JP6527948B2 - ヒドロキシプリン化合物及びその応用（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｕｒｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ） - Google Patents

ヒドロキシプリン化合物及びその応用（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｕｒｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ） Download PDF

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Description

本発明は、一連のヒドロキシプリン化合物及びその化合物のＰＤＥ２阻害剤またはＴＮＦ-α阻害剤への応用に関し、具体的に、式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関するものである。
ホスホジエステラーゼ（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：ＰＤＥ）は、触媒としてサイクリックヌクレオチドである環状グアノシン一リン酸（Ｃｙｃｌｉｃ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＧＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（Ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＡＭＰ）を加水分解し、その二つの重要な二次信号因子の分子濃度を抑制することによって、多様な生理的反応を調節する。サイクリックヌクレオチドであるｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの分子内においての調節異常は、多くの病気をまねく要因となっており、目前、多くの薬物はＰＤＥ活性を抑制することにより、疾患の改善及び治療への目的を達成する。例えば、ＰＤＥ５阻害剤は、肺高血圧症に用いられ、ＰＤＥ４阻害剤は、乾癬による関節炎に用いられる。現在知られているホスホジエステラーゼ遺伝子は、大きく１１種類に分けられており、またそれぞれはいくつかのサブタイプを表すことができることで、合計１００種類を超えるＰＤＥサブタイプがある。異なるサブタイプは、異なる構造、異なる組織分布を有することで、サイクリックヌクレオチドであるｃＧＭＰ及びｃＡＭＰにおける活性に対しても非常に異なっており、調節する生理機能も大きく異なっている。
ＰＤＥ２（ホスホジエステラーゼ）は、触媒としてサイクリックヌクレオチドであるｃＧＭＰ及びｃＡＭＰを加水分解することができるとともに、ｃＡＭＰ活性は、ｃＧＭＰによって調節され、細胞内のｃＧＭＰ及びｃＡＭＰにおける機能的バランスに重要な役割を果たしている。ＰＤＥ２は、ヒト組織の中で常に発現されており、主に心臓、中枢神経系、肝臓、副腎細胞、内皮細胞及び血小板等に分布されている。ＰＤＥ２は、それぞれの生理活性の調節、例えば、中枢神経においての学習、記憶及び認知などのプロセス、心臓の維持、平滑筋及び内皮細胞の基本的リズム、内皮細胞の透過性、炎症反応の調節等に関与しておる。ＰＤＥ２ノックアウトマウスは、直接に胚死亡を起こす。ＰＤＥ２活性を抑制することにより、様々な中枢神経、心臓血管疾患及び炎症反応の抑制に用いられることができる。
様々な自然のプリン化合物及び合成のプリン化合物においての非選択性ＰＤＥ阻害活性、例えば、カフェイン、テオフィリン、ペントキシフィリン等は早めに発見されている状態である。ペントキシフィリン（ＰＤＥ２活性）は、臨床上で末梢血管弛緩による間欠跛行のために批准されており、主な作用は、血液粘度の低下、赤血球変形能の改善、血小板凝集の抑制等にある。新型の高選択的なＰＤＥ２阻害剤は、内皮細胞の分裂及び血管再生の抑制、及び中枢神経障碍の改善のために用いられると報告されている。しかし、全般的に、新型の選択的なＰＤＥ２阻害剤においての開発及び応用は、まだ非常に限られておることで、新型のＰＤＥ２阻害剤においての発現及び応用は、明るい展望を持っている。
腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ：ＴＮＦ-α）は、多様な生物学的活性を持つ細胞因子として、種々の疾患的発生、発展及び結果について重要な影響を与える。ＴＮＦ-αは、主に単球やマクロファージから生成され、体の免疫調節及びサイトカインネットワークのコーディネーションに関与する。普通の状況下で、ＴＮＦ-αは、免疫防御及び免疫監視に重要な役割を果たす。しかし、場合によって、副作用がある。研究によると、ＴＮＦ-αの過剰発現は、炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｏｎ１：ＩＬ１）、ＩＬ６等の発現、内皮細胞透過性の増加、接着分子発現の増加、好中球及び好酸球の活性を誘導することができるということが示されており、また誘導骨滑膜細胞及び軟骨細胞分を誘導し、急性期物質及び組織分解酵素等を分泌することで、炎症の発生を促進することである。これらの病理学的反応は、多くの免疫媒介性炎症性疾患（Ｉｍｍｕｎｅｍｅｄｉａｔｅｄ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ＩＭＩＤ）の発生・発展に、例えば、リウマチ性関節炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＰｓＡ）、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ＡＳ）、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ bｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）、若年性慢性関節炎（jｕｖｅｎｉｌｅ
ｃｈｒｏｎｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＪＣＡ）及び血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）等に非常に重要な役割を果たしている。研究によると、ＴＮＦ-αは、以上の多様な免疫媒介性炎症性疾患の理想的なターゲットとして、ＴＮＦ-α拮抗薬（ＴＮＦ-αｉｎｈｉbｉｔｏｒｓ）を用いて過剰のＴＮＦ-αを中和するということは、効果的にＴＮＦ-αの過剰発現による慢性炎症性疾患を予防及び治療する理想的な方法であることが示されている。ＰＤＥ２は、メカニズム上でＴＮＦ-αの発現を調節することができるので、ＰＤＥ２活性を調節することによりＴＮＦ-αのレベルを抑制することで、炎症反応の抑制を実現することができる。
本発明は、
Figure 0006527948
構造単位
Figure 0006527948
を
Figure 0006527948

に転換することができ、具体的に、
Figure 0006527948
に転換し、Ｌ１１は、なし、またはＣ（Ｒ）（Ｒ’）から選択され、Ｒ 、Ｒ’は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、または任意的に置換された１〜６員アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、Ｒ
、Ｒ’は、任意的に３〜６員シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基に環化されてもよく、Ａは、なし、または任意的に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基から選択され、Ｌ１２は、任意的に置換された１〜６員アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、Ｒ１は、任意的に置換された１〜６員アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、「ヘテロ」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（=Ｏ）、Ｓ（=Ｏ）、またはＳ（=Ｏ）２を代表し、各基においてのヘテロ原子の数は、１、２、３または４から選択される式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ１２、Ｒ１における置換基は、それぞれ独立的にハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、または任意的に置換された１〜６員アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、各基においての置換基の数は、それぞれ独立的に１、２または３から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ１２、Ｒ１における置換基は、それぞれ独立的にハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または
Figure 0006527948
から選択される。
本発明のある技術方案において、Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立的にＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＥｔから選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｌ１１は、
Figure 0006527948
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ａは、任意的に置換された３〜１２員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、または５〜１２員アリール基またはヘテロアリール基から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ａは、任意的に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エポキシペンチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはビシクロ[１.１.１]ペンタンから選択され、または前記基のいずれか二つから構成された二価の環基、スピロ環基または縮合環基から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ａは、任意的に置換された
Figure 0006527948
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ａは、
Figure 0006527948
から選択される。
前記Ｌ１２は、メチレン、
Figure 0006527948
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ１は、Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、ＣＨ２ＣＦ３、イソプロピル、
Figure 0006527948
、シクロプロピル、
Figure 0006527948
から選択される。
本発明は、以下の式における化合物から選択される。
Figure 0006527948
、
Figure 0006527948
、
Figure 0006527948
さらに、本発明は以下の式における化合物から選択される。
Figure 0006527948
本発明は、前記化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、ＰＤＥ２阻害剤及びＴＮＦ-α阻害剤の製造への応用をさらに提供する。
定義
特に断りのない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を含むことである。特定の用語または語句は、特に定義されていない場合、不確定または不明として確認されることではなく、通常の意味で理解するべきである。本明細書で製品名が表示される場合、それに対応される製品またはその活性成分を指すことである。
ここで採用している用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対することで、それは健全な医学的判断の範囲内に存在して、人類と動物との組織が接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスクの比率に見合うことである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩においての実例は、塩酸、臭化水素酸塩、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、リン酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸塩と、酢酸エチル、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等の類似な酸である有機酸塩とを含み、アミノ酸（如アルギニン等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ.，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１-１９（１９７７）を参照）とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、塩基または酸のいずれかを付加することにより、塩に変換されることができる。
従来の方式で、塩が塩基または酸に接触されるようにし、母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生することが好ましい。化合物の母体形式は、ある物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なっている点で、その多様な塩の形式と異なっている。
本明細書に使用されている「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸により塩を形成または塩基により塩を形成する方式により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩においての実例は、塩基、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩と、酸基、例えば、カルボン酸のアルカリ金属または有機塩等とを含むがそれに限定されてはいない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸または有機酸から構成された塩を含んでいる。一般の非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むがそれに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸エチル、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、カーボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸エチル、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、エチレン酢酸エチル、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物によって、従来の化学的方法を通じて構成されることができる。一般に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または塩基形式のその化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより製造される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水溶媒であることが好ましい。
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を起こすことにより、本発明の化合物に転換される。その他、プロドラッグは、生体内環境の中で、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換されることができる。
本発明のある化合物は、水和物形態を含む非溶媒和形態、または溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態に当たることで、皆本発明の範囲内に属している。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単一異性体は、皆本発明の範囲内に属している。
本明細書において、ラセミ化合物、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ ａｎｄ ｓｃａｌｅｍｉｃ、または鏡像異性体に対する純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ,Ｊ. Ｃｈｅｍ. Ｅｄ.１９８５、６２：１１４-１２０、１９８５年、６２：１１４-１２０から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に属している。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス-トランス異性体、（-）-と（＋）-の鏡像異性体の対、（Ｒ）-と（Ｓ）-の鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）-の異性体、（Ｌ）-の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、皆本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在しても良い。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、皆本発明の範囲内に属している。
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）-及び（Ｓ）-異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物の鏡像異性体を希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分野で周知されている分別結晶化またはクロマトグラフィーを採用して、ジアステレオマーの分離を行ってから、回収して、純粋な鏡像異性体を得る。その他、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。
本発明の化合物は、一つまたは複数の該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された転換は、放射性か否かに係らず、皆本発明の範囲内に属している。
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明に送達できる有効量の活性物質、活性物質の生物活性また宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜やミネラル、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の代表的担体を意味する。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品分野または一部分の薬物分野における当業者なら了解し得ることである。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ.，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌkｉｎｓ（２００５）を参照しても良く、該文献の内容は、参照の方式で本明細書に記載されることである。
用語「賦形剤」とは、一般に効果的な薬物組成物を調合するために必要となる担体、希釈剤及び/又は媒質を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口補水液型に対して、組成物において一種類の活性物質の「有効量」とは、当該組成物に別の活性物質を組み合わせて使う時、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、ヒトによって異なることで、受容体の年齢及び一般状況によって決められるし、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適切な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定しても良い。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学実体を指し、それは、効果的に目標混雑、疾患または病症を治療することができる。
用語「置換される」とは、重水素と水素の変形を含んだ特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指し、また特定原子の原子価状態が正常であれば、置換された後の化合物が安定である。置換基はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、二個の水素原子が、置換されたことを意味する。ケトの置換は、芳香族基には発生しない。用語「任意的に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくても良いことを指し、特に断りのない限り、置換基の種類と数が、化学的に実現できるもであれば、いずれでもよい。
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一度以上表示される場合、それは、それぞれの場合における定義が皆独立である。従って、例えば、一個の基が０〜二個のＲに置換される場合、前記基は、少なくてもいずれか二個のＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、皆独立なオプションを有する。また、置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合に許可されることである。
連結基の数が０の場合、例えば、-（ＣＲＲ）０-は、その連結基が単結合であることを示す。
一つの変数が単結合から選択される場合、その連結された二つの基が直接に連結されることを示し、例えば、Ａ-Ｌ-ＺにおいてＬが単結合を代表する場合、その構造は実際にＡ-Ｚを示すことである。
一個の置換基のキーが、一個の環上の二個の原子に交差結合される場合、これらの置換基は、その環上のいずれかの原子に結合されてもよい。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。例えば、構造単位
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または
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は、それらが、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエン上のいずれか一つの位置で置換可能であることを示す。
特に断りのない限り、用語「ハロゲン元素」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表示する。また、用語「ハロアルキル基」は、一個のハロアルキル基と多数個のハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２、２、２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル及び３-ブロモプロピル等を含むがそれに限定されないことを意味する。
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロフェノールエチルを含むがそれに限定されてはいない。「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、n-ペントキシ及びS-ペントキシが含まれるがそれに限定されてはいない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、一個または複数個の炭素-炭素二重結合、例えば、エチレン基及びプロピレン基が存在する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指すことである。
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を示し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）を除く原子、並びにこれらのヘテロ原子を含む原子団を含むことであり、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ（=Ｏ）Ｏ-、-Ｃ（=Ｏ）-、-Ｃ（=Ｓ）-、-Ｓ（=Ｏ）、-Ｓ（=Ｏ）２-、及び任意的に置換された-Ｃ（=Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（=ＮＨ）-、-Ｓ（=Ｏ）２ Ｎ（Ｈ）-または-Ｓ（=Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含むことである。
特に断りのない限り、「環」は、置換または未置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断りのない限り、その環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員環ヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、皆独立的に前記定義に符合されている。
特に断りのない限り，用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、安定的な原子又はヘテロ原子団の単環、ビシクロ環またはビシクロ環を含むことを指すことで、それらは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択された環ヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロ環は、一個のベンゼン環に縮合してビシクロを形成することができる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意的に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２）。窒素原子は、置換または未置換されたものである（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書に定義された他の置換基である）。前記へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書においての前記へテロ環においての炭素位置位または窒素位置は置換されることができる。ヘテロ環においての窒素原子は、任意的に四級化される。技術方案において、ヘテロ環においてのＳ及Ｏ原子の総数が１個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロ環におけるＳ及Ｏ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定な５、６、７員の単環式またはビシクロ式または７、８、９または１０員ビシクロ式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択された環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換されたものまたは未置換されたものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意的に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、１個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、二個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子及び一個の炭素-窒素基を含むがそれに限定されてはいないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に転換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
複素環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、メルカプトベンゾフリル、ベンゾメルカプト、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリン、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゼンリンキサンチン、カルバゾリル、４ａＨ-カルバゾリル、カルボリン、ベンゼンリンジヒドロ、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリン、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジン、ジヒドロ-フロ[２,３-ｂ] テトラヒドロフラニル、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ-インダゾリル、インドリルアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ-インドリル、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソインドリン、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドール、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、ベンゼンリンキサンチン、フェノールオキサジン、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジンリンオキサゾール、ピリジンリンイミダゾール、ピリジンリンチアゾール、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキ、テトラゾリル、６Ｈ-１,２,５-ジアジン、１,２,３-チアジアジン、１,２,４-チアジアジン、１,２,５-チアジアジン、１,３,４-チアジアジン、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノ-オキサゾリル、チオフェンチアゾリル、チオフェンイミダゾリル、チオフェン、トリアジニル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,５-トリアゾリル、１,３,４-トリアゾリル及びキサンテニルを含むがそれに限定されてはいない。また縮合環化合物とスピロ化合物とをさらに含む。
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全に飽和な単位または多価不飽和な単位でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えばＣ１-Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むがそれに限定されてはいないし、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状と環状とを含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むがそれに限定されてはいないし、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン等の６-１２員の芳香族炭化水素基を含むがそれに限定されてはいないいくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全に飽和された単位または多価不飽和単位でも良く、二価及び多価基を含んでも良い。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の基においての同族体または異性体を含むがそれに限定されてはいない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、エチレン、２-プロペニル、ブテニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２、４-ペンタジエニル、３-（１、４-ペンタジエニル）、エチニル、１-プロピニルと３-プロピニル、３-ブチニル、及びより高級な同族体と異性体とを含むがそれに限定されてはいない。
特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意的に酸性化され、窒素原子は、任意的に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部位に密着された部分を含む）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むがそれに限定されてはいない。少なくても二個のヘテロ原子は、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３ように連続できることである。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ環式ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、シクロヘテロ等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「ヒドロカルビル基」、「ヘテロヒドロカルビル基」または「その他の炭化水素基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記へテロ環が分子の残り部分に密着された以外の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を含むがそれに限定されてはいない。ヘテロ環基の非限制性の実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフランインドール-３-イル、テトラヒドロチオフェン-２-イル、テトラヒドロ-３-イル、１-ピペラジニル及び２-ピペラジニルを含む。
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を示し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環（好ましくは１乃至３個の環）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、１乃至４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意的に酸性化され、窒素原子は、任意的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル及び６-キノリルを含む。前記のいずれか一個のアリール基とヘテロアリール環系置換基は、以下で説明した許容可能な置換基から選択されたことである。
簡単に説明を行うために、アリール基は、他の用語と組み合わせて使う場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基を含んだアルキル基に密着されたそれらの基（例えばベンジル、ベンゼンエチル、ピリジン基メチル等）を含み、またその中の炭素原子（例えば、メチレン基）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-（１-ナフチルオキシ）プロピルを含む。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラートと、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート、トシレート、ブロシラート、トシレート等のスルホン酸塩と、例えばアセトキシ、トリフルオロ等のアシルオキシ基とが含まれている。
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「メルカプト基の保護基」を含むがそれに限定されてはいない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応の防止に適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミルと、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシルと、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニルと、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基と、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１,１-２-（４'-メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むがそれに限定されてはいない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ-ブチルのようなアルキル基と、アルカノイル（例えば、アセチル）のようなアシルと、ベンジル（ＢＮ）、p-メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９-フルオレニルメチル（ＦＭ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むがそれに限定されてはいない。
本発明の化合物は、当業者が熟知している多様な合成方法を用いて製造されることができ、具体的に、以下に列挙している具体的な実施形態、それと他の化学合成方法の結合により形成された実施形態及び当業者が熟知している方法と同一である転換方法を含み、また好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むがそれに限定されるものではない。
本発明で使用される溶媒は市販されているもので、さらに精製することなく使用することができる。本発明は、以下のような略語を採用することで、具体的に、ａｑは水を代表し、ＨＡＴＵは、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを代表し、ＥＤＣは、Ｎ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩を代表し、ｍ-ＣＰＢＡは、３-クロロペルオキシ安息香酸を代表し、ｅｑは当量、等量を代表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを代表し、ＤＣＭはジクロロメタンを代表し、ＰＥは石油エーテルを代表し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシラートを代表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドを代表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを代表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを代表し、ＥｔＯＨはエタノールを代表し、ＭｅＯＨはメタノールを代表し、；ＣＢｚはアミン保護基としてのベンジルを代表し、ＢＯＣはアミン保護基としてのｔｅｒｔ-ブチルカルボニルを代表し、ＨＯＡｃは酢酸を代表し、ＮａＣＮＢＨ３シアノ水素化ホウ素ナトリウムを代表し、ｒ.ｔ.は室温を代表し、Ｏ/Ｎは一晩を代表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを代表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ-t-ブチルジカーボネートを代表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を代表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを代表し、ＣＳ２は二硫化炭素を代表し、ＴｓＯＨはＰ-トルエンスルホン酸を代表し、ＮＦＳＩはＮ-フルオロ-Ｎ-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを代表し、ＮＣＳは１-クロロ-２,５-ジオンを代表し、ｎ-Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを代表し、ｉＰｒＯＨは２-プロパノールを代表し、ｍｐは融点を代表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを代表し、ＴＭＳＣＦ３はトリフルオロメチルトリメチルシランを代表し、Ｔｉ（Ｏｉ-Ｐｒ）４はテトライソプロピルチタネートを代表し、ＭＳＣｌは塩化メタンスルホニルを代表し、ＤＭＡＰはＮ,Ｎ-ジメチル-４-アミノピリジンを代表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを代表し、ＢｎＢｒは臭化ベンジルを代表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＢＨ３ＤＭＳはボランジメチルスルフィドを代表し、ＤＭＰはデス・マーチン・ペルヨージナンを代表し、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを代表し、ＨＯＢＴは１-ヒドロキシベンゾトリアゾールを代表し、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを代表し、ＮＢＳはＮ-ブロモスクシンイミドを代表する。
化合物は、手作り或はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、サプライヤーのディレクトリ名を採用する。
以下、実施例を通じて本発明を詳しく説明するが、それらは本発明を限定するものではない。
実施例１ ３，７-ジメチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
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第一段階
３，７-ジメチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-メチル-５-（トリメチルシリルオキシ）ヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-（５-オキソヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、０.７１９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０.９ｍｇ、０.０７１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１５３ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）滴下する。反応液は、２０℃で２時間撹拌し、飽和食塩水（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を飽和食塩水で（１００ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。真空乾燥により３，７-ジメチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-メチル-５-（トリメチルシリルオキシ）ヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は６６％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２１で、実測値は４２１である。
第二段階
３，７-ジメチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-メチル-５-（トリメチルシリルオキシ）ヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、０.４７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、１Ｍ塩酸（０.５ｍＬ）滴下した後、２０℃で１時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。混合物は、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相は、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、３，７-ジメチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８５（ｓ，１Ｈ），４.０２-３.９８（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），１.６９-１.６４（ｍ，４Ｈ），１.５２-１.４８（ｍ，２Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４９であり、実測値は３４９ある。
実施例２
１-（５-ヒドロキシ-５-メチルヘプチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
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第一段階
エチル５-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート
３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５.００ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）、５-ブロモペンタン酸エチル（７.５１ｇ、３３.４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７.７３ｇ，５６.０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５００ｍｇ，２.８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６２ｍＬ）に溶解する。反応液を１１０℃まで加熱し、２時間撹拌する。反応液を水に入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮してエチル５-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（５.００ｇ、黄色固体）が得られ、収率は５０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５１（ｓ，１Ｈ），４.１４-４.０９（ｍ，２Ｈ），４.０４-４.０１（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），２.３７-２.３３（ｍ，２Ｈ），１.７２-１.６９（ｍ，４Ｈ），１.２５（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
第二段階
１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
エチル５-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（０.５００ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、-７８℃で少しずつエチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、３.４２ｍＬ、９.７２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を、-７８℃で０.５時間撹拌し、ゆっくり加温してから、０℃で０.５時間反応させる。反応液を水に入れて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（０.３００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は５７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｓ，１Ｈ），４.０５-４.０１（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），１.７０-１.３７（ｍ，１０Ｈ），０.８６（ｔ，Ｊ=７.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３２３で、実測値は３２３である。
実施例３
１-（４-（１-ヒドロキシシクロプロピル）ブチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
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窒素雰囲気下で、-３５℃で、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶媒、１.１ｍＬ、３.２４ｍｍｏｌ）を、エチル５-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（５００ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ）及びテトライソプロピルチタネート（４６１ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に追加する。反応液を、２５℃までゆっくり加熱し、２時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、１-（４-（１-ヒドロキシシクロプロピル）ブチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（９０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８６（ｓ，１Ｈ），４.０３-３.９０（ｍ，５Ｈ），３.５１（ｓ，３Ｈ），１.７２-１.５３（ｍ，６Ｈ），０.６８-０.５９（ｍ，２Ｈ），０.４６-０.３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９３であり、実測値は２９３である。
実施例４
３，７-ジメチル-１-（（１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロピル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
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第一段階
エチル１-アセチルシクロプロパン
エチル-３-オキソブタン酸（１０.０ｇ、７６.８ｍｍｏｌ）及び１，２-ジブロモエタン（２１.７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で、また炭酸カリウム（４２.５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を分けて追加する。反応液を２５℃で２４時間撹拌する。水（５００ｍＬ）を追加し、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）で精製してエチル１-アセチルシクロプロパン（６.００ｇ、白色油状物）が得られ、収率は５０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.２５-４.２０（ｍ，２Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），１.４７-１.４２（ｍ，４Ｈ），１.３２-１.２８（ｍ，３Ｈ）。
第二段階
１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロパンカルボン酸
エチル１-アセチルシクロプロパン（２.００ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９５ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解してから、０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（３.６４ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）を追加する。反応液は、２０℃、窒素雰囲気下で、６時間反応させる。次に４Ｎ希塩酸（７ｍＬ）を追加する。混合物は、室温、窒素雰囲気下で６時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）精製して１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロパンカルボン酸（１.７０ｇ、白色油状物）を得られ、収率は５９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.１４-４.１０（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｓ，３Ｈ），１.２９-１.２４（ｍ，３Ｈ），１.２３-１.２２（ｍ，２Ｈ），０.９２-０.９０（ｍ，２Ｈ）。
第三段階
１，１，１-トリフルオロ-２-（１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）プロパン-２-オール
１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロパンカルボン酸（４００ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃下で、水素化アルミニウムリチウム（８１.０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ）を追加する。反応液が２５℃まで加温し、１時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を入れてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）精製して、１，１，１-トリフルオロ-２-（１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）プロパン-２-オール（２００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ５.６４（ｓ，１Ｈ），４.６３-４.６０（ｍ，１Ｈ），３.６４-３.６０（ｍ，１Ｈ），３.２３-３.１７（ｍ，１Ｈ），１.３６（ｓ，３Ｈ），０.８３-０.９１（ｍ，１Ｈ），０.５６-０.５５（ｍ，１Ｈ），０.３９-０.３５（ｍ，２Ｈ）。
第四段階（１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
１，１，１-トリフルオロ-２-（１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）プロパン-２-オール（１００ｍｇ，０.５４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で、トリエチルアミン（１１０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（６２.２ｍｇ、０.５４３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を０℃で２時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を追加してクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（８０.０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は５６％である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-（（１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロピル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（８０.０ｍｇ、０.３０５ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５４.９ｍｇ、０.３０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５.１０ｍｇ、０.０３０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０.９１５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加熱し、２時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却して濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（（１-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）シクロプロピル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（４０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.５３（ｓ，３Ｈ），０.９２-０.８８（ｍ，１Ｈ），０.６４-０.６３（ｍ，１Ｈ），０.４１-０.３８（ｍ，１Ｈ），０.１５-０.１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４７であり，実測値は３４７である。
実施例５
１-（（３-ヒドロキシ-３-（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
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第一段階
メチル３-オキソシクロブタンカルボキシラート
３-オキソシクロブタンカルボン酸（２５.０ｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）、メタノール（１４ｍＬ）及びＮ，Ｎ-ジメチル-４-アミノピリジン（３.００ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、２５℃まで撹拌し、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（６４.０ｇ，３４０ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、一晩撹拌する。反応液は、順序に塩酸水溶液（１.５ Ｎ、７２ｍＬ）、水（１５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（７５ｍＬ×２）で洗浄する。有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、生成物メチル３-オキソシクロブタンカルボキシラート（２５ｇ、黄色液体）が得られ、収率は８９％である。
第二段階
メチル５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-カルボキシラート
メチル-３-オキソシクロブタンカルボン酸（２５.０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３５.０ｇ、５６４ｍｍｏｌ）及びＰ-トルエンスルホン酸（３.５０ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、ウォータセパレータを追加して後、一晩加熱還流する。反応液を２５℃まで冷却し、順序に水（３００ｍＬ×２）で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄する。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物メチル５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-カルボキシラート（２２.５ｇ、黄色液体）が得られ、収率は９０％である。
第三段階
５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-メタノール
窒素雰囲気下で、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（５.２０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）に少しずつ溶解してから、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解しているメチル５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-カルボキシラート（１９.５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を２５℃までゆっくり加温し、３.５時間撹拌する。反応液を０℃まで冷却し、順序に水（５.２０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、１５％の水酸化ナトリウム（５.２０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）及び水（１５.６ｇ、８６７ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。濾過して、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）精製して、生成物５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-メタノール（１０.０ｇ、黄色液体）が得られ、収率は６２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.９０-３.８７（ｍ，４Ｈ），３.６７（ｄ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.４５-２.４０（ｍ，２Ｈ），２.３８-２.２６（ｍ，１Ｈ），２.１３-２.０８（ｍ，２Ｈ）。
第四段階
５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-イルメチルメタンスルホネート
５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-メタノール（５００ｍｇ、５３.１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８９６ｍｇ、６.９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（１.４０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を２５℃まで加温し、一晩撹拌する。水（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチルで（５０ｍＬ×３）抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-イルメチルメタンスルホネート（２.３０ｇ、黄色液体）を得る。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２３であり、実測値は２２３である。
第五段階
（１-（５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-イルメチルメタンスルホネート（１.００ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８１０ｍｇ、４.５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.２０ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７５.０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解する。反応液を１３０℃まで加熱し、３.５時間撹拌する。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、１-（５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.５０ｇ、棕色液体）が得られ、収率は９３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０７であり、実測値は３０７である。
第六段階
３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（５，８-ジオキサスピロ[３，４]オクタン-２-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.５０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を、アセトン（１８ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（４Ｎ、３ｍＬ）に追加する。反応液を３０℃まで加熱し、一晩撹拌する。水を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で、ｐＨ値を中性に調節してから、酢酸エチルで（１５０ｍＬ×３）抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）で精製して、生成物３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１８０ｍｇ，白色固体）が得られ、収率は１４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.４９（ｓ，１Ｈ），４.２５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），３.１３-２.９６（ｍ，４Ｈ），２.９５-２.８４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２６３であり、実測値は２６３である。
第七段階
１-（（３-ヒドロキシ-３-（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-（（３-オキソシクロペンチル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.３８２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１１.５ｍｇ、０.０７６３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９５.０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、３０℃までゆっくり加熱して、１２時間撹拌する。そして、反応液に塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を追加し、０.５時間撹拌し続ける。反応液に水（５０ｍＬ）を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調節し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、１-（（３-ヒドロキシ-３-（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は６４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.５４（ｓ，１Ｈ），４.１３-４.０７（ｍ，５Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），２.５８-２.４８（ｍ，３Ｈ），２.１４-２.１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３３であり、実測値は３３３である。
実施例６
１-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-３-ヒドロキシリングニトリル
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
（（（１，３-ジブロモ-２-イル）オキシ）メチル）ベンゼン
２-（ブロモメチル）オキシラン（８.４０ｇ、６１.３ｍｍｏｌ）を、室温下で、塩化第一銅（６.８７ｇ、５１.１ｍｍｏｌ）が溶解している臭化ベンジル（８.７４ｇ、５１.１ｍｍｏｌ）に追加する。反応液を１５０℃で１１時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を少しずつ追加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル、Ｒｆ=０.６）で精製して生成物（（（１，３-ジブロモ-２-イル）オキシ）メチル）ベンゼン（８.６０ｇ、黄色油状）が得られ、収率は４４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.３９-７.３１（ｍ，５Ｈ），４.６７（ｓ，２Ｈ），３.８２-３.７８（ｍ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ=５.２Ｈｚ，４Ｈ）。
第二段階
エチル３-（ベンジルオキシ）-１-シアノシクロブタンカルボキシラート
シアン酢酸エチル（２.７６ｇ、２４.３ｍｍｏｌ）を、室温で、（（（１，３-ジブロモ-２-イル）オキシ）メチル）ベンゼン（７.００ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０.０ｇ、７２.７ｍｍｏｌ）が溶解しているＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に少しずつ追加する。反応液を９０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却してから濾過して、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。得られた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）で精製して、生成物エチル３-（ベンジルオキシ）-１-シアノシクロブタンカルボキシラート（３.８０ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.４０-７.２８（ｍ，５Ｈ），４.４８-４.４４（ｍ，２Ｈ），４.３７-４.３１（ｍ，１Ｈ），４.３０-４.２４（ｍ，２Ｈ），２.９７-２.８０（ｍ，２Ｈ），２.７３-２.６５（ｍ，２Ｈ），１.３７-１.３０（ｍ，３Ｈ）。
第三段階
３-（ベンジルオキシ）-１-（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（１.３９ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及び水（２０ｍＬ：２ｍＬ）に溶解し、また０℃、２０分以内で、エチル３-（ベンジルオキシ）-１-シアノシクロブタンカルボキシラート（３.８０ｇ、１４.６ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液に少しずつ滴下する。反応液を、室温で２時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を、それぞれ水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、また無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物３-（ベンジルオキシ）-１-（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（３.７０ｇ、無色油状物）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ７.３８-７.２５（ｍ，５Ｈ），５.５７-５.５２（ｍ，１Ｈ），４.３９-４.３６（ｍ，２Ｈ），４.１３-４.０４（ｍ，１Ｈ），３.５７-３.５１（ｍ，２Ｈ），２.５８-２.５１（ｍ，１Ｈ），２.４９-２.４５（ｍ，１Ｈ），２.３１-２.０９（ｍ，２Ｈ）。
第四段階
（３-（ベンジルオキシ）-１-シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート
３-（ベンジルオキシ）-１-（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（３.７０ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３.１０ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（３.２９ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を室温で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物（３-（ベンジルオキシ）-１-シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート（４.５６ｇ、深棕色油状物）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.３６-７.２６（ｍ，５Ｈ），４.４７-４.４５（ｍ，２Ｈ），４.４４-４.３８（ｍ，２Ｈ），３.２１-３.１８（ｍ，１Ｈ），３.１７-３.１４（ｍ，３Ｈ），２.８１-２.６０（ｍ，２Ｈ），２.５３-２.２６（ｍ，２Ｈ）。
第五段階
３-（ベンジルオキシ）-１-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）シクロブタン
（３-（ベンジルオキシ）-１-シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート（４.５０ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２.７５ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１.２６ｇ、７.６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６.３２ｇ、４５.７ｍｍｏｌ）を追加して、１２０℃で反応させ、４時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却してから濾過して、濾液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を追加し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物３-（ベンジルオキシ）-１-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）シクロブタン（４.６０ｇ、黄色固体）が得られる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８０であり、実測値は３８０である。
第六段階
１-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-３-ヒドロキシリングニトリル
３-（ベンジルオキシ）-１-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）シクロブタン（１００ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、また塩化第二鉄（１２８ｍｇ、０.７９０ｍｍｏｌ）追加する。反応液を室温で１２時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を追加して、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-３-ヒドロキシリングニトリル（１２.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は１６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５６（ｓ，１Ｈ），４.６６-４.４９（ｍ，１Ｈ），４.４５-４.３７（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），２.９６-２.８５（ｍ，２Ｈ），２.６０-２.４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９０であり、実測値は２９０である。
実施例７
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
メチル３-（ヒドロキシメチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート
３-（メトキシカルボニル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボン酸（１００ｍｇ、０.５８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７１.０ｍｇ，０.７０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、-１０℃で、クロロギ酸メチル（５６.０ｍｇ、０.５８７ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を、０℃で、３０分間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム（３３.０ｍｇ、０.８８１ｍｍｏｌ）を追加し、２時間反応し続ける。反応液に水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、メチル３-（ヒドロキシメチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート（８０.０ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は８７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.６５（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｓ，２Ｈ），２.００（ｓ，６Ｈ）。
第二段階
メチル３-（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート
メチル３-（ヒドロキシメチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート（４０.０ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９.０ｍｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（３５.０ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を０℃で２時間撹拌し、反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、メチル３-（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート（５０.０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は８３％である。
第三段階
メチル３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート
メチル３-（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート（１００ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）及び３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（７７.０ｍｇ、０.４２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（８８.０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８.００ｍｇ、０.０４３０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１００℃で２時間撹拌し、反応液を室温まで冷却して濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）、メチル３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート（１００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は７３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１９であり、実測値は３１９である。
第四段階
３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボン酸
メチル３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボキシラート（１００ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、室温で、水酸化リチウム（２６.０ｍｇ、０.６２８ｍｍｏｌ）を追加する。室温で２時間撹拌した後、反応液に２Ｎ希塩酸（１０ｍＬ）を追加し、ｐＨ値を４に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボン酸（９０.０ｍｇ、白色固体）が得られ，収率は９４％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０５であり、実測値は３０５である。
第五段階
３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-アミド
３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-カルボン酸（３０.０ｍｇ、０.０９８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン（１０.０ｍｇ、０.０９８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２-（７-アザベンゾトリアゾール）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７５.０ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９.０ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）を追加する。室温で１２時間撹拌した後、反応液を水（２０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：２ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）し、３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-アミド（３０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は８８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４８であり、実測値は３４８である。
第六段階
１-（（３-アセチルビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-アミド（２０.０ｍｇ、０.０５７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に、-７８℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、０.０４０ｍＬ、０.１２０ｍｍｏｌ）を追加し、３０分間撹拌し続けた後、室温まで加温して４時間反応させる。反応液に、０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、１-（（３-アセチルビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５.０ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は８６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５５（ｓ，１Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ），１.９７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０３であり、実測値は３０３である。
第七段階
３，７-ジメチル-１-（（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（３-アセチルビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２０.０ｍｇ、０.０６６０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１９.０ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、反応液に、室温でフッ化セシウム（１０.０ｍｇ，００６６０ｍｍｏｌ）を追加してから、室温で１２時間反応し続ける。反応液に２Ｎ希塩酸（１０ｍＬ）を追加し、３０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ビシクロ[１.１.１]ペンタン-１-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５.００ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は２０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５９（ｓ，１Ｈ），４.２０（ｓ，２Ｈ），４.０２（ｓ，３Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），１.９７（ｓ，６Ｈ），１.７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７３であり、実測値は３７３である。
実施例８
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１‐（（ｔｒａｎｓ‐３‐（１，１，１，３，３，３‐ヘキサフルオロ‐２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロブチル）メチル）‐３，７-ジメチル-１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（ｃｉｓ‐３‐（１，１，１，３，３，３‐ヘキサフルオロ‐２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロブチル）メチル）‐３，７-ジメチル-１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
３，７-ジメチル-１-[[３-（２，２，２-トリフルオロ-１，１-ジヒドロキシ-エチル）シクロブチル]メチル]プリン-２，６-ジオン（６０.０ｍｇ，０.１６５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５.２ｍｇ，０.１６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（７０.６ｍｇ、０.４９６ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１（８.００ｍｇ、黄色固体）（異性体１、第一ピーク）が得られ、収率は１２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.０１（ｓ，１Ｈ），４.２２-４.１７（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），３.５５-３.１９（ｍ，１Ｈ），２.６３-２.５６（ｍ，１Ｈ），２.５０-２.４２（ｍ，２Ｈ），１.８２-１.７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４１５であり、実測値は４１５である。及び生成物２（異性体２、第二ピーク）が得られ，収率は６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.２０（ｓ，１Ｈ），４.０４-４.００（ｍ，５Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ）２.７０-２.６５（ｍ，１Ｈ），２.５５-２.５３（ｍ，１Ｈ），２.１７-２.１２（ｍ，２Ｈ），２.０２-１.９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４１５であり、実測値は４１５である。
実施例９
３，７‐ジメチル‐１‐（（ｔｒａｎｓ‐３‐（１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヒロドキシプロパン‐２‐イル）シクロブチル）メチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び３，７‐ジメチル‐１‐（（ｃｉｓ‐３‐（１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヒロドキシプロパン‐２‐イル）シクロブチル）メチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
３-メチレンシクロブタンカルボン酸
３-メチレンシクロブタン（１０.０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１８.１ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で、２時間反応してから１Ｎ塩酸（１２０ｍＬ）を追加する。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３-メチレンシクロブタンカルボン酸（１１.０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.８３-４.７６（ｍ，２Ｈ），３.１５-２.９６（ｍ，１Ｈ），２.９５-２.９２（ｍ，４Ｈ）。
第二段階
メチル-３-メチレンシクロブタンカルボキシラート
３-メチレンシクロブタンカルボン酸（１１.０ｇ、９８.１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７.１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解し、２５℃で、硫酸ジメチル（１４.８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を追加し、７０℃で、１２時間反応してから水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、メチル-３-メチレンシクロブタンカルボキシラート（１２.０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.８３-４.７９（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｓ，２Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），３.１７-３.１５（ｍ，１Ｈ），２.９５-２.９２（ｍ，２Ｈ）。
第三段階
メチル３-（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシラート
メチル-３-メチレンシクロブタンカルボキシラート（２.００ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、-１０℃でボランジメチルスルフィド（３.６１ｇ、４７.５ｍｍｏｌ）を滴下してから、-１０℃で３時間反応させ、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び過酸化水素水（５ｍＬ）を追加し、１時間反応し続けて、反応液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、メチル３-（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシラート（２.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は８７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ３.７０（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.１０-３.０５（ｍ，１Ｈ），２.３２-２.２６（ｍ，３Ｈ），２.０３-１.９８（ｍ，２Ｈ）。
第四段階
３-（メチルスルホニルオキシメチル）シクロブタンカルボン酸メチル
３-（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸メチル（１.００ｇ、６.９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２.１１ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃下で、塩化メタンスルホニル（１.５９ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、室温までゆっくり加温し、２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３-（メチルスルホニルオキシメチル）シクロブタンカルボン酸メチル（１.４０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.２８（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.２０-３.０８（ｍ，４Ｈ），２.４０-２.３４（ｍ，３Ｈ），２.１３-２.０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２３であり、実測値は２２３である。
第五段階
３- [（３,７-ジメチル-２,６-ジオキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル]シクロブタンカルボン酸メチル
３-（メチルスルホニルオキシメチル）シクロブタンカルボン酸エチル（１.４０ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.１３ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２０９ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.６１ｇ、１８.９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解する。反応液を、１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却してから濾過し、水（１００ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３- [（３,７-ジメチル-２,６-ジオキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル]シクロブタンカルボン酸メチル（１.５０ｇ、黄色固体）が得られ、収率は７８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.５１（ｓ，１Ｈ），４.１８-４.１０（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），３.２６-２.６５（ｍ，２Ｈ），２.２９-２.１３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０７であり、実測値は３０７である。
第六段階
３- [（３,７-ジメチル-２,６-ジオキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル]シクロブタンカルボン酸
３-[（３,７-ジメチル-２,６-ジオキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル]シクロブタンカルボン酸メチル（１.００ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５４８ｍｇ、９.７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解する。反応液を９０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を追加して中和濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３- [（３,７-ジメチル-２,６-ジオキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル]シクロブタンカルボン酸（８００.００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は８４％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９３であり、実測値は２９３である。
第七段階
３-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロブタンカルボキサミド
３-[（３,７-ジメチル-２,６-ジオキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル]シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）、１-エチル-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９４ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７.８ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１２ｍｇ、３.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。２５℃で、１２時間撹拌する。反応液を、減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.３）して、３-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロブタンカルボキサミド（２００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は５８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３６であり、実測値は３３６である。
第八段階
１-[（３-アセチルシクロブチル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン
３-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロブタンカルボキサミド（３００ｍｇ、０.８９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解する。０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液，１.４９ｍＬ、４.４７ｍｍｏｌ）を滴下して３時間撹拌する。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して，分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.５）し、１-[（３-アセチルシクロブチル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（２００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は７７％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９１であり、実測値は２９１である。
第九段階
３，７‐ジメチル‐１‐（（ｔｒａｎｓ‐３‐（１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロブチル）メチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６‐（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び３，７‐ジメチル‐１‐（（ｃｉｓ‐３‐（１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）シクロブチル）メチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６‐（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
１-[（３-アセチルシクロブチル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（２５０ｍｇ、０.８６１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１３０ｍｇ，０.８６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン（２４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加し反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮しする。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１（６５.０ｍｇ、黄色固体）（異性体１、第一ピーク）が得られ、収率は２０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.２１（ｓ，１Ｈ），４.２３（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.０３（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），３.２６-３.１９（ｍ，２Ｈ），２.６３-２.５６（ｍ，２Ｈ），２.５５-２.４２（ｍ，２Ｈ），１.８２-１.７８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６１であり、実測値は３６１である。生成物２（異性体２、第二ピーク）が得られ、収率は２２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.０５（ｓ，１Ｈ），４.０１-３.９９（ｍ，５Ｈ），４.０３（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），２.７１-２.６６（ｍ，１Ｈ），２.５５-２.５４（ｍ，１Ｈ），２.１７-２.１２（ｍ，２Ｈ），２.０２-１.９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６１であり、実測値は３６１である。
実施例１０
１，３‐ｔｒａｎｓ‐１‐（（３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１，３‐ｃｉｓ‐１‐（（３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン−７−カルボキシラート
３-オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（１６.０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｐ-トルエンスルホン酸（１４.０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（９６９ｍｇ、５.６０ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１６０ｍＬ）に溶解し、ウォータセパレータを追加してから、４時間加熱還流する。水（２００ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン−７−カルボキシラート（６.２０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は２９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.９３-３.８９（ｍ，４Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），２.９１-２.８９（ｍ，１Ｈ），２.１１-１.８２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１８７であり、実測値は１８７である。
第二段階
（１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イル）-メタノール
１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン−７−カルボキシラート（１.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、-１０℃で水素化アルミニウムリチウム（５３１ｍｇ、１３.９ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を、２５℃までゆっくり加温し、３時間撹拌する。反応液に、水（０.５ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（０.５ｍＬ）、水（１.５ｍＬ）を順に追加する。濾過して不溶物を除去してから、濾液を減圧濃縮して、（１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イル）-メタノール（１.５ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は８８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.９４-３.８９（ｍ，４Ｈ），３.５８-３.５７（ｍ，２Ｈ），２.３１-１.４８（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１５９であり、実測値は１５９である。
第三段階
メタンスルホン酸１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イルメチルエステル
（１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イル）-メタノール（５００ｍｇ、５３.１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８００ｍｇ、７.９２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で、塩化メタンスルホニル（４３３ｍｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を２５℃まで加温し、２時間撹拌する。水（４０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合併し、順序に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、メタンスルホン酸１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イルメチルエステル（８００ｍｇ、黄色油状物）を得る。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２３７であり、実測値は２３７である。
第四段階
（１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イルメチル）-３，７-ジメチル１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
メタンスルホン酸１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イルメチルエステル（３００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、２５℃で炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２１.０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）及び２，６-ヒドロキシ-３，７-ジメチルプリン（２７５ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、１３０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応液を、２５℃まで冷却し、水（４０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イルメチル）-３，７-ジメチル１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は４５％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３２１であり、実測値は３２１である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-（３-オキソ-シクロペンチルメチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（１，４-ジオキサスピロ[４.４]ノナン-７-イルメチル）-３，７-ジメチル１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、０.６２０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、２５℃で濃塩酸（３ｍＬ）を追加する。反応液を、２５℃で１時間撹拌する。水（６０ｍＬ）を追加して希釈し、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、３，７-ジメチル-１-（３-オキソ-シクロペンチルメチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は５７％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２７７であり、実測値は２７７である。
第六段階
１，３ｔｒａｎｓ-１-（（３-ヒドロキシ-３-（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，３ｃｉｓ-１-（（３-ヒドロキシ-３-（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-（（３-オキソシクロペンチル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１１.０ｍｇ、０.０７２５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９５.０ｍｇ，０.６４０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、３０℃までゆっくり加熱し、１２時間撹拌する。反応液に、塩酸水溶液（１ Ｎ，５ｍＬ）を追加し、３０℃で０.５時間撹拌し続ける。反応液に水（５０ｍＬ）を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、二つの異性体の生成物を得る。生成物１（異性体１、第一ピーク）（４０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.６８（ｓ，１Ｈ），４.１３-４.０８（ｍ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），２.８０-２.７８（ｍ，１Ｈ），２.４０-２.２４（ｍ，１Ｈ），２.０４-２.０３（ｍ，１Ｈ），２.０１-１.８７（ｍ，２Ｈ），１.８４-１.７６（ｍ，１Ｈ），１.６２-１.６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４７であり、実測値は３４７である。生成物２（異性体２、第二ピーク）（２０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.６２（ｓ，１Ｈ），４.２２-４.１８（ｍ，１Ｈ），４.０５-４.０４（ｍ，１Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），２.６５-２.６３（ｍ，１Ｈ），２.０９-２.０１（ｍ，４Ｈ），１.７０-１.６８（ｍ，１Ｈ），１.６７-１.６５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４７であり、実測値は３４７である。
実施例１１
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
エチル１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-カルボキシラート
４-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３０.０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２２.０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）及びＰ-トルエンスルホン酸（３０４ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３１５ｍＬ）に溶解し、ウォータセパレータを追加してから、加熱還流して一晩反応させる。反応液を、２５℃まで冷却し、水（３００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ×２）で順に洗浄し、有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物エチル１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-カルボキシラート（３７.２ｇ、黄色液体）が得られ、収率は９９％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２１５であり、実測値は２１５である。
第二段階
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメタノール
窒素雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２.３０ｇ、６１.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に少しずつ追加し、エチル１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-カルボキシラート（１０.０ｇ，４２.０ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に滴下する。反応液を２５℃までゆっくり加温し、３.５時間撹拌する。反応液を０℃まで冷却し、順序に水（２.３ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、１５％の水酸化ナトリウム（２.３ｇ、８.６０ｍｍｏｌ）及び水（６.９ｇ、３８３ｍｍｏｌ）に少しずつ追加する。濾過して、フィルターケーキを、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、生成物１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメタノール（６.２２ｇ、黄色液体）が得られ、収率は８９％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１７３であり、実測値は１７３である。
第三段階
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメタノール（２.００ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３.１０ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（３.９０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を２５℃まで加温し、一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（３：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）し、生成物１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（１.８０ｇ、黄色液体）が得られ、収率は６０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２５１であり、実測値は２５１である。
第四段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（１.５０ｇ、６.００ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.００ｇ、６.００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.５０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を１３０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応液を２５℃で冷却し、飽和食塩水クエンチ（１００ｍＬ）を追加して反応し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）し、生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.７５ｇ、白色固体）が得られ、収率は６３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３５であり、実測値は３３５である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.５０ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（２Ｎ、２.５ｍＬ）を追加する。反応液を２５℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を追加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：３ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、生成物３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.０２ｇ、白色固体）が得られ、収率は７８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９１であり、実測値は２９１である。
第六段階
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.３３０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６０.０ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（７５.０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を３０℃で３時間撹拌する。２５℃まで冷却し、塩酸水溶液（４Ｎ、３ｍＬ）を追加し、２５℃で３０分間撹拌して、ｐＨ値を７に調節し、水を追加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２４.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８６（ｓ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），２.０６-１.９７（ｍ，２Ｈ），１.８８-１.７７（ｍ，３Ｈ），１.６２-１.４３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６１であり、実測値は３６１である。
実施例１２
１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
４-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０.０ｇ、５８.７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、室温で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１２.５ｇ、８８.１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（８.９２ｇ、５８.７ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、室温で１２時間撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９.２７ｇ、２９.４ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３０分間撹拌してから、酢酸エチル（８０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過してから、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１２.０ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８５％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ４.２０-４.１２（ｍ，２Ｈ），２.０３-１.８６（ｍ，９Ｈ），１.２９-１.２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２４１であり、実測値は２４１である。
第二段階
４-（ヒドロキシメチル）-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１２.００ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（３.７９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を追加して、２時間反応させる。水（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）して、（４-（ヒドロキシメチル）-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（９.００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は９１％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ３.５８-３.４０（ｍ，２Ｈ），１.９０-１.４０（ｍ，９Ｈ）。
第三段階
（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
（４-（ヒドロキシメチル）-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（１１.０ｇ、５５.５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.１８ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１４.４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、室温で２時間撹拌してから、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（４：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１３.００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８５％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ４.２５-４.０１（ｍ，２Ｈ），３.１０-３.０７（ｍ，３Ｈ），２.０３-１.２４（ｍ，９Ｈ）。
第四段階
１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１０.０ｇ、３６.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、反応液に、室温で、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６.５２ｇ、３６.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７.５０ｇ、５４.３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１８４ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１００℃まで加熱し、５時間反応させ、反応液を濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取ＳＦＣにより分離され、分離条件は、クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-３ １５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.，３ｕｍ 移動相：エタノール（０.０５％のジエチルアミン）ｉｎ ＣＯ２ ｆｒｏｍ ５％
ｔｏ ４０％ ａｔ ２.５ｍＬ/ｍｉｎ 波長:２２０ｎｍであり、生成物１（２.５ｇ、白色固体）（異性体１、第１ピーク）が得られ、収率は１９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），２.１６-２.０２（ｍ，１Ｈ），１.９９-１.９８（ｍ，２Ｈ），１.８７-１.８０（ｍ，２Ｈ），１.６０-１.４９（ｍ，２Ｈ），１.４８-１.４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６１であり、実測値は３６１である。生成物２（２.４０ｇ、白色固体）（異性体２、第二ピーク）が得られ、収率は１９％である。１Ｈ ＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），１.８４-１.８１（ｍ，３Ｈ），１.５８-１.４６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６１であり、実測値は３６１である。
実施例１３
１-（（４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解する。窒素雰囲気下、-７８℃でメチルグリニャール試薬（３Ｍエーテル溶媒、０.４ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を、-７８℃で０.５時間撹拌し、０℃までゆっくり加温して、０.５時間撹拌し続ける。塩化アンモニウム飽和溶液を追加してクエンチしｐＨ値を７に調節する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１-（（４-ヒドロキシ-４-メチルシクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８６（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），１.８５-１.７８（ｍ，１Ｈ），１.７３-１.５７（ｍ，３Ｈ），１.４６-１.３３（ｍ，２Ｈ），１.３２-１.１５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ-Ｈ２Ｏ]+２８９であり、実測値は２８９である。
実施例１４
１-（（４-エチル-４-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
３，７-ジメチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解する。窒素雰囲気下、-７８℃でエチルグリニャール試薬（３Ｍ在エーテル溶媒，０.４ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を、-７８℃で０.５時間撹拌し、０℃までゆっくり加温して０.５時間撹拌し続ける。塩化アンモニウム飽和溶液を追加してクエンチし、ｐＨ値を７に調節する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過する。濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物 １-（（４-エチル-４-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（４２.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は７７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８６（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５４-３.５０（ｍ，３Ｈ），１.９３-１.８０（ｍ，１Ｈ），１.７６-１.７２（ｍ，２Ｈ），１.６６-１.５１（ｍ，３Ｈ），１.３８-１.２８（ｍ，３Ｈ），１.２７-１.１３（ｍ，２Ｈ），０.８９（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ-Ｈ２Ｏ]+３０３であり、実測値は３０３である。
実施例１５
１‐（２‐（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（２‐（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
エチル２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イリデン）アセテート
トリエチルホスホノアセテート（１２.２ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ナトリウム（１.９２ｇ、４８.０ｍｍｏｌ）を分けて追加し、窒素雰囲気下で、反応３０分間撹拌する。０℃で、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解している１，４-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５.００ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）溶液を、反応液に滴下し、反応液を２５℃で反応３時間撹拌する。水（２５ｍＬ）追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、エチル２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イリデン）アセテート（６.３０ｇ、無色油状物）が得られ、収率は９３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５.６７（ｓ，１Ｈ），４.１５（ｑ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.９８（ｓ，４Ｈ），３.００（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.３８（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），１.８４-１.６８（ｍ，４Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２７であり、実測値は２２７である。
第二段階
エチル２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）アセテート
エチル２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イリデン）アセテート（３.８０ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、乾燥した状態のパラジウム炭素（パラジウム１０％、水１％、４００ｍｇ）を追加し、室温で、反応液を水素（５０
ｐｓｉ）の下で、１８時間反応する。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、エチル２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）アセテート（３.５０ｇ、無色油状物）が得られ、収率は９１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４.１２（ｑ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｓ，４Ｈ），２.２２（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.９０-１.６４（ｍ，５Ｈ），１.６３-１.４８（ｍ，２Ｈ），１.４０-１.１６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２９であり、実測値は２２９である。
第三段階
２-（１，４-ジオキサスピロ［４.５］デカン-８-イル）エタノール
エチル２-（１，４-ジオキサスピロ［４.５］デカン-８-イル）アセテート（１.００ｇ、４.３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２１６ｍｇ、５.６９ｍｍｏｌ）を分けて追加し、窒素雰囲気下で、反応液を１８時間撹拌する。反応液を０℃まで冷却し、順序に水（０.２ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（０.２ｍＬ）及び水（０.６ｍＬ）を少しずつ追加する。濾過して、濾液を減圧濃縮して、生成物２-（１，４-ジオキサスピロ［４.５］デカン-８-イル）エタノール（７８０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.９４（ｓ，４Ｈ），３.６９（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），１.７９-１.６５（ｍ，４Ｈ），１.５９-１.３８（ｍ，５Ｈ），１.３４-１.１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１８７であり、実測値は１８７である。
第四段階
２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エチルメタンスルホネート
２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エタノール（４００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３５ｍｇ、４.３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（３６９ｍｇ、３.２３ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を０℃で４時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エチルメタンスルホネート（５００ｍｇ粗生成物、黄色油状物）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４.２８（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，４Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），１.７６-１.６３（ｍ，６Ｈ），１.６０-１.４３（ｍ，３Ｈ），１.３７-１.２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２６５であり、実測値は２６５である。
第五段階
１-（２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２０４ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２５ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、１２０℃まで加熱し３時間撹拌する。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）して、１-[２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（１９０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は４８％である。Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｓ，１Ｈ），４.０９-４.０３（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｓ，４Ｈ），３.５７（ｓ，１Ｈ），１.９０-１.７０（ｍ，５Ｈ），１.６８-１.４７（ｍ，６Ｈ），１.４５-１.３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４９であり、実測値は３４９である。
第六段階
３，７-ジメチル-１-（２-（４-オキソシクロヘキシル）エチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-[２-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イル）エチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（１９０ｍｇ、５４５ ｕｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１ｍＬ）を追加する。反応液を室温で１８時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、水相を、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨが７になるまで中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、３，７-ジメチル-１-（２-（４-オキソシクロヘキシル）エチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５０ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は９０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０５であり、実測値は３０５である。
第七段階
３，７-ジメチル-１-（２-（４-（トリフルオロメチル）-４-（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）エチル）-１-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-[２-（４-オキソシクロヘキシル）エチル]プリン-２，６-ジオン（１４５ｍｇ、０.４７６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（７.２ｍｇ、０.０４７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２０３ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を２５℃で１８時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応液を希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３，７-ジメチル-１-（２-（４-（トリフルオロメチル）-４-（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）エチル）-１-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１７０ｍｇ、無色液体）が得られ、収率は８０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４４７であり、実測値は４４７である。
第八段階
１‐（２‐（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（２‐（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
３，７-ジメチル-１-[２-[４-（トリフルオロメチル）-４-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキシル]エチル]プリン-２，６-ジオン（１６０ｍｇ、０.３５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１２Ｍ、０.１０７ｍＬ）を追加する。反応液を２５℃で１８時間撹拌する。水を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１（４０.０ｍｇ、白色固体）（異性体１、第一ピーク）が得られ、収率は２７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.０１（ｓ，１Ｈ），４.０９-３.９４（ｍ，５Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.９７-１.７９（ｍ，４Ｈ），１.７６-１.６２（ｍ，３Ｈ），１.６１-１.４５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７５であり、実測値は３７５である。また生成物２（１５.０ｍｇ、白色固体）（異性体２、第二ピーク）が得られ、収率は１０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.０１（ｓ，１Ｈ），４.０９-３.９５（ｍ，５Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.８７-１.６８（ｍ，４Ｈ），１.６４-１.４８（ｍ，４Ｈ），１.４６-１.２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７５であり、実測値は３７５である。
実施例１６
１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
エチル-８-メチル-１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート
エチル１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート（５.００ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、-７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１４.０ｍＬ、２８.０ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、反応液を-７８℃で１時間撹拌する。ヨードメタン（６.６２ｇ、４６.７ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、１時間撹拌し続ける。水（１００ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、エチル-８-メチル-１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート（５.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.１６-４.１０（ｍ，２Ｈ），３.９３-３.８６（ｍ，４Ｈ），２.１３-２.０６（ｍ，２Ｈ），１.６１-１.４８（ｍ，６Ｈ），１.２５-１.２２（ｍ，３Ｈ），１.１５（ｓ，３Ｈ）。
第二段階
エチル-１-メチル-４-オキソシクロヘキサンカルボキシラート
エチル-８-メチル-１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート（５.００ｇ、２１.９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を滴下してから、２０℃で１時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、エチル-１-メチル-４-オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３.００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は７４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.２６-４.１１（ｍ，２Ｈ），２.４６-２.２９（ｍ，５Ｈ），１.７４-１.５５（ｍ，３Ｈ），１.３３-１.２６（ｍ，６Ｈ）。
第三段階
エチル４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシラート
エチル-１-メチル-４-オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３.００ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２４７ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解してから、０℃でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（４.６３ｇ、３５.３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、２０℃、窒素雰囲気下で６時間反応させる。続いて４Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）を追加する。混合物を、室温、窒素雰囲気下で６時間反応させる。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、エチル４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（３.００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は７３％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ４.２０-４.１２（ｍ，２Ｈ），２.０３-１.３１（ｍ，８Ｈ），１.２９-１.２３（ｍ，６Ｈ）。
第四段階
４-（ヒドロキシメチル）-４-メチル-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
エチル４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（３.００ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（８９６ｍｇ、２３.６ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を２５℃まで加温し、１時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（３：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）して、４-（ヒドロキシメチル）-４-メチル-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（２.００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ３.２５（ｓ，２Ｈ），１.７６-１.６４（ｍ，６Ｈ），１.２９-１.２６（ｍ，２Ｈ）,０.９３-０.９１（ｍ，３Ｈ）。
第五段階
（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
４-（ヒドロキシメチル）-４-メチル-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（２.００ｇ、９.４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（９５３ｍｇ、９.４２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１.０８ｇ、９.４２ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を０℃で２時間反応させる。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を追加してクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は７３％である。
第六段階
１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６２.１ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ），ヨウ化カリウム（５.７０ｍｇ、０.０３４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７.６ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を１５０℃までマイクロ波で加熱を行い、４時間反応させる。反応液を２０℃ｍで冷却し、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９６（ｓ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），１.８１-１.６４（ｍ，６Ｈ），１.６３-１.３４（ｍ，２Ｈ），１.００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７５であり、実測値は３７５である。
実施例１７
１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
エチル８-（メトキシメチル）-１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート
エチル１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート（５.００ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、-７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍヘキサン溶液、１４.０ｍＬ、２８.０ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、反応液を-７８℃で１時間撹拌する。ブロモ(メトキシ)メタン（５.８３ｇ、４６.７ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、１時間撹拌し続ける。水（１００ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、エチル８-（メトキシメチル）-１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート（５.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は８３％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ４.１８（ｑ，Ｊ=６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，４Ｈ），３.５５（ｓ，２Ｈ）,３.３３（ｓ，３Ｈ），２.１４-２.１２（ｍ，２Ｈ），１.６５-１.５７（ｍ，６Ｈ）,１.２６（ｔ，Ｊ=６.８Ｈｚ，３Ｈ）。
第二段階
エチル-１-（メトキシメチル）-４-オキソシクロヘキサンカルボキシラート
エチル８-（メトキシメチル）-１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-カルボキシラート（５.００ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で１Ｎ希塩酸（１０ｍＬ）を滴下してから、２０℃で１時間撹拌する。混合物を０℃ｍで冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、エチル-１-（メトキシメチル）-４-オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３.００ｇ、白色油状物）が得られ、収率は７３％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ４.２５（ｑ，Ｊ=６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５２（ｓ，２Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），２.５２-２.３０（ｍ，６Ｈ），１.８２-１.７８（ｍ，２Ｈ）,１.３０（ｔ，Ｊ=６.８Ｈｚ，３Ｈ）。
第三段階
４-ヒドロキシ-１-（メトキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
エチル-１-（メトキシメチル）-４-オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３.００ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２４３ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解してから、０℃でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３.９８ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、２０℃、窒素雰囲気下で６時間反応させる。続いて４Ｎ希塩酸（７ｍＬ）を追加する。混合物を、室温、窒素雰囲気下で６時間反応させる。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、４-ヒドロキシ-１-（メトキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１.７ｇ、無色油状物）が得られ、収率は４３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）４.１８-４.０９（ｍ，２Ｈ），３.６１（ｓ，２Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ），１.８４-１.７１（ｍ，８Ｈ），１.２８-１.２５（ｍ，３Ｈ）。
第四段階
４-（ヒドロキシメチル）-４-（メトキシメチル）-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
４-ヒドロキシ-１-（メトキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１.５０ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２２０ｍｇ、５.８１ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を２５℃まで加温し、１時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）して、４-（ヒドロキシメチル）-４-（メトキシメチル）-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（１.２０ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８４％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ３.３３-３.３２（ｍ，７Ｈ），１.６７-１.６３（ｍ，４Ｈ），１.５２-１.４８（ｍ，４Ｈ）。
第五段階
（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
４-（ヒドロキシメチル）-４-（メトキシメチル）-１-（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（１.２０ｇ，４.９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（８５１ｍｇ、９.９１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（８５１ｍｇ、７.４３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を０℃で２時間反応させる。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を追加してクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１.３０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９２％である。
第六段階
１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１８９ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７.４ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３５ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を１５０℃までマイクロ波で加熱を行い、２時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却してから濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、 １-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１２.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８７（ｓ，１Ｈ），４.０６（ｓ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｓ，２Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），１.６９-１.５８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０５であり，実測値は４０５である。
実施例１８
１-（（４-（３-ヒドロキシペンタン‐３-イル）-シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル‐１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
４-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
４-（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１.２０ｇ、６.４５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で、ボランジメチルスルフィド（１０Ｍ、１.０ｍＬ、１０.３ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、反応液を０℃で０.５時間撹拌し、少しずつ２５℃まで加温し、１時間撹拌し続ける。水（４０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、反応液を、酢酸エチルで抽出する。有機相を合併し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、４-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１.００ｇ、白色固体）が得られ、収率は９１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.６７（ｓ，３Ｈ），３.４８-３.４６（ｍ，２Ｈ），２.２６-２.２５（ｍ，１Ｈ），２.０５-２.０１（ｍ，２Ｈ），１.８９-１.８５（ｍ，２Ｈ），１.４７-１.４３（ｍ，２Ｈ），１.３１（ｓ，１Ｈ），１.０１-０.９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１７３であり、実測値は１７３である。
第二段階
４-メチルスルホニルオキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル
４-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、５.２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.５８ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で、塩化メタンスルホニル（７２０ｍｇ、６.３０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を２５℃まで加温し、２時間撹拌する。水（６０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、反応液を酢酸エチルで抽出する。有機相を合併し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで精製（３：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、生成物４-メチルスルホニルオキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（１.００ｇ、白色固体）が得られ、収率は９１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.６７（ｓ，３Ｈ），３.４８-３.４６（ｍ，２Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），２.２６-２.２５（ｍ，１Ｈ），２.０５-２.０１（ｍ，２Ｈ），１.８９-１.８５（ｍ，２Ｈ），１.４７-１.４３（ｍ，２Ｈ），１.３１（ｓ，１Ｈ），１.０１-０.９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２５１であり、実測値は２５１である。
第三段階
４-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-シクロヘキサンカルボン酸メチル
４-メチルスルホニルオキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（５８０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素雰囲気下、２５℃で、炭酸カリウム（６４０ｍｇ、４.６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３８.０ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ）及び２，６-ヒドロキシ-３，７-ジメチルプリン（５０１ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、１３０℃で３時間撹拌する。４０ｍＬの水を追加して、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用プレートで精製して、生成物４-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）-シクロヘキサンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は５２％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３５であり、実測値は３３５である。
第四段階
１-（（４-（３-ヒドロキシペンタン３-イル）-シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
４-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）-シクロヘキサンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気下、-６５℃でエチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍエーテル溶液，１ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、反応液を-６５℃で２時間撹拌する。反応液に水（４０ｍＬ）を追加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１-（（４-（３-ヒドロキシペンタン３-イル）-シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５２（ｓ，１Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.９０-３.８８（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），１.８０-１.７４（ｍ，６Ｈ），１.５０-１.４５（ｍ，４Ｈ），１.１１-１.１０（ｍ，４Ｈ），０.８６-０.８２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は［Ｍ+Ｈ］＋３６３であり、実測値は３６３である。
実施例１９
３，７-ジメチル-１-[[ｔｒａｎｓ-４-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）シクロヘキシル]メチル]プリン-２，６-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
ｔｒａｎｓ-４-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
ｔｒａｎｓ-シクロヘキサン-１，４-ジカルボン酸モノメチルエステル（５.００ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で、ボランジメチルスルフィド（３.０６ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間反応させる。飽和メタノール（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。濃縮した後水（５０ｍＬ）を追加して、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｒａｎｓ-４-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４.００ｇ、黄色油状）が得られ、収率は８７％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ３.６７（ｓ，３Ｈ），３.４３-３.３８（ｍ，２Ｈ），２.３１-２.５４（ｍ，１Ｈ），２.０３-１.９８（ｍ，２Ｈ），１.９０-１.８２（ｍ，２Ｈ），１.４５-１.３８（ｍ，３Ｈ），１.０３-０.９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１７３であり、実測値は１７３である。
第二段階
ｔｒａｎｓ-４-メタンスルホニルオキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル
ｔｒａｎｓ-４-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４.００ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７.０５ｇ、６９.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（７.９８ｇ、６９.６ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、室温までゆっくり加温して、２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｒａｎｓ-４-メタンスルホニルオキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（５.８０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９９％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.１０-４.０３（ｍ，２Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ），２.４２-２.３１（ｍ，１Ｈ），２.１０-２.０３（ｍ，２Ｈ），１.９０-１.８２（ｍ，２Ｈ），１.７５-１.６６（ｍ，１Ｈ），１.４８-１.４２（ｍ，２Ｈ），１.２１-１.１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２５１であり、実測値は２５１である。
第三段階
ｔｒａｎｓ-メチル４-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]シクロヘキサンカルボキシラート
ｔｒａｎｓ-４-メタンスルホニルオキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（１.００ｇ、４.００ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（７１９ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６６.０ｍｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.１０ｇ、７.９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却し、濾過して濾液を減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.１）して、ｔｒａｎｓ-メチル４-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]シクロヘキサンカルボキシラート（８００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は６０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９０-３.８２（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｓ，３Ｈ），２.３３-２.２５（ｍ，１Ｈ），２.０３-１.９８（ｍ，２Ｈ），１.８０-１.７４（ｍ，３Ｈ），１.４２-１.３６（ｍ，２Ｈ），１.２１-１.１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３５であり、実測値は３３５である。
第四段階
１-（ｔｒａｎｓ-４-アセチルシクロヘキシルメチル）-３，７-ジメチル-３，７-ジヒドロ -プリン-２，６-ジオン
ｔｒａｎｓ-メチル４-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０.８９７ｍｍｏｌ）及びＯ，Ｎ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１４ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、１.５０ｍＬ、４.５０ｍｍｏｌ）に追加する。反応液を室温までゆっくり加温し、１２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取用ＴＬＣプレートで精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、１-（ｔｒａｎｓ-４-アセチルシクロヘキシルメチル）-３，７-ジメチル-３，７-ジヒドロ -プリン-２，６-ジオン（８０.０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は２９％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９２-３.８４（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.４２-２.３３（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），１.９８-１.８８（ｍ，２Ｈ），１.８５-１.７５（ｍ，３Ｈ），１.３２-１.１０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１９であり、実測値は３１９である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-[[ｔｒａｎｓ-４-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）シクロヘキシル]メチル] １Ｈ-プリン-２,６（３Ｈ,７Ｈ）-ジオン
１-（ｔｒａｎｓ-４-アセチルシクロヘキシルメチル）-３，７-ジメチル-３，７-ジヒドロ -プリン-２，６-ジオン（８０.０ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１.５ｍｇ、０.７５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（７１.６ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を追加して、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-[[ｔｒａｎｓ-４-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）シクロヘキシル]メチル] １Ｈ-プリン-２,６（３Ｈ,７Ｈ）-ジオン（３５.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は７０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.９６-１.６７（ｍ，６Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ），１.１５-１.０６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８９であり、実測値は３８９である。
実施例２０
３，７-ジメチル-１-[ｔｒａｎｓ-４-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-トリフルオロメチル-エチル）-シクロヘキシルメチル]-３，７-ジヒドロ -プリン-２，６-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
３，７-ジメチル-１-[ｔｒａｎｓ-４-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-トリフルオロメチル-エチル）-シクロヘキシルメチル]-３，７-ジヒドロ
-プリン-２，６-ジオン
ｔｒａｎｓ-メチル４-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４５.４ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン（３４０ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ）を追加して、１２時間撹拌する。１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を追加して、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-[ｔｒａｎｓ-４-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-トリフルオロメチル-エチル）-シクロヘキシルメチル]-３，７-ジヒドロ
-プリン-２，６-ジオン（３５.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４１％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），２.０８-１.７９（ｍ，６Ｈ），１.３０-１.２４（ｍ，２Ｈ），１.１１-１.０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４４３であり、実測値は４４３である。
実施例２１
１-[[ｔｒａｎｓ-４-（１-ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル]メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-[[ｔｒａｎｓ-４-（１-ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル]メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン
ｔｒａｎｓ-メチル４-[（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-プリン-１-イル）メチル]シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ）、テトライソプロピルチタネート（３４０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、０.３９ｍＬ、１.１７ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、１-[[ｔｒａｎｓ-４-（１-ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル]メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（７０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３５％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８７（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ=６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.７９-１.７１（ｍ，５Ｈ），１.２９-１.０７（ｍ，５Ｈ），０.６０-０.５７（ｍ，２Ｈ），０.４２-０.３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３３であり、実測値は３３３である。
実施例２２
１-（２-（３-エチル-３-ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
２-（３-エチル-３-ヒドロキシシクロヘキシル）エチルメタンスルホネート
１-エチル-３-（２-ヒドロキシエチル）シクロヘキサノール（４５０ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（６００ｍｇ、５.４０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を０℃で０.５時間撹拌する。水を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１０：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、生成物２-（３-エチル-３-ヒドロキシシクロヘキシル）エチルメタンスルホネート（４５０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６９％であり。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２５１であり、実測値は２５１である。
第二段階
１-（２-（３-エチル-３-ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
２-（３-エチル-３-ヒドロキシシクロヘキシル）エチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０.７９０ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１４４ｍｇ、０.７９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１３.１ｍｇ、０.０７９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解する。反応液を１３０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水を追加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、生成物１-（２-（３-エチル-３-ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（７０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は２６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８６（ｓ，１Ｈ），４.０９-３.９４（ｍ，５Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），１.８８-１.８４（ｍ，１Ｈ），１.８０-１.４０（ｍ，１０Ｈ），１.２６-１.１６（ｍ，１Ｈ），１.０２-０.９５（ｍ，１Ｈ），０.９１（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ-１８]+３１７であり、実測値は３１７である。
実施例２３
１‐（（（１Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（（１Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
３-トリフルオロメチル-３-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル
エチル-３-オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１.００ｇ、５.８８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４４６ｍｇ、２.９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（１.６７ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３-トリフルオロメチル-３-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル（１.４０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は７６％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１３であり、実測値は３１３である。
第二段階
（３-トリフルオロメチル-３-トリメチルシリルオキシシクロヘキシル）メタノール
３-トリフルオロメチル-３-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル（１.００ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２４３ｍｇ、６.４０ｍｍｏｌ）を追加し、１時間反応する。水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（３-トリフルオロメチル-３-トリメチルシリルオキシシクロヘキシル）メタノール（８００ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は９２％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２７１であり、実測値は２７１である。
第三段階
[３-（トリフルオロメチル）-３-トリメチルシリルオキシシクロヘキシル]メチルメタンスルホネート
３-トリフルオロメチル-３-トリメチルシリルオキシシクロヘキシル）メタノール（８５０ｍｇ、３.１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９５３ｍｇ、９.４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（７１９ｍｇ、６.２８ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、[３-（トリフルオロメチル）-３-トリメチルシリルオキシシクロヘキシル]メチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は８２％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.３６-４.３２（ｍ，１Ｈ），４.１７-４.１３（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｓ，３Ｈ），２.１２-１.６０（ｍ，９Ｈ），０.１６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４９であり、実測値は３４９である。
第四段階
３，７-ジメチル-１-[[３-（トリフルオロメチル）-３-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキシル]メチル]プリン-２，６-ジオン
[３-（トリフルオロメチル）-３-トリメチルシリルオキシシクロヘキシル]メチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０.５７３ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０３ｍｇ、０.５７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２８.６ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７４ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-[[３-（トリフルオロメチル）-３-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキシル]メチル]プリン-２，６-ジオン（１５０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は６０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４３３であり、実測値は４３３である。
第五段階
１‐（（（１Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（（１Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３，７‐ジメチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
３，７-ジメチル-１-[[３-（トリフルオロメチル）-３-トリメチルシリルオキシ-シクロヘキシル]メチル]プリン-２，６-ジオン（２００ｍｇ、０.４６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を追加して室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１（１０.０ｍｇ、黄色固体）（異性体１、第一ピーク）が得られて、収率は６％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８７（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８９-３.８３（ｍ，２Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），２.２３-２.２２（ｍ，１Ｈ），１.７６-１.０７（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]＋３６１であり、実測値は３６１である。生成物２（８５.０ｍｇ、黄色固体）（異性体２、第二ピーク）が得られ、収率は５１％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８７（ｓ，１Ｈ），４.３１-４.２６（ｍ，１Ｈ），３.９９-３.９５（ｍ，４Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.２６-１.８８（ｍ，３Ｈ），１.７９-１.４７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６１であり、実測値は３６１である。
実施例２４
１-（（５-ヒドロキシ-５-（トリフルオロメチル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
（３，４-ジヒドロ
-２Ｈ-ピラン-２-イル）メタノール
３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-カルバルデヒド（３.００ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２.０２ｇ、５３.５ｍｍｏｌ）を追加し、２時間反応させる。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イル）メタノール（１.５０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は４９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ６.４０（ｄ，Ｊ=６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７１-４.６８（ｍ，１Ｈ），３.８６-３.８３（ｍ，１Ｈ），３.８２-３.６１（ｍ，２Ｈ），２.１３-２.１２（ｍ，１Ｈ），２.１０-２.０８（ｍ，１Ｈ），２.０２-２.０１（ｍ，１Ｈ），１.６８-１.６３（ｍ，１Ｈ）。
第二段階
（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イル）メチルメタンスルホネート
（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イル）メタノール（１.５０ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２.６６ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（３.０１ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、室温までゆっくり加温し、２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イル）メチルメタンスルホネート（１.７０ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６７％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１９３であり、実測値は１９３である。
第三段階
１-（（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イル）メチルメタンスルホネート（１.７０ｇ、８.８４ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.５９ｇ、８.８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４６ｍｇ、０.８８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.４４ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、１-（（３，４-ジヒドロ
-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.３０ｇ、黄色固体）が得られ、収率は５３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２７７であり、実測値は２７７である。
第四段階
１-（（５-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（３，４-ジヒドロ -２Ｈ-ピラン-２-イルメチル）-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（６００ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で、ボランジメチルスルフィド（８２５ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を室温までゆっくり加温し、１２時間撹拌する。３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び過酸化水素水（１０ｍＬ）を追加し、１時間反応し続ける。メタノール（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取用ＴＬＣプレートで分離精製（２０：１ ジクロロメタン/メタノール、Ｒｆ=０.３）して、１-（（５-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１３０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は２０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），４.２５-４.２３（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｓ，３Ｈ），３.９８-３.６７（ｍ，５Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），２.１０-１.７７（ｍ，２Ｈ），１.４９-１.３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９５であり、実測値は２９５である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-（（５-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（５-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１３０ｍｇ、０.４４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デス・ マーチン・ペルヨージナン（１３８ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を追加し、２５℃で３時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取用ＴＬＣプレートで分離精製（２０：１ ジクロロメタン/メタノール、Ｒｆ=０.４）して、３，７-ジメチル-１-（（５-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４７％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９３であり、実測値は２９３である。
第六段階
１-（（５-ヒドロキシ-５-（トリフルオロメチル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１-（（５-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６０.０ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６.２４ｍｇ、０.０４１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８７.５ｍｇ，０.６１５ｍｍｏｌ）を追加し、５時間撹拌する。１Ｎ 塩酸（１０ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、１-（（５-ヒドロキシ-５-（トリフルオロメチル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.２８（ｓ，１Ｈ），４.３９-４.１０（ｍ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.９３-３.８９（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），３.３２-３.２７（ｍ，１Ｈ），１.８９-１.６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６３であり、実測値は３６３である。
実施例２５
１-（４-（３-ヒドロキシペンタン-３-イル）ベンジル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
４-（（３，７-ジメチル-２，６-オキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ベンゼンカルボン酸メチル
窒素雰囲気下、２５℃で、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１８０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、４-（ブロモメチル）ベンゼンカルボン酸メチル（２５１ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５５.０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、１１０℃まで加熱し、３時間撹拌する。２５℃まで冷却してから、水を追加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、４-（（３，７-ジメチル-２，６-オキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ベンゼンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は９１％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３２９であり、実測値は３２９である。
第二段階
１-（４-（３-ヒドロキシペンタン-３-イル）ベンジル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
４-（（３，７-ジメチル-２，６-オキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）ベンゼンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０.６１０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解する。窒素雰囲気下、-７８℃で、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、１.２ｍＬ、３.６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を、この温度で０.５時間撹拌し、自然的に２５℃まで加温させ、１時間反応し続ける。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を追加してクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで精製（１：３ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、１-（４-（３-ヒドロキシペンタン-３-イル）ベンジル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１９０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は８７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８５（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），５.２５（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），１.８２-１.７２（ｍ，４Ｈ），０.６９（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３５７であり、実測値は３５７である。
実施例２６
３，７-ジメチル-１-（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンジル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
３-アセチルベンゼンカルボン酸エチル
３-アセチルベンゼンカルボン酸（５００ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温で、ヨウ化エチル（４７５ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３２ｍｇ、４.５７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（５：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、３-アセチルベンゼンカルボン酸エチル（５３０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は９０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６０（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｔ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４１（ｑ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.６６（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１９３であり、実測値は１９３である。
第二段階
エチル３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンゾエート
３-アセチルベンゼンカルボン酸エチル（５００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロメチルトリメチルシラン（３７０ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（７９.０ｍｇ、０.５２０ｍｍｏｌ）を追加する。室温で１２時間撹拌し、反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（２：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、エチル３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンゾエート（６００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は８８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.２６（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｔ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），４.３９（ｑ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.８２（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２６３であり、実測値は２６３である。
第三段階
１，１，１-トリフルオロ-２-（３-ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン-２-オール
エチル３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１０８ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間撹拌し、反応液に、それぞれ水（０.１ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（０.１ｍＬ）及び水（０.３ｍＬ）を追加し、２０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１，１，１-トリフルオロ-２-（３-ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン-２-オール（４００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は９５％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.６２（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４１-７.３７（ｍ，２Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２１であり、実測値は２２１である。
第四段階
３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンジルメシレート
１,１,１-トリフルオロ-２-（３-ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン-２-オール（４００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７５ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（２５０ｍｇ，２.１８ｍｍｏｌ）を追加し、２時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンジルメシレート（５００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９２％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９９であり、実測値は２９９である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンジル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンジルメシレート（１００ｍｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）及び３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６０.０ｍｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（７０.０ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６.００ｍｇ、０.０３３５ｍｍｏｌ）を追加し、１００℃まで加熱して２時間撹拌した後、反応液を冷却して濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ベンジル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は２３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.３８-７.３２（ｍ，２Ｈ），５.２１（ｓ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８３であり、実測値は３８３である。
実施例２７
３，７-ジメチル-１-（４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）フェニル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）ベンゼンカルボン酸メチル
窒素雰囲気下で、０℃で、４-アセチルベンゼンカルボン酸メチル（１０.０ｇ、５６.１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６.０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２２.０ｇ、８４.２ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌する。水（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、生成物４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）ベンゼンカルボン酸メチル（７.００ｇ、黄色液体）が得られ、収率は５０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.０４（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.２７（ｓ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２４９であり、実測値は２４９である。
第二段階
１，１，１-トリフルオロ-２-（４-（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル-２-オール
窒素雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１.６１ｇ、４２.３ｍｍｏｌ）を、メチル４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）ベンゼンカルボン酸メチル（７.００ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に少しずつ追加する。反応液を０℃で３時間撹拌する。０℃で、順序に水（１.６０ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（１.６０ｍＬ）及び水（４.８０ｍＬ）を少しずつ追加する。濾過して、濾液を減圧濃縮して、生成物１，１，１-トリフルオロ-２-（４-（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル-２-オール（２.４０ｇ、黄色液体）が得られ、収率は９３％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５５（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），３.３７（ｓ，１Ｈ），２.３９（ｓ，１Ｈ），１.７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２１であり、実測値は２２１である。
第三段階
４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）ベンジルメシレート
１，１，１-トリフルオロ-２-（４-（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル-２-オール（５.８０ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０.２ｇ、７９.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃で、塩化メタンスルホニル（４.５３ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を０℃で０.５時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、生成物４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）ベンジルメシレート（３.４５ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は４４％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.６６（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），２.９６（ｓ，３Ｈ），２.８４（ｓ，１Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９９であり、実測値は２９９である。
第四段階
３，７-ジメチル-１-（４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）フェニル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）ベンジルメシレート（１.９５ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６５２ｍｇ、３.６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.９９ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１８０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解する。反応液を１３０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：２石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物３，７-ジメチル-１-（４-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロピル-２-イル）フェニル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.２７ｇ、白色固体）が得られ、収率は３１％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５７-７.５５（ｍ，５Ｈ），５.２０（ｓ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），２.６０（ｓ，１Ｈ），１.７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８３であり、実測値は３８３である。
実施例２８
３，７‐ジメチル‐１‐（（６‐（１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）ピリジン‐３‐イル）メチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
６-ブロモニコチン酸メチル
６-ブロモニコチン酸（１.００ｇ、４.９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０.７０３ｇ、４.９５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.０３ｇ、７.４３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を２０℃で１２時間撹拌する。反応液に水（１００ｍＬ）を追加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（２：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、６-ブロモニコチン酸メチル（１.００ｇ、白色固体）が得られ、収率は９４％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２１６及び２１８であり、実測値は２１６及び２１８である。
第二段階
（６-ブロモピリジン-３-イル）メタノール
６-ブロモニコチン酸メチル（１.００ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（３５１ｍｇ、９.２６ｍｍｏｌ）を追加し、１時間反応させる。水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、（６-ブロモピリジン-３-イル）メタノール（６００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６９％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１８８及び１９０であり、実測値は１８８及び１９０である。
第三段階
（６-ブロモピリジン-３-イル）メチルメタンスルホネート
（６-ブロモピリジン-３-イル）メタノール（１.００ｇ、５.３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１.１８ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１.３８ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を、室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（４：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、（６-ブロモピリジン-３-イル）メチルメタンスルホネート（１.２０ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８５％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２６６及び２６８であり、実測値は２６６及び２６８である。
第四段階
１-（（６-ブロモピリジン-３-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（６-ブロモピリジン-３-イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を、室温で、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３３８ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８９ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１８４ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１００℃まで加熱し、２時間反応させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、１-（（６-ブロモピリジン-３-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４６％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３５０及び３５２であり、実測値は３５０及び３５２である。
第五段階
１-（（６-ブロモピリジン-３-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（６-ブロモピリジン-３-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２.００ｇ、５.７１ｍｍｏｌ）を、１，４-ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液に、室温でトリブチル（１-エトキシビニル）スタンナン（８.２５ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２９ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１２０℃まで加熱して２時間撹拌し、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）を追加して希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（３：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、１-（（６-ブロモピリジン-３-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.００ｇ、黄色固体）が得られ、収率は５６％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８３（ｓ，１Ｈ），８.００-７.９８（ｍ，１Ｈ），７.９５-７.９３（ｍ，１Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），２.７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１４であり、実測値は３１４である。
第六段階
３，７-ジメチル-１-（（６-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-３-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（６-ブロモピリジン-３-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５０ｍｇ、０.４７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１０２ｍｇ、０.７１８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（７３.０ｍｇ、０.４７８ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を室温で１２時間撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５０.０ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（（６-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-３-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は２７％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.７６（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），１.６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８４であり、実測値は３８４である。
実施例２９
３，７-ジメチル-１-[[５-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-２-ピリジル]メチル]プリン-２，６-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-[６-（ブロモメチル）-３-ピリジル]エタノン
１-（６-メチル-３-ピリジル）エタノン（５００ｍｇ、３.７０ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（６５８ｍｇ、３.７０ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１８２ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１２時間反応する。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-[６-（ブロモメチル）-３-ピリジル]エタノン（１２５ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は１６％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２１４及び２１６であり、実測値は２１４及び２１６である。
第二段階
１-[（５-アセチル-２-ピリジル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン
１-[６-（ブロモメチル）-３-ピリジル]エタノン（１００ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（８４.２ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７.７０ｍｇ、０.０４６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.３）しｔ、１-[（５-アセチル-２-ピリジル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（５０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３４％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１４であり、実測値は３１４である。
第三段階
３，７-ジメチル-１-[[５-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-２-ピリジル]メチル]プリン-２，６-ジオン
１-[（５-アセチル-２-ピリジル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（５０.０ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２４.２ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（１１３ｍｇ、０.７９８ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-[[５-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル）-２-ピリジル]メチル]プリン-２，６-ジオン（１０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は１６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.９６（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ=８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），５.５５（ｓ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），１.８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８４であり、実測値は３８４である。
実施例３０
３，７-ジメチル-１-（（５（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピラジン-２-イル）メチル）-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
Ｎ-メトキシ-Ｎ，５-ジメチルピラジン-２-カルボキサミド
５-メチルピラジン-２-カルボン酸（２.００ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９１ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（１.６９ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で、トリエチルアミン（１.７６ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（２０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.１）して、Ｎ-メトキシ-Ｎ，５-ジメチルピラジン-２-カルボキサミド（２.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は７６％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.８０（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ）。
第二段階
１-（５-メチルピラジン-２-イル）エタノン
Ｎ-メトキシ-Ｎ，５-ジメチルピラジン-２-カルボキサミド（１.５０ｇ、８.２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、１３.３ｍＬ、３９.９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて２５℃で１時間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（２０:１
石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.２）して、１-（５-メチルピラジン-２-イル）エタノン（７００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６２％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１３７であり、実測値は１３７である。
第三段階
１-（５（ブロモメチル）ピラジン-２-イル）エタノン
１-（５-メチルピラジン-２-イル）エタノン（７００ｍｇ、５.１４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解してから、アゾビスイソブチロニトリル（１６９ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）及びＮ-ブロモスクシンイミド（１.１４ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１００℃で、窒素雰囲気下で、５時間反応させる。反応液を直接に濾液また減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（２０：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、１-（５（ブロモメチル）ピラジン-２-イル）エタノン（３００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は２７％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２１５及び２１７であり、実測値は２１５及び２１７である。
第四段階
１-（（５-アセチルピラジン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（５（ブロモメチル）ピラジン-２-イル）エタノン（３００ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２５１ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２３.２ｍｇ、０.１４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７８ｍｇ、４.１９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加熱し、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、１-（（５-アセチルピラジン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は６８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１５であり、実測値は３１５である。
第五段階
３，７-ジメチル-１-（（５（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピラジン-２-イル）メチル）-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（５-アセチルピラジン-２-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、０.９５４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１４.５ｍｇ、０.０９５４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解してから、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４０７ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を２５℃、窒素雰囲気下で、２時間反応させる。続いて、塩酸（４Ｎ、４ｍＬ）を追加する。混合物を室温で、窒素雰囲気下で、１時間反応させる。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１: １
石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、３，７-ジメチル-１-（（５（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピラジン-２-イル）メチル）-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は４０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.８５（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８５であり、実測値は３８５である。
実施例３１
１-（（３-（１，１，１，３，３，３-ヘキサフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）イソオキサゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
メチル５-（ブロモメチル）イソオキサゾール-３-カルボキシラート
メチル５-メチルイソオキサゾール-３-カルボキシラート（５.００ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（６.３１ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（８５８ｍｇ、３.５４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（３：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ値=０.５）して、メチル５-（ブロモメチル）イソオキサゾール-３-カルボキシラート（２.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は２６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ６.８８（ｓ，１Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋２２０及び２２２であり、実測値は２２０及び２２２である。
第二段階
メチル５-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）イソオキサゾール-３-カルボキシラート
メチル５-（ブロモメチル）イソオキサゾール-３-カルボキシラート（２.００ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.６４ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５１ｍｇ、０.９０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２.５１ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.４）して、メチル５-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）イソオキサゾール-３-カルボキシラート（１.７０ｇ、黄色固体）が得られ、収率は５９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.０６（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は［Ｍ+Ｈ］＋３２０であり、実測値は３２０である。
第三段階
１-（（３-（１，１，１，３，３，３-ヘキサフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）イソオキサゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
メチル５-（（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）メチル）イソオキサゾール-３-カルボキシラート（２００ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９５.０ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４４５ｍｇ，３.１３ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。１Ｎ 塩酸（１０ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、１-（（３-（１，１，１，３，３，３-ヘキサフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）イソオキサゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９５（ｓ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２８であり、実測値は４２８である。
実施例３２
３，７-ジメチル-１-（（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）イソオキサゾール-５-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（５-メチルイソオキサゾール-３-イル）エタノン
メチル５-メチルイソオキサゾール-３-カルボキシラート（５.００ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１.５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、３５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を追加し、３時間反応させる。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（３：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ値=０.７）して、１-（５-メチルイソオキサゾール-３-イル）エタノン（１.００ｇ、黄色油状物）が得られ、収率は２３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ６.３９（ｓ，１Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１２６であり、実測値は１２６である。
第二段階
１-（５-（ブロモメチル）イソオキサゾール-３-イル）エタノン
１-（５-メチルイソオキサゾール-３-イル）エタノン（１００ｍｇ、０.７９９ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（１４２ｍｇ，０.７９９ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（１９.３ｍｇ、０.０８００ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１２時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-（５-（ブロモメチル）イソオキサゾール-３-イル）エタノン（１５０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は９３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２０４及び２０６であり、実測値は２０４及び２０６である。
第三段階
１-（（３-アセチルイソオキサゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（５-（ブロモメチル）イソオキサゾール-３-イル）エタノン（１５０ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１３２ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６１.０ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０５ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.３）して、１-（（３-アセチルイソオキサゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は２２％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０４であり、実測値は３０４である。
第四段階
３，７-ジメチル-１-（（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）イソオキサゾール-５-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-[（３-アセチルイソオキサゾール-５-イル）メチル]-３，７-ジメチルプリン-２，６-ジオン（５０.０ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５.０ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７０.３ｍｇ、０.４９４ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。１Ｎ 塩酸（１０ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（（３-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）イソオキサゾール-５-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２２.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９８（ｓ，１Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７４であり、実測値は３７４である。
実施例３３
３，７-ジメチル-１-（（２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（４-（ブロモメチル）チアゾール-２-イル）エタノン
１-（４-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（２５２ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（４６.６ｍｇ、０.２８４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-（４-（ブロモメチル）チアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６４％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９７（ｓ，１Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），２.６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２２０及び２２２であり、実測値は２２０及び２２２である。
第二段階
１-（（２-アセチルチアゾール-４-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（４-（ブロモメチル）チアゾール-２-イル）エタノン（１００ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８１.９ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７.５０ｍｇ、０.０４５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０.９０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.３）して、１-（（２-アセチルチアゾール-４-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は５５％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９２（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），２.６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３２０であり、実測値は３２０である。
第三段階
３，７-ジメチル-１-（（２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（２-アセチルチアゾール-４-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９５.０ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（２６７ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（（２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.１０（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｓ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），４.０３（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３９０であり、実測値は３９０である。
実施例３４
３，７-ジメチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（４-（ブロモメチル）-５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン
１-（４，５-ジメチルピリジン-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（２２９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（２１.１ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-（４-（ブロモメチル）-５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ４.８８（ｓ，２Ｈ），２.６５（ｓ，３Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２３４及び２３６であり、実測値は２３４及び２３６である。
第二段階
１-（（２-アセチル-５-メチルチアゾール-４-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（４-（ブロモメチル）-５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、０.８５４ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５４ｍｇ、０.８５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４.０ｍｇ、０.０８５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５４ｍｇ，２.５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を、１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.３）して、１-（（２-アセチル-５-メチルチアゾール-４-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は７０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｓ，３Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３４であり、実測値は３３４である。
第三段階
３，７-ジメチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（２-アセチル-５-メチルチアゾール-４-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８０.０ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８.２ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン（１０２ｍｇ、０.７２０ｍｍｏｌ）を追加して、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３５.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.２７（ｓ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），４.０６（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），２.７３（ｓ，３Ｈ），１.９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０４であり、実測値は４０４である。
実施例３５
３，７-ジメチル-１-（（２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-５-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン
５-メチルチアゾール（２.００ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、-７８℃、窒素雰囲気下で、ｎ-ブチルリチウム（２.５Ｍ テトラヒドロフラン溶液、９.６８ｍＬ、２４.２ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を-７８℃で０.５時間撹拌し、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）に溶解しているＮ-メトキシ-Ｎ-メチルアセトアミド（２.５０ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を０℃まで加温し、１.５時間撹拌する。０℃で反応液に水（１０ｍＬ）を少しずつ追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧蒸留して、得られた生成物を、高效製造板で（１：１
石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.７）精製して、生成物１-（５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（１.４５ｇ、黄色固体）が得られ、収率は５１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.７３（ｓ，１Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋１４２であり、実測値は１４２である。
第二段階
１-（５-（ブロモメチル）チアゾール-２-イル）エタノン
１-（５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（２.３３ｍｇ、０.０１４２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、室温でブロモスクシンイミド（２５２ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を７８℃まで加熱して、１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）少しずつ追加して、クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物１-（５-（ブロモメチル）チアゾール-２-イル）エタノン（２９０ｍｇ、黄色油状物）が得られる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋２２０及び２２２であり、実測値は２２０及び２２２である。
第三段階
１-（（２-アセチルチアゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（５-（ブロモメチル）チアゾール-２-イル）エタノン（２９０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２８４ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７.５ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３７ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）を追加して、１３０℃で２.５時間反応させる。反応液を室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物を分取用プレートで（酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）精製して、生成物１-（（２-アセチルチアゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２９２ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は８７％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋３２０であり、実測値は３２０である。
第四段階
３，７-ジメチル-１-（（２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-５-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（２-アセチルチアゾール-５-イル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２８０ｍｇ、０.４３８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６.６６ｍｇ、０.０４３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（７５.０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。２５℃で反応させて１.５時間撹拌する。４Ｎ塩酸水溶液（０.２ｍＬ）を追加して、室温で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調節し、水（２０ｍＬ）を追加して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し、得られた粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物３，７-ジメチル-１-（（２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-５-イル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３２.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８９（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），１.７６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３９０であり、実測値は３９０である。
実施例３６
３，７-ジメチル-１-（２-（４-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-５-イル）エチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（５-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチルチアゾール-２-イル）エタノン
２-（４-メチルチアゾール-５-イル）エタノール（５００ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、-７８℃でn-ブチルリチウム（３Ｍヘキサン溶液、２.３３ｍＬ、６.９８ｍｍｏｌ）を追加し、３０分間反応した後、Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミド（４３２ｍｇ、４.１９ｍｍｏｌ）を追加して、３時間撹拌し続ける。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（５：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ値=０.１）して、１-（５-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は３１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.７８（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.１８（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.６７（ｓ，３Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１８６であり、実測値は１８６である。
第二段階
２-（２-アセチル-４-メチル-チアゾール-５-イル）エチルメタンスルホネート
１-（５-（２-ヒドロキシエチル）-４-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（１２０ｍｇ、０.６４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（１４８ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を室温までゆっくり加温して、２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（１：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、２-（２-アセチル-４-メチル-チアゾール-５-イル）エチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は８８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４.４１（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.２７（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），２.６７（ｓ，３Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２６４であり、実測値は２６４である。
第三段階
１-（２-（２-アセチル-４-メチルチアゾール-５-イル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
２-（２-アセチル-４-メチル-チアゾール-５-イル）エチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ、０.５６９ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０２ｍｇ、０.５６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１８.９ｍｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.５）して、１-（２-（２-アセチル-４-メチルチアゾール-５-イル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３０.０ｍｇ、黄色固体）が得られｒ、収率は１５％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３４８であり、実測値は３４８である。
第四段階
３，７-ジメチル-１-（２-（４-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-５-イル）エチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（２-（２-アセチル-４-メチルチアゾール-５-イル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（４０.０ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７.５ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４９.０ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、３，７-ジメチル-１-（２-（４-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-５-イル）エチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.３７（ｓ，１Ｈ），４.２５（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），３.２６（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），１.９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４１８であり、実測値は４１８である。
実施例３７
１-（３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
３，７-ジメチル-１-[（３-メチルオキセタン-３-イル）メチル]
１Ｈ-プリン-２,６-（３Ｈ、７Ｈ）-ジオン（２０.０ｍｇ、０.０７５７ｍｍｏｌ）を、０.１６％の塩酸（０.５ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で６時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ値を７に調節し、高速液体クロマトグラフィー法で精製して、１-（３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１２.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は５６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５８（ｓ，１Ｈ），４.２５-３.９４（ｍ，７Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.３５-３.２６（ｍ，２Ｈ），３.２５-３.１４（ｍ，２Ｈ），１.０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２８３であり、実測値は２８３である。
実施例３８
１-（２-（２-ヒドロキシ-２-メチルシクロプロピル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
エチル２-（２-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-イル）エトキシ）アセテート
室温で、水素化ナトリウム（２１.０ｍｇ、０.８９０ｍｍｏｌ）が溶解しているＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１-（２-ヒドロキシエチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.４４６ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を２５℃で１時間撹拌する。また２-ブロモ酢酸エチル（１４９ｍｇ、０.８９０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１６時間撹拌し続ける。濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィー法で分離精製して、エチル２-（２-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-イル）エトキシ）アセテート（６０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は４３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１１であり、実測値は３１１である。
第二段階
１-（２-（２-ヒドロキシ-２-メチルシクロプロピル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
-７８℃で、エチル２-（２-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-イル）エトキシ）アセテート（１００ｍｇ、０.３２２ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、０.４３ｍＬ、１.２９ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を、-７８℃で２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法で分離精製して、１-（２-（２-ヒドロキシ-２-メチルシクロプロピル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（４０.０ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は４２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），４.２３（ｔ，Ｊ=５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｔ，Ｊ=５.８Ｈｚ，２Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），３.３２（ｓ，２Ｈ），１.１３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９６であり、実測値は２９６である。
実施例３９
１-（２-（（１-ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
２５℃で、水素化アルミニウムリチウム（１.５２ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１-ヒドロキシ酪酸（１.１６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下する。反応液を加熱還流して、１時間反応させる。反応液を２５℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を追加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（０.８００ｇ、無色油状物）が得られ、収率は８０％である。
第二段階
２-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）エチルメタンスルホネート
０℃で、１-（２-ヒドロキシエチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（４４８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）が溶解しているジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６００ｍｇ、６.００ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３４２ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を０℃で０.５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過して、減圧濃縮し、２-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）エチルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は１００％である。
第三段階
１-（２-（（１-ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
混合物１-（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（１０２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）及び２-（３，７-ジメチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）エチルメタンスルホネート（４５０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）が溶解しているＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１６.０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）追加する。反応液を６０℃まで加熱し一晩撹拌する。続いて、室温までゆっくり冷却し、水（２０ｍＬ）を追加してクエンチする。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して、濾液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法で分離精製して、１-（２-（（１-ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.８８（ｓ，１Ｈ），４.５７-４.５９（ｍ，２Ｈ），４.２１-４.２４（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），２.０７-１.９５（ｍ，４Ｈ），１.５２-１.５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０９であり、実測値は３０９である。
実施例４０
（Ｓ）-１-（２-（（２-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（３-クロロプロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.００ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、３０％のナトリウムメチラート（９.６４ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を１時間還流する。また１-ブロモ-２-クロロエタン（４７.２ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を１６時間撹拌する。水（３０ｍＬ）追加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（１：２ 石油エーテル/酢酸エチル）して、１-（３-クロロプロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２３０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５０（ｓ，１Ｈ），４.３６（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ）。
第二段階
（Ｓ）-１-（２-（（２-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
２５℃で、混合物１-（３-クロロプロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６２.４ｍｇ、０.８２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）-１-アミノプロパン-２-オール（５０.０ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８６.３ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を９０℃で４時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、（Ｓ）-１-（２-（（２-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ・７.８６（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｔ，Ｊ=６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），２.９３（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ=６.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２８２であり、実測値は２８２である。
実施例４１
７‐（ジフルオロメチル）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン、
９‐（ジフルオロメチル）‐１‐（４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン及び９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンの混合物（２００ｍｇ、０.９３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に、室温で、１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（２４５ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１８３ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１００℃まで加熱して２時間撹拌する。反応液に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン及び１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンの混合物（２３４ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７１であり、実測値は３７１である。
第二段階
７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン及び１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンの混合物（２３０ｍｇ、０.７５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、１０％の塩酸（５ｍＬ）を追加し、反応液を５０℃まで加熱して１時間撹拌する。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（２：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン及び９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンの混合物（２００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は８１％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３２７であり、実測値は３２７である。
第三段階
７-（ジフルオロメチル）-１-（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
９-（ジフルオロメチル）-１-（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン及び９-（ジフルオロメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンの混合物（１６８ｍｇ，０.５１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１０９ｍｇ、０.７７３ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１５.７ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を室温で１２時間撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５０.０ｍｇ，０.２０７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加して希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、高速液体クロマトグラフィーで精製して、７-（ジフルオロメチル）-１-（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５４ｍｇ，白色固体）が得られ、収率は２３％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ８.４６（ｓ，１Ｈ），７.８９-７.７４（ｍ，１Ｈ），４.０６（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），２.１９-２.１７（ｍ，１Ｈ），２.０５-１.９９（ｍ，２Ｈ），１.８８-１.８１（ｍ，２Ｈ），１.６１-１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５１-１.４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３９７であり、実測値は３９７である。９-（ジフルオロメチル）-１-（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１２ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ８.４９（ｓ，１Ｈ），７.９３-７.８９（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ），２.２０-２.１９（ｍ，１Ｈ），２.０５-１.９９（ｍ，２Ｈ），１.８８-１.８５（ｍ，２Ｈ），１.６１-１.５８（ｍ，２Ｈ），１.５１-１.４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３９７であり、実測値は３９７である。
実施例４２
７-エチル-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
７-エチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５００ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４.０ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解する。反応液を８０℃まで加熱して３０分間反応させる。ヨウ化エチル（４７０ｍｇ、４.５０ｍｍｏｌ）を追加する。５時間反応させる。反応液を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に追加して反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。水相を１Ｎ希塩酸（１０ｍＬ）で、ｐＨ値を７になるように調節して濾過し、フィルターケーキが乾燥された後、７-エチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５００ｍｇ、淡黄色固体）が得られ、収率は８６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ８.０５（ｓ，１Ｈ），４.２５-４.１９（ｍ，２Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+１９５であり、実測値は１９５である。
第二段階
エチル５-（７-エチル-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート
７-エチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（０.３００ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）、５-ブロモペンタン酸エチル（４８０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２６.０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解する。反応液を１１０℃まで加熱し２時間反応させる。反応液を水（２０ｍＬ）に追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して、エチル５-（７-エチル-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（３２０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は６２％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３２３であり、実測値は３２３である。
第三段階
７-エチル-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
エチル５-（７-エチル-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（０.１００ｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、-７８℃で、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、０.６２ｍＬ、１.８６ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を-７８℃で０.５時間反応させ、ゆっくり０℃まで加温して０.５時間反応させる。反応が終わってから、反応液を水（２０ｍＬ）に追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製して、７-エチル-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３０.０ｍｇ、無色油状物）が得られ、収率は３０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.５６（ｓ，１Ｈ），４.３７-４.３２（ｍ，２Ｈ），４.０５（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），１.６８-１.３７（ｍ，１３Ｈ），０.８６（ｔ，Ｊ=７.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３７であり、実測値は３３７である。
実施例４３
７-エチル-３-メチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948

第一段階
７-エチル-３-メチル-１-（５-オキソヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-エチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（０.１００ｇ、０.５１５ｍｍｏｌ）、６-クロロ-２-ペンタノン（９０.０ｍｇ、０.６７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８.５ｍｇ、０.０１５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１１０ｏＣまで加熱して２時間反応させる。反応液を水に入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、乾燥して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄し、固体を乾燥して目的化合物７-エチル-３-メチル-１-（５-オキソヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は７０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９３であり、実測値は２９３である。
第二段階
７-エチル-３-メチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-エチル-３-メチル-１-（５-オキソヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ）を、1ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解し、順序にトリフルオロメチルトリメチルシラン（５３.０ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１０.０ｍｇ、０.０３４０ｍｍｏｌ）を追加し、３０ｏＣで３時間反応する。反応液を希塩酸（１０％，１０ｍＬ）に入れて、３０分間撹拌する。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併して乾燥し、濃縮して、残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、目的化合物７-エチル-３-メチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は７９％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.９５（ｓ，１Ｈ），４.３９-４.３３（ｍ，２Ｈ），４.０４-４.００（ｍ，２Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），１.７１-１.６４（ｍ，４Ｈ），１.５０-１.４６（ｍ，５Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６３であり、実測値は３６３である。
実施例４４
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０.８００ｍｍｏｌ）、３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｇ、０.８００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１４.０ｍｇ、０.０８００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応液を１３０℃まで加熱し、３.５時間撹拌する。反応液を直接に濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３-メチル-７-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンが得られる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０３であり、実測値は４０３である。
第二段階
３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３-メチル-７-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２.５０ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を、アセトン（１８ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（４ Ｎ、２.５ｍＬ）に追加する。反応液を３０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：３ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２２０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.６８（ｓ，１Ｈ），５.０８-４.９９（ｍ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ=７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），２.４６-２.２４（ｍ，５Ｈ），２.０４-１.９６（ｍ，２Ｈ），１.６３-１.５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３５９であり、実測値は３５９である。
第三段階
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１２８ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６.０ｍｇ、０.０３６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（７７.０ｍｇ，０.５４０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を３０℃下で３時間撹拌する。室温まで冷却し、４Ｎ塩酸水溶液（２.５ｍＬ）を追加し、２５℃で３０分間撹拌して、ｐＨ値を７に調節し、水を追加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１４.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.０９（ｓ，１Ｈ），５.２７-５.２０（ｍ，２Ｈ），４.０８-３.９１（ｍ，２Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），２.０７-１.９８（ｍ，２Ｈ），１.８９-１.８０（ｍ，２Ｈ），１.６２-１.４６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２９であり、実測値は４２９である。
実施例４５
１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐７‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐７‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５００ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）は、分取ＳＦＣで分離して、二つの異性体を得る。分離条件は、クロマトグラフィーカラム：ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍ、１０ｕｍ 移動相は、Ａ: 超臨界二酸化炭素、Ｂ: エタノール（０.０５％のアンモニア）、Ａ:Ｂ=５５０:４５、流速：８０ｍＬ/ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍである。生成物１（異性体１、第一ピーク）（３００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は９０％である。１Ｈ ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６ ）δ８.２３（ｓ，１Ｈ），５.６４（ｓ，１Ｈ），５.３１-５.２４（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ=３.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），２.０６-２.０５（ｍ，１Ｈ），１.８７-１.８１（ｍ，２Ｈ），１.７３-１.６１（ｍ，２Ｈ），１.４９-１.４５（ｍ，２Ｈ），１.３３-１.３１（ｍ，２Ｈ）‘。ＭＳ−ＥＳＩによる計測値は[Ｍ+Ｈ]+４２９であり、実測値は４２９である。生成物２（異性体２、第二ピーク）（１５０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率９０％である。１Ｈ
ＮＭＲ:（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６ ）δ８.２２（ｓ，１Ｈ），５.６３（ｓ，１Ｈ），５.２９-５.２３（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｄ，Ｊ=３.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），１.６８-１.６６（ｍ，３Ｈ），１.４５-１.３１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩによる計測値は[Ｍ+Ｈ]+４２９であり、実測値は４２９である。
実施例４６
１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐７‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐７‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（６０３ｍｇ、２.４１ｍｍｏｌ）、３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５００ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３３.３ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５５５ｍｇ、４.０２ｍｍｏｌ）を追加し、１３０℃で反応させ、４時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（９８０ｍｇ、黄色油状物）が得られる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０３であり、実測値は４０３である。
第二段階
３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-３-メチル-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（９８０ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を、アセトン（８ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を追加する。反応液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（７８.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は１５％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３５９であり、実測値は３５９である。
第三段階
１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐７‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐７‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-７-（２，２，２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（６６.０ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、-７８℃、窒素雰囲気下で、メチルグリニャール試薬（３Ｍエーテル溶液、０.１８４ｍＬ、０.５５２ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、-７８℃で３０分間撹拌し、続いて０℃で２時間反応させる。水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１（８.００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.０８（ｓ，１Ｈ），５.２７-５.１９（ｍ，２Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），１.７１-１.６２（ｍ，４Ｈ），１.４６-１.３８（ｍ，２Ｈ），１.３２-１.１８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ -Ｈ２Ｏ]+３５７であり，実測値は３５７である。生成物２（１２.０ｍｇ、白色固体）（異性体２、第二ピーク）が得られ、収率は１７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.０８（ｓ，１Ｈ），５.２７-５.２１（ｍ，２Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），１.６９-１.６６（ｍ，２Ｈ），１.４９-１.４４（ｍ，３Ｈ），１.３７-１.２８（ｍ，４Ｈ），１.１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ -Ｈ２Ｏ]+３５７であり、実測値は３５７である。
実施例４７
７-シクロプロピル-３-メチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
６-アミノ-５-ブロモ-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン
混合物６-アミノ-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン（５.４６ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）及びブロモスクシンイミド（７.５６ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で、１.５時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却して濾過し、溶媒を除去し、得られた固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して６-アミノ-５-ブロモ-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン（８.６ｇ、白色固体）が得られ、収率は９８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１０.９０（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｓ，２Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ）。
第二段階
６-アミノ-５-（シクロプロピルアミン）-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン
６-アミノ-５-ブロモ-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン（２.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を、ロリシプリン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解する。反応液を５時間加熱還流する。反応液を濾過して溶媒を除去し、粗生成物６-アミノ-５-（シクロプロピルアミン）-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンが得られ、直接に次の段階の反応に用いる。
第三段階
７-シクロプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
窒素雰囲気下で、６-アミノ-５-（シクロプロピルアミン）-１-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン（１.９６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２.１２ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）及びp-トルエンスルホン酸（８６.０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解する。反応液を１００℃まで加熱し一晩反応させる。反応液を濾過して溶媒を除去し、粗生成物７-シクロプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンが得られ、直接に次の段階の反応に用いる。
第四段階
７-シクロプロピル-３-メチル-１-（５-オキソヘキサン）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
窒素雰囲気下で、７-シクロプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.４８０ｍｍｏｌ）、６-クロロヘキサン-２-オン（９７.０ｍｇ、０.７３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を、１２０℃まで加熱して３時間反応させる。反応液が室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して、粗生成物７-シクロプロピル-３-メチル-１-（５-オキソヘキサン）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンが得られ、直接に次の段階の反応に用いる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３０５であり、実測値は３０５である。
第五段階
７-シクロプロピル-３-メチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
窒素雰囲気下で、７-シクロプロピル-３-メチル-１-（５-オキソヘキサン）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、０.６６０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解してから、順序にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０.２ｍＬ、０.９９０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２０.０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を追加する。得られた反応液を３０℃で２時間反応させる。次に反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで精製（１：２石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、７-シクロプロピル-３-メチル-１-（６，６，６-トリフルオロ-５-ヒドロキシ-５-メチルヘキシル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は６１％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.５５（ｓ，１Ｈ），４.１３-４.０２（ｍ，２Ｈ），３.６３-３.６１（ｍ，１Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｓ，１Ｈ），１.９０-１.６８（ｍ，２Ｈ），１.６７-１.６４（ｍ，２Ｈ），１.４７-１.４５（ｍ，２Ｈ），１.２８（ｓ，３Ｈ），１.１８-１.１６（ｍ，２Ｈ），１.０６-１.０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７５であり、実測値は３７５である。
実施例４８
７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、７-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２０８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５.８ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応液を２０℃まで冷却し、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、白色油状物）が得られ、収率は８３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３６２であり、実測値は３６２である。
第二段階
７-イソプロピル-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、０.８２８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸（０.５ｍＬ）を追加する。反応液を、室温で３０分間撹拌する。反応液に水を追加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、７-イソプロピル-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１８０ｍｇ、白色油状物）が得られ、収率は６８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３１９であり、実測値は３１９である。
第三段階
７-イソプロピル-３-メチル-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-イソプロピル-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１２２ｍｇ、０.３８２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１１.５ｍｇ、０.０７６３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９５.０ｍｇ，０.６４０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を３０℃まで加熱し、１２時間撹拌する。次に塩酸水溶液（１ Ｎ、５ｍＬ）を追加し、また３０分間撹拌する。反応液に水を追加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、７-イソプロピル-３-メチル-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は５３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.１０（ｓ，１Ｈ），５.０６-５.００（ｍ，１Ｈ），４.０８-３.９１（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.１７-２.００（ｍ，２Ｈ），１.８８-１.８４（ｍ，２Ｈ），１.６１-１.４０（ｍ，６Ｈ），１.５９-１.５７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８９であり、実測値は３８９である。
実施例４９
７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５.８ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、反応液を１２０℃まで加熱し、３時間撹拌する。反応液を２０℃まで冷却し、混合物を濾過し、減圧濃縮して、粗生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、白色油状物）が得られ、収率は８０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７５であり、実測値は３７５である。
第二段階
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-イルメチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３００ｍｇ、０.８０２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸（０.５ｍＬ）を追加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。反応液に水（３０ｍＬ）を追加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１８０ｍｇ、白色油状物）が得られ、収率は７５％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３１であり、実測値は３３１である。
第三段階
７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１２６ｍｇ、０.３８２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１１.５ｍｇ，０.０７６３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９５.０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を３０℃で１２時間撹拌する。次に１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を追加して、３０分間撹拌し続ける。反応液に水（３０ｍＬ）を追加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は５３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ ８.１６-８.１５（ｍ，１Ｈ），４.２４-４.２２（ｍ，２Ｈ），４.０８-３.９１（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），２.１８-２.０７（ｍ，２Ｈ），１.８５-１.８２（ｍ，２Ｈ），１.６１-１.４７（ｍ，６Ｈ），０.６４-０.６０（ｍ，２Ｈ），０.５０-０.４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０１であり、実測値は４０１である。
実施例５０
７‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び７‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（９００ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）は、分取ＳＦＣで分離されて、二つの異性体を得る。分離条件は、クロマトグラフィーカラム：ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ 移動相は、Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０.０５％アンモニア）、Ａ：Ｂ=５５：４５、流速：４０ｍＬ/ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍである。生成物１（異性体１、第一ピーク）（６００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１００％である。１Ｈ
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６ ）δ８.１１（ｓ，１Ｈ），５.６２（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），２.０５-２.０４（ｍ，１Ｈ），１.８５-１.８２（ｍ，２Ｈ），１.４８-１.４５（ｍ，２Ｈ），１.３３-１.３２（ｍ，２Ｈ），１.３０-１.２８（ｍ，３Ｈ），０.４８-０.４６（ｍ，２Ｈ），０.４１-０.３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０１であり、実測値は４０１である。生成物２（異性体２、第二ピーク）（３００ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１００％である。１Ｈ
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６ ）δ８.１１（ｓ，１Ｈ），５.６２（ｓ，１Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），１.６９-１.４５（ｍ，３Ｈ），１.４５-１.２９（ｍ，７Ｈ），０.４８-０.４６（ｍ，２Ｈ），０.４１-０.３９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０１であり、実測値は４０１である。
実施例５１
７‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び７‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（６８２ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５００ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３７.７ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６２７ｍｇ，４.５４ｍｍｏｌ）を追加して、１３０℃で反応させて４時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.１０ｇ、黄色油状物）が得られる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７５であり、実測値は３７５である。
第二段階
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.２０ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）を追加する。室温で反応させ一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）を追加して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５２.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は８％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３１であり、実測値は３３１である。
第三段階
７-（シクロプロピルメチル）-１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン及び７-（シクロプロピルメチル）-１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐メチルシクロヘキシル）メチル）‐３‐メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、-７８℃、窒素雰囲気下で、メチルグリニャール試薬（３Ｍエーテル溶液、０.６００ｍＬ、１.８１ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、-７８℃で３０分間撹拌し、続いて０℃で２時間反応させる。水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１（２６.０ｍｇ、白色固体）（異性体１、第一ピーク）が得られ、収率は２５％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９９（ｓ，１Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），１.９０-１.７９（ｍ，１Ｈ），１.７０-１.６１（ｍ，４Ｈ），１.４５-１.３６（ｍ，３Ｈ），１.２７-１.１６（ｍ，５Ｈ），０.６５-０.５５（ｍ，２Ｈ），０.４９-０.４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ -Ｈ２Ｏ]+３２９であり、実測値は３２９である。生成物２（４２.０ｍｇ、白色固体）（異性体２、第二ピーク）が得られ、収率は４０％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９９（ｓ，１Ｈ），４.１９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），１.８１-１.７０（ｍ，１Ｈ），１.６９-１.６２（ｍ，２Ｈ），１.５１-１.４１（ｍ，４Ｈ），１.３９-１.２５（ｍ，３Ｈ），１.１５（ｓ，３Ｈ），０.６３-０.５６（ｍ，２Ｈ），０.４８-０.４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ -Ｈ２Ｏ]+３２９であり、実測値は３２９である。
実施例５２
１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（４-ヒドロキシ-１-（メトキシメチル）-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０.３４９ｍｍｏｌ）、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（７６.９ｍｇ、０.３４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５.８ｍｇ、０.０３４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を１５０℃までマイクロ波で加熱を行い、２時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却して濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は６％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ８.１３（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），３.９４（ｓ，１Ｈ），３.４３-３.３８（ｍ，４Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.１９（ｓ，３Ｈ），１.５６-１.４５（ｍ，８Ｈ），１.４３-１.３１（ｍ，１Ｈ），０.５１-０.４９（ｍ，２Ｈ），０.４４-０.４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４４５であり、実測値は４４５である。
実施例５３
７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（７５.９ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５.７０ｍｇ、０.０３４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７.６ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を１５０℃までマイクロ波で加熱を行い、４時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却して濾過し、濃縮してから、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、７-（シクロプロピルメチル）-１-（（４-ヒドロキシ-１-メチル-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ８.１３（ｓ，１Ｈ），４.１３-４.０９（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，１Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｓ，２Ｈ），１.６７-１.５３（ｍ，６Ｈ），１.２３-１.２０（ｍ，３Ｈ），０.８８（ｓ，３Ｈ），０.５０-０.４２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４１５であり、実測値は４１５である。
実施例５４
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-（４-（ブロモメチル）-５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン
１-（４，５-ジメチルピリジン-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（２２９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（２１.２ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-（４-（ブロモメチル）-５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は４６％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２３４及び２３６であり、実測値は２３４及び２３６である。
第二段階
１-（（２-アセチル-５-メチルチアゾール-４-イル）メチル）-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（４-（ブロモメチル）-５-メチルチアゾール-２-イル）エタノン（２００ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ）、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１３２ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１９.８ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温し、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（１：１ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ値=０.４）して、１-（（２-アセチル-５-メチルチアゾール-４-イル）メチル）-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４５％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.０２（ｓ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５６（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｓ，３Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ），１.４６-１.４１（ｍ，１Ｈ），０.６５-０.６１（ｍ，２Ｈ），０.６０-０.４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７４であり、実測値は３７４である。
第三段階
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（（２-アセチル-５-メチルチアゾール-４-イル）メチル）-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.２６７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４０.６ｍｇ、０.２６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン（１１４ｍｇ、０.８０３ｍｍｏｌ）を追加し、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は４２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.１１（ｓ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.２３（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），２.６４（ｓ，３Ｈ），１.８１（ｓ，３Ｈ），１.４５-１.４１（ｍ，１Ｈ），０.６５-０.６１（ｍ，２Ｈ），０.６０-０.４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４４４であり、実測値は４４４である。
実施例５５
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（６-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-３-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-[５-（ブロモメチル）-２-ピリジル]エタノン
１-（５-メチル-２-ピリジル）エタノン（５００ｍｇ、３.７０ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（６５８ｍｇ、３.７０ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１８２ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１２時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、１-[５-（ブロモメチル）-２-ピリジル]エタノン（１２５ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は１６％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２１４及び２１６であり、実測値は２１４及び２１６である。
第二段階
１-[（６-アセチル-３-ピリジル）メチル]-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-[５-（ブロモメチル）-２-ピリジル]エタノン（１００ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-ジオン（１０３ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５.５ｍｇ、０.０９３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温して、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.４）して、１-[（６-アセチル-３-ピリジル）メチル]-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３５４であり、実測値は３５４である。
第三段階
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（６-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-３-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-[（６-アセチル-３-ピリジル）メチル]-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４３.０ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（６０.４ｍｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）を追加して、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（６-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）ピリジン-３-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（４０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３２％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ９.００（ｓ，１Ｈ），８.８０-８.７２（ｍ，１Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ），８.３５-８.２９（ｍ，１Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｓ，３Ｈ），１.５０-１.４６（ｍ，１Ｈ），０.６８-０.６４（ｍ，２Ｈ），０.５３-０.５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２４であり、実測値は４２４である。
実施例５６
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
１-[（５-アセチル-２-ピリジル）メチル]-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-[６-（ブロモメチル）-３-ピリジル]エタノン（１００ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ），７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０３ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５.５ｍｇ、０.０９３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１２０℃まで加温して、３時間撹拌する。室温まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮して、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ値=０.５）して、１-[（５-アセチル-２-ピリジル）メチル]-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は３０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３５４であり、実測値は３５４である。
第二段階
７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-[（５-アセチル-２-ピリジル）メチル]-７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４３.０ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン（６０.４ｍｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）を追加して、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチする。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、７-（シクロプロピルメチル）-３-メチル-１-（（５-メチル-２-（１，１，１-トリフルオロ-２-ヒドロキシプロパン-２-イル）チアゾール-４-イル）メチル）-１Ｈ-プリン２，６-（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１０.０ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ８.９２（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），５.５４（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５８（ｓ，３Ｈ），１.８５（ｓ，３Ｈ），１.４５-１.４２（ｍ，１Ｈ），０.６４-０.５９（ｍ，２Ｈ），０.５０-０.４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２４であり、実測値は４２４である。
実施例５７
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
第一段階
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチルメタンスルホネート（１.０７ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）、７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.００ｇ、４.０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４７ｍｇ、４.８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（６６.５ｍｇ、０.４０１ｍｍｏｌ）を追加して、反応液を１３０℃で３時間加熱還流する。反応液を直接濾過して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（粗生成物２.５６ｇ、棕色油状物）が得られる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３７７であり、実測値は３７７である。
第二段階
７-イソブチル-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-（１，４-ジオキサスピロ[４，５]デカン-８-イルメチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２.５０ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を追加する。反応液を３０℃で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を追加してｐＨ値を７に調整する。反応液に水（１００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（１：２ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ=０.３）して、生成物７-イソブチル-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９４（ｓ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.２９-２.３８（ｍ，５Ｈ）,２.２０-２.１３（ｍ，１Ｈ），２.０３-１.９８（ｍ，２Ｈ）,１.５３-１.４７（ｍ，２Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ=６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３３であり、実測値は３３３である。
第三段階
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-イソブチル-３-メチル-１-（（４-オキソシクロヘキシル）メチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１５０ｍｇ，０.４５０ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（８.０ｍｇ、０.０４５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９５０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）を少しずつ追加する。反応液を３０℃で１６時間撹拌し、４Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）を追加して２５℃で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を追加してｐＨ値を７に調整し、水（５０ｍＬ）を追加して酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、生成物１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（８６.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は４８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ-ｄ４）δ７.９３（ｓ，１Ｈ），４.１５-４.０４（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），２.２０-１.９８（ｍ，３Ｈ），１.８６-１.７９（ｍ，２Ｈ），１.６１-１.４２（ｍ，５Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ=６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０３であり、実測値は４０３である。
実施例５８
１‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐７‐イソブチル‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン及び１‐（（ｃｉｓ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）‐７‐イソブチル‐３‐メチル‐１Ｈ‐プリン‐２，６（３Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
１-（（４-ヒドロキシ-４-（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）-７-イソブチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（９００ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）は、分取ＳＦＣで分離され、二つの異性体を得る。異性体１の分離条件は、クロマトグラフィーカラム：ＡＤ
２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ 移動相は、Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０.０５％のアンモニア）、Ａ：Ｂ=８０：２０、流速：５０ｍＬ/ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍである。異性体２の分離条件は、クロマトグラフィーカラム：ＷＥＥＫ-１３００ｍｍ×２５ｍｍ，５ｕｍ 移動相は、Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０.０５％
アンモニア）、Ａ：Ｂ=６０：４０、流速：６０ｍＬ/ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍである。生成物１（異性体１、第一ピーク）（２１６ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３６％である。１Ｈ
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ８.０９（ｓ，１Ｈ），５.６５（ｓ，１Ｈ），４.０７（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ=７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.４３（ｓ，３Ｈ），２.１４-２.００（ｍ，２Ｈ），１.９２-１.８０（ｍ，２Ｈ），１.７７-１.６６（ｍ，２Ｈ），１.５２-１.４４（ｍ，２Ｈ），１.３７-１.３０（ｍ，２Ｈ），０.８４（ｄ，Ｊ=６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０３であり、実測値は４０３である。生成物２（異性体２、第二ピーク）（１０１ｍｇ、白色固体）が得られ、収率３７％である。１Ｈ
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）δ８.０７（ｓ，１Ｈ），５.６４（ｓ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.７５（ｄ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｓ，３Ｈ），２.１６-２.０３（ｍ，１Ｈ），１.７１-１.６６（ｍ，３Ｈ），１.４８-１.３０（ｍ，６Ｈ），０.８３（ｄ，Ｊ=６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０３であり、実測値は４０３である。
実施例５９
７-（２，３-ジヒドロキシプロピル）-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（２００ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）、４-（クロロメチル）-２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン（２１７ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０.０ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１１０℃まで加熱し、３６時間反応させる。水（３０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１６９ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は５０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２８１であり、実測値は２８１である。
第二段階
エチル５-（７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート
７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１６９ｍｇ、０.６０４ｍｍｏｌ）、５-ブロモペンタン酸エチル（１７８ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６７ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０.０ｍｇ、０.０６００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を１３０℃まで加熱して、３時間反応させ、濾過して濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.４）して、エチル５-（７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（１２４ｍｇ、黄色固体）が得られ、収率は５０％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４０９であり、実測値は４０９である。
第三段階
７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）ジオン
エチル５-（７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（３０.０ｍｇ、０.０７５０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解して、-６５℃でエチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液，０.１５ｍＬ，０.４５０ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を-６５℃で０.５時間反応させてから、０℃で０.５時間反応させる。反応液を水（５ｍＬ）に追加してクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（酢酸エチル、Ｒｆ=０.５）して、７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）ジオン（２０.０ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は６３％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２３であり、実測値は４２３である。
第四段階
７-（２，３-ジヒドロキシプロピル）-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
７-（（２，２-ジメチル-１，３-ジオキソラン-４-イル）メチル）-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）ジオン（２０.０ｍｇ、０.０４７０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び希塩酸（０.３ｍＬ）に溶解し、２５℃で３６時間反応させる。反応が終わってから、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（８：１ 酢酸エチル/メタノール，Ｒｆ=０.３）して、７-（２，３-ジヒドロキシプロピル）-１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（５.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は２８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９０（ｓ，１Ｈ），４.５７-４.５３（ｍ，１Ｈ），４.２６-４.２２（ｍ，１Ｈ），４.０３-３.９６（ｍ，３Ｈ），３.５８-３.５５（ｍ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），１.６６-１.６１（ｍ，２Ｈ），１.４８-１.４４（ｍ，６Ｈ），１.３４-１.２９（ｍ，２Ｈ），０.８５（ｔ，Ｊ=８.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３８３であり、実測値は３８３である。
実施例６０
１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948
Figure 0006527948
第一段階
７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.００ｇ、６.００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６.００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解する。反応液を８０℃まで加熱して０.５時間反応させ、２-ブロモエタノール（９００ｍｇ、７.２０ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を１３０℃まで加熱して一晩反応させる。反応液を濃縮して、粗生成物７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンが得られ、直接に次の段階に用いる。
第二段階
エチル５-（７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート
７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１.０５ｇ、５.００ｍｍｏｌ）、５-ブロモペンタン酸エチル（１.２５ｇ、６.００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.６６ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解する。反応液を１３０℃まで加熱して３時間反応させる。反応液を水（２０ｍＬ）に追加して反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製して、エチル５-（７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（７００ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は３５％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+３３９であり、実測値は３３９である。
第三段階
１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
エチル５-（７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（７００ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、-７８℃でエチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、７ｍＬ、２.１０ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下する。反応液を-７８℃で１時間反応させる。反応液を水（２０ｍＬ）に追加してクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して、高速液体クロマトグラフィー法で分離精製して、１-（５-エチル-５-ヒドロキシヘプチル）-７-（２-ヒドロキシエチル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１１０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は１５％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）：δ７.９０（ｓ，１Ｈ），４.４１（ｔ，Ｊ=５.０Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｔ，Ｊ=７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.８７（ｔ，Ｊ=５.０Ｈｚ，２Ｈ），３.５４（ｓ，３Ｈ），１.６８-１.５９（ｍ，２Ｈ），１.５０-１.４２（ｍ，５Ｈ），１.３９-１.２９（ｍ，３Ｈ），０.９５-０.７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ
-Ｈ２Ｏ]+３３５であり、実測値は３３５である。
実施例６１
１-（５-エチル-５-ヘプタノール）-７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
Figure 0006527948

Figure 0006527948
第一段階
１-ブロモ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロパン-２-オール
２-（メチルアミノ）エタノール（１３５ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２-（ブロモメチル）オキシラン（２０６ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）に追加して、室温で１.５時間反応させる。反応が終わってから、前記反応液を直接に次の段階の反応に用いる。
第二段階
７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
１-ブロモ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロパン-２-オールの溶液に、３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１００ｍｇ、０.６０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４.０ｍｇ、０.６０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０.０ｍｇ、０.０６００ｍｍｏｌ）を追加する。反応液を８０℃まで加熱して、１０時間反応させる。反応が終わってから、濾過して、減圧濃縮し、粗生成物７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオンが得られ、直接に次の段階に用いる。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+２９８であり、実測値は２９８である。
第三段階
エチル５-（７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート
７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（１７０ｍｇ，０.５７２ｍｍｏｌ）、５-ブロモペンタン酸エチル（１６９ｍｇ、０.８５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１０.０ｍｇ、０.０５７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解する。反応液を１３０℃まで加熱して３時間反応させる。反応液を水（５ｍＬ）に追加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過して濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（８：１ジクロロメタン/メタノール、Ｒｆ=０.４）して、エチル５-（７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（１１８ｍｇ、黄色油状物）が得られ、収率は４９％である。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４２６であり、実測値は４２６である。
第四段階
１-（５-エチル-５-ヘプタノール）-７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン
エチル５-（７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-２，６-ジオキソ-２，３，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-プリン-１-イル）ペンタノエート（１００ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、-６５℃でエチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、０.４７ｍＬ、１.４１ｍｍｏｌ）に少しずつ滴下する。反応液を-６５℃で０.５時間反応させてから、０℃で０.５時間反応させる。反応が終わってから、反応液を水（５ｍＬ）に追加してクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣプレートで分離精製（６：１ 酢酸エチル/メタノール、Ｒｆ=０.３）して、１-（５-エチル-５-ヘプタノール）-７-（２-ヒドロキシ-３-（（２-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロピル）-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ジオン（３.０ｍｇ、白色固体）が得られ、収率は３％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｎａｌ-ｄ４）δ７.９２（ｓ，１Ｈ），４.９１-４.５９（ｍ，２Ｈ），４.５２-４.３９（ｍ，３Ｈ），４.３０-４.２５（ｍ，２Ｈ），４.０３-３.９９（ｍ，２Ｈ），３.８８-３.８４（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｓ，３Ｈ），２.９０（ｓ，３Ｈ），１.６８-１.５９（ｍ，４Ｈ），１.４８-１.４５（ｍ，６Ｈ），０.８８-０.８４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩによる計算値は[Ｍ+Ｈ]+４４０であり、実測値は４４０である。
実験例１：ＰＤＥ２（ホスホジエステラーゼ）阻害活性においての試験管内評価
実験目的：蛍光偏光解析法によりＡＭＰ/ＧＭＰ抗体上で置換されたＡｌｅ×ａＦｌｕｏｒ ６３３蛍光色素を検出して、反応系中で生成されたＡＭＰ/ＧＭＰ濃度を検出することにより、試験化合物においてのＰＤＥ２（ホスホジエステラーゼ）阻害ＩＣ５０値を計算する。
実験材料:
緩衝液の測定: １０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ,ｐＨ ７.５,５ｍＭ ＭｇＣｌ２,０.０１％ Ｂｒｉｊ３５,１ｍＭ
ＤＴＴ,１％ＤＭＳＯ。
酵素: Ｎ末端のＧＳＴタグのバキュロウイルスを利用して、昆虫Ｓｆ９細胞から組換え全長ヒトＰＤＥ２Ａタンパク質を発現する。
基板: １μＭ ｃＧＭＰ
検出方法:
Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標） ＡＭＰ２/ＧＭＰ２抗体、ＡＭＰ２/ＧＭＰ２ Ａｌｅ×ａＦｌｕｏｒ ６３３蛍光色素。
実験操作:
新たに調製された緩衝液に酵素溶液を調製してから、反応キャビティに追加し、Ｅｃｈｏ５５０アコースティック非接触型ナノリッター分注システムを通じて、試験化合物のＤＭＳＯ溶液を追加してから、室温で１０分間プレインキュベートし、基板（１μＭ
ｃＧＭＰ）を追加して反応を行い、室温で一時間反応させる。続いて、検出システム（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２/ＧＭＰ２抗体、ＡＭＰ２/ＧＭＰ２ Ａｌｅ×ａＦｌｕｏｒ ６３３蛍光色素）を追加して、室温で９０分間反応させ、次にＥ×/Ｅｍ
６２０/６８８を用いて蛍光偏光を検出する。
蛍光偏光強度は、ＡＭＰ/ＧＭＰ標準曲線によりｎＭ濃度に変換され、次にＤＭＳＯが相対的に空いている相対的な酵素活性阻害を計算し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ：ＵＳＡ）を利用してＩＣ５０値及び曲線を計算することである。
実験結果：
Figure 0006527948
 ＰＤＥ２（ホスホジエステラーゼ）阻害活性テスト結果
Figure 0006527948
結論：本発明の化合物は、顕著でまた予期せぬＰＤＥ２Ａプロテアーゼ阻害活性を有する。
実験例２：化合物がＬＰＳで誘導されるラット血液中のＴＮＦ-αに対する影響においての試験管内評価
実験目的：試験管内で、化合物がＬＰＳで誘導されるラット血液中のＴＮＦ-αに対する影響を検出し、また化合物が、ラット血液中のＬＰＳで誘導されるＴＮＦ-αの抑制作用を評価する。
実験材料:
Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ ラット （雄、２１０〜２６０ｇ、８〜１０週間、中国上海斯莱克会社）。
Ｒａｔ ＴＮＦ-ａｌｐｈａ Qｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ （Ｒ＆Ｄ, #ＳＲＴＡ００）。
実験操作:
濃度が１ｍＭである試験化合物溶液を調製して、各４８ウェル細胞培養プレートに、４０ｕｌ/ウェル（化合物の最後濃度は１００ｕＭである）で加える。ブラットをイソフルレンで麻酔させた後、心臓から採血（ヘパリンで凝固防止）する。血液を、試験化合物を追加した４８ウェルプレートに、３２０ｕｌ/ウェルで加える。４８ウェルプレートを、インキュベーターに放置し、３０分間インキュベートしてから取り出し、４０ｕｌのＬＰＳ溶液（１００ｕｇ/ｍｌ）を追加し、ミックスしてからインキュベーターに放置し、インキュベートし続ける。５時間後、４８ウェルプレートを取り出し、血液サンプルを、１.５ｍｌ遠心管に移動し、遠心機に入れて遠心（４５００ｒｐｍ、４℃、５ｍｉｎｕｔｅｓ）を行い、上層を分離して血漿を得て、アリコートしてから凍結し、-８０℃の冷凍庫に保存する。次の日、キット取扱説明書によって、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットで血漿サンプルにおいてのＴＮＦ-αレベルの検出を操作する。
実験結果：
Figure 0006527948
結論：本発明の化合物は、顕著でまた予期せぬＴＮＦ-α阻害活性を有する。
実験例３：化合物薬動態学評価
実験目的：化合物がＳＤブラット生体内においての薬動態学をテストする。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット
（雄、２００〜３００ｇ、７〜９週間、上海斯莱克会社）
実験操作：
標準の技術方案によって、化合物を静脈内注射及び経口投与した後の齧歯類動物においての薬動態学特徴をテストし、実験において、候補化合物を透明な溶液で調製し、ラットに単回静脈内注射及び経口投与を行う。静脈内注射及び経口投与においての溶媒は、一定の比例を有するヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液または生理食塩水溶液である。２４時間以内の全血サンプルを採集し、１５分間、３０００ｇで遠心し、上清液を分離して血漿サンプルを得て、４倍の容積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を追加してタンパク質を沈殿させ、遠心して上清液を取り出し、同じ倍数の容積の水を追加し、また遠心して上清液サンプルを取り出し、ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ分析法で血漿濃度定量分析し、薬物動態パラメータ、例えば、ピークに達する濃度、ピークに達する時間、クリアランス率、半減期、薬物血中濃度-時間曲線下面積及び生物学的利用能等を計算する。
実験結果：
Figure 0006527948
結論：本発明の化合物は、顕著にラット薬動態学においての単一または部分的な指標を高めることができる。

Claims (7)

  1. Figure 0006527948
    Ｌ １１は、なし、またはＣ（Ｒ）（Ｒ’）から選択され、
    Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、または任意的に置換された１〜６員アルキル基から選択され、
    またはＲ及びＲ’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員シクロアルキル基を形成し、
    Ａは、
    Figure 0006527948
    から選択され、
    Ｌ１２は、メチレン、
    Figure 0006527948

    から選択され、
    Ｒ１は、任意的に置換された１〜６員アルキル基から選択され、
    Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ｌ １２ 、Ｒ １ における置換基は、それぞれ独立的にハロゲン、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮおよび１〜６員アルキル基から選択され、各基においての置換基の数は、それぞれ独立的に１、２または３から選択されることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ、Ｒ’は、それぞれ独立的にＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＥｔから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ１１は、
    Figure 0006527948
    から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｅｔ、ＣＨ２ＣＦ３、イソプロピル、
    Figure 0006527948

    、シクロプロピル、
    Figure 0006527948

    から選択されことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 以下の式
    Figure 0006527948
    Figure 0006527948

    の化合物。
  6. 以下の式
    Figure 0006527948
    の化合物。
  7. ＰＤＥ２阻害剤及びＴＮＦ-α阻害剤の製造に用いられる請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
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