TW201720806A - 穿心蓮內酯改構化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了穿心蓮內酯改構化合物，具體公開了式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。□□

Description

穿心蓮內酯改構化合物
本發明涉及穿心蓮內酯改構化合物，具體涉及式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
穿心蓮(andrographis paniculata (burm.f.) Nees)爲爵床科穿心蓮屬植物，別名春蓮秋柳、金香草、一見喜、斬蛇草、苦草、橄欖蓮等。原産於印度，中國廣東福建等地區也廣泛栽培。作爲常用中藥，穿心蓮具有清熱、涼血、消腫等功效，臨床上多用於上呼吸道感染等疾病的治療。其主要有效成分爲一組內酯類化合物，稱爲穿心蓮總內酯，其中，穿心蓮內酯(andrographolide，又稱穿心蓮乙素)、脫水穿心蓮內酯（14-deoxyl-11,12-didehydro-andrographolide，又稱穿心蓮丁素）爲穿心蓮總內酯中含量最高的單體成分。
穿心蓮內酯作爲從穿心蓮中提取的有效成分，其單體純度高，産品質量和藥理作用較穿心蓮更具有優勢。其缺點是穿心蓮內酯爲二萜類內酯化合物，難溶於水，通常僅能口服給藥。
針對臨床上病毒感染急症的需求，通行的辦法是在其結構中引入不同的親水基團，增强其水溶性製備成注射劑，以提高療效。目前穿心蓮內酯衍生物的主要産品爲穿琥寧、炎琥寧和喜炎平，且已經廣泛地應用於臨床治療呼吸道感染、肺炎等疾病，但其不良反應時有發生。
本發明提供了式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體， 其中，W選自O、N(R5 )或環；R5 選自H，或選自任選被鹵素、OH、NH2 、COOH、NHMe或N(Me)2 取代的C1-3 烷基，取代基的數目選自1、2或3；L1 、L4 選自單鍵和-(CRR)1-3 -；R1 、R4 選自H、COOH，或分別獨立地選自任選被1、2或3個R或R’取代的：NH2 、C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、5~10元芳基、和5~10元雜芳基；R2 ­、R3 分別獨立地選自H，或分別獨立地選自任選被1、2或3個R或R’取代的：C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、C3-6 環烷基、和3~6元雜環烷基、5~6元芳基或雜芳基；任選地，R2 ­與R3 可連接在一起形成一個4~7元環；環選自任選被1、2或3個R’取代的：4~10元環；R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C(=O)OH，或選自任選被1、2或3個R’取代的：C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、-L-C3-6 環烷基、和-L-3~6元雜環烷基；L選自單鍵、-O-、-S-、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -、-S(=O)2 ；R’分別獨立地選自鹵素、CN、OH、N(CH3 )2 、NH(CH3 )、NH2 、CHO、C(=O)OH、C(=O)NH2 、S(=O)NH2 、S(=O)2 NH2 、三鹵代甲基、二鹵代甲基、一鹵代甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、Boc、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙基、正丙基、異丙基、C3-6 元環烷基、和3~6元雜環烷基； “雜”表示雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-S(=O)2 N(R)-、-S(=O) N(R)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -、-S(=O)2 -和-N(R)C(=O)N(R)-； 以上任何一種情况下，雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自1、2 或3。
本發明的一些方案中，上述R’分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、Me、CF3 、Et、N(CH3 )2 、C(=O)OH、Boc、、和。
本發明的一些方案中，上述R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C(=O)OH，或選自任選被1、2或3個R’取代的：Me、Et、OMe、OEt、、、、、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C(=O)OH、Me、Et、OMe、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述R5 選自H、、。
本發明的一些方案中，上述述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環選自任選被1、2或3個R’取代的：4~6元雜環烷基、5~6元芳基或雜芳基、7~10雜螺環烷基。
本發明的一些方案中，上述環選自、、、、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述L1 、L4 選自單鍵、亞甲基。
本發明的一些方案中，上述R1 、R4 選自H、COOH，或選自任選被1、2或3個R取代的：NH2 、C1-4 烷基、C1-4 雜烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、環己基、苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯並噻唑基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、異惡唑基、噻吩基。
本發明的一些方案中，上述R1 、R4 選自H、COOH，或選自任選1、2或3個R取代的NH2 、、、、、、、、、、、、、、、Me、、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述R1 、R4 選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、H、Me、COOH、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述R2 、R3 分別獨立地選自H，或分別獨立地選自任選被1、2或3個R或取代的Me、Et、正丙基、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述R2 、R3 分別獨立地選自H、Me、Et、、、、、、、、、、。
本發明的一些方案中，上述R2 ­與R3 可連接在一起形成。
本發明的一些方案中，上述R2 ­與R3 可連接在一起，結構單元選自。
本發明化合物其選自： 。
本發明的一些方案中，上述R1 選自H、COOH，或選自任選被1、2或3個R取代的：NH2 、C1-4 烷基、C1-4 雜烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、環己基、苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯並噻唑基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、異惡唑基、噻吩基，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R1 選自H、COOH，或選自任選1、2或3個R取代的NH2 、、、、、、、、、、、、、、、Me、、、、、、、、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R1 選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、H、Me、COOH、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R4 選自：H、吡啶基，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R4 選自：H、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R2 ­選自任選被1、2或3個R或R’取代的：C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、C3-6 環烷基、和3~6元雜環烷基、5~6元芳基或雜芳基，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R2 選自：Me、Et、、、、、、、、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述R3 選自：H、Me，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、、、、、、、、、、、、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、、、、、、、、、、、、、、 、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元選自：、、、，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，上述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體選自(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2) 、(Ⅰ-3)、(Ⅱ-1)和(Ⅱ-2)， 其中， L1 、L4 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環A如上述所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體選自(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5) 、(Ⅰ-6)： 其中， L1 、R1 、R2 、R5 和環A如上述所定義。
本發明還有一些方案是由上述各變數任意組合而來。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療和預防炎症疾病的藥物中的應用，具體地，所述疾病選自肺炎、上呼吸道感染和關節炎，更具體地，所述肺炎選自病毒性肺炎和細菌性肺炎。
定義和說明。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情况下不應該被認爲是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-12 選自C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 和C12 ；C3-12 選自C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C11 和C12 。
C1-12 烷基或雜烷基、C3-12 環基或雜環烴基、被C3-12 環烴基或雜環烴基取代的C1-12 烷基或雜烷基包括但不限於： C1-12 烷基、C1-12 烷氨基、N,N-二(C1-12 烷基) 氨基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷醯基、C1-12 烷氧羰基、C1-12 烷基磺醯基、C1-12 烷基亞磺醯基、C3-12 環烷基、C3-12 環烷氨基、C3-12 雜環烷氨基、C3-12 環烷氧基、C3-12 環烷基醯基、C3-12 環烷基氧羰基、C3-12 環烷基磺醯基、C3-12 環烷基亞磺醯基、5～12元芳基或雜芳基、5～12元芳烷基或雜芳烷基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 C(CH3 )(CH3 )(OH)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、環丙醯基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙氧基、乙醯基、乙磺醯基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基; N(CH3 )2 , NH(CH3 ), -CH2 CF3 , -CH2CH2 CF3 , -CH2 CH2 F, -CH2 CH2 S(=O)2 CH3 , -CH2 CH2 CN, -CH2 CH(OH)(CH3)2 , -CH2 CH(F)(CH3 )2 , -CH2 CH2 F, -CH2 CF3 , -CH2 CH2 CF3 , -CH2 CH2 NH2 , -CH2 CH2 OH, -CH2 CH2 OCH3 , -CH2 CH2 CH2 OCH3 , -CH2 CH2 N(CH3 )2 , -S(=O)2 CH3 , -CH2 CH2 S(=O)2 CH3 ,；和苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五環基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H -吡喃基、吡啶基、呱啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呱嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；這裏所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足够量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足够量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽（參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情况下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120。 1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛綫鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E 、 Z 幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對對映體、(R )- 和 (S )-對映體、非對映異構體、(D )-異構體、(L )-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構體以及D 和L 異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（3 H），碘-125（125 I）或C-14（14 C）。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能够遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑爲化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他信息，可以參考Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足够用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時爲了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取决於受體的年齡和一般情况，也取决於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基爲酮基（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情况下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情况下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情况下才是被允許的。
當一個連接基團的數量爲0時，比如-(CRR)0 -，表示該連接基團爲單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會産生穩定的化合物的情况下才是被允許的。例如， 結構單元或表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作爲另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代（C1 -C4 ）烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6 烷氧基包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 和C6 的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基和S -戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3 、C4 、C5 、C6 和C7 環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳（C）和氫（H）以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧（O）、氮（N）、硫（S）、矽（Si）、鍺（Ge）、鋁（Al）、硼（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) 、-S(=O)2 -，以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義爲環的元數，例如，“5～7元環”是指環繞排列5～7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1～3個雜原子。因此，“5～7元環”包括例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5～7元雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的（芳族的），它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S (O) p，p是1或2）。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果産生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基）。氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S (O) p，p是1或2）。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子（即C、O、N或S）連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH -哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H , 6H -1, 5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b ]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H -吲哚基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H -吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念（比如烷基、烯基、炔基、苯基等等）本身或者作爲另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基），可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子（如C1 -C10 表示1至10個碳）。 “烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語“烴基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、異丁基、環己基、（環己基）甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2 -丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-（丁二烯基）、2，4-戊二烯基、3-（1，4 -戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念（比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等）本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置（包括該烴基附著於分子其餘部分的位置）。實例包括但不限於-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、 -CH2 -CH=N-OCH3 和-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2 -NH-OCH3 。
術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”（或硫代烷氧基）屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念（比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等）本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基（比如雜烷基、雜環烷基）而言，雜原子可以占據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烴基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-（1,2,5,6-四氫吡啶基）、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3 -基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環（比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的），它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基（或環）。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4- 惡唑基、5-惡唑基、3 -異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
除非另有規定，芳基在與其他術語聯合使用時（例如芳氧基、芳硫基、芳烷基）包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團（例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等），包括其中碳原子（如亞甲基）已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-（1-萘氧基）丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親和取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如三級丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和三級丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和三級丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1- 基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF 代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表三級丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸； NaCNBH3 代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/ N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2 O代表二-三級丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2 代表氯化亞碸；CS2 代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-（苯磺醯基）苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n -Bu4 NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰。
化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物采用供應商目錄名稱。
化合物297。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
(4S,E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)-4-羥基二氫呋喃-2(3氫)-酮。
將(4S,E)-4-羥基-3-(2-((1R,5R,6R,8aS)-6-羥基-5-(羥甲基)-5,8a-二甲基-2-亞甲基十氫萘甲醇-1-基)亞乙基)二氫呋喃-2(3氫)-酮297a(300.00 g, 856.04 mmol)溶於二氯甲烷（3.00 L），依次加入環戊基甲醛(84.85 g, 864.60 mmol)和amberlyst-15 (300.00 g)，然後20 °C攪拌12小時。體系過濾濃縮得到300克白色固體(4S,E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)-4-羥基二氫呋喃-2(3氫)-酮297b，産率：81.39%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.29-4.26 (m, 1 H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.49-3.44 (m, 2 H), 2.59-2.46 (m, 4 H), 2.21 (s, 1 H), 2.08-1.87 (m, 2 H), 1.85-1.71 (m, 3 H), 1.69-1.56 (m, 9 H), 1.54 (s, 3 H), 1.52-1.26 (m, 3 H), 0.83 (s, 3 H)。
第二步。
(E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)呋喃-2(3H)-酮。
將(4S,E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)-4-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮297b (200.00 g, 464.49 mmol) 溶於2000 mL 二氯甲烷，0o C加入乙酸酐 (490.50 g, 4.80 mol) 和吡啶 (392.00 g, 4.96 mol)。然後20 °C攪拌17小時。反應液在35 °C減壓濃縮，加入6000 mL 水，有沉澱物析出，過濾所得殘餘物用石油醚 (500 mL*2) 打漿得200克(E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)呋喃-2(3H)-酮 297c 粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.02 (br. s., 1H), 6.71 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.72 (br. s., 3H), 1.64 - 1.45 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (br. s., 3H), 0.83 (s, 3H)。
第三步。
2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛。
將(E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)呋喃-2(3H)-酮 297c (200.00 g, 484.78 mmol) 溶於2000 mL 四氫呋喃，0o C加入溶於2000 mL 水的高錳酸鉀 (229.83 g, 1.45 mol) 溶液，然後20 °C攪拌6小時。加入1000 mL 鹽水，分液，有機相減壓濃縮，所得殘餘物溶於1000 mL 乙酸乙酯，加入9000 mL 石油醚，過濾。濾液減壓濃縮得78克2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛297d 粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　9.65 (d,J =2.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.60 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.03 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.55 - 2.21 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 7H), 1.38 (s, 3H), 1.26 - 1.09 (m, 3H), 0.83 - 0.66 (m, 3H)。
第四步。
2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛297d (70.00 g, 202.02 mmol) 溶於1000 mL 四氫呋喃，0o C加入硼氫化鈉 (22.93 g, 606.06 mmol)，然後25o C 攪拌4小時。加入500 mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(200 mL*5)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200 mL*1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系PE:EA=10:1至2:1純化所得殘餘物得40克2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇297e，産率：56.8 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.87 (s, 1 H), 4.61 (d,J = 6 Hz, 2 H), 4.03 (d,J = 11.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 1 H), 3.52-3.43 (m, 3 H), 2.44-2.41 (m, 2 H), 2.08-1.75 (m, 3 H), 1.74-1.66 (m, 7 H), 1.57-1.54 (m, 6 H), 1.37 (s, 4 H), 1.26-1.25 (m, 3 H), 0.77 (s, 3 H)。
第五步。
(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇297e (35.00 g, 100.42 mmol) 溶於500 mL 二氯甲烷，25o C 加入四溴化碳 (36.63 g, 110.46 mmol) 和三苯基磷 (28.97 g, 110.46 mmol)，然後25o C 攪拌4小時。加入200 mL水淬滅，用二氯甲烷 (200 mL*3) 萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌 (200 mL*1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系PE:EtOAc=10:1至5:1純化所得殘餘物得40克(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑297f，産率：96.82 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.89 (s, 1 H), 4.61 (d,J = 6 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.02 (d,J = 11.2 Hz, 1 H), 3.55-3.52 (m, 3 H), 3.46-3.29 (m, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.04-1.84 (m, 4 H), 1.84-1.81 (m, 3 H), 1.72-1.70 (m, 3 H), 1.59-1.54 (m, 6 H), 1.38 (s, 3 H), 1.26-1.22 (m, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
第六步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑297f (10.00 g, 24.31 mmol) 溶於150 mL N,N-二甲基甲醯胺，20o C 加入碳酸鉀 (6.72 g, 48.62 mmol) 和4-羥基吡啶 (2.31 g, 24.31 mmol)，然後80o C 攪拌10小時。反應液減壓濃縮，加入500 mL水稀釋，用乙酸乙酯 (250 mL*3) 萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200 mL*1)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系PE:EtOAc=5:1至1:1純化所得殘餘物得5.3克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶297。
MS m/z (ESI): 426.6 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.42 (d, J=5.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.74 - 4.44 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.29 (dq, J=3.3, 13.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.71 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 3H), 1.61 - 1.41 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物420。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-甲氧基吡啶。
第一步。
4-卞氧基-2-甲氧基吡啶。
將4-卞氧基吡啶-2-醇(40.00 g, 198.79 mmol)420a溶於氯仿(500.00 mL)，依次加入碳酸銀(109.63 g, 397.58 mmol, 18.03 mL)和碘甲烷(282.16 g, 1.99 mol, 123.75 mL)，然後40 °C攪拌12小時。反應過濾，濾液濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=30/1 to 10/1）分離得到18克白色固體4-卞氧基-2-甲氧基吡啶420b。産率：42.06 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3) 　　8.00 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.43-7.36 (m, 5 H), 6.58-6.56 (m, 1 H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H)。
第二步。
2-甲氧基吡啶-4-醇。
將4-卞氧基-2-甲氧基吡啶420b(1.00 g, 4.65 mmol)溶於乙醇(20.00 mL)，加入鈀碳(100.00 mg, 10% purity)，然後在30 PSI 氫氣環境下30 °C攪拌3小時。反應過濾，濾液濃縮得到450毫克白色固體2-甲氧基吡啶-4-醇420c。産率：70.38 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.35-6.32 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 2 H, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
第三步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-甲氧基吡啶。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑420c(200.00 mg, 486.13 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)，依次加入碳酸銫(316.78 mg, 972.26 umol)和2-甲氧基吡啶-4-醇(66.91 mg, 534.74 umol)，然後70 °C攪拌4小時。反應用10 mL水淬滅，用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL * 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。殘餘物經製備液相（HCOOH）分離得到50毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-甲氧基吡啶420。産率：14.75%。
MS m/z (ESI):456.7 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3) 　　7.96 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.47-6.45 (m, 1 H), 6.16 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 4.07-4.03 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.86-3.84 9m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 2 H), 2.45-2.42 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.83-1.71 (m, 3 H), 1.71-1.70 (m, 4 H), 1.69-1.54 (m, 10 H), 1.38 (s, 3 H), 1.27-1.25 (m, 3 H), 0.80 (s, 3 H)。
化合物321。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)吡啶-2-胺。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)吡啶-2-胺。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑321a (500 mg, 1.14 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺，依次加入2-胺基-4-羥基吡啶（250 mg, 2.28 mmol）和碳酸鉀(314 mg, 2.28 mmol)，然後600 C攪拌12小時。反應結束後將反應液濃縮、過柱分離(Eluents by MeOH:DCM from 1:100 to 1:30)得到100 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)吡啶-2-胺321，産率：20 %。
MS m/z (ESI): 441.6[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3)　　 7.68 (br. s., 1H), 6.29 (s., 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.88 (brs, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.09-3.89 (m, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 2H), 2.11-1.27 (m, 17 H), 1.36 (s, 3H), 1.25-0.87 (m, 2H), 0.79 (s, 3H)。
化合物319。
4-(2-((3S,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-2-甲基吡啶。
第一步。
4-(2-((3S,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-2-甲基吡啶。
將2-甲基吡啶-4-醇（60 mg，0.55 mmol）319b溶於無水N,N 二甲基甲醯胺（10 mL），依次加入碳酸鉀（75.5 mg，0.55 mmol）和(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑319a（150 mg，0.37 mmol）加入到反應液中，60℃攪拌過夜。將反應液冷却後用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經柱層析分離得到80 mg 4-(2-((3S,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-2-甲基吡啶319，産率：50%。
MS m/z (ESI): 440.8 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.31 (d, J=6.0 Hz，1H), 6.67 -6.64 (m, 1H), 4.91 (s, 1H)，4.63 -4.60 (m, 2H), 4.10-3.88 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46-1.56 (m, 18H), 1.55 (s, 3H), 1.39-1.27(m, 3H), 0.81 (s, 3H)。
化合物430。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-2(1氫)-酮。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-2(1氫)-酮。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑430a(400.00 mg, 972.27 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(268.75 mg, 1.94 mmol)和吡啶-2,4-二醇(108.02 mg, 972.27 umol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水(30 mL)洗、飽和食鹽水(30 mL)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，乙酸乙酯/甲醇=10/1）分離得到100毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-2(1氫)-酮430。産率：23.29%。
MS m/z (ESI):442.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3) 　　12.46 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=1.9, 7.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.60 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.02 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 2H), 2.42 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 5H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物357。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶-2(1H)-酮357a（50 mg，0.11 mmol）溶於無水N,N 二甲基甲醯胺（10 mL），在0℃加入鈉氫（4.1mg，0.17 mmol），在0℃氮氣保護下攪拌15分鐘。將 碘甲烷（190 mg，1.34 mmol）加入到反應液中，30℃攪拌12小時。將反應液用水淬滅並用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經薄層層析分離得到20 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮357，産率：39%。
MS m/z (ESI): 478.3 [M+23] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 7.11 (d, J=7.2 Hz，1H), 5.88-5.84 (m, 2H), 4.87 (s, 1H)，4.61 -4.54 (m, 2H), 4.04 -3.42 (m, 8H), 2.43-1.54 (m, 18H), 1.52(s, 3H), 1.37-1.24(m, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物339。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基) 呱啶-3-胺。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基) 呱啶-3-胺。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑339a (100 mg, 0.24 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺，依次加入3-胺基-4-羥基吡啶（32.12 mg, 0.29 mmol）和碳酸鉀(67.19 mg, 0.49 mmol)，然後600 C攪拌過夜。反應結束，將反應液用水稀釋，然後用二氯甲烷萃取，萃取所得有機相用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥、濃縮，然後經製備板分離(Develop: EtOAc ：MeOH =10 : 1 )得到30 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基) 呱啶-3-胺339，産率：28.01 %。
MS m/z (ESI): 441.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3)　　　 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.44 (d,J =12.0 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.08-1.43 (m, 16H), 1.37 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物344。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-3-氟吡啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-3-氟吡啶。
將3-氟吡啶-4-醇344b（33 mg，0.29 mmol）溶於無水N,N 二甲基甲醯胺（10 mL），依次加入碳酸鉀（67.2 mg，0.49 mmol）和(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑344a（100 mg，0.24 mmol）加入到反應液中，60℃攪拌過夜。將反應液冷却後用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經薄層層析板分離得到55 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-3-氟吡啶344，産率：51.0%。
MS m/z (ESI): 460.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.37 (s, 3H), 8.29 (s, 3H), 6.86 (s, 3H), 4.90 (s, 1H)，4.61 -3.95 (m, 5H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.45-1.53 (m, 18H), 1.51(s, 3H), 1.37-1.25(m, 3H), 0.879 (s, 3H)。
化合物310。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑310a(150 mg, 0.365 mmol)溶於10 mL無水二甲基亞碸中，依次加入3-羥基吡啶(52 mg, 0.547 mmol)和氫氧化鉀（30.6 mg, 0.547 mmol），然後室溫攪拌18小時。反應結束後用水稀釋反應液，然後用二氯甲烷萃取。萃取得到的有機相用用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，經過柱(Eluents:PE: EtOAc =2:1)分離得到50 mg 3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶310，産率：32.26 %。
MS m/z (ESI): 426.7 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )　　 8.29(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.89(s, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 1H), 4.03 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.43 (d,J =12.8 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.09-1.53 (m, 19H), 1.37 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物443。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3-醇。
第一步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3-醇。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑443a(500.00 mg, 1.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(337.23 mg, 2.44 mmol)和吡啶-3,5-二醇(149.10 mg, 1.34 mmol)，然後80 °C攪拌12小時。加入10 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(20.00 mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經製備液相分離得到28毫克5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3-醇443。産率：5.15 %。
MS m/z (ESI): 442.2[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3) 　　 7.95 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.62-4.56 (m, 2 H), 4.08-4.02 (m, 4 H), 3.86 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 2.41 (s, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 2.01-1.83 (m, 3 H), 1.83-1.71 (m, 4 H), 1.57-1.50 (m, 4 H) 1.69-1.67 (m, 3 H), 1.57-1.52 (m, 5 H), 1.37-1.25 (m, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物442。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-甲氧基吡啶。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-甲氧基吡啶。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑442a(1.00 g, 2.43 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(671.70 mg, 4.86 mmol)和5-甲氧基吡啶-3-醇(334.47 mg, 2.67 mmol)，然後80 °C攪拌12小時。加入10 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(20.00 mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 2/1）分離得到700毫克3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-甲氧基吡啶442。産率：63.37 %。
MS m/z (ESI): 456.6[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 7.91 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.59 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.84 (s, 4 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 2 H), 2.05-2.01 (m, 3 H), 1.88-1.83 (m, 4 H), 1.60 (s, 3 H), 1.55-1.35 (m, 6 H), 1.45-1.27 (m, 3 H) 1.26-1.21 (m, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物317。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶。
第一步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶。
將吡啶-2-醇317b（45.1 mg，0.47 mmol）溶於無水N,N 二甲基甲醯胺（5 mL），依次加入碳酸鉀（75.6 mg，0.54 mmol）和(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑317a（150 mg，0.37 mmol）加入到反應液中，80℃攪拌過夜。將反應液冷却後用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經柱層析分離得到40 mg 2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)吡啶317。
MS m/z (ESI): 426.1 [M+1]。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.14 (d, J=2.4 Hz，1H), 7.58 -7.54 (m, 1H), 6.86 -6.83 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz，1H), 4.88 (s, 1H)，4.69 (s, 1H)，4.61 (d, J=6.0 Hz，1H), 4.40 -4.02 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.43-1.51 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.25-1.21(m, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物351。
4-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)甲基)吡啶。
第一步。
4-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)甲基)吡啶。
將鈉氫（14.6 mg，0.36 mmol）溶於無水N,N 二甲基甲醯胺（10 mL），在0℃加入吡啶-4-苄醇351b（26.5 mg，0.24 mmol），在0℃氮氣保護下攪拌15分鐘。將 (3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑351a（100 mg，0.24 mmol）加入到反應液中，25℃攪拌2小時。將反應液冷却後用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經薄層層析板分離得到60 mg 4-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)甲基)吡啶351，産率：56%。
MS m/z (ESI): 440.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.60 (d, J=4.0 Hz，1H), 7.27 (d, J=5.6 Hz，1H), 4.83 (s, 1H)，4.61 -4.49 (m, 4H), 4.02 (d, J=11.2 Hz，1H), 3.57 -3.37 (m, 4H), 2.42-1.54 (m, 18H), 1.52(s, 3H), 1.36-1.23(m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物289。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-甲基-1H-吡唑。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-甲基-1H-吡唑。
將1-甲基-1H-咪唑-4-醇 (28.61 mg, 0.292 mmol) 溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺，0o C加入氫化鈉 (11.67 mg, 0.486 mmol)，然後0 °C攪拌15分鐘。0 °C加入(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑 289a (100 mg, 0.243 mmol)，然後0 °C攪拌12小時。加入10 mL水淬滅，用二氯甲烷萃取(25 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，用薄層層析製備法純化所得殘餘物得20毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-甲基-1H-吡唑289，産率：19.2 %。
MS m/z (ESI): 429.5[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　(s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.02 (d,J =11.6 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.43-2.20 (m, 2H), 2.15-1.50 (m, 16H), 1.36 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物422。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
第一步。
4-羥基苯甲酸甲酯。
將4-羥基苯甲酸422a (2.00 g, 14.48 mmol) 溶於20 mL 甲醇，室溫加入硫酸(184.00 mg, 1.88 mmol)，然後70 °C攪拌48小時。加入200 mL 碳酸氫鈉水溶液(4 M)，用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得1.6克白色固體4-羥基苯甲酸甲酯422b粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73 (br. s., 1H), 3.93 (s, 3H)。
第二步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑 (300.00 mg, 729.20 umol) 溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫依次加入碳酸銫 (700.88 mg, 2.15 mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯422b (122.00 mg, 802.12 umol)，然後80 °C攪拌8小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得250毫克亮黃色油狀4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯422c粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.48 (dd, J=4.8, 12.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.26 (dq, J=3.3, 13.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.42 (m, 16H), 1.35 (s, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 3H), 0.78 (s, 3H)。
第三步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯422c (250.00 mg, 517.97 umol) 溶於5 mL甲醇，室溫依次加入5 mL水和氫氧化鉀 (290.63 mg, 5.18 mmol)，然後80 °C攪拌8小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到210毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸422，産率：84.61 %。
MS m/z (ESI): 467.3 [M-1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.66 (br. s., 2H), 6.43 (br. s., 2H), 4.89 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.46 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.43 - 1.56 (m, 18H), 1.38 (br. s., 3H), 1.30 - 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.72 (m, 3H)。
化合物423。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
第一步。
3-羥基苯甲酸甲酯。
將3-羥基苯甲酸423a (2.00 g, 14.48 mmol) 溶於20 mL 甲醇，室溫加入硫酸(184.63 mg, 1.88 mmol)，然後70 °C攪拌48小時。加入200 mL 碳酸氫鈉水溶液(4 M)，用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得2克白色固體3-羥基苯甲酸甲酯423b粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 3.92 (s, 3H)。
第二步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑 (300.00 mg, 729.20 umol) 溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫依次加入碳酸銫 (700.88 mg, 2.15 mmol)和3-羥基苯甲酸甲酯423b (122.04 mg, 802.12 umol)，然後80 °C攪拌8小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得250毫克亮黃色油狀3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯423c粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.07 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.51 (dd, J=4.9, 12.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 1.42 (m, 16H), 1.40 - 1.35 (m, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
第三步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
將3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯423c (250.00 mg, 517.97 umol) 溶於5 mL甲醇，室溫依次加入5 mL水和氫氧化鉀 (290.64 mg, 5.18 mmol)，然後80 °C攪拌8小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到196毫克3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸423，産率：80.75 %。
MS m/z (ESI): 469.3 [M+1]
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 7.29 (s, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 6.73 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.42 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.24 - 1.48 (m, 18H), 1.34 (br. s., 3H), 1.26 - 1.01 (m, 3H), 0.72 (br. s., 3H)。
化合物407。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
第一步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸乙酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑407a(400.00 mg, 972.27 umol)溶於乙腈(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(134.38 mg, 972.27 umol)和2-羥基苯甲酸乙酯(193.87 mg, 1.17 mmol)，然後氮氣保護下75 °C攪拌12小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=8/1）分離得到200毫克黃色油狀物2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸乙酯407b，産率：41.42 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.74 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.95 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 2.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.27 (dq, J=3.1, 13.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 7H), 1.28 - 1.19 (m, 3H), 0.78 (s, 3H)。
第二步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
將2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸乙酯407b(200.00 mg, 402.67 umol)溶於四氫呋喃(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(45.19 mg, 805.35 umol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下75 °C攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。減壓旋蒸除去有機相，水相經製備液相（HCOOH）分離得到29毫克2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸407，産率：15.37%。
MS m/z (ESI): 491.3 [M+23] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.24 - 8.13 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.39 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物409。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸。
第一步。
5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯。
將5-氟-2-羥基苯甲酸409a(2.50 g, 16.01 mmol)溶於甲醇(25.00 mL)，加入硫酸(78.51 mg, 800.50 umol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。反應液濃縮後，殘餘物溶於乙酸乙酯(20.00 mL)。有機相依次水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2.0克黃色油狀物5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯409b 粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　10.51 (s, 1H), 7.49 (dd, J=3.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (dd, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
第二步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸甲酯
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑409c(400.00 mg, 972.27 umol)溶於乙腈(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(268.75 mg, 1.94 mmol)和5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯409b(330.84 mg, 1.94 mmol)，然後氮氣保護下75 °C攪拌12小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=8/1）分離得到300毫克黃色油狀物2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸甲酯409d，産率：61.63 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.50 (dd, J=3.1, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J=3.1, 7.7, 9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=4.3, 9.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.29 (dq, J=3.0, 13.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.01 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.71 (td, J=4.4, 8.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 0.81 (s, 3H)。
第三步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸。
將2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸甲酯409d(300.00 mg, 599.23 umol)溶於甲醇(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(67.25 mg, 1.20 mmol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下75 °C攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。有機相減壓旋蒸除去，水相經製備液相分離得到205毫克2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸409，産率：70.30 %。
MS m/z (ESI): 509.3 [M+23]。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.84 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.95 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.26 (dq, J=2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.59 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物441。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸。
第一步。
4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯。
將4-氟-2-羥基苯甲酸441a(5.00 g, 32.03 mmol)溶於甲醇(50.00 mL)，加入硫酸(920.00 mg, 9.38 mmol, 500.00 uL)，然後70 °C攪拌15小時。反應液濃縮後，用水(50.00 mL)稀釋，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH=9。
體系用乙酸乙酯(30.00 mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL*2)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2.2克白色固體4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯441b。産率：40.37%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　10.81 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=6.9, 8.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)。
第二步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑441c(200.00 mg, 486.13 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL)，依次加入碳酸鉀(134.38 mg, 972.26 umol)和4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯441b(90.98 mg, 534.74 umol)，然後70 °C攪拌15小時。加入20 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(20.00 mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水(25 mL*2)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=100/0 to 10/1）分離得到240毫克無色油狀物2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸甲酯441d。産率：65.74 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 7.84 (dd, J=7.0, 8.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.55 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.28 (dq, J=3.1, 13.3 Hz, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
第三步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸。
將2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸甲酯441d(240.00 mg, 479.39 umol)溶於甲醇(3.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(161.39 mg, 2.88 mmol)和水(3.00 mL)，然後70 °C攪拌24小時。反應液用20 mL水稀釋，20 mL三級丁基甲基醚洗滌，水相用鹽酸溶液(1 M)調至pH=4。體系用乙酸乙酯萃取(30 mL*2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到73.6毫克2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸441。産率：31.36%。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.68 (m, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 2.43 - 2.11 (m, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 1.76 (d, J=14.6 Hz, 3H), 1.63 - 1.32 (m, 8H), 1.29 - 1.11 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)。
化合物448。
4-氯-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
第一步。
4-氯-2-羥基苯甲酸甲酯。
將4-氯-2-羥基苯甲酸448a(5.00 g, 28.97 mmol)溶於甲醇(50.00 mL)，加入硫酸(4.26 g, 43.46 mmol, 2.32 mL)，然後80 °C攪拌12小時。反應用30 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷(50 mL *3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到4.0克白色固體4-氯-2-羥基苯甲酸甲酯448b。産率：74.00%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　10.86 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.88-6.85 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H)。
第二步。
4-氯-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑(200.00 mg, 486.13 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(134.38 mg, 972.26 umol)和4-氯-2-羥基苯甲酸甲酯448b(117.92 mg, 631.97 umol)，然後80 °C攪拌12小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 1/1）分離得到350毫克白色固體4-氯-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯448c。産率：69.62 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95-6.89 (m, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 4.61 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.11-3.88 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.52-3.42 (m, 3 H), 2.44-2.40 (m, 2 H), 2.08-1.69 (m, 9 H), 1.52-1.37 (m, 7 H), 1.25-1.21 (m, 3 H), 0.76 (s, 3 H)。
第三步。
4-氯-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
將4-氯-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯448c(150.00 mg, 290.08 umol)溶於四氫呋喃(12.00 mL)，依次加入一水合氫氧化鋰(60.86 mg, 1.45 mmol)和水(4.00 mL)，然後35°C攪拌12小時。減壓旋蒸除去四氫呋喃，體系用鹽酸溶液(1 M)調至pH=3，然後用乙酸乙酯(30 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物經製備液相（HCOOH）分離得到20毫克4-氯-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸448，産率：13.29%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.59 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4.14-4.01 (m, 3 H), 3.51-3.42 (m, 2 H), 2.45 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.12-1.69 (m, 11 H), 1.57-1.52 (m, 6 H), 1.51 (s, 3 H), 1.37-1.25 (m, 3 H), 0.81 (s, 3 H)。
化合物447。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸。
第一步。
2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯。
將2-羥基-4-甲基苯甲酸447a(5.00 g, 32.86 mmol)溶於甲醇(50.00 mL)，加入硫酸(4.83 g, 49.29 mmol, 2.63 mL)，然後80 °C攪拌12小時。反應用50 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷(50 mL *3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到4.5克白色固體2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯447b。産率：82.41%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　10.78 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
第二步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧) -4-甲基苯甲酸甲酯
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑(200.00 mg, 486.13 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(134.38 mg, 972.26 umol)和2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯447b(105.01 mg, 631.97 umol)，然後80 °C攪拌12小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 1/1）分離得到300毫克白色固體2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧) -4-甲基苯甲酸甲酯447c，産率：62.12 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.12-4.02 (m, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.52-3.42 (m, 2 H), 2.43-2.08 (m, 5 H), 1.95-1.68 (m, 9 H), 1.56-1.52 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.37-1.25 (3 H), 0.79 (s, 3 H)。
第三步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸。
將2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧) -4-甲基苯甲酸甲酯447c(150.00 mg, 302.01 umol)溶於四氫呋喃(12.00 mL)，依次加入一水合氫氧化鋰(63.36 mg, 1.51 mmol)和水(4.00 mL)，然後35°C攪拌12小時。減壓旋蒸除去四氫呋喃，體系用鹽酸溶液(1 M)調至pH=3，然後用乙酸乙酯(30 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到50毫克2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸447，産率：32.93%。
MS m/z (ESI):483.4[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.32 (s, 1 H), 4.13-4.03 (m, 2 H), 3.53-3.44 (m, 2 H), 2.48-2.00 (m, 5 H), 1.86-1.70 (m, 11 H), 1.59-1.54 (m, 5 H), 1.38 (s, 3 H), 1.26-1.22 (m, 3 H), 0.83 (s, 3 H)。
化合物397。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸。
第一步。
4-羥基烟酸甲酯。
將4-羥基烟酸397a(5.00 g, 35.94 mmol)溶於甲醇(50.00 mL)，加入硫酸(18 M, 100.00 uL)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。反應液濃縮後，殘餘物溶於二氯甲烷(50.00 mL)，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH=8。白色固體緩慢析出，過濾得到粗産品3.0克白色固體4-羥基烟酸甲酯397b。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H)。
第二步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑397c(300.00 mg, 729.20 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)，依次加入碳酸鉀(201.57 mg, 1.46 mmol)和4-羥基烟酸甲酯397b(223.34 mg, 1.46 mmol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水(30 mL)洗、飽和食鹽水(30 mL)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/1）分離得到200毫克黃色油狀物4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯397d。産率：56.71%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.42 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.27 (dq, J=3.0, 13.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 3H), 1.54 (td, J=7.4, 19.3 Hz, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
第三步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯397d(200.00 mg, 413.53 umol)溶於四氫呋喃(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(46.41 mg, 827.06 umol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下室溫攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。減壓旋蒸除去有機相，水相經製備液相（HCOOH）分離得到54毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸397。産率：26.75%。
MS m/z (ESI):470.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　9.15 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.33 (dt, J=4.5, 7.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.43 (dd, J=6.8, 12.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物410。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸。
第一步。
4-羥基吡啶甲酸甲酯。
將4-羥基吡啶甲酸410a(2.50 g, 17.97 mmol)溶於甲醇(25.00 mL)，加入硫酸(88.13 mg, 898.50 umol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。反應液濃縮後，剩餘物溶於二氯甲烷(50.00 mL)，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH=8。白色固體緩慢析出，過濾得到1.5克白色固體4-羥基吡啶甲酸甲酯410b粗産品。粗産品不經分離直接用於下一步反應。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.72 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H)。
第二步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑410c(400.00 mg, 972.27 umol)溶於乙腈(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(268.75 mg, 1.94 mmol)和4-羥基吡啶甲酸甲酯410b(297.79 mg, 1.94 mmol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1）分離得到200毫克黃色油狀物4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸甲酯410d。産率：42.53 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.5, 5.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 4H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 2.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.27 (dq, J=3.1, 13.3 Hz, 1H), 2.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.54 (dd, J=7.2, 11.7 Hz, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
第三步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸甲酯410d(200.00 mg, 413.53 umol)溶於甲醇(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(46.41 mg, 827.06 umol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下室溫攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。有機相減壓旋蒸除去，水相經製備液相（HCOOH）分離得到75毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸410，産率：38.62%。
MS m/z (ESI):470.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.43 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.40 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.30 - 1.11 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物415。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)異烟酸。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)異烟酸乙酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑415a(400.00 mg, 972.27 umol)溶於乙腈(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(268.75 mg, 1.94 mmol)和3-羥基異烟酸乙酯(243.79 mg, 1.46 mmol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1）分離得到200毫克黃色油狀物3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)異烟酸乙酯415b，産率：41.33 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.36 (s, 1H), 8.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.27 (dq, J=3.1, 13.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.47 - 1.39 (m, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
第二步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)異烟酸。
將3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)異烟酸乙酯415b(200.00 mg, 401.88 umol)溶於甲醇(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(45.10 mg, 803.76 umol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下室溫攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。有機相減壓旋蒸除去，水相經製備液相（HCOOH）分離得到75毫克3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)異烟酸 415，産率：37.99 %。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.60 - 8.33 (m, 2H), 7.86 (br. s., 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.43 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.06 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.97 (br. s., 2H), 1.83 (br. s., 3H), 1.68 (br. s., 4H), 1.53 (d, J=12.5 Hz, 4H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (br. s., 3H), 1.22 (br. s., 3H), 0.78 (br. s., 3H)。
化合物406。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸。
第一步。
5-羥基烟酸甲酯。
將5-羥基烟酸406a(2.50 g, 17.97 mmol)溶於甲醇(20.00 mL)，加入硫酸(18 M, 47.90 uL)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。反應液濃縮後，殘餘物溶於二氯甲烷(50.00 mL)，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH=8。白色固體緩慢析出，過濾得到1.5克白色固體5-羥基烟酸甲酯406b粗産品。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H)。
第二步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑406c(400.00 mg, 972.27 umol)溶於乙腈(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(268.75 mg, 1.94 mmol)和5-羥基烟酸甲酯406b(297.79 mg, 1.94 mmol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌2小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水(30 mL)洗、飽和食鹽水(30 mL)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=4/1）分離得到200毫克黃色油狀物5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯406d，産率：21.27 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 4.89 (s, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.58 - 3.34 (m, 2H), 2.43 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.27 (q, J=13.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (br. s., 3H), 1.61 - 1.40 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
第三步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸。
將5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯406d(200.00 mg, 413.53 umol)溶於四氫呋喃(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(46.41 mg, 827.06 umol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下室溫攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。減壓旋蒸除去有機相，水相經製備液相（HCOOH體系）分離得到38毫克5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸406。産率：19.57%。
MS m/z (ESI):470.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.92 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 4.90 (s, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.17 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 2.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.17 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物436。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸。
第一步。
2-羥基烟酸甲酯。
將2-羥基烟酸436a(2.50 g, 17.97 mmol)溶於甲醇(20.00 mL)，加入硫酸(18 M, 47.90 uL)，然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。反應液濃縮後，殘餘物溶於二氯甲烷(50.00 mL)，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH=8。白色固體緩慢析出，過濾得到1.5克白色固體2-羥基烟酸甲酯436b，産率：54.51%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.27 (dd, J=2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
第二步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑436c(400.00 mg, 972.27 umol)溶於乙腈(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(268.75 mg, 1.94 mmol)和2-羥基烟酸甲酯436b(148.89 mg, 972.27 umol)，然後氮氣保護下70 °C攪拌2小時。加入30 mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30.00 mL)萃取。有機相依次水(30 mL)洗、飽和食鹽水(30 mL)洗、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1）分離得到100毫克黃色油狀物2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯436d。産率：21.27 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.27 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 - 3.33 (m, 2H), 2.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=15.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.70 (br. s., 3H), 1.56 - 1.41 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
第三步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸。
將2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯436d(100.00 mg, 206.77 umol)溶於甲醇(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(23.20 mg, 413.53 umol)和水(1.00 mL)，然後氮氣保護下室溫攪拌12小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至中性。減壓旋蒸除去有機相，水相經製備液相（HCOOH）分離得到9.6毫克2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)烟酸436。産率：9.89%。
MS m/z (ESI):470.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.47 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 4.60 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.02 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.44 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (td, J=4.5, 8.8 Hz, 4H), 1.61 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.43 (dd, J=7.0, 12.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物431。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸。
第一步。
3-羥基-2-吡啶甲酸甲酯。
將3-羥基吡啶-2-羧酸431a (2.50 g, 17.97 mmol) 溶於20 mL 甲醇，室溫加入硫酸(18 M, 47.90 uL)，然後70 °C攪拌12小時。減壓濃縮，殘餘物溶於50 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8，有白色固體析出，濾餅乾燥得到1.5克白色固體3-羥基-2-吡啶甲酸甲酯431b，産率：54.51%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　10.63 (s, 1H), 8.27 (dd,J =1.3, 4.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 4.05 (s, 3H)。
第二步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑 (400.00 mg, 972.27 umol) 溶於10 mL 乙腈，室溫依次加入碳酸鉀 (403.13 mg, 2.92 mmol)和3-羥基-2-吡啶甲酸甲酯431b (297.79 mg, 1.94 mmol)，然後70 °C攪拌12小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL)，合併有機相，依次用水洗滌(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗離綫體系PE/EtOAc=1:2純化所得殘餘物得120毫克黃色油狀3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯431c，産率：25.52%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.25 (d,J =3.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (d,J =11.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (dt,J =5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.42 (d,J =13.1 Hz, 1H), 2.28 (dq,J =3.0, 13.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.92 (d,J =2.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 4H), 1.45 (dd,J =6.9, 12.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
第三步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸。
將3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯431c (100.00 mg, 206.77 umol) 溶於1 mL四氫呋喃和1 mL水，加入氫氧化鉀 (23.20 mg, 413.54 umol)，然後室溫攪拌12小時。用稀鹽酸(1 M)調節pH至7，用乙酸乙酯萃取(10 mL*2)，合併有機相，依次用水洗滌(10 mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到37毫克3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸431，産率：36.20 %。
MS m/z (ESI): 492.3 [M+23] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 8.11 (br. s., 1H), 7.46 (d,J =5.8 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.65 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.93 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.84 (d,J =6.3 Hz, 1H), 3.30 (br. s., 2H), 2.39 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.74 (d,J =10.0 Hz, 3H), 1.55 (d,J =10.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 7H), 1.24 (br. s., 3H), 1.21 - 1.11 (m, 3H), 0.70 (s, 3H)。
化合物432。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸。
第一步。
5-羥基-2-吡啶甲酸甲酯。
將5-羥基吡啶-2-羧酸432a (2.50 g, 17.97 mmol) 溶於20 mL 甲醇，室溫加入硫酸(18 M, 47.90 uL)，然後70 °C攪拌12小時。減壓濃縮，殘餘物溶於50 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8，有白色固體析出，濾餅乾燥得到1.5克白色固體3-羥基-2-吡啶甲酸甲酯432b，産率：54.51%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　10.82 (br. s., 1H), 8.20 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd,J =2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。
第二步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑 (400.00 mg, 972.27 umol) 溶於10 mL 乙腈，室溫依次加入碳酸鉀 (268.75 mg, 1.94 mmol)和5-羥基-2-吡啶甲酸甲酯432b (148.89 mg, 972.27 umol)，然後70 °C攪拌12小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL)，合併有機相，依次用水洗滌(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗離綫體系PE/EtOAc=1:3純化所得殘餘物得250毫克黃色固體5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯432c，産率：53.17%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.35 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =2.9, 8.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.03 (d,J =11.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.43 (d,J =13.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 4H), 1.44 (dd,J =7.2, 12.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
第三步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸。
將5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯432c (100.00 mg, 206.77 umol) 溶於1 mL四氫呋喃和1 mL水，加入氫氧化鉀 (30.16 mg, 537.58 umol)，然後室溫攪拌12小時。用稀鹽酸(1 M)調節pH至7，用乙酸乙酯萃取(10 mL*2)，合併有機相，依次用水洗滌(10 mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到73毫克5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸432，産率：56.50 %。
MS m/z (ESI): 470.7 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.24 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.15 (br. s., 1H), 4.02 (d,J =11.0 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.44 (d,J =11.3 Hz, 1H), 2.42 (d,J =12.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (br. s., 3H), 0.79 (br. s., 3H)。
化合物428。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸。
第一步。
2-(4-(卞氧基)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯。
將4-卞氧基吡啶-2-醇428a(5.00 g, 24.85 mmol)溶於四氫呋喃(100.00 mL)，0 °C下加入鈉氫(1.99 g, 49.70 mmol, 60% purity)，然後0 °C攪拌0.5小時。2-溴乙酸乙酯(6.22 g, 37.28 mmol, 4.12 mL)加入反應液中，然後室溫攪拌12小時。反應用20 mL水淬滅，用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL * 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到5克白色固體2-(4-(卞氧基)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯428b。産率：70.02 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.42-7.35 (m, 5 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.03-6.01 (m, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.26-4.22 (m, 2 H), 1.33-1.27 (m, 6 H)。
第二步。
2-(4-羥基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯。
將2-(4-(卞氧基)-2-羰基吡啶-1(2氫)-基)乙酸乙酯428b(1.00 g, 3.48 mmol)溶於乙醇(20.00 mL)，加入鈀碳(100.00 mg, 10% purity)，然後在30 PSI 氫氣環境下30 °C攪拌3小時。反應過濾，濾液濃縮得到450毫克白色固體2-(4-羥基-2-羰基吡啶-1(2氫)-基)乙酸乙酯428c。産率：65.58 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.09-6.06 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.21-4.19 (m, 2 H), 1.30-1.26 (m, 5 H)。
第三步。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯。 將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑(500.00 mg, 1.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20.00 mL)，依次加入碳酸銫(791.96 mg, 2.43 mmol)和2-(4-羥基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯428c(250.00 mg, 1.27 mmol)，然後70 °C攪拌12小時。反應用10 mL水淬滅，用二氯甲烷(10 mL * 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL * 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 2/1）分離得到280毫克黃色固體2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯428d。産率：36.24 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.94-5.91 (m, 1 H), 5.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.61-4.54 (m, 5 H), 4.24-4.22 (m, 2 H), 4.04-4.01 (m, 2 H), 3.81-3.79 (m, 1 H), 3.45-3.42 (m, 2 H), 2.06-1.69 (m, 12 H), 1.59-1.36 (m, 13 H), 1.28-1.24 (m, 9 H), 0.78 (s, 3 H)。
第四步。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2氫)-基)乙酸。
將2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2氫)-基)乙酸乙酯428d(100.00 mg, 189.51 umol)溶於四氫呋喃(6.00 mL)，依次加入一水合氫氧化鋰(39.76 mg, 947.55 umol)和水(2.00 mL)，然後40 °C攪拌12小時。減壓旋蒸除去四氫呋喃，體系用鹽酸溶液(1 M)調至pH=3，反應液用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到46毫克2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2氫)-基)乙酸428，産率：36.25 %。
MS m/z (ESI): 500.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 1 H), 5.93 (d, J= 2 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.61-4.53 (m, 4 H), 4.03-3.82 (m, 3 H), 3.51-3.42 (m, 2 H), 2.27-2.25 (m, 2 H), 1.98-1.67 (m, 18 H), 1.53 (s, 3 H), 1.52-1.25 (m, 4 H), 0.78 (s, 3 H)。
化合物417。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3,5-二羧酸。
第一步。
4-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯。
將3-羰基戊二酸二甲酯417a(2.00 g, 11.48 mmol)溶於甲醇(20.00 mL)，依次加入甲醇鈉(639.00 mg, 11.82 mmol)和1,3,5-三嗪(903.22 mg, 11.14 mmol)，然後室溫攪拌10分鐘而後70 °C攪拌30分鐘。體系用濃鹽酸調至中性，然後靜置2小時，過濾，濾餅依次用水 (3*100 mL), 甲醇 (3*50 mL)和石油醚(3*50 mL)洗滌得到1.45克淺黃色固體4-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯417b粗産品。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　12.05 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 2H), 3.70 (br. s., 6H)。
第二步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑417c(200.00 mg, 486.13 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.00 mL)，依次加入碳酸銫(316.78 mg, 972.26 umol)和4-羥基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯417b(123.19 mg, 583.36 umol)，然後80 °C攪拌8小時。體系過濾，濾液經製備液相分離得到40毫克白色固體4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3,5-二羧酸二甲酯417d，産率：15.19%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.97 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 2.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.24 (t, J=13.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.70 (m, 14H), 1.35 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 3H), 0.77 (s, 3H)。
第三步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3,5-二羧酸。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3,5-二羧酸二甲酯417d(35.00 mg, 64.61 umol)溶於四氫呋喃(5.00 mL)，依次加入氫氧化鈉(2.58 mg, 64.61 umol)和水(5.00 mL)，然後室溫攪拌1小時。往體系加入乙酸乙酯(5.00 mL)，有機相和水相分離，水相經製備液相分離得到25毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶-3,5-二羧酸417。産率：71.49%。
MS m/z (ESI):514.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, MeOD) 　　 8.66 (s, 2H), 4.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=4.9, 12.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.43 (m, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物349。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)氰基吡啶。
第二步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)氰基吡啶。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇349a（150 mg，0.43 mmol）溶於無水N,N- 二甲基甲醯胺（15 mL），在0℃加入鈉氫（15.5 mg，0.65 mmol）。0℃攪拌15分鐘，將4-氯-3-氰基吡啶349b（71.6 mg，0.52 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌過夜。將反應液用水淬滅，用二氯甲烷萃取，有機層用水和飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經薄層層析板分離得到75 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)氰基吡啶349，産率：38.7 %。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 HZ，1H), 6.84 (d, J=6.0 HZ，1H),4.91 (s, 1H), 4.61 -4.00 (m, 5H), 3.53 -3.43 (m, 2H), 2.45-1.52 (m, 18H), 1.51(s, 3H), 1.37-1.25(m, 3H), 0.80 (s, 3H)。
化合物312。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)嘧啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)嘧啶。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇312a（200 mg，0.57 mmol）溶於N,N 二甲基甲醯胺（5 mL），在0℃加入鈉氫（48.2 mg，2.01 mmol）並在0℃攪拌15分鐘。將2-氯嘧啶鹽酸鹽312b（173 mg，1.15 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌過夜。將反應液加入水（5 mL）淬滅，用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經薄層層析板分離得到150 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)嘧啶312，産率：61.3 %。
MS m/z (ESI): 427.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.75 (s, 1H)，8.41 (d, J=5.6 Hz，1H), 6.71 (d, J=6.0 Hz，1H)，4.90 (s, 1H)，4.67 (s, 1H)，4.60 (d, J=6.0 Hz，1H)，4.50 -4.01 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.44-1.52 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物453。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸。
第一步。
4-羥基噻吩-3-羧酸甲酯。
將4-氧四氫噻吩-3-羧酸甲酯453a(1.00 g, 6.24 mmol)溶於甲醇(20.00 mL)，氮氣保護下70 °C滴加入雙氧水(2.83 g, 24.96 mmol, 2.40 mL, 30% purity)，然後70 °C攪拌2小時。0 °C下反應用20 mL飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，體系用鹽酸溶液(1 M)調至Ph=6-7。體系濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷/甲醇=5/1(30 mL)，過濾濃縮得到粗産品0.6克4-羥基噻吩-3-羧酸甲酯453b。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.73 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
第二步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑(500.00 mg, 1.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)，依次加入碳酸銫(795.00 mg, 2.44 mmol)和4-羥基噻吩-3-羧酸甲酯453b(289.45 mg, 1.83 mmol)，然後80 °C攪拌12小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯= 5/1）分離得到100毫克白色固體4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸甲酯453c。産率：13.98 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.89 - 3.68 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.42 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.81 (m, 7H), 1.70 (dd, J=4.1, 8.7 Hz, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 3H), 0.82 - 0.76 (m, 3H)。
第三步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸甲酯453c(100.00 mg, 204.63 umol)溶於甲醇(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(68.89 mg, 1.23 mmol)和水(2.00 mL)，然後70°C攪拌24小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至Ph=5-6，然後用乙酸乙酯(30 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到66.1毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸453。産率：64.84%。
MS m/z (ESI):475.3[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　7.97 (br. s., 1H), 6.54 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.65 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 8H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 0.75 - 0.68 (m, 3H)。
化合物445。
4-氰基-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
第一步。
4-氰基-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇445a(500.00 mg, 1.43 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (20.00 mL)，0 °C下加入鈉氫(150.00 mg, 3.75 mmol, 60% purity)，然後0 °C攪拌2小時。而後0 °C下加入4-氰基-2-氟-苯甲酸(309.32 mg, 1.87 mmol)，95 °C攪拌10小時。反應用100 mL飽和食鹽水淬滅，用50 mL二氯甲烷稀釋，90 mL (30 mL * 3)二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水(50 mL*2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇=40/1）分離得到初産品。初産品經製備液相分離得到30毫克4-氰基-2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)苯甲酸445，産率：4.25 %。
MS m/z (ESI): 494.2[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 3H), 1.94 (d, J=10.0 Hz, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.62 - 1.39 (m, 8H), 1.30 - 1.09 (m, 6H), 0.73 (s, 3H)。
化合物452。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸。
第一步。
2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯。
將2-氟-6-羥基苯甲酸452a(1.00 g, 6.41 mmol)溶於甲醇(10.00 mL)，加入硫酸(1.26 g, 12.82 mmol, 683.36 uL)，然後80 °C攪拌12小時。反應用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯(20 mL *3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到0.5克2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯452b。産率：45.85%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　11.24 (s, 1 H), 7.42-7.36 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.65-6.6. (m, 1 H)。
第二步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸甲酯
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑(300.00 mg, 729.18 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(201.56 mg, 1.46 mmol)和2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯452b(148.88 mg, 875.02 umol)，然後80 °C攪拌12小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 5/1）分離得到120毫克白色固體2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸甲酯452c。産率：32.87 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.72-6.63 (m, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 4.61-4.57 (m, 2 H), 4.10-4.01 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.84 (s, 1 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 2.42-2.39 (m, 2 H), 1.99-1.70 (m, 10 H), 1.56 (s, 3 H), 1.42-1.36 (m, 5 H), 1.37 (s, 3 H), 1.24-1.20 (m, 4 H), 0.88-0.84 (m, 3 H), 0.77 (s, 3 H)。
第三步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸。
將2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸甲酯452c(120.00 mg, 239.69 umol)溶於甲醇(6.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(67.25 mg, 1.20 mmol)和水(3.00 mL)，然後40°C攪拌12小時。減壓旋蒸除去甲醇，體系用鹽酸溶液(1 M)調至Ph=3，然後用乙酸乙酯(30 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到60毫克2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸452。産率：46.30%。
MS m/z (ESI):487.4[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.41-7.35 (m, 1 H), 6.81-6.71 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.23-4.21 (m, 1 H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.50-3.41 (m, 2 H), 2.44-2.09 (m, 2 H), 2.07-1.54 (m, 16 H), 1.50 (s, 3 H), 1.42-1.24 (m, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物454。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸。
第一步。
5-羥基嘧啶-2-羧酸甲酯。
將5-羥基嘧啶-2-甲腈454a(200.00 mg, 1.65 mmol)溶於甲醇(5.00 mL)，加入鹽酸甲醇溶液(20.00 mmol, 3.00 mL, 4.0 M)，然後70 °C攪拌12小時。反應用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯(20 mL *3)萃取。體系濃縮得到0.18克白色固體5-羥基嘧啶-2-羧酸甲酯454b。産率：70.78%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H)。
第二步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑(200.00 mg, 486.12 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)，依次加入碳酸鉀(134.37 mg, 972.24 umol)和5-羥基嘧啶-2-羧酸甲酯454b(74.92 mg, 486.12 umol)，然後80 °C攪拌4小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 2/1）分離得到120毫克5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸甲酯454c。産率：50.94 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.49 (s, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 4.61-4.58 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 4.05-4.01 (m, 4 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 2.45-2.42 (m, 2 H), 2.08-1.68 (m, 10 H), 1.55-1.25 (m, 11 H), 0.80 (s, 3 H)。
第三步。
5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸。
將5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸甲酯454c(120.00 mg, 247.61 umol)溶於四氫呋喃(6.00 mL)，依次加入一水合氫氧化鋰(51.95 mg, 1.24 mmol)和水(2.00 mL)，然後80°C攪拌12小時。減壓旋蒸除去四氫呋喃，體系用鹽酸溶液(1 M)調至Ph=3，然後用乙酸乙酯(50 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到80毫克5-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸454。産率：65.22%。
MS m/z (ESI):471.3[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.51 (s, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 4.61-4.58 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 4.05-4.01 (m, 2 H), 3.51-3.43 (m, 2 H), 2.45-2.42 (m, 2 H), 2.08-1.68 (m, 10 H), 1.55-1.25 (m, 11 H), 0.80 (s, 3 H)。
化合物385。
(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇。
第一步。
(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶385a(150.00 mg, 352.44 umol)溶於甲醇(2.00 mL)，依次加入左旋樟腦磺酸(245.62 mg, 1.06 mmol)和水(2.00 mL)，然後70 °C攪拌12小時。體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至中性，過濾，濾液經製備液相（HCOOH）分離得到2.5毫克(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇385，産率：0.97%。
MS m/z (ESI): 345.9 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (dd, J=4.8, 10.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 6H), 1.31 - 1.20 (m, 6H), 0.67 (s, 3H)。
化合物402。
4-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3,3,6a,10b-四甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3,3,6a,10b-四甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇402a(50.00 mg, 144.73 umol)溶於二氯甲烷(10.00 mL)，依次加入2,2-二甲氧基丙烷(15.07 mg, 144.73 umol)和4-甲基苯磺酸吡啶鹽(254.59 mg, 1.01 mmol)，然後室溫攪拌2小時。反應液濃縮。殘餘物經製備液相分離得到5毫克4-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3,3,6a,10b-四甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶402，産率：7.44%。
MS m/z (ESI): 386.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.39 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.02-1.72 (m, 7 H), 1.42 (s, 3 H), 1.37-1.29 (m, 4 H), 1.26 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
化合物416。
4-(2-((4a'R,6a'S,7'R,10b'R)-6a',10b'-二甲基-8'-二氫亞甲基十氫-1'H-螺[環戊基-1,3'-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((4a'R,6a'S,7'R,10b'R)-6a',10b'-二甲基-8'-二氫亞甲基十氫-1'H-螺[環戊基-1,3'-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇416a(200.00 mg, 578.92 umol)溶於二氯甲烷（10.00 mL），依次加入1,1-二甲氧基環戊烷(150.73 mg, 1.16 mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鹽(72.74 mg, 289.46 umol)，然後40 °C攪拌15小時。50 mL 飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取(50 mL * 3)，合併的有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經製備液相分離得到40.2毫克4-(2-((4a'R,6a'S,7'R,10b'R)-6a',10b'-二甲基-8'-二氫亞甲基十氫-1'H-螺[環戊基-1,3'-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶416，産率：16.07%。
MS m/z (ESI): 412.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.43 (br. s., 2H), 6.79 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.04 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.49 (dd, J=4.0, 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.45 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.61 (m, 16H), 1.38 - 1.18 (m, 6H), 0.93 - 0.83 (m, 3H)。
化合物400。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環丙基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-三級丁基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇400a(100.00 mg, 289.46 umol)溶於二氯甲烷(10.00 mL)，依次加入環丙基甲醛(22.32 mg, 318.41 umol)和amberlyst-15 (100.00 mg)，然後氮氣保護下室溫攪拌12小時。反應加入10 mL水淬滅，並用二氯甲烷DCM (10 mL * 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL * 1)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經製備液相分離得到5毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-三級丁基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶400，産率：4.00%。
MS m/z (ESI): 398.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.42 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 3.89 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.56-3.45 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.04 (s, 1 H), 1.92-1.87 (m, 4 H), 1.73 (s, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 0.79 (s, 3 H), 0.54 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 0.53-0.43 (m, 2 H)。
化合物411。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-異丙基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-異丙基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇411a(100.00 mg, 289.46 umol)溶於1,2-二氯乙烷（2.00 mL），依次加入異丁醛(208.73 mg, 2.89 mmol)和AMBERLYST(R) 15 HYDROGEN FORM (100.00 mg)，然後60 °C攪拌15小時。反應液過濾濃縮後，經製備液相分離得到8毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-異丙基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶411，産率：6.26 %。
MS m/z (ESI): 400.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.47 - 8.35 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.17 - 3.82 (m, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.71 (m, 8H), 1.38 - 1.33 (m, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 3H)。
化合物412。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環丁基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環丁基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇412a(100.00 mg, 289.46 umol)溶於1,2-二氯乙烷（2.00 mL），依次加入環丁基甲醛(243.49 mg, 2.89 mmol)和AMBERLYST(R) 15 HYDROGEN FORM (100.00 mg)，然後60 °C攪拌15小時。反應液過濾濃縮後，經製備液相分離得到4毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環丁基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶412，産率：3.23%。
MS m/z (ESI): 412.3[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 12H), 1.72 (td, J=4.5, 8.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 3H), 0.81 (s, 3H)。
化合物429。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環己基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環己基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇(200.00 mg, 578.92 umol)429a溶於1,2-二氯乙烷（20.00 mL），依次加入環己基甲醛(64.94 mg, 578.92 umol, 69.83 uL)和4-甲基苯磺酸吡啶鹽(72.74 mg, 289.46 umol)，然後80 °C攪拌12小時。反應用5 mL水淬滅，用二氯甲烷(10 mL * 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL * 1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。殘餘物經製備液相分離得到20毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環己基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶429，産率：7.86%。
MS m/z (ESI): 440.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.39 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.58-4.54 (m, 2 H), 4.09-3.87 (m, 3 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 2.44-2.28 (m, 2 H), 2.02-1.87 (m, 2 H), 1.83-1.71 (m, 11 H), 1.35 (s, 3 H), 1.25-1.09 (m, 8 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物446。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇446a(400.00 mg, 1.16 mmol)溶於二氯甲烷（20.00 mL），依次加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(1.32 g, 11.60 mmol)和amberlyst-15 (400.00 mg, 1.16 mmol)，然後45 °C攪拌20小時。體系經製備液相分離得到6.4毫克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)吡啶446，産率：1.24%。
MS m/z (ESI): 442.8 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.42 (d, J=3.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.16 - 3.85 (m, 5H), 3.56 - 3.32 (m, 4H), 2.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 3H), 1.65 (d, J=11.5 Hz, 3H), 1.45 (dd, J=5.8, 11.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物405。
3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸甲酯。
第一步。
3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸甲酯。
將(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氫萘-2-醇405a(80.00 mg, 231.57 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.00 mL)，依次加入4,4-二甲氧基丁酸甲酯(160.00 mg, 986.49 umol)和4-甲基苯磺酸(39.88 mg, 231.57 umol)，然後微波條件下80 °C攪拌2小時。反應液濃縮，殘餘物經製備液相分離得到29毫克3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸甲酯405，産率：27.78%。
MS m/z (ESI): 445.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　8.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.40 (dd, J=4.5, 12.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 6H), 1.50 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.70 (s, 3H)。
化合物408。
3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基) -1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸。
第一步。
3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-基氧)乙基) -1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸。
將3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸甲酯408a(25.00 mg, 56.36 umol)溶於四氫呋喃(1.00 mL)，依次加入氫氧化鈉(6.76 mg, 169.08 umol)和水(1.00 mL)，然後室溫攪拌1小時。往體系加入乙酸乙酯 (5.00 mL)，有機相和水相分離，水相經製備液相分離得到20毫克3-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-3-基)丙酸408，産率：82.36 %。
MS m/z (ESI): 430.6 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　8.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 4H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 6H), 1.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.70 (s, 3H)。
化合物399。
2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇。
第一步。
2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛339a(1.00 g, 2.89 mmol)溶於四氫呋喃(20.00 mL)，0 °C下向體系加入硼氫化鈉(327.99 mg, 8.67 mmol)後室溫攪拌18小時。用50 mL水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(25 mL*3)。合併的有機相依次水 (25 mL*3) 洗，飽和食鹽水 (25 mL*3) 洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經快速矽膠柱（石油醚/乙酸乙酯=100:0~50:50）分離得到850毫克2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇399。産率：84.39%。
MS m/z (ESI):349.2[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.85 (s, 1H), 4.60 (d, J=6.02 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.02 (d, J=11.04 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.39-3.57 (m, 3H), 2.40 (d, J=13.05 Hz, 1H), 2.25 (dq, J=3.01, 13.22 Hz, 1H), 1.93-2.14 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 7H), 1.39-1.60 (m, 7H), 1.35 (s, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.75 (s, 3H)。
化合物281。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-N,N-二甲基丙烷-1-胺。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-N,N-二甲基丙烷-1-胺。
將3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇 (55 mg, 0.537 mmol) 溶於8 mL N,N-二甲基甲醯胺，0o C加入氫化鈉 (18mg, 0.732mmol)，然後0 °C攪拌15分鐘。0 °C加入(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑 281a (200mg, 0.488mmol)，然後50 °C攪拌2小時。加入6 mL水淬滅，用二氯甲烷萃取(15 mL*2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，經製備液相分離得到70毫克3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-N,N-二甲基丙烷-1-胺 281，産率：33 %。
MS m/z (ESI): 434.6[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, MeOD) 　　8.50 (s, 1H), 4.68 (d,J =5.77 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.07 (d,J =11.29 Hz, 1H), 3.36-3.52 (m, 5H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.30-2.47 (m, 2H), 1.45-2.07 (m, 18H), 1.32 (s, 3H), 1.16-1.30 (m, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物313。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-異丙基氮雜環丁烷。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-異丙基氮雜環丁烷
將3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基) 氮雜環丁烷313a（150 mg，0.37 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），依次加入丙酮313b（108 mg，1.86 mmol）和三乙胺（75 mg，0.74 mmol）並在室溫攪拌30分鐘。將醋酸硼氫化鈉（236 mg，1.11 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮後經柱色譜分離得到15 mg 3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-異丙基氮雜環丁烷313，産率：9 %。
MS m/z (ESI): 446.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 4.86 (br. s., 1H), 4.31-4.72 (m, 5H), 4.01 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.10-3.62 (m, 7H), 2.41 (d,J =12.4 Hz, 1H), 2.13-2.34 (m, 2H), 1.59-2.11 (m, 11H), 1.50-1.55 (m, 3H), 1.20-1.43 (m, 13H), 0.74 (s, 3H)。
化合物366。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基呱啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基呱啶。
將1-甲基呱啶-4-醇366b（84 mg，0.73 mmol）溶於N,N 二甲基甲醯胺（10 mL），在0℃加入鈉氫（32 mg，1.01 mmol）並在0℃攪拌15分鐘。將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑366a（300 mg，0.73 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌12小時。將反應液加入水（5 mL），用乙酸乙酯（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經製備液相分離得到20 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基呱啶366，産率：6.1 %。
MS m/z (ESI): 446.6 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.44-8.55 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 4H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 3H), 2.96-3.16 (m, 3H), 2.77-2.92 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.45-2.03 (m, 19H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.26 (m, 3H), 0.76 (s, 3H)。
化合物 482。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙醇。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶。
將三級丁基4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-羧酸酯482a  (5.00 g, 9.40 mmol) 溶於50 mL 乙腈，室溫加入硝酸鈰銨 (4.12 g, 7.52 mmol, 3.75 mL)，然後80 °C攪拌12小時。反應液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系DCM:MeOH:NH3 .H2 O =100:1:0.5純化所得殘餘物得3.1克4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶482b，産率：92.7 %。
MS m/z (ESI): 432.7[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.83 (s, 1H), 4.60 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.02 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.57- 3.40 (m, 4H), 3.38 - 3.15 (m, 5H), 2.40 (d,J =11.5 Hz, 1H), 2.25 (q,J =3.1, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.65-1.1.40 (m, 7H), 1.36 (s, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 3H), 0.75 (s, 3H)。
第二步。
乙基2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)醋酸酯
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶482b(1.00 g, 2.32 mmol) 溶於20 mL 四氫呋喃，室溫依次加入乙醛酸乙酯(2.12 g, 10.39 mmol)，三乙胺(744.19 mg, 7.35 mmol)，然後室溫攪拌20分鐘，室溫加入醋酸硼氫化鈉 (2.34 g, 11.04 mmol)，然後室溫攪拌12小時。加入100 mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL*2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系PE:EA =4:1至2:1純化所得殘餘物得630毫克乙基2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)醋酸酯482c，産率：52.4 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.84 (s, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.19 (q,J =7.2 Hz, 2H), 4.03 (d,J =11.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.81 (br. s., 2H), 2.44 - 2.17 (m, 4H), 2.01 - 1.41 (m, 20H), 1.36 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 6H), 0.75 (s, 3H)。
第三步。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙醇
將乙基2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)醋酸酯482c(430.00 mg, 830.53 umol) 溶於5 mL 四氫呋喃，0o C加入四氫鋁鋰(47.91 mg, 1.26 mmol)，然後0o C攪拌0.5小時。0o C滴加0.5 mL氫氧化鈉水溶液 (2.4 N) 淬滅，用15 mL乙酸乙酯稀釋，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系DCM:MeOH =10:1純化所得殘餘物得163.8毫克2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙醇482，産率：41.46 %。
MS m/z (ESI): 476.3[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.84 (s, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.02 (d,J =11.3 Hz, 1H), 3.67 (t,J =5.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 2.84 (br. s., 2H), 2.62 (t,J =5.0 Hz, 2H), 2.49 - 1.99 (m, 5H), 1.96 - 1.39 (m, 19H), 1.36 (s, 3H), 1.34 - 1.07 (m, 4H), 0.75 (s, 3H)。
化合物483。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)呱啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)呱啶
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)呱啶483a（100 mg，232 umol）溶於8 mL乙腈，依次加入三乙胺 (70 mg, 696 umol) 和三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酯 (161 mg, 696 umol)，然後回流3小時。反應液濃縮後，經過柱(洗脫劑 EA:PE from 1:20 to 1:10)分離得到30 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)呱啶483，産率：25 %。
MS m/z (ESI): 514.6 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　 4.83 (s, 1H), 4.60 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.02 (d,J =11.3 Hz, 1H), 3.55-3.38 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.96 (q,J =9.79 Hz, 2H), 2.85 (m., 2H), 2.52-2.33 (m, 3H), 2.25 (dd,J1 =13.30  Hz,J2 =3.01 Hz, 1H), 2.19-1.90(m, 2H), 1.90-1.62 (m, 9H), 1.56-1.39 (m, 8H), 1.36 (s, 3H), 1.28-1.06 (m, 4H), 0.75 (s, 3H)。
化合物426。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙酸。
第一步。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙酸。
將2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙酸乙酯426a (500.00 mg, 965.74 umol) 溶於5 mL四氫呋喃和2.5 mL 水，加入氫氧化鈉 (154.52 mg, 3.86 mmol)，然後室溫攪拌2小時。加入100 mL水，用稀鹽酸調節pH至6-7，用二氯甲烷萃取(150 mL*3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到420毫克2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)乙酸426，産率：88.81 %。
MS m/z (ESI): 491.1 [M+2] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO) 　　 4.81 (s, 1H), 4.64 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.92 (d,J =11.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 4H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.66 (d,J =9.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.97 - 1.66 (m, 8H), 1.59 - 1.35 (m, 12H), 1.23 (s, 4H), 1.20 - 1.04 (m, 3H), 0.68 (s, 3H)。
化合物463。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)-2-甲基丙酸。
第一步。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶(3.80 g, 8.80 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(160 mL)，依次加入 2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.57 g, 13.20 mmol)和碳酸鉀(3.65 g, 26.40 mmol)，然後在60 °C攪拌10小時。體系濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=0/100 to 5/1 和二氯甲烷/甲醇/氨水=10/1/0.1）分離得到2.4克無色油狀物2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯463a，産率：48.82%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) d 4.82 (s, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.39 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.24 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.41 (m, 20H), 1.35 (s, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.23 (m, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 3H), 0.74 (s, 3H)。
第二步。
2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)-2-甲基丙酸
將2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.40 g, 4.40 mmol)溶於乙醇(50 mL)，依次加入水(50 mL)和氫氧化鉀(2.47 g, 44.00 mmol)，然後70 °C攪拌10小時。旋蒸除去乙醇。向體系加入稀鹽酸(44 mL, 1 M)，反應液用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水(100 mL*2)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇/氨水=50/1/0.1 to 20/1/0.1）分離得到1.63克2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)呱啶-1-基)-2-甲基丙酸463，産率：70.54%。
MS m/z (ESI):540.4 [M+23] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) d 4.83 (s, 1H), 4.66 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 3.32 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.79-2.74 (m., 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.64 (m, 6H), 1.60 - 1.39 (m, 10H), 1.24 (s, 9H), 1.19 - 1.02 (m, 3H), 0.69 (s, 3H)。
化合物484。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)-1-(環丙基磺醯) 呱啶。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)-1-(環丙基磺醯) 呱啶。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)-7-基)乙氧基)呱啶484a(150 mg, 0.349 mmol)溶於8 mL二氯甲烷，依次加入環丙基磺醯氯(54 mg, 0.383 mmol) 和三乙胺 (39 mg, 0.383 mmol)，然後室溫攪拌12小時。反應完畢，將反應液濃縮，再經製備板分離得到20 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3] 二氧(雜)芑-7-基) 乙氧基)-1-(環丙基磺醯) 呱啶484，産率：16.1 %。
MS m/z (ESI): 558.1[M+23] 。
1 H NMR (CDCl3 )　 ppm   　 4.84 (s, 1H), 4.59 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.02 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.53-3.39 (m, 6H), 3.31-3.13 (m, 3H), 2.41 (d,J =11.6 Hz, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.14-1.57 (m, 17H), 1.35 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 7H), 0.98-0.85(m, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物373。
2-氨基-1-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜) 芑-7-基)乙氧基)呱啶-1-基)乙醯胺。
第一步。
(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)呱啶-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯將2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺)乙酸373b（379 mg，1.27 mmol）溶於N, N -二甲基甲醯胺（20 mL），依次加入三乙胺（0.5 mL）和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N’,N’ -四甲基脲六氟磷酸酯（660 mg，1.74 mmol），室溫攪拌0.5小時。將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)呱啶373a（500 mg，1.16 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌18小時。將反應液用水淬滅，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水和水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經柱層析分離得到150 mg (9H-芴-9-基)甲基(2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)呱啶-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯373c，産率：18%。
第二步。
2-氨基-1-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜) 芑-7-基)乙氧基)呱啶-1-基)乙醯胺。
將(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧基)呱啶-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯373c（150 mg，0.21 mmol）溶於N, N -二甲基甲醯胺（2.5 g，34.2 mmol），在25℃氮氣保護下加入呱啶（500 mg，5.87 mmol），室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後經液相色譜分離得到15 mg 2-氨基-1-(4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜) 芑-7-基)乙氧基)呱啶-1-基)乙醯胺373，産率：15 %。
MS m/z (ESI): 489.4 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 4.86 (s, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Hz，1H), 4.56 (s, 1H)，4.04 (d, J=11.2 Hz，1H), 3.79-3.43 (m, 11H), 2.44-1.52 (m, 22H), 1.50(s, 3H), 1.38-1.24(m, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物386。
(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-((1-甲基呱啶-4-基)氧)乙基)十氫萘-2-醇。
第一步。
(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-((1-甲基呱啶-4-基)氧)乙基)十氫萘-2-醇。
將4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙氧)-1-甲基呱啶386a(300.00 mg, 673.13 umol)溶於甲醇(3.00 mL)，往體系加入3 mL鹽酸（1M）後75 °C攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物經柱層析（二氯甲烷/甲醇=100:0~85:15）分離得到粗産品，粗産品經製備液相分離得到23毫克(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-1,4a-二甲基-6-二氫亞甲基-5-(2-((1-甲基呱啶-4-基)氧)乙基)十氫萘-2-醇386。産率：9.35 %。
MS m/z (ESI): 366.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.24 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 5H), 2.96 - 2.60 (m, 4H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 1.61 (m, 15H), 1.45 - 1.15 (m, 6H), 0.92 (s, 3H)。
化合物403。
2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸。
第一步。
2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛403a(2.00 g, 5.77 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)，依次加入2-氨基乙酸甲酯(1.09 g, 8.65 mmol, HCl)和三乙胺(2.34 g, 23.08 mmol)，然後25 °C攪拌4小時。加入醋酸硼氫化鈉(6.11 g, 28.85 mmol)後再25 °C攪拌8小時。加入100 mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯/氨水=1:1:0.01）分離得到1.8克黃色固體2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯403b，産率：74.35%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.83 (s, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.01 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.08 (br. s., 3H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.24 (dq, J=2.9, 13.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.23 - 1.07 (m, 3H), 0.74 (s, 3H)。
第二步。
2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸。
將2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯403b(200.00 mg, 476.64 umol)溶於四氫呋喃(2.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(53.49 mg, 953.29 umol)和水(1.00 mL)，然後25°C攪拌12小時。體系經製備液相分離得到80毫克2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸403。産率：41.38%。
MS m/z (ESI):406.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, MeOD) 　　4.92 (s, 1H), 4.69 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.07 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), 1.74 (s, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 5H), 1.55 - 1.41 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 0.81 (s, 3H)。
化合物404。
2,2'-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)脲二基)二乙酸。
第一步。
2,2'-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)乙酸乙酯。
將2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)- 3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯404a(200.00 mg, 476.64 umol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，依次加入2-溴乙酸乙酯  (159.20 mg, 953.28 umol)和碳酸鉀(131.75 mg, 953.28 umol)，然後75 °C攪拌12小時。加入10 mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(10 mL*2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1）分離得到100毫克黃色油狀物2,2'-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)乙酸乙酯404b，産率：41.49%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.82 (s, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.67 (dd, J=3.8, 8.0 Hz, 4H), 1.61 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.54 (dd, J=7.7, 12.4 Hz, 4H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 0.74 (s, 3H)。
第二步。
2,2'-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)脲二基)二乙酸。
將2,2'-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)乙酸乙酯404b(100.00 mg, 197.75 umol)溶於四氫呋喃(1.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(22.19 mg, 395.50 umol)和水(1.00 mL)，然後25°C攪拌2小時。體系經製備液相分離得到40毫克2,2'-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)脲二基)二乙酸404。産率：43.63%。
MS m/z (ESI):464.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.86 (br. s., 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.43 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.63 (s, 1H), 2.38 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.69 (br. s., 4H), 1.58 - 1.38 (m, 7H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (br. s., 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物284。
2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙醇。
第一步。
2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙酸乙酯。
將N1 -(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)- N3 ,N3 -二甲基丙烷-1,3-二胺284a(1.0 g, 2.31 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，依次加入乙醛酸乙酯(354 mg, 3.47 mmol)和三乙胺(467 mg, 4.62 mmol)，然後15 °C攪拌0.5小時。加入醋酸硼氫化鈉(1.47 g, 6.93 mmol)後再15 °C攪拌16小時。加入100 mL水稀釋，然後用二氯甲烷(50 mL*5)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/乙醇=5:1）分離得到0.928克2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙酸乙酯284b，産率：78%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.84 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.56 (s, 1H), 4.16 (q, J1 = 7.2 Hz, J2= 14.0 Hz, 2H), 4.02(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.67-2.61 (m, 5H), 2.45 (s, 6H), 2.39-1.36 (m, 20H), 1.30 (s, 3H) , 1.28-1.21(m, 6H) , 0.76 (s, 3H)。
第二步。
2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙醇。
將2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙酸乙酯284b(928 mg, 1.79 mmol)溶於四氫呋喃(10.00 mL)，0 °C下加入四氫鋰鋁(102 mg, 2.69 mmol)，然後15 °C攪拌0.5小時。加入1 mL水淬滅反應，然後加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到629毫克2-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙醇284。産率：73.7%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.87 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz,1H), 4.57 (s, 1H), 4.03 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.59(t, J1 = 4.8 Hz, J = 9.6 Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.60-1.54 (m, 34H), 1.37 (s, 3H), 1.22-1.61 (m, 3H), 0.77 (s, 3H)。
化合物191。
3-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)N,N-二乙醇胺。
第一步。
3-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)N,N-二乙醇胺。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛191a（100 mg，0.29 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL），依次加入N1 ,N1 -二乙醇胺191b（61.2 mg，0.58 mmol）和 三乙胺（58.6 mg，0.58 mmol），室溫攪拌0.5小時。反應液中慢慢加入醋酸硼氫化鈉（184.7 mg，0.87 mmol），然後室溫攪拌12小時。將反應液傾倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取有機層，有機層用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓濃縮，經製備液相分離得到40 mg 3-((2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)氨基)N,N-二乙醇胺191，産率：32 %。
MS m/z (ESI): 436.9 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.44 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 5H), 3.43-3.18 (m, 8H), 2.05-1.64 (m, 17H), 1.34 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 4H), 0.65(s, 3H)。
化合物207。
N-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)異噁唑-4-胺。
第一步。
N-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)異噁唑-4-胺。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛207a（346.5 mg，1.0 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（20 mL），依次加入異噁唑-4-胺207b（84 mg，1.0 mmol），醋酸（0.2 mL）， 25℃攪拌2小時。加入氰基硼氫化鈉（130 mg，2.0 mmol），25℃攪拌15小時。將反應液用水（10 mL）洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經製備色譜分離得到11 mg N-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)異噁唑-4-胺207，産率：5.3 %。
MS m/z (ESI): 415.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 )8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.01 (d, J=11.6 Hz, 1H),  3.50-3.42 (m，2H), 3.06-1.54 (m, 20 H), 1.52 (s, 3H), 1.36-1.11 (m, 3H), 0.76 (s, 3H)。
化合物345。
N-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-3-氟吡啶-4-胺
第一步。
N-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-3-氟吡啶-4-胺。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛345a（150 mg，0.43 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL），依次加入3-氟吡啶-4-胺345b（73 mg，0.65 mmol）和三乙胺（87 mg，0.86 mmol）加入到反應液中，60℃攪拌0.5小時。將醋酸硼氫化鈉（273 mg，1.29 mmol）加入到反應液中，60℃攪拌16小時。將反應液減壓濃縮後經柱層析分離得到38 mg N-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-3-氟吡啶-4-胺345，産率：19.9%。
MS m/z (ESI): 443.7 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.14 (d, J=4.8 HZ，1H), 8.09 (d, J=5.6 HZ，1H), 6.55 -6.51 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 -4.61 (m, 2H), 4.41 (s, 1H)，4.03 (d, J=11.2 HZ，1H),  3.52-3.10 (m, 4H), 2.49-1.54 (m, 18H), 1.53(s, 3H), 1.38-1.25(m, 3H), 0.79 (s, 3H)。
化合物355。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)雜氧環丁烷-3-基)甲醇。
第一步。
氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽。
將三級丁基 3-(羥甲基)氮氧環丁烷-1-羧酸鹽355a（200 mg，1.07 mmol）溶於無水甲醇（10 mL），在0℃氮氣保護下加入4M的鹽酸乙酸乙酯（2.2 mL），室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後得到粗産品100 mg氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽355b。
1 H NMR (400MHz, MeOD) 　　 4.15-4.01 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.68 (d, J=4.4 Hz，2H), 3.06-3.00 (m, 1H)。
第二步。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)雜氧環丁烷-3-基)甲醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛355c（150 mg，0.43 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）依次加入氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽355b（70 mg，0.56 mmol）和三乙胺（0.18 mL，1.29 mmol），室溫攪拌0.5小時。在反應液中加入醋酸硼氫化鈉（276 mg，1.3 mmol），室溫攪拌18小時。將反應液冷却後用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經高效液相分離得到25 mg (1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)雜氧環丁烷-3-基)甲醇355，産率：14%。
MS m/z (ESI): 418.7 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 4.92 (s, 1H)，4.61 (d, J=5.6 Hz，1H), 4.02-3.16 (m, 11H), 2.44-1.55 (m, 20H),1.53(s, 3H), 1.36-1.22(m, 3H), 0.76 (s, 3H)。
化合物196。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2-酮。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2-酮。
將噁唑烷-2-酮196b（105 mg，1.2 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL），在0℃下加入鈉氫（56 mg，1.4 mmol），0℃攪拌0.5小時，20℃攪拌0.5小時。在0℃下將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑196a（400 mg，0.97 mmol）慢慢加入到反應液中，然後在20℃攪拌20小時。將反應用水淬滅，用二氯甲烷（50 mL x 3）萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經製備液相分離得到102.5 mg 3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2-酮196，産率：25.2 %。
MS m/z (ESI): 418.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.88 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.99 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.59-3.40 (m，6H), 2.42-2.39 (m, 1H)，1.78-1.51 (m，17H), 1.49 (s, 3H)，1.34-1.11 (m, 3H), 0.74 (s, 3H)。
化合物149。
N-((3S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)乙醯胺。
第一步。
N-((3S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)乙醯胺
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛149a（200 mg，0.58 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙醯胺（113 mg，0.87 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（54 mg，0.87 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到106 mg N-((3S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)乙醯胺149，産率：29.1%。
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.50 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.00-3.40 (m, 5H)，2.90-2.79 (m, 4H)，2.43-1.84 (m, 9H)，1.69-1.55 (m, 12H)，1.35 (s, 2H), 1.23-1.20 (m, 3H), 0.76 (s, 2H)。
化合物163。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸。
第一步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛163a（100 mg，0.3 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），依次加入吡咯烷-2-甲酸163b（40 mg，0.3 mmol），醋酸硼氫化鈉（245 mg，1.1 mmol）和醋酸（1 mL）到反應液中，室溫攪拌12小時。將反應液傾入飽和的氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到20 mg 1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸163，産率：15.6%。
MS m/z (ESI): 446.0 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (d,J =5.6 Hz, 2H), 3.97 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.78 (d,J =9.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 4H), 2.02 (d,J =19.2 Hz, 5H), 1.87 - 1.36 (m, 12H), 1.34 (s, 2H), 1.19 (br. s., 2H), 0.74 (s, 3H)。
化合物435。
(2S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸。
第一步。
(2S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛435a(1.00 g, 2.89 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)，依次加入 (S)-吡咯烷-2-羧酸(431.95 mg, 3.75 mmol)和乙酸(173.30 mg, 2.89 mmol, 165.05 uL)，然後30 °C攪拌1小時。加入醋酸硼氫化鈉(1.83 g, 8.66 mmol)後再30 °C攪拌11小時。體系過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 1/1）分離得到240毫克(2S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸435，産率：18.64%。
MS m/z (ESI):446.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.89 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.99-3.96 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.46-3.39 (m, 2 H), 3.23 (s, 1 H), 2.89-2.75 (m, 2 H), 2.39-2.29 (m, 4 H), 1.99-1.67 (m, 11 H), 1.58-1.53 (m, 7 H), 1.51 (s, 3 H), 1.34-1.18 (m, 3 H), 0.73 (s, 3 H)。
化合物450。
(2R)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸。
第一步。
(2R)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛450a(1.50 g, 4.33 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)，依次加入 (R)-吡咯烷-2-羧酸(747.77 mg, 6.49 mmol)和乙酸(260.03 mg, 4.33 mmol, 247.65 uL)，然後40 °C攪拌1小時。加入醋酸硼氫化鈉(2.75 g, 12.99 mmol)後再40 °C攪拌12小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉，然後用乙酸乙酯(50 mL*5)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 1/1）分離得到650毫克(2R)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸450，産率：33.69%。
MS m/z (ESI):446.9 [M+1]
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.87 (s, 1 H), 4.59-4.55 (m, 2 H), 3.99-3.71 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.42-3.87 (m, 3 H), 2.81-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.24 (m, 4 H), 2.24-1.97 (m, 8 H), 1.81-1.68 (m, 3 H), 1.57-1.51 (m, 7 H), 1.50 (s, 3 H), 1.34-1.19 (m, 3 H), 0.75 (s, 3 H)。
化合物116。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷。
第一步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛116a（200 mg，0.58 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入3-甲氧基吡咯烷116b（88 mg，0.87 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（54 mg，0.87 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到89 mg 1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷116，産率：35.7%。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.55 (s, 1H)，4.85 (s, 1H)，4.58 (d, J=4.8 Hz，1H)，4.01-3.96 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H)，3.78-1.51 (m, 24H), 1.49 (s, 3H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.74 (s, 3H)。
化合物455。
(3S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-羧酸。
第一步。
(3S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-羧酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛455a(500.00 mg, 1.44 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)，依次加入(S)-吡咯烷-3-羧酸(200.00 mg, 1.74 mmol)和乙酸(1.05 g, 17.48 mmol, 1.00 mL)，然後45 °C攪拌1小時。加入醋酸硼氫化鈉(1.00 g, 4.72 mmol)後再45 °C攪拌8小時。體系濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1 to 6/1）分離得到257毫克 (3S)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-羧酸455，産率：39.97%。MS m/z (ESI):446.0 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 2H), 3.97 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=18.3 Hz, 1H), 3.53 (br. s., 1H), 3.47 - 3.31 (m, 3H), 3.06 (br. s., 3H), 2.71 (br. s., 1H), 2.35 - 1.50 (m, 20H), 1.33 (s, 3H), 1.23 - 1.10 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。
化合物147。
(2S)-甲基1-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸酯。
第一步。
(2S)-甲基1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸酯
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛147a（200 mg，0.58 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入(S)-甲基吡咯烷-2-甲酸酯147b（112 mg，0.87 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（54 mg，0.87 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到89 mg (2S)-甲基1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸酯147，産率：33.6%。
MS m/z (ESI): 460.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.20 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 2H)，4.00 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.48-3.26 (m, 4H)，2.58-1.53 (m, 27H)，1.51 (s, 3H), 1.42-1.20 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。
化合物181。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-8-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸烷。
第一步。
2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-8-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸烷。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛181a（150 mg，0.43 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），依次加入8-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸烷181b（180.1 mg，0.52 mmol）和醋酸硼氫化鈉（183.8 mg，0.88 mmol），然後室溫攪拌12小時。將反應液傾倒入飽和的氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取有機層，有機層用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓濃縮，經製備液相分離得到30 mg 2-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-8-甲基-2,8-二氮螺[4.5]癸烷181，産率：14.3 %。
MS m/z (ESI): 485.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.41 (s, 1H)，4.89 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.47-2.76 (m, 11H), 2.61 (s, 3H), 2.04-1.67 (m, 22H), 1.34 (s, 2H), 1.33-1.20 (m, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物361。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇。
第一步。
吡咯烷-3-甲醇 鹽酸鹽。
將三級丁基 3-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯361a（500 mg，2.48 mmol）溶於無水甲醇（10 mL），在0℃氮氣保護下加入4M的鹽酸甲醇（4 mL），室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後得到粗産品375 mg吡咯烷-3-甲醇 鹽酸鹽361b。
1 H NMR (400MHz, MeOD) 　　 3.66-3.57 (m, 2H), 3.41-3.13 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.18-2.14(m, 1H) , 1.88-1.84(m, 1H)。
第二步。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛361c（150 mg，0.43 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）依次加入吡咯烷-3-甲醇 鹽酸鹽361b（77 mg，0.56 mmol）和三乙胺（0.18 mL，1.29 mmol），室溫攪拌0.5小時。在反應液中加入醋酸硼氫化鈉（276 mg，1.3 mmol），室溫攪拌18小時。將反應液冷却後用二氯甲烷（30 mL）萃取，有機層用水（10 mL x 3）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經柱層析分離得到35 mg (1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇361，産率：19%。
MS m/z (ESI): 431.7 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 4.90 (s, 1H)，4.64-4.58 (m, 2H), 4.00 (d, J=11.6 Hz，1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.67-1.51 (m, 23H), 1.50(s, 3H), 1.34-1.20(m, 4H), 0.76 (s, 3H)。
化合物123。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)嗎啡啉。
第一步。
4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)嗎啡啉。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛123a（200 mg，0.58 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入嗎啡啉123b（76 mg，0.87 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（54 mg，0.87 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到86 mg 4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)嗎啡啉123，産率：35.7%。
MS m/z (ESI): 418.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 8.51 (s, 2H)，4.88 (s, 2H)，4.59-4.51 (m, 3H), 4.15 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.99 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.48-3.29 (m, 3H), 2.95-1.77 (m, 15H), 1.34 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 7H), 0.75 (s, 3H)，0.64 (s, 3H)。
化合物433。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-4-甲基呱嗪。
第一步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-4-甲基呱嗪。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛433a(3.00 g, 8.66 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，依次加入 1-甲基呱嗪(4.34 g, 43.30 mmol, 4.82 mL)和三乙胺(4.38 g, 43.29 mmol, 6.00 mL)，然後25 °C攪拌4小時。加入醋酸硼氫化鈉(5.50 g, 25.97 mmol)後再25 °C攪拌8小時。加入20 mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇=50/1 to 10/1）分離得到1克1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-4-甲基呱嗪433，産率：26.81%。
MS m/z (ESI):431.4 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.83 (s, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.01 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 2.71 - 2.33 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.38 (m, 8H), 1.34 (s, 3H), 1.25 - 1.06 (m, 3H), 0.74 (s, 3H)。
化合物160。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基)呱啶。
第一步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基)呱啶。
將2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛160a（300 mg，0.87 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入4-(吡咯烷-1-基)呱啶160b（200 mg，1.30 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（426 mg，1.74 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到59 mg 1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基)呱啶160，産率：12.2%。
MS m/z (ESI): 485.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.40 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H)，4.15-3.98 (m, 1H)，3.48-3.10 (m, 10H)，2.48-1.55 (m, 29H)，1.34(s, 3H)，1.23-1.15(m, 4H)， 0.75(s, 3H)。
化合物150。
1-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-N,N-二乙基呱啶-4-胺。
第一步。
1-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-N,N-二乙基呱啶-4-胺。
將2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛150a（200 mg，0.58 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入N,N-二乙基呱啶-4-胺150b（136 mg，0.87 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（54 mg，0.87 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到106 mg 1-(2-((4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-N,N-二乙基呱啶-4-胺150，産率：37.8%。
MS m/z (ESI): 487.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.44 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 2H)，4.00(d,J =11.6 Hz, 1H), 3.45-2.96 (m, 9H)，2.40-1.51 (m, 27H)，1.37-1.20 (m, 14H)， 0.75(s, 3H)。
化合物451。
(2R)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-2-羧酸。
第一步。
(2R)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-2-羧酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛451a(500.00 mg, 1.44 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，依次加入呱啶-2-羧酸(280.00 mg, 2.17 mmol)和乙酸(1.05 g, 17.48 mmol, 1.00 mL)，然後45 °C攪拌1小時。加入醋酸硼氫化鈉(915.58 mg, 4.32 mmol)後再45 °C攪拌8小時。加入150 mL水稀釋，然後用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1）分離得到83毫克(2R)-1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-2-羧酸451，産率：12.54%。
MS m/z (ESI):460.4 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.84 (s, 1H), 4.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 2.94 - 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.17 (m, 3H), 2.14 - 1.39 (m, 21H), 1.34 (s, 3H), 1.27 - 1.11 (m, 3H), 0.74 (s, 3H)。
化合物002。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇。
第一步。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛002a(2.0 g, 5.8 mmol)溶於四氫呋喃（30 mL），依次加入呱啶-4-基甲醇(1.0 g, 8.7 mmol)和三乙胺(1.17 g, 11.6 mmol)，然後20 °C攪拌2小時。加入醋酸硼氫化鈉(3.69 g, 17.4 mmol)後再20 °C攪拌24小時。加入20 mL水稀釋，然後用二氯甲烷(50 mL*5)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇=10/1）分離得到2克(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇002，産率：77.8%。
MS m/z (ESI):446.9 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.86 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.01 (d, J = 10.8 Hz,1H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.38-3.25(m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 22H), 1.35 (s, 3H), 1.20-1.10(m, 3H), 0.75 (s, 3H)。
化合物256。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-甲酸。
第一步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-甲酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛256a（150 mg，0.43 mmol）溶於甲醇（10 mL），依次加入呱啶-4-甲酸256b（280 mg，2.17 mmol）和三滴醋酸到反應液中，室溫攪拌0.5小時。將氰基硼氫化鈉（75 mg，1.29 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌17小時。將反應液加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL x 8）萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經製備液相分離得到11 mg 1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-甲酸256，産率：5.5 %。
MS m/z (ESI): 460.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 4.89 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 2.98-1.36 (m, 26H), 1.22 (m, 3H), 0.77(s, 3H)。
化合物456。
(3R)-4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)嗎啡啉-3-羧酸。
第一步。
(3R)-4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)嗎啡啉-3-羧酸。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛456a(250.00 mg, 721.50 umol)溶於四氫呋喃(20 mL)，依次加入(3R)-嗎啡啉-3-羧酸(100.29 mg, 764.79 umol)和乙酸(525.00 mg, 8.74 mmol, 500.00 uL)，然後45 °C攪拌1小時。加入醋酸硼氫化鈉(500.00 mg, 2.36 mmol)後再45 °C攪拌8小時。體系濃縮。殘餘物經柱層析（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇=20/1 to 10/1）分離得到84毫克(3R)-4-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)嗎啡啉-3-羧酸456，産率：25.22%。
MS m/z (ESI):462.1 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, MeOD) 　　4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.78 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.02 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.75 (br. s., 1H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 1.38 (m, 18H), 1.35 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 0.84 (s, 3H)。
化合物457。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸。
第一步。
6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯。
將6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸457a(1.00 g, 7.19 mmol)溶於甲醇(20.00 mL)，加入硫酸(1.11 g, 11.29 mmol, 601.72 uL)，然後70 °C攪拌10小時。反應用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯(50 mL *3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗産品0.8克6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯457b。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 13.17 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。
第二步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑457c(700.00 mg, 1.70 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20.00 mL)，依次加入碳酸銫(1.66 g, 5.10 mmol)和6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯457b(299.39 mg, 1.95 mmol)，然後80 °C攪拌10小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=100/0 to 2/1）分離得到450毫克粗産品無色有狀物1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯457d。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.97 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (ddd, J=6.8, 8.8, 12.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.19 (dq, J=2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.44 (m, 16H), 1.34 - 1.29 (m, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 3H), 0.72 (s, 3H)。
第三步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸
將1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯457d(450.00 mg, 930.44 umol)溶於甲醇(10.00 mL)，依次加入氫氧化鉀(300.00 mg, 5.35 mmol)和水(10.00 mL)，然後70°C攪拌8小時。體系用鹽酸溶液(1 M)調至Ph=5-6，然後用乙酸乙酯(30 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到260毫克1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸457。産率：55.1%。
MS m/z (ESI):470.3[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 　　8.08 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J=11.0 Hz, 2H), 4.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 1.98 - 1.39 (m, 16H), 1.23 (s, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 3H), 0.66 (s, 3H)。
化合物458。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸。
第一步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑458a(500.00 mg, 1.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00 mL)，依次加入碳酸鉀(337.23 mg, 2.44 mmol)和1H-吡唑-4-羧酸乙酯(222.26 mg, 1.59 mmol)，然後80 °C攪拌4小時。反應液過濾濃縮，殘餘物經柱層析（二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=10/1 to 2/1）分離得到300毫克白色固體1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯458b。産率：52.25 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.93 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.34-4.29 (m, 3 H), 4.03-4.00 (m, 2 H), 3.46-3.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.06-1.65 (m, 7 H), 1.56-1.51 (m, 9 H), 1.50-1.35 (m, 11 H), 1.18-0.83 (m, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
第二步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸。
將1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯458b(200.00 mg, 424.95 umol)溶於四氫呋喃(9.00 mL)，依次加入一水合氫氧化鋰(89.15 mg, 2.12 mmol)和水(3.00 mL)，然後40°C攪拌12小時。減壓旋蒸除去四氫呋喃，體系用鹽酸溶液(1 M)調至Ph=3，然後用乙酸乙酯(50 mL *3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到100毫克1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-二氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸458。産率：52.11%。
MS m/z (ESI):443.2[M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.96 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.01-3.98 (m, 2 H), 3.46-3.40 (m, 2 H), 2.42 (s, 1 H), 2.20-1.65 (m, 7 H), 1.56-1.51 (m, 9 H), 1.50-1.35 (m, 11 H), 1.18-0.83 (m, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
化合物130。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇。
第一步。
(4S,E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)-4-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮。
將(4S,E)-4-羥基-3-(2-((1R,5R,6R,8aS)-6-羥基-5-(羥甲基)-5,8a-二甲基-2-亞甲基十氫萘-1-基)亞乙基)二氫呋喃-2(3H)-酮130a（30 g，85.7 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL），依次加入3,4-二氟苯甲醛（12.5 g，85.7 mol）和大孔樹脂-15（30 g）。室溫攪拌直至原料反應完全。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合併濾液，將濾液減壓濃縮後得到粗産品28.3 g (4S,E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)-4-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮130b，産率：69.7%。
第二步。
2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛。
將(4S,E)-3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)亞乙基)-4-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮130b（10 g，21.1mmol）溶於二氯甲烷（150 mL）和吡啶（5 mL），在-78℃下加入鋅粉（1.37g，21.1 mmol），並在該溫度下通入臭氧，攪拌5分鐘。用氮氣將剩餘的臭氧氣體排出，待溫度逐漸升到室溫，將鋅粉過濾除去，濾液減壓濃縮後經柱色譜分離得到1.2 g 2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛130c，産率：14.5%。
第三步。
(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛130c（200 mg，0.51 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL），加入呱啶-4-甲醇（88 mg，0.77 mmol），室溫攪拌10小時。將氰基硼氫化鈉（63 mg，1.02 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經液相色譜分離得到82 mg (1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇130，産率：32.8 %。
MS m/z (ESI): 490.3 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　 7.25-7.09 (m, 3H), 5.70 (s, 1H)，4.85 (s, 1H)，4.61 (s, 1H)，4.23 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.67-3.49 (m, 4H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.47-1.60 (m, 19H), 1.43 (s, 3H)，1.31-1.18 (m, 5H)，0.80 (s, 3H)。
化合物214。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮。
第一步。
2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醛214a (10.0 g, 25.6 mmol) 溶於150 mL 四氫呋喃，在0o C加入硼氫化鈉 (2.91 g, 76.8 mmol)。反應液在25o C 攪拌3小時後，加入100 mL水淬滅，混合溶液用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL*1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，得7克粗産品 2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇214b。
第二步。
(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]芑。
將2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙醇214b（1.0 g，2.5 mmol）和四溴化碳（1.7 g，5.1 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL），在0 ℃加入三苯基膦（1.3 g，5.1 mmol），室溫攪拌18小時。在反應液中加入水（30 mL），用二氯甲烷（80 mL）萃取，有機層用飽和的食鹽水及水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後通過柱層析分離得到1.02 g (3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]芑214c，産率：87.9 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.35-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2 H), 5.72 (s, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.24 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.67-3.55 (m, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.43-1.82 (m, 9 H)， 1.45 (s, 3 H)， 1.32-1.27 (m, 3 H), 0.82 ( s, 3H)。
第三步。
1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮。
將鈉氫（22 mg，0.55 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，在0℃加入吡咯烷-2,5-二酮（36 mg，0.37 mmol）並在0℃攪拌10分鐘。 將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]芑214c（200 mg，0.44 mmol）加入到反應液中，室溫攪拌18小時。將反應液用水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯（30 mL）萃取，有機層用飽和的食鹽水及水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層層析板分離得到92 mg 1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2,5-二酮214，産率：53.1%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.21-7.12 (m, 2 H), 5.72 (s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.25 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.76-3.41 (m, 4 H), 2.72 (s, 4 H), 2.45-1.83 (m, 6 H)，1.83 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H)，1.69-1.25 (m, 3 H), 0.80 ( s, 3H)。
化合物212。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1-甲基四氫咪唑-2-酮。
第一步。
1-(2-氯乙基)-3-甲基脲。
將1-氯-2-異氰酸基乙烷212a（5.0 g，47.4 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（200mL），在0℃慢慢滴加2 M的甲胺四氫呋喃溶液（23.7 mL），室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮得到6.2 g 1-(2-氯乙基)-3-甲基脲212b，産率：95.8 %。
1 H NMR (400MHz, DMSO) 　　6.17(brs, 1H), 5.91 (brs, 1H), 3.55 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.28 (t,J =6.0 Hz, 1H) , 2.53 (d,J =4.8 Hz, 3H)。
第二步。
1-甲基四氫咪唑-2-酮。
將1-(2-氯乙基)-3-甲基脲212b（2.0 g，14.64 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（100 mL），在0℃分批的加入鈉氫（1.4 g，35.14 mmol）加料結束，室溫攪拌過夜。將反應液用水（1 mL）淬滅，減壓濃縮後經柱層析得到1.3 g 1-甲基四氫咪唑-2-酮212c，産率：89 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.83 (brs, 1H), 3.42 (t,J =2.4 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H)。
第三步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1-甲基四氫咪唑-2-酮
將1-甲基四氫咪唑-2-酮212c（26 mg，0.26 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（1 mL），在0℃慢慢加入鈉氫（13 mg，0.33 mmol）, 0℃攪拌0.5小時，室溫攪拌0.5小時後，在0℃將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑（100 mg，0.22 mmol）加入到反應液中，20℃攪拌20小時。將反應液用乙酸乙酯（50 mL x 3）萃取，有機層用飽和食鹽水和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經薄層層析板分離得到19 mg 3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-十氫亞甲基-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)-1-甲基四氫咪唑-2-酮212，産率：18.3 %。
MS m/z (ESI): 475.2 [M+1] 。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.37-7.32 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.72(s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.24(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.65-3.12 (m, 8H), 2.79 (s, 3H), 2.42-1.76 (m, 6H), 1.66(s, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 3H), 0.81 (s, 3H)。
化合物215。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2,4-二酮
第一步。
噁唑烷-2,4-二酮。
將2-羥基乙醯胺251b（2.0 g，26.6 mmol）和三級丁醇鉀（3.0 g，26.6 mmol）溶於無水甲醇（50 mL），加入碳酸二乙酯215a（3.8 g，31.9 mmol），回流攪拌20小時。將反應液冷却後減壓濃縮後溶於水中，用6 M的鹽酸溶液酸化到pH=2。用乙酸乙酯（100 mL x 3）萃取，有機層用飽和的食鹽水及水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到1.2 g噁唑烷-2,4-二酮粗品215c。
1 H NMR (400MHz, DMSO) 　　4.75 (s, 2 H), 3.91 (s, 1 H)。
第二步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2,4-二酮。
將(4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]芑215d（150 mg，0.33 mmol）和碳酸鉀（91 mg，0.66 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入噁唑烷-2,4-二酮215c（67 mg，0.66 mmol）, 80℃攪拌1.5小時。將反應液用水淬滅，用二氯甲烷（50 mL x 3）萃取，有機層用飽和的食鹽水及水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用薄層層析板分離得到70 mg 3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2,4-二酮215，産率：44.7%。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　　7.36-7.31 (m, 1 H), 7.19-7.12 (m, 2 H), 5.70(s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.22 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.68-3.45 (m, 4 H), 2.48-1.78 (m, 6 H)，1.69 (s, 3 H), 1.28-1.25 (m, 3 H), 0.79( s, 3H)。
化合物230。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)四氫咪唑-2,4-二酮。
第一步。
3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)四氫咪唑-2,4-二酮。
將鈉氫（16 mg，0.4 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（10 mL），在0℃加入四氫咪唑-2,4-二酮（66 mg，0.66 mmol），0℃攪拌15分鐘，將(3R,4aR,6aS,7R,10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑230a（150 mg，0.33 mmol）加入到反應液中，25℃攪拌16小時。將反應液加入水（10 mL），用乙酸乙酯（30 mL）萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後通柱層析分離得到70 mg 3-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-(3,4-二氟苯基)-6a,10b-二甲基-8-亞甲基十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2,4-二酮230，産率：44.8 %。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　7.37-7.22 (m, 3 H), 5.81 (s, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.31(d,J=11.6Hz ， 1 H), 3.94(d,J=8.4Hz ， 4 H), 3.68-3.39 (m, 4 H), 2.47-1.71(m, 8 H), 1.42 (s, 3 H)，1.34-1.32(m, 4 H), 0.82 ( s, 3H)。
化合物265。
(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-5-(2-(4-(羥甲基)呱啶-1-基)乙基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-十氫-萘甲醇-2-醇。
第一步。
(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-5-(2-(4-(羥甲基)呱啶-1-基)乙基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-十氫-萘甲醇-2-醇。
將(1-(2-((3R,4aR,6aS,7R,10bR)-3-環戊基-6a,10b-二甲基-8-亞甲基-十氫-1H-萘並[2,1-d][1,3]二氧(雜)芑-7-基)乙基)呱啶-4-基)甲醇265a(300.00 mg, 673.13 umol)溶於鹽酸（2.5 mL, 3M），然後氮氣保護下70 °C攪拌12小時。體系用氫氧化鈉溶液(4 M)調至pH =8，然後經製備液相分離得到50.5毫克(1R,2R,4aS,5R)-1-(羥甲基)-5-(2-(4-(羥甲基)呱啶-1-基)乙基-1,4a-二甲基-6-亞甲基-十氫-萘甲醇-2-醇 265，産率：20.52%。
MS m/z (ESI):366.1[M+1]
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 　　4.24 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.34 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.06 (br. s., 2H), 2.37 (br. s., 1H), 2.19 - 1.58 (m, 15H), 1.58 - 1.17 (m, 9H), 0.92 (s, 3H)。
THP-1細胞釋放IL-6測試。
實驗目的：通過檢測細胞培養上清內IL-6的水平，來評價化合物對LPS引起的THP-1細胞釋放IL-6水平的抑制作用。
實驗材料： 細胞系：THP-1細胞系 THP-1細胞培養基 (RPMI 1640, Gibco#22400-089, 10%血清Gibco#10099-141) LPS，1mg/ml (Sigma# L5293) DPBS (Hyclone, #SH30028.01B) Human IL-6 CBA kit, BD#558276 CBA Human Soluble Protein Master Buffer Kit, BD#558265 地塞米松：J&K#308890 96孔細胞板，Corning# CO2 培養箱，Thermo#371 離心機，Eppendorf #5810R Vi-cell 細胞計數儀，Beckman Coulter FACSCalibur，BD# 97500540
實驗步驟和方法： a) 細胞接種： 1）37℃水浴預熱培養基。 2）將培養瓶中的懸液細胞吹勻，轉移至離心管中，室溫1200 rpm 離心5分鐘，弃上清，加培養液重懸至10ml； 3）吸取1mL細胞重懸液，用Vi-cell計數； 4）用培養基稀釋THP-1細胞到 5×105 /mL將細胞加入到96孔板 (100ul/孔，5×105 細胞/孔)； b) 化合物加樣： 1）用DMSO將化合物溶解成30mM，並用DMSO3倍稀釋成4個梯度，分別爲30mM，10mM，3mM，1mM，分別取4ul溶液加至1ml培養液中，配成120uM，40uM，12uM，4uM，每孔取50ul加到加有細胞的孔中，終濃度分別爲30uM，10uM，3uM，1uM。地塞米松作爲陽性藥加入單獨的細胞孔中，終濃度爲100nM。 c) 細胞刺激：將LPS 1mg/ml溶液用培養液稀釋至800ng/ml，加入細胞培養孔中，50ul/孔。 d) 細胞孵育及檢測：將細胞培養板置於37o C培養箱中，培養24小時後收上清，CBA檢測上清中IL-6的水平。
實驗結果見表1。 表1 CBA檢測炎症因子IL-6測試結果-抑制率@10uM 註：A＞60%；30%＜B≤60%；C≤30%；
結論：本發明化合物對炎症因子IL-6的抑制作用顯著。
無。
無

Claims (14)

  1. 式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體， 其中， W選自O、N(R5 )或環； R5 選自H，或選自任選被1、2或3個鹵素、OH、NH2 、COOH、NHMe或N(Me)2 取代的C1-3 烷基； L1 、L4 選自單鍵和-(CRR)1-3 -； R1 、R4 選自H、COOH，或分別獨立地選自任選被1、2或3個R或R’取代的：NH2 、C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、5~10元芳基、和5~10元雜芳基； R2 ­、R3 分別獨立地選自H，或分別獨立地選自任選被1、2或3個R或R’取代的：C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、C3-6 環烷基、和3~6元雜環烷基、5~6元芳基或雜芳基； 任選地，R2 ­與R3 可連接在一起形成一個4~7元環； 環A選自任選被1、2或3個R’取代的：4~10元環； R分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C(=O)OH，或選自任選被1、2或3個R’取代的：C1-6 烷基、C1-6 雜烷基、-L-C3-6 環烷基、和-L-3~6元雜環烷基； L選自單鍵、-O-、-S-、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -、-S(=O)2 ； R’分別獨立地選自鹵素、CN、OH、N(CH3 )2 、NH(CH3 )、NH2 、CHO、C(=O)OH、C(=O)NH2 、S(=O)NH2 、S(=O)2 NH2 、三鹵代甲基、二鹵代甲基、一鹵代甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、Boc、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙基、正丙基、異丙基、C3-6 元環烷基、和3~6元雜環烷基；  “雜”表示雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-S(=O)2 N(R)-、-S(=O) N(R)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -、-S(=O)2 -和-N(R)C(=O)N(R)-；以及 以上任何一種情况下，雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自1、2 或3。
  2. 如請求項1所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R’分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、Me、CF3 、Et、N(CH3 )2 、C(=O)OH、Boc、、和。
  3. 如請求項1所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C(=O)OH，或選自任選被1、2或3個R’取代的：Me、Et、OMe、OEt、、、、、、、、、、、、、；以及 具體地，R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C(=O)OH、Me、Et、OMe、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
  4. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R5 選自H、、。
  5. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，環選自任選被1、2或3個R’取代的：4~6元雜環烷基、5~6元芳基或雜芳基、7~10雜螺環烷基； 具體地環選自、、、、、、、、、、、、。
  6. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，L1 、L4 選自單鍵、亞甲基。
  7. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R1 、R4 選自H、COOH，或選自任選被1、2或3個R取代的：NH2 、C1-4 烷基、C1-4 雜烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫吡喃基、呱啶基、環己基、苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯並噻唑基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、異惡唑基、噻吩基； 具體地，R1 、R4 選自H、COOH，或選自任選1、2或3個R取代的NH2 、、、、、、、、、、、、、、、Me、、、、、、、、、、；以及 更具體地，R1 、R4 選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、H、Me、COOH、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
  8. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R2 、R3 分別獨立地選自H，或分別獨立地選自任選被1、2或3個R取代的Me、Et、正丙基、、、、、、、、、；以及 具體地，R2 、R3 分別獨立地選自H、Me、Et、、、、、、、、、、。
  9. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R2 ­與R3 可連接在一起形成。
  10. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中，R2 ­與R3 可連接在一起，結構單元選自。
  11. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其選自： 其中， L1 、L4 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環A如權利要求1所定義。
  12. 如請求項1~3任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其選自： 其中， L1 、R1 、R2 、R5 和環A如權利要求1所定義。
  13. 如請求項1~3任一項所述化合物其選自： 。
  14. 如請求項1～3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療和預防炎症疾病的藥物中的應用，具體地，所述疾病選自肺炎、上呼吸道感染和關節炎，更具體地，所述肺炎選自病毒性肺炎和細菌性肺炎。
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