WO2000007541A2 - Verwendung von xanthinderivaten zur behandlung von erektionsstörungen - Google Patents

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Karl Rudolphi
Dieter Ruppert
Wolfgang Losert
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir

Definitions

  • Erectile dysfunction is understood to mean in particular the physical sexual arousal in men, i.e. the lack of an erection of the penis in the situation of sexual intercourse. Erectile dysfunction means the inability of a man to achieve an erection of the penis during intercourse or to maintain a sufficient erection.
  • Inhibitors of the type V phosphodiesterase isoenzyme which preferentially breaks down the messenger cGMP, have proven to be effective for the treatment of erectile dysfunction (Boolell, M. et al. (1996) Brit. J. Urol. 78: 257-261). Because inhibition of cGMP degradation leads to a cGMP-increasing effect, the simultaneous administration of sildenafil (Viagra®) and nitrates or NO donors is contraindicated. This can then lead to a hypotonic crisis (Laufs and Erdmann; Dtsch med Wschr; 123 (1998); 1562-1565).
  • a disadvantage of the known inhibitors of cGMP phosphodiesterase, type V isoenzyme is the vasodilation and hypotension, which is increased by exogenous NO and which leads to death under unfavorable conditions.
  • the invention aims to find specific inhibitors of cGMP-degrading phosphodiesterase, isoenzyme of type V, which have essentially no increase in their effectiveness (hypotension and vasodilation) due to exogenous NO.
  • the object is achieved by providing certain xanthine derivatives, in particular 1- (5-oxohexyl) -3-methyl-7-n-propyl-xanthine and 1 - (5-hydroxyhexyl) -3-methyl-7-n-propyl-xanthine .
  • the invention therefore relates to the use of at least one compound of the formula I.
  • the compound of formula II is present as a racemate or as an S or R enantiomer, for the manufacture of a medicament for the prophylactic or curative treatment of functional disorders during sexual intercourse in mammals, including in men and women.
  • functional disorders during sexual intercourse is understood to mean erectile dysfunctions and erection disorders in men and female functional disorders during sexual intercourse, which are described below.
  • the compounds of the formula I and formula II are prepared by known processes (US Pat. No. 3,737,433; US Pat. No. 4,108,995; US Pat. No. 4,289,776; US Pat. No. 5,407,815; US Pat. No. 5,478,831).
  • the starting materials for the production processes and reactions are known and can be easily prepared using methods known from the literature.
  • Mammals include humans, pets and animals that are kept in agriculture and livestock farming or in zoological gardens, for example dogs, cats, horses, monkeys, sheep, goats, cattle or pigs
  • the invention also relates to pharmaceuticals for the treatment of functional disorders during sexual intercourse which contain at least an effective amount of a compound of the formula I or at least one compound of the formula II, the compound of the formula II being in the form of a racemate or an S or R enantiomer, in addition to pharmaceutically contain suitable and physiologically compatible carriers, diluents and / or other active substances and auxiliaries.
  • the invention also relates to processes for the production of a medicament for the treatment of functional disorders during sexual intercourse, which are characterized in that at least one compound of the formula I or II with a physiologically acceptable carrier and other suitable active ingredients, additives or auxiliaries in a suitable administration form brings.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the formula I or at least one compound of the formula II, the compound of the formula II being in the form of a racemate or an S or R enantiomer, for the purpose of perfecting, refining or increasing the ability to have an erection in men.
  • This application is intended for non-therapeutic use and does not apply to erectile dysfunction, especially not to treat erectile dysfunction in men.
  • This application affects the man who does not have erectile dysfunction and has a normal ability to swell and solidify erectile tissue and the man who wants to increase his physical well-being and well-being in order to improve his quality of life.
  • the invention primarily involves the use of at least one compound of Formula I or at least one compound of Formula II, the compound of Formula II being a racemate or an S or R enantiomer, for the manufacture of a medicament for the treatment of erectile dysfunction in male mammals or
  • the above-mentioned compounds are also suitable for the prophylactic or curative treatment of female dysfunction during intercourse, in particular dysfunction of the female erectile organ, for example the clitoris.
  • Female functional disorders during intercourse in breeding animals are understood to mean disorders during intercourse for breeding.
  • Female functional disorders during intercourse in women are understood to mean the disruption of the normal blood supply to the clitoris or, in some cases, disorders when reaching orgasm.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the formula I or at least one compound of the formula II, the compound of the formula II being present as a racemate or as an S or R enantiomer, for the purpose of perfecting, refining or increasing the excitability of the female erectile organ .
  • This application is directed to the non-therapeutic use and does not affect the use in female dysfunction during intercourse, especially not the use for the treatment of dysfunction of the erectile organ in the Women
  • This application affects the woman who does not suffer from dysfunction during intercourse and has a normal ability to swell and solidify swelling corpus and the woman who wants to increase her physical well-being and well-being in order to improve her physical agony
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the formula I or at least one compound of the formula II, the compound of the formula II being in the form of a racemate or an S or R enantiomer, for increasing the ability to have an erection in male mammals.
  • This application is particularly useful for the breeding of domestic animals, the breeding of animals in the field of agriculture or animal husbandry or the conservation of species in zoological gardens
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms for the abovementioned uses are, for example, granules, powders, coated tablets, tablets,
  • auxiliaries are, for example, magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils, polyethylene glycols and solvents, such as For example, sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, for example glycerol.
  • the supposito ⁇ en are preferably hydrogels or xerogels containing block copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylates, which have a long residence tent in the rectum
  • the above-mentioned pharmaceutical preparation forms are administered parenterally, orally, rectally or optionally also topically, in particular orally or rectally. Rectal administration leads to the rapid reaching of adequate blood levels of the abovementioned compounds of the formula I and II
  • the galenical preparation forms mentioned are preferably produced and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a specific dose of at least one compound of the formula I or II. In the case of solid dosage units such as tablets, capsules, dragees or suppositories, this dose is up to about 1000 mg, but preferably about 100 mg to 600 mg, and for injection solutions in ampoule form up to 300 mg, preferably 20 mg to 200 mg.
  • intravenous infusion treatment 100 mg to 2000 mg per day is indicated in the early phases.
  • oral or rectal administration of 3 times 300 mg or 400 mg per day, in particular 1- (5-oxohexyl) -3-methyl-7-propylxanthine is indicated.
  • Oral or rectal administration of 1 to 3 times 200 mg to 500 mg per day, in particular 1- (5-oxohexyl) -3-methyl-7-propylxanthine is sufficient for non-therapeutic use.
  • the dose can be administered either by single administration in the form of a single dosage unit or else several smaller dosage units, or by multiple administration of divided doses at certain intervals.
  • the advantage of the compounds of the formula I and II used according to the invention is a high selective inhibition of the cGMP-degrading phosphodiesterase, isoenzyme of type V, while the predominantly cyclic adenosine monophate (cAMP) degrading phosphodiesterase, isoenzyme of type III, only at significantly higher concentrations of the compounds of the formula I and II is inhibited. It is also advantageous that the cAMP-degrading phosphodiesterase, isoenzyme of type V, while the predominantly cyclic adenosine monophate (cAMP) degrading phosphodiesterase, isoenzyme of type III, only at significantly higher concentrations of the compounds of the formula I and II is inhibited. It is also advantageous that the
  • Phosphodiesterase, type V isoenzyme These pharmacological properties such as a strong relaxing effect on the isolated erectile tissue of the rabbit and the potent inhibition of the cGMP-degrading phosphodiesterase, type V isoenzyme in The therapeutically relevant concentration range of the IC 50 from 1 ⁇ M to 3 ⁇ M shows that the compounds of the formula I and II are suitable for the prophylaxis and treatment of erectile dysfunction, for the selective inhibition of the phosphodiesterase isoenzyme of type V, for the relaxation of erectile tissue and for their perfection, refinement or increase erectile ability.
  • Penile erectile tissue strips of chinchilla bastard rabbits (body weight about 3.5 kg) were suspended in organ baths in cancer buffer solution, connected to electronic isometric force transducers and pre-stretched to a passive tensile stress of 2 g. After a
  • the tissue strips were contracted by administration of noradrenaline (1 to 3 ⁇ M). After reaching the maximum contraction strength, the test substance was added cumulatively to the organ bath solution in increasing concentrations of 10 "9 M to 10 " 4 M, and the relaxation of the tissue strips was measured.
  • the relaxation achieved by the test substance is related to the contraction caused by noradrenaline and expressed in% relaxation of the noradrenaline-induced contraction.
  • the measure of the potency of the test substance is the concentration graphically determined from the concentration-effect curve, at which a 50% relaxation was achieved (IC 50 ).
  • Enzyme preparation The phosphodiesterases isoenzyme type V and type III were chromatographed from fresh human platelets according to the method of Tenor, H. et al. (1995) J. Invest. Dermatol. 105: 70-74 won.
  • Measurement of phosphodiesterase activity The determination of the activity of phosphodiesterase, isoenzyme of type V and type III, was carried out according to the method of Ukena, D. et al. ((1993) Biochem. Pharmacol. 45: 847).
  • the hydrolysis of the 3 H-labeled substrate cGMP or cAMP by the phosphodiesterases, isoenzyme of type V and type III, is determined by means of the radiobiochemical measurement of the degradation products separated by ion exchange chromatography (QAE Sephadex A 25, Pharmacia Biotech). The test substance is added to the enzyme-substrate solution in increasing concentrations and the inhibitory activity is given in percent (%) of the remaining enzyme activity.
  • Table 3 shows the inhibition of the activities of the phosphodiesterase type V and type III isoenzyme by a racemate containing both the R enantiomer and the S enantiomer of 1- (5-hydroxyhexyl) -3-methyl-7-n-propyl -xanthine (A 720287).
  • the calculated IC 5 o is 5.0 uM for Type V.
  • the calculated IC 5 o of the detected inhibition of the phosphodiesterase isoenzyme of the type III is 53 uM.
  • Example 3 The effect of propentofylline on the relaxation on the norepinephrine precontracted erectile tissue from rabbits caused by sodium nitroprusside.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) (Propentofylline) oder der Formel (II), wobei die Verbindung der Formel (II) als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erektionsstörungen und zur nicht therapeutischen Anwendung.

Description

Beschreibung
Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Erektionsstörungen
Unter Erektion wird das Anschwellen und Festwerden von Schwelikörpern durch
Blutstauung verstanden, beispielsweise das Steifwerden des männlichen Gliedes. Unter Erektionsstörungen werden insbesondere die körperliche sexuelle Erregung beim Mann, das heißt die fehlende Erektion des Penis in der Situation des Geschlechtsverkehrs verstanden. Unter erektiler Dysfunktion wird die Unfähigkeit des Mannes verstanden beim Geschlechtsverkehr eine Erektion des Penis zu erreichen oder eine ausreichende Erektion aufrecht zu erhalten.
Korenman und Viosca (J Am Geriatr Soc (April 1993); 41 ; 363-366) beschreiben die Wirksamkeit von oralen Pentoxifyllinegaben bei der Behandlung von Erektions- Störungen beim Mann. Wirkungen wurden mit einer Verzögerung von etwa 2 Wochen beobachtet und auf die erhöhte Blutzufuhr im Penis zurückgeführt. Es ist bekannt, daß für die Erektion der sekundäre zelluläre Botenstoff zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist, der via Stimulierung des Enzyms lösliche Guanylatzyklase durch endogenes Stickstoffmonoxid (NO) entsteht. (Bush, P.A. et al. (1993) Circulation 87:V30-V32). Dieser erhöhte cGMP Spiegel bewirkt die Relaxation der Muskeln im Corpus Cavemosum, wodurch die Erektion des Penis initiert wird.
Hemmstoffe des Phosphodiesterase Isoenzyms vom Typ V, das bevorzugt den Botenstoff cGMP abbaut, haben sich als wirksam für die Behandlung von Erektionsstörungen erwiesen (Boolell, M. et al. (1996) Brit. J. Urol. 78:257-261). Da es durch Hemmung des cGMP-Abbaus zu einer cGMP-steigernden Wirkung kommt, ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Viagra®) und Nitraten oder NO-Donatoren kontraindiziert. Dies kann dann zu einer hypotonen Krise führen (Laufs und Erdmann; Dtsch med Wschr; 123 (1998); 1562-1565).
Nachteil der bekannten Hemmstoffe der cGMP Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V ist die durch exogenes NO verstärkte Vasodilatation und Hypotension, die unter ungünstigen Bedingungen zum Tode führt. Die Erfindung bezweckt spezifische Hemmstoffe der cGMP abbauenden Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V, zu finden, die im wesentlichen keine Steigerung ihrer Wirksamkeit (Hypotension und Vasodilatation) durch exogenes NO aufweisen.
Die Aufgabe wird durch die Bereitstellung bestimmter Xanthinderivate, insbesondere 1- (5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin und 1 -(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl- xanthin gelöst.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I
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oder mindestens einer Verbindung der Formel II,
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wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder kurativen Behandlung von Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr bei Säugetieren, einschließlich bei Männern und Frauen. Unter dem Begriff "Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr" werden erektile Dysfunktionen und Errektionsstörungen beim Mann und weibliche Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr verstanden, die nachfolgend beschrieben werden.
Ganz besonders bevorzugt werden 1 -(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin (Verbindung der Formel I, das auch unter dem Namen Propentofyllin bekannt ist) und/oder 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin (Verbindung der Formel II) als Razemat und/oder als Enantiomer R-(-)-1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin oder Mischungen davon erfindungsgemäß eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel I und Formel II werden nach bekannten Verfahren hergestellt (US 3,737,433; US 4,108,995; US 4,289,776; US 5,407,815; US 5,478,831). Die Ausgangsstoffe der Herstellverfahren und Umsetzungen sind bekannt und lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.
Zu den Säugetieren gehören Menschen, Haustiere und Tiere, die in der Land- und Viehwirtschaft oder in Zoologischen Gärten gehalten werden, beispielsweise, Hunde, Katzen, Pferde, Affen, Schafe, Ziegen, Rinder oder Schweine
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr, die mindestens eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder mindestens einer Verbindung der Formel II, wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, neben pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen enthalten.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I oder II mit einem physiologisch annehmbaren Träger und weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder mindestens einer Verbindung der Formel II, wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, zur Vervollkommnung, Verfeinerung oder Erhöhung der Erektionsfähigkeit beim Mann. Diese Anwendung ist auf den nicht therapeutischen Einsatz gerichtet und betrifft nicht den Einsatz bei Erektionsstörungen, insbesondere nicht die Verwendung zur Behandlung von erektilen Dysfunktionen beim Mann. Diese Anwendung betrifft den Mann, der nicht unter Erektionsstörungen leidet und eine normale Fähigkeit zum Anschwellen und Festwerden von Schwellkörpern aufweist und den Mann, der sein körperliches Wohlbefinden und Wohlergehen steigern möchte um seine Lebensqualität zu verbessern.
Obwohl die Erfindung hauptsächlich die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder mindestens einer Verbindung der Formel II, wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Erektionsstörungen bei männlichen Säugetieren oder zur Vervollkommnung, Verfeinerung oder Erhöhung der Erektionsfähigkeit bei Männern betrifft, sind die obengenannten Verbindungen auch zur prophylaktischen oder kurativen Behandlung von weiblichen Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr geeignet, insbesondere Funktionsstörungen des weiblichen erektilen Organs, beispielsweise die Klitoris. Unter weiblichen Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr werden bei Zuchttieren Störungen beim Geschlechtsverkehr zur Züchtung verstanden. Unter weiblichen Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr werden bei der Frau die Störung der normalen Blutversorgung der Klitoris oder in einigen Fällen Störungen bei der Erreichung eines Orgasmus verstanden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder mindestens einer Verbindung der Formel II, wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, zur Vervollkommnung, Verfeinerung oder Erhöhung der Erregbarkeit des weiblichen erektilen Organs. Diese Anwendung ist auf den nicht therapeutischen Einsatz gerichtet und betrifft nicht den Einsatz bei weiblichen Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr, insbesondere nicht die Verwendung zur Behandlung von Funktionsstörungen des erektilen Organs bei der Frau Diese Anwendung betrifft die Frau, die nicht unter Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr leidet und eine normale Fähigkeit zum Anschwellen und Festwerden von Schwellkorpem aufweist und die Frau, die ihr körperliches Wohlbefinden und Wohlergehen steigern mochte um ihre Lebensqualltat zu verbessern
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder mindestens einer Verbindung der Formel II, wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, zur Erhöhung der Erektionsfahigkeit bei mannlichen Saugetieren Diese Anwendung kommt insbesondere bei der Züchtung von Haustieren, bei der Züchtung von Tieren im Bereich der Landoder Viehwirtschaft oder bei der Arterhaltung in Zoologischen Garten zum Einsatz
Geeignete feste oder flussige galenische Zubereitungsformen für die obengenannten Verwendungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten,
(Mιkro)Kapseln, Suppositoπen, Sirupe, Safte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Losungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Tragerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Sußungsmittel oder Losungsvermittler, Verwendung finden Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien z B Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Starke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Ole, Polyethylenglykole und Losungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, z B Glyzerin, genannt Bei den Suppositoπen werden bevorzugt Hydrogele oder Xerogele, enthaltend Blockcopolymere von Methacrylsaure und Methylmethacrylaten, eingesetzt, die eine lange Aufenthaltszelt im Enddarm aufweisen
Die obengenannten galenischen Zubereitungsformen werden parenteral, oral, rektal oder gegebenenfalls auch topisch appliziert, insbesondere oral oder rektal Die rektale Applikation fuhrt zum schnellen Erreichen ausreichender Blutspiegel der obengenannten Verbindungen der Formel I und II Vorzugsweise werden die genannten galenischen Zubereitungsformen in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder II enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien beträgt diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 100 mg bis 600 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu 300 mg, vorzugsweise 20 mg bis 200 mg. Für die Behandlung eines Patienten (70 kg) ist in frühen Phasen eine intravenöse Infusionsbehandlung von 100 mg bis 2000 mg pro Tag indiziert. In der späteren Behandlungsphase ist eine orale oder rektale Verabreichung von 3 mal 300 mg oder 400 mg pro Tag insbesondere von 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin indiziert. Für den nicht therapeutischen Einsatz ist die orale oder rektale Verabreichung von 1 bis 3 mal 200 mg bis 500 mg pro Tag, insbesondere von 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7- propylxanthin, ausreichend.
Unter Umständen sind jedoch auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht. Die Verabreichung der Dosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Vorteil der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel I und II ist eine hohe selektive Hemmung der cGMP abbauenden Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V, während die überwiegend zyklisches Adenosinmonophat (cAMP) abbauende Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ III, erst bei wesentlich höheren Konzentrationen der Verbindungen der Formel I und II gehemmt wird. Vorteilhaft ist auch, daß die
Wirkung der Verbindungen der Formel I und II in Anwesenheit von NO-Donatoren nicht signifikant gesteigert wird, sondern in wesentlichen unverändert bleibt. Dies führt zu einer deutlich geringeren Absenkung des Blutdruckes. Ferner weisen die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formeln I und II einen wesentlich früheren Wirkungseintritt auf als vergleichbare Hemmstoffe der cGMP abbauenden
Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V. Diese pharmakologischen Eigenschaften wie starke relaxierende Wirkung am isolierten Schwellkörper des Kaninchens und die potente Hemmung der cGMP abbauenden Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V im therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich der IC50 von 1 μM bis 3 μM zeigen, daß die Verbindungen der Formel I und II sich für die Prophylaxe und Behandlung von Erektionsstörungen, zur selektiven Hemmung der Phosphodiesterase Isoenzym vom Typ V, zur Relaxierung von Schwellkörpern und zur Vervollkommnung, Verfeinerung oder Erhöhung der Erektionsfähigkeit eignen.
Pharmakologische Beispiele
Beispiel 1
Relaxation der durch Noradrenalin induzierten Konstriktion des isolierten Kaninchen Schwellkörpers
Die Relaxation der durch Noradrenalin induzierten Konstriktion des isolierten Schwellkörpers (Corpus Cavernosum) des Kaninchenpenis ist als pharmakologisches Modell zur Testung von potentiellen Medikamenten zur Behandlung von Erektionsstörungen geeignet (Saenz De Tejada, I. et al. (1989) J. Urology 148:1117- 1121). Die Versuche wurden in Anlehnung an die Methode von Kim, N. et al. (1991) J. Clin. Invest. 88:112-118 wie folgt durchgeführt: Penisschwellkörper-Gewebestreifen von Chinchilla Bastard Kaninchen (Körpergewicht etwa 3,5 kg) wurden in Organbädern in Krebs-Pufferlösung eingehängt, mit elektronischen isometrischen Kraftaufnehmern verbunden und auf eine passive Zugspannung von 2 g vorgedehnt. Nach einer
Equilibrierungsphase von 1 ,5 Stunden bis Stunden wurden die Gewebestreifen durch Gabe von Noradrenalin (1 bis 3 μM) kontrahiert. Nach Erreichen der maximalen Kontraktionsstärke wurde die Testsubstanz in steigenden Konzentrationen von 10"9 M bis 10"4 M der Organbadlösung kumulativ hinzugefügt, und die Relaxation der Gewebestreifen gemessen. Die durch die Testsubstanz erzielte Relaxation wird zu der durch Noradrenalin verursachten Kontraktion in Bezug gesetzt und in % Relaxation der Noradrenalin-induzierten Kontraktion angegeben. Als Maß für die Wirkstärke der Testsubstanz dient die aus der Konzentrations-Wirkungskurve graphisch ermittelte Konzentration, bei der eine 50%ige Relaxation erzielt wurde (IC50).
Wie in Tabelle 1 dargestellt, bewirkte Propentofyllin eine deutliche konzentrationsabhängige Relaxation der Schwellkörper-Gewebestreifen mit einer IC50 von etwa 3 μM. Tabelle 1 :
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Beispiel 2
Hemmung der Phosphodiesterase Isoenzyme vom Typ V und Typ III
Enzympräparation: Die Phosphodiesterasen Isoenzym vom Typ V und Typ III wurden aus frischen menschlichen Blutplättchen chromatographisch nach der Methode von Tenor, H. et al. (1995) J. Invest. Dermatol. 105:70-74 gewonnen. Messung der Phosphodiesterase-Aktivität: Die Bestimmung der Aktivität der Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V und Typ III, wurde nach den Methode von Ukena, D. et al. ((1993) Biochem. Pharmacol. 45:847) durchgeführt. Dabei wird die Hydrolyse des 3H-markierten Substrats cGMP oder cAMP durch die Phosphodiesterasen, Isoenzym vom Typ V und Typ III, mittels der radiobiochemischen Messung der ionenaustausch-chromatograpisch (QAE Sephadex A 25, Pharmacia Biotech) abgetrennten Abbauprodukte ermittelt. Die Testsubstanz wird der Enzym-Substrat Lösung in steigenden Konzentrationen zugefügt und die Hemmwirkung in Prozent (%) der Enzym-Restaktivität angegeben.
Wie in Tabelle 2 dargestellt, hemmte Propentofyllin deutlich und konzentrationsabhängig die Aktivität der Phosphodiesterase Isoenzym vom Typ V. Die errechnete IC5o beträgt 1 ,1 μM. Der errechnete IC5o für die ermittelte Hemmung der Phosphodiesterase Isoenzym vom Typ III beträgt 77 μM. Tabelle 2:
Figure imgf000012_0001
Tabelle 3 zeigt die Hemmung der Aktivitäten der Phosphodiesterasen Isoenzym vom Typ V und Typ III durch ein Razemat, enthaltend sowohl das R-Enantiomer als auch das S-Enantiomer von 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin (A 720287). Die errechnete IC5o beträgt für Typ V 5,0 μM. Der errechnete IC5o für die ermittelte Hemmung der Phosphodiesterase Isoenzym vom Typ III beträgt 53 μM.
Tabelle 3:
Figure imgf000012_0002
Die überraschend starke relaxierende Wirkungen von Propentofyllin am isolierten Schwellkörper des Kaninchens und die potente Hemmung der cGMP abbauenden Phosphodiesterase V durch Propentofyllin und 1-(5'-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl- xanthin (A 720287) im therapeutisch relevanten Konzentrationbereich der IC50 von etwa 1 μM, bzw 5 μM durch A 720287 zeigen, daß sich Propentofyllin und A 720287 für die Prophylaxe und Behandlung von Erektionsstörungen eignen.
Beispiel 3 Die Wirkung von Propentofyllin auf die durch Natrium-Nitroprussid bewirkte Relaxation am Noradrenalin vorkontrahierten Schwellkörper vom Kaninchen.
Die relaxierende Wirkung von Propentofyllin auf die durch Natrium-Nitroprussid bewirkte Relaxation am Noradrenalin vorkontrahierten Schwellkörper (Corpus Cavemosum) des Kaninchenpenis wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben untersucht. Penisschwellkörper-Gewebestreifen von Chinchilla Bastard Kaninchen (Körpergewicht etwa 3,5 kg) wurden in Organbädern in Krebs-Pufferlösung eingehängt, mit elektronischen isometrischen Kraftaufnehmern verbunden und auf eine passive Zugspannung von 2 g vorgedehnt. Nach einer Equilibrierungsphase von 1 Stunde bis 1 ,5 Stunden wurden die Gewebestreifen durch Gabe von Noradrenalin (1 bis 3 μM) kontrahiert. Nach Erreichen der maximalen Kontraktionsstärke wurden Natrium- Nitroprussid (SNP; 0,3 μM oder 1 μM) alleine oder Propentofyllin (3 μM, 30 Min. Vorinkubation) und zusätzlich Natrium-Nitroprussid der Organbadlösung hinzugefügt und die Relaxation der Gewebestreifen gemessen. Die dadurch erzielte Relaxation wurde zu der durch Noradrenalin verursachten Kontraktion in Bezug gesetzt und in % Relaxation der Noradrenalin-induzierten Kontraktion angegeben. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 4
Die Ergebnisse zeigen, daß die relaxierende Wirkung von einem NO-Donator (SNP) durch Propentofyllin nicht wesentlich verstärkt wird. Daher kann Propentofyllin auch in Anwesenheit von NO-Donatoren nicht zu einer Hypotension führen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I
Figure imgf000015_0001
und/oder mindestens einer Verbindung der Formel II
Figure imgf000015_0002
CH3 wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder kurativen
Behandlung von Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr bei Säugetieren, einschließlich bei Männern und Frauen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß 1 -(5-Oxohexyl)- 3-methyl-7-propylxanthin oder 1-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin als Razemat oder als Enantiomer R-(-)-1 -(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-n-propyl- xanthin oder eine Mischung davon eingesetzt wird.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 -(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin eingesetzt wird.
4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, zur Behandlung von Errektionsstörungen beim Mann.
5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur prophylaktischen oder kurativen Behandlung von weiblichen Funktionsstörungen beim Geschlechtsverkehr, insbesondere Funktionsstörungen des weiblichen erektilen Organs.
6. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder mindestens einer Verbindung der Formel II, wobei die Verbindung der Formel II als Razemat oder als S- oder R-Enantiomer vorliegt, gemäß Anspruch 1 zur Vervollkommnung, Verfeinerung oder Erhöhung der Erektionsfähigkeit bei männlichen Säugetieren, insbesondere dem Mann oder Vervollkommnung, Verfeinerung oder Erhöhung der Erregbarkeit bei weiblichen Säugetieren, insbesondere der Frau.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Erhöhung der Erregbarkeit des weiblichen erektilen Organs bei der Frau.
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder II gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der Phosphodiesterase, Isoenzym vom Typ V.
9. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder II gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Relaxierung von Schwellkörpern.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, wobei die galenische Zubereitung für eine orale oder rektale Applikation geeignet ist.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849623B2 (en) 2001-06-25 2005-02-01 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Xanthine and phenazone-acesulfame-H complexes having improved taste, process for their preparation and their use
WO2016054971A1 (zh) * 2014-10-09 2016-04-14 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN105566324A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 四川好医生药业集团有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0344324A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Kazuoki Tsuchiya 性機能賦活剤
JPH09169665A (ja) * 1995-12-21 1997-06-30 Kenichi Miyamoto 骨粗鬆症治療剤

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORGLAND, STEPHANIE L. ET AL: "Effects of propentofylline on adenosine receptor activity in Chinese hamster ovary cell lines transfected with human A1, A2A, or A2B receptors and a luciferase reporter gene" CAN. J. PHYSIOL. PHARMACOL. (1998), 76(12), 1132-1138 , XP000836562 *
JOHNSON, MICHAEL P. ET AL: "Temporal-dependent neuroprotection with propentofylline (HWA 285) in a temporary focal ischemia model" EUR. J. PHARMACOL. (1998), 346(2/3), 151-157 , XP000863577 *
NOBLE, STUART ET AL: "Propentofylline" CNS DRUGS (1997), 8(3), 257-264 , XP000863567 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 015, no. 181 (C-0830), 9. Mai 1991 (1991-05-09) & JP 03 044324 A (KAZUOKI TSUCHIYA), 26. Februar 1991 (1991-02-26) *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1997, no. 10, 31. Oktober 1997 (1997-10-31) & JP 09 169665 A (MIYAMOTO KENICHI), 30. Juni 1997 (1997-06-30) *
RUDOLPHI K. ET AL: "Propentofylline (HWA 285), a neuroprotective glial cell modulator: Pharmacologic profile." CNS DRUG REVIEWS, (1997) 3/3 (260-277). , XP000863573 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849623B2 (en) 2001-06-25 2005-02-01 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Xanthine and phenazone-acesulfame-H complexes having improved taste, process for their preparation and their use
WO2016054971A1 (zh) * 2014-10-09 2016-04-14 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN105566324A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 四川好医生药业集团有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN107001371A (zh) * 2014-10-09 2017-08-01 广东众生药业股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
JP2017531695A (ja) * 2014-10-09 2017-10-26 クワントン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ヒドロキシプリン化合物及びその応用（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｕｒｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）
US10098885B2 (en) 2014-10-09 2018-10-16 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Hydroxyl purine compounds and applications thereof
RU2673458C1 (ru) * 2014-10-09 2018-11-27 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Гидроксипуриновые соединения и пути их применения
CN107001371B (zh) * 2014-10-09 2019-07-05 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN105566324B (zh) * 2014-10-09 2020-04-03 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN111233863A (zh) * 2014-10-09 2020-06-05 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
USRE49128E1 (en) 2014-10-09 2022-07-12 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxyl purine compounds and applications thereof
CN111233863B (zh) * 2014-10-09 2022-10-25 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用

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