ES2757570T3 - Derivado de imidazol usado como agente antiviral y uso del mismo en la preparación de un medicamento - Google Patents

Derivado de imidazol usado como agente antiviral y uso del mismo en la preparación de un medicamento Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde la unidad estructural**Fórmula** se puede sustituir por**Fórmula** cada uno de X1, X2, X3, X4 representa independientemente N o CH opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre un alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido por 0~3 halógenos, NH2, CN u OR4, uno de -C(=O)-, -S(=O)- o -S(=O)2- está opcionalmente insertado en la cadena carbonada; R4 es H; Z representa NH, (R5)t(CH2)q o (CH2)q(R5)t opcionalmente sustituido, R5 se selecciona entre C=O, C=S, S(=O), S(=O)2, O S, t es 0 o 1, q es 0, 1, 2 o 3, t y q no son 0 al mismo tiempo; cada uno de U o V representa independientemente (NH)r1(R6)r2(CH2)r3, (R6)r2(NH)r1(CH2)r3, (CH2)r3(NH)r1(R6)r2, (NH)r1(CH2)r3(R6)r2, (R6)(CH2)r3(NH)r1 o (CH2)r3(R6)r2(NH)r1 opcionalmente sustituido, R6 se selecciona entre C=O, C=S, S(=O), S(=O)2, O S, cada uno de r1, r3 se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 o 3, r2 es 0 o 1, que r1, r2 y r3 sean 0 simultáneamente significa que U o V representa un enlace sencillo solo para la conexión, y U y V no son enlaces sencillos al mismo tiempo; L representa O, S, S=O, S(=O)2 o NH opcionalmente sustituido; el sustituyente en L se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)Oalquilo C1-6, -C(=O)alquilo C1-6, -S(=O)2alquilo C1-6, -S(=O)2cicloalquilo C3-6, -C(=O)cicloalquilo C3-5, -C(=O)Ocicloalquilo C3-6 y -CHO que no está sustituido o está sustituido por un halógeno o un hidroxilo o un amino; el sustituyente en Z, U, V, X1, X2, X3, X4 se selecciona entre un halógeno, CN, =O, =S, OH, SH, NH2, PH2; opcionalmente, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo contiene uno o más de uno centros quirales; uno de D1-4 se selecciona entre un enlace sencillo o -C(Rd1)(Rd2)-, otro se selecciona entre -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O) -, - S(=O)- o -S(=O)2-, los dos restantes se seleccionan entre -C(Rd1)(Rd2)-; cada uno de Rd1, R 5 d2 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, CH3, CH2NH2 o CH(NH2)2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de imidazol usado como agente antiviral y uso del mismo en la preparación de un medicamento
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto antiviral y un uso del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones por virus. Específicamente, la presente invención se refiere a un derivado de imidazol para tratar la infección por virus respiratorio sincitial.
Técnica anterior
El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa principal de infección respiratoria inferior grave en lactantes, niños, ancianos y personas con inmunodeficiencia. La infección viral grave puede provocar bronquiolitis o neumonía que necesitan tratamiento hospitalario o conducen a la muerte (JAMA, 1997, 277, 12). Recientemente, se ha homologado Ribavirina para el tratamiento de esta infección viral, que es un análogo de nucleósido administrado en forma de aerosol intranasal, con toxicidad considerable y efectos controvertidos. Además de Ribavirina, RespiGam y Synagis, respectivamente, son anticuerpos de inmunoglobulina y monoclonal que neutralizan el VRS. Son dos agentes biológicos homologados actualmente para el tratamiento profiláctico de niños en alto riesgo de ser infectados con el VRS. RespiGam y Synagis son muy caros y requieren administración parenteral.
Se sabe que se pueden usar muchos fármacos para la inhibición del virus respiratorio sincitial (De Clercq, Int. J. Antiviral Agent, 1996, 7, 193). Y. Tao et al (EP0058146A1, 1998) describen un agente antihistamínico, Cetirizina, que presenta actividad anti-VRS. Tanto J. Med. Chem. 1983, 26, 294 (US4,324,794, 1982) por Tidwell et al. como Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1981, 19, 649 por Dubovi et al. describen una serie de compuestos de guanilo como inhibidores del VRS. Hsu et al. también describen una serie de 6-aminopirimidonas con actividad antiviral anti-VRS en US5,256,668 (1993). Además, Y. Gluzman et al. (patente AU, AU-A-14, 704, 1997) y P. R. Wyde et al. (Antiviral Res. 1998, 38, 31) describen una serie de compuestos que contienen triazina para el tratamiento y/o la prevención de la infección por VRS. S. Shigeta et al. describen el pirido[1,2-a]benzopirrol y pirimido[1, 2-a]benzimidazol en Antiviral Chem.& Chemother. 1992, 3, 171. Se ha demostrado que estos compuestos inhiben la replicación de ortomixovirus y paramixovirus en células HeLa. Se ha descrito que los dibenzimidazoles con grupo de enlace glicol también son un inhibidor eficaz del virus nasal (Roderick et al., J. Med. Chem. 1972, 15, 655). Otros compuestos estructuralmente relacionados son los di-benzimidazoles con actividad antifúngica (B. Cakir et al., Eczacilik Fak Derg. 1988, 5, 71). Muy recientemente, Yu et al. han encontrado una serie de benzimidazoles para el tratamiento y la prevención de la infección por VRS (WO 00/04900). Asimismo, Theodore Nitz también ha encontrado una serie de compuestos representados por la fórmula III que inhiben el VRS en la determinación de medio de cultivo tisular de células Hep-2 (WO99/38508).
Actualmente, BMS describe BMS433771, cuya estructura general se representa mediante la fórmula (B-I):
Figure imgf000002_0001
Viral describe una clase de compuestos en WO2013068769A1, cuya estructura general se representa mediante la fórmula (B-II):
Figure imgf000003_0001
AstraZeneca describe una clase de compuestos en W02010103306A1, cuya estructura general se representa mediante la fórmula (B-III):
Figure imgf000003_0002
Aunque los compuestos antes mencionados en la técnica anterior se pueden usar para la inhibición del virus respiratorio sincitial, todavía se necesita una mejora en la actividad y solubilidad, etc.
Contenido de la presente invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto representado por la fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0003
en donde
la unidad estructural
Figure imgf000004_0001
se puede sustituir por
Figure imgf000004_0002
cada uno de X i , X2 , X3 , X4 representa independientemente N o CH opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona entre un alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido por 0~3 halógenos, NH2 , CN u OR4, uno de -C(=O)-, -S(=O)- o -S(=O)2- está opcionalmente insertado en la cadena carbonada; R4 es H; Z representa NH, (R5 )t(CH2 )q o (CH2 )q(R5)t opcionalmente sustituido, R5 se selecciona entre C=O, C=S, S(=O), S(=O)2 , O S, t es 0 o 1, q es 0, 1, 2 o 3, t y q no son 0 al mismo tiempo;
cada uno de U o V representa independientemente (NH)r i(R6)r2(CH2 )r3, (R6)r2(NH)r i(CH2 )r3, (CH2 )r3(NH)r i(R6)r2, (NH)r1(CH2)r3(R6)r2, (R6)r2(CH2)r3(NH)r1 o (CH2)r3(R6)r2(NH)r1 opcionalmente sustituido, R6 se selecciona entre C=O, C=S, S(=O), S(=O)2 , O S, cada uno de n, r3 se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 o 3, r2 es 0 o 1, que n, r2 y r3 sean 0 simultáneamente significa que U o V representan un enlace sencillo solo para la conexión, y U y V no son enlaces sencillos al mismo tiempo;
L representa O, S, S=O, S(=O)2 o NH opcionalmente sustituido;
el sustituyente en L se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)Oalquilo C1 -6 , -C(=O)alquilo C1 -6 , -S(=O)2alquilo C1 -6 , -S(=O)2cicloalquilo C3-5, -C(=O)cicloalquilo C3 -5, -C(=O)Ocicloalquilo C3-6 y -CHO que no está sustituido o está sustituido por un halógeno o un hidroxilo o un amino;
el sustituyente en Z, U, V, X1 , X2 , X3 , X4 se selecciona entre un halógeno, CN, =O, =S, OH, SH, NH2 , PH2 ; opcionalmente, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo contiene uno o más de uno centros quirales;
uno de D1-4 se selecciona entre un enlace sencillo -C(Rd 1)(Rd2)-, otro se selecciona entre -C(Rd 1)(Rd2)-, -C(=O) -, -S(=O)- o -S(=O)2-, los dos restantes se seleccionan entre -C(Rd 1)(Rd2)-;
cada uno de Rd 1, Rd2 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2 , CH3 , CH2 NH2 o CH(NH2)2. En una realización de la presente invención, R2 se selecciona entre
Figure imgf000005_0001
R4 es H.
En una realización de la presente invención, Z representa C=O, C=S o un CH2 opcionalmente sustituido.
En una realización de la presente invención, cada uno de U, V representa independientemente CH2 , (CH2 )2 , O(CH2)2 , (CH2 )2 O, NH(C=O), (C=O)NH o C=O opcionalmente sustituido.
En una realización de la presente invención, el sustituyente para la sustitución se selecciona entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH, o se selecciona entre un alquilo o heteroalquilo C1 -12 opcionalmente sustituido por R01, un grupo hidrocarbonado cíclico o un grupo hidrocarbonado heterocíclico C3 -12 , un alquilo C1 -12 o un heteroalquilo sustituido por un grupo hidrocarbonado cíclico o un grupo hidrocarbonado heterocíclico C3 -12.
En una realización de la presente invención, el sustituyente para la sustitución se selecciona entre un halógeno, OH, SH, NH2 , PH2 , CN, =O, =S, CF3 , -OCF3 , -OCH3.
En una realización de la presente invención,
el sustituyente en L se selecciona entre -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)OCH(CH3 )2 ,
Figure imgf000005_0002
62) Isopropil
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
63)
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona; 64) Isopropil
1'-((1-(4,4-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
65) Isopropil
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
66) Isopropil
2'-oxo-1'-((1-(2,2,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
67) Isopropil
1'-((1-(2,2-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
68) Isopropil
1'-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
69) Isopropil
1'-((1-(2,2-difluoro-3-metilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
70) (Z)-Isopropil
1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-1-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de (Z)-isopropilo;
71) Isopropil
1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
72) Etil
1'-((1-isopentil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
73) Etil
1'-((1-(3-fluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
74) Etil
1'-((1-(3-cianopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
75) Etil
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
76) Etil
1'-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
77) Ciclopentil
1'-((1-(3-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
78) Isopropil
5'-bromo-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
79) Isopropil
5'-bromo-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
80) Isopropil
5 - doro-2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
81) Isopropil
6 - doro-2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
82) Isopropil
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
83) Etil
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
84) 1-(ciclopropanocarbonil)-6'-fluoro-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)Tetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
85) Isopropil
4'-cloro-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
86) Isopropil
4'-cloro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
87) Etil
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de etilo;
88) Isopropil
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de isopropilo;
89) 1-(ddopropanocarboml)-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-2'(l'H)-ona;
90)
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carbaldehído;
91) 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrol[2,3-c]piridina]-2'-ona;
92) 1-acetil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
93) 1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)Tetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
94) 1-propionil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
95) 1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
96) 1-(2,2-difluoroacetil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
97) 1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
98) 1-(cidopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
99) 1-(isopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
100) Isopropil
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
101) Etil
1'-((4,5-dietil-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo; 102) 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
103) 1'-((1-(4-hidroxibutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
104) 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
105) 1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
106) 1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
107) Isopropil
1'-((1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
108) Isopropil
2'-oxo-1'-((7-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
109) Isopropil
1'-((7-hidroxi-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
110) Etil
1'-((4-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo.
Opcionalmente, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo antes mencionados contiene uno o más centros quirales.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo antes mencionados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica del mismo antes mencionados para tratar la infección por virus respiratorio sincitial.
C6 se selecciona entre C1 , C2 , C3 , C4, C5 y C6.
El alquilo C6 incluye, pero no se limita a:
un metilo, un etilo, un n -propilo, un isopropilo, (CH2 )C(CH3 )(CH3)(OH), un ciclopropilo, un ciclobutilo, un propilmetileno, un ciclopropionilo, un benciloxi, un trifluorometilo, un aminometilo, un hidroximetilo, un metoxi, un formilo, un metoxicarbonilo, un metilsulfonilo, un metilsulfinilo, un etoxi, un acetilo, un etilsulfonilo, un etoxicarbonilo, un dimetilamino, un dietilamino, un dimetilaminocarbonilo, un dietilaminocarbonilo.
En la presente memoria, el término “farmacéuticamente aceptable” está dirigido a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que están dentro del alcance del criterio médico fiable y son aplicables para uso en contacto con tejido humano y animal, pero sin demasiada toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, también satisfacen la relación beneficio/riesgo razonable.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a la sal del compuesto de la presente invención, que se prepara mediante el compuesto con el sustituyente específico descubierto por la presente invención y ácido o álcali relativamente no tóxicos. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de álcali poniendo en contacto el compuesto en forma neutra con una cantidad suficiente de álcali en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de álcali farmacéuticamente aceptable incluye la sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amonio orgánico o magnesio o similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente alcalino, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto el compuesto en forma neutra con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, el ácido inorgánico incluye tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, etc.; y sal de ácido orgánico, el ácido orgánico incluye tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido Itálico, ácido fenilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico y similares; y también incluye sal de aminoácido (p. ej., arginina, etc.) y sal de ácido orgánico tal como ácido glucurónico y similares (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Algún compuesto específico de la presente invención contiene grupos funcionales tanto alcalinos como ácidos para ser transformado en cualquier sal de adición de álcali o de adición de ácido.
Preferiblemente, la forma neutra de un compuesto se regenera poniendo en contacto una sal con una base o un ácido de una manera convencional y a continuación separando el compuesto precursor. La diferencia entre una forma precursora de un compuesto y las diversas formas de sal radica en algunas propiedades físicas, tal como que la solubilidad en un disolvente polar es diferente.
La “sal farmacéuticamente aceptable” en la presente invención es el derivado del compuesto de la presente invención, en donde, el compuesto precursor se modifica salificando con un ácido o un álcali. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a: una sal de ácido inorgánico o ácido orgánico de un álcali tal como amina, un metal alcalino o sal orgánica de un radical ácido tal como ácido carboxílico, etc. La sal farmacéuticamente aceptable incluye sales convencionalmente no tóxicas o sales de amonio cuaternario del compuesto precursor, tales como una sal formada por un ácido inorgánico o ácido orgánico no tóxico. La sal convencionalmente no tóxica incluye, pero no se limita a, las sales derivadas de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, los ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos se seleccionan entre ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-isetiónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido fenilsulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, yodhidrato, hidroxilo, hidroxinaftoico, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecanosulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, poligalacturonano, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido folínico, ácido succínico, ácido aminosulfónico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se puede preparar mediante un método convencional con un compuesto precursor que contiene un grupo ácido o alcalino. Generalmente, el método de preparación de la sal comprende hacer reaccionar estos compuestos en forma de ácidos o álcalis libres, en agua o un disolvente orgánico o la mezcla de agua y disolvente orgánico, con una cantidad estequiométrica de álcalis o ácidos adecuados. En general, preferiblemente, elegir medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, etc.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de formas no solvato o solvato, que incluyen formas hidrato. En general, la forma solvato es similar a la forma no solvato, ambas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma policristalina o amorfa.
Algunos compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricos (centro óptico) o dobles enlaces. Los isómeros racémicos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros únicos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
La representación diagramática del isómero racémico, ambiescalémico y escalémico o el compuesto enantiopuro de la presente invención es de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. A menos que se indique de otro modo, la configuración absoluta de un estereocentro se representa mediante las cuñas y líneas discontinuas. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un doble enlace vinilo u otro centro geométrico asimétrico, a menos que se especifique de otro modo, los isómeros geométricos E, Z están incluidos. Similarmente, todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede existir como un isómero geométrico o estereoisomérico específico. La presente invención considera todos los compuestos de esta clase, que incluyen isómeros cis y trans, antímeros (-)- y (+)-, antímeros (R) y (S), diastereómeros, isómero (D), isómero (L), así como mezclas racémicas y otras mezclas, tales como mezclas enriquecidas en enantiómeros o diastereoisómeros, todas estas mezclas están dentro del alcance de la presente invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden existir en sustituyentes tales como un alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los isómeros ópticamente activos (R) y (S), (D) y (L) se pueden preparar mediante síntesis asimétrica o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero de un compuesto de la presente invención, se puede emplear la síntesis asimétrica o acción de derivatización de los auxiliares quirales en la preparación, en la que se aíslan las mezclas de diastereómeros resultantes y se escinden los grupos auxiliares para proporcionar el enantiómero deseado puro. O, cuando una molécula contiene un grupo funcional alcalino (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), se forma una sal de diastereómero con un ácido o álcali óptico activo apropiado y, a continuación, el enantiómero puro se puede reciclar después de separarlo mediante el método de cristalización fraccional o cromotografía que se conoce en la técnica. Además, la separación de un enantiómero y un diastereómero normalmente se realiza mediante el método cromatográfico, el método de cromatografía emplea una fase estacionaria quiral, y opcionalmente combinado con el método de derivatización química (p. ej., una amina genera un carbamato).
Uno o más átomos que constituyen el compuesto de la presente invención pueden comprender una proporción no natural de isótopos atómicos. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar mediante un isótopo radioactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14(14C). Todas las variaciones en la composición isotópica del compuesto descrito en la presente invención, ya sea radioactiva o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El término “un vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier formulación o medio de vehículo que es capaz de aportar una cantidad eficaz de la sustancia activa descrita en la presente invención, no interfiere con la actividad biológica de la sustancia activa y no presenta efectos secundarios tóxicos en el huésped o paciente, el vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetales y minerales, base de crema, matriz de loción, matriz de ungüento, etc. La matriz comprende una suspensión, un aumentador de la viscosidad, potenciadores transdérmicos, etc. Sus formulaciones son bien conocidas por el experto en la técnica cosmética o de fármacos tópicos. Para obtener más información acerca del vehículo, puede remitirse a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21' Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), cuyo contenido se incorpora en este artículo como referencia.
El término “excipiente” normalmente se refiere a un vehículo, diluyente y/o medio necesario para la preparación de una composición farmacéutica eficaz.
En términos de fármaco o agente farmacológico activo, el término “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente del fármaco o formulación que puede conseguir los efectos deseados pero no presenta toxicidad. Para la formulación oral de la presente invención, “una cantidad eficaz” de una sustancia activa en la composición es la cantidad necesaria para conseguir los efectos deseados en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de la cantidad eficaz varía de una persona a otra, lo que depende de la edad y situación general del receptor, así como de la sustancia activa específica. En un caso, una cantidad eficaz apropiada puede ser determinada por el experto en la técnica según ensayos convencionales.
El término “principio activo”, “agente terapéutico”, “sustancia activa” o “agente activo” se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente el trastorno, dolencia o enfermedad de un sujeto diana.
El término “sustituido” se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico opcionalmente sustituido por un sustituyente, que incluye deuterio y una variante del hidrógeno, siempre y cuando el estado de valencia del átomo específico sea normal y el compuesto obtenido después de la sustitución sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo cetona (es decir, =O), esto significa que están sustituidos dos átomos de hidrógeno. Una sustitución del grupo cetona no se produce en un arilo. El término “opcionalmente sustituido” significa que puede estar sustituido o no estar sustituido, a menos que se especifique de otro modo, el tipo y número de sustituyentes puede ser arbitrario con la premisa de estabilidad disponible en química.
Cuando cualquier parámetro (p. ej., R) presenta un acontecimiento durante más de una vez en la composición o estructura del compuesto, la definición de cada acontecimiento es independiente. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se sustituye por 0~2 de R, el grupo se puede sustituir opcionalmente por como máximo dos R, y R tiene una opción independiente en cada caso. Además, la combinación de sustituyentes y/o sus variantes solo está permitida si tal combinación conducirá a un compuesto estable.
Cuando los enlaces de un sustituyente se pueden conectar de forma cruzada a dos átomos de un anillo, el sustituyente se puede enlazar a átomos arbitrarios en el anillo. Cuando el sustituyente enumerado no especifica a través de qué átomo está conectado a la fórmula de la estructura general que incluye el compuesto que no se menciona específicamente, el sustituyente se puede enlazar a través de cualquiera de sus átomos. La combinación de sustituyentes y/o sus variantes solo está permitida si tal combinación conducirá a un compuesto estable. Por ejemplo, la unidad estructural
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representa que la conexión se puede producir sobre cualquier átomo en el ciclohexilo o dienilo cíclico.
A menos que se especifique de otro modo, el propio término “halogenado” o “halógeno” o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término “alquilo halogenado” está destinado a incluir alquilo monohalogenado y alquilo polihalogenado. Por ejemplo, el término “alquilo (C1 -C4) halogenado” está destinado a incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluorometilo, 4-clorobutilo y 3-bromopropilo, etc.
Los ejemplos de alquilo halogenado incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. El alcoxi representa que el grupo alquilo con un número específico de átomos de carbono está conectado mediante un puente de oxígeno. El alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1 , C2 , C3, C4, C5 y Ce. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentiloxi. El “cicloalquilo” incluye un grupo cíclico saturado tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. El cicloalquilo de 3 a 7 miembros incluye cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. El “alquenilo” incluye una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, en donde en cualquier sitio estable sobre la cadena existen uno o más dobles enlaces C-C, tal como vinilo y propenilo.
El término “halo” o “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se especifique de otro modo, el término “hetero” se refiere a un heteroátomo o un grupo de heteroátomo (es decir, un grupo que contiene un heteroátomo), que incluye átomos excepto carbono (C) e hidrógeno (H) y grupos que contienen estos heteroátomos, tal como que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- y -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- o -S(=O) N(H)- opcionalmente sustituidos.
A menos que se especifique de otro modo, el término “heterociclo” o “grupo heterocíclico” se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo y un grupo de heteroátomo, pueden ser saturados, parcialmente insaturados o insaturados (aromáticos), contienen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en donde cualquiera de los heterociclos se puede fusionar a un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente que se ha definido en la presente memoria). El heterociclo se puede fijar al grupo lateral de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto formado es estable, el heterociclo descrito en la presente memoria puede estar sustituido sobre su átomo de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el heterociclo está opcionalmente cuatemizado. Como realización preferida de la presente invención, cuando el número total de átomos de S y O contenidos en el heterociclo supera 1, estos heteroátomos no son adyacentes
entre sí. Como otra realización preferida de la presente invención, el número total de átomos de S y O en el heterociclo no es superior a 1. Como se emplea en la presente memoria, el término “grupo heterocíclico aromático” o “heteroarilo” se refiere a un monociclo o biciclo de 5, 6, 7 miembros o anillo heteroaromático bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros, que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente que se ha definido en la presente memoria). Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el anillo heteroaromático no es superior a 1. Los anillos puenteados también están incluidos en la definición del heterociclo. Cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) están conectados a dos átomos de carbono o átomos de nitrógeno no adyacentes, se forma un anillo puenteado. El anillo puenteado preferido incluye, pero no se limita a: un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En el anillo puenteado, el sustituyente en el anillo también puede estar situado sobre el puente.
Los ejemplos de compuesto heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo, decahidroquinolilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indoalquenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, grupo isatino, isobenzofuranilo, pirano, isoindolilo, isoindolinilo, isoindolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, isooxazolilo, hidroxilindilo, pirimidilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzopurinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidilo, oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, piperonilo, pteridilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, oxazolopiridina, piridinoimidazol, piridinotiazol, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinolilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazilo, isotiazoliltienilo, tienilo, tiofenoxazolilo, tiofenotiazolilo, tiofenoimidazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Los compuestos de anillo fusionado y anillo espiro también están incluidos.
A menos que se especifique de otro modo, el propio término “grupo hidrocarbonado” o su concepto específico (tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, etc.) o como parte de otro sustituyente representa un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico o una combinación de los mismos, que puede ser totalmente saturado, monocíclico o policíclico insaturado, puede estar monosustituido, disustituido o polisustituido, puede ser univalente (tal como metilo), bivalente (tal como metileno) o multivalente (tal como metenilo), puede incluir grupos atómicos bivalentes o multivalentes, con un número especificado de átomos de carbono (tal como que C1 -C10 se refiere a que tiene 1~10 átomos de carbono). El término “alquilo” incluye, pero no se limita a, un grupo hidrocarbonado alifático y grupo hidrocarbonado aromático, el grupo hidrocarbonado alifático incluye estructuras lineales y cíclicas, incluye específicamente, pero no se limita a, alquilo, alquenilo y alquinilo, el grupo hidrocarbonado aromático incluye, pero no se limita a, un grupo hidrocarbonado aromático de 6 a 12 miembros tal como benceno, naftaleno y similares. En algunas realizaciones, el término “alquilo” se refiere a grupos lineales o ramificados o su combinación, que pueden ser completamente saturados, monocíclicos o policíclicos insaturados, pueden incluir grupos divalentes y polivalentes. Los ejemplos de grupos hidrocarbonados saturados incluyen, pero no se limitan a, homólogos o isómeros de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, tere-butilo, /so-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El alquilo insaturado tiene uno o más dobles o triples enlaces, cuyos ejemplos incluyen, pero no limitan a vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-butadienilo, 2,4-(pentadienilo), 3-(1,4-pentadienilo), acetenilo, 1 -y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros más avanzados.
A menos que se especifique de otro modo, el propio término “grupo heterohidrocarbonado” o sus conceptos específicos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, etc.) o el término que se combina con otro término se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico estable o sus combinaciones, que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el propio término “heteroalquilo” o el término que se combina con otro término se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado estable o sus combinaciones, que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuatemizado. Los heteroátomos B, O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interna del grupo heterohidrocarbonado (que incluye la posición donde se fija el grupo hidrocarbonado a la parte restante de la molécula). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3 )-CH3 , -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3 , -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3 )-CH3. Como máximo son adyacentes dos heteroátomos, tal como -CH2-NH-OCH3.
Los términos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) son las expresiones idiomáticas, que se refieren a que el grupo alquilo está fijado al resto de la molécula a través de un oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente.
A menos que se especifique de otro modo, el propio término “grupo ciclohidrocarbonado”, “grupo hidrocarbonado heterociclo” o sus conceptos específicos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclovinilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) o el término que se combina con otros términos se refiere, respectivamente, a un “grupo hidrocarbonado”, “grupo heterohidrocarbonado” cíclico. Además, en términos de grupo heterohidrocarbonado o grupo heterociclohidrocarbonado (tal como heteroalquilo, heterocicloalquilo), los heteroátomos pueden ocupar la posición donde se fija el anillo heterocíclico a la parte restante de la molécula. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, etc. Los ejemplos sin restricciones del grupo heterocíclico incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 1-piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuranilindol-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
En aras de la brevedad, cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltio, aralquilo), el arilo incluye la definición de anillo arilo y heteroarilo definida anteriormente. Por lo tanto, el término “aralquilo” está destinado a incluir los grupos de arilo fijado a alquilo (p. ej., bencilo, feniletilo, piridilmetilo), que incluyen los alquilos en donde se han sustituido átomos de carbono (tal como metileno) por átomos tales como oxígeno, tales como fenoximetilo, 2-piridiloximetil-3-(1-naftoxi)propilo, etc.
El término “grupo saliente” se refiere a un grupo funcional o átomo que se puede sustituir por otro grupo funcional o átomo mediante una reacción de sustitución (p. ej., reacción de sustitución nucleofílica). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo, yodo; sulfonato, tal como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-tosilato, etc.; acriloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi, etc.
El término “grupo protector” incluye, pero no se limita a, “el grupo protector de un amino”, “el grupo protector de un hidroxilo” o “el grupo protector de un mercapto”. El término “el grupo protector de un amino” se refiere a un grupo protector que es adecuado para evitar que se produzcan reacciones laterales en el átomo de nitrógeno de un grupo amino. Un grupo protector de un amino representativo incluye, pero no se limita a: formilo; acilo, tal como alcanoilo (tal como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), trifenilmetilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS), etc. El término “el grupo protector de un hidroxilo” se refiere a un grupo protector que es adecuado para evitar reacciones laterales de un grupo hidroxilo. Un grupo protector de un hidroxilo representativo incluye, pero no se limita a: alquilo, tal como metilo, etilo y terc-butilo; acilo, tal como alcanoilo (tal como acetilo); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (difenilmetilo, DPM); sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS), etc.
El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante muchos métodos sintéticos que son bien conocidos por el experto en la técnica, que incluyen las realizaciones específicas enumeradas más adelante y su combinación con otros métodos sintéticos químicos y los métodos alternativos equivalentes que son conocidos por el experto en la materia, las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, las realizaciones de la presente invención.
A menos que se especifique de otro modo, un sistema eluyente de la cromatografía en columna y un sistema de desarrollo de la cromatografía en capa fina usada para purificar el compuesto incluye: A: un sistema de diclorometano y metanol, B: un sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, C: un sistema de diclorometano y acetona. Una proporción del volumen de disolvente se regula según la polaridad del compuesto, que también se puede regular añadiendo una cantidad pequeña de reactivo alcalino o ácido tal como trietilamina y ácido acético, etc. La presente invención adopta las abreviaturas siguientes: ac. representa agua;
HATU representa hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N,N,-tetrametiluronio; EDC representa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido m-cloroperbenzoico; eq representa equivalente, igual cuantitativo; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; Cbz representa benciloxicarbonilo, un grupo protector de un amino; Boc representa tercbutoxicarbonilo, un grupo protector de una amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; t.a. representa temperatura ambiente; D/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina SOCh representa cloruro de tionilo; CS2 representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa N-fluorobencenosulfonimida; NCS representa N-clorosuccinimida; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; pf representa punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio; PE representa éter de petróleo; PMB representa p-metoxibenzilo; AIBN representa 2,2'-azo6/sisobutironitrilo; i-Pr-PEPPSI representa cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilbencilo)imidazolil-2-eno(3-cloropiridinil)]paladio.
Los compuestos se nombran mediante trabajo manual o software ChemDraw®, los compuestos comercializados se nombran según el catálogo de los proveedores.
El compuesto de la presente invención es de eficacia alta, toxicidad baja y es notable por su actividad, solubilidad y farmacocinética, etc., cuyo potencial farmacológico es bueno, y es más adecuado para la fabricación de productos farmacéuticos.
Descripción detallada de la realización preferida
Referencia 1
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000014_0001
Etapa 1
3-((2-bromofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (5,85 g, 29,07 mmol) en 50 mL de THF, se añadió a continuación W,W-carbonildiimidazol (4,95 g, 30,52 mmol) a t.a., agitando a reflujo durante 90 min. Se añadió a continuación 2-bromoanilina (5,0 g, 29,07 mmol) a t.a., agitando a reflujo durante 12 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, se añadieron 300 mL de agua, se extrajo con EA (200 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 3-((2-bromofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, aceite incoloro), rendimiento: 48,4 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla), 88,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (br. s., 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,29-4,14 (m, 4H), 3,46-3,34 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2
3-((2-bromofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 3-((2-bromofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 14,08 mmol) en 50 mL de DMF anhidro, se añadió hidruro de sodio al 60 % (0,676 g, 16,89 mmol) en estado de baño de hielo, agitando durante 0,5 h en atmósfera de gas nitrógeno, a continuación se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (2,42 g, 15,48 mmol), la mezcla se agitó durante 2 h a t.a. Se añadieron 300 mL de agua a la mezcla de reacción, se extrajo con EA (200 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 3-((2-bromofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,5 g, aceite incoloro), rendimiento: 97,2 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,69 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 2,0, 7,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,29 (br. s., 1H), 4,00 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (br. s., 1H), 3,56 (br. s., 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
3-((2-bromofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,63 g, 3,42 mmol) en 5 mL de tolueno anhidro, se añadió catalizador de Pd i-Pr-PEPPSI9 (163 mg, CAS: 905459-27-0) y terc-butóxido de sodio (493 mg, 5,13 mmol), agitando durante 0,5 h en microondas a 110 °C. Se añadieron 100 mL de agua a la mezcla de reacción, se extrajo con EA (100 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, aceite incoloro), rendimiento: 68,6 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,55 (s,
9H).
Etapa 4
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo (3,68 g, 9,34 mmol) en 108 mL de acetonitrilo y 36 mL de agua, se añadió nitrato cérico de amonio (20,47 g, 37,36 mmol), agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua a la mezcla de reacción, se extrajo con EA (100 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, aceite amarillo), rendimiento: 19,5 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,96 (br. s., 1H), 7,54 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,31-7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Referencia 2
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000015_0001
Etapa 1
3-(fluorocarbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (9,74 g, 0,048 mol, 1,0 eq.) en 100 mL de DCM anhidro, se añadió trifluoruro de N, N-dietilaminoazufre (11,59 g, 0,072 mol) en estado de baño de hielo, agitando durante 10 h a t.a., la mezcla de reacción se vertió en una disolución mixta de 100 mL de agua de hielo y 100 mL de EA, la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua de hielo (100 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 3-(fluorocarbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (10,82 g, aceite incoloro), que se usa directamente para la etapa siguiente.
Etapa 2
3-((4-yodopiridin-3-il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-yodo-3-aminopiridina (5,0 g, 215 mmol) en 40 mL de DMF anhidro, se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,03 g, 430 mmol) en estado de baño de hielo, agitando durante 0,5 h en atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió 3-(fluorocarbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,56 g, 330 mmol) al sistema de reacción, agitando durante 10 h a t.a., la mezcla de reacción se vertió en una disolución mixta de 100 mL de disolución acuosa de NH4O y 100 mL de EA, la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua de hielo (70 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (70 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 3-((4-yodopiridin-3-il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,64 g, aceite amarillo claro), rendimiento: 64,97 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,18 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (br. s., 1H), 4,25­ 4,13 (m, 4H), 3,49-3,39 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3
3-((4-yodopiridin-3-il)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 3-((4-yodopiridin-3-il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,64 g, 139,9 mmol) en 20 mL de DMF anhidro, se añadió hidruro de sodio al 60 % (436,2 mg, 181,8 mmol) en estado de baño de hielo, agitando durante 0,5 h en atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (3,27 g, 209,9 mmol) al sistema de reacción, agitando durante 10 h a t.a., la mezcla de reacción se vertió en una disolución mixta de 100 mL de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 100 mL de EA, la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua de hielo (70 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (70 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 3-((4-yodopiridin-3-il)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,92 g, aceite amarillo), rendimiento: 31,86 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,14-8,13 (d, J = 5,2 Hz,1H), 7,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,62-5,54 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,94 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (m., 1H), 3,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 1,41-1,37 (s, 9H).
Etapa 4
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
3-((4-yodopiridin-3-il)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,2 g, 8,03 mmol) en 10 mL de tolueno anhidro, se añadió al mismo tiempo terc-butóxido de sodio (1,16 g, 12,05 mmol) e i-Pr-PEPPSI (210 mg) en atmósfera de gas nitrógeno, el sistema de reacción se hizo reaccionar durante 40 min en microondas a 110°C, la mezcla de reacción se vertió en una disolución mixta de 80 mL de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 80 mL de EA, la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua de hielo (60 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (60 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con sistema eluyente B para obtener 1'-(4-metoxibencil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo (2,05 g, aceite amarillo), rendimiento: 64,8 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 8,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 3H), 1,53­ 1,46 (m, 9H).
Referencia 3
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000016_0001
Etapa 1
1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,27 mmol) en 2 mL de MeOH, se añadió HCl/MeOH (4 N, 2 mL) a t.a., la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a t.a. Se añadieron 100 mL de disolución saturada de carbonato de sodio a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 9, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona (360 mg, aceite amarillo), que se usa directamente para la etapa siguiente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 87,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,81 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 4,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H).
Etapa 2
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona (360 mg, 1,22 mmol) en 4 mL de DCM, se añadió TEA (371 mg, 3,67 mL) a t.a., se añadió gota a gota cloruro de isopropoxiformilo (164 mg, 1,34 mmol) en estado de baño de hielo, agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua a la mezcla de reacción, se extrajo con DCM (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con HCl 1 N (100 mL * 3), disolución saturada de carbonato de sodio (100 mL * 2), agua (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (460 mg, aceite amarillo), que se usa directamente para la etapa siguiente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Etapa 3
1-óxido de ácido piridina-2,6-dicarboxílico
Se añadió ácido piridina-2,6-dicarboxílico (15 g, 89,7 mmol) a 50 mL de peróxido de hidrógeno para formar una suspensión, se añadió la cantidad catalítica de tungstato de sodio (975 mg) a t.a., la suspensión se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar a t.a., se añadieron de nuevo 103 mL de peróxido de hidrógeno y la suspensión se calentó a 100 °C y se agitó durante 18 h. La disolución de reacción se enfrió a 0 °C, el cristal blanco se precipitó, se filtró y la torta de filtrado se lavó con agua de hielo para obtener 1-óxido de ácido piridina-2,6-dicarboxílico (10 g, sólido blanco), rendimiento: 61 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Etapa 4
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 1'-(4-metoxibencil)-2'-oxo[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (350 mg, 0,92 mmol) en 10,5 mL de acetonitrilo y 3,5 mL de agua, se añadió nitrato cérico de amonio (3,03 g, 5,52 mmol) y 1-óxido de ácido piridina-2,6-dicarboxílico (1,01 g, 5,52 mmol) y se agitó durante 2 h a t.a. Se añadió disolución saturada de carbonato de sodio y 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (100 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (70 mg, aceite amarillo), rendimiento: 29,3 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,67 (br. s., 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 1,31-1,26 (d, J = 4,0 Hz, 6H).
Referencia 4
1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000018_0001
Etapa 1
1-isobutiril-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona (800 mg, 2,72 mmol) en 8 mL de DCM, se añadió TEA (400 mg, 3,95 mL) a t.a., se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (400 mg, 3,77 mmol) en estado de baño de hielo, agitando durante 18 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua a la mezcla de reacción, se extrajo con DCM (100 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con HCl 1 N (100 mLx 3), disolución saturada de carbonato de sodio (100 mL x 2), agua (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 1-isobutiril-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona (930 mg, aceite amarillo), rendimiento: 93,9 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,48 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,08-7,14 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 2,01 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,75-3,79 (m, 3H), 2,53 (td, J = 6,96, 13,68 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,03 Hz, 6H).
Etapa 2
1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1-isobutiril-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona (830 mg, 2,277 mmol) en 24 mL de acetonitrilo y 8 mL de agua, se añadió nitrato cérico de amonio (7,5 g, 13,641 mmol) y 1-óxido de ácido piridina-2,6-dicarboxílico (1,6 g, 9,1 mmol) y se agitó durante 2 h a t.a. Se añadió disolución saturada de carbonato de sodio y 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (100 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente B para obtener 1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona (100 mg, aceite amarillo), rendimiento: 18 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,19 (br. s., 1H), 7,48 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 2,53 (td, J = 6,78, 13,55 Hz, 1H), 1,14-1,22 (m, 6H).
Realización 62
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000019_0001
1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62a (1,5 g, 5,8 mmol) en 15 mL de DMF, se añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,36 g, 7,0 mmol), carbonato de cesio (2,5 g, 7,0 mmol), yoduro de potasio (0,16 g, 1,0 mmol), y la disolución de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió a t.a., se añadieron 50 mL de agua, se extrajo con EA (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62b (1,12 g, aceite incoloro), rendimiento: 51,4 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Etapa 2
2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62b (0,6 g, 1,6 mmol) en 4,5 mL de DCM y 1,5 mL de agua, se añadieron 4,5 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 1 h a t.a. La mezcla de reacción se ajustó a neutra con disolución acuosa saturada de carbonato de potasio, se extrajo con DCM (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62c (0,32 g, aceite incoloro), rendimiento: 66,4 %.
Etapa 3
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo Se disolvió 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62c (0,32 g, 1,06 mmol) en 5 mL de etanol anhidro, se añadió ciclohexano-1,2-diona (0,135 g, 1,2 mmol), acetato de amonio (0,41 g, 5,3 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 50 mL de EA, a continuación se lavó con disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62d (0,38 g, sólido blanco), rendimiento: 91,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 87,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,16-4,11 (m, 1H), 4,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,51 (br. s., 4H), 1,77 (br. s., 4H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Etapa 4
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato 62d (0,28 g, 0,71 mmol) en 3 mL de acetonitrilo, se añadió acetato de 4-bromobutilo (0,166 g, 0,85 mmol), carbonato de potasio (0,138 g, 1,0 mmol), yoduro de potasio (0,017 g, 0,1 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 18 h. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (30 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio
(20 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido amarillo. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 0,5 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, se extrajo con EA (30 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se purificó con CLAR preparativa para obtener el producto deseado 1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 62 (0,1 g, sólido blanco), rendimiento: 35,8 %.
EM m/z (ESI): 467,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,21-,7,15 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,96 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,56 (br. s., 2H), 2,49 (br. s., 2H), 1,82 (br. s., 4H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Realización 63
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000020_0001
Etapa 1
1'-(2,2-dimetoxietil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona 63a (3 g, 18,8 mmol) en 3 mL de acetonitrilo, se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (3,34 g, 19,7 mmol), carbonato de potasio (12,25 g, 37,6 mmol), yoduro de potasio (10 mg), y la disolución de reacción se agitó durante 16 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 100 mL de agua, se extrajo con EA (100 mL x 2),
las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida. Se usó cromatografía en columna (PE:EtOAc = 4:1) para purificar y se obtuvo 1'-(2,2-dimetoxietil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona 63b (2 g, sólido amarillo), rendimiento: 43,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H).
Etapa 2
2-(2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído
Se disolvió 1'-(2,2-dimetoxietil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona 63b (2 g, 8,09 mmol) en 3 mL de DCM y 1 mL de agua, se añadieron 3 mL de ácido trifluoroacético a t.a., la disolución de reacción se agitó durante 2 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 100 mL de bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con EA (100 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida. Se usó cromatografía en columna (PE:EtOAc = 4:1) para purificar y se obtuvo 2-(2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído 63c (1,5 g, sólido blanco), rendimiento: 92,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,74 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,63-1,62 (m, 2H).
Etapa 3
1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 2-(2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído 63c (100 mg, 0,5 mmol) en 3 mL de etanol, se añadió ciclohexano-1,2-diona (56,07 mg, 0,5 mmol), acetato de amonio (231 mg, 3,0 mmol) a t.a., y la disolución de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 h. Se añadieron 50 mL de agua a la disolución de reacción, se extrajo con EA (50 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida. Se usó cromatografía en columna (PE:EtOAc = 4:1) para purificar y
se obtuvo 1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona 63d (77 mg, aceite amarillo), rendimiento: 52,8 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,33-7,27 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,59­ 2,49 (m, 4H), 1,78 (d, J = 3,8 Hz, 6H), 1,59-1,55 (m, 2H).
Etapa 4
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona Se disolvió 1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona
63d (74 mg, 0,25 mmol) en 2 mL de acetonitrilo, se añadió acetato de 4-bromobutilo (58,53 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (52,52 mg, 0,38 mmol), yoduro de potasio (4,98 mg, 0,03 mmol) a t.a., y la disolución de reacción se agitó durante 12 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua a la disolución de reacción, se extrajo con EA (50 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en 2 mL de metanol, se añadió NaOH (80 mg) a t.a., la disolución de reacción se agitó durante 2 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua a la disolución de reacción, se extrajo con EA (50 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona 63 (12,4 mg, sólido blanco), rendimiento: 13,6%.
EM m/z (ESI): 366,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,21-7,14 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 4H), 1,86-1,77 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, 4H). Realización 64
1'-((1-(4,4-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000022_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-((1-(4-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 64a (0,17 g, 0,36 mmol) en 5 mL de DCM anhidro, se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0,17 g, 0,47 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,06 g, 0,47 mmol), tamices moleculares de 4 A (0,17 g, 0,36 mmol), agitando durante 2 h a t.a. La disolución de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 2'-oxo-1'-((1-(4-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 64b (0,20 g, aceite marrón oscuro).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,78 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,32 (t, J = 60 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 4,97 (m, 3H), 4,34 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,82­ 1,60 (m, 6H), 1,27 (d, J = 6,00 Hz, 6H).
Etapa 2
1'-((1-(4,4-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1-(4-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 64b (0,20 g, 0,43 mmol) en 2 mL de DCm anhidro, se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,22 g, 1,29 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua,
la mezcla se extrajo con DCM (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado
1'-((1-(4,4-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 64 (5 mg, sólido amarillo claro), rendimiento: 2,39 %.
EM m/z (ESI): 487,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,14-5,76 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,37 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,65-2,38 (m, 4H), 2,01-1,64 (m, 8H), 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 6H).
Realización 65
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 65a (0,30 g, 0,76 mmol) en 3 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorooxibutano (0,17 g, 0,91 mmol) y carbonato de cesio (0,50 g, 1,52 mmol), agitando durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (30mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener el producto deseado 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 65 (0,11 g, sólido blanco), rendimiento: 28,7 %.
EM m/z (ESI): 505,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60-2,40 (m, 4H), 2,30-2,19 (m, 2H), 1,93-1,71 (m, 6H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Realización 66
2'-oxo-1'-((1-(2,2,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000024_0001
1- bromo-4-hidroxibutan-2-ona
Se disolvió 4-hidroxibutan-2-ona 66a (6,00 g, 68,10 mmol) en 30 mL de metanol, se añadió gota a gota bromo (10,34 g, 64,70 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de ácido sulfúrico 2 N, agitando durante 12 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la mezcla de reacción, se extrajo con DCM/MeOH = 10:1 (v/v) (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1-bromo-4-hidroxibutan-2-ona 66b (2,80 g, aceite amarillo), rendimiento: 24,6 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,95 (s, 2H), 3,91 (t, J= 5,52 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 2,28 (br. s., 1H).
Etapa 2
1'-((1-(4-hidroxi-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (0,50 g, 1,27 mmol) en 10 mL de THF, se añadió 1-bromo-4-hidroxibutan-2-ona 66b (0,42 g, 2,54 mmol) y TEA (0,38 g, 3,80 mmol), agitando durante 12 h a 70 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 50 mL de agua, se extrajo con EA (30mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1'-((1-(4-hidroxi-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 66c (0,49 g, sólido amarillo claro), rendimiento: 68,3 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,60 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 4,81-5,04 (m, 5H), 4,30 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 2,58 (br. s., 2H), 2,26 (br. s., 2H), 1,85-1,60 (m,4H), 1,22-1,32 (m, 6H).
Etapa 3
2 - oxo-1-((1-(2,2,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (0,5 mL) a 1'-((1-(4-hidroxi-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 66c (0,10 g, 0,21 mmol) a 0 °C, agitando durante 5 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con DCM (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para obtener el producto deseado 2'-oxo-1'-((1-(2,2,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 66 (40 mg, sólido blanco), rendimiento: 36,2 %.
EM m/z (ESI): 505,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,60 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 5,04-4,92 (m, 3H), 4,82 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,49-4,32 (m, 4H), 4,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 2,59 (br. s., 2H), 2,51-2,41 (m, 4H), 1,79 (br. s., 4H), 1,29 (d, J = 6,02 Hz, 6H).
Realización 67
1'-((1-(2,2-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000025_0001
2'-oxo-1'-((1-(2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 67a (0,20 g, 0,51 mmol) en 10 mL de THF, se añadió 1-bromo-2-butanona (0,09 g, 0,61 mmol) y TEA (0,05 g, 0,51 mmol), agitando durante 12 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener
2'-oxo-1'-((1-(2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 67b (0,13 g, sólido amarillo claro), rendimiento: 34,2 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,60 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,18-7,12 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 5,00-4,90 (m, 5H), 4,29 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 2,49-2,66 (m, 4H), 2,25 (br. s., 2H), 1,78 (br. s., 4H), 1,28 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,10 (t, J = 7,28 Hz, 3H).
Etapa 2
1- ((1-(2,2-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (0,61 g, 3,78 mmol) a
2 - oxo-1-((1-(2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 67b (30 mg, 0,06 mmol) a 0 °C, agitando durante 5 h a 50 °C. La disolución de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con DCM (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para obtener T-((1-(2,2-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 67 (15 mg, sólido blanco claro), rendimiento: 46,8 %. EM m/z (ESI): 487,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 5,07-4,91 (m, 3H), 4,45-4,32 (m, 4H), 4,09 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 2,59 (br. s., 2H), 2,47 (br. s., 2H), 2,11­ 1,94 (m, 2H), 1,79 (br. s., 4H), 1,28 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,53 Hz, 3H).
Realización 68
T-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000026_0001
Etapa 1
T-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-T-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 68a (0,25 g, 0,63 mmol) en 10 mL de THF, se añadió 1-bromo-3-metil-2-butanona (0,21 g, 1,27 mmol) y TEA (0,19 g, 1,90 mmol), agitando durante 12 h a 70 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener el producto deseado T-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 68 (0,21 g, sólido amarillo), rendimiento: 69,2 %.
EM m/z (ESI): 479,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,61 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 5,01-4,92 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 4,31 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,57 (br. s., 2H), 2,22 (br. s., 2H), 1,77 (br. s., 4H), 1,26 (dd, J = 12,80, 6,53 Hz, 12 H).
Realización 69
1'-((1-(2,2-difluoro-3-metilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000027_0001
Etapa 1
1'-((1-(2,2-difluoro-3-metilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (7,01 g, 43,46 mmol) a
1'-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 69a (0,26 g, 0,54 mmol), agitando durante 1 h a 50 °C. La disolución de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron 80 mL de agua, se extrajo con DCM (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para obtener el producto deseado 1-((1-(2,2-difluoro-3-metilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 69 (40 mg, sólido blanco), rendimiento: 15,2 %.
EM m/z (ESI): 501,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 16,3 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 19,6 Hz, 4H), 2,31 (td, J = 6,9, 14,0 Hz, 1H), 1,79 (br. s., 4H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Realización 70
(Z)-1-((1-(2-fluoro-3-metilbut-1-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000028_0001
Etapa 1
(Z)-1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-1-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (7,01 g, 43,46 mmol) a
1'-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 70a (0,26 g, 0,54 mmol), agitando durante 1 h a 50 °C. La disolución de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron 80 mL de agua, se extrajo con DCM (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para obtener el producto deseado (Z)-1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-1-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 70 (10 mg, sólido blanco), rendimiento: 3,8 %.
EM m/z (ESI): 481,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 4,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,44 (d, J = 17,6 Hz, 4H), 1,79 (br. s., 4H), 1,68 (br. s., 1H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Realización 71
1-((1-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Etapa 1
1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (7,01 g, 43,46 mmol) a
1'-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 71a (0,26 g, 0,54 mmol), agitando durante 1 h a 50 °C. La disolución de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron 80 mL de agua, se extrajo con DCM (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante CLAR preparativa para obtener el producto deseado 1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 71 (10 mg, sólido blanco), rendimiento: 3,8 %.
EM m/z (ESI): 481,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,95-4,91 (m, 3H), 4,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 1,79 (d, J = 2,5 Hz, 7H), 1,64 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Realización 72
1'-((1-isopentil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000029_0001
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 72a (4 g, 10,5 mmol) en 40 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 10 min a t.a., se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (4,731 g, 31,54 mmol) a 0 °C, agitando durante 4 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 28 mL de THF y 28 mL de agua al residuo, el pH se ajustó a 9~10 con carbonato de sodio, se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo (1,90 g, 17,51 mmol) a 0 °C, agitando durante 12 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (80 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72b (2,4 g, sólido amarillo), rendimiento: 96,0 %.
RMN 1H (400MHz, CDCla) 88,68 (br. s., 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,18-7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,27-4,09 (m, 4H), 1,30 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Etapa 2
1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72b (20,0 g, 81,2 mmol) en 100 mL de DMF, se añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (32,0 g, 162,4 mmol), carbonato de cesio (59,9 g, 183,9 mmol), yoduro de potasio (1,35 g, 8,13 mmol), agitando durante 4 h a 90 °C. Se añadieron 300 mL de H2O a la mezcla de reacción, se extrajo con EA (300 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72c (24,5 g, sólido amarillo), rendimiento: 74,9 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 87,51 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,28 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4,07-4,14 (m, 2H), 3,82 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,04 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,03 Hz, 6H).
Etapa 3
2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72c (10,0 g, 27,59 mmol) en 45 mL de DCM y 15 mL de H2O, se añadió ácido trifluoroacético (68,00 g, 596,39 mmol), agitando durante 2 h a t.a., se usó disolución de carbonato de sodio para neutralizar, se añadieron 150 mL de H2O a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con DCM (150 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72d (7,5 g, aceite amarillo), rendimiento: 94,3 %.
Etapa 4
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo Se disolvió 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72d (5,50 g, 19,08 mmol) en 50 mL de etanol, se añadió acetato de amonio (7,35 g, 95,40 mmol), 1,2-ciclohexanodiona (2,57 g, 22,9 mmol), a reflujo durante 4 h. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 150 mL de agua, se extrajo con EA (150 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 2'-oxo-1-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72e (4,3 g, aceite amarillo), rendimiento: 59,2 %.
EM m/z (ESI): 381,0 [M+1]
Etapa 5
1'-((1-isopentil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 72e (0,3 g, 0,79 mmol) en 10 mL de DMSO, se añadió 1-bromo-3-metilbutano (0,14 g, 0,95 mmol), carbonato de potasio (0,33 g, 2,37 mmol), yoduro de potasio (13,09 mg, 0,08 mmol), a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo 1'-((1-isopentil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo 72 (43 mg, sólido blanco), rendimiento: 12,0 %.
EM m/z (ESI): 451,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 7,2 Hz,1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz,1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz,1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47-2,54 (m, 4H), 1,686 (s, 4H), 1,47-1,45 (m, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Realización 73
1'-((1-(3-fluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0001
Etapa 1
1'-((1-(3-fluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 73a (0,30 g, 0,79 mmol) en 5 mL de DMSO, se añadió 1-bromo-4-fluorobutano (0,15 g, 0,95 mmol), carbonato de cesio (0,51 g, 1,58 mmol), yoduro de potasio (0,01 g, 0,08 mmol), agitando durante 5 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo 1-((1-(3-fluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo 73 (77 mg, sólido blanco), rendimiento: 21,5 %.
EM m/z (ESI): 455,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz,1H), 5,00 (s, 2H), 4,52-4,35 (m, 4H), 4,20 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,00 (s, 2H), 2,55-2,49 (m, 4H), 1,81-1,61 (m, 8H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Realización 74
1-((1-(3-cianopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000032_0001
Etapa 1
1'-((1-(3-cianopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 74a (0,30 g, 0,79 mmol) en 5 mL de DMSO, se añadió 4-bromobutironitrilo (0,14 g, 0,95 mmol), carbonato de cesio (0,51 g, 1,58 mmol), yoduro de potasio (0,01 g, 0,08 mmol), agitando durante 5 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo 1-((1-(3-cianopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 74 (77 mg, sólido blanco), rendimiento: 21,8 %.
EM m/z (ESI): 448,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 2 H), 4,30 (s, 2H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58-2,41 (m, 6H), 2,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,82 (t, J = 6 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Realización 75
2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000033_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 75a (0,30 g, 0,79 mmol) en 5 mL de DMSO, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (0,15 g, 0,95 mmol), carbonato de cesio (0,51 g, 1,58 mmol), yoduro de potasio (0,01 g, 0,08 mmol), agitando durante 5 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo 2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 75 (57 mg, sólido blanco), rendimiento: 14,6 %.
EM m/z (ESI): 491,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,36-4,06 (m, 8H), 2,55-2,35 (m, 6H), 1,84 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 1,31 (s, 3H).
Realización 76
1-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000033_0002
E ta p a 1
3-(metilsulfonil)propan-1-ol
Se disolvió 3-(metiltio)propan-1-ol 76a (6,50 g, 61,21 mmol) en 100 mL de DCM, se añadió hidroperóxido de benzoilo (10,56 g, 61,21 mmol) a 0 °C, agitando durante 5,5 h a t.a. La disolución de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 3-(metilsulfonil)propan-1-ol 76b (8,8 g, aceite amarillo claro).
Etapa 2
1-bromo-3-(metilsulfonil)propano
Se disolvió 3-(metilsulfonil)propan-1-ol 76b (1,50 g, 10,85 mmol) en 20 mL de DCM, se añadió tribromuro de fósforo (4,41 g, 16,28 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 100 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio a 0 °C, la mezcla se extrajo con DCM (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano 76c (1,2 g, aceite amarillo).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,29-3,18 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,52-2,34 (m, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa 3
1'-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo (0,30 g, 0,79 mmol) en 10 mL de DMSO, se añadió el producto bruto de 1-bromo-3-(metilsulfonil)-propano 76c (0,19 g, 0,95 mmol), carbonato de cesio (0,25 g, 0,79 mmol), agitando durante 1 h a t.a. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1'-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 76 (0,19 g, sólido blanco), rendimiento: 48,6 %. EM m/z (ESI): 501,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,58-7,45 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 4,95 (br. s., 2H), 4,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,26-4,04 (m, J = 7,1 Hz, 7H), 3,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,60-2,42 (m, 4H), 2,11 (br. s., 2H), 1,78 (br. s., 4H), 1,34-1,25 (m, 3H).
Realización 77
1'-((1-(3-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo
Se disolvió clorhidrato de espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 77a (9,82 g, 46,59 mmol) en 50 mL de THF, se añadió disolución acuosa de NaOH (1,86 g, 46,59 mmol), disolución acuosa de carbonato de sodio (4,94 g, 46,59 mmol) a 0 °C, agitando durante 10 min a 0 °C, se añadió clorocarbonato de ciclopentilo (9,00 g, 60,57 mmol), agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 150 mL de H2O, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77b (1,54 g, sólido amarillo), rendimiento: 11,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,17-9,10 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,40 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 2H).
Etapa 2
1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77b (1,54 g, 5,38 mmol) en 15 mL de DMF, se añadió carbonato de cesio (3,50 g, 10,76 mmol), carbonato de potasio (44,64 mg, 0,27 mmol), agitando durante 3 h a 90 °C. Se añadieron 50 mL de H20, la mezcla se extrajo con EA (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77c (1,60 g, aceite amarillo claro), rendimiento: 68,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,53 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,27 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 4,18-4,06 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 7,15, 9,16 Hz, 2H), 3,57-3,46 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,60 (d, J = 1,76 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 6,90 Hz, 6H).
Etapa 3
2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo
Se disolvió
1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77c (1,60 g, 3,98 mmol) en 28 mL de DCM y 5 mL de agua, se añadieron gota a gota 28 mL de ácido trifluoroacético a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 50 mL de H2O, la mezcla se extrajo con DCM (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77d (1,2 g, aceite amarillo claro).
Etapa 4
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo Se disolvió
2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77d (0,79 g, 2,41 mmol) en 8 mL de etanol, se añadió 1,2-ciclohexanodiona (0,32 g, 2,89 mmol), acetato de amonio (0,93 g, 12,05 mmol), agitando a reflujo durante 6 h. La disolución de reacción se concentró a presión reducida., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con DCM (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77e (0,78 g, sólido amarillo), rendimiento: 70,8 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 87,52 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (br. s., 1H), 4,89 (s, 2H), 4,37 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 2,50 (br. s., 4H), 2,05 (s, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H), 1,65-1,55 (m, 2H).
Etapa 5
1'-((1-(3-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77e (0,17 g, 0,40 mmol) en 5 mL de DMSO, se añadió acetato de 4-bromobutilo (0,09 g, 0,49 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,21 mmol), yoduro de potasio (6,71 mg, 0,04 mmol), agitando durante 5 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido blanco. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 2), la fase orgánica se combinó y se lavó secuencialmente con disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1'-((1-(3-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo 77 (11 mg, sólido blanco), rendimiento: 16,9 %.
EM m/z (ESI): 493,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 81,65-1,80 (m, 15H), 2,47-2,54 (m, 4 H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 4.21 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz,1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Realización 78
5'-bromo-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000036_0001
5'-bromo-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78a (1,00 g, 3,84 mmol) en 10 mL de etanol, se añadió N-bromosuccinimida (0,62 g, 4,61 mmol), 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,06 g, 0,38 mmol), agitando durante 2 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 50 mL de H2O, se extrajo con EA (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 5'-bromo-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78b (0,90 g, sólido amarillo), rendimiento: 95,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,86-7,69 (m, 1H), 7,53-7,35 (m, 1H), 7,02-6,72 (m, 1H), 5,10-4,89 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,27 Hz, 6H).
Etapa 2
5'-bromo-1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 5'-bromo-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78b (0,8 g, 2,46 mmol) en 10 mL de DMF, se añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (0,53 g, 2,71 mmol), carbonato de cesio (1,6 g, 4,92 mmol), agitando durante 5 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 100 mL de H2O, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 5'-bromo-1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78c (0,70 g, aceite amarillo), rendimiento: 64,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,86-7,69 (m, 1H), 7,53-7,35 (m, 1H), 7,02-6,72 (m, 1H), 5,10-4,89 (m, 2H), 4,38-4,24 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 6H), 1,30 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,20-1,10 (m, 6H).
Etapa 3
5'-bromo-2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
5'-bromo-1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78c (0,5 g, 1,13 mmol) en 45 mL de DCM y 10 mL de H2O, se añadieron 45 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 2 h a t.a. Se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9, se añadieron 100 mL de H2O, la mezcla se extrajo con DCM (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 5'-bromo-2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78d (0,40 g, aceite amarillo), rendimiento: 94,0 %.
Etapa 4
5'-bromo-2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
5'-bromo-2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78d (0,4 g, 1,05 mmol) en 5 mL de etanol, se añadió 1,2-ciclohexanodiona (0,14 g, 1,26 mmol), acetato de amonio (0,40 g, 5,25 mmol), a reflujo durante 4 h. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 100 mL de H2O, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 5'-bromo-2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78e (0,30 g, sólido amarillo), rendimiento: 60,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,86-7,69 (m, 1H), 7,53-7,35 (m, 1H), 7,02-6,72 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,10-4,89 (m, 3H), 4,38-4,24 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,27 Hz, 6H).
Etapa 5
5'-bromo-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
5'-bromo-2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78e (0,14 g, 0,30 mmol) en 5 mL de DMSO, se añadió acetato de 4-bromobutilo (0,07 g, 0,38 mmol), carbonato de potasio (0,12 g, 0,89 mmol), yoduro de potasio (4,9 mg, 0,03 mmol), agitando durante 16 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de H2O, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido amarillo. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 5'-bromo-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 78 (9 mg, sólido blanco), rendimiento: 5,7 %.
EM m/z (ESI): 546,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,88-7,79 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,47-4,29 (m, 2H), 4,28-4,09 (m, 2H), 4,07-3,87 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,70-2,38 (m,4H), 1,93-1,47 (m, 8H), 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 6H).
Realización 79
5'-bromo-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000038_0001
1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 79a (2,0 g, 10,3 mmol) en 35 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (2,16 g, 11,33 mmol), carbonato de cesio (6,7 g, 20,6 mmol), agitando durante 18 h a 90 °C, la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 150 mL de H2O, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 79b (3,1 g, aceite amarillo), rendimiento: 91,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,43-4,27 (m, 4H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2
1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Se disolvió
1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 79b (3,2 g, 10,52 mmol) en 3 mL de etanol, se añadió cloruro ceroso (2,59 g, 10,52 mmol), borohidruro de sodio (0,40 g, 10,52 mmol), agitando durante 8 h a t.a. Se añadieron 200 mL de H2O a 0 °C, la mezcla se extrajo con EA (150 mLx 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (150 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (150 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente A para obtener (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 79c (2,2 g, sólido blanco), rendimiento: 78,1 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 84,61 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,51 (td, J = 5,9, 11,1 Hz, 4H), 2,25-2,09 (m, J = 9,0 Hz, 2H), 2,09-1,96 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,90-1,74 (m, J = 5,3 Hz, 4H).
Etapa 3
5'-bromo-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 5'-bromo-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (70,00 mg, 0,27 mmol) en 3 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 79c (0,11 g, 0,32 mmol), trifenilfosfina (0,08 g, 0,32 mmol), se añadió gota a gota azodicarboxilato de isopropilo (64,7 mg, 0,32 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 5'-bromo-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 79 (11 mg, sólido blanco), rendimiento: 11,5 %.
EM m/z (ESI): 583,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,84-7,80 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,39-4,30 (m, 2H), 4,23-4,14 (m, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 2,60-2,44 (m, 5H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 6H), 1,31 (d, J = 6,02 Hz, 6H).
Realización 80
5'-cloro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000039_0001
Etapa 1
5'-cloro-2-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 80a (2,00 g, 7,68 mmol) en 15 mL de etanol, se añadió N-clorosuccinimida (1,23 g, 9,22 mmol), AIBN (0,13 g, 0,77 mmol), agitando durante 3 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 50 mL de H2O, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 5'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 80b (2,01 g, sólido amarillo), rendimiento: 62,2 %.
Etapa 2
5- cloro-2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 5-bromo-2'-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 80b (67,0 mg, 0,23 mmol) en 2 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (50 mg, 0,19 mmol), trifenilfosfina (60 mg, 0,23 mmol), se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (46,26 mg, 0,23 mmol) a 0 °C, agitando durante 4 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con eA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 5-cloro-2'-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 80 (10 mg, sólido blanco), rendimiento: 18,2 %.
EM m/z (ESI): 539,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,63-2,42 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 10,8, 16,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,02-1,67 (m, 6H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Realización 81
6 - cloro-2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000040_0001
Etapa 1
3-((2-bromo-5-clorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 2-bromo-5-cloroanilina 81a (4,13 g, 20,0 mmol) en 50 mL de EA, se añadió ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (4,83 g, 24,0 mmol), TEA (4,05 g, 40,00 mmol), se añadió gota a gota anhídrido fosfórico de tripropilo (74,35 g, 116,84 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua, se extrajo con EA (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-((2-bromo-5-clorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 81b (7,3 g, sólido amarillo claro), rendimiento: 84,3 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,50 (br. s., 1H), 7,66 (br. s., 1H), 7,49 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,26, 8,53 Hz, 1H), 4,26-4,16 (m, 4H), 3,42 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2
3-((2-bromo-5-clorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 3-((2-bromo-5-clorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
81b (7,30 g, 18,7 mmol) en 100 mL de DMF, se añadió carbonato de cesio (9,16 g, 28,1 mmol), se añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (3,52 g, 22,48 mmol), agitando durante 16 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 200 mL de H2O, se extrajo con EA (200 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-((2-bromo-5-clorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 81c (7,3 g, aceite amarillo claro), rendimiento: 72,9 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 87,60 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,51, 8,53 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 14,31 Hz, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,30 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3
6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
3-((2-bromo-5-clorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 81c (7,30 g, 14,4 mmol) en 100 mL de 1,4-dioxano, se añadió diacetato de paladio (0,16 g, 0,72 mmol), terc-butóxido de sodio (2,07 g, 21,57 mmol) y triciclohexilfosfina (2,02 g, 1,44 mmol), agitando durante 16 h a 120 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se enfrió a t.a., se añadieron 200 mL de H2O, se extrajo con EA (200 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 81d (3,6 g, aceite amarillo claro), rendimiento: 52,5 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,45 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 1,76, 7,78 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,41 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 3,81-3,77 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 4
6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 81d (0,80 g, 1,49 mmol) en 10 mL de ácido trifluoroacético, se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (0,67 g, 4,48 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 20 mL de THF, 10 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9~10, se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (0,22 g, 1,79 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 100 mL de H2O, la mezcla se extrajo con Ea (100 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 81e (0,23 g, aceite negro), rendimiento: 52,4 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,85 (br. s., 1H), 7,45 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,01, 8,03 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 4,97 (td, J = 6,09, 12,42 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,53 Hz, 6H).
Etapa 5
6'-doro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 6-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 81e (70,8 mg, 0,24 mmol) en 2 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (70 mg, 0,27 mmol), trifenilfosfina (84 mg, 0,32 mmol), se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (64,7 mg, 0,32 mmol) a 0 °C, agitando durante 6 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 6-cloro-2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 81 (17,5 mg, sólido blanco), rendimiento: 12,0 %.
EM m/z (ESI): 339,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, J = 1,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 3H), 4,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,64-2,44 (m, 4H), 2,7-2,19 (m, J = 5,5 Hz, 2H), 1,96-1,75 (m, 6H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Realización 82
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000042_0001
Etapa 1
3-((2-bromo-5-fluorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 2-bromo-5-fluoroanilina 82a (18,50 g, 97,36 mmol) en 200 mL de EA, se añadió ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (23,51 g, 0,12 mmol), TEA (19,70 g, 194,73 mmol), se añadió poco a poco anhídrido fosfórico de tripropilo (74,35 g, 116,84 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 500 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (500 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (500 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (500 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 3-((2-bromo-5-fluorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 82b (26,5 g, sólido blanco), rendimiento: 65,6 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,32-8,21 (m, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 6,80-6,71 (m, 1H), 4,28-4,08 (m, 4 H), 3,40 (s, 1H), 1,46 (s, 9 H).
Etapa 2
3-((2-bromo-5-fluorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió ((2-bromo-5-fluorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 82b (26,0 g, 69,66 mmol) en 200 mL de DMF, se añadió carbonato de cesio (45,39 g, 0,14 mmol), 1-clorometil-4-metoxibenceno (16,36 g, 0,10 mmol), agitando durante 16 h a 90 °C. Se añadieron 200 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (300 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (300 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (300 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 3-((2-bromo-5-fluorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 82c (25,0 g, sólido blanco), rendimiento: 61,8%.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,72-7,62 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,05-6,94 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,50-6,38 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,05 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 10H).
Etapa 3
6'-fluoro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
3-((2-bromo-5-fluorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 82c (18,5 g, 37,5 mmol) en 200 mL de 1,4-dioxano, se añadió acetato de paladio (0,42 g, 1,88 mmol), terc-butóxido de sodio (5,41 g, 56,25 mmol) y triciclohexilfosfina (5,26 g, 3,75 mmol), agitando durante 16 h a 120 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 200 mL de H2O, se extrajo con EA (200 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 6'-fluoro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 82d (7,1 g, aceite amarillo), rendimiento: 39,0%.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,72-7,62 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,05-6,94 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,50-6,38 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,05 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 9H).
Etapa 4
6'-fluoro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
6'-fluoro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 82d (2,0 g, 4,85 mmol) en 10 mL de ácido trifluoroacético, se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (2,18 g, 14,55 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 20 mL de THF, 10 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9~10, se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (1,04 g, 8,49 mmol) a 0 °C, agitando durante 4 h a t.a. Se añadieron 100 mL de H2O, la mezcla se extrajo con Ea (100 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 6'-fluoro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 82e (0,97 g, sólido amarillo), rendimiento: 48,1 %.
EM m/z (ESI): 278,9 [M+1]
Etapa 5
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 6'-fluoro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 82e (0,1 g, 0,38 mmol) en 5 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (0,1 g, 0,38 mmol), trifenilfosfina (0,1 g, 0,38 mmol), se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (92,5 mg, 0,46 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 82 (40 mg, sólido blanco), rendimiento: 20,1 %.
EM m/z (ESI): 523,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,67-7,60 (m, 1H), 7,05-6,81 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,43-4,28 (m, 2H), 4,21-4,09 (m, 2H), 4,11-3,95 (m, 2H), 2,64-2,43 (m, 3H), 2,40-2,13 (m, 3H), 1,85 (br. s., 6H), 1,30 (d, J = 6,27 Hz, 6H).
Realización 83
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000044_0001
Etapa 1
6'-fluoro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
6'-fluoro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 83a (2,0 g, 4,85 mmol) en 10 mL de ácido trifluoroacético, se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (2,2 g, 14,55 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite rojo. Se añadieron 20 mL de THF, 20 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9~10, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,38 g, 6,30 mmol), agitando durante 4 h a t.a. Se añadieron 100 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (100 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 6'-fluoro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de tercbutilo 83b (1,1 g, sólido blanco), rendimiento: 27,0 %.
Etapa 2
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 6'-fluoro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 83b (1,0 g, 3,42 mmol) en 10 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (1,1 g, 4,12 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0,83 g, 4,10 mmol), se añadió trifenilfosfina (1,1 g, 4,10 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (20 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 6'-fluoro-2 '-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 83c (1,1 g, sólido blanco), rendimiento: 27,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CD3Cl3) 87,57 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,00-3,93 (m,2H), 2,57 (br. s., 2H), 2,45 (br. s., 3H), 2,24-2,08 (m, 6H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 3
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 83c (0,6 g, 0,52 mmol) en 10 mL de DCM, se añadió ácido trifluoroacético (4,0 g, 35,1 mmol), agitando durante 1 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mL de DCM, se añadió secuencialmente TEA (0,3 g, 2,56 mmol), cloroformiato de etilo (55 mg, 0,51 mmol) a 0 °C, agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 50 mL de H2O, la mezcla se extrajo con DCM (80 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 83 (47 mg, sólido blanco), rendimiento: 18,0 %.
EM m/z (ESI): 509,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,67-7,62 (m, 1H), 6,97-6,83 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,64-4,40 (m, 2H), 4,39-4,30 (m, 2H), 4,24-4,14 (m, 3H), 4,12-4,03 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 4H), 2,34-2,22 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 5H), 1,31 (s, 3H). Realización 84
1-(ciclopropanocarbonil)-6'-fluoro-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
1-(ciclopropanocarbonil)-6'-fluoro-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 6'-fluoro-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 84a (0,3 g, 0,69 mmol) en 5 mL de DCM, se añadió ácido ciclopropanocarboxílico (77 mg, 0,89 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,52 g, 1,37 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,18 g, 1,37 mmol), agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 50 mL de H2O, la mezcla se extrajo con DCM (80 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(ciclopropanocarbonil)-6'-fluoro-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 84 (42 mg, sólido blanco), rendimiento: 12,1 %.
EM m/z (ESI): 527,4 [M+23]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,69-7,64 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 2,61-2,48 (m, 4H), 2,35-2,23 (m, 2H), 1,94-1,77 (m, 6H), 1,71-1,54 (m, 1H), 1,01-0,88 (m, 4H).
Realización 85
4'-cloro-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Etapa 1
Ácido 3-cloro-2-yodobenzoico
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (39,7 g, 281,03 mmol) en 100 mL de THF anhidro, en atmósfera de gas nitrógeno se añadió lentamente gota a gota n-BuLi (18,0 g, 281,03 mmol) a -78 °C, agitando durante 1 h a -78 °C. Se añadió lentamente gota a gota ácido 3-clorobenzoico 85a (20,0 g, 127,7 mmol) en 150 mL de THF a la disolución de reacción, agitando durante 4 h a -78 °C. Se añadió lentamente gota a gota yodo (129,7 g, 510,96 mmol) en 250 mL de THF a la disolución de reacción, agitando durante 3 h a -78 °C. La reacción se enfrió rápidamente con H2O, se acidificó con disolución acuosa de HCl 4 M, se extrajo con EA, se lavó con tiosulfato de sodio, las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de ácido 3-cloro-2-yodobenzoico 85b (30 g, sólido blanco).
RMN 1H (400 MHz, CD3Cl3) 87,72 (d, J = 7,5 Hz,1H) 7,65 (d, J = 7,8 Hz,1H) 7,39 (t, J = 7,9 Hz,1H).
Etapa 2
(3-cloro-2-yodofenil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió ácido 3-cloro-2-yodobenzoico 85b (30,0 g, 106,21 mmol) y azidofosfato de difenilo (58,5 g, 212,42 mmol) en 10 mL de terc-butanol, se añadió TEA (21,5 g, 212,42 mmol) a t.a., agitando durante 12 h a 120 °C. La reacción se enfrió rápidamente con H2O, se extrajo con EA, se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener (3-cloro-2-yodofenil)carbamato de terc-butilo 85c 34,0 g, aceite amarillo), rendimiento: 90,5 %.
RMN1H (400 MHz, CD3Cl3) 88,03-7,94 (m, 1H) 7,26 (t, J = 8,2 Hz,1H) 7,20-7,14 (m, 1H), 7,08 (br.s., 1H), 1,56 (s, 9H).
Etapa 3
Clorhidrato de 3-cloro-2-yodoanilina
Se añadió lentamente (3-cloro-2-yodofenil)carbamato de terc-butilo 85c (30,0 g, 84,85 mmol) a 10mL de disolución de HCl/EA, agitando durante 12 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de clorhidrato de 3-cloro-2-yodoanilina 85d (30,0 g, sólido amarillo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,08 (t, J = 8,0 Hz,1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,27 (br.s., 3H).
Etapa 4
3-((3-cloro-2-yodofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió clorhidrato de 3-cloro-2-yodoanilina 85d (28,0 g, 96,58 mmol) en 400 mL de EA, se añadió ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (23,3 g, 115,90 mmol), TEA (58,6 g, 579,48 mmol) y anhídrido fosfórico de tripropilo (61,5 g, 193,16 mmol) a t.a., agitando durante 3 h a t.a. Se añadieron 500 mL de agua, se extrajo con EA (500 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (500 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (500 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 3-((3-cloro-2-yodofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 85e (26,5 g, sólido blanco), rendimiento: 71,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 14,06 Hz, 4H), 3,17-3,02 (m, 1H), 1,38(s, 9H).
Etapa 5
3-((3-cloro-2-yodofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 3-((3-cloro-2-yodofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 85e (30,0 g, 68,70 mmol) en 200 mL de DMF, se añadió carbonato de cesio (26,9 g, 82,44 mmol), 1-clorometil-4-metoxibenceno (12,9 g, 82,44 mmol), agitando durante 12 h a 90 °C. Se añadieron 200 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (300 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (300 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (300 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 3-((3-cloro-2-yodofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 85f (30,0 g, sólido blanco), rendimiento: 70,6 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,72-7,62 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,05-6,94 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,50-6,38 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,05 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 9H).
Etapa 6
4'-doro-1'-(4-metoxibencN)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indoNna]-1-carboxNato de terc-butilo
Se disolvió
3-((3-doro-2-yodofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo 85f (15,0 g, 26,94 mmol) en 200 mL de 1,4-dioxano, se añadió acetato de paladio (0,30 g, 1,35 mmol), terc-butóxido de sodio (3,9 g, 40,41 mmol) a 21 °C, el matraz se purgó con gas nitrógeno, se añadió gota a gota triciclohexilfosfina (7,6 g, 26,94 mmol) a t.a., agitando durante 12 h a 110 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se filtró, la torta del filtro se lavó con EA, el filtrado se combinó y se concentró a presión reducida para obtener 4'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 85g (6,0 g, aceite amarillo), rendimiento: 46,7 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90-4,80 (m, 2H), 4,58 (br.s, 2H), 4,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,82-3,77 (m, 3H), 1,51 (s, 9H). Etapa 7
4'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
4'-fluoro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 85g (6,0 g, 13,99 mmol) en 120 mL de ácido trifluoroacético, se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (6,3 g, 41,97 mmol) a 0 °C, agitando durante 12 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 60 mL de THF y 60 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9~10, se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (12,3 g, 2,69 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 100 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (100 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 4'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85h (3,20 g, sólido blanco), rendimiento: 67,9 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,05 (br. s., 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,98 (spt, J = 6,19 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,02 Hz, 6H).
Etapa 8
4'-cloro-1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 4'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85h (2,0 g, 6,79 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,6 g, 8,15 mmol), carbonato de cesio (4,4 g, 13,6 mmol), yoduro de potasio (56,4 g, 0,34 mmol) en 25 mL de DMF, agitando durante 12 h a 90 °C. Se añadieron 30 mL de H2O a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 4'-cloro-1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85i (2,2 g, aceite amarillo), rendimiento: 97,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,25-7,18 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,97 (spt, J = 6,2 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 4,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Etapa 9
4'-cloro-2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
4'-cloro-1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85i (1,2 g, 2,92 mmol) en 6 mL de DCM y 2 mL de H2O, se añadió ácido trifluoroacético (0,33 g, 2,92 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a., se añadió disolución acuosa saturada de carbonato de sodio para ajustar el pH a 9, la mezcla se extrajo con EA (150 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 4'-cloro-2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85j (0,9 g, aceite amarillo), rendimiento: 91,5 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 4,49 (d, 7,4 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 14,06 Hz, 4H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Etapa 10
4-cloro-2-oxo-1-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
4-cloro-2-oxo-1-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85j (0,90 g, 2,67 mmol) en 20 mL de etanol, se añadió 1,2-ciclohexanodiona (0,36 g, 3,21 mmol), acetato de amonio (1,03 g, 13,36 mmol), a reflujo y agitando durante 3 h. La disolución de reacción se ajustó a pH 8~9 con disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 4-cloro-2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85k (0,60 g, aceite amarillo), rendimiento: 47,2 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,29 (s, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (td, J = 6,3 Hz, 12,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,56 (d, J =8,5 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,51 (br.s, 4H), 1,77 (br.s, 4H), 1,28 (t, J = 6,0 Hz, 6H).
Etapa 11
4-cloro-1-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
4-cloro-2-oxo-1-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85k (0,10 g, 0,48 mmol), acetato de 4-bromobutilo (0,11 g, 0,58 mmol), carbonato de cesio (0,31 g, 0,96 mmol) en 10 mL de DMF, agitando durante 4 h a 80 °C. La disolución de reacción se filtró y se lavó con agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener un sólido blanco. Se añadieron 10 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la disolución de reacción, se extrajo con EA (30 mL * 2), se lavó secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 4-cloro-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 85 (13 mg, sólido blanco), rendimiento: 14,1 %.
EM m/z (ESI): 501,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,24 (br. s., 1H), 7,40 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,00 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 5,23-5,04 (m, 2H), 4,97 (td, J = 6,27, 12,55 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 2,97 (br. s., 4H), 2,63-2,43 (m, 4H), 1,79 (d, J = 5,02 Hz, 4H), 1,28 (d, J = 6,53 Hz, 6H).
Realización 86
4'-cloro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000050_0001
Etapa 1
4'-doro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 4-cloro-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 86a (0,11 g, 0,38 mmol) en 1 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (0,10 g, 0,38 mmol), trifenilfosfina (0,12 g, 0,46 mmol), se añadió gota a gota azodicarboxilato de isopropilo (92 mg, 0,46 mmol) en 1 mL de THF a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 4-cloro-2'-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 86 (60 mg, sólido blanco), rendimiento: 29,2 %.
EM m/z (ESI): 539,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,32-2,21 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 6H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Realización 87
2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2-dihidroespiro[azetidina-3,3-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000050_0002
Etapa 1
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió
2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo 87a (0,94 g, 3,43 mmol) en 10 mL de THF, se añadió (1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (0,9 g, 3,43 mmol), trifenilfosfina (1,08 g, 4,12 mmol), se añadió gota a gota azodicarboxilato de isopropilo (0,83 g, 4,12 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 50 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (50 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2 '-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo 87b (1,5 g, aceite amarillo), rendimiento: 46,8 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,80 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,99-3,94 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62-2,43 (m, 4H), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, J = 6,3 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo 87b (0,5 g, 0,962 mmol) en 1 mL de DCM, se añadieron 3 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 2 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 3 mL de THF y 1,5 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9~10, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,16 g, 1,44 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de etilo 87 (125 mg, sólido blanco), rendimiento: 26,4 %.
EM m/z (ESI): 492,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,37 (br. s., 2H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,08 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2,39-2,22 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 1,93 (br. s., 2H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Realización 88
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000052_0001
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo 88a (0,1 g, 0,19 mmol) en 1 mL de DCM, se añadieron 3 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 2 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 3 mL de THF y 1,5 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9~10, se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (0,31 g, 1,44 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 2-oxo-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de isopropilo 88 (36 mg, sólido blanco), rendimiento: 29,2 %.
EM m/z (ESI): 506,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Realización 89
1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-2'(1'H)-ona
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Etapa 1
1-(cidopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-2'(1'H)-ona
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de terc-butilo 89a (0,1 g, 0,19 mmol) en 0,5 mL de DCM, se añadieron 1,5 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 2 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 2 mL de DCM, se añadió TEA para ajustar el pH a 9~10, se añadió gota a gota cloroformiato de ciclopropilo (0,16 g, 1,44 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mLx 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-2'(1'H)-ona 89 (22,5 mg, sólido blanco), rendimiento: 24,0 %.
EM m/z (ESI): 488,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,64-2,44 (m, 4H), 2,38-2,26 (m, 2H), 1,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,87-1,80 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, J = 4,8 Hz, 1H), 0,97-0,92 (m, 4H). Realización 90
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato
Figure imgf000054_0001
Etapa 1
2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió
1'-(4-metoxibencil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 90a (50,0 g, 126,8 mmol) en 250 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 0,5 h a 0 °C, se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (57,1 g, 380,3 mmol) a 0 °C, agitando durante 16 h a 0 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite rojo, se añadieron 100 mL de THF y 100 mL de H2O al residuo, se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9, se añadió gota a gota cloroformiato de fenol (23,79 g, 139,44 mmol), agitando durante 4 h a t.a. Se añadieron 1000 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (1000 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (1000 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (1000 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90b (22,0 g, sólido amarillo), rendimiento: 50,7 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,69 (br. s., 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Etapa 2
1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90b (15,0 g, 48,65 mmol) en 100 mL de DMF, se añadió carbonato de cesio (31,7 g, 97,3 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (11,0 g, 55,95 mmol), agitando durante 3 h a 100 °C. Se añadieron 300 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, la mezcla se extrajo con EA (300 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (300 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (300 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90c (9,5 g, aceite amarillo), rendimiento: 46,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43-7,29 (m, 6H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz,1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,76 (qd, J = 7,0, 9,2 Hz, 2H), 3,52 (qd, J = 7,0, 9,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Etapa 3
2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió 1'-(2,2-dietoxi)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo
90c (9,5 g, 22,38 mmol) en 100 mL de DCM y 30 mL de agua, se añadieron gota a gota 100 mL de ácido trifluoroacético a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 150 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, la mezcla se extrajo con DCM (150 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (150 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (150 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2 '-oxo-1 '-(2 oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90d (7,0 g, aceite amarillo), rendimiento: 89,3 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,68 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45-7,27 (m, 6H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz,1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,68-4,39 (m, 4H), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Etapa 4
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo Se disolvió 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo
90d (7,0 g, 19,98 mmol) en 50 mL de etanol, se añadió 1,2-ciclohexanodiona (2,69 g, 23,97 mmol), acetato de amonio (7,7 g, 99,9 mmol), a reflujo y agitando durante 4 h. Se añadieron 150 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, la mezcla se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto de 2 '-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90e (7,0 g, sólido amarillo).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 6H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,49-4,38 (m, 2H), 4,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60-2,38 (br, 4H), 1,76 (br. s., 4H).
Etapa 5
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90e (7,0 g, 15,82 mmol) en 50 mL de DMf , se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (3,32 g, 17,4 mmol), carbonato de cesio (7,73 g, 23,73 mmol), yoduro de potasio (0,131 g, 0,791 mmol), agitando durante 3 h a 90 °C. Se añadieron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (100mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4.5.6.7- tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90f (4,8 g, sólido amarillo), rendimiento: 52,2 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 6H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61-2,51 (br, 2H), 2,49-2,38 (br, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 6H).
Etapa 6
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de bencilo 90f (0,2 g, 0,36 mmol) en 2 mL de etanol, se añadió formiato de amonio (22,8 mg, 0,36 mmol), Pd/C (20 mg), agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 30 mL de H2O, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4.5.6.7- tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato 90 (34,5 mg, sólido blanco), rendimiento: 77,3 %.
EM m/z (ESI): 447,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,14 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,61 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 2,45-2,59 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,76-1,94 (m, 6H).
Realización 91
1 -(1 -m e t i lc ic lo p ro p a n o -1 -c a rb o n il) -1 '-( (1 -(4 ,4 ,4 - t r i f lu o ro b u t i l) -4 ,5 ,6 ,7 - te t ra h id ro -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 -il)m e t il)e s p iro [a z e t id in e -3 ,3 '-p ir ro l[2 ,3 -c ]p ir id in a ]-2 '-o n a
Figure imgf000056_0001
1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona Se disolvió
1'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 91a (0,1 g, 0,19 mmol) en 1 mL de DCM, se añadieron 0,5 mL de ácido trifluoroacético, agitando durante 0,5 h a t.a. Se añadieron 30 mL de disolución acuosa de NaOH 1 N, la mezcla se extrajo con DCM (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto T-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 91b (110, sólido amarillo).
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 87,77 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 2,59 (br. s., 2H), 2,46 (br. s., 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,81 (d, J = 4,77 Hz, 2H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H).
Etapa 2
1-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidine-3,3'-pirrol[2,3-c]piridina]-2'-ona
Se disolvió T-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 91b (110 mg, 0,26 mmol) en 1 mL de EA, se añadió ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (32 mg, 0,32 mmol), TEA (53 mg, 0,53 mmol), se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifosforoso de tripropilo (251 mg, 0,39 mmol), agitando durante 16 h a t.a. Se añadieron 30 mL de disolución acuosa de NaOH 1 N, la mezcla se extrajo con EA (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución acuosa de NaOH 1 N (30 mL x 2), disolución acuosa de HCl 0,1 N (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo 1-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-T-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrol[2,3-c]piridina]-2'-ona 91c (60 mg, sólido blanco), rendimiento: 45,6 %.
EM m/z (ESI): 501,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,66 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,84-4,64 (m, 2H), 4,38 (br. s., 1H), 4,18 (br. s., 1H), 4,09 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 2,59-2,48 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 10,54, 16,31 Hz, 2H), 1,91-1,78 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,14 (br. s., 2H), 0,65 (d, J = 2,26 Hz, 2H).
Realización 92
1-acetil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000057_0001
Etapa 1
1-acetil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 92a (150 mg, 0,36 mmol) en 5 mL de DCM, se añadió TEA (70 mg, 0,69 mmol), se añadió gota a gota cloruro de acetilo (40 mg, 0,51 mmol), agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-acetil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 92 (4 mg, sólido blanco), rendimiento: 2,4 %.
EM m/z (ESI): 461,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,73 (br. s., 1H), 7,39 (br. s., 1H), 7,27 (br. s., 1H), 7,06 (br. s., 1H), 5,26 (br. s., 2H), 4,46-4,62 (m, 2H), 4,37 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,24 (br. s., 3H), 2,52-2,72 (m, 4H), 2,38 (d, J = 4,77 Hz, 2H), 2,02 (br. s., 5H), 1,90 (d, J = 5,52 Hz, 4H).
Realización 93
1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000058_0001
Etapa 1
1-(cidopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 93a (125 mg, 0,30 mmol) en 5 mL de DCM, se añadió TEA (45 mg, 0,45 mmol), se añadió gota a gota cloruro de ciclopropionilo (37 mg, 0,36 mmol), agitando durante 4 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 93 (35 mg, sólido blanco), rendimiento: 24,1 %.
EM m/z (ESI): 487,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,66 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,70 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 2,58-2,46 (m, 4H), 2,35-2,21 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, 6H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,03-0,87 (m, 4H).
Realización 94
1-propionil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000058_0002
Etapa 1
1 -p ro p io n il-1 '-( (1 -(4 ,4 ,4 - t r i f lu o ro b u t i l ) -4 ,5 ,6 ,7 - te t ra h id ro -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 - i l)m e t i l) e s p iro [a z e t id in a -3 ,3 '- in d o lin a ]-2 '-o n a
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 94a (0,6 g, 0,72 mmol) en 10 mL de DCM, se añadió TEA (0,21 g, 2,15 mmol), se añadió gota a gota cloruro de propionilo (0,13 g, 1,43 mmol), agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (100 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-propionil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 94 (60 mg, sólido blanco), rendimiento: 17,6 %.
EM m/z (ESI): 475,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,34-2,19 (m, 4H), 1,91-1,73 (m, 6H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Realización 95
1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2 '-ona
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2 '-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 95a (0,1 g, 0,24 mmol) en 10 mL de DCM, se añadió TEA (73 mg, 0,72 mmol), se añadió gota a gota cloruro de 2-metilpropionilo (38 mg, 0,36 mmol), agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con eA (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(isobutiril)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 95 (30 mg, sólido blanco), rendimiento: 24,9 %.
EM m/z (ESI): 489,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,61 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 5,05-4,92 (m, 2H), 4,56 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,10-3,91 (m, 2H), 2,63-2,44 (m, 5H), 2,31-2,05 (m, 2H), 1,81 (br. s., 6H), 1,20 (d, J = 6,78 Hz, 6H). Realización 96
1 -(2 ,2 -d if lu o ro a c e t i l) -1 '-( (1 -(4 ,4 ,4 - t r i f lu o ro b u t i l) -4 ,5 ,6 ,7 - te tra h id ro -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 - i l)m e t i l )e s p iro [a z e t id in a -3 ,3 '-in d o lin a ]-2 '-o n a
Figure imgf000060_0001
Etapa 1
1-(2,2-difluoroacetil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 96a (0,1 g, 0,24 mmol) en 2 mL de EA, se añadió TEA (48 mg, 0,478 mmol), ácido difluoroacético (23 mg, 0,24 mmol), anhídrido de ácido trifosforoso de tripropilo (0,23 g, 0,36 mmol), agitando durante 1,5 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(2,2-difluoroacetil)-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 96 (22 mg, sólido blanco), rendimiento: 18,2 %. EM m/z (ESI): 519,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 6H).
Realización 97
1-(metilsulfonil)-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-2'-ona
Figure imgf000061_0001
Etapa 1
1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 97a (0,1 g, 0,24 mmol) en 2 mL de DCM, se añadió TEA (24 mg, 0,24 mmol), se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (50 mg, 0,44 mmol), agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 97 (25 mg, sólido blanco), rendimiento: 21,1 %. EM m/z (ESI): 497,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,72 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,38 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,45-2,59 (m, 4H), 2,24-2,35 (m, 2H), 1,77-1,94 (m, 6H).
Realización 98
1-(ciclopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000061_0002
Etapa 1
1-(ciclopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 98a (0,12 g, 0,29 mmol) en 2 mL de DCM, se añadió TEA (87 mg, 0,86 mmol), se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanosulfonilo (48 mg, 0,34 mmol), agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(cidopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 98 (35,6 mg, sólido blanco), rendimiento: 22,6 %.
EMm/z (ESI): 523,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,62-2,43 (m, 4H), 2,37-2,21 (m, J = 5,5 Hz, 2H), 2,02-1,63 (m, J = 8,0 Hz, 6H), 1,23-1,10 (m, 4H).
Realización 99
1-(isopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000062_0001
Etapa 1
1-(isopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 99a (0,38 g, 0,91 mmol) en 4 mL de DCM, se añadió TEA (0,46 g, 4,54 mmol), se añadió gota a gota cloruro de isopropanosulfonilo (0,39 g, 2,72 mmol) a 0 °C, agitando durante 3 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(isopropanosulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d] imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 99 (5 mg, sólido blanco), rendimiento: 1,05 %.
EM m/z (ESI): 525,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,94 (m., 1H), 4,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33-2,19 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Realización 100
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000063_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
1'-(2,2-dietoxietil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 100a (0,60 g, 1,59 mmol) en 4,5 mL de DCM y 1,5 mL de H2O, se añadieron 4,5 mL de ácido trifluoroacético a 0 °C, agitando durante 1 h a t.a. en atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió carbonato de potasio para neutralizar la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con DCM (15 mL ^ 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (15 mL ^ 2) , disolución saturada de cloruro de sodio (15 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 2-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 100b (0,41 g, aceite amarillo), rendimiento: 75,9 %.
Etapa 2
1'-((4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxo-1'-(2-oxoetil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 100b (0,90 g, 2,67 mmol) en 5 mL de etanol, se añadió 2,3-butanodiona (0,14 g, 1,58 mmol), acetato de amonio (0,51 g, 6,6 mmol), agitando a reflujo durante 4 h en atmósfera de gas nitrógeno. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se extrajo con EA (20 mL x 3) , las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (15 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (15 mLx 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1'-((4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 100c (0,60 g, sólido blanco), rendimiento: 74,0 %.
EM m/z (ESI): 369,1 [M+1]
Etapa 3
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
1'-((4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 100c (0,36 g, 0,98 mmol) en 5 mL de acetonitrilo, se añadió acetato de 4-bromobutilo (0,23 g, 1,17 mmol), carbonato de potasio (0,14 g, 0,98 mmol) y yoduro de potasio (0,16 g, 0,98 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 18 h en atmósfera de gas nitrógeno. La disolución de reacción se filtró, se lavó con agua, se extrajo con EA (20 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (15 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (15 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido amarillo. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1'-((1 -(4-hidroxibutil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 100 (0,14 g, sólido blanco), rendimiento: 47,5 %.
EM m/z (ESI): 441,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,63(d, J = 7,6 Hz,1H), 7,41-6,95 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,31 (t, J = 6 Hz, 6H).
Realización 101
1'-((4,5-dietil-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000064_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-(2-oxo-2-((4-oxobutil-3-il)oxi)etil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió ácido 2-(1-(etoxicarbonil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]acético 101a (1,00 g, 3,29 mmol) en 5 mL de DCM, se añadió cloruro de oxalilo (1,67 g, 13,16 mmol), agitando durante 1 h a t.a., se añadió 4-hidroxihexano-3-ona (0,46 g, 3,94 mmol) en 5 mL de DCM, agitando durante 3 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (50 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxo-1'-(2-oxo-2-((4-oxobutil-3-il)oxi)etil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 101b (0,90 g, aceite amarillo), rendimiento: 61,2 %. RMN 1H (400 MHz, CDCL3 ) 87,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,3, 7,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,53-4.40 (m, 3H), 4,24-4,12 (m, 4H), 2,43 (dq, J = 1,5, 7,2 Hz, 2H), 1,94-1,71 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Etapa 2
1'-((4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2 '-o x o -1 '-(2 -o x o -2 -((4 -o x o b u t il-3 - il)o x i)e t i l)e s p iro [a z e t id in a -3 ,3 '- in d o lin a ]-1 -c a rb o x ila to d e e tilo 101 b (0 ,80 g, 1 ,99 m m o l) e n 4 m L d e x ile n o , s e a ñ a d ió a c e ta to d e a m o n io (1 ,53 g, 19 ,88 m m o l) , h a c ie n d o re a c c io n a r d u ra n te 40 m in en microondas a 16 °C. Se añadieron 10 mL de agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con EA (10 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (10 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (10 mLx 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina con el sistema eluyente C para obtener 1'-((4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 101c (60 mg, aceite amarillo), rendimiento: 7,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 87,53 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,23-4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,53-2,47 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Etapa 3
1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo Se disolvió 1-((4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo 101c (70 mg, 0,18 mmol) en 5 mL de DMF, se añadió acetato de 4-bromobutilo (107 mg, 0,55 mmol), carbonato de cesio (179 mg, 0,55 mmol) y yoduro de potasio (3,0 mg, 0,01 mmol) a 90 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 90 °C. La disolución de reacción se filtró, se lavó con agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (15 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (15 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo de purificó mediante cromatografía en capa fina con el sistema eluyente C para obtener un aceite amarillo. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 0,5 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-((1-(4-hidroxibutil)-4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 101 (7 mg, sólido blanco), rendimiento: 38,2 %.
EM m/z (ESI): 455,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,21 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,17-7,11 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,67-1,45 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,11 (dt, J = 4,2, 7,6 Hz, 6H).
Realización 102
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000065_0001
Etapa 1
2-bromociclopentan-1-ona
Se añadió ciclopentanona 102a (5,04 g, 59,9 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (1,14 g, 5,99 mmol) al matraz con tres bocas, se añadió N-bromosuccinimida (10,66 g, 59,9 mmol) en porciones a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 200 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (200 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2-bromociclopentan-1-ona 102b (7,6 g, líquido amarillo claro), rendimiento: 62,3 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,26-4,18 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,28-2.16 (m, 3H), 2.07-1,98 (m, 1H).
Etapa 2
2-hidroxiciclopenta-2-en-1-ona
Se disolvió 2-bromociclopentan-1-ona 102b (0,84 g, 5,14 mmol) en 10 mL de H2O (precalentada a 98 °C), se añadieron 10 mL de FeCh (1,65 g, 10,17 mmol) en H2O (precalentada a 80 °C), agitando durante 10 min a 98 °C. La disolución de reacción se enfrió a 40 °C, se añadieron 10 mL de disolución acuosa saturada de sulfato de amonio, la mezcla se extrajo con EA (200 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (200 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 2-hidroxiciclopenta-2-en-1-ona 102c (0,24 g, aceite amarillo).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,57 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,65 (br. s., 1H), 2,54-2,50 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H).
Etapa 3
2'-oxo-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo Se disolvió 2-hidroxiciclopenta-2-en-1-ona 102c (85 mg, 0,87 mmol) en 4 mL de etanol, se añadió 2'-oxo-1'-(2-etoxi)-espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (0,26 g, 0,87 mmol), carbonato de amonio (0,33 g, 4,33 mmol), agitando durante 2 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 20 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxo-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 102d (50 mg, sólido amarillo).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,53 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,69-2,58 (m, 4H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,29 (d, J = 4,0 Hz, 6H).
Etapa 4
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 102d (50 mg, 0,13 mmol) en 1 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (30 mg, 0,16 mmol), carbonato de cesio (85 mg, 0,26 mmol), agitando durante 2 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (30 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 2'-oxo-1cenium carbonato-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 102 (7,5 mg, sólido blanco), rendimiento: 11,6 %.
EM m/z (ESI): 491,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,94-4,93 (m, 1H), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
Realización 103
Icenium carbonato-((1-(4-hidroxibutil)-1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000067_0001
Etapa 1
1'-((1-(4-hidroxibutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
2'-oxo-3'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)-2',3'-dihidroespiro[azetidina-3,1'-indeno]-1-carboxilato de isopropilo 103a (0,1 g, 0,26 mmol) en 2 mL de dMs O, se añadió acetato de 4-bromobutilo (62 mg, 0,32 mmol), carbonato de cesio (0,17 g, 0,53 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un aceite amarillo. Se añadieron 2 mL de disolución acuosa de NaOH 1 M para disolver, agitando durante 1 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-((1-(4-hidroxibutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 103 (21 mg, sólido blanco), rendimiento: 14,99 %.
EM m/z (ESI): 453,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,51-2,42 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,54­ 1,44 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Realización 104
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-((1,4,5,6-tetrahidrocidopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo Se disolvió 2'-oxo-1'-(2-etoxi)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 102c (1 g, 3,47 mmol) en 10 mL de etanol, se añadió 2-hidroxiciclopentano-2-enona (0,34 g, 3,47 mmol), acetato de amonio (1,34 g, 17,34 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 100 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxo-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 104b (200 mg, sólido amarillo), rendimiento: 15,74 %.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,50-2,39 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2
2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
2'-oxo-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 104b (0,2 g, 0,55 mmol) en 10 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (0,10 g, 0,55 mmol), carbonato de cesio (0,36 g, 1,09 mmol), agitando durante 1 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 104 (90 mg, sólido blanco), rendimiento: 34,6 %.
EM m/z (ESI): 477,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,65 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,37 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 4,24-4,15 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,91 (br. s., 2H), 1,31 (t, J = 7,03 Hz, 3H). Realización 105
1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000069_0001
Etapa 1
1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 105a (6,0 g, 21,87 mmol) en 50 mL de DCM, se añadió ácido trifluorometanosulfónico (22,5 g, 197,3 mmol), agitando durante 16 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite negro. Se añadieron 25 mL de DCM (7,86 g, 77,72 mmol), se añadió cloruro de isobutirilo (2,8 g, 26,25 mmol) a 0 °C, agitando durante 4 h a t.a. Se añadieron 100 mL de agua, la mezcla se extrajo con DCM (80 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105b (4,2 g, sólido amarillo), rendimiento: 78,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,68-7,62 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,33 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,70 (d, J = 8,03 Hz, 6H).
Etapa 2
1'-(2,2-dietoxi)-1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105b (4,2 g, 17,1 mmol) en 20 mL de DMF, se añadió 2-bromo-1,1-dietoxil-etano (3,37 g, 17,1 mmol), carbonato de cesio (9,30 g, 28,54 mmol), yoduro de potasio (0,24 g, 1,43 mmol), agitando durante 16 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 100 mL de agua, se extrajo con DCM (80 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1'-(2,2-dietoxi)-1'-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105c (4,2 g, aceite amarillo), rendimiento: 67,0 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,68-7,62 (m, 1H) 7,41-7,32 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,70 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 8,03 Hz, 1H) 4,50 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 8,03 Hz, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2 H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Etapa 3
2-(1-isobutiril-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído
Se disolvió 1'-(2,2-dietoxi)-1'-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105c (3,50 g, 9,71 mmol) en 30 mL de DCM, se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, la mezcla se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 1'-(2,2-dietoxi)-1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105d (3,0 g, aceite marrón oscuro). Etapa 4
1-isobutiril-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-(2,2-dietoxi)-1-isobutirilespiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105d (3,21 g, 11,21 mmol) en 50 mL de etanol, se añadió 2-hidroxiciclopentano-2-enona (1 g, 10,19 mmol), acetato de amonio (3,93 g, 50,95 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 100 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1 -isobutiril-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105e (500 mg, sólido amarillo), rendimiento: 11,44%.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,48 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 4,91 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 4H), 2,53 (td, J = 6,78, 13,55 Hz, 1H), 2,47-2,39 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,78 Hz, 6H).
Etapa 5
1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1-isobutiril-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105e (0,2 g, 0,55 mmol) en 10 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (0,12 g, 0,60 mmol), carbonato de cesio (0,36 g, 1,10 mmol), agitando durante 1 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-l,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 105 (100 mg, sólido amarillo), rendimiento: 38,0 %.
EM m/z (ESI): 475,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,64 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,69-2,56 (m, 3H), 2,50 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 2,31-2,13 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,03 Hz, 6H).
Realización 106
1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Figure imgf000071_0001
Etapa 1
1- (metilsulfonil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de terc-butilo 106a (12,0 g, 43,75 mmol) en 50 mL de DCM, se añadió ácido trifluoroacético (22,5 g, 197,3 mmol), agitando durante 16 h a t.a. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener un aceite negro. Se añadieron 25 mL de DCM, TEA (7,86 g, 77,72 mmol), se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,67 g, 23,32 mmol) a 0 °C, se añadieron 50 mL de agua, la mezcla se extrajo con DCM (80 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1-(metilsulfonil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106b (4,2 g, sólido amarillo), rendimiento: 77,1 %.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,68-7,62 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,33 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H).
Etapa 2
1'-(2,2-dietoxi)-1-(metilsulfonil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1'-(metilsulfonil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106b (3,6 g, 14,27 mmol) en 20 mL de DMF, se añadió 2- bromo-1,1-dietoxil-etano (3,37 g, 17,12 mmol), carbonato de cesio (9,30 g, 28,54 mmol), yoduro de potasio (0,24 g, 1,43 mmol), agitando durante 16 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 100 mL de agua, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (200 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 1'-(2,2-dietoxi)-1'-(metilsulfonil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106c(4,2 g, aceite amarillo), rendimiento: 75,89 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 57,68-7,62 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,31 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,16 (t, J = 8,03 Hz, 6H).
Etapa 3
2-(1-(metilsulfonil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído
Se disolvió 1'-(2,2-dietoxi)-1-(metilsulfonil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106c (4,2 g, 11,4 mmol) en 20 mL de DCM y 8 mL de H2O, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (31,0 g, 271,9 mmol) a 0 °C, agitando durante 2 h a t.a. Se añadió carbonato de sodio para ajustar el pH a 9, la mezcla se extrajo con DCM (80 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (80 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (80 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 2-(1-(metilsulfonil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído 106d (3,2 g, sólido amarillo).
Etapa 4
1'-(metilsulfonil)-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 2-(1-(metilsulfonil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1'-il)acetaldehído 106d (3,1 g, 10,53 mmol) en 25 mL de etanol, se añadió 2-hidroxiciclopentano-2-enona (1,24 g, 12,64 mmol), acetato de amonio (4,06 g, 52,65 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 100 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrajo con EA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución C para obtener 1-(metilsulfonil)-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106e (420 mg, sólido amarillo), rendimiento: 8,57 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla ) 57,68-7,62 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,33 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,48-2,39 (m, 2H).
Etapa 5
1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
Se disolvió 1-(metilsulfonil)-1'-((1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106e (0,2 g, 0,54 mmol) en 5 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (0,12 g, 0,64 mmol), carbonato de cesio (0,35 g, 1,07 mmol) y yoduro de potasio (8,9 mg, 0,05 mmol), agitando durante 8 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona 106 (42 mg, sólido blanco), rendimiento: 15,56%.
EM m/z (ESI): 483,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,75-7,69 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 5,00 (br. s., 2H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 2H), 4,18-4,08 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H).
Realización 107
1'-((1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000073_0001
Etapa 1
4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió ciclohexano-1,2-diona 107a (200,00 g, 1,78 mol) y formiato de formilmetilo en 2,00 L de etanol, se añadió acetato de amonio (687,5 g, 3,57 mol), agitando durante 12 h a 90 °C. La disolución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 107b (48,00 g, sólido blanco), rendimiento: 13,61 %.
RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 84,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65-2,55 (m., 4H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2
1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 107b (1,00 g, 5,15 mmol) en 8 mL de DMF anhidro, se añadió secuencialmente 4-bromobutil-1-eno (1,06 g, 7,85 mmol), carbonato de cesio (3,36 g, 10,30 mmol), yoduro de potasio (85,49 mg, 515,00 pmol), agitando durante 2 h a 90 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 100 mL de EA, se lavó secuencialmente con agua (100 m L^2) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 107c (1,2 g, aceite amarillo). Etapa 3
(1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (596,57 mg, 15,72 mmol) en 10 mL de THF anhidro, se añadió lentamente gota a gota 1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de etilo 107c (1,30 g, 5,24 mmol) en 10 mL de THF en estado de baño de hielo y, durante el periodo de adición, la temperatura de la disolución de reacción no fue superior a 5 °C. Después de agitar durante 1 h a t.a., se añadió agua de hielo para enfriar rápidamente la reacción en estado de baño de hielo, la disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener (1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 107d (450 mg, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 85,90-5,65 (m, 1H), 4,99-5,30 (m, 2H), 4,63 (s,2H), 3,89-4,06 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 6H), 1,83-1,82 (m, 4H).
Etapa 4
1'-((1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1 carboxilato de isopropilo
Se disolvió (1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol 107d (100,00 mg, 0,48 mmol) en 5 mL de THF anhidro, se añadió secuencialmente 6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (171,45 mg, 0,58 mmol) y trifenilfosfina (152,58 mg, 0,58 mmol), a continuación se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (117,63 mg, 0,58 mmol) en estado de baño de hielo. Después de agitar durante 16 h a t.a., la disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (30 mL * 2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1'-((1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 107 (30 mg, sólido blanco), rendimiento: 12,81 %.
EM m/z (ESI): 483,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,62 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,09 (s, 1H), 5,85-5,73 (m, 2H), 5,12­ 5,02 (m, 3H), 4,37-4,26 (m, 3H), 4,22-4,12 (m, 3H), 4,09-3,96 (m, 3H), 2,61-2,47 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 2H), 1,90­ 1,77 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,27 Hz, 6H).
Realización 108
2'-oxo-1'-((7-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000074_0001
Etapa 1
2'-oxo-1'-((7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]azetidin-2-il)metil)espiro[imidazol-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxo-1'-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d] azetidin-2-il)metil)espiro[imidazol-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 108a (1,00 g, 2,54 mmol) en 20 mL de ácido acético y 20 mL de agua, se añadió nitrato cérico de amonio (8,34 g, 15,21 mmol), agitando durante 2 h a t.a. Se añadieron 30 mL de agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con EA (30 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 2'-oxo-1'-((7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]azetidina-2-il)metil)espiro[imidazol-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 108b (300 mg, sólido amarillo), rendimiento: 28,92 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,03 (br. s., 1H), 5,14­ 4,85 (m, 3H), 4,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,18-4,12 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 6H).
Etapa 2
2'-oxo-1'-((7-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2'-oxo-1'-((7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]azetidina-2-il)metil)espiro[imidazol-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 108b (298,17 mg, 0,73 mmol) y 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (139,42 mg, 0,73 mmol) en 20 mL de DMF anhidro, se añadió carbonato de cesio (475,70 mg, 1,46 mmol), agitando durante 4 h a 80 °C. Se añadieron 30 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (30 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (30 ml x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (30 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 2-oxo-1-((7-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidine-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 108 (60 mg, sólido blanco), rendimiento: 28,92 %. EM m/z (ESI): 541,2 [M+23]
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,95-4,94 (m, 1H), 4,46 (t, J2 = 7,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30-2,29 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Realización 109
1-((7-hidroxM-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000075_0001
Etapa 1
1-((7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió 2-oxo-1-((7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]azetidina-2-il)metil)espiro[imidazol-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 109a (600 mg, 1,47 mmol) en 10 mL de metanol, se añadió borohidruro de sodio (166,83 mg, 4,41 mmol), agitando durante 12 h a t.a. Se añadieron 50 mL de agua, la mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 mL x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1-((7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 109b (360 mg, sólido amarillo).
Etapa 2
1-((7-hidroxi-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3 indolina]-1-carboxilato de isopropilo
Se disolvió
1'-((7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo 109b (360 mg, 0,877 mmol) y 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (335,01 mg, 1,75 mmol) en 10 mL de DMF anhidro, se añadió carbonato de cesio (571,51 mg, 1,75 mmol), agitando durante 2 h a 80 °C. Se añadieron 50 mL de agua, la mezcla se extrajo con EA (50 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (50 ml x 3), disolución saturada de cloruro de sodio (50 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se separaron un par de enantiómeros 109 mediante CFS, 1-((7-hidroxi-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo (10 mg, sólido blanco), rendimiento: 28,92 % y (12 mg, sólido blanco), rendimiento: 28,92 %, respectivamente.
EM m/z (ESI): 521,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz,1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,95-4,94 (m, 1H), 4,46 (t, J2 = 7,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30-2,29 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Realización 110
Etil 1'-((4-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000076_0001
Etapa 1
1-((7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2-oxoespiro[azetidina-3,3-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió 3-metilciclohexa-1,2-diona 110a (0,52 g, 4,16 mmol) en 30 mL de etanol, se añadió 2'-oxo-1'-(2-etoxi)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo (1,2 g, 4,16 mmol) y acetato de amonio (1,6 g, 20,8 mmol), agitando durante 8 h a 80 °C. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 100 mL de disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrajo con eA (100 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (100 mL * 2), disolución saturada de cloruro de sodio (100 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema eluyente C para obtener 1'-((7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 110b (1,1 g, sólido amarillo), rendimiento: 67,70 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 57,53 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,37-7,25 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 1H), 4,97-4,84 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 3,01, 8,28 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 2,49 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 5H), 1,20 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
Etapa 2
1'-((4-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo
Se disolvió
1'-((7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 110b (0,2 g, 0,51 mmol) en 10 mL de DMF, se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (0,11 g, 0,56 mmol), carbonato de cesio (0,33 g, 1,01 mmol), agitando durante 1 h a 80 °C. La disolución de reacción se enfrió a t.a., se añadieron 30 mL de agua, se extrajo con EA (20 mL * 3), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con agua (20 mL x 2), disolución saturada de cloruro de sodio (20 mL * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida, se usó CLAR preparativa para purificar y se obtuvo el producto deseado 1'-((4-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo 110 (100 mg, sólido blanco), rendimiento: 38,3 %. EM m/z (ESI): 505,5 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,64 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 14,56 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,03 Hz, 4H), 4,04 (t, J = 7,91 Hz, 2H), 2,66-2,79 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 2H), 2,25 (dd, J = 1067, 16,44 Hz, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 3H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,17-1,26 (m, 3H).
Experimento 1: evaluación in vitro
Ensayo de ECP de cepa larga de VRS
Objetivo experimental:
Detectar los valores de CE50 y CC50 de compuestos anti-virus del tracto respiratorio VRS mediante el ensayo del efecto citopático.
Materiales experimentales:
Líneas celulares: Hep2
Cepa de virus: virus del tracto respiratorio VRS (cepa larga A)
Medio de cultivo celular (DMEM/F12, Gibco n.° 11330, añadir 10 % de suero Gibco n.° 16140 y 1 % de penicilinaestreptomicina (penicilina 5000 UI/mL, estreptomicina 10 mg/mL), Gibco n.° 15140)
Tripsina (Gibco n.° 12605010)
PBS (Thermo n.° SH30264.01)
Azul de tripano (Cat. Invitrogen n.° 15250061)
CCK-8 (Dojindo n.° CK04-20)
Incubadora de CO2, Thermo 240 I
Multidrop, Thermo
Ensamblador de placas POD 810, Labcyte
Contador de células portátil automatizado Scepter, Millipore
Espectrofotómetro de microplacas, Molecular Device.
Procedimiento y método experimental:
A) Vacunación de células (células Hep2)
1) absorber el medio de cultivo del cultivo celular, lavar con 10 mL de PBS;
2) añadir tripsina precalentada a un matraz limpio, girar el matraz para que quede cubierto uniformemente de tripsina. Y, a continuación, aspirarlo y colocarlo en la incubadora de CO2 al 5 % y 37 °C para digerir;
3) se usaron 10~15 mL de medio de cultivo para suspender las células cada T150, absorber 0,1 mL y a continuación diluirlo 2 veces contadas mediante disolución de azul de tripano;
4) diluir las células a 5 * 104/mL con el medio de cultivo, las células diluidas se añadieron a una placa Corning 384 (Cat. 3701) (30 pL/pocillo, 1500 células/pocillo)) con un separador de líquidos automático (Scientific Thermo). La placa de células se centrifugó (300 rpm) para hacer las células adherentes a la pared, se colocó en una incubadora de CO2 al 5 % y 37 °C durante la noche.
B) Toma de muestras de compuesto
1) El compuesto en 100 % de DMSO se sometió a una dilución semilogarítmica, a continuación se añadió a la placa de células con un manipulador de líquidos Echo. Garantizar que la concentración final de DMSO sea 1 %.
Figure imgf000078_0002
2) Pocillo de control de células: no se añadió ningún compuesto ni virus; pocillo de control de virus: no se añadió ningún compuesto.
c) Inoculación de virus:
diluir los virus VRS a 100 DICT50/30 pL con medio cultivado con células a 4 °C y a continuación añadir los virus diluidos a una placa de células (30 pL/pocillo) con un distribuidor automático de líquidos Multidrop® y a continuación colocar en una incubadora de cultivos de CO2 al 5 % y 37 °C durante 5 días.
d) Detección de citopatía:
1) después de 5 días, observar el cambio patológico en cada pocillo. En condiciones normales, no hay cambio patológico en el pocillo de control de células y hay un cambio patológico completo en el pocillo de control de virus; 2) añadir CCK-8 (Dojindo-CK04-20, 6 pL/pocillo) a una placa de 384 pocillos con el
distribuidor automático de líquidos Multidrop® ;
3) colocar la placa en una incubadora de CO2 al 5 % y 37 °C durante 3~4 h, leer el valor de absorbancia con el dispositivo SPECTRA max 340PC_Molecular device a 450 nm y 630 nm;
4) análisis de datos.
Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 1:
Tabla 1 Resultados experimentales de CE50/CC50 del ensayo de ECP
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000081_0001
    cada uno de X1 , X2 , X3 , X4 representa independientemente N o CH opcionalmente sustituido;
    R2 se selecciona entre un alquilo C1-6 o un alquenilo C2-6 que está opcionalmente sustituido por 0~3 halógenos, NH2 , CN u OR4, uno de -C(=O)-, -S(=O)- o -S(=O)2- está opcionalmente insertado en la cadena carbonada; R4 es H;
    Z representa NH, (Rs )t(CH2)q o (CH2)q(Rs )t opcionalmente sustituido, R5 se selecciona entre C=O, C=S, S(=O), S(=O)2 , O S, t es 0 o 1, q es 0, 1, 2 o 3, t y q no son 0 al mismo tiempo;
    cada uno de U o V representa independientemente (NH)r i(R6)r2(CH2)r3, (R6)r2(NH)r i(CH2 )r3, (CH2)r3(NH)r i(R6)r2, (NH)r i(CH2)r3(R6)r2, (R6)(CH2)r3(NH)r1 o (CH2 )r3(R6)r2(NH)r1 opcionalmente sustituido, R6 se selecciona entre C=O, C=S, S(=O), S(=O)2 , O S, cada uno de n, r3 se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 o 3, r2 es 0 o 1, que n, r2 y r3 sean 0 simultáneamente significa que U o V representa un enlace sencillo solo para la conexión, y U y V no son enlaces sencillos al mismo tiempo;
    L representa O, S, S=O, S(=O)2 o NH opcionalmente sustituido;
    el sustituyente en L se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)Oalquilo C1 -6 , -C(=O)alquilo C1 -6 , -S(=O)2alquilo C1 -6 ,
    -S(=O)2cicloalquilo C3-6, -C(=O)cicloalquilo C3-5, -C(=O)Ocicloalquilo C3-6 y -CHO que no está sustituido o está sustituido por un halógeno o un hidroxilo o un amino;
    el sustituyente en Z, U, V, X1 , X2 , X3 , X4 se selecciona entre un halógeno, CN, =O, =S, OH, SH, NH2 , PH2 ; opcionalmente, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo contiene uno o más de uno centros quirales;
    uno de D-m se selecciona entre un enlace sencillo o -C(Rd 1)(Rd2)-, otro se selecciona entre -C(Rd 1)(Rd2)-, -C(=O) -, -S(=O)- o -S(=O)2-, los dos restantes se seleccionan entre -C(Rd i)(Rd2)-;
    cada uno de Rd i, Rd2 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2 , CH3 , CH2 NH2 o CH(NH2)2.
    2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    R2 se selecciona entre
    Figure imgf000082_0001
    R4 es H.
    3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Z representa C=O, C=S o CH2 opcionalmente sustituido.
    4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde cada uno de U, V representa independientemente C=O CH2, (CH2)2, O(CH2)2, (CH2)2O, NH(C=O), (C=O)NH opcionalmente sustituido.
    5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde
    el sustituyente en L se selecciona entre
    Figure imgf000082_0002
    6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona entre 62) Isopropil
    1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    64) Isopropil
    1'-((1-(4,4-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    65) Isopropil
    2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    66) Isopropil
    2'-oxo-1'-((1-(2,2,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    67) Isopropil
    1'-((1-(2,2-difluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    68) Isopropil
    1'-((1-(3-metil-2-oxobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    69) Isopropil
    1'-((1-(2,2-difluoro-3-metilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    70) (Z)-Isopropil
    1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-1-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de (Z)-isopropilo;
    71) Isopropil
    1'-((1-(2-fluoro-3-metilbut-2-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    72) Etil
    1'-((1-isopentil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    73) Etil
    1'-((1-(3-fluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    74) Etil
    1'-((1-(3-cianopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    75) Etil
    2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    76) Etil
    1'-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    77) Ciclopentil
    1'-((1-(3-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de ciclopentilo;
    78) Isopropil
    5'-bromo-1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    79) Isopropil
    5'-bromo-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3' indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    80) Isopropil
    5'-doro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    81) Isopropil
    6'-cloro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    82) Isopropil
    6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    83) Etil
    6'-fluoro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    84)
    1- (ciclopropanocarbonil)-6'-fluoro-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    85) Isopropil
    4-doro-1-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]iiriidazol-2- il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    86) Isopropil
    4'-cloro-2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    87) Etil
    2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de etilo;
    88) Isopropil
    2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1',2'-dihidroespiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridina]-1-carboxilato de isopropilo;
    89) 1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]midazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-ona;
    90) 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carbaldehído;
    91) 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidine-3,3'-pirrol[2,3-c]piridina]-2'-ona;
    92) 1-acetil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    93) 1-(ciclopropanocarbonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    94) 1-propionil-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    95) 1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    96) 1-(2,2-difluoroacetil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    97)
    1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    98) 1-(ciclopropilsulfonil)-1-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    99) 1-(isopropilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    100) Isopropil
    1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    101) Etil
    1'-((4,5-dietil-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo; 102) 2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    103) 1'-((1-(4-hidroxibutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    104) Etil
    2'-oxo-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo;
    105) 1-isobutiril-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina-2'-ona;
    106) 1-(metilsulfonil)-1'-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona;
    107) 1'-((1-(but-3-en-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-6'-cloro-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    108) 2'-oxo-1'-((7-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    109) 1'-((7-hidroxi-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de isopropilo;
    110) Etil
    1'-((4-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-2'-oxoespiro[azetidina-3,3'-indolina]-1-carboxilato de etilo.
    7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es
    63) 1'-((1-(4-hidroxibutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2'-ona.
    8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento de infección por virus respiratorio sincitial.
    9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    10. Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de infección por virus respiratorio sincitial.
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