JP6118470B2 - 抗ウイルス剤として使用されるイミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体の薬剤の製造における使用 - Google Patents

抗ウイルス剤として使用されるイミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体の薬剤の製造における使用 Download PDF

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Description

本発明は、抗ウイルス性化合物及び該抗ウイルス性化合物のウイルス感染症の治療用薬剤の製造における使用に関する。特に、本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療のためのイミダゾール誘導体に関する。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、乳児、幼児、老人及び免疫障害を持つ者への重篤な下気道感染症の主な原因である。重度のウイルス感染症は、入院治療を必要とする細気管支炎若しくは肺炎を引き起こすことがあり、又は死に至らしめることがある（非特許文献１）。このウイルス感染症の治療について最近承認されたものにリバビリンがある。リバビリンは、鼻腔内エアロゾルの形態で投与されるヌクレオシド類似体であり、かなりの毒性があり、効果には議論の余地がある。リバビリンに加えて、レスピガム及びシナジスは、それぞれＲＳＶを中和する免疫グロブリン及びモノクローナル抗体である。それらは、ＲＳＶに感染するリスクの高い幼児のための予防的治療用に最近承認された２種の生物学的作用剤である。レスピガム及びシナジスは、非常に高価であるとともに、非経口投与を必要とする。
呼吸器合胞体ウイルスの抑制のために多くの薬を使用することができることが知られている（非特許文献２）。Y. Taoら（特許文献１、１９９８年）は、抗ＲＳＶ活性を示す抗ヒスタミン剤であるセチリジンを開示している。Tidwellらによる非特許文献３（特許文献２、１９８２年）及びDuboviらによる非特許文献４の両者とも、ＲＳＶ抑制剤として一連のグアニル化合物を報告している。Hsuらは、また特許文献３（１９９３年）において抗ＲＳＶ抗ウイルス活性を有する一連の６−アミノピリミドンを開示している。それ以外に、Y. Gluzmanら（特許文献４、１９９７年）及びP. R. Wydeら（非特許文献５）は、ＲＳＶ感染症の治療及び／又は予防のための一連のトリアジン含有化合物を開示している。S. Shigetaらは、非特許文献６において、ピリド［１，２−ａ］ベンゾピロール及びピリミド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールを開示している。これらの化合物は、ＨｅＬａ細胞においてオルトミクソウイルス及びパラミクソウイルスの複製を阻害することがわかっている。グリコール結合基を有するジベンゾイミダゾールは有効な鼻用ウイルス抑制剤でもあることが報告されている（非特許文献７）。他の構造的に関連した化合物は、抗真菌活性を有するジベンゾイミダゾールである（非特許文献８）。ごく最近、Yuらによって、ＲＳＶ感染症を治療及び予防する一連のベンゾイミダゾールが見出されている（特許文献５）。さらに、Theodore Nitzも、Ｈｅｐ−２細胞の組織培養培地の決定にあたりＲＳＶを抑制する式ＩＩＩによって表される一連の化合物を見出している（特許文献６）。
現在、BMS社は、一般構造が式（Ｂ−Ｉ）：
Figure 0006118470
 によって表されるＢＭＳ４３３７７１を開示している。
Viral社は、一般構造が式（Ｂ−ＩＩ）：
Figure 0006118470
 によって表される化合物のクラスを特許文献７に開示している。
AstraZeneca社は、一般構造が式（Ｂ−ＩＩＩ）：
Figure 0006118470
 によって表される化合物のクラスを特許文献８に開示している。
欧州特許出願公開第００５８１４６号 米国特許第４，３２４，７９４号 米国特許第５，２５６，６６８号 オーストラリア公開特許第１４，７０４（Ａ）号 国際公開第００／０４９００号 国際公開第９９／３８５０８号 国際公開第２０１３／０６８７６９号 国際公開第２０１０／１０３３０６号
JAMA, 1997, 277, 12 De Clercq, Int. J. Antiviral Agent, 1996, 7, 193 J. Med. Chem. 1983, 26, 294 Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1981, 19, 649 Antiviral Res. 1998, 38, 31 Antiviral Chem. & Chemother. 1992, 3, 171 Roderickら、J. Med. Chem. 1972, 15, 655 B. Cakirら、Eczacilik Fak Derg. 1988, 5, 71
上述の先行技術の化合物は、呼吸器合胞体ウイルスの抑制のために使用することができるが、活性及び溶解性等の改善は依然として必要とされる。
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）：
Figure 0006118470
Figure 0006118470
Figure 0006118470
Figure 0006118470
 によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
上記式中、
Ａ、Ｅ、Ａ’、Ｅ’、Ａ’’、Ｅ’’、Ａ’’’及びＥ’’’のそれぞれは、独立してＮを表すか、又は任意に置換されたＣＨを表し、
Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’及びＹ’’’のそれぞれは、独立して、任意に置換された（ＣＨ２）ｐを表し、ｐは、０から３の間の整数であり、ｐが０の場合に、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｙ’’’は、ただ連結するための単結合を表し、
点線は、単結合、二重結合又は結合なしを表し、
Figure 0006118470
 中の点線が結合なしを表す場合に、その構造単位は存在せず、
Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’及びＤ’’’のそれぞれは、独立して、Ｃ又はＮを表し、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’又はＤ’’’がＣである場合に、そこにつながる点線は単結合を表し、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’又はＤ’’’がＮである場合に、そこにつながる点線は結合なしを表し、
Ｍ、Ｗ、Ｍ’、Ｗ’、Ｍ’’、Ｗ’’、Ｍ’’’及びＷ’’’のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基を表し、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１’’のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
Ｒ１’’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、非置換又はハロゲン若しくはヒドロキシルによって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｍ、ｍ’及びｍ’’のそれぞれは、独立して、０、１、２、３又は４から選択され、
ｍ’’’は、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’及びＲ２’’’のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
Ｚ及びＺ’のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＮＨ、（Ｒ５）ｔ（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５）ｔを表し、Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｔは０又は１であり、ｑは０、１、２又は３であり、ｔ及びｑは同時に０ではなく、
Ｕ及びＶのそれぞれは、独立して、任意に置換された（ＮＨ）ｒ１（Ｒ６）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３、（Ｒ６）ｒ２（ＮＨ）ｒ１（ＣＨ２）ｒ３、（ＣＨ２）ｒ３（ＮＨ）ｒ１（Ｒ６）ｒ２、（ＮＨ）ｒ１（ＣＨ２）ｒ３（Ｒ６）ｒ２、（Ｒ６）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３（ＮＨ）ｒ１又は（ＣＨ２）ｒ３（Ｒ６）ｒ２（ＮＨ）ｒ１を表し、Ｒ６は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｒ１及びｒ３のそれぞれは、独立して、０、１、２又は３から選択され、ｒ２は０又は１であり、ｒ１、ｒ２及びｒ３が同時に０であることは、Ｕ又はＶがただ連結するための単結合を表すとともに、Ｕ及びＶが同時に単結合ではないことを意味し、
Ｌは、ヘテロ原子又はへテロ原子基を表し、
Ｔ’及びＴ’’のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基を表し、
Ｂは、任意に置換された３員〜８員の脂環式炭化水素を表し、
Ｑ、Ｑ’、Ｑ’’及びＱ’’’のそれぞれは、独立して、任意に置換された５員〜１２員の環状炭化水素又は５員〜１２員の複素環式炭化水素を表し、
任意に上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ又は複数のキラル中心を含み、
任意に構造単位：
Figure 0006118470
 は、
Figure 0006118470
 と置き換えられてよく、
任意に構造単位：
Figure 0006118470
 は、
Figure 0006118470
 と置き換えられてよく、
Ｔ１〜４の０、１又は２つはＮから選択され、残りはＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ１〜４の１つは単結合又は−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選択され、別の１つは−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、残りの２つは−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１及びＲｄ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＲ０１によって任意に置換されているＣ１〜１０アルキル若しくはヘテロアルキル、Ｃ３〜１０環状炭化水素基若しくは複素環式炭化水素基、Ｃ３〜１０環状炭化水素基若しくは複素環式炭化水素基によって置換されたＣ１〜１０アルキル若しくはヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｃ１〜１０アルコキシル、Ｃ１〜１０アルキルアシル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、Ｃ１〜１０アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシカルボニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルスルフィニルから選択され、
ヘテロ原子及びへテロ原子基のそれぞれは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び／又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ３〜ｄ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ０３から選択され、
Ｒ０３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルアシル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、Ｃ１〜１０アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１０シクロアルコキシカルボニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１０シクロアルキルスルフィニルから選択され、
Ｒ０２、Ｒ０３は、Ｒ００１によって任意に置換されており、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシル、ホルミル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニルから選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子及びヘテロ原子基のそれぞれの数は、独立して、０、１、２又は３である、化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の一実施の形態においては、上記点線は、単結合又は二重結合を表し、Ｍ、Ｗ、Ｍ’、Ｗ’、Ｍ’’、Ｗ’’、Ｍ’’’及びＷ’’’のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ又はＮを表す。
本発明の一実施の形態においては、
Figure 0006118470
 は、存在せず、Ｍ、Ｗ、Ｍ’、Ｗ’、Ｍ’’、Ｗ’’、Ｍ’’’及びＷ’’’のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜１２炭化水素基、Ｃ１〜１２複素炭化水素基、Ｃ１〜１２炭化水素が置換したヘテロ原子基、Ｃ１〜１２炭化水素が置換したヘテロ原子基によって置換されたＣ１〜１２炭化水素基、任意に置換されている、−Ｃ１〜１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２ＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜１２ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜１２ＣＮ、−Ｃ０〜１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ０〜１２ＯＣ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｏ（Ｏ＝）ＣＣ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜１２又は−Ｃ０〜１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜１２を表し、ここで上述の基自体は任意に、芳香環、複素芳香環、脂環式環、複素脂環式環、脂肪族鎖及び／又は複素脂肪族鎖の形であり、かつ上記芳香環、複素芳香環、脂環式環、複素脂環式環、脂肪族鎖及び／又は複素脂肪族鎖の数、上記環形成原子及びその数、それらの環の間の結合形若しくは環と鎖との間の結合形又はそれらの鎖の間の結合形は、化学上安定して実現可能であることを前提として全て任意であってよく、上記ヘテロ原子及びヘテロ原子基のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２から選択され、ヘテロ原子又はヘテロ原子基の数は、化学上安定して実現可能であることを前提として任意であってよい。
本発明の一実施の形態においては、Ｍ、Ｗ、Ｍ’、Ｗ’、Ｍ’’、Ｗ’’、Ｍ’’’、Ｗ’’’のそれぞれは、独立して、Ｃ６〜１２アリール基又はヘテロアリール基又はアリールヘテロ原子基、Ｃ３〜８アルシル（alcyl）基又はヘテロアルシル基又はアルシルヘテロ原子基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルヘテロ原子基、Ｃ１〜６ヘテロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基又はアルキニル基、Ｃ２〜６ヘテロアルケニル基又はヘテロアルキニル基、Ｃ２〜６アルケニルヘテロ原子基又はアルキニルヘテロ原子基を表し、上記基は非置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されており、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子基のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２から選択され、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子基の数は、化学上安定して実現可能であることを前提として任意であってよい。
本発明の一実施の形態では、Ｍ、Ｗ、Ｍ’、Ｗ’、Ｍ’’、Ｗ’’、Ｍ’’’及びＷ’’’はそれぞれ独立して、フェニル、
Figure 0006118470
 、ビフェニル、ナフチル、シクロペンチル、フリル、３−ピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル（dioxlanyl）、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキノキサリニルを表し、これは非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミノによって置換されている。
本発明の一実施の形態においては、Ｍ及びＷのそれぞれは、独立して、メチル又はエチルを表し、そのメチル又はエチルは非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはアミノによって置換されている。
本発明の一実施の形態においては、Ｑ、Ｑ’、Ｑ’’及びＱ’’’のそれぞれは、独立して、式（ａ）：
Figure 0006118470
 によって表され、上記式中、
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ及びＸｄのそれぞれは、独立して、Ｎ又は任意に置換されたＣＨを表す、構造単位を表す。
本発明の一実施の形態においては、Ｂは、任意に置換されたシクロプロピル又はシクロブチル又はシクロペンチル又はシクロヘキシル又はスベリル又はシクロオクチルを表す。
本発明の一実施の形態においては、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：
Figure 0006118470
 によって表され、上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ４’、Ｘ１’’、Ｘ２’’、Ｘ３’’、Ｘ４’’、Ｘ１’’’、Ｘ２’’’、Ｘ３’’’及びＸ４’’’のそれぞれは、独立して、Ｎ又は任意に置換されたＣＨを表し、
任意に構造単位：
Figure 0006118470
 は、
Figure 0006118470
 と置き換えられてよく、
Ｔ１〜４、Ｄ１〜４は、前記の通りに定義される、構造を有する。
本発明の一実施の形態においては、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、式（Ｘ）：
Figure 0006118470
 によって表され、上記式中、
Ｍ１ａ、Ｍ２ａ、Ｍ３ａ、Ｍ４ａのそれぞれは、独立して、Ｎ又は任意に置換されたＣＨを表し、かつその少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
ｍａは、０、１、２、３又は４から選択され、
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
Ｚａは、任意に置換されたＮＨ、（Ｒ５）ｔ（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５）ｔを表し、Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｔは０又は１であり、ｑは０、１、２又は３であり、ｔ及びｑは同時に０ではなく、
Ｕａ及びＶａのそれぞれは、独立して、任意に置換された（ＮＨ）ｒ１（Ｒ６）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３、（Ｒ６）ｒ２（ＮＨ）ｒ１（ＣＨ２）ｒ３、（ＣＨ２）ｒ３（ＮＨ）ｒ１（Ｒ６）ｒ２、（ＮＨ）ｒ１（ＣＨ２）ｒ３（Ｒ６）ｒ２、（Ｒ６）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３（ＮＨ）ｒ１又は（ＣＨ２）ｒ３（Ｒ６）ｒ２（ＮＨ）ｒ１を表し、Ｒ６は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｒ１及びｒ３のそれぞれは、独立して、０、１、２又は３から選択され、ｒ２は０又は１であり、ｒ１、ｒ２及びｒ３が同時に０であることは、Ｕａ又はＶａがただ連結するための単結合を表すとともに、Ｕａ及びＶａが同時に単結合ではないことを意味し、
Ｌａは、ヘテロ原子又はへテロ原子基を表し、
Ｑａは、任意に置換された５員〜１２員の環状炭化水素又は５員〜１２員の複素環式炭化水素を表す、構造を有し、かつ、
任意に上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ又は複数のキラル中心を含む。
本発明の一実施の形態においては、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、式（ＸＩ）：
Figure 0006118470
 によって表され、上記式中、それぞれのパラメーターは、前記の通りに定義される、構造を有する。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２及びＲ１ａのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意に置換されたＮＨ２、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ１〜６アルキル、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ２〜６アルケニル又はアルキニルから選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２及びＲ１ａのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ（ＮＨ２）２から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ１’’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’及びＲ３ａのそれぞれは、独立して、任意に置換された−Ｃ１〜１０Ｒ３から選択され、１つ又は２つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子基は、任意に炭素鎖又は炭素環中に挿入されており、ここで、
Ｒ３は、ＯＲ４、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ又はＮＨ２、アミド、−ＣＯＯＨ及び−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
Ｒ４は、リン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル、スルフィン酸塩又はＨから選択され、
上記炭素鎖又は炭素環中のヘテロ原子又はへテロ原子基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び／又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、Ｒｄ３〜ｄ７は、前記の通りに定義され、
好ましくは、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、Ｏ、ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｓｉ、Ｓｉ（Ｍｅ２）及び／又はＳｉ（ＯＨ）から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ３ａは、
Figure 0006118470
 、Ｃ１〜６Ｒ２ｂ、
Figure 0006118470
 、Ｃ１〜６アルキル又は、
Figure 0006118470
 から選択され、
ｈ１〜５及びｆ１〜３のそれぞれは、独立して、０、１、２、３から選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＯＲ２ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ｙから選択され、
Ｒ２ｘは、Ｈ、リン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル又はスルフィン酸塩から選択され、
Ｒ２ｙは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシによって任意に置換された、ＯＨ、ＮＨ２及び−ＯＣ１〜６からなる群から選択され、
Ｒ２ｃは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＲ２ｃ１Ｒ２ｃ２、ＮＲ２ｃ３から選択され、
Ｒ２ｄは、Ｎ、ＣＲ２ｄ１から選択され、
Ｒ２ｃ１、Ｒ２ｃ２、Ｒ２ｃ３及びＲ２ｄ１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
Ｒ４は、ホスホン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル、スルフィン酸塩又はＨから選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ２は、０〜３個のハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ又はＯＲ４によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルから選択され、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の１つは、任意にその炭素鎖中に挿入されている。
本発明の一実施の形態においては、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ３ａは、
Figure 0006118470
 から選択され、
Ｒ４は、ホスホン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル、スルフィン酸塩又はＨから選択される。
本発明の一実施の形態においては、ホスホン酸のエステル又はホスホン酸塩は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＫ）２から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｚ、Ｚ’、Ｚａは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は任意に置換されたＣＨ２を表す。
本発明の一実施の形態においては、Ｕ、Ｖ、Ｕａ及びＶａのそれぞれは、独立して、任意に置換された［ＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ］又はＣ＝Ｏを表す。
本発明の一実施の形態においては、Ｌ、Ｌａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２又は任意に置換されたＮＨを表す。
本発明の一実施の形態においては、Ｔ’及びＴ’’のそれぞれは、独立して、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ１〜６アルキル、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシ若しくはアミノによって置換されたＣ２〜６アルケニル又はアルキニル、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシ若しくはアミノによって置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＮＨ２、任意に置換された５員〜１２員の環状基又は複素環基又はシクロへテロイル（cycloheteroyl）基から選択され、上記任意に置換されたＮＨ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜８複素環基、Ｃ５〜８複素環基によって置換されたＣ１〜６アルキル又はＣ５〜８シクロへテロイル基によって置換されたＣ１〜６アルキルによって置換されており、ＮＨ２は、１個若しくは２個の置換基によって置換されており、上記ヘテロ原子若しくはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｔ’及びＴ’’のそれぞれは、独立して、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されている、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Figure 0006118470
 、フェニル、
Figure 0006118470
 から選択される。
本発明の一実施の形態では、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ａ’’’、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｙ’’’、Ｍ、Ｗ、Ｍ’、Ｗ’、Ｍ’’、Ｗ’’、Ｍ’’’、Ｗ’’’、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ１’’’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ２’’’、Ｒ３、Ｚ、Ｚ’、Ｕ、Ｖ、Ｌ、Ｔ’、Ｔ’’、Ｑ、Ｑ’、Ｑ’’、Ｑ’’’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’、Ｘ４’、Ｘ１’’、Ｘ２’’、Ｘ３’’、Ｘ４’’、Ｘ１’’’、Ｘ２’’’、Ｘ３’’’、Ｘ４’’’、Ｍ１ａ、Ｍ２ａ、Ｍ３ａ、Ｍ４ａ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３、Ｚａ、Ｕａ、Ｖａ、Ｌａ、Ｑａ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄの置換基は、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基若しくは複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択される。
本発明の一実施の形態においては、上記炭化水素基、複素炭化水素基は、任意に置換されており、かつＣ１〜１２炭化水素基、Ｃ１〜１２複素炭化水素基、Ｃ１〜１２シクロへテロイル基、Ｃ１〜１２シクロへテロイル基によって置換されたＣ１〜１２炭化水素基、−Ｃ１〜１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２ＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜１２ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜１２ＣＮ、−Ｃ０〜１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ０〜１２ＯＣ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｏ（Ｏ＝）ＣＣ１〜１２、−Ｃ０〜１２Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜１２又は−Ｃ０〜１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜１２からなる群から選択され、ここで上述の基自体は、任意に芳香環、複素芳香環、脂環式環、複素脂環式環、脂肪族鎖及び／又は複素脂肪族鎖の形であり、かつ上記芳香環、複素芳香環、脂環式環、複素脂環式環、脂肪族鎖及び／又は複素脂肪族鎖の数、上記環形成原子及びその数、それらの環の間の結合形、環と鎖との間の結合形又はそれらの鎖の間の結合形は、化学上安定して実現可能であることを前提として任意であってよく、上記ヘテロ原子及びヘテロ原子基のそれぞれは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）及び／又はＳ（＝Ｏ）２から選択され、ヘテロ原子又はヘテロ原子基の数は、化学上安定して実現可能であることを前提として任意であってよい。
本発明の一実施の形態においては、置換用の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選択されるか、又はＲ０１によって任意に置換されているＣ１〜１２アルキル若しくはヘテロアルキル、Ｃ３〜１２環状炭化水素基若しくは複素環式炭化水素基、Ｃ３〜１２環状炭化水素基若しくは複素環式炭化水素基によって置換されたＣ１〜１２アルキル若しくはヘテロアルキルから選択され、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２アルキルアシル、Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１２シクロアルコキシカルボニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルフィニルから選択され、
ヘテロ原子又はへテロ原子基のそれぞれは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び／又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒｄ３〜ｄ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ０３から選択され、
Ｒ０３は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキルアシル、Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１２シクロアルコキシカルボニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルフィニルから選択され、
Ｒ０２、Ｒ０３は、Ｒ００１によって任意に置換されており、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニルから選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子基の数は、独立して、０、１、２又は３から選択される。
本発明の一実施の形態においては、上記置換用の置換基は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｚ、Ｚ’、Ｚａ中の置換基は、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ１〜６アルキル、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ２〜６アルケニル又はアルキニル、任意に置換されたＮＨ２、任意に置換された５員〜１２員の環状基又は複素環式基から選択され、上記ＮＨ２中の置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜８複素環式基、Ｃ５〜８複素環式基によって置換されたＣ１〜６アルキル、又はＣ５〜８シクロへテロイル基によって置換されたＣ１〜６アルキルから選択され、ＮＨ２中の置換基の数は、１個又は２個であり、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２から選択される。
本発明の一実施の形態においては、Ｚ、Ｚ’、Ｚａ中の置換基は、ＣＦ３、
Figure 0006118470
 から選択され、上記置換基の数は、１個又は２個である。
本発明の一実施の形態においては、Ｌ、Ｌａ中の置換基は、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキレンベンゼン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６シクロアルキル若しくはＣ１〜６ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＨＯから選択され、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され、上記ヘテロ原子の数は１個又は２個である。
本発明の一実施の形態においては、Ｌ、Ｌａ中の置換基は、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
Figure 0006118470
 から選択される。
本発明の別の目的は、式（ＩＸ）：
Figure 0006118470
 によって表され、上記式中、
Ｒ７は、−Ｒ８ａＯＲ８ｂ、
Figure 0006118470
 から選択され、
Ｒ８ａは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシルによって任意に置換された−Ｃ１〜１０炭化水素基から選択され、
Ｒ８ｂは、ホスホン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル又はスルフィン酸塩から選択され、
ｊ１〜５のそれぞれは、独立して、０、１、２、３から選択され、
Ｒ９は、ＣＮ、ＯＲ９ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｂから選択され、
Ｒ９ａは、Ｈ、ホスホン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル又はスルフィン酸塩から選択され、
Ｒ９ｂは、Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシルによって任意に置換された、ＯＨ、ＮＨ２又は−ＯＣ１〜６からなる群から選択される置換基から選択され、
Ｒ４は、ホスホン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル、スルフィン酸塩又はＨから選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の一実施の形態では、Ｒ８ａは、
Figure 0006118470
 から選択される。
本発明の一実施の形態では、構造単位：
Figure 0006118470
 は、
Figure 0006118470
 から選択される。
本発明の一実施の形態では、構造単位：
Figure 0006118470
 は、
Figure 0006118470
 から選択される。
本発明の一実施の形態では、Ｒ８ｂ又はＲ９ａは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＫ）２から選択される。
下記実施の形態が本発明において好ましい：
６２）イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
６３）１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン、
６４）イソプロピル１’−（（１−（４，４−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
６５）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
６６）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２，２，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
６７）イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
６８）イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
６９）イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロ−３−メチルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７０）（Ｚ）−イソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７１）イソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７２）エチル１’−（（１−イソペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７３）エチル１’−（（１−（３−フルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７４）エチル１’−（（１−（３−シアノプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７５）エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７６）エチル１’−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７７）シクロペンチル１’−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７８）イソプロピル５’−ブロモ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
７９）イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８０）イソプロピル５’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８１）イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８２）イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８３）エチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８４）１−（シクロプロパンカルボニル）−６’−フルオロ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
８５）イソプロピル４’−クロロ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８６）イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
８７）エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート、
８８）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート、
８９）１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、
９０）２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルバルデヒド、
９１）１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ（pyrrole）［２，３−ｃ］ピリジン］−２’−オン、
９２）１−アセチル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９３）１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９４）１−プロピオニル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９５）１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９６）１−（２，２−ジフルオロアセチル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９７）１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９８）１−（シクロプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
９９）１−（イソプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
１００）イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０１）エチル１’−（（４，５−ジエチル−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０２）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０３）イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０４）エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０５）１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
１０６）１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
１０７）イソプロピル１’−（（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０８）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１０９）イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
１１０）エチル１’−（（４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート。
任意に、上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は１つ又は複数のキラル中心を含有する。
本発明の別の目的は、治療的有効量の上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、上述の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は医薬組成物の、呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における使用を提供することである。
Ｒ４がホスホン酸のエステル、ホスホン酸塩、スルホン酸のエステル、スルホン酸塩、スルフィン酸のエステル及びスルフィン酸塩から選択される場合に、相応の構造は、水溶性が、静脈内又は筋肉内での注射に適するように大きく改善されたプロドラッグを表す。
Ｃ１〜１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３〜１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される。
Ｃ１〜１２アルキル又はヘテロアルキル、Ｃ３〜１２環状基又は複素環式炭化水素基、Ｃ３〜１２環状炭化水素基又は複素環式炭化水素基によって置換されたＣ１〜１２アルキル又はヘテロアルキルとしては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキルアシル、Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ３〜１２シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキルアシル、Ｃ３〜１２シクロアルコキシカルボニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜１２シクロアルキルスルフィニル、
メチル、エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル、シクロブチル、プロピルメチレン、シクロプロピオニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、エトキシ、アセチル、エチルスルホニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、
Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
Figure 0006118470
 、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
Figure 0006118470
Figure 0006118470
Figure 0006118470
Figure 0006118470
、並びに、
フェニル、チアゾリル、ビフェニル、ナフチル、シクロペンチル、フリル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキサニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキノキサリニル。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能な」とは、信頼性のある医療判断の範囲内でヒト組織及び動物組織との接触使用のために適用することができるが、高すぎる毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット／リスク比を満たしている化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられる。
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明によって見出された特定の置換基を有する化合物と、比較的毒性のない酸又はアルカリとによって製造される塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合に、アルカリ付加塩は、中性形の該化合物と十分な量のアルカリとを純粋な溶液中で、又は適切な不活性溶剤中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能なアルカリ付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩等を含む。本発明の化合物が比較的アルカリ性の官能基を含む場合に、酸付加塩は、中性形の該化合物と十分な量の酸とを純粋な溶液中で、又は適切な不活性溶剤中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、無機酸の塩（無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む）、及び有機酸の塩（有機酸は例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メチルスルホン酸等を含む）が挙げられ、更にはアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩及びグルクロン酸等の有機酸の塩も挙げられる（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照されたい）。本発明の幾つかの具体的な化合物は、アルカリ性官能基及び酸性官能基の両方を含むため、アルカリ付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換される。
好ましくは、化合物の中性形は、塩を塩基又は酸と慣用の様式で接触させ、次いで親化合物を分離することによって再生される。親化合物形と様々な塩形との間の違いは、幾つかの物理特性、例えば極性溶剤中での溶解度が異なることにある。
本発明における「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の誘導体であって、その親化合物が酸又はアルカリとの塩化によって変性された誘導体である。薬学的に許容可能な塩の例は、限定されるものではないが、アミンのようなアルカリの無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸ラジカルのアルカリ金属塩又は有機塩等を含む。薬学的に許容可能な塩は、親化合物の通常の毒性のない塩又は第四級アンモニウム塩、例えば毒性のない無機酸又は有機酸によって形成される塩を含む。従来の非毒性塩としては、無機酸及び有機酸由来の塩が挙げられるが、これらに限定されず、無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−イセチオン酸、酢酸、アスコルビン酸、フェニルスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース（glucoheptose）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシル、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデカンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロナン、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸（folinate acid）、コハク酸、アミノスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、慣用の方法によって、酸性基又はアルカリ性基を含む親化合物を用いて製造することができる。一般的に、上記塩の製造方法は、水中若しくは有機溶剤中、又は水と有機溶剤との混合物中で、これらの遊離酸又はアルカリの形の化合物と化学量論量の適切なアルカリ又は酸とを反応させることを含む。一般的に、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等を選択することが好ましい。
塩の形以外に、本発明においては上記化合物についてプロドラッグの形が存在する。本発明に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下での化学的変化を通じて容易に本発明の化合物へと変換される。その他に、該プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ環境で化学的方法又は生化学的方法を介して本発明の化合物となるように変換され得る。
本発明の幾つかの化合物は、非溶媒和物形又は溶媒和物形、例えば水和物形で存在することができる。一般的に、溶媒和物形は非溶媒和物形と類似しており、その両方とも本発明の範囲内に含まれる。本発明の幾つかの化合物は、多結晶形又は非晶質形で存在することができる。
本発明の幾つかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を含むことができる。ラセミ異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単独異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明のラセミ異性体、アンビスカレミック化合物及びスカレミック化合物又はエナンチオピュアな化合物の図解は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62:114-120に由来するものである。特段の記載が無い限り、立体中心の絶対配置は、くさび線及び破線によって表される。本発明の化合物がビニル二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合に、特段の記載が無い限り、Ｅ、Ｚの幾何異性体が含まれる。同様に、全ての互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体として存在してよい。本発明は、このクラスの化合物の全て、例えばシス異性体及びトランス異性体、（−）−アンチマー及び（＋）−アンチマー、（Ｒ）−アンチマー及び（Ｓ）−アンチマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、並びにラセミ混合物及び他の混合物、例えばエナンチオマー濃縮混合物又はジアステレオ異性体濃縮混合物を想定しており、これらの混合物の全ては本発明の範囲内である。他の不斉炭素原子が、置換基中に、例えばアルキル中に存在してよい。これらの異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
光学活性（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体、（Ｄ）−異性体及び（Ｌ）−異性体は、不斉合成又はキラル試薬又は他の慣用の技法によって調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが所望される場合には、不斉合成又はキラル助剤の誘導体化作用を調製において使用することができ、そこでは、得られたジアステレオマー混合物が単離され、そして補助基が開裂されることで、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。さもなければ、分子がアルカリ性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）を含む場合に、ジアステレオマーの塩が適切な光学活性の酸又はアルカリを用いて形成され、次いで当該技術で既知の分別結晶法又はクロマトグラフィー法によって分離した後に純粋なエナンチオマーを再利用することができる。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常はクロマトグラフィー法によって実現され、そのクロマトグラフィー法は、キラル固定相を使用し、任意に化学的誘導体化法と組み合わされる（例えばアミンはカルバメートを生ずる）。
本発明の化合物を構成する１つ又は複数の原子は、自然とは異なる割合の同位体原子を含んでよい。例えば、上記化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）によって標識されることができる。本発明に開示される化合物の同位体組成の放射性であるか否かの全てのバリエーションは本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容可能なキャリア」とは、有効量の本発明に開示される活性物質を送達することができ、該活性物質の生物学的活性を妨げず、かつ宿主又は患者に毒性の副作用を起こさない任意の配合物又はキャリア媒体を指し、代表的なキャリアには、水、植物油及び鉱油、クリーム基材、ローション基材、軟膏基材等が含まれる。上記基材は、懸濁液、増粘剤、経皮吸収促進剤（transdermal enhancers）等を含む。それらの配合物は、化粧品業界者又は局所薬業界者にはよく知られている。上記キャリアについての他の情報は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)を参照することができ、その内容は引用することにより本明細書の一部をなす。
用語「賦形剤」は、通常は有効な医薬組成物の製造のために必要とされるキャリア、希釈剤及び／又は媒体を指す。
薬物又は薬理学的活性剤に関して、用語「有効量」又は「治療的有効量」とは、所望の効果を奏し得るが、毒性を伴わない薬物又は製剤の十分な量を指す。本発明の経口製剤に関しては、該組成物中の１つの有効物質の「有効量」は、該組成物中のもう一方の有効物質と組み合わせて所望の効果を奏するのに必要な量である。該有効量の決定は人により異なり、それは受容個体の年齢及び一般的状況にも、具体的な有効物質にも依存する。一つの場合では、適切な有効量は、当業者によって慣用の試験に従って決定され得る。
用語「有効成分」、「治療剤」、「有効物質」又は「活性剤」とは、標的対象の疾患、病気又は疾病を効果的に治療することができる化学物質を指す。
用語「置換された」とは、置換基によって任意に置換された、重水素及び水素の別形を含む１つ又は複数の水素原子の特定の原子に対するものであるが、該特定の原子の原子価状態が通常のものであるとともに、置換後に得られる化合物が安定である場合に限るものとする。該置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合に、この用語は、２つの水素原子が置換されることを意味する。ケトン基の置換は、アリールでは生じない。用語「任意に置換された」は、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、特段の記載が無い限りは、置換の種類及び数が、化学上安定して実現可能であることを前提として任意であってよい。
何らかのパラメータ（例えばＲ）が組成物又は化合物の構造中に２つ以上存在することを示す場合に、それぞれ存在するものの定義は独立したものである。したがって、例えば、或る基が０個〜２個のＲによって置換されているならば、該基は、多くても２個のＲによって任意に置換されてよく、かつＲはそれぞれの場合に独立した選択肢を有する。さらに、置換基の組み合わせ及び／又はそれらの別形は、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ可能となる。
置換基の結合が環の２つの原子に相互に連結することができる場合に、該置換基は、その環中の任意の原子に結合されることができる。列挙された置換基が、具体的に挙げられていない化合物を含む一般構造式へとどの原子を通じて連結するかが記載されていない場合に、該置換基はその任意の原子を通じて結合することができる。置換基の組み合わせ及び／又はそれらの別形は、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ可能となる。例えば、構造単位：
Figure 0006118470
 は、そのシクロヘキシル又は環状ジエニル中の任意の原子で連結が生じることができることを表している。
アルキル基及びヘテロアルキル基中の置換基は、一般的に、「アルキル置換基」と呼ばれ、それは、限定されるものではないが、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択することができ、上記置換基の数は、０から（２ｍ’＋１）の間であり、ここでｍ’は、該基中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、独立して、Ｈ、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のアリール（例えば１個〜３個のハロゲンによって置換されたアリール）、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はアラルキルから選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合に、例えば、Ｒ基のそれぞれは、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基の２つ以上が含まれている場合のそれぞれと同様に独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合されている場合に、それらは該窒素原子と一緒になって５員、６員又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されるものではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含む。上記の置換基に対する議論によれば、当業者は、該用語「アルキル」が炭素原子を非水素基へと結合させることによって形成される基、例えばハロゲン化アルキル（例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを意図することを理解することができる。
上記アルキル基中の置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基中の置換基は、一般的に、「アリール置換基」と呼ばれ、それは、例えば−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル等から選択することができ、上記置換基の数は、０から該芳香環の空いている全価数までの範囲であり、ここでＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択されるのが好ましい。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を有する場合に、例えば、Ｒ基のそれぞれは、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基の２つ以上が含まれている場合のそれぞれと同様に独立して選択される。
アリール環又はヘテロアリール環中で隣接した原子に結合された２つの置換基は、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−としての一般式を有する置換基によって任意に置換されることができ、上記式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’又は単結合から選択され、ｑは、０から３までの整数である。一つの選択肢として、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接した原子に結合された２つの置換基は、Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−としての一般式を有する置換基によって任意に置換されることができ、上記式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合から選択され、ｒは、１から４までの整数である。それにより形成された新たな環中の単結合は、二重結合によって任意に置き換えられることができる。一つの選択肢として、アリール環又はヘテロアリール環中で隣接した原子に結合された２つの置換基は、−Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−としての一般式を有する置換基によって任意に置換されることができ、上記式中、ｓ及びｄは、独立して、０から３までの整数から選択され、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ好ましくは、水素及び置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
特段の記載が無い限り、用語「ハロゲン化された」又は「ハロゲン」とは、それ自体で、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。さらに、用語「ハロゲン化されたアルキル」は、一ハロゲン化されたアルキル及び多ハロゲン化されたアルキルを含むものと意図される。例えば、用語「ハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピル等を含むものと意図される。
ハロゲン化されたアルキルの例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含む。アルコキシは、特定数の炭素原子を有するアルキル基が酸素の橋かけにより結合されているものを表す。Ｃ１〜６アルコキシとしてはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。「シクロアルキル」には飽和環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルが含まれる。３員〜７員のシクロアルキルとしては、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキルが挙げられる。「アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖であって、その鎖上の任意の安定な部位に１つ又は複数のＣ−Ｃ二重結合が存在する鎖、例えばビニル及びプロペニルを含む。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
特段の記載が無い限り、用語「ヘテロ」は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含むヘテロ原子又はヘテロ原子基（すなわちヘテロ原子を含む基）、並びにこれらのヘテロ原子を含む基、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−並びに任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を指す。
特段の記載が無い限り、「環」は、置換された、又は非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを指す。該環は、単環、結合した環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。該環中の原子の数は、通常は環員として定義され、例えば「５員〜７員の環」は、５個〜７個の原子により輪になった環である。特段の記載が無い限り、上記環は１個〜３個のヘテロ原子を任意に含む。したがって、「５員〜７員の環」は、例えばフェニル ピリジン及びピペリジニルを含み、一方で、用語「５員〜７員のヘテロシクロアルキル」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも１つの環を含み、各環が独立して上記定義の環である環系をも含む。
特段の記載が無い限り、用語「複素環」又は「複素環式基」は、ヘテロ原子及びヘテロ原子基を含む安定な単環式、二環式又は三環式の環を指し、それらの環は、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であることができ、それらは環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含み、その際、どの複素環もベンゼン環と縮合して二環式の環を形成することができる。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されることができる（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されるか又は非置換であることができる（すなわちＮ又はＮＲ、ここでＲはＨ又は本明細書に定義されている他の置換基である）。上記複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基へと結合されて安定な構造を形成することができる。形成された化合物が安定であれば、本明細書に記載される複素環は、その炭素原子又は窒素原子において置換されることができる。該複素環中の窒素原子は任意に第四級化されている。本発明の好ましい一実施の形態としては、上記複素環中に含まれるＳ原子及びＯ原子の総数が１個を超える場合に、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。本発明の別の好ましい実施の形態としては、上記複素環中に含まれるＳ原子及びＯ原子の総数は、１個以下である。本明細書で使用される場合に、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール」は、安定な５員、６員、７員の単環若しくは二環又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式の複素芳香環であって、該環中に炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む環を指す。窒素原子は置換されるか又は非置換であることができる（すなわちＮ又はＮＲ、ここでＲはＨ又は本明細書に定義されている他の置換基である）。窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されることができる（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。複素芳香環中のＳ原子及びＯ原子の総数が１個以下であることは注目に値する。架橋環も上記複素環の定義に含まれる。１つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接していない炭素原子又は窒素原子と連結される場合に、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、限定されるものではないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの炭素−窒素基を含む。架橋が常に単環式の環を三環式の環に変えることは注目に値する。架橋環においては、該環中の置換基もまた架橋上に位置することができる。
複素環式化合物の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノ（isatino）群、イソベンゾフラニル、ピラン、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ヒドロキシルインジル、ピリミジル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾプリニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、ピペロニル、プテリジル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾロピリジン、ピリジノイミダゾール、ピリジノチアゾール、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジル、イソチアゾリルチエニル、チエニル、チオフェンオキサゾリル、チオフェノチアゾリル、チオフェノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、それらに限定されない。縮合環及びスピロ環化合物も含まれる。
特段の記載が無い限り、用語「炭化水素基」又はその具体的な概念（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル等）は、それ自体で又は別の置換基の一部として、直鎖状炭化水素基、分枝鎖状炭化水素基若しくは環状炭化水素基又はそれらの組み合わせを表し、上記基は、完全飽和であることができ、単環式若しくは多環式の不飽和であることができ、一置換、二置換又は多置換されることができ、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメテニル）であることができ、特定数の炭素原子を有する二価又は多価の原子基（例えばＣ１〜１０とは１個〜１０個の炭素原子を有することを指す）を含むことができる。用語「アルキル」は、限定されるものではないが、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含み、該脂肪族炭化水素基は、直鎖状及び環状の構造を含み、具体的には、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル及びアルキニルを含み、該芳香族炭化水素基は、限定されるものではないが、６員〜１２員の芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン等を含む。幾つかの実施の形態においては、用語「アルキル」は、直鎖状若しくは分枝鎖状の基又はそれらの組み合わせを指し、完全飽和であることができ、単環式若しくは多環式の不飽和であることができ、二価の基及び多価の基を含むことができる。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のホモログ又は異性体が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキルは１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有するものであり、その例としては、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−ブタジエニル、２，４−（ペンタジエニル）、３−（１，４−ペンタジエニル）、アセテニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高度なホモログ及び異性体が挙げられるが、それらに限定されない。
特段の記載が無い限り、用語「複素炭化水素基」又はその具体的な概念（例えばヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール等）は、それ自体で又は別の用語との組み合わせの用語で、安定な直鎖状炭化水素基、分枝鎖状炭化水素基若しくは環状炭化水素基又はそれらの組み合わせを指し、該基は、一定数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる。幾つかの実施の形態においては、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語との組み合わせの用語で、安定な直鎖状の炭化水素基、分枝鎖状の炭化水素基又はそれらの組み合わせを指し、該基は、一定数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とからなる。典型的な一実施の形態においては、上記ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択され、そのうち窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、そして窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、該複素炭化水素基の任意の内側の位置（炭化水素基がその分子の残りの部分に結合される位置を含む）にあることができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように多くても２つのヘテロ原子が隣接する。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、アルキル基が分子の残りに酸素、アミノ又は硫黄原子のそれぞれを通じて結合されていることを指す慣用表現である。
特段の記載が無い限り、用語「環状炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」又はその具体的な概念（例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロビニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それぞれ、それ自体で又は別の用語との組み合わせの用語で、環状の「炭化水素基」、「複素炭化水素基」を指す。さらに、複素炭化水素基又は複素環式炭化水素基（例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）に関して、ヘテロ原子は、該複素環がその分子の残りの部分に結合される位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロ環状基の非限定的な例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラニルインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルが挙げられる。
特段の記載が無い限り、用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基であって、一置換、二置換又は多置換であることができ、一価、二価又は多価であることができる置換基を指す。上記置換基は、単環式又は多環式であることができる（好ましくは１個〜３個の環）。上記環は一緒になって縮合するか、又は共有結合によって連結する。用語「ヘテロアリール」は、１個〜４個のヘテロ原子を含むアリール（又は環）を指す。例示される一実施の形態においては、上記ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、そのうち窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、そして窒素原子は任意に第四級化される。上記ヘテロアリール基は、分子の残りの部分へとヘテロ原子を介して連結されることができる。アリール又はヘテロアリールの非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリル、５−キノキサリル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上記アリール環系及びヘテロアリール環系における置換基のいずれか１つは、以下に記載される許容可能な置換基から選択される。
簡潔にする目的で、他の用語との組み合わせで使用される場合に（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、該アリールは、上記に定義されたアリール環及びヘテロアリール環の定義を含む。したがって、用語「アラルキル」は、炭素原子（例えばメチレン）が例えば酸素原子によって置き換えられたアルキルを含む、アリールがアルキルに結合された基（例えばベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル）、例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル−３−（１−ナフトキシ）プロピル等を含むことが意図される。
用語「離脱基」は、置換反応（例えば求核置換反応）によって別の官能基又は原子に置き換えられ得る官能基又は原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフレート；塩素、臭素、ヨウ素；スルホネート、例えばメシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トシレート等；アシルオキシ、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等を含む。
用語「保護基」は、限定されるものではないが、「アミノの保護基」、「ヒドロキシルの保護基」又は「メルカプトの保護基」を含む。用語「アミノの保護基」は、アミノ基の窒素原子に副反応が生ずるのを防ぐのに適した保護基を指す。アミノの代表的な保護基としては、ホルミル；アシル、例えばアルカノイル（アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル等）；アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；アリールメトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アリールメチル、例えばベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチル；シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等が挙げられるが、それらに限定されない。用語「ヒドロキシルの保護基」は、ヒドロキシル基の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。ヒドロキシルの代表的な保護基としては、アルキル、例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル；アシル、例えばアルカノイル（アセチル等）；アリールメチル、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）；シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙される具体的な実施の形態及び該実施の形態と他の化学合成法との組み合わせ、並びに当業者に知られている同等の代替法を含む当業者によく知られた多くの合成方法を通じて製造することができ、好ましい実施の形態は、限定されるものではないが、本発明の実施の形態を含む。
特段の記載が無い限り、化合物の精製のために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶出系及び薄層クロマトグラフィーの展開系には、Ａ：ジクロロメタンとメタノールとの系、Ｂ：石油エーテルと酢酸エチルとの系、Ｃ：ジクロロメタンとアセトンとの系が含まれる。溶剤容量の比率は化合物の極性に従って調節され、その比率はまたアルカリ性試薬又は酸性試薬、例えばトリエチルアミン及び酢酸等を少量添加することによって調節することもできる。
本発明は下記の略称を採用する：ａｑは水を指し、ＨＡＴＵは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、ｍ−ＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸を指し、ｅｑは当量、量的に等しいことを指し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを指し、ＤＣＭはジクロロメタンを指し、ＰＥは石油エーテルを指し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指し、ＥｔＯＨはエタノールを指し、ＭｅＯＨはメタノールを指し、Ｃｂｚはアミノの保護基であるベンジルオキシカルボニルを指し、Ｂｏｃはアミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指し、ＨＯＡｃは酢酸を指し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを指し、ｒ．ｔ．は室温を指し、Ｏ／Ｎは一晩を指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを指し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を指し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを指し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを指し、ＣＳ２は二硫化炭素を指し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を指し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを指し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを指し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを指し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを指し、ｍｐは融点を指し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを指し、ＰＥは石油エーテルを指し、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを指し、ＡＩＢＮは２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを指し、ｉ−Ｐｒ−ＰＥＰＰＳＩは［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルベンジル）イミダゾリル−２−エン（３−クロロピリジニル）］パラジウムクロリドを指す。
化合物は手作業又はソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）によって命名され、市販の化合物は、供給業者のカタログに従って命名されている。
本発明の化合物は、高効率、低毒性の化合物であり、活性、溶解度及び薬物動態学等において傑出したものであり、そのドラッガビリティ（druggability）は良好であり、かつ医薬品の製造のためにより適している。
以下の実施例は本発明を更に説明するものであるが、本発明に何らかの不利な限定をすることを意味するものではない。本出願は本発明を既に詳細に説明しており、そこには複数の実施形態も開示されているため、当業者にとっては、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の実施形態に変更及び改良を加えることは自明のことである。
参照１
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（５．８５ｇ、２９．０７ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、次いでＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．９５ｇ、３０．５２ミリモル）を室温で添加し、還流下で９０分間にわたり撹拌した。２−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９．０７ミリモル）を、次いで室温で添加し、還流下で１２時間にわたり撹拌し、該反応混合物を減圧下で濃縮することで粗生成物を得て、３００ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、無色の油状物）が得られた（収率：４８．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１４．０８ミリモル）を５０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（０．６７６ｇ、１６．８９ミリモル）を氷浴条件下で添加し、窒素ガス雰囲気下で０．５時間にわたり撹拌し、次いで塩化４−メトキシベンジル（２．４２ｇ、１５．４８ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。その反応混合物中に３００ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順番に水（２００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、無色の油状物）が得られた（収率：９７．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６３ｇ、３．４２ミリモル）を５ｍＬの無水トルエン中に溶解させ、Ｐｄ触媒ｉ−Ｐｒ−ＰＥＰＰＳＩ９（１６３ｍｇ、ＣＡＳ：９０５４５９−２７−０）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９３ｍｇ、５．１３ミリモル）を添加し、マイクロ波のもと１１０℃で０．５時間にわたり撹拌した。その反応混合物中に１００ｍＬの水を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順番に水（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（３．７ｇ、無色の油状物）が得られた（収率：６８．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（３．６８ｇ、９．３４ミリモル）を１０８ｍＬのアセトニトリル及び３６ｍＬの水中に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム（２０．４７ｇ、３７．３６ミリモル）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。その反応混合物中に１００ｍＬの水を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順番に水（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２’−［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：１９．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
参照２
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（９．７４ｇ、０．０４８モル、１．０当量）を、１００ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させ、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１１．５９ｇ、０．０７２モル）を氷浴条件下で添加し、室温で１０時間にわたり撹拌し、その反応混合物を、１００ｍＬの氷水及び１００ｍＬのＥＡの混合溶液中に注ぎ、有機相を、順番に氷水（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０．８２ｇ、無色の油状物）が得られた。該粗生成物は後続の工程に直接使用される。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ヨードピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−ヨード−３−アミノピリジン（５．０ｇ、２１５ミリモル）を、４０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、６０％の水素化ナトリウム（１．０３ｇ、４３０ミリモル）を氷浴条件下で添加し、窒素ガス雰囲気下で０．５時間にわたり撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６．５６ｇ、３３０ミリモル）を上記反応系中に添加し、室温で１０時間にわたり撹拌し、その反応混合物を、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液と１００ｍＬのＥＡとの混合溶液中に注ぎ、有機相を順番に、氷水（７０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ヨードピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．６４ｇ、淡黄色の油状物）が得られた（収率：６４．９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２５−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ヨードピリジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ヨードピリジン−３−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．６４ｇ、１３９．９ミリモル）を、２０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、６０％の水素化ナトリウム（４３６．２ｍｇ、１８１．８ミリモル）を氷浴条件下で添加し、窒素ガス雰囲気下で０．５時間にわたり撹拌した。塩化４−メトキシベンジル（３．２７ｇ、２０９．９ミリモル）を上記反応系中に滴加し、室温で１０時間にわたり撹拌し、その反応混合物を、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１００ｍＬのＥＡとの混合溶液中に注ぎ、有機相を、順番に氷水（７０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ヨードピリジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．９２ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：３１．８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．１４−８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６２−５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ．，１Ｈ）、４．００（ｔ．，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ．，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３７（ｓ，９Ｈ）。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ヨードピリジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、８．０３ミリモル）を、１０ｍＬの無水トルエン中に溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１６ｇ、１２．０５ミリモル）及びｉ−Ｐｒ−ＰＥＰＰＳＩ（２１０ｍｇ）を窒素ガス雰囲気下で一度に添加し、その反応系をマイクロ波のもと１１０℃で４０分間にわたり反応させ、その反応混合物を、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と８０ｍＬのＥＡとの混合溶液中に注ぎ、有機相を順番に氷水（６０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（２．０５ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：６４．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ，９Ｈ）。
参照３
イソプロピル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２７ミリモル）を、２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加し、その反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。その反応混合物に１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することでｐＨを９に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（３６０ｍｇ、黄色の油状物）が得られた。それは、精製をせずに後続の工程に直接使用される。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
イソプロピル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（３６０ｍｇ、１．２２ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（３７１ｍｇ、３．６７ｍＬ）を室温で添加し、塩化イソプロポキシホルミル（１６４ｍｇ、１．３４ミリモル）を氷浴条件下で滴下し、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応混合物に１００ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×３）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、イソプロピル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、黄色の油状物）が得られた。それは、精製をせずに後続の工程に直接使用される。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
２，６−ジカルボン酸ピリジン−１−オキシド
ピリジン−２，６−ジカルボン酸（１５ｇ、８９．７ミリモル）を５０ｍＬの過酸化水素中に添加することで懸濁液を形成させ、触媒量のタングステン酸ナトリウム（９７５ｍｇ）を室温で添加し、その懸濁液を１００℃に加熱し、そして２時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、１０３ｍＬの過酸化水素を再び添加し、その懸濁液を１００℃にまで加熱して１８時間にわたり撹拌した。その反応溶液を０℃にまで冷却すると、白色の結晶が析出し、それを濾過し、そして濾過ケークを氷水で洗浄することで、２，６−ジカルボン酸ピリジン−１−オキシド（１０ｇ、白色の固体）が得られた（収率：６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４
イソプロピル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９２ミリモル）を１０．５ｍＬのアセトニトリル及び３．５ｍＬの水中に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム（３．０３ｇ、５．５２ミリモル）及び２，６−ジカルボン酸ピリジン−１−オキシド（１．０１ｇ、５．５２ミリモル）を添加して室温で２時間にわたり撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液及び１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、イソプロピル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：２９．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
参照４
１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−イソブチリル−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（８００ｍｇ、２．７２ミリモル）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５ｍＬ）を室温で添加し、塩化イソブチリル（４００ｍｇ、３．７７ミリモル）を氷浴条件下で滴下し、室温で１８時間にわたり撹拌した。その反応混合物に１００ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×３）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、１−イソブチリル−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（９３０ｍｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９３．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．９６，１３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１−イソブチリル−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（８３０ｍｇ、２．２７７ミリモル）を２４ｍＬのアセトニトリル及び８ｍＬの水中に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム（７．５ｇ、１３．６４１ミリモル）及び２，６−ジカルボン酸ピリジン−１−オキシド（１．６ｇ、９．１ミリモル）を添加して室温で２時間にわたり撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液及び１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｂを用いて精製することで、１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．７８，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施形態６２
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ａ（１．５ｇ、５．８ミリモル）を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．３６ｇ、７．０ミリモル）、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．０ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．１６ｇ、１．０ミリモル）を添加し、そしてその反応溶液を１００℃に加熱し、そして１８時間にわたり撹拌した。その混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ｂ（１．１２ｇ、無色の油状物）が得られた（収率：５１．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
イソプロピル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ｂ（０．６ｇ、１．６ミリモル）を４．５ｍＬのＤＣＭ及び１．５ｍＬの水中に溶解させ、４．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液を用いて中性に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ｃ（０．３２ｇ、無色の油状物）が得られた（収率：６６．４％）。
工程３
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ｃ（０．３２ｇ、１．０６ミリモル）を５ｍＬの無水エタノール中に溶解させ、シクロヘキサン−１，２−ジオン（０．１３５ｇ、１．２ミリモル）、酢酸アンモニウム（０．４１ｇ、５．３ミリモル）を添加し、そしてその反応混合物を加熱還流させて６時間にわたり撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥＡを添加し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ｄ（０．３８ｇ、白色の固体）が得られた（収率：９１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２ｄ（０．２８ｇ、０．７１ミリモル）を３ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（０．１６６ｇ、０．８５ミリモル）、炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１．０ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０１７ｇ、０．１ミリモル）を添加し、その反応混合物を加熱還流させて１８時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、黄色の固体が得られた。３ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で０．５時間にわたり撹拌した。その反応溶液に３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することで、目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６２（０．１ｇ、白色の固体）が得られた（収率：３５．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態６３
１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１’−（２，２−ジメトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン６３ａ（３ｇ、１８．８ミリモル）を３ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．３４ｇ、１９．７ミリモル）、炭酸カリウム（１２．２５ｇ、３７．６ミリモル）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加し、そしてその反応溶液を室温で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの水を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を使用して精製し、そして１’−（２，２−ジメトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン６３ｂ（２ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：４３．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
工程２
２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド
１’−（２，２−ジメトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン６３ｂ（２ｇ、８．０９ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬの水中に溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を室温で添加し、その反応溶液を室温で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を使用して精製し、そして２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド６３ｃ（１．５ｇ、白色の固体）が得られた（収率：９２．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
工程３
１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド６３ｃ（１００ｍｇ、０．５ミリモル）を３ｍＬのエタノール中に溶解させ、シクロヘキサン−１，２−ジオン（５６．０７ｍｇ、０．５ミリモル）、酢酸アンモニウム（２３１ｍｇ、３．０ミリモル）を室温で添加し、そしてその反応溶液を加熱還流して２時間にわたり撹拌した。５０ｍＬの水をその反応溶液中に添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を使用して精製し、そして１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン６３ｄ（７７ｍｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：５２．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程４
１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン６３ｄ（７４ｍｇ、０．２５ミリモル）を２ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（５８．５３ｍｇ、０．３ミリモル）、炭酸カリウム（５２．５２ｍｇ、０．３８ミリモル）、ヨウ化カリウム（４．９８ｍｇ、０．０３ミリモル）を室温で添加し、そしてその反応溶液を室温で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液に５０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物が得られた。該粗生成物を２ｍＬのメタノール中に溶解させ、ＮａＯＨ（８０ｍｇ）を室温で添加し、その反応溶液を室温で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液に５０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン６３（１２．４ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１３．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施形態６４
イソプロピル１’−（（１−（４，４−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６４ａ（０．１７ｇ、０．３６ミリモル）を５ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１７ｇ、０．４７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０６ｇ、０．４７ミリモル）、４Åモレキュラーシーブ（０．１７ｇ、０．３６ミリモル）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６４ｂ（０．２０ｇ、暗褐色の油状物）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
イソプロピル１’−（（１−（４，４−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６４ｂ（０．２０ｇ、０．４３ミリモル）を２ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２２ｇ、１．２９ミリモル）を０℃で添加し、そしてその反応混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。５０ｍＬの水を添加し、その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（４，４−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６４（５ｍｇ、淡黄色の固体）が得られた（収率：２．３９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４−５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．６４（ｍ，８Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態６５
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６５ａ（０．３０ｇ、０．７６ミリモル）を３ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロオキシブタン（０．１７ｇ、０．９１ミリモル）及び炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５２ミリモル）を添加し、８０℃で２時間にわたり撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、目的生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６５（０．１１ｇ、白色の固体）が得られた（収率：２８．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態６６
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２，２，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
１−ブロモ−４−ヒドロキシブタン−２−オン
４−ヒドロキシブタン−２−オン６６ａ（６．００ｇ、６８．１０ミリモル）を３０ｍＬのメタノール中に溶解させ、臭素（１０．３４ｇ、６４．７０ミリモル）を０℃で滴加し、室温で２時間にわたり撹拌し、３０ｍＬの２Ｎの硫酸を添加し、室温で１２時間にわたり撹拌した。その反応混合物に３０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（容量／容量）（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、１−ブロモ−４−ヒドロキシブタン−２−オン６６ｂ（２．８０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：２４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
工程２
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシ−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２７ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１−ブロモ−４−ヒドロキシブタン−２−オン６６ｂ（０．４２ｇ、２．５４ミリモル）及びＴＥＡ（０．３８ｇ、３．８０ミリモル）を添加し、７０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、５０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシ−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６６ｃ（０．４９ｇ、淡黄色の固体）が得られた（収率：６８．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１−５．０４（ｍ，５Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
工程３
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２，２，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．５ｍＬ）を、イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシ−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６６ｃ（０．１０ｇ、０．２１ミリモル）中に０℃で滴下し、５０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、目的生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２，２，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６６（４０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：３６．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．３２（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５１−２．４１（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態６７
イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６７ａ（０．２０ｇ、０．５１ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１−ブロモ−２−ブタノン（０．０９ｇ、０．６１ミリモル）及びＴＥＡ（０．０５ｇ、０．５１ミリモル）を添加し、７０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６７ｂ（０．１３ｇ、淡黄色の固体）が得られた（収率：３４．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，５Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６１ｇ、３．７８ミリモル）を、イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６７ｂ（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）中に０℃で滴下し、５０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を０℃に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６７（１５ｍｇ、淡白色の固体）が得られた（収率：４６．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７−４．９１（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．３２（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施形態６８
イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６８ａ（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（０．２１ｇ、１．２７ミリモル）及びＴＥＡ（０．１９ｇ、１．９０ミリモル）を添加し、７０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６８（０．２１ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：６９．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０，６．５３Ｈｚ，１２Ｈ）。
実施形態６９
イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロ−３−メチルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロ−３−メチルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．０１ｇ、４３．４６ミリモル）を、イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６９ａ（０．２６ｇ、０．５４ミリモル）中に添加し、５０℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を０℃に冷却し、８０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロ−３−メチルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート６９（４０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１５．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態７０
イソプロピル（Ｚ）−１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル（Ｚ）−１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．０１ｇ、４３．４６ミリモル）を、イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７０ａ（０．２６ｇ、０．５４ミリモル）中に添加し、５０℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を０℃に冷却し、８０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、目的生成物のイソプロピル（Ｚ）−１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７０（１０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：３．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０−６．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態７１
イソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．０１ｇ、４３．４６ミリモル）を、イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７１ａ（０．２６ｇ、０．５４ミリモル）中に添加し、５０℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を０℃に冷却し、８０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７１（１０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：３．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．９５−４．９１（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態７２
エチル１’−（（１−イソペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ａ（４ｇ、１０．５ミリモル）を４０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、室温で１０分間にわたり撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸（４．７３１ｇ、３１．５４ミリモル）を０℃で滴下し、室温で４時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に２８ｍＬのＴＨＦ及び２８ｍＬの水を添加し、ｐＨを、炭酸ナトリウムを用いて９〜１０に調整し、クロロ炭酸エチル（１．９０ｇ、１７．５１ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１２時間にわたり撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｂ（２．４ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：９６．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７−４．０９（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
エチル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｂ（２０．０ｇ、８１．２ミリモル）を１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３２．０ｇ、１６２．４ミリモル）、炭酸セシウム（５９．９ｇ、１８３．９ミリモル）、ヨウ化カリウム（１．３５ｇ、８．１３ミリモル）を添加し、９０℃で４時間にわたり撹拌した。その反応混合物に３００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｃ（２４．５ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：７４．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
エチル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｃ（１０．０ｇ、２７．５９ミリモル）を４５ｍＬのＤＣＭ及び１５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６８．００ｇ、５９６．３９ミリモル）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌し、炭酸ナトリウムを使用して中和させ、その反応混合物中に１５０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のエチル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｄ（７．５ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９４．３％）。
工程４
エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｄ（５．５０ｇ、１９．０８ミリモル）を５０ｍＬのエタノール中に溶解させ、酢酸アンモニウム（７．３５ｇ、９５．４０ミリモル）、１，２−シクロヘキサンジオン（２．５７ｇ、２２．９ミリモル）を添加し、４時間にわたり還流させた。その反応溶液を室温に冷却し、１５０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｅ（４．３ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：５９．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．０［Ｍ＋１］
工程５
エチル１’−（（１−イソペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２ｅ（０．３ｇ、０．７９ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、１−ブロモ−３−メチルブタン（０．１４ｇ、０．９５ミリモル）、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．３７ミリモル）、ヨウ化カリウム（１３．０９ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、５時間にわたり還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そしてエチル１’−（（１−イソペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７２（４３ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１２．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．６８６（ｓ，４Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態７３
エチル１’−（（１−（３−フルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル１’−（（１−（３−フルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７３ａ（０．３０ｇ、０．７９ミリモル）を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、１−ブロモ−４−フルオロブタン（０．１５ｇ、０．９５ミリモル）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５８ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ、０．０８ミリモル）を添加し、８０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そしてエチル１’−（（１−（３−フルロブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７３（７７ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２１．５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．５２−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施形態７４
エチル１’−（（１−（３−シアノプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル１’−（（１−（３−シアノプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７４ａ（０．３０ｇ、０．７９ミリモル）を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、４−ブロモブチロニトリル（０．１４ｇ、０．９５ミリモル）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５８ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ、０．０８ミリモル）を添加し、８０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そしてエチル１’−（（１−（３−シアノプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７４（７７ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２１．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．４１（ｍ，６Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施形態７５
エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７５ａ（０．３０ｇ、０．７９ミリモル）を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフロロブタン（butytane）（０．１５ｇ、０．９５ミリモル）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５８ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ、０．０８ミリモル）を添加し、８０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そしてエチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフロロブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７５（５７ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１４．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３６−４．０６（ｍ，８Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ，６Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施形態７６
エチル１’−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール
３−（メチルチオ）プロパン−１−オール７６ａ（６．５０ｇ、６１．２１ミリモル）を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ベンゾイルヒドロペルオキシド（１０．５６ｇ、６１．２１ミリモル）を０℃で添加し、室温で５．５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール７６ｂ（８．８ｇ、淡黄色の油状物）が得られた。
工程２
１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン
３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール７６ｂ（１．５０ｇ、１０．８５ミリモル）を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、三臭化リン（４．４１ｇ、１６．２８ミリモル）を０℃で添加し、室温で１６時間にわたり撹拌した。１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を０℃で添加し、その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン７６ｃ（１．２ｇ、黄色の油状物）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３
エチル１’−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７９ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、粗生成物の１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）−プロパン７６ｃ（０．１９ｇ、０．９５ミリモル）、炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７９ミリモル）を添加し、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のエチル１’−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７６（０．１９ｇ、白色の固体）が得られた（収率：４８．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．０［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５８−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６−４．０４（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．３４−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施形態７７
シクロペンチル１’−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
シクロペンチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン塩酸塩７７ａ（９．８２ｇ、４６．５９ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、ＮａＯＨ（１．８６ｇ、４６．５９ミリモル）水溶液、炭酸ナトリウム（４．９４ｇ、４６．５９ミリモル）水溶液を０℃で添加し、０℃で１０分間にわたり撹拌し、クロロ炭酸シクロペンチル（９．００ｇ、６０．５７ミリモル）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。１５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、シクロペンチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｂ（１．５４ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：１１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．１７−９．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
工程２
シクロペンチル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
シクロペンチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｂ（１．５４ｇ、５．３８ミリモル）を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（３．５０ｇ、１０．７６ミリモル）、炭酸カリウム（４４．６４ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、９０℃で３時間にわたり撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、シクロペンチル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｃ（１．６０ｇ、淡黄色の油状物）が得られた（収率：６８．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，９．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
シクロペンチル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
シクロペンチル１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｃ（１．６０ｇ、３．９８ミリモル）を２８ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、２８ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のシクロペンチル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｄ（１．２ｇ、淡黄色の油状物）が得られた。
工程４
シクロペンチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
シクロペンチル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｄ（０．７９ｇ、２．４１ミリモル）を８ｍＬのエタノール中に溶解させ、１，２−シクロヘキサンジオン（０．３２ｇ、２．８９ミリモル）、酢酸アンモニウム（０．９３ｇ、１２．０５ミリモル）を添加し、還流下で６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、シクロペンチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｅ（０．７８ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：７０．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程５
シクロペンチル１’−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
シクロペンチル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７ｅ（０．１７ｇ、０．４０ミリモル）を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（０．０９ｇ、０．４９ミリモル）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２１ミリモル）、ヨウ化カリウム（６．７１ｍｇ、０．０４ミリモル）を添加し、９０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、白色の固体が得られた。３ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のシクロペンチル１’−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７７（１１ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１６．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９３．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１．６５−１．８０（ｍ，１５Ｈ）２．４７−２．５４（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）５．０１（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施形態７８
イソプロピル５’−ブロモ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ａ（１．００ｇ、３．８４ミリモル）を１０ｍＬのエタノール中に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６２ｇ、４．６１ミリモル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０６ｇ、０．３８ミリモル）を添加し、８０℃で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｂ（０．９０ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：９５．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１０−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
イソプロピル５’−ブロモ−１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｂ（０．８ｇ、２．４６ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（０．５３ｇ、２．７１ミリモル）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９２ミリモル）を添加し、９０℃で５時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、イソプロピル５’−ブロモ−１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｃ（０．７０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：６４．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１０−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．５０（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
工程３
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル５’−ブロモ−１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｃ（０．５ｇ、１．１３ミリモル）を４５ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、４５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９へと調整し、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のイソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｄ（０．４０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９４．０％）。
工程４
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｄ（０．４ｇ、１．０５ミリモル）を５ｍＬのエタノール中に溶解させ、１，２−シクロヘキサンジオン（０．１４ｇ、１．２６ミリモル）、酢酸アンモニウム（０．４０ｇ、５．２５ミリモル）を添加し、４時間にわたり還流させた。その反応溶液を室温に冷却し、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｅ（０．３０ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．８６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、５．１０−４．８９（ｍ，３Ｈ）、４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５
イソプロピル５’−ブロモ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８ｅ（０．１４ｇ、０．３０ミリモル）を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（０．０７ｇ、０．３８ミリモル）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８９ミリモル）、ヨウ化カリウム（４．９ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、９０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、黄色の固体が得られた。３ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル５’−ブロモ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７８（９ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：５．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．７０−２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１．４７（ｍ，８Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態７９
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート７９ａ（２．０ｇ、１０．３ミリモル）を３５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（２．１６ｇ、１１．３３ミリモル）、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．６ミリモル）を添加し、９０℃で１８時間にわたり撹拌し、その反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート７９ｂ（３．１ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９１．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．４３−４．２７（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール
エチル１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート７９ｂ（３．２ｇ、１０．５２ミリモル）を３ｍＬのエタノール中に溶解させ、塩化第一セリウム（２．５９ｇ、１０．５２ミリモル）、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ、１０．５２ミリモル）を添加し、室温で８時間にわたり撹拌した。２００ｍＬのＨ２Ｏを０℃で添加し、その混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ａを用いて精製することで、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール７９ｃ（２．２ｇ、白色の固体）が得られた（収率：７８．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１１．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．２５−２．０９（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）。
工程３
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、０．２７ミリモル）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール７９ｃ（０．１１ｇ、０．３２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３２ミリモル）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６４．７ｍｇ、０．３２ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート７９（１１ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１１．５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４４（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８０
イソプロピル５’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル５’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８０ａ（２．００ｇ、７．６８ミリモル）を１５ｍＬのエタノール中に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２３ｇ、９．２２ミリモル）、ＡＩＢＮ（０．１３ｇ、０．７７ミリモル）を添加し、８０℃で３時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル５’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８０ｂ（２．０１ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：６２．２％）。
工程２
イソプロピル５’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８０ｂ（６７．０ｍｇ、０．２３ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４６．２６ｍｇ、０．２３ミリモル）を０℃で滴下し、室温で４時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル５’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８０（１０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１８．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，１Ｈ）、２．０２−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８１
イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−５−クロロアニリン８１ａ（４．１３ｇ、２０．０ミリモル）を５０ｍＬのＥＡ中に溶解させ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４．８３ｇ、２４．０ミリモル）、ＴＥＡ（４．０５ｇ、４０．００ミリモル）を添加し、トリプロピルリン酸無水物（７４．３５ｇ、１１６．８４ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８１ｂ（７．３ｇ、淡黄色の固体）が得られた（収率：８４．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．１６（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８１ｂ（７．３０ｇ、１８．７ミリモル）を１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（９．１６ｇ、２８．１ミリモル）を添加し、塩化４−メトキシベンジル（３．５２ｇ、２２．４８ミリモル）を滴下し、９０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、２００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８１ｃ（７．３ｇ、淡黄色の油状物）が得られた（収率：７２．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−クロロフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８１ｃ（７．３０ｇ、１４．４ミリモル）を１００ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、二酢酸パラジウム（０．１６ｇ、０．７２ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０７ｇ、２１．５７ミリモル）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．０２ｇ、１．４４ミリモル）を添加し、１２０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、室温に冷却し、２００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８１ｄ（３．６ｇ、淡黄色の油状物）が得られた（収率：５２．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程４
イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８１ｄ（０．８０ｇ、１．４９ミリモル）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸（０．６７ｇ、４．４８ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に２０ｍＬのＴＨＦ、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９〜１０に調整し、クロロギ酸イソプロピル（０．２２ｇ、１．７９ミリモル）を０℃で滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８１ｅ（０．２３ｇ、黒色の油状物）が得られた（収率：５２．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．０９，１２．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５
イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８１ｅ（７０．８ｍｇ、０．２４ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．２７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６４．７ｍｇ、０．３２ミリモル）を０℃で滴下し、室温で６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル６’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８１（１７．５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１２．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．１９（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８２
イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−５−フルオロアニリン８２ａ（１８．５０ｇ、９７．３６ミリモル）を２００ｍＬのＥＡ中に溶解させ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２３．５１ｇ、０．１２ミリモル）、ＴＥＡ（１９．７０ｇ、１９４．７３ミリモル）を添加し、トリプロピルリン酸無水物（７４．３５ｇ、１１６．８４ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、室温で１６時間にわたり撹拌した。５００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８２ｂ（２６．５ｇ、白色の固体）が得られた（収率：６５．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３２−８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８２ｂ（２６．０ｇ、６９．６６ミリモル）を２００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（４５．３９ｇ、０．１４ミリモル）、１−クロロメチル−４−メトキシベンゼン（１６．３６ｇ、０．１０ミリモル）を添加し、９０℃で１６時間にわたり撹拌した。２００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８２ｃ（２５．０ｇ、白色の固体）が得られた（収率：６１．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，１０Ｈ）。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８２ｃ（１８．５ｇ、３７．５ミリモル）を２００ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、酢酸パラジウム（０．４２ｇ、１．８８ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４１ｇ、５６．２５ミリモル）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５．２６ｇ、３．７５ミリモル）を添加し、１２０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、２００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８２ｄ（７．１ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：３９．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，９Ｈ）。
工程４
イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８２ｄ（２．０ｇ、４．８５ミリモル）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸（２．１８ｇ、１４．５５ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に２０ｍＬのＴＨＦ、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９〜１０に調整し、クロロギ酸イソプロピル（１．０４ｇ、８．４９ミリモル）を０℃で滴下し、室温で４時間にわたり撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８２ｅ（０．９７ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：４８．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．９［Ｍ＋１］
工程５
イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８２ｅ（０．１ｇ、０．３８ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（０．１ｇ、０．３８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１ｇ、０．３８ミリモル）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９２．５ｍｇ、０．４６ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８２（４０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２０．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８３
エチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８３ａ（２．０ｇ、４．８５ミリモル）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸（２．２ｇ、１４．５５ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮することで、赤色の油状物が得られた。その残留物中に２０ｍＬのＴＨＦ、２０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９〜１０へと調整し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、６．３０ミリモル）を添加し、室温で４時間にわたり撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８３ｂ（１．１ｇ、白色の固体）が得られた（収率：２７．０％）。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８３ｂ（１．０ｇ、３．４２ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１．１ｇ、４．１２ミリモル）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８３ｇ、４．１０ミリモル）を添加し、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１０ミリモル）を０℃で添加し、室温で１６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８３ｃ（１．１ｇ、白色の固体）が得られた（収率：２７．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３） δ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程３
エチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８３ｃ（０．６ｇ、０．５２ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４．０ｇ、３５．１ミリモル）を添加し、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（０．３ｇ、２．５６ミリモル）、クロロギ酸エチル（５５ｍｇ、０．５１ミリモル）を順番に０℃で添加し、室温で１時間にわたり撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のエチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８３（４７ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１８．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施形態８４
１−（シクロプロパンカルボニル）−６’−フルオロ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（シクロプロパンカルボニル）−６’−フルオロ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
６’−フルオロ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン８４ａ（０．３ｇ、０．６９ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、シクロプロパンカルボン酸（７７ｍｇ、０．８９ミリモル）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５２ｇ、１．３７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．３７ミリモル）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その反応溶液をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（シクロプロパンカルボニル）−６’−フルオロ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン８４（４２ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１２．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．４［Ｍ＋２３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．７１−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．８８（ｍ，４Ｈ）。
実施形態８５
イソプロピル４’−クロロ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
３−クロロ−２−ヨード安息香酸
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３９．７ｇ、２８１．０３ミリモル）を１００ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、窒素ガス雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（１８．０ｇ、２８１．０３ミリモル）を−７８℃でゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に、１５０ｍＬのＴＨＦ中の３−クロロ安息香酸８５ａ（２０．０ｇ、１２７．７ミリモル）をゆっくりと滴下し、−７８℃で４時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に、２５０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（１２９．７ｇ、５１０．９６ミリモル）をゆっくりと滴下し、−７８℃で３時間にわたり撹拌した。その反応をＨ２Ｏによって停止させ、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥＡで抽出し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の３−クロロ−２−ヨード安息香酸８５ｂ（３０ｇ、白色の固体）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３） δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−２−ヨードフェニル）カルバメート
３−クロロ−２−ヨード安息香酸８５ｂ（３０．０ｇ、１０６．２１ミリモル）及びジフェニルリン酸アジド（５８．５ｇ、２１２．４２ミリモル）を１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中に溶解させ、ＴＥＡ（２１．５ｇ、２１２．４２ミリモル）を室温で添加し、１２０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応をＨ２Ｏによって停止させ、ＥＡで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−２−ヨードフェニル）カルバメート８５ｃ（３４．０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９０．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３） δ８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）。
工程３
３−クロロ−２−ヨードアニリン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−２−ヨードフェニル）カルバメート８５ｃ（３０．０ｇ、８４．８５ミリモル）を１０ｍＬのＨＣｌ／ＥＡ溶液中にゆっくりと添加し、室温で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の３−クロロ−２−ヨードアニリン塩酸塩８５ｄ（３０．０ｇ、黄色の固体）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．７３ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−ヨードフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
３−クロロ−２−ヨードアニリン塩酸塩８５ｄ（２８．０ｇ、９６．５８ミリモル）を４００ｍＬのＥＡ中に溶解させ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２３．３ｇ、１１５．９０ミリモル）、ＴＥＡ（５８．６ｇ、５７９．４８ミリモル）及びトリプロピルリン酸無水物（６１．５ｇ、１９３．１６ミリモル）を室温で添加し、室温で３時間にわたり撹拌した。５００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−ヨードフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８５ｅ（２６．５ｇ、白色の固体）が得られた（収率：７１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，４Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−ヨードフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−ヨードフェニル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８５ｅ（３０．０ｇ、６８．７０ミリモル）を２００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（２６．９ｇ、８２．４４ミリモル）、１−クロロメチル−４−メトキシベンゼン（１２．９ｇ、８２．４４ミリモル）を添加し、９０℃で１２時間にわたり撹拌した。２００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−ヨードフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８５ｆ（３０．０ｇ、白色の固体）が得られた（収率：７０．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，９Ｈ）。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−ヨードフェニル）（４−メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート８５ｆ（１５．０ｇ、２６．９４ミリモル）を２００ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３０ｇ、１．３５ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ、４０．４１ミリモル）を２１℃で添加し、そのフラスコを窒素ガスでスイープし、トリシクロヘキシルホスフィン（７．６ｇ、２６．９４ミリモル）を室温で滴下し、１１０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークをＥＡで洗浄し、濾液を合わせ、そして減圧下で濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル４’−クロロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｇ（６．０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：４６．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
工程７
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４’−フルオロ−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｇ（６．０ｇ、１３．９９ミリモル）を１２０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸（６．３ｇ、４１．９７ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に６０ｍＬのＴＨＦ及び６０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９〜１０に調整し、クロロギ酸イソプロピル（１２．３ｇ、２．６９ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｈ（３．２０ｇ、白色の固体）が得られた（収率：６７．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程８
イソプロピル４’−クロロ−１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｈ（２．０ｇ、６．７９ミリモル）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．６ｇ、８．１５ミリモル）、炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．６ミリモル）、ヨウ化カリウム（５６．４ｇ、０．３４ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、９０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル４’−クロロ−１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｉ（２．２ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９７．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程９
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル４’−クロロ−１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｉ（１．２ｇ、２．９２ミリモル）を６ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３３ｇ、２．９２ミリモル）を０℃で添加し、室温で２時間にわたり撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨを９へと調整し、その混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のイソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｊ（０．９ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：９１．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，７．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程１０
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｊ（０．９０ｇ、２．６７ミリモル）を２０ｍＬのエタノール中に溶解させ、１，２−シクロヘキサンジオン（０．３６ｇ、３．２１ミリモル）、酢酸アンモニウム（１．０３ｇ、１３．３６ミリモル）を添加し、３時間にわたり還流撹拌した。その反応溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９へと調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｋ（０．６０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：４７．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｔｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程１１
イソプロピル４’−クロロ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５ｋ（０．１０ｇ、０．４８ミリモル）、酢酸４−ブロモブチル（０．１１ｇ、０．５８ミリモル）、炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．９６ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、８０℃で４時間にわたり撹拌した。その反応溶液を濾過し、そして水で洗浄し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、白色の固体が得られた。１０ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で２時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その反応溶液をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル４’−クロロ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８５（１３ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１４．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３−５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．２７，１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．６３−２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，４Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８６
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８６ａ（０．１１ｇ、０．３８ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ミリモル）を添加し、１ｍＬのＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９２ｍｇ、０．４６ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート８６（６０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２９．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８７
エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８７ａ（０．９４ｇ、３．４３ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（０．９ｇ、３．４３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ミリモル）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８３ｇ、４．１２ミリモル）を０℃で滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８７ｂ（１．５ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：４６．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８７ｂ（０．５ｇ、０．９６２ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に３ｍＬのＴＨＦ及び１．５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９〜１０に調整し、クロロギ酸エチル（０．１６ｇ、１．４４ミリモル）を０℃で滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のエチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８７（１２５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２６．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．２２（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施形態８８
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８８ａ（０．１ｇ、０．１９ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に３ｍＬのＴＨＦ及び１．５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９〜１０に調整し、クロロギ酸イソプロピル（０．３１ｇ、１．４４ミリモル）を０℃で滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８８（３６ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２９．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態８９
１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート８９ａ（０．１ｇ、０．１９ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物に２ｍＬのＤＣＭを添加し、ＴＥＡを添加してｐＨを９〜１０に調整し、クロロギ酸シクロプロピル（０．１６ｇ、１．４４ミリモル）を０℃で滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン８９（２２．５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２４．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７−０．９２（ｍ，４Ｈ）。
実施形態９０
２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
ベンジル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ａ（５０．０ｇ、１２６．８ミリモル）を２５０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、０℃で０．５時間にわたり撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸（５７．１ｇ、３８０．３ミリモル）を０℃で滴下し、０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮することで、赤色の油状物が得られ、その残留物に１００ｍＬのＴＨＦ及び１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９に調整し、クロロギ酸フェノール（２３．７９ｇ、１３９．４４ミリモル）を滴下し、室温で４時間にわたり撹拌した。１０００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１０００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ベンジル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｂ（２２．０ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：５０．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
ベンジル１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ベンジル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｂ（１５．０ｇ、４８．６５ミリモル）を１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（３１．７ｇ、９７．３ミリモル）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１．０ｇ、５５．９５ミリモル）を添加し、１００℃で３時間にわたり撹拌した。３００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ベンジル１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｃ（９．５ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：４６．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｑｄ，Ｊ＝７．０，９．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
ベンジル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ベンジル１’−（２，２−ジエトキシ）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｃ（９．５ｇ、２２．３８ミリモル）を１００ｍＬのＤＣＭ及び３０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、１００ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。１５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、ベンジル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｄ（７．０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：８９．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．６８−４．３９（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４
ベンジル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ベンジル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｄ（７．０ｇ、１９．９８ミリモル）を５０ｍＬのエタノール中に溶解させ、１，２−シクロヘキサンジオン（２．６９ｇ、２３．９７ミリモル）、酢酸アンモニウム（７．７ｇ、９９．９ミリモル）を添加し、４時間にわたり還流撹拌した。１５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のベンジル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｅ（７．０ｇ、黄色の固体）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．４９−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．３８（ｂｒ，４Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
工程５
ベンジル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ベンジル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｅ（７．０ｇ、１５．８２ミリモル）を５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（３．３２ｇ、１７．４ミリモル）、炭酸セシウム（７．７３ｇ、２３．７３ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．１３１ｇ、０．７９１ミリモル）を添加し、９０℃で３時間にわたり撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、ベンジル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｆ（４．８ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：５２．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｂｒ，２Ｈ）、２．４９−２．３８（ｂｒ，２Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
工程６
２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
ベンジル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０ｆ（０．２ｇ、０．３６ミリモル）を２ｍＬのエタノール中に溶解させ、ギ酸アンモニウム（２２．８ｍｇ、０．３６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、室温で１６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９０（３４．５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：７７．３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９４（ｍ，６Ｈ）。
実施形態９１
１−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
ｔｅｒｔ−ブチル１’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート９１ａ（０．１ｇ、０．１９ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で０．５時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９１ｂ（１１０、黄色の固体）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
工程２
１−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９１ｂ（１１０ｍｇ、０．２６ミリモル）を１ｍＬのＥＡ中に溶解させ、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加し、トリプロピル亜リン酸無水物（２５１ｍｇ、０．３９ミリモル）を滴下し、室温で１６時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ×２）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして１−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’−オン９１ｃ（６０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：４５．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０１．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．８４−４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，１６．３１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．６５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施形態９２
１−アセチル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−アセチル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９２ａ（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（７０ｍｇ、０．６９ミリモル）を添加し、塩化アセチル（４０ｍｇ、０．５１ミリモル）を滴下し、室温で１時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−アセチル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９２（４ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５２−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，４Ｈ）。
実施形態９３
１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９３ａ（１２５ｍｇ、０．３０ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加し、塩化シクロプロピオニル（３７ｍｇ、０．３６ミリモル）を滴下し、室温で４時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９３（３５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２４．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ，６Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．０３−０．８７（ｍ，４Ｈ）。
実施形態９４
１−プロピオニル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−プロピオニル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９４ａ（０．６ｇ、０．７２ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（０．２１ｇ、２．１５ミリモル）を添加し、塩化プロピオニル（０．１３ｇ、１．４３ミリモル）を滴下し、室温で１時間にわたり撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−プロピオニル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９４（６０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１７．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．１９（ｍ，４Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施形態９５
１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９５ａ（０．１ｇ、０．２４ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（７３ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加し、塩化２−メチルプロピオニル（３８ｍｇ、０．３６ミリモル）を滴下し、室温で１時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９５（３０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２４．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０５−４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ，５Ｈ）、２．３１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態９６
１−（２，２−ジフルオロアセチル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（２，２−ジフルオロアセチル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９６ａ（０．１ｇ、０．２４ミリモル）を２ｍＬのＥＡ中に溶解させ、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７８ミリモル）、ジフルオロ酢酸（２３ｍｇ、０．２４ミリモル）、トリプロピル亜リン酸無水物（０．２３ｇ、０．３６ミリモル）を添加し、室温で１．５時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（２，２−ジフルオロアセチル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９６（２２ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１８．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
実施形態９７
１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９７ａ（０．１ｇ、０．２４ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（２４ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、塩化メタンスルホニル（５０ｍｇ、０．４４ミリモル）を滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９７（２５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２１．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９４（ｍ，６Ｈ）。
実施形態９８
１−（シクロプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（シクロプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９８ａ（０．１２ｇ、０．２９ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（８７ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加し、塩化シクロプロパンスルホニル（４８ｍｇ、０．３４ミリモル）を滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（シクロプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９８（３５．６ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２２．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．２１（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２−１．６３（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施形態９９
１−（イソプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（イソプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９９ａ（０．３８ｇ、０．９１ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（０．４６ｇ、４．５４ミリモル）を添加し、塩化イソプロパンスルホニル（０．３９ｇ、２．７２ミリモル）を０℃で滴下し、室温で３時間にわたり撹拌した。５０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（イソプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン９９（５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１．０５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｍ．，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１００
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル１’−（２，２−ジエトキシエチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１００ａ（０．６０ｇ、１．５９ミリモル）を４．５ｍＬのＤＣＭ及び１．５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、４．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で添加し、室温で窒素ガス雰囲気下に１時間にわたり撹拌した。炭酸カリウムを添加して反応溶液を中和し、その混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１５ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１００ｂ（０．４１ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：７５．９％）。
工程２
イソプロピル１’−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（２−オキソエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１００ｂ（０．９０ｇ、２．６７ミリモル）を５ｍＬのエタノール中に溶解させ、２，３−ブタンジオン（０．１４ｇ、１．５８ミリモル）、酢酸アンモニウム（０．５１ｇ、６．６ミリモル）を添加し、窒素ガス雰囲気下に還流下で４時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１５ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル１’−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１００ｃ（０．６０ｇ、白色の固体）が得られた（収率：７４．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋１］
工程３
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル１’−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１００ｃ（０．３６ｇ、０．９８ミリモル）を５ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（０．２３ｇ、１．１７ミリモル）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．９８ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．１６ｇ、０．９８ミリモル）を添加し、その反応混合物を加熱還流させて窒素ガス雰囲気下で１８時間にわたり撹拌した。その反応溶液を濾過し、水で洗浄し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１５ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、黄色の固体が得られた。３ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１００（０．１４ｇ、白色の固体）が得られた（収率：４７．５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０１
エチル１’−（（４，５−ジエチル−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル２’−オキソ−１’−（２−オキソ−２−（（４−オキソブチル−３−イル）オキシ）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
２−（１−（エトキシカルボニル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］酢酸１０１ａ（１．００ｇ、３．２９ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、塩化オキサリル（１．６７ｇ、１３．１６ミリモル）を添加し、室温で１時間にわたり撹拌し、５ｍＬのＤＣＭ中の４−ヒドロキシヘキサン−３−オン（０．４６ｇ、３．９４ミリモル）を添加し、室温で３時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に５０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル２’−オキソ−１’−（２−オキソ−２−（（４−オキソブチル−３−イル）オキシ）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０１ｂ（０．９０ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：６１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．１２（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｄｑ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
エチル１’−（（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（２−オキソ−２−（（４−オキソブチル−３−イル）オキシ）エチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０１ｂ（０．８０ｇ、１．９９ミリモル）を４ｍＬのキシレン中に溶解させ、酢酸アンモニウム（１．５３ｇ、１９．８８ミリモル）を添加し、マイクロ波のもと１６℃で４０分間にわたり反応させた。その反応混合物中に１０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル１’−（（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０１ｃ（６０ｍｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：７．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３−４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
エチル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル１’−（（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０１ｃ（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（１０７ｍｇ、０．５５ミリモル）、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５５ミリモル）及びヨウ化カリウム（３．０ｍｇ、０．０１ミリモル）を９０℃で添加し、そしてその反応混合物を９０℃で２０時間にわたり撹拌した。その反応溶液を濾過し、水で洗浄し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１５ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、黄色の油状物が得られた。３ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で０．５時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のエチル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０１（７ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：３８．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．１１（ｄｔ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０２
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
２−ブロモシクロペンタン−１−オン
シクロペンタノン１０２ａ（５．０４ｇ、５９．９ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．１４ｇ、５．９９ミリモル）を３つの口を備えたフラスコ中に加え、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．６６ｇ、５９．９ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。２００ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、２−ブロモシクロペンタン−１−オン１０２ｂ（７．６ｇ、淡黄色の液体）が得られた（収率：６２．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
工程２
２−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン
２−ブロモシクロペンタン−１−オン１０２ｂ（０．８４ｇ、５．１４ミリモル）を１０ｍＬのＨ２Ｏ（９８℃に予熱した）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（８０℃に予熱した）中の１０ｍＬのＦｅＣｌ３（１．６５ｇ、１０．１７ミリモル）を添加し、９８℃で１０分間にわたり撹拌した。その反応溶液を４０℃に冷却し、１０ｍＬの飽和硫酸アンモニウム水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の２−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン１０２ｃ（０．２４ｇ、黄色の油状物）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ６．５７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
工程３
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
２−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−オン１０２ｃ（８５ｍｇ、０．８７ミリモル）を４ｍＬのエタノール中に溶解させ、イソプロピル２’−オキソ−１’−（２−エトキシ）−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．８７ミリモル）、炭酸アンモニウム（０．３３ｇ、４．３３ミリモル）を添加し、８０℃で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０２ｄ（５０ｍｇ、黄色の固体）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０２ｄ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（３０ｍｇ、０．１６ミリモル）、炭酸セシウム（cenium）（８５ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加し、８０℃で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０２（７．５ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１１．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．９４−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０３
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−３’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，１’−インデン］−１−カルボキシレート１０３ａ（０．１ｇ、０．２６ミリモル）を２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、酢酸４−ブロモブチル（６２ｍｇ、０．３２ミリモル）、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ミリモル）を添加し、その反応混合物を８０℃で３時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、黄色の油状物が得られた。２ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して溶解させ、室温で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液中に３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０３（２１ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１４．９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０４
エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル２’−オキソ−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（２−エトキシ）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０４ａ（１ｇ、３．４７ミリモル）を１０ｍＬのエタノール中に溶解させ、２−ヒドロキシシクロペンタン−２−エノン（０．３４ｇ、３．４７ミリモル）、酢酸アンモニウム（１．３４ｇ、１７．３４ミリモル）を添加し、そしてその反応混合物を８０℃で７時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル２’−オキソ−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０４ｂ（２００ｍｇ、黄色の固体）が得られた（収率：１５．７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル２’−オキソ−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０４ｂ（０．２ｇ、０．５５ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（０．１０ｇ、０．５５ミリモル）、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．０９ミリモル）を添加し、８０℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のエチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０４（９０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：３４．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施形態１０５
１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０５ａ（６．０ｇ、２１．８７ミリモル）を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２２．５ｇ、１９７．３ミリモル）を添加し、室温で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮することで、黒色の油状物が得られた。２５ｍＬのＤＣＭ、ＴＥＡ（７．８６ｇ、７７．７２ミリモル）を添加し、塩化イソブチリル（２．８ｇ、２６．２５ミリモル）を０℃で添加し、室温で４時間にわたり撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、その混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｃを用いて精製することで、１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｂ（４．２ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：７８．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
１’−（２，２−ジエトキシ）−１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｂ（４．２ｇ、１７．１ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、２−ブロモ−１，１−ジエトキシル−エタン（３．３７ｇ、１７．１ミリモル）、炭酸セシウム（９．３０ｇ、２８．５４ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．２４ｇ、１．４３ミリモル）を添加し、９０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｃを用いて精製することで、１’−（２，２−ジエトキシ）−１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｃ（４．２ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：６７．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，３Ｈ）３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
２−（１−イソブチリル−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド
１’−（２，２−ジエトキシ）−１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｃ（３．５０ｇ、９．７１ミリモル）を３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の１’−（２，２−ジエトキシ）−１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｄ（３．０ｇ、暗褐色の油状物）が得られた。
工程４
１−イソブチリル−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１’−（２，２−ジエトキシ）−１−イソブチリルスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｄ（３．２１ｇ、１１．２１ミリモル）を５０ｍＬのエタノール中に溶解させ、２−ヒドロキシルシクロペンタン−２−エノン（１ｇ、１０．１９ミリモル）、酢酸アンモニウム（３．９３ｇ、５０．９５ミリモル）を添加し、その反応混合物を８０℃で７時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、１−イソブチリル−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｅ（５００ｍｇ、黄色の固体）が得られた（収率：１１．４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．７８，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５
１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１−イソブチリル−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５ｅ（０．２ｇ、０．５５ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（０．１２ｇ、０．６０ミリモル）、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１０ミリモル）を添加し、８０℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０５（１００ｍｇ、黄色の固体）が得られた（収率：３８．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０６
１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 0006118470
工程１
１−（メチルスルホニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０６ａ（１２．０ｇ、４３．７５ミリモル）を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２２．５ｇ、１９７．３ミリモル）を添加し、室温で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮することで、黒色の油状物が得られた。２５ｍＬのＤＣＭ、ＴＥＡ（７．８６ｇ、７７．７２ミリモル）を添加し、塩化メタンスルホニル（２．６７ｇ、２３．３２ミリモル）を０℃で添加し、５０ｍＬの水を添加し、その混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、１−（メチルスルホニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６ｂ（４．２ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：７７．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程２
１’−（２，２−ジエトキシ）−１−（メチルスルホニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１−（メチルスルホニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６ｂ（３．６ｇ、１４．２７ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、２−ブロモ−１，１−ジエトキシル−エタン（３．３７ｇ、１７．１２ミリモル）、炭酸セシウム（９．３０ｇ、２８．５４ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．２４ｇ、１．４３ミリモル）を添加し、９０℃で１６時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、１００ｍＬの水を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｃを用いて精製することで、１’−（２，２−ジエトキシ）−１−（メチルスルホニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６ｃ（４．２ｇ、黄色の油状物）が得られた（収率：７５．８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
２−（１−（メチルスルホニル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド
１’−（２，２−ジエトキシ）−１−（メチルスルホニル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６ｃ（４．２ｇ、１１．４ミリモル）を２０ｍＬのＤＣＭ及び８ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３１．０ｇ、２７１．９ミリモル）を０℃で滴下し、室温で２時間にわたり撹拌した。炭酸ナトリウムを添加してｐＨを９へと調整し、その混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（８０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物の２−（１−（メチルスルホニル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド１０６ｄ（３．２ｇ、黄色の固体）が得られた。
工程４
１−（メチルスルホニル）−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
２−（１−（メチルスルホニル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアルデヒド１０６ｄ（３．１ｇ、１０．５３ミリモル）を２５ｍＬのエタノール中に溶解させ、２−ヒドロキシルシクロペンタン−２−エノン（１．２４ｇ、１２．６４ミリモル）、酢酸アンモニウム（４．０６ｇ、５２．６５ミリモル）を添加し、そしてその反応混合物を８０℃で８時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、１−（メチルスルホニル）−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６ｅ（４２０ｍｇ、黄色の固体）が得られた（収率：８．５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
工程５
１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン
１−（メチルスルホニル）−１’−（（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６ｅ（０．２ｇ、０．５４ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（０．１２ｇ、０．６４ミリモル）、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０７ミリモル）及びヨウ化カリウム（８．９ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、９０℃で８時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物の１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン１０６（４２ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１５．５６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．８４−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施形態１０７
イソプロピル１’−（（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
シクロヘキサン−１，２−ジオン１０７ａ（２００．００ｇ、１．７８モル）及びギ酸ホルミルメチルを２．００Ｌのエタノール中に溶解させ、酢酸アンモニウム（６８７．５ｇ、３．５７モル）を添加し、９０℃で１２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を濾過し、そして減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート１０７ｂ（４８．００ｇ、白色の固体）が得られた（収率：１３．６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ．，４Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
エチル１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート１０７ｂ（１．００ｇ、５．１５ミリモル）を８ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモブチル−１−エン（１．０６ｇ、７．８５ミリモル）、炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３０ミリモル）、ヨウ化カリウム（８５．４９ｍｇ、５１５．００マイクロモル）を順番に添加し、９０℃で２時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、１００ｍＬのＥＡを添加し、そして順番に水（１００ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物のエチル１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート１０７ｃ（１．２ｇ、黄色の油状物）が得られた。
工程３
（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（５９６．５７ｍｇ、１５．７２ミリモル）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁させ、１０ｍＬのＴＨＦ中のエチル１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート１０７ｃ（１．３０ｇ、５．２４ミリモル）を氷浴条件下でゆっくりと滴下し、ここで添加の時間にわたり、その反応溶液の温度は５℃以下であった。室温で１時間にわたり撹拌した後に、氷水を添加して氷浴条件下で反応を停止させ、その反応溶液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール１０７ｄ（４５０ｍｇ、白色の固体）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ５．９０−５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８９−４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．８３−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
工程４
イソプロピル１’−（（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール１０７ｄ（１００．００ｍｇ、０．４８ミリモル）を５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１７１．４５ｍｇ、０．５８ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１５２．５８ｍｇ、０．５８ミリモル）を順番に添加し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１７．６３ｍｇ、０．５８ミリモル）を氷浴条件下で添加した。室温で１６時間にわたり撹拌した後に、その反応溶液を減圧下で濃縮し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル１’−（（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０７（３０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：１２．８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．８５−５．７３（ｍ，２Ｈ）、５．１２−５．０２（ｍ，３Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ，３Ｈ）、４．０９−３．９６（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０８
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼチジン−２−イル）メチル）スピロ［イミダゾール−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼチジン−２−イル）メチル）スピロ［イミダゾール−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０８ａ（１．００ｇ、２．５４ミリモル）を２０ｍＬの酢酸及び２０ｍＬの水中に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム（８．３４ｇ、１５．２１ミリモル）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。その反応混合物中に３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼチジン−２−イル）メチル）スピロ［イミダゾール−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０８ｂ（３００ｍｇ、黄色の固体）が得られた（収率：２８．９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．１４−４．８５（ｍ，３Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
工程２
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼチジン−２−イル）メチル）スピロ［イミダゾール−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０８ｂ（２９８．１７ｍｇ、０．７３ミリモル）及び４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（１３９．４２ｍｇ、０．７３ミリモル）を２０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（４７５．７０ｍｇ、１．４６ミリモル）を添加し、８０℃で４時間にわたり撹拌した。３０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（３０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のイソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０８（６０ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：２８．９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４１．２［Ｍ＋２３］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．９５−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１０９
イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼチジン−２−イル）メチル）スピロ［イミダゾール−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０９ａ（６００ｍｇ、１．４７ミリモル）を１０ｍＬのメタノール中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１６６．８３ｍｇ、４．４１ミリモル）を添加し、室温で１２時間にわたり撹拌した。５０ｍＬの水を添加し、その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、粗生成物のイソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０９ｂ（３６０ｍｇ、黄色の固体）が得られた。
工程２
イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１０９ｂ（３６０ｍｇ、０．８７７ミリモル）及び４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（３３５．０１ｍｇ、１．７５ミリモル）を１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、炭酸セシウム（５７１．５１ｍｇ、１．７５ミリモル）を添加し、８０℃で２時間にわたり撹拌した。５０ｍＬの水を添加し、その混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして一組のエナンチオマー１０９をＳＦＣによって分割し、イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、白色の固体及び１２ｍｇ、白色の固体）がそれぞれ得られた（それぞれ収率：２８．９２％及び収率：２８．９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２１．３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．９５−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施形態１１０
エチル１’−（（４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
Figure 0006118470
工程１
エチル１’−（（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
３−メチルシクロヘキサン−１，２−ジオン１１０ａ（０．５２ｇ、４．１６ミリモル）を３０ｍＬのエタノール中に溶解させ、エチル２’−オキソ−１’−（２−エトキシ）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．１６ミリモル）及び酢酸アンモニウム（１．６ｇ、２０．８ミリモル）を添加し、８０℃で８時間にわたり撹拌した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出系Ｃを用いて精製することで、エチル１’−（（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１１０ｂ（１．１ｇ、黄色の固体）が得られた（収率：６７．７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．０１，８．２８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
エチル１’−（（４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート
エチル１’−（（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１１０ｂ（０．２ｇ、０．５１ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（０．１１ｇ、０．５６ミリモル）、炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０１ミリモル）を添加し、８０℃で１時間にわたり撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、３０ｍＬの水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、そして順番に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、そして目的生成物のエチル１’−（（４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート１１０（１００ｍｇ、白色の固体）が得られた（収率：３８．３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，４Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，１６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実験１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価
ｌｏｎｇ株ＲＳＶのＣＰＥアッセイ
実験目的：
抗ＲＳＶ気道ウイルス化合物のＥＣ５０値及びＣＣ５０値を、細胞変性効果アッセイを通じて検出すること。
実験材料：
細胞株：Ｈｅｐ２
ウイルス株：ＲＳＶ気道ウイルス（ｌｏｎｇ株）
細胞培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Gibco社番号１１３３０に、１０％の血清、Gibco社番号１６１４０と、１％のペニシリン−ストレプトマイシン（ペニシリン５０００ＩＵ／ｍＬ、ストレプトマイシン１０ｍｇ／ｍＬ）、Gibco社番号１５１４０とを加える）
トリプシン（Gibco社番号１２６０５０１０）
ＰＢＳ（Thermo社番号ＳＨ３０２６４．０１）
トリパンブルー（Invitrogen社カタログ番号１５２５００６１）
ＣＣＫ−８（Dojindo社番号ＣＫ０４−２０）
ＣＯ２インキュベーター、Thermo社２４０Ｉ
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ、Thermo社
ＰＯＤ８１０ Ｐｌａｔｅ Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ、Labcyte社
Ｓｃｅｐｔｅｒ ハンディ型自動細胞計数器、Millipore社
マイクロプレート分光光度計、Molecular Device社
実験手順及び方法：
Ａ）細胞接種（vaccination）（細胞Ｈｅｐ２）
１）細胞培養の培養培地を吸い取り、１０ｍＬのＰＢＳで清浄化する。
２）予熱したトリプシンを清浄化したフラスコに加え、そのフラスコを回して、トリプシンによって一様に覆われるようにし、そして次にそれを吸引して、３７℃の５％ＣＯ２のインキュベーター中に入れて消化を行う。
３）１０ｍＬ〜１５ｍＬの培養培地を各々のＴ１５０に使用して細胞を懸濁し、０．１ｍＬを吸い取り、そして次にそれを２倍希釈して、トリパンブルー溶液により計数する。
４）細胞を５×１０４／ｍＬにまで培養培地で希釈し、希釈された細胞をＣｏｒｎｉｎｇ ３８４プレート（カタログ番号３７０１）（３０μＬ／穴、１５００細胞／穴）中に自動液体分注器（automatic liquid separator）（Scientific Thermo社）で加え、その細胞プレートを遠心分離（３００ｒｐｍ）にかけて、細胞を壁に付着させ、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中に一晩置く。
Ｂ）化合物採取
１）化合物を１００％ＤＭＳＯ中で片対数希釈にかけ、次にそれを細胞プレートへとＥｃｈｏ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒを用いて加え、ＤＭＳＯの最終濃度が１％となるようにした。
Figure 0006118470
２）細胞対照穴：化合物とウイルスとを加えなかった。ウイルス対照穴：化合物を加えなかった。
ｃ）ウイルス接種：
ＲＳＶウイルスを、４℃の細胞培養培地を用いて１００ＴＣＩＤ５０／３０μＬへと希釈して、そして次に希釈したウイルスを細胞プレート（３０μＬ／穴）へとＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）自動液体分注器を用いて加え、そして次に３７℃、５％ＣＯ２の培養インキュベーター中に５日間にわたり置く。
ｄ）細胞変性の検出
１）５日後に、それぞれの穴における病理的変化を観察し、標準状態で、細胞対照穴には病理的変化はなく、ウイルス対照穴には完全な病理的変化がある。
２）ＣＣＫ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ−ＣＫ０４−２０、６μＬ／穴）を３８４ウェルプレートへとＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）自動液体分注器を用いて加える。
３）プレートを、３７℃、５％ＣＯ２培養インキュベーターに３時間〜４時間にわたり置き、吸光度値をMolecular device社製のＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ ３４０ＰＣを用いて４５０ｎｍ及び６３０ｎｍで読み取る。
４）データを解析する。
実験結果を表１に示す。
Figure 0006118470
注釈：ＥＣ５０は、抗呼吸系ウイルス用分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示す。活性の度合いに応じて、２つの範囲に分けられる：Ａ（ＥＣ５０＜０．１μＭ）；Ｂ（０．１μＭ＜ＥＣ５０＜１μＭ）。ＣＣ５０の数値は、上記分子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの毒性の度合いを示している。
結論：ＢＭＳ４３３７７１と比較して、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及び毒性は、同等であるか、又はより良くさえもある。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006118470
     によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
    前記式中、
    Ａ、Ｅのそれぞれは、独立して、Ｎ又は任意に置換されたＣＨを表し、
    Ｙは、任意に置換された（ＣＨ２）ｐを表し、ｐは、０から３の間の整数であり、ｐが０である場合に、Ｙは、連結するためだけの単結合を表し、
    点線は、単結合又は結合なしを表し、
    Figure 0006118470
     中の点線が結合なしを表す場合に、その構造単位は存在せず、
    Ｄは、Ｃ又はＮを表し、ＤがＣである場合に、そこにつながる点線は単結合を表し、ＤがＮである場合に、そこにつながる点線は結合なしを表し、
    Ｍ、Ｗのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２及び炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基を表し、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２及び炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
    ｍは、０又は１から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
    Ｚは、任意に置換されたＮＨ、（Ｒ５）ｔ（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５）ｔを表し、Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｔは０又は１であり、ｑは０、１、２又は３であり、ｔ及びｑは同時に０ではなく、
    Ｕ又はＶのそれぞれは、独立して、任意に置換された（ＮＨ）ｒ１（Ｒ６）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３、（Ｒ６）ｒ２（ＮＨ）ｒ１（ＣＨ２）ｒ３、（ＣＨ２）ｒ３（ＮＨ）ｒ１（Ｒ６）ｒ２、（ＮＨ）ｒ１（ＣＨ２）ｒ３（Ｒ６）ｒ２、（Ｒ６）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３（ＮＨ）ｒ１又は（ＣＨ２）ｒ３（Ｒ６）ｒ２（ＮＨ）ｒ１を表し、Ｒ６は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｒ１、ｒ３のそれぞれは、独立して、０、１、２又は３から選択され、ｒ２は０又は１であり、ｒ１、ｒ２及びｒ３が同時に０であることは、Ｕ又はＶが連結するためだけの単結合を表すとともに、Ｕ及びＶが同時に単結合ではないことを意味し、
    Ｌは、ヘテロ原子又はへテロ原子基を表し、
    Ｑは、任意に置換された５員〜１２員の環状炭化水素又は５員〜１２員の複素環式炭化水素を表し、
    任意に前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ又は２つ以上のキラル中心を含み、
    任意に構造単位：
    Figure 0006118470
     は、
    Figure 0006118470
     によって置き換えられてよく、
    Ｄ１〜４の１つは単結合又は−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選択され、別の１つは−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、残りの２つは−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選択され、
    Ｒｄ１、Ｒｄ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２から選択されるか、又はＲ０１によって任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され、
    Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２から選択され、及び
    Ｒ０１の数は、独立して、それぞれ０、１、２又は３から選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0006118470
     によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
    前記式中、
    構造単位：
    Figure 0006118470
     は、
    Figure 0006118470
     によって置き換えられており、
    Ａ、Ｅのそれぞれは、独立して、Ｎ又は任意に置換されたＣＨを表し、
    Ｙは、任意に置換された（ＣＨ２）ｐを表し、ｐは、０から３の間の整数であり、ｐが０である場合に、Ｙは、連結するためだけの単結合を表し、
    点線は、単結合又は結合なしを表し、
    Figure 0006118470
     中の点線が結合なしを表す場合に、その構造単位は存在せず、
    Ｄは、Ｃ又はＮを表し、ＤがＣである場合に、そこにつながる点線は単結合を表し、ＤがＮである場合に、そこにつながる点線は結合なしを表し、
    Ｍ、Ｗのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２及び炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基を表し、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２及び炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
    ｍは、０又は１から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基及び複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択され、
    Ｚは、任意に置換されたＮＨ、（Ｒ５）ｔ（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５）ｔを表し、Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ又はＳから選択され、ｔは０又は１であり、ｑは０、１、２又は３であり、ｔ及びｑは同時に０ではなく、
    Ｑは、任意に置換された５員〜１２員の環状炭化水素又は５員〜１２員の複素環式炭化水素を表し、
    任意に前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ又は２つ以上のキラル中心を含み、
    任意に構造単位：
    Figure 0006118470
     は、
    Figure 0006118470
     によって置き換えられてよく、
    Ｄ１〜４の１つは単結合又は−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選択され、別の１つは−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、残りの２つは−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−から選択され、
    Ｒｄ１、Ｒｄ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２から選択されるか、又はＲ０１によって任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され、
    Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２から選択され、及び
    Ｒ０１の数は、独立して、それぞれ０、１、２又は３から選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Figure 0006118470
     は存在せず、Ｍ、Ｗのそれぞれは、独立して、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されているＣ１〜６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｍ、Ｗのそれぞれは、独立して、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシ若しくはアミノによって置換されているメチル若しくはエチルを表す、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、その構造式が、式（ＸＩ）：
    Figure 0006118470
     によって表され、その式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のそれぞれは、独立して、Ｎ又は任意に置換されたＣＨを表し、他のパラメータは、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１、Ｒｄ１、Ｒｄ２のそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、任意に置換されたＮＨ２、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換されたＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１、Ｒｄ１、Ｒｄ２のそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、又はＣＨ（ＮＨ２）２から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ２は、０個〜３個のハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ若しくはＯＲ４によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルから選択され、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の１つは、任意にその炭素鎖中に挿入されており、
    任意にＲ２は、
    Figure 0006118470
     から選択され、
    Ｒ４は、Ｈから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は任意に置換されたＣＨ２を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｕ、Ｖのそれぞれは、独立して、Ｃ＝Ｏ又は任意に置換されたＣＨ２、（ＣＨ２）２、Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２又は任意に置換されたＮＨを表す、請求項１又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｌ、Ｑ中の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＰＨ２、炭化水素基若しくは複素炭化水素基からなる群から選択される任意に置換された置換基から選択される、請求項１、５又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｌ中の置換基は、非置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシル若しくはアミノによって置換された、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル及び−ＣＨＯからなる群から選択され、
    任意にＬ中の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
    Figure 0006118470
     から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. ６２）イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ６４）イソプロピル１’−（（１−（４，４−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ６５）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ６６）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（２，２，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ６７）イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ６８）イソプロピル１’−（（１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ６９）イソプロピル１’−（（１−（２，２−ジフルオロ−３−メチルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７０）（Ｚ）−イソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７１）イソプロピル１’−（（１−（２−フルオロ−３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７２）エチル１’−（（１−イソペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７３）エチル１’−（（１−（３−フルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７４）エチル１’−（（１−（３−シアノプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７５）エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７６）エチル１’−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７７）シクロペンチル１’−（（１−（３−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７８）イソプロピル５’−ブロモ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ７９）イソプロピル５’−ブロモ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８０）イソプロピル５’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８１）イソプロピル６’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８２）イソプロピル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８３）エチル６’−フルオロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８４）１−（シクロプロパンカルボニル）−６’−フルオロ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ８５）イソプロピル４’−クロロ−１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８６）イソプロピル４’−クロロ−２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    ８７）エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート、
    ８８）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート、
    ８９）１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、
    ９０）２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルバルデヒド、
    ９１）１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’−オン、
    ９２）１−アセチル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９３）１−（シクロプロパンカルボニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９４）１−プロピオニル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９５）１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９６）１−（２，２−ジフルオロアセチル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９７）１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９８）１−（シクロプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    ９９）１−（イソプロピルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    １００）イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０１）エチル１’−（（４，５−ジエチル−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０２）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０３）イソプロピル１’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０４）エチル２’−オキソ−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０５）１−イソブチリル−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    １０６）１−（メチルスルホニル）−１’−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン、
    １０７）イソプロピル１’−（（１−（ブタ−３−エン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−６’−クロロ−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０８）イソプロピル２’−オキソ−１’−（（７−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    １０９）イソプロピル１’−（（７−ヒドロキシ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、及び、
    １１０）エチル１’−（（４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２’−オキソスピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−１−カルボキシレート、
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. １’−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. 呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
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