol)，在-70℃在氮气下再搅拌1.5h。用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-6％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到7-氟-3-甲基-色满-3-甲醛(4.3g,99％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),7.06-7.02(m,1H),6.65-6.60(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.90(d,J＝10.8Hz,1H),3.12(d,J＝16.4Hz,1H),2.62(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(s,3H).
步骤E.(E)-3-(7-氟-3-甲基-色满-3-基)丙-2-烯腈
将(三苯基亚正膦基)乙腈((triphenylphosphoranylidene)acetonitrile)(17.3g,57.3mmol)和7-氟-3-甲基-色满-3-甲醛(4.5g,22.9mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在100℃在氮气下搅拌15h，浓缩。向残余物中加入水(60mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-16％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-(7-氟-3-甲基-色满-3-基)丙-2-烯腈(4.7g,95％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝16.8Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),6.54-6.51(m,1H),5.62(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝10.8Hz,1H),3.87(d,J＝10.8Hz,1H),2.84(d,J＝16.0Hz,1H),2.70(d,J＝16.4Hz,1H),1.16(s,3H).
步骤F.3-(7-氟-3-甲基色满-3-基)丙腈
向搅拌着的(E)-3-(7-氟-3-甲基-色满-3-基丙-2-烯腈(4.7g,21.8mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中加入10％披钯碳(2.3g,2.2mmol)。将混合物在25℃在H2下(15psi)搅拌1.2h，用Celite垫过滤，浓缩，得到粗品3-(7-氟-3-甲基-色满-3-基)丙腈(4.0g,84％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.04-7.00(m,1H),6.61-6.56(m,1H),6.52-6.49(m,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),2.63-2.49(m,4H),1.72-1.67(m,2H),1.01(s,3H).
步骤G.3-(7-氟-3-甲基-6-硝基-色满-3-基)丙腈
在0℃向搅拌着的3-(7-氟-3-甲基-色满-3-基)丙腈(1.0g,4.56mmol)在乙酸(5mL)和乙酐(10mL)混合物中的溶液中加入二硝基氧基铜(dinitrooxycopper)(2.57g,13.7mmol)。将混合物在0℃至28℃搅拌25min。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩.通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:15-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-(7-氟-3-甲基-6-硝基-色满-3-基)丙腈(1.67g,6.32mmol)，为淡黄色油状物，不纯。将该物质不经进一步纯化即用于下一步。
步骤H.N-[(3S)-3-(氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代-色满-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-[(3R)-3-(氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代-色满-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照针对实施例46步骤B-D所述的方法，得到了N-[3-(氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代-色满-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(300mg,0.7mmol)，通过手性制备型SFC拆分，得到N-[(3S)-3-(氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代-色满-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(113mg,37％；RT＝2.041min)和N-[(3R)-3-(氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代-色满-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(116mg,38％；RT＝2.472min)，为淡黄色固体。任意指定绝对立体化学。
实施例58,峰1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.84(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.79-8.77(m,2H),8.33(s,1H),7.08(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.69(s,1H),3.96(t,J＝4.4Hz,4H),3.84(d,J＝10.8Hz,1H),3.76(d,J＝10.8Hz,1H),2.94(t,J＝4.4Hz,4H),2.67-2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.06(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
实施例59,峰2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.84(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.79-8.77(m,2H),8.33(s,1H),7.08(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.69(s,1H),3.96(t,J＝4.4Hz,4H),3.84(d,J＝11.2Hz,1H),3.75(d,J＝10.8Hz,1H),2.93(t,J＝4.4Hz,4H),2.67-2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.06(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
实施例60.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-羟基-2-甲基苯甲酸(50.0g,329mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中加入硫酸(3.29g,32.9mmol)。将混合物在70℃在氮气下搅拌16h，浓缩。用水(50mL)稀释残余物，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品5-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(52.0g,95％)，为白色固体。
步骤B.5-乙酰氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌着的5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g,6.0mmol)在乙酸(10mL)和乙酸酐(20mL)中的溶液中加入二硝基氧基铜(1.7g,9.0mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，倾入冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到5-乙酰氧基-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(400mg,26％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.79(s,1H),3.94(s,3H),2.67(s,3H),2.38(s,3H).
步骤C.5-乙酰氧基-2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向搅拌着的5-乙酰氧基-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(279mg,1.1mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(235mg,1.3mmol)和过氧苯甲酰(26.7mg,0.1mmol)。将混合物在95℃在氮气下搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-乙酰氧基-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(270mg,74％)，为淡黄色油状物。
步骤D.(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-羟基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
向搅拌着的5-乙酰氧基-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(270mg,0.8mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(165mg,1.6mmol)和(3R)-4-氨基-3-氟-2-甲基-丁烷-2-醇(WO2014/074675,197mg,1.6mmol)。将混合物在75℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-羟基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(180mg,74％)，为橙色固体。
步骤E.(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
在0℃在氮气下向(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-羟基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(130mg,0.4mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(122mg,1.1mmol)和三苯膦(343mg,1.3mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(264mg,1.3mmol)。将混合物在0℃搅拌20min，加热至110℃，搅拌16h。浓缩混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(100mg,59％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝393.1[M+H]+.
步骤F.(R)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异二氢吲哚-1-酮
向搅拌着的(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(100mg,0.3mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入铁(71.2mg,1.3mmol)和氯化铵(68.2mg,1.3mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌2h，过滤，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，再次过滤，浓缩，得到粗品(R)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异二氢吲哚-1-酮(90mg,97％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝363.1[M+H]+.
步骤G.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将(R)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异二氢吲哚-1-酮(90mg,0.3mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(67.6mg,0.4mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在16℃搅拌16h，浓缩。将残余物首先通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，然后通过制备型薄层色谱法(7％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(79.0mg,61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.40-9.35(m,1H),8.72(s,1H),8.71(s,1H),8.20-8.15(m,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.36(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.94(s,1H),4.56-4.38(m,3H),4.01-3.89(m,4H；包括a(s,3H)在3.89),3.75-3.65(m,1H),1.19,1.18(s,各3H).LCMS(ESI):m/z＝508.2[M+H]+.
表8.按照与实施例60类似的方式制备了以下实施例：
实施例77.(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯
向环丙醇(1.3mL,26mmol)和1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(3.0g,13mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(1.5g,15mmol)。将混合物在60℃搅拌16h，然后将其过滤并浓缩。通过闪式柱色谱法(5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1-溴-5-(环丙氧基)-2-甲基-4-硝基-苯(3.2g,12mmol,92％收率)，为黄色固体。
步骤B.5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯
向搅拌着的1-溴-5-(环丙氧基)-2-甲基-4-硝基-苯(1.0g,3.68mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入三乙胺(10mL,72.1mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(258mg,0.370mmol)。将混合物在80℃在CO下(50psi)搅拌16h。浓缩反应混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-(环丙氧基)-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(400mg,1.51mmol,41％收率)，为黄色固体。
步骤C.2-(溴甲基)-5-环丙氧基-4-硝基苯甲酸乙酯
将5-(环丙氧基)-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(300mg,1.13mmol)、1-溴-2,5-吡咯烷二酮(242mg,1.36mmol)和过氧苯甲酰(27.4mg,0.110mmol)在四氯化碳(15mL)中的混合物在95℃在氮气下搅拌20h。浓缩反应混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:2-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-(溴甲基)-5-(环丙氧基)-4-硝基-苯甲酸乙酯(230mg,0.67mmol,59.1％收率)，为淡黄色固体。
步骤D.(R)-6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
按照与实施例60(步骤D)类似的方式制备了标题化合物，得到(R)-6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(120mg,0.355mmol,42.1％收率)，为淡黄色油状物。
步骤E.(R)-5-氨基-6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)异二氢吲哚-1-酮
按照与实施例60(步骤F)类似的方式制备了标题化合物，得到(R)-5-氨基-6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)异二氢吲哚-1-酮。
步骤F.(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
表9.按照与实施例77类似的方式制备了以下实施例：
表10.按照与中间体H类似的方式制备了以下实施例：
实施例97.N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.6-氯-2-异丙基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
按照与中间体H(步骤A)类似的方式制备了标题化合物，得到6-氯-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(1.16g,74％)，为黄色固体。
步骤B.6-环丙基-2-异丙基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
将6-氯-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(500mg,1.96mmol)、环丙基硼酸(506mg,5.89mmol)、三苯膦(30.9mg,0.12mmol)、磷酸三钾(1.25g,5.89mmol)和乙酸钯(II)(4.41mg,0.02mmol)在甲苯(15mL)和水(5mL)中的混合物在120℃在微波条件下在氮气下搅拌30min，过滤。浓缩滤液，通过制备型TLC(用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到6-环丙基-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(280mg,55％)，为黄色油状物。
步骤C.5-氨基-6-环丙基-2-异丙基异二氢吲哚-1-酮
按照与实施例60(步骤F)类似的方式制备了标题化合物，得到5-氨基-6-环丙基-2-异丙基-异二氢吲哚-1-酮(80mg,90％)，为黄色固体。
步骤D.N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,35％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),8.88-8.86(m,1H),8.83(s,1H),8.74(s,1H),8.71-8.69(m,1H),7.68(s,1H),7.09(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.35(s,2H),2.09-2.02(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),1.20-1.17(m,2H),0.84-0.82(m,2H).LCMS(ESI):m/z＝376.4[M+H]+.
实施例98.(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.4-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
按照与实施例60(步骤F)类似的方式制备了标题化合物，得到4-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.8g,98％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝200[M+H]+.
步骤B.5-氯-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到5-氯-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(1.7g,98％)，为棕色固体。MS(ESI):m/z＝345[M+H]+.
步骤C.5-氰基-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯
向5-氯-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(500mg,1.45mmol)、乙酸钾(427mg,4.35mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(62mg,0.15mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(6mL)中的溶液中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯、二-叔丁基-[2-[2,4-二异丙基-6-(1-甲基乙基)苯基]苯基]膦(115mg,0.15mmol)和六氰合铁酸(II)钾三水合物(potassium hexacyanoferrate(II)trihydrate)(306mg,0.73mmol)。将反应混合物在氮气下在130℃在微波条件下搅拌2h，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到5-氰基-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(400mg,82％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝336[M+H]+.
步骤D.2-(溴甲基)-5-氰基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯
按照与实施例60(步骤C)类似的方式制备了标题化合物，得到2-(溴甲基)-5-氰基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(400mg,15％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝415[M+H]+.
步骤E.(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与中间体H步骤A类似的方式制备了标题化合物，得到(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(7mg,43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.43(d,J＝6.8Hz,1H),8.89-8.85(m,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.38(dd,J＝6.8,4.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.77-4.61(m,2H),4.53-4.39(m,1H),4.02-3.88(m,1H),3.76-3.69(m,1H),1.18(s,3H),1.17(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝445.0[M+Na]+.
实施例99.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.5-氟-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯
向1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.0g,21.4mmol)和三乙胺(50mL,361mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(1.5g,2.14mmol)。将反应在70℃在一氧化碳下(50psi)搅拌16h。通过celite过滤反应，将滤液浓缩至干。通过闪式柱色谱法(洗脱液10％乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到5-氟-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.0g,41％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝11.6Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤B.2-(溴甲基)-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯
向5-氟-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(200mg,0.88mmol)在四氯化碳(5mL)中的溶液中加入过氧苯甲酰(43mg,0.18mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(313mg,1.76mmol)。将混合物在100℃在氮气下搅拌16h。将反应浓缩至干，通过闪式柱色谱法(洗脱液20％乙酸乙酯:石油醚)纯化粗应，得到2-(溴甲基)-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(110mg,41％收率)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝6.4Hz,1H),7.90(d,J＝10.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤C.(R)-6-氟-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
向三乙胺(0.43mL,3.14mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入2-(溴甲基)-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(480mg,1.57mmol)和(3R)-4-氨基-3-氟-2-甲基-丁烷-2-醇(WO2014/074675,209mg,1.72mmol)。将混合物在60℃搅拌4h。浓缩混合物，通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到6-氟-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(300mg,1.0mmol,63.7％收率)，为黄色固体。
步骤D.2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮
按照与中间体H(步骤B)类似的方式制备了标题化合物，得到2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(80mg,0.18mmol,89％收率)，为黄色固体。
步骤E.5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)异二氢吲哚-1-酮
按照与实施例60(步骤F)类似的方式制备了标题化合物，得到5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)异二氢吲哚-1-酮(60mg,0.14mol,80％收率)，为白色固体。
步骤F.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(55mg,0.097mmol,74％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),9.42-9.40(m,1H),8.96(s,1H),8.75(s,1H),8.73(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.43(m,1H),4.91(s,1H),4.59-4.37(m,3H),4.01-3.87(m,1H),3.75-3.65(m,5H),3.33-3.30(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.33(m,1H),1.92-1.83(m,4H),1.19-1.18(m,6H).
表11.按照与实施例99类似的方式制备了以下实施例：
实施例131.(R)-5-乙酰氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.(R)-5-氯-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与中间体H类似的方式制备了标题化合物。得到5-氯-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(160mg,77％)，为黄色固体。
步骤B.(R)-5-氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向密封试管内加入在四氢呋喃(5mL)中的5-氯-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(60.0mg,0.1mmol)和氢氧化铵(5.0mL,138mmol)。将混合物在50℃搅拌10h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:6％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到5-氨基-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(38.0mg,66％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝456.0[M+H]+.
步骤C.(R)-5-乙酰氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氨基-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(43.0mg,0.1mmol)在乙酸酐(5mL)中的溶液在100℃在氮气下搅拌5.5h，减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取混合物。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，通过薄层色谱法(洗脱梯度:5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到5-乙酰氨基-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(29.2mg,59％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.61(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.14(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),4.62-4.43(m,3H),4.25-4.12(m,1H),3.74-3.64(m,1H),2.82(s,6H),2.53(s,1H),2.37(s,3H),1.34-1.32(m,6H).LCMS(ESI):m/z＝498.2[M+H]+.
实施例132.(R)-N5-环丙基-N3-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺
步骤A.(R)-3-((6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸甲酯
向5-氯-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg,0.2mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入三乙胺(63.9mg,0.6mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯二氯化(II)(15.4mg,0.02mmol)。将混合物在80℃在CO下(40psi)搅拌16h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到3-[[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸甲酯(66.0mg,63％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝499.2[M+H]+.
步骤B.(R)-N5-环丙基-N3-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺
向密闭的试管(8mL)中加入3-[[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸甲酯(76.0mg,0.2mmol)、环丙胺(26.1mg,0.5mmol)和甲醇(5mL)。将混合物在100℃搅拌18h，再加入环丙胺(131mg,2.3mmol)。在100℃再搅拌7h后，浓缩反应混合物，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到N5-环丙基-N3-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺(60.4mg,74％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),8.97(d,J＝7.2Hz,1H),8.88(s,1H),8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(s,1H),4.65-4.46(m,3H),4.26-4.13(m,1H),3.76-3.66(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.84(s,6H),2.41(s,1H),1.35-1.33(m,6H),1.03-0.98(m,2H),0.76-0.72(m,2H).LCMS(ESI):m/z＝524.2[M+H]+.
实施例133.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.(3-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)硼酸
在氮气下向在50mL三颈烧瓶中的6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.0g,7.41mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.8g,11.1mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(542mg,0.74mmol)和乙酸钾(2.18g,22.2mmol)，在80℃搅拌24h。将反应冷却至25℃，用2M盐酸水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。浓缩合并的有机相。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用2M NaOH水溶液萃取。用盐酸酸化水层，用EtOAc萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩，得到所需产物，为黄色固体(1.7g,98％)。LCMS(ESI):m/z＝236[M+H]+.
步骤B.6-硼杂吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向(3-乙氧基羰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)硼酸(1g,4.26mmol)在水(12.8mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(536mg,12.8mmol)。将混合物在65℃搅拌40min，加入2M盐酸(2.55mL)。过滤得到的沉淀，真空干燥，得到所需产物，为白色固体(460mg,52％收率)。LCMS(ESI):m/z＝208[M+H]+.
步骤C.(R)-(3-((2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)硼酸
向6-硼杂吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(429mg,2.07mmol)在二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-吗啉代-异二氢吲哚-1-酮(500mg,1.48mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(676mg,1.78mmol)和三乙胺(0.82mL,5.93mmol)。将混合物在60℃搅拌12h，浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步。LCMS(ESI):m/z＝527[M+H]+.
步骤D.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向(R)-(3-((2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)硼酸(750mg,1.42mmol)在二氯甲烷(15mL)和甲醇(7.5mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(289mg,1.42mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，浓缩。通过反相色谱法(乙腈25-45/0.1％HCl水溶液)纯化残余物，得到所需产物，为白色固体(230mg,32％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.72(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),7.58(s,1H),4.93(s,1H),4.61-4.46(m,3H),4.38-3.98(m,1H),3.91-3.87(m,4H),3.70–3.60(m,1H),2.95-2.90(m,4H),1.19-1.18(m,6H).LCMS(ESI):m/z＝499.2[M+H]+.
实施例134.(R)-N-(6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(4-哌啶基氧基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(64.0mg,0.12mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(51.4mg,0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.6mg,0.36mmol)在二甲亚砜(2mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将混合物冷却至15℃，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(R)-N-(6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(16.2mg,23.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),8.73(s,1H),7.37(s,2H),6.27-5.97(m,1H),4.94(s,1H),4.68(s,1H),4.55-4.49(m,2H),4.39-4.37(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.71-3.68(m,1H),2.93-2.90(m,2H),2.78-2.73(m,2H),2.71(s,1H),2.54(s,1H),2.08-2.06(m,2H),2.84-1.82(m,2H),1.18(d,J＝4.0Hz,6H).MS(ESI):m/z＝561.3[M+1]+.
实施例135.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮
向搅拌着的2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-羟基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(280mg,0.94mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(436mg,1.88mmol)和碳酸钾(260mg,1.88mmol)。将混合物在50℃在氮气下搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-1％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮(55.0mg,15％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝380.9[M+H]+.
步骤B.(R)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮
向2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮(55.0mg,0.14mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入铁(40.4mg,0.72mmol)和氯化铵(38.7mg,0.72mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌8h，过滤，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，再次过滤，浓缩，得到粗品5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮(43.0mg,85％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝351.2[M+H]+.
步骤C.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向搅拌着的5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮(43mg,0.12mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(33mg,0.18mmol)。将混合物在25℃搅拌24h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,80％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H),8.94(s,1H),8.85(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.74(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.65-4.46(m,5H),4.25-4.14(m,1H),3.75-3.65(m,1H),2.32(s,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝496.1[M+H]+.
实施例136.(R)-N-(6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间体H,50.0mg,0.1mmol)、环丁酮(36.4mg,0.5mmol)和氯化锌(28.3mg,0.2mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至16℃，加入氰基硼氢化钠(13.1mg,0.2mmol)。将混合物加热至60℃达另外3.5h，然后将其用水(2mL)淬灭，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，然后通过SFC(柱:AS(250mm*30mm,5um)；条件:0.1％NH3/H2OMeOH；流速:50mL/min)进一步纯化，得到N-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(28.5mg,51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H),9.41-9.39(m,1H),8.93(s,1H),8.74(s,1H),7.54(s,1H),7.43-7.40(m,1H),4.92(s,1H),4.58-4.37(m,3H),4.00-3.87(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.00-2.80(m,5H),2.70-2.52(t,4H),2.10-1.95(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.68-1.67(m,2H),1.20-1.10(m,6H).LCMS(ESI):m/z＝536.1[M+H]+.
实施例137.N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向搅拌着的N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体H,50mg,0.10mmol)和(碘甲基)环丙烷(35mg,0.19mmol)在二甲亚砜(1mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.29mmol)，将混合物在80℃搅拌6h。浓缩混合物，通过制备型薄层色谱法(9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(26mg,50％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),7.74(s,1H),7.33-7.30(m,1H),4.67-4.46(m,3H),4.20-4.06(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.08–2.93(m,8H),2.48-2.46(m,2H),1.31(s,6H),1.02-0.96(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.25-0.21(m,2H).LCMS(ESI):m/z＝536.1[M+H]+.
表12.按照与实施例137类似的方式制备了以下实施例：
实施例144.N-[6-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(中间体H,70mg,0.14mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入环丙烷羰基氯(17mg,0.16mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。浓缩混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[6-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(66mg,88％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.95(s,1H),8.89-8.83(m,3H),8.73-8.72(m,1H),7.70(s,1H),7.12(dd,J＝4.0,7.2Hz,1H),4.65-4.46(m,3H),4.25-4.00(m,5H),3.74-3.63(m,1H),3.02(s,4H),2.39(s,1H),1.84-1.79(m,1H),1.34-1.33(m,6H),1.09-1.06(m,2H),0.87-0.82(m,2H).MS(ESI):m/z＝550.1[M+H]+.
表13.按照与中间体T类似的方式制备了以下实施例：
实施例147.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.5-氨基-6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]异二氢吲哚-1-酮
向6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(200mg,0.55mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入铁(155mg,2.77mmol)和氯化铵(148mg,2.77mmol)。将反应在80℃搅拌2h，过滤，浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)吸收，用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到5-氨基-6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]异二氢吲哚-1-酮(170mg,92.7％)，为黄色固体。
步骤B.5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)异二氢吲哚-1-酮
向小瓶中加入5-氨基-6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]异二氢吲哚-1-酮(150mg,0.45mmol)、[4,4’-双(1,1-二甲基乙基)-2,2’-联吡啶-N1,N1’]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐(50.8mg,0.05mmol)、干燥分子筛(100mg)和无水碳酸钠(48.0mg,0.45mmol)，用氮气吹扫5min。加入3-溴氧杂环丁烷(186mg,1.36mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液，然后加入三(三甲基硅烷基)硅烷(338mg,1.36mmol)。用氮气将得到的混合物吹扫5min。向第二个小瓶中加入氯化镍(ii)二甘醇二甲醚复合物(16.7mg,0.09mmol)、4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(4,4’-di-tert-butyl-2,2’-dipyridyl)(24.31mg,0.09mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(2mL)，用氮气吹扫5min。这导致形成绿色活性Ni催化剂溶液。通过注射器将催化剂溶液转入第一个小瓶。再用氮气将得到的混合物吹扫2min，在15℃在氮气和冷风扇下搅拌，用34W蓝LED照射16h。过滤反应，浓缩。通过制备型薄层色谱法(用洗脱乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)异二氢吲哚-1-酮(30mg,21.5％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝309.1[M+H]+.
步骤C.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(21.2mg,0.12mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)异二氢吲哚-1-酮(30.0mg,0.10mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30.8mg,66％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.66(s,1H),8.92-8.83(m,2H),8.79(s,1H),8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.15(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),5.22-5.14(m,2H),5.02-4.94(m,2H),4.88-4.77(m,1H),4.70-4.46(m,3H),4.31-4.14(m,1H),3.73-3.67(m,1H),2.39(s,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝454.1[M+H]+.
实施例148.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.5-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.1g,4.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(857mg,4.8mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(65.9mg,0.4mmol)。将混合物在75℃在氮气下搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-2％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-溴-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(730mg,52％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(s,1H),7.94(s,1H),4.90(s,2H),4.01(s,3H).
步骤B.(R)-6-溴-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
向搅拌着的5-溴-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(730mg,2.1mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入三乙胺(419mg,4.1mmol)和(3R)-4-氨基-3-氟-2-甲基-丁烷-2-醇(WO2014/074675,501mg,4.1mmol)。将混合物在75℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(680mg,91％)，为淡黄色固体。
步骤C.(R)-6-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-3-氧代异二氢吲哚-5-甲酸甲酯
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(118mg,0.2mmol)、三乙胺(488mg,4.8mmol)和6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(580mg,1.6mmol)在甲醇(25mL)中的混合物在70℃在CO下(15psi)搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到6-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-异二氢吲哚-5-甲酸甲酯(120mg,24％)，为棕色固体。LCMS(ESI):m/z＝311.0[M+H]+.
步骤D.(R)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮
在0℃向搅拌着的6-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-异二氢吲哚-5-甲酸甲酯(90mg,0.3mmol)在无水四氢呋喃(17mL)中的溶液中滴加溴化甲基镁(3M的乙醚溶液；1.0mL,3.0mmol)。将混合物在18℃在氮气气氛下搅拌6h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)异二氢吲哚-1-酮(62mg,69％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝311.1[M+H]+.步骤E.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向搅拌着的5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)异二氢吲哚-1-酮(62.0mg,0.2mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(54.4mg,0.3mmol)。将混合物在18℃搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-6％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(68.3mg,74％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.10(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.82(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.24(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.69-4.45(m,3H),4.19-4.06(m,1H),3.82-3.72(m,1H),1.71(s,6H),1.30(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝478.1[M+Na]+.
实施例149.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将N-boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(834mg,2.7mmol)、6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(650mg,1.8mmol)、碳酸钠(476mg,4.5mmol)和环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(134mg,0.180mmol)合并在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中。将反应混合物在80℃在氮气下搅拌3h。用水(20mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.51mmol,83.9％收率)，为黄色固体。LCMS:m/z＝486.1[M+H]+.
步骤B.2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异二氢吲哚-1-酮
向4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,1.51mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.34mL,4.53mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。浓缩混合物，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠(30mL×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异二氢吲哚-1-酮(540mg,1.48mmol,98.4％收率)，为棕色固体。
步骤C.2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]异二氢吲哚-1-酮
将2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异二氢吲哚-1-酮(200mg,0.55mmol)、乙酸(0.09mL,1.65mmol)和3-氧杂环丁酮(79mg,1.1mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在60℃在氮气下搅拌2h。在20℃加入氰基硼氢化钠(69.2mg,1.1mmol)。将反应混合物搅拌16h。浓缩混合物，通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]异二氢吲哚-1-酮(200mg,0.48mmol,86.6％收率)，为棕色固体。MS:m/z＝420[M+H]+.
步骤D.5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]异二氢吲哚-1-酮
向2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]异二氢吲哚-1-酮(100mg,0.24mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入披钯碳(36mg,0.02mmol)。将得到的混合物在60℃在氢气下(15psi)搅拌16h，然后将其过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱法(溶剂梯度:10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]异二氢吲哚-1-酮(60mg,0.15mmol,64.3％收率)，为白色油状物。LCMS:m/z＝392.1[M+H]+.
步骤E.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg,0.07mmol,48.6％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.91(d,J＝6.8Hz,1H),8.82(s,1H),8.73(d,J＝4.2Hz,1H),8.57(s,1H),7.84(s,1H),7.15(d d,J＝4.2,6.8Hz,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,4H),4.67-4.45(m,3H),4.29-4.14(m,1H),3.67(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.97(m,2H),2.45(s,1H),2.09-1.93(m,6H),1.34(d,J＝7.6Hz,6H).LCMS(ESI):m/z＝537.1[M+H]+.
实施例150.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]异二氢吲哚-1-酮
按照与实施例60(步骤F)类似的方式制备了标题化合物，得到5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]异二氢吲哚-1-酮(60mg,0.15mmol,64.6％收率)，为白色固体。
步骤B.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与实施例60(步骤G)类似的方式制备了标题化合物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30mg,0.06mmol,48.6％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.40(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),9.02-8.97(m,1H),8.73(s,1H),8.71(s,1H),7.44(s,1H),7.37(dd,J＝4.2,6.8Hz,1H),5.86(m,1H),5.75(s,1H),4.93(s,1H),4.66-4.35(m,7H),4.02-3.86(m,1H),3.76-3.62(m,2H),3.06(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.32(s,1H),1.18(m,6H).LCMS:m/z＝535.1[M+H]+.
实施例151.N-(6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.7-溴-6-(二甲基氨基)-2-异丙基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
将6-(二甲基氨基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(500mg,1.9mmol)和1-溴-2,5-吡咯烷二酮(372mg,2.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在20℃搅拌12h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:12％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-溴-6-(二甲基氨基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(300mg,46.2％)，为黄色固体。
步骤B.6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
将乙酰氧基甲基(三氟代)硼钾(potassium acetoxymethyl(trifluoro)boron)(53mg,0.29mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(11mg,0.01mmol)、碳酸钠(31mg,0.29mmol)、7-溴-6-(二甲基氨基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(50mg,0.15mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(14mg,0.03mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的混合物在120℃在微波中在氮气下搅拌50min。合并同一反应的三个批次，过滤。浓缩滤液，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(22mg,17％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),5.95-5.92(m,1H),5.03(d,J＝8.0Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),4.39(s,2H),2.82(s,3H),2.80(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤C.5-氨基-6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基异二氢吲哚-1-酮
将6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(30.0mg,0.09mmol)、氯化铵(27.3mg,0.51mmol)和铁(28.5mg,0.51mmol)在乙醇(3mL)和水(0.6mL)中的混合物在80℃搅拌1h，过滤。浓缩滤液，得到5-氨基-6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-异二氢吲哚-1-酮(26mg,96％)，为白色固体。
步骤D.N-(6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氨基-6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-异二氢吲哚-1-酮(25.5mg,0.10mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(35.2mg,0.19mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在30℃搅拌12h。用甲醇(1mL)淬灭混合物，过滤。浓缩滤液，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到N-[6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.63(s,1H),8.86-8.75(m,4H),7.09(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),6.35(t,J＝7.6Hz,1H),4.99(d,J＝7.6Hz,2H),4.67-4.60(m,1H),4.37(s,2H),2.99(s,6H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI):m/z＝409.1[M+H]+.
实施例152.N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.2-甲基-5-吗啉代-4-硝基-苯甲酸乙酯
将5-氟-2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(1.4g,6.16mmol)和吗啉(2.15g,24.7mmol)的混合物在110℃搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，通过硅胶柱色谱法(洗脱梯度:10-50％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到2-甲基-5-吗啉代-4-硝基-苯甲酸乙酯(1.6g,88％收率)，为红色油状物。
步骤B.5-吗啉代-4-硝基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸乙酯
向2-甲基-5-吗啉代-4-硝基-苯甲酸乙酯(0.5g,1.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入Bredereck试剂(0.3g,1.70mmol)。将混合物在140℃搅拌3h，冷却至室温，浓缩至干，通过硅胶柱色谱法(洗脱梯度:10-50％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到5-吗啉代-4-硝基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(0.2g,36％收率)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.80(s,1H),7.61(s,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),4.08(s,2H),3.85(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝4.4Hz,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤C.2-甲基-7-吗啉代-6-硝基-异喹啉-1-酮
向甲胺(135mg,4.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入5-吗啉代-4-硝基-2-(2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(200mg,0.62mmol)，将反应在微波条件下在140℃照射30min。将反应混合物浓缩至干，通过制备型薄层色谱法(洗脱液50％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到2-甲基-7-吗啉代-6-硝基-异喹啉-1-酮(60mg,33％收率)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(t,J＝4.4Hz,4H),3.63(s,3H),3.12(t,J＝4.4Hz,4H).
步骤D.N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
按照与对实施例60(步骤F和G)所述类似的方法，得到了N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-6-异喹啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),8.90-8.80(m,4H),8.24(s,1H),7.12(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),4.07-3.98(m,4H),3.60(s,3H),3.13-3.02(m,4H).LCMS(ESI):m/z＝405.2[M+H]+.
实施例153.N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.3-吗啉代-4-硝基-苯酚
向3-氟-4-硝基苯酚(13.5g,85.87mmol)和吗啉(15.0mL,172mmol)在二甲亚砜(80mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(29.9mL,172mmol)，在90℃搅拌2h。用2M盐酸将混合物调整至pH＝7，用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用盐水(200mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-30％在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-吗啉代-4-硝基-苯酚(16.5g,86％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝225.0[M+H]+.
步骤B.2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯酚
将3-吗啉代-4-硝基-苯酚(5.0g,22.30mmol)溶于氯仿(80mL)。在30℃历时1h缓慢地加入溴(0.69mL,13.38mmol)在氯仿(80mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16h，过滤。蒸发滤液，使残余物在乙酸乙酯与1M碳酸钠水溶液之间分配。用硫酸钠干燥有机相，浓缩。通过闪式色谱法(硅胶,洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯酚(2.5g,37％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),6.72(s,1H),5.99(s,1H),3.88-3.86(m,4H),3.07-3.05(m,4H).
步骤C.4-[4-溴-5-(2-溴乙氧基)-2-硝基-苯基]吗啉
在0℃向2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯酚(1.8g,5.94mmol)、三苯膦(4.7g,17.82mmol)、2-溴乙醇(1.9g,14.85mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入DIAD(3.6g,17.82mmol)。将混合物在60℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[4-溴-5-(2-溴乙氧基)-2-硝基-苯基]吗啉(1.6g,66％)，为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝408.9[M+H]+.
步骤D.乙硫羟酸S-[2-(2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯氧基)乙基]酯
向4-[4-溴-5-(2-溴乙氧基)-2-硝基-苯基]吗啉(1.6g,3.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(534.7mg,4.68mmol)。将反应混合物在35℃搅拌2h，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-40％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到乙硫羟酸S-[2-(2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯氧基)乙基]酯(1.2g,76％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),6.67(s,1H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.89-3.87(m,4H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.13-3.11(m,4H),2.41(s,3H).
步骤E.4-(6-硝基-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基)吗啉
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(135.6mg,0.15mmol)、乙硫羟酸S-[2-(2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯氧基)乙基]酯(600.0mg,1.48mmol)、氢氧化钾(415mg,7.40mmol)(溶于水)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(164.2mg,0.30mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在90℃在氮气下搅拌16h。用水(5mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(6-硝基-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基)吗啉(200mg,48％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝282.8[M+H]+.
步骤F.7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-胺
向搅拌着的4-(6-硝基-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基)吗啉(200mg,0.71mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入铁(198mg,3.54mmol)和氯化铵(190mg,3.54mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌2h，过滤。浓缩滤液，通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-胺(135mg,76％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝252.9[M+H]+.
步骤G.N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-胺(135mg,0.54mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(107mg,0.59mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50.0mg,23％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.39-9.37(m,1H),8.96-8.95(m,1H),8.69(s,1H),8.24(s,1H),7.35(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.34(d,J＝4.8Hz,2H),3.85-3.82(m,4H),3.18(d,J＝4.8Hz,2H),2.81(t,J＝4.4Hz,4H).LCMS(ESI):m/z＝398.1[M+H]+.
实施例154和155.
(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和
(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
在-78℃向2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(38.0g,204mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中滴加溴化甲基镁(3M的乙醚溶液；204mL,612mmol)。将反应温热至室温，搅拌30min。在0℃用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇(38g,100％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,1H),6.85-6.75(m,2H),2.77(s,2H),1.23(s,6H).
步骤B.氨基亚胺硫羟酸1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-2-基酯
向硫脲(6.13g,80.56mmol)在三氟乙酸(100mL,53.7mmol)中的混合物中加入1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇(10.0g,53.7mmol)，在75℃在氮气下搅拌6h。将混合物用乙酸乙酯(150mL×2)吸收，用水(100mL×2)和盐水(80mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品2-[2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二甲基-乙基]异硫脲(11.3g,86％)，为白色固体。将粗产物不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI):m/z＝244.9[M+H]+.
步骤C.6-氟-2,2-二甲基-3H-苯并噻吩
向2-[2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二甲基-乙基]异硫脲(6.32g,25.9mmol)在二甲亚砜(50mL)中的混合物中加入氢氧化钠(4.14g,103mmol)，在90℃搅拌4h。用水(80mL)稀释反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用水(80mL×2)和盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩.通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-1％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到6-氟-2,2-二甲基-3H-苯并噻吩(2.65g,56％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.02(m,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.67(dt,J＝6.4,2.4Hz,1H),3.04(s,2H),1.55(s,6H).
步骤D.6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并[b]噻吩
在0℃向6-氟-2,2-二甲基-3H-苯并噻吩(2.0g,11.0mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入硝酸(0.29mL,16.5mmol)，在0-25℃搅拌30min。用水(30mL)稀释反应，用二氯甲烷(80mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)、盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并噻吩(240mg,10％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝10.8Hz,1H),3.14(s,2H),1.59(s,6H).
步骤E.4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并噻吩-6-基)吗啉
向6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并噻吩(240mg,1.06mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中加入吗啉(920mg,10.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.36g,10.56mmol)。将混合物在75℃搅拌3h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并噻吩-6-基)吗啉(270mg,87％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.89(s,1H),3.86-3.83(m,4H),3.09(s,2H),3.04-3.01(m,4H),1.58(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝294.9[M+H]+.
步骤F.2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-苯并噻吩1-氧化物
向4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并噻吩-6-基)吗啉(270mg,0.92mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(186mg,0.92mmol)，在25℃搅拌2h。用水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。用水(20mL×2)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-苯并噻吩1-氧化物(75mg,26％)，为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝310.9[M+H]+.
步骤G.2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧代-3H-苯并噻吩-5-胺
向2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-3H-苯并噻吩1-氧化物(90mg,0.29mmol)在水(2mL)和乙醇(10mL)中的溶液中加入氯化铵(77.6mg,1.45mmol)和铁(81mg,1.45mmol)。将反应在80℃搅拌2h，用Celite过滤。浓缩滤液，用水(15mL)稀释得到的残余物，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(15mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧代-3H-苯并噻吩-5-胺(70mg,86％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝280.9[M+H]+.
步骤H.
(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和
(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧代-3H-苯并噻吩-5-胺(70mg,0.25mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(54.4mg,0.30mmol)，在50℃搅拌2h。浓缩反应，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,47％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝426.0[M+H]+.通过手性制备型SFC拆分该混合物，得到(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg,40％；RT＝3.916min)和(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19mg,38％；RT＝4.990min)，为黄色固体。任意指定绝对立体化学。
实施例154,峰1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.86(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.82(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.80(s,1H),8.74(s,1H),7.68(s,1H),7.12(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.00(t,J＝4.4Hz,4H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.05-2.96(m,5H),1.55(s,3H),1.35(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝426.0[M+H]+.
实施例155,峰2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.85(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),8.81(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),7.67(s,1H),7.12(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.4Hz,4H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.03-2.94(m,5H),1.54(s,3H),1.34(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝426.0[M+H]+.
实施例156和157.N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A.N-茚满-5-基乙酰胺
在0℃向搅拌着的2,3-二氢-1H-茚-5-基胺(2.80g,21.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三乙胺(3.19g,31.5mmol)，然后滴加乙酰氯(4.95g,63.1mmol)。将反应混合物在26℃搅拌12h，用水(20mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(40mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-茚满-5-基乙酰胺(3.40g,92％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.22(br s,1H),7.14(s,2H),2.90-2.83(m,4H),2.15(s,3H),2.06(五重峰,J＝7.6Hz,2H).
步骤B.N-(6-溴茚满-5-基)乙酰胺
在0℃历时20min向搅拌着的N-茚满-5-基乙酰胺(1.7g,9.7mmol)在乙酸(40mL)中的溶液中滴加在乙酸(3mL)中的溴(0.21mL,4.19mmol)。将混合物在26℃在氮气下搅拌12h，然后通过添加水淬灭反应，直至不再形成沉淀。收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到N-(6-溴茚满-5-基)乙酰胺(2.1g,85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.50(br s,1H),7.35(s,1H),2.85(q,J＝7.6Hz,4H),2.21(s,3H),2.06(五重峰,J＝7.6Hz,2H).
步骤C.N-(6-溴-1-氧代-茚满-5-基)乙酰胺
向搅拌着的N-(6-溴茚满-5-基)乙酰胺(1.0g,3.94mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入在50％乙酸(10mL)中的三氧化铬(1.57g,15.7mmol)。将反应在55℃搅拌20min，冷却至0℃，用2-丙醇(10mL)淬灭。真空除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-5％在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-(6-溴-1-氧代-茚满-5-基)乙酰胺(400mg,38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.94(s,1H),7.91(br s,1H),3.13-3.09(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.30(s,3H).
步骤D.5-氨基-6-溴-茚满-1-酮
将N-(6-溴-1-氧代-茚满-5-基)乙酰胺(400mg,1.49mmol)和6M盐酸水溶液(8.96mL,53.73mmol)的混合物在100℃在氮气下搅拌1h。将溶液冷却至0℃，用10M氢氧化钠水溶液调整至pH 8。收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到5-氨基-6-溴-茚满-1-酮(300mg,89％)，为浅棕色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),6.74(s,1H),4.67(brs,2H),3.05-2.95(m,2H),2.70-2.61(m,2H).
步骤E.6-溴-5-硝基-茚满-1-酮
在0℃历时5min向5-氨基-6-溴-茚满-1-酮(1.0g,4.42mmol)在20％氟代硼酸水溶液(5.0mL,8.85mmol)中的溶液中滴加4M亚硝酸钠水溶液(0.6g,8.33mmol)。将混合物搅拌30min。在26℃历时15min将得到的泡沫状混悬液分份加入到剧烈搅拌的铜(1.3g,21.0mmol)和亚硝酸钠(4.6g,66.4mmol)在水(8mL)中的混合物中。在添加期间，通过添加少量乙醚破碎过量的泡沫。再搅拌30min后，用水(8mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。用盐水(8mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到6-溴-5-硝基-茚满-1-酮(320mg,28％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.78(s,1H),3.16-3.11(m,2H),2.78-2.73(m,2H).
步骤F.6-溴-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮
在0℃向6-溴-5-硝基-茚满-1-酮(1.0g,3.9mmol)和碘甲烷(2.2g,15.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中分批加入60％氢化钠(468mg,11.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后将其用饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取混合物，用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱(洗脱梯度:10％在石油醚中的乙酸乙酯)法纯化残余物，得到6-溴-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮(260mg,23％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.80(s,1H),3.04(s,2H),1.28(s,6H).
步骤G.6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮
向搅拌着的6-溴-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮(200mg,0.70mmol)在二甲亚砜(8mL)中的溶液中加入N,N-二甲胺HCl盐(127mg,2.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(273mg,2.11mmol)。将混合物在110℃搅拌16h，然后将其用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。用盐水(15mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮(60mg,34％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝248.9[M+H]+.
步骤H.5-氨基-6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-茚满-1-酮
将6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮(80mg,0.32mmol)、铁(90mg,1.61mmol)和氯化铵(86mg,1.61mmol)在乙醇(20mL)和水(4mL)中的混合物在80℃在氮气下搅拌2h。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到5-氨基-6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-茚满-1-酮(65mg,92％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝219.0[M+H]+.
步骤I.5-氨基-6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
在0℃向搅拌着的5-氨基-6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-茚满-1-酮(54mg,0.25mmol)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(19mg,0.50mmol)。将反应混合物在0℃在氮气下搅拌10min，在28℃搅拌4.5h，然后将其用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品5-氨基-6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-茚满-1-醇(50mg,91％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝221.0[M+H]+.
步骤J.N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将5-氨基-6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-茚满-1-醇(60mg,0.27mmol)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(99mg,0.54mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在28℃搅拌18h。浓缩反应混合物，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-[6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg,40％)，为淡黄色固体。通过手性制备型SFC拆分该混合物，得到N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(18mg,45％；RT＝5.208min)和N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19mg,48％；RT＝6.678min)，为黄色固体，具有任意指定的绝对立体化学。
实施例156,峰1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.82(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.72(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.46(s,1H),7.25(s,1H),7.04(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.2Hz,1H),2.83-2.64(m,8H),1.19(s,3H),1.07(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝366.1[M+H]+.
实施例157,峰2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.82(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.72(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.46(s,1H),7.25(s,1H),7.04(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,1H),2.82-2.66(m,8H),1.20(s,3H),1.07(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝366.0[M+H]+.
生物学实施例
使用由昆虫细胞产生的重组酶测定了化合物对人IRAK4和IRAK1催化活性的抑制作用。携带N末端His6-Tag的全长IRAK4蛋白获自Life Technologies(Carlsbad,CA,USA)。IRAK1构建体是内部产生的，包含IRAK1残基Arg194至Ser712，其后是NH2端His6标签和谷胱甘肽S-转移酶的编码序列。
使用测量反应产物ADP的量的Transcreener-荧光偏振平台(BelBrook Labs,Madison,WI,USA)测定了激酶活性。使用IRAK1衍生肽(序列H-KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR)优化IRAK4反应条件，以在90分钟的温育期间提供线性反应速率，其导致起始ATP至ADP的转化率为10-12％。IRAK4的最终测定条件为1.25nM IRAK4；125uM ATP；10uM MgCl2；125uM肽，在反应缓冲液(25mM HEPES(pH7.4)中；2mM二硫苏糖醇；0.015％Brij-35；和0.5％二甲亚砜。类似地优化IRAK1活性，得到最终的测定条件1.5nM IRAK1；62.5uM ATP；5uM MgCl2和62.5uM IRAK1肽，在反应缓冲液中60min。
使用在二甲亚砜中连续稀释的抑制剂进行化合物的激酶抑制测定，这是通过LabCyte Echo 555液体分配器完成的。用化合物点样的384孔测定板接收4ul在反应缓冲液中2x底物(ATP+肽)混合物，然后接收4ul在反应缓冲液中稀释的2x酶。通过加入6ul含EDTA(终浓度40nM)、0.95ug ADP结合抗体ADP2、ADP示踪剂(3nM终浓度)和25uM HEPES的检测缓冲液在60min(IRAK1)或90min(IRAK4)停止反应。温育1hr后，使用635/20激发滤器和670/20发射滤器的组合在Tecan M1000读板器上读取ADP2抗体::TRACER复合物的荧光偏振。使用Genedata软件分析Δ毫P值(Delta milli-P value)，以拟合剂量响应曲线并使用分别为642um和83.2uM的IRAK4和IRAK1的ATP Km值计算化合物Ki值。表14提供了本发明的代表性化合物的IRAK4 Ki值。
表14.本发明的代表性化合物的IRAK4 Ki值
空白＝未测定
以其特定形式表达的或者就执行所公开的功能的手段或实现所公开的结果的方法或工艺而言，上面的描述或下面的权利要求中所公开的特征酌情可以分别使用或以这些特征的任意组合使用，用于以其各种形式实现本发明。
为了清楚和理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式详细地描述了前述发明。对于本领域的技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和修改。因此，应当理解，以上描述是举例说明性的，而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而应参考所附的权利要求书以及该权利要求书所享有的等同形式的全部范围来确定。
本文所提及的专利、公开的申请和科学文献建立了本领域技术人员的知识，通过引用将它们全文合并入本文，就如同将其各自具体地逐一列出一样。
Claims (90)
1.式I的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH2或NH；
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14选自
-CH(CH3)2、
且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3选自–Cl、-OH、-CH3。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–Cl。
6.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–C(O)NR8R9，其中R8是氢且R9是环丙基。
7.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–NR8R9，其中R8是氢且R9是–C(O)R13，其中R13是甲基。
8.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4选自–Cl、
9.权利要求1-8中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CN、
10.权利要求1-8中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–OCHF2、-OCH2CHF2、
11.权利要求1-10中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14选自
-CH(CH3)2和
12.权利要求1-10中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是
13.权利要求1-12中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
14.权利要求1-12中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是–CH2OH。
15.式II的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–OCH3、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基，其中R5或R16中不超过一个可以是氢。
16.权利要求15的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
17.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
18.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–Cl。
19.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–NR8R9，且进一步其中R8和R9各自独立地选自氢、甲基、环丙基、哌啶基和乙基，其任选被R13取代，并且进一步其中R13是–NH2。
20.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基。
21.权利要求20的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基被氧代取代。
22.权利要求20的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基被–NR8R9取代，且进一步其中R8和R9各自是氢。
23.权利要求20的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基被一个或多个R13取代，且进一步其中R13各自是-F。
24.权利要求15或权利要求23的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4选自–Cl、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NH2、
25.权利要求15-24中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14和R15均是甲基。
26.权利要求15-24中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是甲基且R15是–CH2OH。
27.权利要求15-24中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14、R15一起形成6-元螺键合的杂环基，其具有结构
其中*表示螺键合的碳。
28.权利要求15-27中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
29.权利要求15-27中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是–CH2NH2。
30.式III的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所连接的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
31.权利要求30的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
32.权利要求30或权利要求31的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
33.权利要求30-32中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
34.权利要求30-32中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是–N(CH3)2。
35.权利要求30-32中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14和R15均是甲基。
36.权利要求30-35中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
37.式IV的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；且
R17是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
38.权利要求37的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
39.权利要求37或权利要求38的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
40.权利要求37-39中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
41.权利要求37-39中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
42.权利要求37-41中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
43.权利要求37-42中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R17选自氢、–CH2CH2OH、–CH2CH2CH2OH。
44.式V的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
45.权利要求44的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
46.权利要求44或权利要求45的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
47.权利要求44-46中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
48.权利要求44-46中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
49.权利要求44-48中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
50.式VI的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所连接的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
51.权利要求50的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
52.权利要求50或权利要求51的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
53.权利要求50-52中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
54.权利要求50-52中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
55.权利要求50-54中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14和R15是甲基。
56.权利要求50-55中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
57.式VII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；
R17是任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
58.权利要求57的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
59.权利要求57或权利要求58的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
60.权利要求57-59中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
61.权利要求57-59中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
62.权利要求57-61中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
63.权利要求57-62中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R17是甲基。
64.式VIII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14和R15选自-OH、-CH3和-CH2CH2CN；且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
65.权利要求64的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
66.权利要求64或权利要求65的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
67.权利要求64-66中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
68.权利要求64-67中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自
69.权利要求64-68中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是-CH3且R15是-CH2CH2CN。
70.权利要求64-68中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是-CH3且R15是–OH。
71.权利要求64-70中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
72.选自以下的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
N-[6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(3-甲基-6-氧代-1H-吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(4-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((3-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(6-(4-((5-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6S,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6R,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6R,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6S,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(环丙基甲氧基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(环丙基(甲基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氨基-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-((2-氨基乙基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮；
N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-羟基丙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氟环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氯环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3S)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(3-羟基环丁氧基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-异丙氧基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(环戊基氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-乙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-甲氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(叔丁氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(甲基氨基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-2-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(二甲基氨基)-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aS)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((5-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((3-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7S,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7S,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7R,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-6-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
((R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-((1r,3R)-3-氟环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-乙酰氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N5-环丙基-N3-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(4-四氢吡喃-4-基哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((二氟甲氧基)甲基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(八氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(六氢呋喃并[3,4-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-(2-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-(2-异丙基-5-吗啉代-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
73.选自以下的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
N-[6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；、
N-[6-[4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(3-甲基-6-氧代-1H-吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(4-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((3-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(6-(4-((5-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6S,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6R,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6R,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6S,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(环丙基甲氧基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(环丙基(甲基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氨基-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-((2-氨基乙基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮；
N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-羟基丙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氟环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氯环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3S)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(3-羟基环丁氧基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-异丙氧基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(环戊基氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-乙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-甲氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(叔丁氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(甲基氨基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-2-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(二甲基氨基)-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aS)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((5-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((3-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7S,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7S,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7R,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-6-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
((R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-((1r,3R)-3-氟环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-乙酰氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N5-环丙基-N3-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(4-四氢吡喃-4-基哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
74.选自以下的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
(R)-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7S,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-6-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
((R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-((1r,3R)-3-氟环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
75.下式的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
76.权利要求1-75中任意一项的化合物，其选自表1和表2的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。
77.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
78.预防、治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或者减轻患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症的严重性的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
79.治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
80.治疗患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
81.权利要求80的方法，其中所述疾病选自局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮、银屑病、全身发作性青少年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
82.治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、成年发作性斯蒂尔病、变应性气道综合征、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、支气管炎、也称为假痛风的焦磷酸钙沉积症(CPPD)、脑血管意外(例如中风)、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、接触性皮炎、局限性回肠炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、皮肤狼疮、迟发型超敏反应、糖尿病、子宫内膜异位症、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、移植物排斥、炎性肠病(IBD)、炎性肌炎(例如多肌炎、皮肌炎)、间质性肺病、狼疮、狼疮肾炎、代谢综合征、多发性硬化、神经变性、神经性疼痛、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、银屑病、类风湿关节炎、鼻炎、硬皮病、脓毒症、斯耶格伦病、系统性狼疮红斑、全身型幼年特发性关节炎、系统性硬化病和溃疡性结肠炎。
83.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在疗法中的用途。
84.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗炎性疾病中的用途。
85.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗狼疮或特应性皮炎中的用途。
86.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。
87.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，用于治疗炎性疾病。
88.抑制离体细胞中IRAK4的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或盐接触。
89.抑制需要疗法的患者的IRAK4的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-75中任意一项的化合物。
90.抑制离体细胞中IRAK4的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或盐接触。
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