TW201706273A - 羥基嘌呤類化合物及其應用 - Google Patents

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本發明揭露了一系列羥基嘌呤類化合物及其作為PDE2或TNF-a抑制劑的應用，具體揭露了式(Ⅰ)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。□(Ⅰ)

Description

羥基嘌呤類化合物及其應用
本發明涉及一系列羥基嘌呤類化合物及其作為PDE2或TNF-a抑制劑的應用，具體涉及式(I)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
磷酸二酯酶(PDE)催化水解環化核苷酸cGMP和cAMP，經由控制這兩個重要的二級訊號因子的分子內濃度調控各種生理反應。環化核苷酸cGMP和cAMP分子內的調控異常是導致許多疾病的原因，現在已經有多個藥物經由抑制PDE活性來改善和治療疾病，如PDE5抑制劑用於肺動脈高壓，PDE4抑制劑用於銀屑病引起的關節炎。目前已知的磷酸二酯酶基因共有十一個大類，每一類又可以表達若干亞型，總共有超過100種PDE亞型。不同的亞型具有不同的結構、不同的組織分佈，對環化核苷酸cGMP和cAMP的活性也有很大的不同，調控的生理功能也是千差萬別。
PDE2磷酸二酯酶可以催化水解環化核苷酸cGMP和cAMP，同時cAMP活性受cGMP調控，對於細胞內的cGMP和cAMP功能平衡起關鍵作用。PDE2在人體組織中廣泛表達，分佈主要是心臟、中樞神經系統、肝臟、腎上腺、內皮細胞和血小板等。PDE2參與調節各項生理活性，如中樞的學習、記憶和認知等過程，維持心臟、平滑肌和內皮細胞的基本節律，內皮細胞的通透性、調節炎症反應。PDE2基因敲除小鼠直接導致胚胎死亡。經由抑制PDE2活性可能用於各種中樞、心血管疾病，和控制炎症反應。
多種天然和合成的嘌呤類化合物的非選擇性PDE抑制活性很早就被發現，如咖啡因、茶鹼、己酮可可鹼等。己酮可可鹼（PDE2活性）臨床上批准用於周邊血管阻塞造成的下肢跛行，主要作用是降低血液黏度、提高紅血球變形、抑制血小板凝聚等。新型的高選擇性PDE2抑制劑也有報導用於控制內皮細胞的分裂和血管再生，和改善中樞認知障礙。但總體新型的選擇性PDE2抑制劑的開發和應用還非常有限，發現和應用新型PDE2抑制劑具有廣闊的前景。
腫瘤壞死因數α（tumor necrosis factor alpha，TNF‑α）是一種具有多種生物學活性的細胞因數，對多種疾病的發生、發展及轉歸具有重要影響。TNF‑α主要由單核細胞和巨噬細胞系產生，參與機體的免疫調節和細胞因子網絡協調。正常情況下，TNF‑α對免疫防禦和免疫監督起著重要作用，但在某些情況下卻有不良作用。研究顯示，TNF‑α過量表達可誘導促炎細胞因子如介白素1（interleukin‑1，IL‑1）、IL‑6等的表達、增加內皮細胞通透性、上調黏附分子表達、激活中性白血球和嗜酸細胞，並且誘導骨滑膜細胞和軟骨細胞分泌急性期物質和組織降解酶等促進炎症的發生。這些病理反應在許多免疫介導的炎症性疾病（Immune‑mediated inflammatory diseases，IMID）的發生發展中起著非常重要的作用，如風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、牛皮癬關節炎(psoriatic arthritis，PsA)、強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、炎症性腸炎(inflammatory bowel disease，IBD)、幼年型慢性關節炎（juvenile chronic arthritis，JCA）以及脈管炎(vasculitis)等。研究表明，TNF‑α是以上多種IMID的理想靶標，使用TNF‑α拮抗藥物（TNF‑αinhibitors）來中和過量的TNF‑α，是有效防治因TNF‑α過度表達所致慢性炎症性疾病的理想途徑。PDE2從機理上可以調控TNF‑α的表達，因此可以經由調節PDE2活性了控制TNF‑α的水平，從而可以實現控制炎症反應。
本發明提供式(Ⅰ)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ) 其中，環B為任選被1～3個R取代的4~6元環醚或烷氧基-環烷基；L為任選被1～2個R取代的C1-3 烷基；環A選自任選被1或2個R1 取代的5~6元芳基或雜芳基；R1 選自鹵素、OH、NH2 、任選被1～3個R2 取代的：C1-6 烷基或雜烷基、3～6元環烷基或雜環烷基、被3～6元環烷基或雜環烷基取代的C1-6 烷基或雜烷基；R2 選自鹵素、OH、NH2 、Me、CF3 、OMe、OCF3 ；所述雜代表雜原子，選自O、S、N，每個雜烷基或雜環烷基上的雜原子數目分別獨立地選自1、2或3；R選自鹵素、N(R’)(R’)、任選被1～3個R’取代的C1-3 烷基或雜烷基；R’選自H、鹵素、NH2 、Me、CF3 、OMe、OCF3 。
本發明的一個方案中，上述R1 選自鹵素、OH、NH2 、任選被1～3個R2 取代的：C1-4 烷基或雜烷基、被3～5元環烷基或雜環烷基取代的C1-3 烷基或雜烷基。
本發明的一個方案中，上述R1 選自：Me、CF3 、Et、CH2 CF3 、、、、、、。
本發明的一個方案中，上述，R選自：F、Cl、Br、I、Me、、、、。
本發明的一個方案中，上述環B選自任選被1～3個R取代的：、、、、。
本發明的一個方案中，上述環B選自任選被1～3個R取代的：、、、、、。
本發明的一個方案中，上述環B選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
本發明的一個方案中，上述L選自任選被1～2個R取代的：亞甲基、、。
本發明的一個方案中，上述L選自：亞甲基、、。
本發明的一個方案中，上述環A選自任選被1或2個R1 取代的：咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯基。
本發明的一個方案中，上述環A自任選被1或2個R1 取代的：、、、、、、、。
本發明的一個方案中，上述環A選自：、、、、、、、、、、。
本發明的一個方案中，上述結構單元選自：、、、、、、、、、、。
本發明的一個方案中，上述化合物選自：
本發明還提供了上述化合物、其互變異構體或其化學上可接受的鹽在製備PDE2抑制劑和TNF-a抑制劑中的應用。
相關定義。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-12 選自C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 和C12 ；C3-12 選自C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 和C12 。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能團時，可以經由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以經由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽（參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19 (1977)）。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的「藥學上可接受的鹽」屬於本發明化合物的衍生物，其中，經由與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物經由常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中經由化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E 、 Z 幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R )-和(S )-對映體、非對映異構體、(D )-異構體、(L )-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以經由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構體以及D 和L 異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以經由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後經由本領域所公知的拆分方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是經由使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（3 H）、碘-125（125 I）或C-14（14 C）。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語「藥學上可接受的載體」是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容經由引用的方式併入本文。
術語「賦形劑」通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「有效量」或「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的「有效量」是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語「活性成分」、「治療劑」，「活性物質」或「活性劑」是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其經由哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以經由其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如，結構單元或表示其可在環己基或者環基二烯上的任意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團的取代基一般被稱為「烷基取代基」，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2 R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2 R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR””C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)2 NR’R”、NR”SO2 R’、-CN、–NO2 、-N3 、-CH(Ph)2 和氟代(C1 -C4 )烷基， 取代基的數目為0～（2m’+1），其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R’、R”、R”’、R’’’’和R’’’’’各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基（例如被1～3個鹵素取代芳基）、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R’、R”、R”’、R’’’’和R’’’’’基團時的每個這些基團。當R’和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-、6-或7-元環。例如，-NR’R「意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語「烷基」意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基（例如-CF3 、-CH2 CF3 ）和醯基（例如-C(O)CH3 、-C(O)CF3 、-C(O)CH2 OCH3 等）。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為「芳基取代基」，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2 R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2 R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR””C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)2 NR’R”、NR”SO2 R’、-CN、-NO2 、-N3 、-CH(Ph)2 、氟(C1 -C4 )烷氧基和氟(C1 -C4 )烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R”’、R””和R””’獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R”’、R””和R””’基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR’-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2 )rB-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2 -、-S(O)2 NR’-或單鍵，r是1～4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2 )rB-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0～3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1 -C6 )烷基。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語「鹵代烷基」意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語「鹵代（C1 -C4 ）烷基」意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。「烷氧基」代表經由氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6 烷氧基包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 和C6 的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基和S -戊氧基。「環烷基」包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3 、C4 、C5 、C6 和C7 環烷基。「鏈烯基」包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語「鹵」或「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語「雜」表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳（C）和氫（H）以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧（O）、氮（N）、硫（S）、矽（Si）、鍺（Ge）、鋁（Al）、硼（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2 -，以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，「環」表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5～7元環」是指環繞排列5～7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1～3個雜原子。因此，「5～7元環」包括例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語「5～7元雜環烷基環」包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個「環」均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語「雜環」或「雜環基」意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的（芳族的），它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)p）。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)p）。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子（即C、O、N或S）連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巰基呋喃基、苯并巰基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、哢唑基、4aH -哢唑基、哢啉基、苯并二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H , 6H -1, 5, 2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H -吲哚基、isatino基、異苯并呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語「烴基」或者其下位概念（比如烷基、烯基、炔基、苯基等等）本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基），可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子（如C1 -C10 表示1至10個碳）。「烴基」包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語「烴基」表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、異丁基、環己基、（環己基）甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-（丁二烯基）、2,4-戊二烯基、3-（1,4 -戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語「雜烴基」或者其下位概念（比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等）本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置（包括該烴基附著於分子其餘部分的位置）。實例包括但不限於-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、 -CH2 -CH=N-OCH3 和–CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2 -NH-OCH3 。
術語「烷氧基」、「烷氨基」和「烷硫基」（或硫代烷氧基）屬於慣用表達，是指分別經由一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語「環烴基」、「雜環烴基」或者其下位概念（比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等）本身或與其他術語聯合分別表示環化的「烴基」、「雜烴基」。此外，就雜烴基或雜環烴基（比如雜烷基、雜環烷基）而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-（1,2,5,6-四氫吡啶基）、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語「芳基」表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環（比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的），它們稠合在一起或共價連接。術語「雜芳基」是指含有一至四個雜原子的芳基（或環）。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時（例如芳氧基、芳硫基、芳烷基）包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語「芳烷基」意在包括芳基附著於烷基的那些原子團（例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等），包括其中碳原子（如亞甲基）已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-（1-萘氧基）丙基等。
術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子經由取代反應（例如親和取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語「保護基」包括但不限於「氨基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「氨基保護基」是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如三級丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和三級丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn）、對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本發明的化合物可以經由本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表三級丁基羰基，是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3 代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2 O代表二-三級丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2 代表氯化亞碸；CS2 代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-（苯磺醯基）苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n -Bu4 NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；TMSCF3 代表三氟甲基三甲基矽烷；Ti(Oi-Pr)4 代表鈦酸四異丙酯；MSCl代表甲烷磺醯氯；DMAP代表N,N-二甲基-4-氨基吡啶；TEA代表三乙胺；BnBr代表苄溴；DIEA代表二異丙基乙胺；BH3 DMS代表硼烷二甲硫醚；DMP代表戴斯馬丁過碘烷；TBAF代表四丁基氟化胺；HOBT代表1-羥基苯并三唑；AIBN代表偶氮二異丁腈；NBS代表N-溴代丁二醯亞胺。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
具體實施方式。
下面經由實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。
實施例1。
3,7-二甲基-1-（氧雜環丁烷-3-基甲基）嘌呤-2,6-二酮。
第一步。
氧雜環丁烷-3-基甲基甲磺酸酯。
將氧雜環丁烷-3-基-甲醇（150 mg，1.70 mmol）和三乙胺（344 mg，3.40 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，0℃下加入甲烷磺醯氯（390 mg，3.40 mmol）。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應。用二氯甲烷萃取（10 mL x 3）。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到氧雜環丁烷-3-基甲基甲磺酸酯（200 mg，黃色油狀），產率：70%。MS-ESI計算值[M + H]+ 167，實測值167。
第二步。
3,7-二甲基-1-（氧雜環丁烷-3-基甲基）嘌呤-2,6-二酮。
將氧雜環丁烷-3-基甲基甲磺酸酯（200 mg，1.20 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（216 mg，1.20 mmol）、碘化鉀（20.0 mg，0.120 mmol）和碳酸鉀（250 mg，1.81 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮用製備型高效液相色譜純化，得到3,7-二甲基-1-（氧雜環丁烷-3-基甲基）嘌呤-2,6-二酮（100 mg），產率：33%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.87（s，1H），4.74（t，J = 6.8 Hz，2H），4.61（t，J = 6.8 Hz，2H），4.30（d，J = 6.8 Hz，2H），3.96（s，3H），3.51（s，3H），3.42-3.35（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 251，實測值251。
實施例2。
1-（3-氟-氧雜環丁烷-3-基甲基）-3,7-二甲基-3,7-二氫-嘌呤-2,6-二酮。
第一步。
2-（（苄氧基）甲基）丙-2-烯基-1-醇。
在0℃條件下，向氫化鈉（3.63 g，90.8 mmol）的四氫呋喃（180 mL）溶液中滴加2-甲烯基丙烷-1,3-二醇（8.00 g，90.8 mmol）的四氫呋喃（20 mL）溶液。反應液在0℃攪拌1小時。加入四丁基碘化銨（33.5 g，90.8 mmol）和卞溴（15.5 g，90.8 mmol）。反應混合物在室溫反應3小時。反應液冷卻至0℃，加水（200 mL）淬滅。用乙酸乙酯萃取（100 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（3：1的石油醚/乙酸乙酯），得到2-（（苄氧基）甲基）丙-2-烯基-1-醇（7.00，無色液體），產率：43%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.38-7.30（m，5H），5.22（s，1H），5.16（s，1H），4.53（s，2H），4.20（s，2H），4.10（s，2H）。
第二步。
3-（苄氧基）-2-（溴甲基）-2-氟丙烷-1-醇。
在0℃條件下，向2-（（苄氧基）甲基）丙-2-烯基-1-醇（2.00 g，11.2 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液加入氫氟酸三乙胺鹽（4.50 g，27.9 mmol）和溴代丁二醯亞胺（3.00 g，16.8 mmol）。反應液在室溫攪拌3小時。加水（30 mL）淬滅反應。用二氯甲烷（30 mL x 2）萃取。合併有機相用依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（5：1的石油醚/乙酸乙酯）得到3-（苄氧基）-2-（溴甲基）-2-氟丙烷-1-醇（1.40 g，無色油狀物），產率：45%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.38-7.31（m，5H），4.60（s，2H），3.89（d，J = 16.0 Hz，2H），3.77（d，J = 16.0 Hz，2H），3.70-3.65（m，2H）。
第三步。
3-（（苄氧基）甲基）-3-氟環氧丙烷。
在0℃條件下，向3-（苄氧基）-2-（溴甲基）-2-氟丙烷-1-醇（200 mg，0.721 mmol）的無水四氫呋喃（2 mL）溶液中加入氫化鈉（75.0 mg，1.88 mmol）。反應液在室溫條件攪拌過夜。加入冰水（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL x 3）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（3：1的石油醚/乙酸乙酯）得到3-（（苄氧基）甲基）-3-氟環氧丙烷（42.0 mg，無色液體），產率：30%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.40-7.32（m，5H），4.79（dd，J = 20.0，8.0 Hz，2H），4.64（s，2H），4.60（dd，J = 20.0，8.0 Hz，2H），3.82（d，J = 20.0 Hz，2H）。
第四步。
（3-氟-氧雜環丁烷-3-基）甲醇。
將3-苄氧基甲基-3-氟-氧雜環丁烷（190 mg，0.968 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入醋酸（0.25 mL），乾鈀碳（鈀10%，水1%，20 mg），室溫下，反應液於氫氣（30 psi）下反應5小時。反應液過濾，得到（3-氟-氧雜環丁烷-3-基）甲醇四氫呋喃溶液，直接用於下一步反應。
第五步。
甲磺酸-3-氟-氧雜環丁烷-3-基甲酯。
氮氣保護下，向上步得到的（3-氟-氧雜環丁烷-3-基）甲醇（104 mg，0.980 mmol）、四氫呋喃溶液中加入三乙胺（298 mg，2.94 mmol）和甲烷磺醯氯（225 mg，1.96 mmol），反應液室溫反應3小時。加入二氯甲烷（30 mL），依次用0.5 N鹽酸水溶液（15 mL）和飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL）洗滌反應液，用飽和食鹽水有機相（10 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到甲磺酸3-氟-氧雜環丁烷-3-基甲酯（102 mg，黃色油狀物），產率：57%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=4.84（dd，J = 18.4，8.4 Hz，2H），4.67-4.51（m，4H），3.09（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 185，實測值185。
第六步。
1-（3-氟-氧雜環丁烷-3-基甲基）-3,7-二甲基-3,7-二氫-嘌呤-2,6-二酮。
將甲磺酸3-氟-氧雜環丁烷-3-基甲酯（100 mg，0.543 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（2 mL），加入3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H,7H）-二酮（97.8 mg，0.543 mmol）、碳酸鉀（150 mg，1.09 mmol）和碘化鉀（9.0 mg，0.054 mmol）。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得1-（3-氟-氧雜環丁烷-3-基甲基）-3,7-二甲基-3,7-二氫-嘌呤-2,6-二酮（28.0 mg），產率：19%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.54（s，1H），4.92（d，J = 9.2 Hz，1H），4.86（d，J = 9.2 Hz，1H），4.80（d，J = 8.8 Hz，1H），4.74（d，J = 8.8 Hz，1H），4.54（d，J = 10.0 Hz，2H），3.99（s，3H），3.59（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 269，實測值269。
實施例3。
3,7-二甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將混合物3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（200 mg，1.10 mmol）、3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（198 mg，1.65 mmol）、碳酸鉀（304 mg，2.20 mmol）和碘甲烷（18.0 mg，0.109 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（2 mL）中，反應液在微波反應器中在130℃反應15分鐘。反應液減壓濃縮用製備高效液相色譜法分離純化得到3,7-二甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.91（s，1H），4.78（d，J = 6.4 Hz，2H），4.23（d，J = 6.4 Hz，2H），4.13（s，2H），3.99（s，3H），3.54（s，3H），1.36（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 265，實測值265。
實施例4。
第一步。
（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯。
將（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲醇（64.0 mg，0.552 mmol）和三乙胺（111 mg，1.10 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，0℃條件下加入甲烷磺醯氯（94.9 mg，0.829 mmol）。反應液於室溫攪拌2小時後，加入二氯甲烷（20 mL）稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL x 2）洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（4：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（100 mg，無色油狀物），產率：93%。
MS-ESI計算值[M + H]+ 195，實測值195。
第二步。
1-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（100 mg，0.520 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（20 mL）中，反應液於室溫條件下加入3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（92.7 mg，0.520 mmol）、碳酸鉀（107 mg，0.780 mmol）和碘化鉀（86.3 mg，0.520 mmol）。反應液加熱至100℃，反應2小時，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得1-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（80.0 mg），產率：56%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.53（s，1H），4.62（d，J = 6.4 Hz，2H），4.28（d，J = 6.4 Hz，2H），4.06（s，2H），3.98（s，3H），3.58（s，3H），1.82（q，J = 7.2 Hz，2H），1.06（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 279，實測值279。
實施例5。
1-（2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
2-（2-（苄氧基）乙基）-3-氧代戊酸甲酯。
0℃下，將氫化鈉（842 mg，35.1 mmol）加入到3-氧代戊酸甲酯（3.04 g，23.4 mmol）的四氫呋喃（100 mL）溶液中。反應液在0℃攪拌1個小時。將（（2-溴乙氧基）-甲基）-苯（10.0 g，46.7 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液於0℃下滴加到反應液中。反應液在70℃下攪拌24小時後降溫到0℃，加入飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。有機相用飽和食鹽水洗滌（100 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化（20：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.3）得到2-（2-（苄氧基）乙基）-3-氧代戊酸甲酯（3.01 g，無色油狀），產率：49%。
第二步。
2-（2-（苄氧基）乙基）-3-羥基戊酸甲酯。
將2-（2-（苄氧基）乙基）-3-氧代戊酸甲酯（2.50 g，9.47 mmol）溶於甲醇（30 mL）中，0℃條件下加入硼氫化鋰（208 mg，9.47 mmol），反應液在25℃下攪拌1小時。加入水（10 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL x 3）萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液（20 mL x 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（3：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到2-（2-（苄氧基）乙基）-3-羥基戊酸甲酯（2.01 g，無色油狀物），產率：80%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.35-7.33（m，5H），4.47（s，2H），3.63-3.61（m，3H），3.52-3.49（m，1H），2.62-2.45（m，2H），2.15-1.85（m，2H），1.57-1.25（m，3H），1.00-0.98（m，3H）。
第三步。
2-（2-（苄氧基）乙基）戊烷-1,3-二醇。
在氮氣保護，0℃將氫化鋁鋰（323 mg，8.27 mmol）緩慢加入2-（2-（苄氧基）乙基）-3-羥基戊酸甲酯（2.00 g，7.52 mmol）的四氫呋喃（100 mL）溶液中。反應液在0℃攪拌1小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水（0.33 mL）、15%氫氧化鈉溶液（0.33 mL）及水（0.99 mL）。過濾，濾液減壓濃縮得到產物2-（2-（苄氧基）乙基）戊烷-1,3-二醇（1.50 g，黃色油狀），產率：76%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.36-7.28（m，5H），4.52（s，2H），3.66-3.57（m，5H），1.73–1.69（m，5H），1.00-0.95（m，3H）。
第四步。
2-（2-（苄氧基）乙基）-3-羥基戊基甲磺酸酯。
將2-（2-（苄氧基）乙基）戊烷-1，3-二醇（1.50 g，6.30 mmol）及三乙胺（1.91 g，18.9 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯（846 mg，7.56 mmol）。反應液緩慢升至25℃，攪拌0.5小時。加入水（20 mL）淬滅反應，用二氯甲烷萃取（30 mL x 3）。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液（20 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.4）得到產物2-（2-（苄氧基）乙基）-3-羥基戊基甲磺酸酯（1.50 g，黃色油狀物），產率：74%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.34-7.27（m，5H），4.50（s，2H），4.32-4.26（m，2H），3.60-3.50（m，3H），3.00（s，3H），1.96-1.70（m，5H），0.98-0.94（m，3H）。
第五步。
3-（2-（苄氧基）乙基）-2-乙基氧雜環丁烷。
0℃下，將氫化鈉（228 mg，9.49 mmol）加入到2-（2-（苄氧基）乙基）-3-羥基戊基甲磺酸酯（1.50 g，4.75 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中。反應液緩慢升至 25℃，攪拌12個小時。加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。有機相用飽和食鹽水洗滌（20 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化（15：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到3-（2-（苄氧基）乙基）-2-乙基氧雜環丁烷（800 mg，無色油狀），產率：77%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.37-7.28（m，5H），4.60-4.58（m，1H），4.57-4.56（m，1H），4.48（s，2H），4.44-4.25（m，1H），3.49-3.44（m，2H），2.77-2.75（m，1H），1.98-1.94（m，2H），1.74-1.63（m，2H），0.92-0.88（m，3H）。
第六步。
2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙醇。
將3-（2-（苄氧基）乙基）-2-乙基氧雜環丁烷（800 mg，3.64 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入三氯化鐵（1.17 g，7.27 mmol）。反應液在25℃，氮氣保護下，攪拌0.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，矽膠柱色譜法分離純化（3：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙醇（60.0 mg，無色油狀物），產率：13%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=3.85-3.82（m，3H），3.77-3.75（m，2H），2.08-2.03（m，2H），1.61-1.52（m，3H），1.05-0.96（m，3H）。
第七步。
2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙基甲磺酸酯。
將2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙醇（60.0 mg，0.463 mmol）及三乙胺（93.0 mg，0.923 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯（62.2 mg，0.556 mmol）。反應液緩慢升至25℃，攪拌0.5小時。加入水（5 mL）淬滅反應，用二氯甲烷萃取（10 mL x 3）。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙基甲磺酸酯（40.0 mg，黃色油狀物），產率：42%。
第八步。
1-（2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙基甲磺酸酯（40.0 mg，0.192 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（34.6 mg，0.192 mmol）、碘化鉀（3.5 mg，0.019 mmol）和碳酸鉀（53.0 mg，0.384 mmol）溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺（2 mL）中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-（2-（2-乙基氧雜環丁烷-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（3.0 mg），產率：5%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.52（s，1H），4.17-4.14（m，1H），4.00（s，3H），3.98-3.96（m，1H），3.86-3.85（m，2H），3.59（s，3H），3.58-3.57（m，1H），2.41-2.39（m，1H），1.95-1.94（m，1H），1.85-1.81（m，1H），1.60-1.55（m，2H），1.00-0.96（m，3H）。
MS-ESI計算值[M + H]+ 293，實測值293。
實施例6。
3,7-二甲基-1-[3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙基]嘌呤-2,6-二酮。
第一步。
3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙-2-烯酸乙酯。
將乙基-2-乙氧基磷酸乙酯（4.03 g，17.9 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，0℃下加入鈉氫（719 mg，17.9 mmol），反應0.5小時後加入3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛（900 mg，8.99 mmol），室溫反應2小時。加入飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法分離純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf值 = 0.2）得到3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙-2-烯酸乙酯（800 mg，黃色油狀），產率：52%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.27（d，J = 16.0 Hz，1H），5.93（d，J = 16.0 Hz，1H），4.67（d，J = 6.0 Hz，2H），4.48（d，J = 6.0 Hz，2H），4.20（q，J = 7.2 Hz，2H），1.53（s，3H），1.29（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 171，實測值171。
第二步。
乙基-3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙酸乙酯。
將3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙-2-烯酸乙酯（550 mg，3.23 mmol）、濕鈀碳（100 mg，3.23 mmol）混合溶於四氫呋喃（30 mL）中，氫氣（15 psi）氛圍下反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到乙基-3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙酸乙酯（500 mg，黃色油狀），產率：90%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.45（d，J = 6.0 Hz，2H），4.33（d，J = 6.0 Hz，2H），4.14（q，J = 7.2 Hz，2H），2.35（t，J = 4.8 Hz，2H），1.98（t，J = 4.8 Hz，2H），1.31（s，3H），1.25（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 173，實測值173。
第三步。
3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙-1-醇。
將乙基-3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙酸乙酯（550 mg，3.19 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，0℃下，加入四氫鋰鋁（242 mg，6.38 mmol），反應1小時。加入水（10 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯萃取（10 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙-1-醇（250 mg，無色油狀），產率：60%。
MS-ESI計算值[M + H]+ 131，實測值131。
第四步。
3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙基甲磺酸酯。
將3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙-1-醇（250 mg，1.92 mmol）和三乙胺（583 mg，5.76 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，0℃下加入甲烷磺醯氯（659 mg，5.76 mmol）。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應。用二氯甲烷萃取（10 mL x 3）。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙基甲磺酸酯（200 mg，黃色油狀），產率：50%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.47（d，J = 6.0 Hz，2H），4.37（d，J = 6.0 Hz，2H），4.28（t，J = 6.4 Hz，2H），3.09（s，3H），1.71-1.50（m，4H），1.31（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 209，實測值209。
第五步。
3,7-二甲基-1-[3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙基]嘌呤-2,6-二酮。
將3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙基甲磺酸酯（200 mg，0.960 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（173 mg，0.960 mmol）、碘化鉀（15.9 mg，0.0960 mmol）和碳酸鉀（265 mg，1.92 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮用製備型高效液相色譜純化，得到3,7-二甲基-1-[3-（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）丙基]嘌呤-2,6-二酮（50.0 mg），產率：18%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.89（s，1H），4.46（d，J = 6.0 Hz，2H），4.36（d，J = 6.0 Hz，2H），4.03-3.95（m，5H），3.55（s，3H），1.74-1.61（m，4H），1.31（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 293，實測值293。
實施例7。
3,7-二甲基-1-（（四氫呋喃-2-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將混合物3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（538 mg，2.99 mmol）、2-（氯甲基）四氫呋喃（300 mg，2.49 mmol）、碳酸鉀（688 mg，4.98 mmol）和碘甲烷（41.0 mg，0.25 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應液加熱至130℃反應3小時。反應液減壓濃縮用製備高效液相色譜法分離純化得到3,7-二甲基-1-（（四氫呋喃-2-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（50.0 mg），產率：8%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.87（s，1H），4.36-4.28（m，1H），4.23-4.16（m，1H），3.97（s，3 H），3.93-3.83（m，2H），3.76-3.69（m，1H），3.53（s，3H），2.07-1.86（m，3H），1.79-1.69（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 265，實測值265。
實施例8。
第一步。
（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯。
將（四氫呋喃-3-基）甲醇（56.0 mg，0.552 mmol）和三乙胺（111 mg，1.10 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，0℃條件下加入甲烷磺醯氯（94.9 mg，0.829 mmol）。反應液於室溫攪拌2小時後，加入二氯甲烷（20 mL）稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（4：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（90.0 mg，無色油狀物），產率：90%。
MS-ESI計算值[M + H]+ 181，實測值181。
第二步。
3,7-二甲基-1-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（90.0 mg，0.510 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（20 mL）中，反應液於室溫條件下加入3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（92.7 mg，0.520 mmol）、碳酸鉀（107 mg，0.780 mmol）和碘化鉀（86.3 mg，0.520 mmol）。反應液加熱至100℃，反應2小時，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得3,7-二甲基-1-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（80.0 mg），產率：60%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.49（s，1H），3.95-3.93（m，1H），3.88（s，3H），3.86（m，2H），3.66-3.60（m，2H），3.46-3.45（m，1H），3.42（s，3H），2.62-2.57（m，1H），1.86-1.82（m，1H），1.63-1.58（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 265，實測值265。
實施例9。
3,7-二甲基-1-[2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙基]嘌呤-2,6-二酮。
第一步。
2-（2-甲基-3-亞基）乙酸乙酯。
將乙基-2-乙氧基磷酸乙酯（2.24 g，9.98 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，0℃下加入鈉氫（399 mg，9.98 mmol），反應0.5小時後加入2-甲基四氫呋喃-3-酮（500 mg，4.99 mmol），室溫反應2小時。加入飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯萃取（30 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法分離純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf值 = 0.6）得到2-（2-甲基-3-亞基）乙酸乙酯（400 mg，黃色油狀），產率：47%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=5.76（s，1H），4.45-4.42（m，1H），4.19（q，J = 7.2 Hz，2H），4.12-4.09（m，1H），3.80-3.76（m，1H），3.17–3.11（m，1H），2.98-2.92（m，1H），1.34（d，J = 6.0 Hz，3H），1.28（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 171，實測值171。
第二步。
2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙酸乙酯。
將2-（2-甲基-3-亞基）乙酸乙酯（1.70 g，9.99 mmol）、濕鈀碳（100 mg，3.23 mmol）混合溶於四氫呋喃（30 mL）中，氫氣（15 psi）氛圍下反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到乙基-2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙酸乙酯（1.50 g，黃色油狀）。產率：87%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.17（q，J = 7.2 Hz，2H），3.92-3.55（m，3H），2.62-2.10（m，4H），1.72-1.64（m，1H），1.32-1.22（m，6H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 173，實測值173。
第三步。
2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙醇。
將2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙酸乙酯（250 mg，1.45 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，0℃下，加入四氫鋰鋁（61.0 mg，1.61 mmol），反應1小時。加入水（10 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯萃取（10 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙醇（180 mg，無色油狀），產率：95%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=3.96-3.51（m，5H），2.26-2.08（m，2H），1.77-1.62（m，2H），1.48-1.35（m，1H），1.31-1.13（m，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 131，實測值131。
第四步。
2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙基甲磺酸酯。
將2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙醇（180 mg，1.38 mmol）和三乙胺（280 mg，2.77 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，0℃下加入甲烷磺醯氯（310 mg，2.71 mmol）。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應。用二氯甲烷萃取（10 mL x 3）。合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙基甲磺酸酯（200 mg，黃色油狀），產率：69%。
MS-ESI計算值[M + H]+ 209，實測值209。
第五步。
3,7-二甲基-1-[2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙基]嘌呤-2,6-二酮。
將2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙基甲磺酸酯（200 mg，0.960 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（173 mg，0.960 mmol）、碘化鉀（16.0 mg，0.0960 mmol）和碳酸鉀（200 mg，1.45 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用製備型高效液相色譜純化，得到3,7-二甲基-1-[2-（2-甲基四氫呋喃-3-基）乙基]嘌呤-2,6-二酮（20.0 mg），產率：7%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.86（s，1H），4.13-4.03（m，3H），3.99（s，3H），3.95-3.44（m，2H），3.52（s，3H），2.22-1.65（m，4H），1.60-1.53（m，1H），1.25-1.02（m，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 293，實測值293。
實施例10。
3,7-二甲基-1-（（四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
（四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯。
將四氫吡喃-4-基甲醇（500 mg，4.30 mmol）和三乙胺（870 mg，8.60 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，0℃下加入甲烷磺醯氯（985 mg，8.60 mmol）。25℃反應1小時。加入水（10 mL）淬滅反應。用二氯甲烷萃取（10 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（700 mg，黃色油狀），產率：84%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.10（d，J = 6.4 Hz，2H），3.99-3.96（m，2H），3.48-3.42（m，2H），3.09（s，3H），2.05-2.03（m，1H），1.72-1.67（m，2H），1.43-1.39（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 195，實測值195。
第二步。
3,7-二甲基-1-（（四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
將（四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（700 mg，3.60 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（649 mg，3.60 mmol）、碘化鉀（119 mg，0.720 mmol）和碳酸鉀（995 mg，7.20 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（20 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用甲醇（10 mL）洗滌得到3,7-二甲基-1-（（四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（200 mg），產率：20%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.88（s，1H），3.99（s，3H），3.96-3.91（m，4H），3.54（s，3H），3.40-3.36（m，2H），2.10-2.07（m，1H），1.60-1.56（m，2H），1.46-1.40（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 279，實測值279。
實施例11。
3,7-二甲基-1-（（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
3,7-二甲基-1-（2-（3-甲基四氫呋喃-3-基）乙基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
4-甲基四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯。
將四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯（2.50 g，17.3 mmol）溶於無水四氫呋喃（50 mL）中，在氮氣保護，-78℃時緩慢滴加二異丙基氨基鋰溶液（2 M正己烷溶液，10.4 mL，20.8 mmol），反應液在-78℃攪拌1小時。緩慢加入碘甲烷（4.92 g，34.7 mmol），繼續攪拌1小時。加入水（20 mL）淬滅反應。反應液用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.4）得到4-甲基四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯（1.20 g，黃色油狀物），產率：44%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=3.79-3.75（m，2H），3.71（s，3H），3.48-3.42（m，2H），2.06-2.02（m，2H），1.51-1.44（m，2H），1.20（s，3H）。
第二步。
（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲醇。
將4-甲基四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯（1.20 g，7.59 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，0℃下加入四氫鋁鋰（576 mg，15.2 mmol）。反應液升溫至25℃，攪拌1小時。加水（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化（1：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.2），得到（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲醇（700 mg，黃色油狀物），產率：71%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=3.75-3.71（m，2H），3.68-3.66（m，2H），3.33（s，2H），1.62-1.55（m，2H），1.31-1.26（m，2H），1.03（s，3H）。
第三步。
（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯。
將（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲醇（700 mg，5.38 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，在0℃下加入三乙胺（1.09 g，10.8 mmol）和甲烷磺醯氯（739 mg，6.46 mmol）。反應液在0℃下反應2小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液（10 mL）淬滅，用二氯甲烷（50 mL x 3）萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液（50 mL x 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（700 mg，黃色油狀物），產率：63%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.08（s，2H），3.73-3.71（m，2H），3.68-3.65（m，2H），3.08（s，3H），1.66-1.59（m，2H），1.39-1.35（m，2H），1.12（s，3H）。
第四步。
3,7-二甲基-1-（（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
3,-二甲基-1-（2-（3-甲基四氫呋喃-3-基）乙基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（300 mg，1.44 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（259 mg，1.44 mmol）、碘化鉀（23.9 mg，0.144 mmol）和碳酸鉀（239 mg，1.73 mmol）溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液加熱至130℃，微波反應2小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到3,7-二甲基-1-（（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（異構體1）（80.0 mg），產率：19%，和3,7-二甲基-1-（2-（3-甲基四氫呋喃-3-基）乙基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（異構體2）（90.0 mg），產率：24%。
3,7-二甲基-1-（（4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.87（s，1H），3.97（s，3H），3.96（s，2H），3.78-3.74（m，2H），3.66-3.64（m，2H），3.33（s，3H），1.68-1.62（m，2H），1.35-1.31（m，2H），1.02（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 293，實測值293。
3,7-二甲基-1-（2-（3-甲基四氫呋喃-3-基）乙基）-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.87（s，1H），4.04-3.99（m，2H），3.92（s，3H），3.90-3.89（m，2H），3.61-3.33（m，5H），1.97-1.93（m，1H），1.77-1.70（m，3H），1.02（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 293，實測值293。
實施例12。
1-（（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
1-（2-（3-乙基四氫-呋喃-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
4-乙基四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯。
將四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯（2.50 g，17.3 mmol）溶於無水四氫呋喃（50 mL）中，在氮氣保護，-78℃時緩慢滴加二異丙基氨基鋰溶液（2 M正己烷溶液，10.4 mL，20.8 mmol），反應液在-78℃攪拌1小時。緩慢加入碘乙烷（5.41 g，34.7 mmol），繼續攪拌1小時。加入水（20 mL）淬滅反應。反應液用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.4）得到4-乙基四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯（1.00 g，黃色油狀），產率：33%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=3.84-3.81（m，2H），3.73（s，3H），3.47-3.40（m，2H），2.10-2.06（m，2H），1.53-1.28（m，2H），0.85-0.81（m，2H），1.20（t，J = 7.2 Hz，3H）。
第二步。
（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲醇。
將4-乙基四氫-2H -吡喃-4-羧酸甲酯（1.00 g，5.81 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，0℃下加入四氫鋁鋰（220 mg，5.81 mmol）。反應液升溫至25℃，攪拌1小時。加水（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化（1：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.2），得到（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲醇（600 mg，黃色油狀物），產率：72%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=3.75-3.66（m，4H），3.45（s，2H），1.54-1.50（m，4H），1.42-1.38（m，2H），0.88-0.84（m，3H）。
第三步。
（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯。
將（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲醇（600 mg，4.16 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，在0℃下加入三乙胺（843 mg，8.32 mmol）和甲烷磺醯氯（572 mg，4.99 mmol）。反應液在0℃下反應2小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液（10 mL）淬滅，用二氯甲烷（50 mL x 3）萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液（50 mL x 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（600 mg，黃色油狀物），產率：65%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.12（s，2H），3.71-3.69（m，4H），3.11（s，3H），1.61-1.52（m，4H），1.28-1.24（m，2H），0.93-0.89（m，3H）。
第四步。
1-（（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
1-（2-（3-乙基四氫-呋喃-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（300 mg，1.35 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（243 mg，1.35 mmol）、碘化鉀（22.4 mg，0.135 mmol）和碳酸鉀（224 mg，1.62 mmol）溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液加熱至130℃，微波反應2小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-（（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（異構體1）（120 mg），產率：29%，和1-（2-（3-乙基四氫-呋喃-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（異構體2）（80.0 mg），產率：19%。
1-（（4-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.88（s，1H），4.03（s，2H），3.98（s，3H），3.73-3.72（m，2H），3.65-3.63（m，2H），3.53（s，3H），1.62-1.52（m，4H），1.52-1.43（m，2H），0.98-0.94（m，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 307，實測值307。
1-（2-（3-乙基四氫-呋喃-3-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.87（s，1H），4.00-3.98（m，5H），3.87-3.86（m，2H），3.63-3.61（m，2H），3.56（s，3H），1.90-1.80（m，1H），1.75-1.72（m，3H），1.58-1.54（m，2H），1.05-1.01（m，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 307，實測值307。
實施例13。
3,7-二甲基-1-（2-（四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將4-（2-溴乙基）四氫-2H -吡喃（200 mg，1.00 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（186 mg，1.00 mmol）、碘化鉀（17.0 mg，0.100 mmol）及碳酸鉀（414 mg，3.00 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，反應液加熱至130℃反應3小時。反應液冷卻至25℃，加入飽和食鹽水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（50 mL x 3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效製備板純化（乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到產物3,7-二甲基-1-（2-（四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（224 mg），產率：77%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.86（s，1H），4.06-4.01（m，2H），3.97（s，3H），3.92（dd，J = 12，3.2 Hz，2H），3.53（s，3H），3.44-3.38（m，2H），1.73（d，J = 12.8 Hz，2H），1.61-1.55（m，3H），1.38-1.24（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 293，實測值293。
實施例14。
1-[2-（（2S,6S）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）-乙基]-3,7-二甲基-1H -2,6（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
2-甲基-2H -吡喃-4（3H ）-酮。
（E ）-（（4-甲氧基-1,3-二烯-2-基）氧基）三甲基矽烷（5.00 g，29.0 mmol）和乙醛（55.0 g，58.0 mmol）溶於無水乙醚（50 mL）中，在-78℃下加入三氟化硼乙醚（4.33 g，30.5 mmol），反應在-78℃攪拌2.5小時。加入飽和溶液氯化銨（40 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL x 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.6），得到2-甲基-2H -吡喃-4（3H ）-酮（1.25 g，黃色油狀物），產率：38%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.75（d，J = 6.4 Hz，1H），5.65（d，J = 6.4 Hz，1H），4.63-4.58（m，1H），2.59-2.45（m，2H），1.46（d，J = 3.2 Hz，3H）。
第二步。
（2S ,6S ）-2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-酮。
甲基鋰（1.6 M乙醚溶液，20.9 mL，33.4 mmol）在0℃下溶於無水乙醚（30 mL）溶液中，氮氣保護下加入碘化亞銅（4.25 g，22.3 mmol）。反應液在0℃下反應0.5小時。緩慢加入2-甲基-2H -吡喃-4（3H ）-酮（1.25 g，11.2 mmol）的乙醚（5 mL）溶液。反應液升溫至20℃，攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL x 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經由矽膠柱色譜法分離純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.3），得到（2S ,6S ）-2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-酮（400 mg，黃色固體），產率：29%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.36-4.31（m，2H），2.58-2.53（m，2H），2.28-2.25（m，2H），1.25（d，J = 6.0 Hz，6H）。
第三步。
（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-亞基）-乙酸乙酯。
將三苯基膦乙酸乙酯（3.26 g，9.37 mmol）溶於無水甲苯（10 mL）中，加入（（2S ,6S ）-2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-酮（400 mg，3.13 mmol）。反應液加熱至110℃，反應72小時。冷卻至20℃，加水（50 mL）淬滅，用乙酸乙酯（20 mL x 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.7）純化，得到（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-亞基）-乙酸乙酯（200 mg，黃色油狀物），產率：32%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=5.77（s，1H），4.14-4.07（m，4H），2.98-2.97（m，1H），2.84-2.82（m，1H），2.44-2.40（m，1H），2.11-2.09（m，1H），1.28-1.25（m，3H），1.18-1.16（m，6H）。
第四步。
（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-乙酸乙酯。
將（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-亞基）-乙酸乙酯（200 mg，1.01 mmol）溶解在乙酸乙酯（20 mL）溶液中，加入濕鈀碳（10%，20.0 mg）。反應液在25℃，氫氣氣球壓力下，攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-乙酸乙酯（150 mg，黃色油狀物），產率：75%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.20-4.10（m，3H），3.83-3.82（m，1H），2.28-2.21（m，3H），1.72-1.69（m，1H），1.58-1.55（m，1H），1.31-1.30（m，1H），1.28-1.26（m，6H），1.12-1.11（m，1H），1.02-1.01（m，3H）。
第五步。
2-（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-乙醇。
將（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-乙酸乙酯（150 mg，0.750 mmol）溶於無水四氫呋喃（2 mL）中，0℃下加入四氫鋁鋰（57.0 mg，1.50 mmol）。反應液升溫至25℃，攪拌1小時。加水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（10 mL x 3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備TLC板分離純化（3：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5），得到2-（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-乙醇（70.0 mg，黃色油狀物），產率：86%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.20-4.18（m，1H），3.83-3.81（m，1H），3.64-3.61（m，2H），1.99-1.98（m，1H），1.70-1.68（m，1H），1.55-1.53（m，1H），1.47-1.42（m，3H），1.31-1.29（m，3H），1.13-1.11（m，3H），0.85-0.82（m，1H）。
第六步。
2-（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯。
將2-（2,6-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-乙醇（150 mg，0.949 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，在0℃下加入三乙胺（287 mg，2.85 mmol）和甲烷磺醯氯（213 mg，1.90 mmol）。反應液在25℃下反應2小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液（10 mL）淬滅，用二氯甲烷（10 mL x 3）萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（200 mg，黃色油狀物），產率：90%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=4.33-4.30（m，2H），4.23-4.20（m，1H），3.85-3.82（m，1H），3.08（s，3H），2.03-2.14（m，1H），1.68-1.67（m，1H），1.65-1.63（m，2H），1.58-1.56（m，1H），1.41-1.39（m，1H），1.31-1.29（m，3H），1.14-1.12（m，3H），0.89-0.86（m，1H）。
第七步。
1-[2-（（2S,6S）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）-乙基]-3,7-二甲基-1H -2,6（3H ,7H ）-二酮。
將2-（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（100 mg，0.424 mmol）、3,7-二甲基-3,7-二氫-嘌呤-2,6-二酮（83.9 mg，0.466 mmol）、碘化鉀（7.4 mg，0.047 mmol）和碳酸鉀（109 mg，0.790 mmol）溶解在N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應液加熱至120℃，反應3小時。反應冷卻至20℃，過濾，濾液用製備高效液相色譜分離純化，得到1-[2-（（2S,6S）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）-乙基]-3,7-二甲基-1H -2,6（3H ,7H ）-二酮（40.0 mg），收率：30%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.14（s，1H），4.21-4.18（m，1H），4.07-4.05（m，2H），4.01（s，3H），3.82-3.81（m，1H），3.54（s，3H），1.85-1.66（m，1H），1.55-1.51（m，2H），1.40-1.39（m，2H），1.29-1.28（m，1H），1.27-1.26（m，3H），1.12-1.11（m，3H），0.89-0.86（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 321，實測值321。
實施例15。
1-（2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
3-乙基二氫-2H -吡喃-4-（3H ）-酮。
將二氫-2H -吡喃-4-（3H ）-酮（5.00 g，50.0 mmol）和六甲基磷醯胺（8.95 g，50.0 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）中，-78℃條件下緩慢滴加二異丙基胺基鋰（50 mL，2.0 M四氫呋喃溶液，100 mmol），在-78℃條件下攪拌30分鐘。反應液於0℃條件下加入碘乙烷（16.2 g，75.0 mmol）攪拌2小時。反應液中加入水（15 mL）、乙酸乙酯（40 mL x 3）萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到3-乙基二氫-2H -吡喃-4-（3H ）-酮（1.20 g，無色油狀物），產率：19%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=4.15-4.11（m，2H），3.77-3.76（m，1H），3.47-3.42（m，1H），2.45-2.40（m，3H），1.80-1.78（m，2H），0.91（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 129，實測值129。
第二步。
乙基-2-（3-乙基二氫-2H -吡喃-4（3H ）-亞基）乙酸乙酯。
將3-乙基二氫-2H -吡喃-4（3H ）-酮（600 mg，4.68 mmol）和乙基-2-（二乙氧基磷醯基）乙酸乙酯（1.15 g，5.15 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL），反應液於0℃條件下加入氫化鈉（224 mg，9.36 mmol）。室溫攪拌30分鐘後，反應液在0℃條件下加入水（10 mL）。反應液中加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，有機相用水（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.7）得到乙基-2-（3-乙基二氫-2H -吡喃-4（3H ）-亞基）乙酸乙酯（800 mg，黃色油狀物），產率：86%。MS-ESI計算值[M + H]+ 199，實測值199。
第三步。
2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙酸乙酯。
將乙基-2-（3-乙基二氫-2H -吡喃-4（3H ）-亞基）乙酸乙酯（800 mg，4.04 mmol）溶於甲醇（40 mL）中，室溫條件下加入濕鈀碳（10%，0.02 g）。反應體系加氫氣球置換3次，然後室溫反應2小時，反應液過濾濃縮得到2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙酸乙酯（600 mg，黃色油狀物），產率：74%。MS-ESI計算值[M + H]+ 201，實測值201。
第四步。
2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙醇。
將2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙酸乙酯（600 mg，3.00 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL）中，在0℃條件下加入氫化鋰鋁（170 mg，4.50 mmol），室溫攪拌2小時後，反應液中分別加入水（0.2 mL）、15%氫氧化鈉（0.2 mL）和水（0.6 mL），攪拌20分鐘，反應液中加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，有機相用水（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙醇（400 mg，黃色油狀物），產率：84%。
MS-ESI計算值[M + H]+ 159，實測值159。
第五步。
2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯。
將2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙醇（474 mg，3.00 mmol）和三乙胺（455 mg，4.50 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，反應液於0℃條件下加入甲磺醯氯（412 mg，3.60 mmol）。0℃條件下攪拌2小時，反應液中加入二氯甲烷（30 mL）稀釋，有機相用水（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（600 mg，黃色油狀物）產率：85%。
MS-ESI計算值[M + H]+ 237，實測值237。
第六步。
1-（2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
將2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（400 mg，1.69 mmol）和3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（305 mg，1.69 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（20 mL）中，室溫條件下加入碳酸鉀（467 mg，3.38 mmol）和碘化鉀（28.0 mg，0.169 mmol）。反應液於100℃條件下攪拌2小時，反應液冷卻至室溫濃縮，加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，有機相用水（20 mL x 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得1-（2-（3-乙基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（200 mg），產率：37%。
1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.49（s，1H），3.97-3.95（m，5H），3.83-3.77（m，2H），3.43（s，3H），3.42-3.35（m，2H），1.79-1.41（m，8H），0.91-0.82（m，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 321，實測值321。
實施例16。
1-（2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯。
將2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙醇（100 mg，0.630 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（122 mg，0.940 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，0o C下加入甲烷磺醯氯（86.9 mg，0.750 mmol）。反應液於25℃攪拌0.5小時後，加入二氯甲烷稀釋（20 mL），用飽和碳酸氫鈉洗滌（30 mL x 2），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（180 mg，黃色油狀物），收率：100%。
第二步。
1-（2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（180 mg，0.760 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中，反應液於25℃條件下加入3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（146 mg，0.800 mmol）、碘化鉀（13.0 mg，0.0800 mmol）和碳酸鉀（211 mg，1.60 mmol）。反應液加熱至120℃反應2小時，加入乙酸乙酯（30 mL）稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌（20 mL x 2），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色油狀物，經高效液相色譜法分離純化得到1-（2-（2-甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（50.0 mg），收率：20%。
1 H NMR：（400MHz，Methanol-d4 ）δ=7.87（s，1H），4.05-3.96（m，6H），3.54-3.19（m，5H），1.80-1.45（m，8H），0.98-0.92（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 321，實測值321。
實施例17。
3,7-二甲基-1-（2-嗎啡啉乙基）-嘌呤-2,6-二酮。
在室溫下，向混合物1-（3-氯丙基）-3,7-二甲基-嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（71.9 mg，0.826 mmol）和嗎啡啉（50.0 mg，0.207 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中加入碳酸鉀（138 mg，1.03 mmol）和碘化鉀（86.3 mg，0.517 mmol）。反應液在90℃攪拌4個小時。加入水（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（5 mL x 3）。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到3,7-二甲基-1-（2-嗎啡啉乙基）-嘌呤-2,6-二酮（15.0 mg），產率：25%。1 H NMR：（400MHz，Methonal-d4 ）δ=7.86（s，1H），4.16（t，J = 6.4 Hz，2H），3.97（s，3H），3.68-3.65（m，4H），3.52（s，3H），2.65-2.57（m，6H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 294，實測值294。
實施例18。
1（（4-甲氧基苯基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
4-甲氧基環己烷羧酸甲酯。
將4-甲氧基環己烷甲酸（300 mg，1.90 mmol）溶於甲醇（7 mL）中，在0℃下緩慢加入二氯亞碸（1.13 g，9.50 mmol），反應液室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，得到粗產品4-甲氧基環己烷羧酸甲酯（283 mg，黃色油狀），產率：86%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=3.65（s，3H），3.41-3.35（m，1H），3.30（s，3H），2.44-2.38（m，1H），1.84-1.75（m，4H），1.67-1.54（m，4H）。
第二步。
（4-甲氧基環己基）甲醇。
0℃時，在氮氣保護下將四氫鋁鋰（92.8 mg，2.45 mmol）緩慢加入溶有甲基-4-甲氧基環己烷羧酸（280 mg，1.63 mmol）的四氫呋喃（7 mL）中，反應室溫攪拌4小時，反應液用冰水浴中冷卻至0℃，依次緩慢加入水（0.1 mL）、15%氫氧化鈉（0.1 mL）及水（0.3 mL）。反應液升溫至室溫後攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃（8 mL x 2）洗滌，濾液減壓濃縮得（4-甲氧基環己基）甲醇（213 mg，黃色油狀），產率：91%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=3.49-3.45（m，1H），3.39-3.37（m，2H），3.32（s，3H），1.95-1.80（m，3H），1.56-1.48（m，4H），1.36-1.27（m，2H）。
第三步。
（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯。
將（4-甲氧基環己基）甲醇（210 mg，1.46 mmol）、三乙胺（443 mg，4.38 mmol）溶於二氯甲烷（7 mL）中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯（250 mg，2.19 mmol）。反應液室溫攪拌過夜，加入水，用二氯甲烷（50 mL x 3）萃取，有機相用飽和食鹽水（25 mL x 2）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用矽膠柱色譜法純化（5：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.4）得到產物（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（240 mg，黃色油狀），產率：74%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=4.07（d，J = 6.4 Hz，2H），3.51-3.47（m，1H），3.32（s，3H），3.07（s，3H），1.98-1.92（m，2H），1.85-1.78（m，1H），1.63-1.36（m，6H）。
第四步。
1-（（4-甲氧基環己基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（240 mg，1.08 mmol）、3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（233 mg，1.30 mmol）及碘化鉀（17.9 mg，0.108 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸鉀（298 mg，2.16 mmol），反應130℃加熱回流4小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物1-（（4-甲氧基環己基）甲基）-3,7-二甲基-1H -嘌呤-2,6-（3H ,7H ）-二酮（67.0 mg），產率：20%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.88（s，1H），3.99（s，3H），3.89（d，J = 7.2 Hz，2H），3.54（s，3H），3.47-3.42（m，1H），3.32（s，3H），1.94-1.87（m，3H），1.47-1.39（m，6H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 307，實測值307。
實施例19。
3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將3-甲基-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（200 mg，0.806 mmol）、3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（97.2 mg，0.806 mmol）及碘化鉀（13.4 mg，0.0806 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸鉀（223 mg，1.61 mmol），反應130℃加熱回流2.5小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（48.0 mg），產率：18%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.09（s，1H），5.25-5.18（m，2H），4.75（d，J = 6.4 Hz，2H），4.23（d，J = 6.4 Hz，2H），4.15（s，2H），3.56（s，3H），1.35（s，3H）。MS-ESI計算值[M +H]+ 333，實測值333。
實施例20。
1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3-甲基-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤2,6（3H ,7H ）-二酮。
將3-甲基-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（100 mg，0.4 mmol）、碘化鉀（7.0 mg，0.040 mmol）及碳酸鉀（165 mg，1.20 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應加熱至130℃反應1小時，加入2-（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（50.0 mg，0.200 mmol），在130℃繼續反應2.5小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3-甲基-7-（2,2,2-三氟乙基）-1H -嘌呤2,6（3H ,7H ）-二酮（68.0 mg），產率：87%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.08（s，1H），5.27-5.21（m，2H），4.22-4.15（m，1H），4.10-4.03（m，2H），3.80-3.75（m，1H），3.57（s，3H），1.95-1.30（m，7H），1.28（d，J = 6.8 Hz，3H），1.12（d，J = 6.8 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 389，實測值389。
實施例21。
1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）基-7-異丙基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將2-（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（100 mg，0.424 mmol）、7-異丙基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（100 mg，0.466 mmol）、碘化鉀（7.4 mg，0.047 mmol）和碳酸鉀（109 mg，0.790 mmol）溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應液加熱至120℃，攪拌3小時。反應冷卻至20℃，過濾，濾液用製備高效液相色譜分離純化，得到1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）基-7-異丙基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（70.0 mg），收率：46%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.92（s，1H），5.21-5.15（m，1H），4.21-4.09（m，1H），4.08-4.06（m，2H），4.05-4.04（m，1H），3.58（s，3H），1.86-1.80（m，1H），1.68-1.66（m，2H），1.65-1.64（m，6H），1.57-1.55（m，2H），1.54-1.52（m，1H），1.30-1.28（m，3H），1.13-1.12（m，3H），0.90-0.87（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 349，實測值349。
實施例22。
7-（環丙基甲基）-3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
7-（環丙基甲基）-3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將7-（環丙基甲基）-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（250 mg，1.14 mmol）、3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（137 mg，1.14 mmol）及碘化鉀（18.9 mg，0.114 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸鉀（315 mg，2.28 mmol），反應130℃加熱回流2.5小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物7-（環丙基甲基）-3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（55.0 mg），產率：16%。1 H NMR：（400 M Hz，Methonal-d 4 ）δ=8.01（s，1H），4.76（d，J = 6.4 Hz，2H），4.24-4.18（m，4H），4.14（s，2H），3.55（s，3H），1.39-1.33（m，4H），0.62-0.56（m，2H），0.48-0.43（m，2H）。MS-ESI計算值[M +H]+ 305，實測值305。
實施例23。
7-（環丙基甲基-1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（100 mg，0.424 mmol）和7-（環丙基甲基）-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（102 mg，0.466 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL），在氮氣保護下加入碳酸鉀（109 mg，0.790 mmol）和碘化鉀（7.4 mg，0.047 mmol）。反應液加熱至120℃，攪拌3小時。冷卻至20℃後，將混合物過濾，濾液經由製備高效液相色譜分離純化，得到7-（環丙基甲基）-1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（70.0 mg），收率：46%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.02（s，1H），4.25-4.21（m，3H），4.20-4.19（m，2H），4.08-4.02（m，1H），3.55（s，3H），1.87-1.80（m，1H），1.66-1.56（m，2H），1.54-1.50（m，2H），1.42-1.40（m，2H），1.29-1.27（m，3H），1.13-1.12（m，3H），0.89-0.86（m，1H），0.63-0.60（m，2H），0.49-0.47（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 361，實測值361。
實施例24。
7-（環丙基甲基）-1-（（4-甲氧基環己基）甲基）-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮。
第一步。
7-（環丙基甲基）-1-（（4-甲氧基環己基）甲基）-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（30.0 mg，0.135 mmol）、7-（環丙基甲基）-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮（26.8 mg，0.121 mmol）、碘化鉀（2.2 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（37.3 mg，0.269 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到7-（環丙基甲基）-1-（（4-甲氧基環己基）甲基）-3-甲基-嘌呤-2,6-二酮（20.0 mg），產率：43%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.01（s，1H），4.20（d，J = 7.2 Hz，2H），3.88（d，J = 16.0 Hz，2H），3.56（s，3H），3.34（s，3H），3.17-3.14（m，1H），2.09-2.06（m，2H），1.75-1.73（m，3H），1.41-1.39（m，1H），1.34-1.10（m，4H），0.63-0.61（m，2H），0.48-0.47（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 347，實測值347。
實施例25。
7-異丁基-3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
第一步。
7-異丁基-3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將7-異丁基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（200 mg，0.900 mmol）、3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（109 mg，0.900 mmol）及碘化鉀（14.9 mg，0.0900 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸鉀（249 mg，1.80 mmol），反應130℃加熱回流2.5小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物7-異丁基-3-甲基-1-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（34.0 mg），產率：12%。1 H NMR：（400 M Hz，Methonal-d 4 ）δ=7.95（s，1H），4.75（d，J = 1.2 Hz，2H），4.22（d，J = 6.4 Hz，2H），4.15-4.12（m，4H），3.55（s，3H），2.23-2.12（m，1H），1.35（s，3H），0.92（d，J = 6.8 Hz，6H）。MS-ESI計算值[M +H]+ 307，實測值307。
實施例26。
1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-7-異丁基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮。
將7-異丁基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（90.0 mg，0.400 mmol）、碘化鉀（7.0 mg，0.040 mmol）及碳酸鉀（165 mg，1.20 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應加熱至130℃反應1小時，加入2-（（2S ,6S ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（50.0 mg，0.200 mmol），在130℃繼續反應2.5小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-（2-（（2R ,6R ）-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基）乙基）-7-異丁基-3-甲基-1H -嘌呤-2,6（3H ,7H ）-二酮（71.0 mg），產率：97%。
1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.93（s，1H），4.24-3.98（m，5H），3.86-3.78（m，1H），3.55（s，3H），2.26-2.16（m，1H），1.79-1.77（m，1H），1.72-1.65（m，1H），1.60-1.47（m，2H），1.45-1.38（m，1H），1.28（d，J = 6.8 Hz，3 H），1.12（d，J = 6.8 Hz，3H），0.94-0.88（m，8H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 363，實測值363。
實施例27。
4-甲基-6-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-吡唑-5-甲酸（45.0 g，286 mmol）溶於甲醇（700 mL），0℃下滴加氯化亞碸（102 g，859 mmol）。反應液在25℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，得4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯（49.0 g，白色固體），產率：100%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.53（s，1H），4.06（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 172，實測值172。
第二步。
4-硝基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯（25.0 g，146 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（350 mL），0℃下分批加入氫化鈉（6.43 g，161 mmol）。0℃下攪拌反應1小時，滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（33.9 g，146 mmol）。反應液在25℃下攪拌反應18小時。向反應液中加入水（1.2 L），用乙酸乙酯萃取（300 mL x 2）。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（500 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（5：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.3），得到4-硝基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（8.00 g，無色油狀物），產率：22%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.13（s，1H），5.06（q，J = 8.0 Hz，2H），4.04（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 254，實測值254。
第三步。
4-氨基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（7.50 g，29.6 mmol）溶於甲醇（100 mL），加入乾鈀碳（鈀10%，水1%，750 mg），室溫下，反應液於40 psi 氫氣壓力下反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到4-氨基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（6.30 g，類白色固體），產率：95%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.25（s，1H），5.10（q，J = 8.4 Hz，2H），4.21（s，2H），3.94（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 224，實測值224。
第四步。
4-（2,2,2-三氟乙醯胺）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-氨基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（6.30 g，28.2 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL），氮氣保護下滴加三氟乙酸酐（8.89 g，42.4 mmol），反應液室溫下攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL）淬滅反應，二氯甲烷（100 mL）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得4-（2,2,2-三氟乙醯胺）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（9.20 g粗產品，黃色油狀物）。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.66（s，1H），8.45（s，1H），5.18（q，J = 8.0 Hz，2H），4.06（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 320，實測值320。
第五步。
4-（2,2,2-三氟-N -甲基乙醯胺）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-（2,2,2-三氟乙醯胺）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（9.20 g，28.8 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（50 mL），加入碳酸鉀（5.98 g，43.3 mmol）。反應液加熱至80℃反應1小時。冷卻至室溫，加入碘甲烷（6.14 g，43.2 mmol）。反應液室溫攪拌18小時，然後向反應液中加入水（300 mL），用乙酸乙酯萃取（100 mL x 3）。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（100 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得4-（2,2,2-三氟-N -甲基乙醯胺）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（9.80 g粗產品，黃色油狀物）。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.65（s，1H），5.45-5.15（m，2H），3.93（s，3H），3.29（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 334，實測值334。
第六步。
4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸。
將4-（2,2,2-三氟-N -甲基乙醯胺）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸甲酯（9.90 g，29.7 mmol）溶於四氫呋喃（40 mL）和水（40 mL），加入一水合氫氧化鋰（6.23 g，0.149 mol），室溫攪拌反應18小時。加入二碳酸二三級丁酯（13.0 g，59.4 mmol），反應液室溫下繼續反應6小時，反應液減壓濃縮，用2 N鹽酸水溶液調節pH = 4，過濾，乾燥濾餅，得到4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲酸（8.00 g，白色固體），產率：83%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.58（s，1H），5.25（q，J = 8.0 Hz，2H），3.27（s，3H），1.42（s，9H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 324，實測值324。
第七步。
4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲醯胺。
將4-[三級丁氧基羰基（甲基）氨基]-2-（2,2,2-三氟乙基）吡唑-5-羧酸、2-（7-偶氮苯并三氮唑）-四甲基脲六氟磷酸酯（13.8 g，36.2 mmol）和氯化銨（2.98 g，55.7 mmol）溶於二氯甲烷（120 mL），室溫下滴加三乙胺（4.23 g，41.8 mmol）。反應液室溫攪拌18小時，向反應液中加入水（100 mL），用二氯甲烷（100 mL x 2）萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用乙醇（20 mL），得到4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲醯胺（6.00 g，白色固體），產率：67%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.54（s，1H），5.25（q，J = 8.0 Hz，2H），3.22（s，3H），1.48（s，9H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 323，實測值323。
第八步。
4-（甲基氨基）-2-（2,2,2-三氟乙基）吡唑-5-甲醯胺。
將4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑-5-甲醯胺（5.00 g，15.51 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯（50 mL）。室溫下攪拌反應18小時，減壓濃縮。剩餘物用甲醇（50 mL）溶解，加入碳酸鉀（5.36 g，38.8 mmol），室溫攪拌2小時。減壓濃縮，剩餘物用二氯甲烷（100 mL）萃取，過濾，濾液旋乾，得到4-（甲基氨基）-2-（2,2,2-三氟乙基）吡唑-5-甲醯胺（2.90 g，白色固體），產率：84%。1 H NMR：（400 MHz，Methanol-d 4 ）δ=7.93（s，1H），5.26（q，J = 8.4 Hz，2H），3.13（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 223，實測值223。
第九步。
4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將4-（甲基氨基）-2-（2,2,2-三氟乙基）吡唑-5-甲醯胺（2.70 g，12.2 mmol）和1,1-羰基二咪唑（3.94 g，24.3 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（20 mL），反應液加熱至140℃反應1小時。冷卻至室溫，向反應液中加入水（100 mL），固體析出，過濾收集，烘乾濾餅，得到4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（1.80 g，白色固體），產率：60%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=11.56（s，1H），7.95（s，1H），5.35（q，J = 8.8 Hz，2H），3.33（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 249，實測值249。
第十步。
4-甲基-6-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（70.0 mg，0.282 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（2 mL），加入3-（氯甲基）-3-甲基-氧雜環丁烷（40.8 mg，0.338 mmol）、碳酸鉀（78.0 mg，0.564 mmol）和碘化鉀（56.2 mg，0.338 mmol）。反應液加熱到120℃，攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得4-甲基-6-[（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基]-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（30.0 mg），產率：32%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.57（s，1H），5.21（q，J = 8.0 Hz，2H），4.72（d，J = 6.0 Hz，2H），4.26（d，J = 6.0 Hz，2H），4.16（s，2H），3.52（s，3H），1.40（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 333，實測值333。
實施例28。
6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯。
將（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲醇（1.00 g，8.61 mmol）和三乙胺（1.74 g，17.2 mmol）溶於無水二氯甲烷（15 mL）中，氮氣保護，0℃緩慢加入甲烷磺醯氯（1.28 g，11.2 mmol）。反應液在0℃，攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（20 mL x 2）萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液（50 mL x 2）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（1.30 g，黃色油狀），產率：78%。MS-ESI計算值[M + H]+ 195，實測值195。
第二步。
6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（30.0 mg，0.121 mmol）、（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（35.2 mg，0.181 mmol）、碳酸鉀（33.2 mg，0.242 mmol）和碘化鉀（4.0 mg，0.024 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品用製備高效液相色譜分離純化得到6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（10 mg），產率：24%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.86（s，1H），5.37-5.31（m，2H），4.64（d，J = 6.4 Hz，2H），4.30（d，J = 6.4 Hz，2H），4.14（s，2H），3.54（s，3H），1.84-1.79（m，2H），1.07（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 347，實測值347。
實施例29。
4-甲基-6-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
4-甲基-6-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將四氫呋喃-3-基甲基甲磺酸酯（30.0 mg，0.166 mmol）、4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（41.3 mg，0.166 mmol）、碳酸鉀（46.0 mg，0.333 mmol）和碘化鉀（5.5 mg，0.033 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到4-甲基-6-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（10.0 mg），產率：18%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.83（s，1H），5.38-5.30（m，2H），4.10-4.04（m，2H），3.92-3.87（m，1H），3.78-3.75（m，2H），3.64-3.62（m，1H），3.52（s，3H），2.76-2.72（m，1H），2.04-2.01（m，1H），1.79-1.72（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 333，實測值333。
實施例30。
6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯。
將四氫吡喃-4-基甲醇（1.00 g，8.61 mmol）和三乙胺（1.74 g，17.2 mmol）溶於無水二氯甲烷（20 mL）中，氮氣保護，0℃緩慢加入甲烷磺醯氯（1.28 g，11.2 mmol）。反應液在0℃，攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL）淬滅反應，用二氯甲烷（20 mL x 2）萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液（50 mL x 2）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（1.30 g，黃色油狀），產率：78%。MS-ESI計算值[M + H]+ 195，實測值195。
第二步。
4-甲基-6-（（四氫吡喃-4-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（30.0 mg，0.121 mmol）、（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（35.2 mg，0.181 mmol）、碳酸鉀（33.2 mg，0.242 mmol）和碘化鉀（4.0 mg，0.024 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到4-甲基-6-（（四氫吡喃-4-基）甲基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（10.0 mg），產率：24%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.80（s，1H），5.33-5.27（m，2H），3.93-3.89（m，4H），3.49（s，3H），3.36-3.34（m，2H），2.08-2.05（m，1H），1.57-1.53（m，2H），1.44-1.37（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 347，實測值347。
實施例31。
4-甲基-6-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
4-甲基-6-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將2-四氫吡喃-4-基乙基甲磺酸酯（50.0 mg，0.240 mmol）、4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（59.6 mg，0.240 mmol）、碳酸鉀（66.4 mg，0.480 mmol）和碘化鉀（7.9 mg，0.048 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。粗品用製備高效液相色譜分離純化得到4-甲基-6-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（20。0 mg），產率：23%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.82（s，1H），5.36-5.27（m，2H），4.08-4.05（m，2H），3.95-3.91（m，2H），3.51（s，3H），3.44-3.41（m，2H），1.76-1.73（m，2H），1.60-1.58（m，3H），1.37-1.30（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 361，實測值361。
實施例32。
6-（（4-甲氧基環己基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
6-（（4-甲氧基環己基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（50.0 mg，0.201 mmol）、（（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（44.8 mg，0.201 mmol）、碳酸鉀（55.7 mg，0.403 mmol）和碘化鉀（6.7 mg，0.040 mmol，）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到6-（（4-甲氧基環己基）甲基）-4-甲基-1-（2,2,2-三氟乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（20.0 mg），產率：26%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.82（s，1H），5.36-5.30（m，2H），3.89（d，J = 6.8 Hz，2H），3.51（s，3H），3.39（s，3H），3.21-3.15（m，1H），2.09-2.08（m，2H），1.81-1.73（m，3H），1.16-1.10（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 375，實測值375。
實施例33。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
1-（環丙基甲基）-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯（22.0 g，129 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（350 mL），0℃下分批加入氫化鈉（5.66 g，141 mmol）。反應在0℃下攪拌1小時，加入碘化鈉（21.2 g，141 mmol），滴加溴甲基環丙烷（19.1 g，141 mmol）。反應液在25℃下攪拌18小時。向反應液中加入水（1.2 L），用乙酸乙酯萃取（300 mL x 2）。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（500 mL），用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（5：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.3），得到1-（環丙基甲基）-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯（5.00 g，無色油狀物），產率：17%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.04（s，1H），4.14（d，J = 7.6 Hz，2H），4.03（s，3H），1.40-1.23（m，1H），0.75-0.55（m，2H），0.47-0.34（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 226，實測值226。
第二步。
4-氨基-1-（環丙基甲基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將1-（環丙基甲基）-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯（5.00 g，22.2 mmol）溶於甲醇（70 mL），加入乾鈀碳（鈀10%，水1%，500 mg），室溫下，反應在40 psi 氫氣壓力下反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到4-氨基-1-（環丙基甲基）-吡唑-5-甲酸甲酯（4.30 g，類白色固體），產率：99%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.11（s，1H），4.27（d，J = 7.6 Hz，2H），4.11（s，2H），3.91（s，3H），1.46-1.21（m，1H），0.53-0.43（m，2H），0.41-0.32（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 196，實測值196。
第三步。
1-（環丙基甲基）-4-（2,2,2-三氟乙醯氨基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-氨基-1-（環丙基甲基）-吡唑-5-甲酸甲酯（4.30 g，22.0 mmol）溶於二氯甲烷（40 mL），氮氣保護下滴加三氟乙酸酐（6.94 g，33.1 mmol），反應液室溫下攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL）淬滅反應，二氯甲烷（40 mL）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得1-（環丙基甲基）-4-（2,2,2-三氟乙醯氨基）-吡唑-5-甲酸甲酯（6.30 g，無色油狀物），產率：98%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.72（s，1H），8.28（s，1H），4.37（d，J = 7.2 Hz，2H），4.09（s，3H），1.39-1.23（m，1H），0.60-0.48（m，2H），0.45-0.37（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 292，實測值292。
第四步。
1-（環丙基甲基）-4-（2,2,2-三氟-N -甲基乙醯氨基）-吡唑-5-甲酸甲酯。
將1-（環丙基甲基）-4-（2,2,2-三氟乙醯氨基）-吡唑-5-甲酸甲酯（6.20 g，21.3 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（50 mL），加入碳酸鉀（4.41 g，31.9 mmol）。反應液加熱至80℃反應1小時。冷卻至室溫，加入碘甲烷（4.53 g，31.9 mmol）。反應液室溫攪拌18小時。向反應液中加入水（300 mL），用乙酸乙酯萃取（100 mL x 3）。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（100 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得1-（環丙基甲基）-4-（2,2,2-三氟-N -甲基乙醯氨基）-吡唑-5-甲酸甲酯（6.44 g，黃色油狀物），產率：99%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.50（s，1H），4.43（d，J = 7.2 Hz，2H），3.90（s，3H），3.28（s，3H），1.43-1.27（m，1H），0.60-0.47（m，2H），0.45-0.33（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 306，實測值306。
第五步。
4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（環丙基甲基）-吡唑-5-甲酸。
將1-（環丙基甲基）-4-（2,2,2-三氟-N-甲基乙醯氨基）-吡唑-5-甲酸甲酯（6.40 g，21.0 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL）和水（30 mL），加入一水合氫氧化鋰（4.40 g，105 mmol），室溫攪拌反應18小時。加入二碳酸二三級丁酯（9.15 g，41.9 mmol），反應液室溫下繼續反應16小時，反應液減壓濃縮，用2 N鹽酸水溶液調節pH = 4，過濾，乾燥濾餅，得到4-（（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基）-1-（環丙基甲基）-吡唑-5-甲酸（4.50 g，白色固體），產率：73%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.46（s，1H），4.38（d，J = 6.8 Hz，2H），3.21（s，3H），1.58-1.25（m，10H），0.60-0.47（m，2H），0.45-0.37（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 296，實測值296。
第六步。
（5-氨基甲醯基-1-（環丙基甲基）-吡唑-4-基）（甲基）氨基甲酸三級丁酯。
將4-[（三級丁氧基羰基）（甲基）氨基]-1-（環丙基甲基）-吡唑-5-甲酸（3.40 g，11.5 mmol）、2-（7-偶氮苯并三氮唑）-四甲基脲六氟磷酸酯（5.69 g，15.0 mmol）和氯化銨（1.23 g，23.0 mmol）溶於二氯甲烷（120 mL），室溫下滴加三乙胺（1.75 g，17.3 mmol）。反應液室溫攪拌18小時，向反應液中加入水（50 mL），用二氯甲烷（500 mL x 2）萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用乙醇（20 mL），得到（5-氨基甲醯基-1-（環丙基甲基）-吡唑-4-基）（甲基）氨基甲酸三級丁酯（3.00 g，粗產品，黃色油狀物）。MS-ESI計算值[M + H]+ 295，實測值295。
第七步。
1-（環丙基甲基）-4-（甲基氨基）-吡唑-5-甲醯胺。
將（5-氨基甲醯基-1-（環丙基甲基）-吡唑-4-基）（甲基）氨基甲酸三級丁酯（3.30 g，11.2 mmol）溶於鹽酸乙酸乙酯（25 mL）。室溫下攪拌反應18小時，減壓濃縮，剩餘物用甲醇（40 mL）溶解，加入碳酸鉀（3.10 g，22.4 mmol），室溫攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮，剩餘物用二氯甲烷（60 mL）萃取，過濾，濾液旋乾，剩餘物用二氯甲烷（15 mL）打漿，過濾，得到1-（環丙基甲基）-4-（甲基氨基）-吡唑-5-甲醯胺（1.45 g，白色固體），產率：67%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.34（s，2H），7.17（s，1H），4.62-4.47（m，1H），4.21（d，J = 6.8 Hz，2H），2.65（d，J = 5.6 Hz，3H），1.22-1.10（m，1H），0.43-0.34（m，2H），0.31-0.23（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 195，實測值195。
第八步。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將1-（環丙基甲基）-4-（甲基氨基）-吡唑-5-甲醯胺（1.45 g，7.47 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL），0℃下，分批加入氫化鈉（627 mg，15.7 mmol）。氮氣保護下，反應液於0℃攪拌1小時。加入1,1-羰基二咪唑（1.82 g，11.2 mmol），反應液加熱至75℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水（80 mL）淬滅反應，過濾，烘乾濾餅，得到1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（1.60 g，白色固體），產率：97%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=11.35（s，1H），7.72（s，1H），4.29（d，J = 6.8 Hz，2H），3.32（s，3H），1.17-1.07（m，1H），0.54-0.32（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 221，實測值221。
第九步。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（62.1 mg，0.282 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（2 mL），加入3-（氯甲基）-3-甲基-氧雜環丁烷（40.8 mg，0.338 mmol）、碳酸鉀（78.0 mg，0.564 mmol）和碘化鉀（56.2 mg，0.338 mmol）。反應液加熱到120℃，攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（46.0 mg），產率：54%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.42（s，1H），4.73（d，J = 6.4 Hz，2H），4.43（d，J = 6.8 Hz，2H），4.26（d，J = 6.4 Hz，2H），4.14（s，2H），3.50（s，3H），1.41（s，3H），1.40-1.28（m，1H），0.60-0.52（m，2H），0.51-0.38（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 305，實測值305。
實施例34。
1-（環丙基甲基）-6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
1-（環丙基甲基）-6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（34.4 mg，0.177 mmol）、1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（30.0 mg，0.136 mmol）、碘化鉀（2.3 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（56.5 mg，0.408 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-（環丙基甲基）-6-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（21.0 mg），產率：48%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.44（s，1H），4.62（d，J = 6.4 Hz，2H），4.44（d，J = 7.6 Hz，2H），4.30（d，J = 6.8 Hz，2H），4.10（s，2H），3.52（s，3H），1.88-1.83（m，2H），1.37-1.36（m，1H），1.11-1.07（m，3H），0.56-0.46（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 319，實測值319。
實施例35。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（53.1 mg，0.295 mmol）、1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（50.0 mg，0.227 mmol）及碳酸鉀（94.1 mg，0.681 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碘化鉀（3.8 mg，0.023 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（四氫呋喃-3-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（36.0 mg），產率：52%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.63（s，1H），4.41（d，J = 7.2 Hz，2H），3.95-3.90（m，1H），3.87-3.82（m，1H），3.77-3.72（m，1H），3.61-3.54（m，2H），3.45-3.42（m，1H），3.14（s，3H），2.59-2.52（m，1H），1.87-1.79（m，1H），1.62-1.53（m，1H），1.22-1.12（m，1H），0.36-0.25（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 305，實測值305。
實施例36。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（四氫吡喃-4-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（四氫吡喃-4-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（34.4 mg，0.177 mmol）、1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（30.0 mg，0.136 mmol）、碘化鉀（2.3 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（56.5 mg，0.408 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（（四氫吡喃-4-基）甲基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（30.0 mg），產率：69%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.42（s，1H），4.45（d，J = 7.6 Hz，2H），4.00-3.95（m，4H），3.49（s，3H），3.39-3.33（m，2H），2.10-2.06（m，1H），1.48-1.40（m，5H），0.57-0.48（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 319，實測值319。
實施例37。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將2-（四氫吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（50.0 mg，0.227 mmol）、1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（47.3 mg，0.227 mmol）、碘化鉀（3.8 mg，0.023 mmol）和碳酸鉀（62.3 mg，0.454 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-（環丙基甲基）-4-甲基-6-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（20.0 mg），產率：27%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=7.40（s，1H），4.43（d，J = 7.2 Hz，2H），4.08-4.05（m，2H），3.98-3.94（m，2H），3.49（s，3H），3.38（t，J = 1.6 Hz，2H），1.73-1.69（m，2H），1.62-1.59（m，4H），1.39-1.36（m，2H），0.55-0.46（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 333，實測值333。
實施例38。
1-（環丙基甲基）-6-（（4-甲氧基環己基）甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
第一步。
1-（環丙基甲基）-6-（（4-甲氧基環己基）甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（30.0 mg，0.135 mmol）、1-（環丙基甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（26.8 mg，0.121 mmol）、碘化鉀（2.2 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（37.3 mg，0.269 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-（環丙基甲基）-6-（（4-甲氧基環己基）甲基）-4-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮（16.0 mg），產率：34%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=7.64（s，1H），4.42（d，J = 6.8 Hz，2H），3.89（d，J = 6.8 Hz，2H），3.50（s，3H），3.35（s，3H），3.20-3.15（m，1H），2.10-2.06（m，2H），1.76-1.73（m，3H），1.38-1.36（m，1H），1.16-1.12（m，4H），0.55-0.46（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 347，實測值347。
實施例39。
1-甲基-3-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
2-（甲基氨基）煙腈。
將2-氯-3-氰基吡啶（30.0 g，216 mmol）加入40%甲胺水溶液（300 mL）中，加熱至80℃攪拌2小時。反應液減壓蒸餾濃縮，過濾所得到的固體用水（30 mL x 3）洗滌，乾燥得2-（甲基氨基）煙腈（22.3 g，淡黃色固體），產率：76%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.25-8.22（m，1H），7.79-7.74（m，1H），6.65-6.59（m，1H），2.96（s，3H）。
第二步。
2-（甲基氨基）吡啶-3-甲醯胺。
將2-（甲基氨基）煙腈（600 mg，4.51 mmol）、碳酸鉀（1.87 mg，0.130 mmol）、雙氧水（0.1 mL）溶於二甲基亞碸（10 mL）中，室溫反應1小時，加入水（10 mL）淬滅反應。用乙酸乙酯萃取（10 mL x 3），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。製備矽膠板純化（1：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf值 = 0.2），得到2-（甲基氨基）吡啶-3-甲醯胺（500 mg，白色固體），產率：73%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=8.45-8.40（br，1H），8.28（d，J = 2.0 Hz，1H），7.95-7.93（m，2H），7.35-7.30（br，1H），6.53（dd，J = 7.6，2.0 Hz，1H），3.03（d，J = 4.8 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 152，實測值152。
第三步。
1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4（1H ,3H ）-二酮。
將2-（甲基氨基）吡啶-3-甲醯胺（100 mg，0.661 mmol）和苯基異氰酸酯（157 mg，1.32 mmol）溶於甲苯（10 mL）中，110℃攪拌12小時。加入水（10 mL）淬滅反應。過濾得到1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4（1H ,3H ）-二酮（20.0 mg，黃色固體），產率：17%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=11.72（s，1H），8.72（d，J = 2.0 Hz，1H），8.31（d，J = 7.6 Hz，1H），7.29（dd，J = 7.6，2.0 Hz，1H），3.48（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 178，實測值178。
第四步。
將1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（70.0 mg，0.395 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（2 mL），加入3-（氯甲基）-3-甲基-氧雜環丁烷（52.4 mg，0.435 mmol）、碳酸鉀（109 mg，0.790 mmol）和碘化鉀（78.7 mg，0.474 mmol）。反應液加熱到120℃，攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得1-甲基-3-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（44.0 mg），產率：43%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.69（d，J = 2.0 Hz，1H），8.46（d，J = 5.6 Hz，1H），7.27-7.18（m，1H），4.76（d，J = 6.8 Hz，2H），4.28（d，J = 6.8 Hz，2H），4.23（s，2H），3.73（s，3H），1.41（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例40。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（49.3 mg，0.254 mmol）、碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）和碘化鉀（5.6 mg，0.034 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg），產率：21%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.74-8.73（m，1H），8.48-8.46（m，1H），7.35-7.32（m，1H），4.67（d，J = 6.8 Hz，2H），4.32（d，J = 6.8 Hz，2H），4.20（s，2H），3.72（s，3H），1.84-1.79（m，2H），1.08（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例41。
1-甲基-3-（四氫呋喃-3-基甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（四氫呋喃-3-基甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將四氫呋喃-3-基甲基甲磺酸酯（30.0 mg，0.166 mmol）、1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（29.5 mg，0.166 mmol）、碳酸鉀（46.0 mg，0.333 mmol）和碘化鉀（5.5 mg，0.033 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到1-甲基-3-（四氫呋喃-3-基甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg），產率：23%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.65-8.63（m，1H），8.46-8.41（m，1H），7.33-7.30（m，1H），4.14-4.12（m，2H），4.09-4.07（m，1H），3.79-3.75（m，2H），3.69（s，3H），3.65-3.62（m，1H），2.79-2.75（m，1H），2.06-2.01（m，1H），1.78-1.75（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例42。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、四氫吡喃-4-基甲基甲磺酸酯（49.4 mg，0.254 mmol）、碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）和碘化鉀（5.6 mg，0.034 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（30 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg，黃色油狀），產率：21%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.71-8.69（m，1H），8.48-8.40（m，1H），7.33-7.30（m，1H），3.99-3.91（m，4H），3.69（s，3H），3.39-3.33（m，2H），2.13-2.10（m，1H），1.62-1.58（m，2H），1.44-1.40（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例43。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將2-四氫吡喃-4-基乙基甲磺酸酯（50.0 mg，0.240 mmol）、1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（42.5 mg，0.240 mmol）、碳酸鉀（66.4 mg，0.480 mmol）和碘化鉀（7.9 mg，0.048 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：29%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.72-8.71（m，1H），8.47-8.45（m，1H），7.34-7.31（m，1H），4.14-4.10（m，2H），3.96-3.93（m，2H），3.70（s，3H），3.43-3.40（m，2H），1.78-1.75（m，2H），1.66-1.62（m，3H），1.38-1.32（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 290，實測值290。
實施例44。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（50.0 mg，0.282 mmol）、（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（62.7 mg，0.282 mmol）、碳酸鉀（78.0 mg，0.564 mmol）和碘化鉀（9.4 mg，0.056 mmol）溶解於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯萃取（20 mL x 3）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：23%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.73-8.71（m，1H），8.47-8.45（m，1H），7.34-7.31（m，1H），3.95（d，J = 6.8 Hz，2H），3.71（s，3H），3.36（s，3H），3.20-3.16（m，1H），2.10-2.08（m，2H），1.84-1.76（m，3H），1.21-1.08（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 304，實測值304。
實施例45。
1-甲基-3-（（3-環氧丙烷-3-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（甲基氨基）異煙酸。
將3-氟異煙酸（3.00 g，21.3 mmol）溶於二氧六環（6 mL），加30%甲胺水溶液（22.0 g，213 mmol）。反應液升溫至140℃，攪拌14小時。加入濃鹽酸（12 N，3 mL），調節pH值至3，過濾，濾餅乾燥後得到3-（甲基氨基）異煙酸（3.00 g，黃色固體），產率：93%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=8.46（s，1H），7.89（s，1H），7.69（d，J = 4.8 Hz，1H），7.50（d，J = 4.8 Hz，1H），2.80（s，3H）。
第二步。
3-（甲基氨基）異煙醯胺。
將3-（甲基氨基）異煙酸（4.00 g，26.3 mmol）、1-羥基苯并三唑（10.7 g，78.9 mmol）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺（15.1 g，78.9 mmol）和氯化銨（5.63 g，105 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液25℃下，攪拌24小時。加入水（100 mL）淬滅反應。混合物用異丙醇/氯仿（1：3）（50 mL x 2）萃取。合併有機相，減壓濃縮。剩餘物加入二氯甲烷/甲醇（10：1，30 mL），攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥後得到3-（甲基氨基）異煙醯胺（3.50 g，黃色固體），產率：88%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=8.09（s，2H），7.80（d，J = 5.2 Hz，1H），7.62-7.61（m，1H），7.52-7.48（m，1H），7.43（d，J = 5.2 Hz，1H），2.84（d，J = 5.2 Hz，3H）。
第三步。
1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
在0℃條件下，向3-（甲基氨基）異煙醯胺（3.40 g，22.5 mmol）的N ,N -二甲基甲醯胺（50 mL）溶液中加入氫化鈉（1.80 g，45.0 mmol）。反應液在0℃攪拌1小時。加入羰基二咪唑（5.47 g，33.7 mmol）。反應混合物在室溫反應1小時。反應液冷卻至0℃，加水（20 mL）淬滅。有白色固體析出，過濾，濾餅乾燥後得得到1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（3.50 g，黃色固體），產率：95%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=11.83（s，1H），8.86（s，1H），8.48（d，J = 4.8 Hz，1H），7.82（d，J = 4.8 Hz，1H），3.49（s，3H）。
第四步。
1-甲基-3-（（3-環氧丙烷-3-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
將3-（氯甲基）-3-甲基-氧雜環丁烷（22.5 mg，0.186 mmol）、1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（（3-環氧丙烷-3-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg），產率：19%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.88（s，1H），8.53（d，J = 5.2 Hz，1H），8.03（d，J = 5.2 Hz，1H），4.78（d，J = 6.4 Hz，2H），4.28-4.26（m，4H），3.69（s，3H），1.38（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例46。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（36.2 mg，0.186 mmol）、1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（11.0 mg），產率：22%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.79（s，1H），8.60（d，J = 4.8 Hz，1H），8.01（d，J = 4.8 Hz，1H），4.62（d，J = 6.8 Hz，2H），4.32（d，J = 6.4 Hz，2H），4.20（s，2H），3.71（s，3H），1.85-1.79（m，2H），1.10-1.07（m，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例47。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
將3-（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（33.6 mg，0.186 mmol）、1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（21.0 mg），產率：45%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.78（s，1H），8.60（d，J = 4.8 Hz，1H），8.03（d，J = 4.8 Hz，1H），4.23-4.21（m，2H），3.85-3.81（m，3H），3.71（s，3H），3.66-3.65（m，1H），2.81-2.77（m，1H），2.05-2.00（m，1H），1.81-1.77（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例48。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（36.2 mg，0.186 mmol）、1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg），產率：21%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.76（s，1H），8.58（d，J = 4.8 Hz，1H），8.01（d，J = 4.8 Hz，1H），4.03（d，J = 7.2 Hz，2H），3.99-3.95（m，2H），3.70（s，3H），3.37-3.18（m，2H），2.13-2.09（m，1H），1.57-1.48（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例49。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
將2-（四氫吡喃-4-基）乙基甲磺酸脂（38.8 mg，0.186 mmol）、1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg），產率：20%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.17（s，1H），8.62-8.60（m，1H），8.43-8.41（m，1H），4.16-4.13（m，2H），3.99-3.95（m，2H），3.77（s，3H），3.42-3.36（m，2H），1.72-1.64（m，5H），1.43-1.34（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 290，實測值290。
實施例50。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（41.4 mg，0.186 mmol）、1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.338 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮（10.0 mg），產率：19%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.76（s，1H），8.58（d，J = 4.8 Hz，1H），8.01（d，J = 4.8 Hz，1H），3.99（d，J = 7.2 Hz，2H），3.69（s，3H），3.35（s，3H），3.15-3.11（m，1H），2.08-1.97（m，2H），1.86-1.82（m，3H），1.23-1.10（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 304，實測值304。
實施例51。
1-甲基-3-（（3-甲基吡啶-3-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
4-（甲基氨基）煙酸。
將4-氯煙酸（7.00 g，44.3 mmol）溶於二氧六環（14 mL），加30%甲胺水溶液（55.2 g，444 mmol）。反應液在微波中升溫至100℃，攪拌50分鐘。加入鹽酸水溶液（4 N，5 mL），調節pH值至3，過濾，濾餅乾燥後得到4-（甲基氨基）煙酸（5.00 g，白色固體），產率：74%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=8.52（s，1H），8.13（d，J = 6.8 Hz，1H），6.78（d，J = 6.8 Hz，1H），2.95（d，J = 4.4 Hz，3H）。
第二步。
4-（甲基氨基）煙醯胺。
將4-（甲基氨基）煙酸（5.20 g，34.2 mmol）、1-羥基苯并三唑（27.7 g，205 mmol），1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳醯二亞胺鹽酸鹽（39.3 g，205 mmol）和氯化銨（14.6 g，273 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（50 mL）中。反應液25℃下，攪拌8小時。加入水（100 mL）淬滅反應。混合物用異丙醇/氯仿（1：3）（30 mL x 5）萃取。合併有機相，減壓濃縮。剩餘物加入二氯甲烷/甲醇（10：1，50 mL），攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥後得到4-（甲基氨基）煙醯胺（4.70 g，白色固體），產率：91%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=9.67（d，J = 7.6 Hz，1H），8.77（s，1H），8.52（s，1H），8.30-8.28（m，1H），7.87（s，1H），7.01（d，J = 7.6 Hz，1H），3.01（s，3H）。
第三步。
1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
在0℃條件下，向4-（甲基氨基）煙醯胺（4.80 g，31.8 mmol）的N ,N -二甲基甲醯胺（50 mL）溶液中加入氫化鈉（1.52 g，63.5 mmol）。反應液在0℃攪拌1小時。加入羰基二咪唑（7.72 g，47.6 mmol）。反應混合物在75℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加水（50 mL）淬滅。加入鹽酸水溶液（12 N，5 mL），調節pH值至3，有白色固體析出，過濾，濾餅乾燥後得得到1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（3.50 g，黃色固體），產率：95%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=11.76（s，1H），8.97（s，1H），8.69（d，J = 6.0 Hz，1H），7.38（d，J = 6.0 Hz，1H），3.39（s，3H）。
第四步。
1-甲基-3-（（3-甲基吡啶-3-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（26.5 mg，0.220 mmol）、1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，0.508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（3-甲基吡啶-3-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（22.0 mg），產率：48%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=9.14（s，1H），8.71（d，J = 6.4 Hz，1H），7.44（d，J = 6.4 Hz，1H），4.79（d，J = 6.0 Hz，2H），4.27（d，J = 6.0 Hz，2H），4.25（s，2H），3.61（s，3H），1.38（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例52。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（42.7 mg，0.220 mmol）、1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，0.508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：42%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.29（s，1H），8.75（d，J = 6.0 Hz，1H），7.09（d，J = 6.0 Hz，1H），4.61（d，J = 6.4 Hz，2H），4.31（d，J = 6.4 Hz，2H），4.17（s，2H），3.59（s，3H），1.83-1.78（q，J = 7.6 Hz，2H），1.07（t，J = 7.6 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例53。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（39.6 mg，0.220 mmol）、1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，0.508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：43%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=9.11（s，1H），8.68（d，J = 6.0 Hz，1H），7.42（d，J = 6.0 Hz，1H），4.17-4.04（m，2H），3.96-3.91（m，1H），3.81-3.73（m，2H），3.65-3.61（m，1H），3.60（s，3H），2.81-2.71（m，1H），2.08-2.00（m，1H），1.81-1.73（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例54。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（42.7 mg，0.220 mmol）、1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，0.508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（19.0 mg），產率：40%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=9.12（s，1H），8.69（d，J = 6.0 Hz，1H），7.42（d，J = 6.0 Hz，1H），3.99（d，J = 7.2 Hz，2H），3.96-3.92（m，2H），3.60（s，3H），3.37-3.33（m，2H），2.13-2.11（m，1H），1.63-1.59（m，2H），1.47-1.37（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例55。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將2-（四氫吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（35.2 mg，0.169 mmol）、1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，0.508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（25.0 mg），產率：51%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=9.12（s，1H），8.69（d，J = 6.4 Hz，1H），7.43（d，J = 6.4 Hz，1H），4.10（t，J = 7.4 Hz，2H），3.96-3.92（m，2H），3.60（s，3H），3.46-3.39（m，2H），1.75（d，J = 12.8 Hz，2H），1.66-1.61（m，3H），1.37-1.31（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 290，實測值290。
實施例56。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（37.6 mg，0.169 mmol）、1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，0.508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：37%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=9.14（s，1H），8.69（d，J = 6.0 Hz，1H），7.43（d，J = 6.0 Hz，1H），3.95（d，J = 6.8 Hz，2H），3.64（s，3H），3.35（s，3H），3.22-3.16（m，1H），2.09（d，J = 8.8 Hz，2H），1.85-1.77（m，3H），1.18-1.12（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 304，實測值304。
實施例57。
1-甲基-3-[（3-甲基吡啶-3-基）甲基]吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
N -（2-氯-3-吡啶基）氨基甲酸三級丁脂。
將2-氯吡啶-3-胺（30.0 g，233 mmol）溶於二氯甲烷（250 mL）中並加入三乙胺（47.2 g，467 mmol）。0℃下滴加二碳酸二三級丁酯（102 g，467 mmol）。反應液在25℃下攪拌18小時。加入水（100 mL）淬滅反應。反應液用乙酸乙酯（100 mL x 3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（15：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.6），得到N -（2-氯-3-吡啶基）氨基甲酸三級丁脂（11.0 g，白色固體），產率：21%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=8.89（s，1H），8.17-8.16（m，1H），8.03-8.01（m，1H），7.43-7.39（m，1H），1.47（s，9H）。
第二步。
（2-氯吡啶-3-基）（甲基）氨基甲酸三級丁脂。
將N -（2-氯-3-吡啶基）氨基甲酸三級丁脂（11.0 g，48.1 mmol）溶於無水四氫呋喃（150 mL）中，在氮氣保護，0℃時緩慢加入鈉氫（1.39 g，57.7 mmol），反應液在0℃攪拌半小時。緩慢加入碘甲烷（10.2 g，72.2 mmol），室溫攪拌12小時。加入水（50 mL）淬滅反應。反應液用乙酸乙酯（80 mL x 3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（150 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到（2-氯吡啶-3-基）（甲基）氨基甲酸三級丁脂（11.0 g，無色油狀物），產率：94%。1 H NMR：（400 Hz，DMSO-d 6 ）δ=8.33（d，J = 4.8 Hz，1H），7.92-7.90（m，1H），7.48（d，J = 8.0 Hz，1H），3.06（s，3H），1.45-1.14（m，9H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 243，實測值243。
第三步。
2-氯-N -甲基吡啶-3-胺。
將（2-氯吡啶-3-基）（甲基）氨基甲酸三級丁脂（11.0 g，45.3 mmol）溶於乙酸乙酯（50 mL），0℃下滴加4 M鹽酸乙酸乙酯（150 mL）後於25℃攪拌15小時。反應液減壓濃縮。用矽膠柱色譜法純化（10：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.3）得到2-氯-N -甲基吡啶-3-胺（5.50 g，無色油狀物），產率：85%。1 H NMR：（400 Hz，DMSO-d 6 ）δ=7.56（d，J = 4.8 Hz，1H），7.20-7.17（m，1H），6.95（d，J = 8.0 Hz，1H），5.76-5.73（m，1H），2.73（d，J = 4.8 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 143，實測值143。
第四步。
3-（甲基氨基）吡啶甲酸甲酯。
將2-氯-N -甲基吡啶-3-胺（5.50 g，38.6 mmol）溶於甲醇（100 mL）中，反應液於25℃條件下加入1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀（2.82 g，3.86 mmol）。在50℃下，反應液於一氧化碳氛圍中（50 psi），反應56小時，反應液冷卻至25℃，減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化（5：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.5）得到3-（甲基氨基）吡啶甲酸甲酯（6.00 g，無色油狀物），產率：94%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=7.84（d，J = 4.8 Hz，1H），7.45-7.42（m，1H），7.29（d，J = 8.0 Hz，1H），3.93（s，3H），2.94（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 167，實測值167。
第五步。
3-（甲基氨基）吡啶-2-甲醯胺。
將3-（甲基氨基）吡啶-2-羧酸甲酯（6.00 g，36.1 mmol）溶於甲醇（100 mL），並加入氨水（1.27 g，36.1 mmol）。反應液在40℃下攪拌18小時。反應液加入水（200 mL），用乙酸乙酯萃取（100 mL x 2）。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得3-（甲基氨基）吡啶-2-甲醯胺（3.50 g，黃色固體），產率：64%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=8.27-8.23（br，1H），7.80-7.95（br，1H），7.76（d，J = 4.0 Hz，1H），7.37-7.32（m，2H），7.11（d，J = 8.0 Hz，1H），2.79（d，J = 4.8 Hz，3H）。
第六步。
N -[（2-甲醯氨基-3-吡啶基）-N -甲基]-氨基甲酸乙酯。
將3-（甲基氨基）吡啶-2-甲醯胺（1.70 g，10.9 mmol）溶於氯甲酸乙酯（35.3g，326 mmol），反應液在90℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（20 mL x 2）。有機相減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（1：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf = 0.2），得N -[（2-甲醯氨基-3-吡啶基）-N -甲基]-氨基甲酸乙酯（2.00 g，白色固體），產率：83%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=8.48（d，J = 4.0 Hz，1H），7.90（br，1H），7.82（d，J = 8.0 Hz，1H），7.60-7.56（m，1H），7.50（br，1H），3.88（q，J = 7.2 Hz，2H），3.12（s，3H），1.00（t，J = 7.2 Hz，3H）。
第七步。
1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮。
將N -[（2-甲醯氨基-3-吡啶基）-N -甲基]-氨基甲酸乙酯（2.00 g，8.96 mmol）和氫氧化鈉（717 mg，17.9 mmol）溶於甲苯（25 mL），反應液在110℃下攪拌0.5 h。反應液加入水（15 mL）稀釋，用1 N鹽酸水溶液調節pH = 7。過濾，濾餅用甲醇（15 mL）稀釋，減壓濃縮得1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮（1.09 g，白色固體），產率：69%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=11.72（s，1H），8.50（d，J = 4.8 Hz，1H），7.89（dd，J = 8.0，4.8 Hz，1H），7.74-7.71（m，1H），3.41（s，3H）。
第八步。
1-甲基-3-[（3-甲基吡啶-3-基）甲基]吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（26.5 mg，0.220 mmol）及碳酸鉀（58.5 mg，0.424 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，加入碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmmol），反應120℃加熱回流3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-[（3-甲基吡啶-3-基）甲基]吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮（12.0 mg），產率：27%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.57（d，J = 4.8 Hz，1H），8.00（d，J = 8.0 Hz，1H），7.82-7.77（m，1H），4.80（d，J = 6.0 Hz，2H），4.31-4.25（m，4H），3.64（s，3H），1.40（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例58。
3-[（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基]-1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-[（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基]-1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，169 mmol）、（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（42.8 mg，220 mmol）及碳酸鉀（70.2 mg，508 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，加入碘化鉀（2.80 mg，0.017 mmol），反應120℃加熱回流3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-[（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基]-1-甲基吡啶并[3,2-d ]嘧啶-2,4-二酮（16.0 mg），產率：34%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d 4 ）δ=8.57（d，J = 4.4 Hz，1H），8.00（d，J = 4.4 Hz，1H），7.83-7.79（m，1H），4.69（d，J = 6.8 Hz，2H），4.33（d，J = 6.8 Hz，2H），4.25（s，2H），3.65（s，3H），1.86-1.80（m，2H），1.09（t，J = 7.4 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例59。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（30.5 mg，0.169 mmol）、1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（25.0 mg，0.141 mmol）、碘化鉀（2.3 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（39.0 mg，0.282 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：54%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.56（d，J = 4.4 Hz，1H），7.98（d，J = 8.0 Hz，1H），7.81-7.77（m，1H），4.21-4.14（m，2H），3.96-3.90（m，1H），3.81-3.78（m，2H），3.67-3.63（m，4H），2.82-2.79（m，1H），2.06-2.03（m，1H），1.83-1.79（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 262，實測值262。
實施例60。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（39.5 mg，0.203 mmol）、1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（30.0 mg，0.169 mmol）、碘化鉀（2.8 mg，0.017 mmol）和碳酸鉀（46.8 mg，0.339 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：43%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.56（d，J = 3.6 Hz，1H），7.98（d，J = 8.0 Hz，1H），7.81-7.77（m，1H），4.06-4.04（m，2H），3.96-3.93（m，2H），3.63（s，3H），3.38-3.33（m，2H），2.17-2.14（m，1H），1.64-1.61（m，2H），1.49-1.44（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 276，實測值276。
實施例61。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
將2-（四氫吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（35.3 mg，0.169 mmol）、1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（25.0 mg，0.141 mmol）、碘化鉀（2.3 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（39.0 mg，0.282 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：49%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.55（d，J = 4.0 Hz，1H），7.99（d，J = 8.0 Hz，1H），7.78（d，J = 8.0，4.0 Hz，1H），4.19-4.15（m，2H），3.95-3.93（m，2H），3.63（s，3H），3.47-3.40（m，2H），1.79-1.76（m，2H），1.68-1.64（m，3H），1.37-1.33（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 290，實測值290。
實施例62。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（37.7 mg，0.169 mmol）、1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（25.0 mg，0.141 mmol）、碘化鉀（2.3 mg，0.014 mmol）和碳酸鉀（39.0 mg，0.282 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（3 mL）中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（20.0 mg），產率：47%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=8.55（d，J = 4.0 Hz，1H），7.97（d，J = 8.4 Hz，1H），7.80-7.77（m，1H），3.99-3.97（m，2H），3.62（s，3H），3.33（s，3H），3.18-3.15（m，1H），2.09-2.06（m，2H），1.86-1.76（m，3H），1.19-1.10（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 304，實測值304。
實施例63。
1-甲基-3-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮。
第一步。
6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮。
在25℃下，將金屬鈉（7.80 g，340 mmol）分批加入到攪拌的無水乙醇（180 mL）中，加熱到80℃回流0.5小時。然後分批加入甲基脲（12.6 g，170 mmol），繼續回流0.5小時。反應液滴加氰乙酸乙酯（19.0 g，170 mmol），有大量沉澱產生。繼續回流3小時，減壓回收乙醇。剩餘物加水（50 mL）溶解，用稀鹽酸（1 N）調節pH = 7，過濾得到產物6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（7.60 g，白色固體），產率：32%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=10.39（s，1H），6.79（s，2H），4.54（s，1H），3.14（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 142，實測值142。
第二步。
5,6-二氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮。
將6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（10.0g，70.1 mmol）溶於水（100 mL）中，在0℃攪拌下滴加鹽酸（7 mL，84.0 mmol，12 N）。再將亞硝酸鈉（5.80 g，84.2 mmol）溶於水（50 mL）滴加到反應物中，出現紫色沉澱。反應液在25℃攪拌2小時，過濾，冷水洗滌，得紫色固體。將固體溶於水（100 mL）中，在攪拌中分批加入低亞硫酸鈉（18.7 g，118 mmol），加熱到60℃攪拌0.5小時，降溫至25℃攪拌16小時。過濾，分別用冷水（50 mL）、乙醇（50 mL）、丙酮（50 mL）洗滌。乾燥得產物5,6-二氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（8.60 g，淡黃色固體），產率93%。1 H NMR（400 MHz，DMSO-d 6 ）δ=10.49（s，1H），6.15（s，2H），3.25（s，3H），2.95（s，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 157，實測值157。
第三步。
1-甲基蝶啶-2,4-二酮。
將5,6-二氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（4.00 g，25.6 mmol）溶於水（150mL）中，在25℃下，一次性加入乙二醛（5.58 g，38.4 mmol，40%水溶液）。加熱到60℃攪拌16小時。過濾，所得固體用水洗（50 mL）得到產物1-甲基蝶啶-2,4-二酮（3.60 g，黃色固體），產率：79%。
第四步。
1-甲基-3-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2,4-二酮（299 mg，1.68 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（8 mL）中，在25℃加入3-（氯甲基）-3-甲基-氧雜環丁烷（222 mg，1.85 mmol）、碘化鉀（334 mg，2.02 mmol）和碳酸鉀（464 mg，3.36 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌17小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得1-甲基-3-（（3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮（40.0 mg），產率：9%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.68（d，J = 4.0 Hz，1H），8.62（d，J = 4.0 Hz，1H），4.78（d，J = 8.0 Hz，2H），4.32-4.29（m，4H），3.73（s，3H），1.42（s，3H）。計算值[M + H]+ 263，實測值263。
實施例64。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基蝶啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基蝶啶-2,4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2,4-二酮（100 mg，0.560 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，在25℃加入（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（119 mg，0.620 mmol）、碘化鉀（19.0 mg，0.110 mmol）和碳酸鉀（155 mg，1.12 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基蝶啶-2,4-二酮（18.0 mg），產率：12%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.68（d，J = 2.0 Hz，1H），8.62（d，J = 2.0 Hz，1H），4.66（d，J = 6.4 Hz，2H），4.35（d，J = 6.8 Hz，2H），4.26（s，2H），3.73（s，3H），1.86-1.80（m，2H），1.09（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 277，實測值277。
實施例65。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2,4-二酮（60.0 mg，0.337 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，在25℃加入（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（61.0 mg，0.337 mmol）、碘化鉀（11.0 mg，0.0670 mmol）和碳酸鉀（93.0 mg，0.674 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮（6.0 mg），產率：7%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.66（d，J = 2.4 Hz，1H），8.61（d，J = 2.4Hz，1H），4.31-4.25（m，1H），4.18-4.12（m，1H），3.98-3.94 （m，1H），3.87-3.78（m，2H），3.73（s，3H），3.67-3.63（m，1H），2.84-2.78（m，1H），2.04-1.98（m，1H），1.83-1.75（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 263，實測值263。
實施例66。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2,4-二酮（100 mg，0.560 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，在25℃加入（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（119 mg，0.622 mmol）、碘化鉀（19.0 mg，0.112 mmol）和碳酸鉀（155 mg，1.12 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）蝶啶-2,4-二酮（14.0 mg），產率：9%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.65（d，J = 2.0 Hz，1H），8.60（d，J = 2.0 Hz，1H），4.08（d，J = 7.2 Hz，2H），3.98-3.95（m，2H），3.72（s，3H），3.37-3.31（m，2H），2.19-2.09（m，1H），1.61-1.49（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 277，實測值277。
實施例67。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）蝶啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）蝶啶-2,4-二酮。
將2-（四氫吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（117mg，0.561 mmol）、1-甲基蝶啶-2,4-二酮（100 mg，0.561 mmol）及碳酸鉀（233 mg，1.68 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碘化鉀（9.3 mg，0.0561 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）蝶啶-2,4-二酮（12.0 mg），產率：7.4%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.65（d，J = 2.4 Hz，1H），8.60（d，J = 2.4 Hz，1H），4.18（t，J = 7.2 Hz，2H），3.98-3.95（m，2H），3.72（s，3H），3.42-3.37（m，2H），1.73（d，J = 12.8 Hz，2H），1.67（t，J = 7.2 Hz，2H），1.58（s，1H），1.43-1.33（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 291，實測值291。
實施例68。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基蝶啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基蝶啶-2,4-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（162 mg，0.729 mmol）、1-甲基蝶啶-2,4-二酮（100 mg，0.561 mmol）及碳酸鉀（233 mg，1.68 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碘化鉀（9.3 mg，0.056 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基蝶啶-2,4-二酮（19.0 mg），產率：11%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=8.64（d，J = 2.0 Hz，1H），8.59（d，J = 2.0 Hz，1H），4.03（d，J = 7.2 Hz，2H），3.72（s，3H），3.34（s，3H），3.15-3.09（m，1H），2.08-2.06（m，2H），1.90-1.84（m，1H），1.77（d，J = 10.0 Hz，2H），1.20-1.13（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 305，實測值305。
實施例69。
1-甲基-3-（（3-甲基吡啶-3-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（3.50 g，24.8 mmol）加入到甲醯胺（5.00 g，111 mmol）中，反應液加熱到180℃，攪拌3小時，降到室溫過濾，將水（10 mL）加入到濾液中攪拌，再次過濾得到1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（1.60 g，淡黃色固體），產率36%。1 H NMR：（400 MHz，DMSO-d6 ）δ=9.16（s，1H），9.08（s，1H），3.43（s，3H）。
第二步。
1-甲基-3-（（3-甲基吡啶-3-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（300 mg，1.68 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（8 mL）中，在25℃加入3-（氯甲基）-3-甲基氧雜環丁烷（403 mg，1.85 mmol）、碳酸鉀（465 mg，3.37 mmol）和碘化鉀（335 mg，2.02 mmol）。反應液加熱到120℃，攪拌16小時，反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得到1-甲基-3-（（3-甲基吡啶-3-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（135 mg），產率：31%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.29（s，1H），9.16（s，1H），4.73（d，J = 6.4 Hz，2H），4.29（d，J = 6.4 Hz，2H），4.22（s，2H），3.69（s，3H），1.39（s，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 263，實測值263。
實施例70。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（60 mg，0.337 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，在25℃加入（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基甲磺酸酯（71.0 mg，0.370 mmol）、碘化鉀（11.0 mg，0.0674 mmol）和碳酸鉀（93.0 mg，0.673 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物3-（（3-乙基氧雜環丁烷-3-基）甲基）-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（43.0 mg），產率：46%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.31（s，1H），9.17（s，1H），4.61（d，J = 6.4 Hz，2H），4.34（d，J = 6.4 Hz，2H），4.18（s，2H），3.71（s，3H），1.81（q，J = 7.2 Hz，2H），1.08（t，J = 7.2 Hz，3H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 277，實測值277。
實施例71。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（50.0 mg，0.281 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，在25℃加入（四氫呋喃-3-基）甲基甲磺酸酯（56.0 mg，0.308 mmol）、碘化鉀（9.0 mg，0.056 mmol）和碳酸鉀（78.0 mg，0.561 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（四氫呋喃-3-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（45.0 mg），產率：61%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.30（s，1H），9.15（s，1H），4.23-4.14（m，1H），4.11-4.03（m，1H），3.99-3.92（m，1H），3.85-3.75（m，2H），3.69（s，3H），3.64-3.59（m，1H），2.82-2.70（m，1H），2.06-1.96（m，1H），1.80-1.64（m，1H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 263，實測值263。
實施例72。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2,4-二酮（60.0 mg，0.337 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（4 mL）中，在25℃加入（四氫吡喃-4-基）甲基甲磺酸酯（72.0 mg，0.370 mmol）、碘化鉀（11.0 mg，0.674mmol）和碳酸鉀（93.0 mg，0.674 mmol），反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮。剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（（四氫吡喃-4-基）甲基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（43.0 mg），產率：46%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.30（s，1H），9.15（s，1H），4.02-3.94（m，4H），3.69（s，3H），3.38-3.30（m，2H），2.15-2.03（m，1H），1.67-1.58（m，2H），1.54-1.44（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 277，實測值277。
實施例73。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將2-（四氫吡喃-4-基）乙基甲磺酸酯（117mg，0.561 mmol）、1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（100.0 mg，0.561 mmol）及碳酸鉀（233 mg，1.68 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碘化鉀（4.7 mg，0.028 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-（2-（四氫吡喃-4-基）乙基）嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（49.0 mg），產率：30%。1 H NMR：（400 MHz，CDCl3 ）δ=9.32（s，1H），9.17（s，1H），4.13（t，J = 7.2 Hz，2H），4.01-3.97（m，2H），3.71（s，3H），3.41（t，J = 10.8 Hz，2H），1.75-1.69（m，2H），1.67-1.63（m，2H），1.60（s，1H），1.42-1.36（m，2H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 291，實測值291。
實施例74。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
第一步。
3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。
將（4-甲氧基環己基）甲基甲磺酸酯（81.1 mg，0.364 mmol）、1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（50.0 mg，0.280 mmol）及碳酸鉀（38.7 mg，0.280 mmol）溶於N ,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碘化鉀（46.5 mg，0.280 mmol），反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-（（4-甲氧基環己基）甲基）-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮（53.0 mg），產率：62%。1 H NMR：（400 MHz，Methonal-d4 ）δ=9.20（s，1H），9.13（s，1H），3.93（d，J = 7.2 Hz，2H），3.67（s，3H），3.35（s，3H），3.22-3.16（m，1H），2.10-2.07（m，2H），1.84-1.78（m，3H），1.21-1.08（m，4H）。MS-ESI計算值[M + H]+ 305，實測值305。
實驗例1：體外評價PDE2磷酸二酯酶抑制活性。
實驗目的：經由螢光偏振分析法檢測AMP/GMP抗體上取代的AlexaFluor 633螢光染料來檢測反應體系中產生的AMP/GMP濃度，計算待測化合物的PDE2磷酸二酯酶抑制IC50 值。
實驗材料： 測定緩衝溶液：10 mM Tris-HCl，pH 7.5，5 mM MgCl2 ，0.01% Brij 35，1 mM DTT及1% DMSO。 酶：使用N端GST標籤用杆狀病毒在昆蟲Sf9細胞中表達重組全長人PDE2A蛋白。 底物：1 μM cGMP。
檢測方法：Transcreener® AMP2 /GMP2 抗體，AMP2 /GMP2 AlexaFluor 633螢光染料。
實驗操作：將新鮮製備的緩衝溶液配置酶溶液，然後加入到反應孔穴中，經由Echo550非接觸式納升級聲波移液系統加入待測化合物的DMSO溶液，然後室溫下預溫育10分鐘，加入底物 (1 mM cGMP)引發反應，室溫反應一小時。然後加入檢測系統（Transcreener® AMP2 /GMP2 抗體，AMP2 /GMP2 AlexaFluor 633螢光染料），室溫下反應90分鐘，然後使用Ex/Em 620/688檢測螢光偏振。
螢光偏振強度經由AMP/GMP標準曲線換算成nM濃度，然後計算相對DMSO空白的相對酶活性抑制，利用Prism套裝軟體 (GraphPad Software，San Diego California，USA)計算IC50 值和曲線。
實驗結果： 表1   PDE2磷酸二酯酶抑制活性測試結果 註：10 mＭ＜＋≤50 mＭ；1 mM＜＋＋≤10 mＭ；＋＋＋≤1 mM；--N/A
結論：本發明化合物具有顯著甚至意料不到的PDE2A蛋白酶抑制活性。
實驗例2：體外評價化合物對LPS誘導大鼠血液中TNF-a的影響。
實驗目的：在體外檢測化合物對LPS誘導大鼠血液中TNF-a的影響，評估化合物對大鼠血液中LPS誘導TNF-a的抑制作用。
實驗材料：Sprague Dawley大鼠 (雄性，210~260 g，8~10周齡，上海斯萊克)；以及Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit (R&D，#SRTA00)。
實驗操作：配製濃度為1 mM的待測化合物溶液，分別在48孔細胞培養板中加入40 ul (化合物終濃度為100 uM)。大鼠用異氟烷麻醉後，於心臟採血（肝素抗凝）。將血液加入已經加好待測化合物的48孔板中，每孔320 ul。將48孔板放置於細胞培養箱中，孵育30分鐘後取出，加入40 ul LPS溶液(100ug/ml)，混勻後放置於培養箱中繼續孵育。5小時後取出48孔板，血樣轉移至1.5 ml離心管中，置於離心機中離心（4,500 rpm，4°C，5 minutes），分離上層得血漿，分裝後速凍，保存在-80度冰箱。第二天按照試劑盒說明書操作用R&D ELISA試劑盒進行血漿樣品中TNF-a水準檢測。
實驗結果： 表2TNF-a抑制活性測試結果 註：80%＞＋≥60%；＋＋≥80%；--N/A
結論：本發明化合物具有顯著甚至意料不到的TNF-a抑制活性。
無。
無。
無

Claims (11)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ) 其中， 環B為任選被1～3個R取代的4~6元環醚或烷氧基-環烷基； L為任選被1～2個R取代的C1-3 烷基； 環A選自任選被1或2個R1 取代的5~6元芳基或雜芳基； R1 選自鹵素、OH、NH2 、任選被1～3個R2 取代的：C1-6 烷基或雜烷基、3～6元環烷基或雜環烷基、被3～6元環烷基或雜環烷基取代的C1-6 烷基或雜烷基； R2 選自鹵素、OH、NH2 、Me、CF3 、OMe、OCF3 ； 該雜代表雜原子，選自O、S、N，每個雜烷基或雜環烷基上的雜原子數目分別獨立地選自1、2或3； R選自鹵素、N(R’)(R’)、任選被1～3個R’取代的C1-3 烷基或雜烷基；以及 R’選自H、鹵素、NH2 、Me、CF3 、OMe、OCF3 。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該R1 選自鹵素、OH、NH2 、任選被1～3個R2 取代的：C1-4 烷基或雜烷基、被3～5元環烷基或雜環烷基取代的C1-3 烷基或雜烷基；以及 具體地，R1 選自：Me、CF3 、Et、CH2 CF3 、、、、、、。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R選自：F、Cl、Br、I、Me、、、、。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該環B選自任選被1～3個R取代的：、、、、。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該環B選自任選被1～3個R取代的：、、、、、；以及 具體地，該B選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該L選自任選被1～2個R取代的：亞甲基、、；以及 具體地，L選自：亞甲基、、。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，環A選自任選被1或2個R1 取代的：咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，環A自任選被1或2個R1 取代的：、、、、、、、；以及 具體地，環A選自：、、、、、、、、、、。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，結構單元選自：、、、、、、、、、、。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任意一項所述的化合物、其互變異構體或其化學上可接受的鹽在製備PDE2抑制劑和TNF-a抑制劑中的應用。
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