CN106800551B - 穿心莲内酯改构化合物 - Google Patents

穿心莲内酯改构化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106800551B
CN106800551B CN201510843708.8A CN201510843708A CN106800551B CN 106800551 B CN106800551 B CN 106800551B CN 201510843708 A CN201510843708 A CN 201510843708A CN 106800551 B CN106800551 B CN 106800551B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
naphtho
dioxin
cyclopentyl
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510843708.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106800551A (zh
Inventor
贺海鹰
江志赶
夏建华
王静
韩丽霞
蓝利泓
周惠
赖焜民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEILONGJIANG ZBD PHARMACEUTICAL CO Ltd
NANJING MINGDE NEW DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Original Assignee
HEILONGJIANG ZBD PHARMACEUTICAL CO Ltd
Medshine Discovery Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEILONGJIANG ZBD PHARMACEUTICAL CO Ltd, Medshine Discovery Inc filed Critical HEILONGJIANG ZBD PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201510843708.8A priority Critical patent/CN106800551B/zh
Priority to EP16867961.1A priority patent/EP3381912A4/en
Priority to US15/778,785 priority patent/US10717720B2/en
Priority to CN201680069261.6A priority patent/CN108368081B/zh
Priority to PCT/CN2016/106820 priority patent/WO2017088738A1/zh
Priority to TW105138592A priority patent/TW201720806A/zh
Publication of CN106800551A publication Critical patent/CN106800551A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106800551B publication Critical patent/CN106800551B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了穿心莲内酯改构化合物，具体公开了式(I)和(II)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

穿心莲内酯改构化合物
发明领域
本发明涉及穿心莲内酯改构化合物，具体涉及式(I)和(II)所示化合物或其药学上可接受的盐。
发明背景
穿心莲(andrographis paniculata(burm.f.)Nees)为爵床科穿心莲属植物，别名春莲秋柳、金香草、一见喜、斩蛇草、苦草、橄榄莲等。原产于印度，我国广东福建等地区也广泛栽培。作为常用中药，穿心莲具有清热、凉血、消肿等功效，临床上多用于上呼吸道感染等疾病的治疗。其主要有效成分为一组内酯类化合物，称为穿心莲总内酯，其中，穿心莲内酯(andrographolide，又称穿心莲乙素)、脱水穿心莲内酯(14-deoxyl-11，12-didehydro-andrographolide，又称穿心莲丁素)为穿心莲总内酯中含量最高的单体成分。穿心莲内酯作为从穿心莲中提取的有效成分，其单体纯度高，产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。其缺点是穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。
针对临床上病毒感染急症的需求，通行的办法是在其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性制备成注射剂，以提高疗效。目前穿心莲内酯衍生物的主要产品为穿琥宁、炎琥宁和喜炎平，且已经广泛地应用于临床治疗呼吸道感染、肺炎等疾病，但其不良反应时有发生。
发明内容
本发明提供了式(I)和(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
Figure BDA0000858931040000011
其中，
W选自O、N(R5)或环
Figure BDA0000858931040000012
R5选自任选被卤素、OH、NH2、COOH、NHMe或N(Me)2取代的C1-3烷基，取代基的数目选自1、2或3；
L1、L4选自单键和-(CRR)1-3-；
R1、R4选自H、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、5～10元芳基、和5～10元杂芳基；
R2、R3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、和3～6元杂环烷基、5～6元芳基或杂芳基；
任选地，R2与R3可连接在一起形成一个4～7元环；
环
Figure BDA0000858931040000021
选自任选被1、2或3个R’取代的：4～10元环；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、-L-C3-6环烷基、和-L-3～6元杂环烷基；
L选自单键、-O-、-S-、-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2；
R’分别独立地选自卤素、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、Boc、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基、正丙基、异丙基、C3-6元环烷基、和3～6元杂环烷基；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、Et、N(CH3)2、C(＝O)OH、Boc、
Figure BDA0000858931040000022
和
Figure BDA0000858931040000023
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、OMe、OEt、
Figure BDA0000858931040000024
Figure BDA0000858931040000025
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH、Me、Et、OMe、
Figure BDA0000858931040000026
Figure BDA0000858931040000027
本发明的一些方案中，上述R5选自H、
Figure BDA0000858931040000028
本发明的一些方案中，上述述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，环
Figure BDA0000858931040000029
选自任选被1、2或3个R’取代的：4～6元杂环烷基、5～6元芳基或杂芳基、7～10杂螺环烷基。
本发明的一些方案中，上述环
Figure BDA0000858931040000031
选自
Figure BDA0000858931040000032
Figure BDA0000858931040000033
本发明的一些方案中，上述L1、L4选自单键、亚甲基。
本发明的一些方案中，上述R1、R4选自H、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、环己基、苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、异恶唑基、噻吩基。
本发明的一些方案中，上述R1、R4选自H、COOH，或选自任选1、2或3个R取代的NH2、
Figure BDA0000858931040000034
Figure BDA0000858931040000035
Me、
Figure BDA0000858931040000036
本发明的一些方案中，上述R1、R4选自：
Figure BDA0000858931040000037
Figure BDA0000858931040000038
Figure BDA0000858931040000041
H、Me、COOH、
Figure BDA0000858931040000042
Figure BDA0000858931040000043
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H和任选被被1、2或3个R或取代的Me、Et、正丙基、
Figure BDA0000858931040000044
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、Me、Et、
Figure BDA0000858931040000045
Figure BDA0000858931040000046
本发明的一些方案中，上述R2与R3可连接在一起形成
Figure BDA0000858931040000051
本发明化合物其选自：
Figure BDA0000858931040000052
Figure BDA0000858931040000061
Figure BDA0000858931040000071
Figure BDA0000858931040000081
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防炎症疾病的药物中的应用，具体地，所述疾病选自肺炎、上呼吸道感染和关节炎，更具体地，所述肺炎选自病毒性肺炎和细菌性肺炎。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或杂烷基、C3-12环基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-12烷基、C1-12烷氨基、N，N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
N(CH3)2，NH(CH3)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2F，-CH2CH2S(＝O)2CH3，-CH2CH2CN，-CH2CH(OH)(CH3)2，-CH2CH(F)(CH3)2，-CH2CH2F，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2NH2，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2N(CH3)2，-S(＝O)2CH3，-CH2CH2S(＝O)2CH3，；和
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1，2，3-唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure BDA0000858931040000111
或
Figure BDA0000858931040000112
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure BDA0000858931040000152
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
化合物297
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000151
第一步
(4S，E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)-4-羟基二氢呋喃-2(3氢)-酮
将(4S，E)-4-羟基-3-(2-((1R，5R，6R，8aS)-6-羟基-5-(羟甲基)-5，8a-二甲基-2-亚甲基十氢萘甲醇-1-基)亚乙基)二氢呋喃-2(3氢)-酮297a(300.00g，856.04mmol)溶于二氯甲烷(3.00L)，依次加入环戊基甲醛(84.85g，864.60mmol)和amberlyst-15(300.00g)，然后20℃搅拌12小时。体系过滤浓缩得到300克白色固体(4S，E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)-4-羟基二氢呋喃-2(3氢)-酮297b，产率：81.39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.97(d，J＝6.4Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.92(s，1H)，4.62(s，2H)，4.46(d，J＝6Hz，1H)，4.29-4.26(m，1H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.49-3.44(m，2H)，2.59-2.46(m，4H)，2.21(s，1H)，2.08-1.87(m，2H)，1.85-1.71(m，3H)，1.69-1.56(m，9H)，1.54(s，3H)，1.52-1.26(m，3H)，0.83(s，3H)。
第二步
(E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)呋喃-2(3H)-酮
将(4S，E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)-4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮297b(200.00g，464.49mmol)溶于2000mL二氯甲烷，0℃加入乙酸酐(490.50g，4.80mol)和吡啶(392.00g，4.96mol)。然后20℃搅拌17小时。反应液在35℃减压浓缩，加入6000mL水，有沉淀物析出，过滤所得残余物用石油醚(500mL*2)打浆得200克(E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)呋喃-2(3H)-酮297c粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.02(br.s.，1H)，6.71(t，J＝6.9Hz，1H)，6.19(d，J＝3.0Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.62(d，J＝5.5Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.04(d，J＝11.3Hz，1H)，3.55-3.36(m，2H)，2.63-2.52(m，1H)，2.48-2.38(m，2H)，2.35-2.23(m，1H)，2.15-1.99(m，2H)，1.94-1.82(m，3H)，1.72(br.s.，3H)，1.64-1.45(m，6H)，1.39(s，3H)，1.27(br.s.，3H)，0.83(s，3H)。
第三步
2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛
将(E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)呋喃-2(3H)-酮297c(200.00g，484.78mmol)溶于2000mL四氢呋喃，0℃加入溶于2000mL水的高锰酸钾(229.83g，1.45mol)溶液，然后20℃搅拌6小时。加入1000mL盐水，分液，有机相减压浓缩，所得残余物溶于1000mL乙酸乙酯，加入9000mL石油醚，过滤。滤液减压浓缩得78克2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛297d粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.65(d，J＝2.0Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.03(d，J＝11.0Hz，1H)，3.53-3.42(m，2H)，2.55-2.21(m，5H)，2.14-2.06(m，2H)，1.86-1.80(m，1H)，1.72-1.67(m，3H)，1.61-1.43(m，7H)，1.38(s，3H)，1.26-1.09(m，3H)，0.83-0.66(m，3H)。
第四步
2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛297d(70.00g，202.02mmol)溶于1000mL四氢呋喃，0℃加入硼氢化钠(22.93g，606.06mmol)，然后25℃搅拌4小时。加入500mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取(200mL*5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL*1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系PE∶EA＝10∶1至2∶1纯化所得残余物得40克2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇297e，产率：56.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.87(s，1H)，4.61(d，J＝6Hz，2H)，4.03(d，J＝11.2Hz，1H)，3.75(s，1H)，3.52-3.43(m，3H)，2.44-2.41(m，2H)，2.08-1.75(m，3H)，1.74-1.66(m，7H)，1.57-1.54(m，6H)，1.37(s，4H)，1.26-1.25(m，3H)，0.77(s，3H)。
第五步
(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇297e(35.00g，100.42mmol)溶于500mL二氯甲烷，25℃加入四溴化碳(36.63g，110.46mmol)和三苯基磷(28.97g，110.46mmol)，然后25℃搅拌4小时。加入200mL水淬灭，用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL*1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系PE∶EtOAc＝10∶1至5∶1纯化所得残余物得40克(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑297f，产率：96.82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.89(s，1H)，4.61(d，J＝6Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.02(d，J＝11.2Hz，1H)，3.55-3.52(m，3H)，3.46-3.29(m，1H)，2.42(s，1H)，2.08(s，1H)，2.04-1.84(m，4H)，1.84-1.81(m，3H)，1.72-1.70(m，3H)，1.59-1.54(m，6H)，1.38(s，3H)，1.26-1.22(m，3H)，0.78(s，3H)。
第六步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑297f(10.00g，24.31mmol)溶于150mLN，N-二甲基甲酰胺，20℃加入碳酸钾(6.72g，48.62mmol)和4-羟基吡啶(2.31g，24.31mmol)，然后80℃搅拌10小时。反应液减压浓缩，加入500mL水稀释，用乙酸乙酯(250mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL*1)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系PE∶EtOAc＝5∶1至1∶1纯化所得残余物得5.3克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶297。
MS m/z(ESI)：426.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(d，J＝5.0Hz，2H)，6.78(d，J＝5.3Hz，2H)，4.91(s，1H)，4.74-4.44(m，2H)，4.14-4.07(m，1H)，4.04(d，J＝11.3Hz，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.56-3.40(m，2H)，2.44(d，J＝12.8Hz，1H)，2.29(dq，J＝3.3，13.2Hz，1H)，2.14-1.97(m，3H)，1.93-1.79(m，4H)，1.71(dd，J＝4.4，8.7Hz，3H)，1.61-1.41(m，6H)，1.38(s，3H)，1.30-1.16(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物420
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0000858931040000181
第一步
4-卞氧基-2-甲氧基吡啶
将4-卞氧基吡啶-2-醇(40.00g，198.79mmol)420a溶于氯仿(500.00mL)，依次加入碳酸银(109.63g，397.58mmol，18.03mL)和碘甲烷(282.16g，1.99mol，123.75mL)，然后40℃搅拌12小时。反应过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝30/1 to10/1)分离得到18克白色固体4-卞氧基-2-甲氧基吡啶420b。产率：42.06％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.00(d，J＝6Hz，1H)，7.43-7.36(m，5H)，6.58-6.56(m，1H)，6.29(d，J＝1.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.94(s，3H)。
第二步
2-甲氧基吡啶-4-醇
将4-卞氧基-2-甲氧基吡啶420b(1.00g，4.65mmol)溶于乙醇(20.00mL)，加入钯碳(100.00mg，10％purity)，然后在30PSI氢气环境下30℃搅拌3小时。反应过滤，滤液浓缩得到450毫克白色固体2-甲氧基吡啶-4-醇420c。产率：70.38％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(d，J＝6.4Hz，1H)，6.35-6.32(m，1H)，6.05(d，J＝2H，1H)，3.88(s，3H)。
第三步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-甲氧基吡啶
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑420c(200.00mg，486.13umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸铯(316.78mg，972.26umol)和2-甲氧基吡啶-4-醇(66.91mg，534.74umol)，然后70℃搅拌4小时。反应用10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物经制备液相(HCOOH)分离得到50毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-甲氧基吡啶420。产率：14.75％。
MS m/z(ESI)：456.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.96(d，J＝6Hz，1H)，6.47-6.45(m，1H)，6.16(d，J＝2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.63-4.59(m，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.93(s，3H)，3.86-3.849m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，2.45-2.42(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.83-1.71(m，3H)，1.71-1.70(m，4H)，1.69-1.54(m，10H)，1.38(s，3H)，1.27-1.25(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物321
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶-2-胺
Figure BDA0000858931040000191
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶-2-胺
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑321a(500mg，1.14mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺，依次加入2-胺基-4-羟基吡啶(250mg，2.28mmol)和碳酸钾(314mg，2.28mmol)，然后60℃搅拌12小时。反应结束后将反应液浓缩、过柱分离(Eluents by MeOH∶DCM from 1∶100to 1∶30)得到100mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶-2-胺321，产率：20％。
MS m/z(ESI)：441.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68(br.s.，1H)，6.29(s.，1H)，6.06(br.s.，1H)，5.88(brs，2H)，4.89(s，1H)，4.59-4.55(m，2H)，4.09-3.89(m，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.52-2.13(m，2H)，2.11-1.27(m，17H)，1.36(s，3H)，1.25-0.87(m，2H)，0.79(s，3H)。
化合物319
4-(2-((3S，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-2-甲基吡啶
Figure BDA0000858931040000201
第一步
4-(2-((3S，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-2-甲基吡啶
将2-甲基吡啶-4-醇(60mg，0.55mmol)319b溶于无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入碳酸钾(75.5mg，0.55mmol)和(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑319a(150mg，0.37mmol)加入到反应液中，60℃搅拌过夜。将反应液冷却后用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到80mg 4-(2-((3S，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-2-甲基吡啶319，产率：50％。
MS m/z(ESI)：440.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.31(d，J＝6.0Hz，1H)，6.67-6.64(m，1H)，4.91(s，1H)，4.63-4.60(m，2H)，4.10-3.88(m，3H)，3.53-3.45(m，2H)，2.54(s，3H)，2.46-1.56(m，18H)，1.55(s，3H)，1.39-1.27(m，3H)，0.81(s，3H)。
化合物430
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-2(1氢)-酮
Figure BDA0000858931040000202
Figure BDA0000858931040000211
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-2(1氢)-酮
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑430a(400.00mg，972.27umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和吡啶-2，4-二醇(108.02mg，972.27umol)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水(30mL)洗、饱和食盐水(30mL)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)分离得到100毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-2(1氢)-酮430。产率：23.29％。
MS m/z(ESI)：442.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)12.46(br.s.，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，5.95(dd，J＝1.9，7.2Hz，1H)，5.80(s，1H)，4.88(s，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.02(d，J＝11.0Hz，2H)，3.86-3.75(m，1H)，3.58-3.36(m，2H)，2.42(d，J＝13.1Hz，1H)，2.32-2.19(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，2.02-1.93(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.78-1.63(m，5H)，1.61-1.49(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)，1.36(s，3H)，1.29-1.16(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物357
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000858931040000212
Figure BDA0000858931040000221
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶-2(1H)-酮357a(50mg，0.11mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃加入钠氢(4.1mg，0.17mmol)，在0℃氮气保护下搅拌15分钟。将碘甲烷(190mg，1.34mmol)加入到反应液中，30℃搅拌12小时。将反应液用水淬灭并用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经薄层层析分离得到20mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮357，产率：39％。
MS m/z(ESI)：478.3[M+23]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，5.88-5.84(m，2H)，4.87(s，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.04-3.42(m，8H)，2.43-1.54(m，18H)，1.52(s，3H)，1.37-1.24(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物339
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-3-胺
Figure BDA0000858931040000222
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-3-胺
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑339a(100mg，0.24mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺，依次加入3-胺基-4-羟基吡啶(32.12mg，0.29mmol)和碳酸钾(67.19mg，0.49mmol)，然后60℃搅拌过夜。反应结束，将反应液用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥、浓缩，然后经制备板分离(Develop：EtOAc∶MeOH＝10∶1)得到30mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-3-胺339，产率：28.01％。
MS m/z(ESI)：441.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.16(s，1H)，8.00(s，1H)，6.76(s，1H)，4.91(s，1H)，4.61-4.59(m，2H)，4.18(s，1H)，4.04-4.01(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，2.44(d，J＝12.0Hz，1H)，2.33-2.23(m，1H)，2.08-1.43(m，16H)，1.37(s，3H)，1.25-1.15(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物344
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-3-氟吡啶
Figure BDA0000858931040000231
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-3-氟吡啶
将3-氟吡啶-4-醇344b(33mg，0.29mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，依次加入碳酸钾(67.2mg，0.49mmol)和(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑344a(100mg，0.24mmol)加入到反应液中，60℃搅拌过夜。将反应液冷却后用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经薄层层析板分离得到55mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-3-氟吡啶344，产率：51.0％。
MS m/z(ESI)：460.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.37(s，3H)，8.29(s，3H)，6.86(s，3H)，4.90(s，1H)，4.61-3.95(m，5H)，3.51-3.43(m，2H)，2.45-1.53(m，18H)，1.51(s，3H)，1.37-1.25(m，3H)，0.879(s，3H)。
化合物310
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶
Figure BDA0000858931040000241
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑310a(150mg，0.365mmol)溶于10mL无水二甲基亚砜中，依次加入3-羟基吡啶(52mg，0.547mmol)和氢氧化钾(30.6mg，0.547mmol)，然后室温搅拌18小时。反应结束后用水稀释反应液，然后用二氯甲烷萃取。萃取得到的有机相用用无水硫酸钠干燥、浓缩后，经过柱(Eluents∶PE∶EtOAc＝2∶1)分离得到50mg3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶310，产率：32.26％。
MS m/z(ESI)：426.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.29(s，1H)，8.21(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，4.89(s，1H)，4.60-4.59(m，2H)，4.10-4.09(m，1H)，4.03(d，J＝11.2Hz，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，2.43(d，J＝12.8Hz，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.09-1.53(m，19H)，1.37(s，3H)，1.26-1.18(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物443
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3-醇
Figure BDA0000858931040000251
第一步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3-醇
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑443a(500.00mg，1.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(337.23mg，2.44mmol)和吡啶-3，5-二醇(149.10mg，1.34mmol)，然后80℃搅拌12小时。加入10mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20.00mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经制备液相分离得到28毫克5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3-醇443。产率：5.15％。
MS m/z(ESI)：442.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(s，1H)，7.75(s，1H)，6.88(s，1H)，4.89(s，1H)，4.62-4.56(m，2H)，4.08-4.02(m，4H)，3.86(d，J＝6Hz，1H)，3.51-3.43(m，2H)，2.41(s，1H)，2.07(s，1H)，2.01-1.83(m，3H)，1.83-1.71(m，4H)，1.57-1.50(m，4H)1.69-1.67(m，3H)，1.57-1.52(m，5H)，1.37-1.25(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物442
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-甲氧基吡啶
Figure BDA0000858931040000252
Figure BDA0000858931040000261
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-甲氧基吡啶
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑442a(1.00g，2.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(671.70mg，4.86mmol)和5-甲氧基吡啶-3-醇(334.47mg，2.67mmol)，然后80℃搅拌12小时。加入10mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20.00mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 2/1)分离得到700毫克3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-甲氧基吡啶442。产率：63.37％。
MS m/z(ESI)：456.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.91(d，J＝8Hz，2H)，6.69(t，J＝4.4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.59(t，J＝6Hz，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.84(s，4H)，3.51-3.43(m，2H)，2.44-2.40(m，2H)，2.05-2.01(m，3H)，1.88-1.83(m，4H)，1.60(s，3H)，1.55-1.35(m，6H)，1.45-1.27(m，3H)1.26-1.21(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物317
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶
Figure BDA0000858931040000262
第一步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶
将吡啶-2-醇317b(45.1mg，0.47mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，依次加入碳酸钾(75.6mg，0.54mmol)和(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑317a(150mg，0.37mmol)加入到反应液中，80℃搅拌过夜。将反应液冷却后用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到40mg 2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)吡啶317。
MS m/z(ESI)：426.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，6.86-6.83(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.69(s，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，1H)，4.40-4.02(m，3H)，3.52-3.42(m，2H)，2.43-1.51(m，18H)，1.37(s，3H)，1.25-1.21(m，3H)，0.78(s，3H)。
化合物351
4-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)甲基)吡啶
Figure BDA0000858931040000271
第一步
4-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)甲基)吡啶
将钠氢(14.6mg，0.36mmol)溶于无水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃加入吡啶-4-苄醇351b(26.5mg，0.24mmol)，在0℃氮气保护下搅拌15分钟。将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑351a(100mg，0.24mmol)加入到反应液中，25℃搅拌2小时。将反应液冷却后用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经薄层层析板分离得到60mg 4-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)甲基)吡啶351，产率：56％。
MS m/z(ESI)：440.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.61-4.49(m，4H)，4.02(d，J＝11.2Hz，1H)，3.57-3.37(m，4H)，2.42-1.54(m，18H)，1.52(s，3H)，1.36-1.23(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物289
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0000858931040000281
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-甲基-1H-吡唑
将1-甲基-1H-咪唑-4-醇(28.61mg，0.292mmol)溶于5mLN，N-二甲基甲酰胺，0℃加入氢化钠(11.67mg，0.486mmol)，然后0℃搅拌15分钟。0℃加入(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑289a(100mg，0.243mmol)，然后0℃搅拌12小时。加入10mL水淬灭，用二氯甲烷萃取(25mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用薄层层析制备法纯化所得残余物得20毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-甲基-1H-吡唑289，产率：19.2％。
MS m/z(ESI)：429.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)(s，1H)，7.00(s，1H)，4.86(s，1H)，4.61-4.56(m，2H)，4.02(d，J＝11.6Hz，1H)，3.93-3.80(m，1H)，3.72(s，3H)，3.71-3.70(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.43-2.20(m，2H)，2.15-1.50(m，16H)，1.36(s，3H)，1.24-1.20(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物422
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
Figure BDA0000858931040000291
第一步
4-羟基苯甲酸甲酯
将4-羟基苯甲酸422a(2.00g，14.48mmol)溶于20mL甲醇，室温加入硫酸(184.00mg，1.88mmol)，然后70℃搅拌48小时。加入200mL碳酸氢钠水溶液(4M)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得1.6克白色固体4-羟基苯甲酸甲酯422b粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(br.s.，1H)，3.93(s，3H)。
第二步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(300.00mg，729.20umol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺，室温依次加入碳酸铯(700.88mg，2.15mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯422b(122.00mg，802.12umol)，然后80℃搅拌8小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得250毫克亮黄色油状4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯422c粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.87(s，1H)，4.63-4.50(m，2H)，4.15-4.00(m，2H)，3.86(s，3H)，3.86-3.82(m，1H)，3.48(dd，J＝4.8，12.5Hz，1H)，3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，2.41(d，J＝13.1Hz，1H)，2.26(dq，J＝3.3，13.2Hz，1H)，2.05-1.42(m，16H)，1.35(s，3H)，1.27-1.15(m，3H)，0.78(s，3H)。
第三步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯422c(250.00mg，517.97umol)溶于5mL甲醇，室温依次加入5mL水和氢氧化钾(290.63mg，5.18mmol)，然后80℃搅拌8小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到210毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸422，产率：84.61％。
MS m/z(ESI)：467.3[M-1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66(br.s.，2H)，6.43(br.s.，2H)，4.89(br.s.，1H)，4.60(d，J＝9.3Hz，2H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.91(d，J＝19.1Hz，1H)，3.67(br.s.，1H)，3.46(d，J＝9.8Hz，2H)，2.43-1.56(m，18H)，1.38(br.s.，3H)，1.30-1.10(m，3H)，0.93-0.72(m，3H)。
化合物423
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
Figure BDA0000858931040000301
第一步
3-羟基苯甲酸甲酯
将3-羟基苯甲酸423a(2.00g，14.48mmol)溶于20mL甲醇，室温加入硫酸(184.63mg，1.88mmol)，然后70℃搅拌48小时。加入200mL碳酸氢钠水溶液(4M)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得2克白色固体3-羟基苯甲酸甲酯423b粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.65-7.52(m，2H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，6.04(br. s.，1H)，3.92(s，3H)。
第二步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(300.00mg，729.20umol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺，室温依次加入碳酸铯(700.88mg，2.15mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯423b(122.04mg，802.12umol)，然后80℃搅拌8小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得250毫克亮黄色油状3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯423c粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.58(m，1H)，7.57-7.47(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.07(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.66-4.45(m，2H)，4.15-4.00(m，2H)，3.95-3.89(m，3H)，3.89-3.82(m，1H)，3.51(dd，J＝4.9，12.7Hz，1H)，3.45(d，J＝11.3Hz，1H)，2.43(d，J＝13.3Hz，1H)，2.35-2.23(m，1H)，2.10-1.42(m，16H)，1.40-1.35(m，3H)，1.32-1.18(m，3H)，0.80(s，3H)。
第三步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
将3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯423c(250.00mg，517.97umol)溶于5mL甲醇，室温依次加入5mL水和氢氧化钾(290.64mg，5.18mmol)，然后80℃搅拌8小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到196毫克3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸423，产率：80.75％。
MS m/z(ESI)：469.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(s，2H)，6.89(br.s.，1H)，6.73(br.s.，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.60(d，J＝5.3Hz，1H)，4.48(br.s.，1H)，4.00(d，J＝11.0Hz，1H)，3.81(br.s.，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.42(d，J＝9.5Hz，2H)，2.24-1.48(m，18H)，1.34(br.s.，3H)，1.26-1.01(m，3H)，0.72(br.s.，3H)。
化合物407
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
Figure BDA0000858931040000321
第一步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸乙酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑407a(400.00mg，972.27umol)溶于乙腈(10.00mL)，依次加入碳酸钾(134.38mg，972.27umol)和2-羟基苯甲酸乙酯(193.87mg，1.17mmol)，然后氮气保护下75℃搅拌12小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)分离得到200毫克黄色油状物2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸乙酯407b，产率：41.42％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.74(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.44-7.36(m，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19-4.09(m，1H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.92-3.79(m，1H)，3.55-3.37(m，2H)，2.41(d，J＝13.3Hz，1H)，2.27(dq，J＝3.1，13.2Hz，1H)，2.14-2.02(m，2H)，2.01-1.84(m，4H)，1.83-1.75(m，1H)，1.73-1.63(m，3H)，1.62-1.57(m，1H)，1.55-1.43(m，4H)，1.42-1.32(m，7H)，1.28-1.19(m，3H)，0.78(s，3H)。
第二步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
将2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸乙酯407b(200.00mg，402.67umol)溶于四氢呋喃(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(45.19mg，805.35umol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下75℃搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。减压旋蒸除去有机相，水相经制备液相(HCOOH)分离得到29毫克2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸407，产率：15.37％。
MS m/z(ESI)：491.3[M+23]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.24-8.13(m，1H)，7.60-7.48(m，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.65-4.51(m，2H)，4.41-4.26(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.02(d，J＝11.3Hz，1H)，3.56-3.35(m，2H)，2.44(d，J＝12.0Hz，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.91-1.78(m，3H)，1.77-1.61(m，3H)，1.60-1.39(m，6H)，1.36(s，3H)，1.28-1.12(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物409
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸
Figure BDA0000858931040000331
第一步
5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
将5-氟-2-羟基苯甲酸409a(2.50g，16.01mmol)溶于甲醇(25.00mL)，加入硫酸(78.51mg，800.50umol)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。反应液浓缩后，残余物溶于乙酸乙酯(20.00mL)。有机相依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2.0克黄色油状物5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯409b粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.51(s，1H)，7.49(dd，J＝3.1，8.7Hz，1H)，7.24-7.10(m，1H)，6.94(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，3.95(s，3H)。
第二步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑409c(400.00mg，972.27umol)溶于乙腈(10.00mL)，依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯409b(330.84mg，1.94mmol)，然后氮气保护下75℃搅拌12小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)分离得到300毫克黄色油状物2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸甲酯409d，产率：61.63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.50(dd，J＝3.1，8.7Hz，1H)，7.14(ddd，J＝3.1，7.7，9.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝4.3，9.3Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.68-4.55(m，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.96-3.79(m，4H)，3.57-3.38(m，2H)，2.44(d，J＝12.8Hz，1H)，2.29(dq，J＝3.0，13.2Hz，1H)，2.14-2.05(m，2H)，2.01(t，J＝12.7Hz，1H)，1.97-1.86(m，3H)，1.86-1.79(m，1H)，1.71(td，J＝4.4，8.8Hz，3H)，1.61-1.50(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)，1.39(s，3H)，1.31-1.24(m，3H)，0.81(s，3H)。
第三步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸
将2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸甲酯409d(300.00mg，599.23umol)溶于甲醇(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(67.25mg，1.20mmol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下75℃搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。有机相减压旋蒸除去，水相经制备液相分离得到205毫克2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-5-氟苯甲酸409，产率：70.30％。
MS m/z(ESI)：509.3[M+23]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(dd，J＝3.3，8.8Hz，1H)，7.26-7.17(m，1H)，6.95(dd，J＝3.8，9.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.65-4.49(m，2H)，4.37-4.25(m，1H)，4.16-4.06(m，1H)，4.01(d，J＝11.0Hz，1H)，3.54-3.37(m，2H)，2.44(d，J＝12.0Hz，1H)，2.26(dq，J＝2.8，13.1Hz，1H)，2.16-2.02(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.90-1.77(m，3H)，1.74-1.63(m，3H)，1.59-1.40(m，6H)，1.35(s，3H)，1.28-1.12(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物441
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸
Figure BDA0000858931040000341
Figure BDA0000858931040000351
第一步
4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氟-2-羟基苯甲酸441a(5.00g，32.03mmol)溶于甲醇(50.00mL)，加入硫酸(920.00mg，9.38mmol，500.00uL)，然后70℃搅拌15小时。反应液浓缩后，用水(50.00mL)稀释，体系用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝9。体系用乙酸乙酯(30.00mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2.2克白色固体4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯441b。产率：40.37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.81(d，J＝1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝6.9，8.9Hz，1H)，6.92-6.74(m，2H)，3.88(s，3H)。
第二步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑441c(200.00mg，486.13umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)，依次加入碳酸钾(134.38mg，972.26umol)和4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯441b(90.98mg，534.74umol)，然后70℃搅拌15小时。加入20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20.00mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(25mL*2)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/0to 10/1)分离得到240毫克无色油状物2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸甲酯441d。产率：65.74％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(dd，J＝7.0，8.5Hz，1H)，6.71-6.55(m，2H)，4.88(s，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.92-3.80(m，4H)，3.54-3.40(m，2H)，2.43(d，J＝12.8Hz，1H)，2.28(dq，J＝3.1，13.3Hz，1H)，2.15-1.88(m，6H)，1.84-1.77(m，1H)，1.74-1.66(m，3H)，1.58-1.42(m，6H)，1.37(s，3H)，1.29-1.23(m，3H)，0.80(s，3H)。
第三步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸
将2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸甲酯441d(240.00mg，479.39umol)溶于甲醇(3.00mL)，依次加入氢氧化钾(161.39mg，2.88mmol)和水(3.00mL)，然后70℃搅拌24小时。反应液用20mL水稀释，20mL叔丁基甲基醚洗涤，水相用盐酸溶液(1M)调至pH＝4。体系用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到73.6毫克2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-氟苯甲酸441。产率：31.36％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝10.3Hz，1H)，6.84-6.68(m，1H)，4.84(br.s.，1H)，4.65(d，J＝5.5Hz，1H)，4.58(br.s.，1H)，4.11(br.s.，1H)，3.94(d，J＝11.3Hz，1H)，3.83(d，J＝5.3Hz，1H)，3.61-3.45(m，2H)，2.43-2.11(m，3H)，2.10-1.84(m，4H)，1.76(d，J＝14.6Hz，3H)，1.63-1.32(m，8H)，1.29-1.11(m，6H)，0.71(s，3H)。
化合物448
4-氯-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
Figure BDA0000858931040000361
第一步
4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
将4-氯-2-羟基苯甲酸448a(5.00g，28.97mmol)溶于甲醇(50.00mL)，加入硫酸(4.26g，43.46mmol，2.32mL)，然后80℃搅拌12小时。反应用30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到4.0克白色固体4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯448b。产率：74.00％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.86(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.88-6.85(m，1H)，3.95(s，3H)。
第二步
4-氯-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(200.00mg，486.13umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(134.38mg，972.26umol)和4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯448b(117.92mg，631.97umol)，然后80℃搅拌12小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)分离得到350毫克白色固体4-氯-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯448c。产率：69.62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，4.88(s，1H)，4.61(t，J＝6Hz，2H)，4.11-3.88(m，2H)，3.85(s，3H)，3.52-3.42(m，3H)，2.44-2.40(m，2H)，2.08-1.69(m，9H)，1.52-1.37(m，7H)，1.25-1.21(m，3H)，0.76(s，3H)。
第三步
4-氯-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
将4-氯-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸甲酯448c(150.00mg，290.08umol)溶于四氢呋喃(12.00mL)，依次加入一水合氢氧化锂(60.86mg，1.45mmol)和水(4.00mL)，然后35℃搅拌12小时。减压旋蒸除去四氢呋喃，体系用盐酸溶液(1M)调至pH＝3，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物经制备液相(HCOOH)分离得到20毫克4-氯-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸448，产率：13.29％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.99(d，J＝3.2Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.59(t，J＝6Hz，2H)，4.14-4.01(m，3H)，3.51-3.42(m，2H)，2.45(d，J＝11.6Hz，1H)，2.12-1.69(m，11H)，1.57-1.52(m，6H)，1.51(s，3H)，1.37-1.25(m，3H)，0.81(s，3H)。
化合物447
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸
Figure BDA0000858931040000371
Figure BDA0000858931040000381
第一步
2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
将2-羟基-4-甲基苯甲酸447a(5.00g，32.86mmol)溶于甲醇(50.00mL)，加入硫酸(4.83g，49.29mmol，2.63mL)，然后80℃搅拌12小时。反应用50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到4.5克白色固体2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯447b。产率：82.41％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.78(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.35(s，3H)。
第二步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(200.00mg，486.13umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(134.38mg，972.26umol)和2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯447b(105.01mg，631.97umol)，然后80℃搅拌12小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)分离得到300毫克白色固体2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸甲酯447c，产率：62.12％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.69(d，J＝8Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.87(s，1H)，4.61(d，J＝4.8Hz，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.85(s，4H)，3.52-3.42(m，2H)，2.43-2.08(m，5H)，1.95-1.68(m，9H)，1.56-1.52(m，4H)，1.43(s，3H)，1.37-1.25(3H)，0.79(s，3H)。
第三步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸
将2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸甲酯447c(150.00mg，302.01umol)溶于四氢呋喃(12.00mL)，依次加入一水合氢氧化锂(63.36mg，1.51mmol)和水(4.00mL)，然后35℃搅拌12小时。减压旋蒸除去四氢呋喃，体系用盐酸溶液(1M)调至pH＝3，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到50毫克2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-4-甲基苯甲酸447，产率：32.93％。
MS m/z(ESI)：483.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.07(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.95(s，1H)，4.61(d，J＝6Hz，2H)，4.32(s，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.53-3.44(m，2H)，2.48-2.00(m，5H)，1.86-1.70(m，11H)，1.59-1.54(m，5H)，1.38(s，3H)，1.26-1.22(m，3H)，0.83(s，3H)。
化合物397
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸
Figure BDA0000858931040000391
第一步
4-羟基烟酸甲酯
将4-羟基烟酸397a(5.00g，35.94mmol)溶于甲醇(50.00mL)，加入硫酸(18M，100.00uL)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。反应液浓缩后，残余物溶于二氯甲烷(50.00mL)，体系用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8。白色固体缓慢析出，过滤得到粗产品3.0克白色固体4-羟基烟酸甲酯397b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，6.21(d，J＝7.0Hz，1H)，3.69(s，3H)。
第二步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑397c(300.00mg，729.20umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，依次加入碳酸钾(201.57mg，1.46mmol)和4-羟基烟酸甲酯397b(223.34mg，1.46mmol)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水(30mL)洗、饱和食盐水(30mL)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离得到200毫克黄色油状物4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯397d。产率：56.71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.89(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝5.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.66-4.50(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.98-3.85(m，4H)，3.54-3.39(m，2H)，2.42(d，J＝12.3Hz，1H)，2.27(dq，J＝3.0，13.2Hz，1H)，2.16-2.04(m，2H)，1.95-1.87(m，3H)，1.83-1.76(m，1H)，1.72-1.67(m，3H)，1.54(td，J＝7.4，19.3Hz，4H)，1.49-1.38(m，3H)，1.36(s，3H)，1.30-1.24(m，3H)，0.79(s，3H)。
第三步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯397d(200.00mg，413.53umol)溶于四氢呋喃(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(46.41mg，827.06umol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下室温搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。减压旋蒸除去有机相，水相经制备液相(HCOOH)分离得到54毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸397。产率：26.75％。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.15(s，1H)，8.64(d，J＝5.8Hz，1H)，6.91(d，J＝6.0Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.65-4.53(m，2H)，4.33(dt，J＝4.5，7.9Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.02(d，J＝11.3Hz，1H)，3.52-3.38(m，2H)，2.44(d，J＝12.0Hz，1H)，2.34-2.21(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.92-1.76(m，3H)，1.75-1.62(m，3H)，1.60-1.47(m，4H)，1.43(dd，J＝6.8，12.3Hz，2H)，1.35(s，3H)，1.28-1.15(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物410
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸
Figure BDA0000858931040000401
第一步
4-羟基吡啶甲酸甲酯
将4-羟基吡啶甲酸410a(2.50g，17.97mmol)溶于甲醇(25.00mL)，加入硫酸(88.13mg，898.50umol)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。反应液浓缩后，剩余物溶于二氯甲烷(50.00mL)，体系用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8。白色固体缓慢析出，过滤得到1.5克白色固体4-羟基吡啶甲酸甲酯410b粗产品。粗产品不经分离直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(br.s.，1H)，6.35(d，J＝5.0Hz，1H)，3.38(s，3H)。
第二步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑410c(400.00mg，972.27umol)溶于乙腈(10.00mL)，依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和4-羟基吡啶甲酸甲酯410b(297.79mg，1.94mmol)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离得到200毫克黄色油状物4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸甲酯410d。产率：42.53％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.5，5.8Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.67-4.53(m，2H)，4.22-4.13(m，1H)，4.06-3.98(m，4H)，3.97-3.88(m，1H)，3.56-3.39(m，2H)，2.43(d，J＝12.8Hz，1H)，2.27(dq，J＝3.1，13.3Hz，1H)，2.07(d，J＝3.0Hz，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.92-1.77(m，4H)，1.73-1.65(m，3H)，1.63(s，1H)，1.54(dd，J＝7.2，11.7Hz，3H)，1.50-1.40(m，3H)，1.37(s，3H)，1.28-1.22(m，3H)，0.79(s，3H)。
第三步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸甲酯410d(200.00mg，413.53umol)溶于甲醇(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(46.41mg，827.06umol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下室温搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。有机相减压旋蒸除去，水相经制备液相(HCOOH)分离得到75毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶甲酸410，产率：38.62％。
MS m/z(ESI)：470.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.87(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.66-4.50(m，2H)，4.31(br.s.，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.02(d，J＝11.0Hz，1H)，3.57-3.38(m，2H)，2.43(d，J＝13.1Hz，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.15-2.02(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.90-1.77(m，3H)，1.75-1.63(m，3H)，1.61-1.40(m，6H)，1.37(s，3H)，1.30-1.11(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物415
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)异烟酸
Figure BDA0000858931040000421
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)异烟酸乙酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑415a(400.00mg，972.27umol)溶于乙腈(10.00mL)，依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和3-羟基异烟酸乙酯(243.79mg，1.46mmol)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离得到200毫克黄色油状物3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)异烟酸乙酯415b，产率：41.33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，8.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.64-4.55(m，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.55-3.39(m，2H)，2.42(d，J＝12.8Hz，1H)，2.27(dq，J＝3.1，13.3Hz，1H)，2.15-2.05(m，2H)，2.01-1.94(m，1H)，1.93-1.85(m，3H)，1.83-1.76(m，1H)，1.74-1.64(m，3H)，1.61-1.49(m，4H)，1.47-1.39(m，5H)，1.36(s，3H)，1.25-1.16(m，3H)，0.79(s，3H)。
第二步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)异烟酸
将3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)异烟酸乙酯415b(200.00mg，401.88umol)溶于甲醇(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(45.10mg，803.76umol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下室温搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。有机相减压旋蒸除去，水相经制备液相(HCOOH)分离得到75毫克3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)异烟酸415，产率：37.99％。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.60-8.33(m，2H)，7.86(br.s.，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.58(br.s.，2H)，4.42(br.s.，1H)，4.21(br.s.，1H)，4.00(d，J＝10.0Hz，1H)，3.49-3.36(m，2H)，2.43(d，J＝11.8Hz，1H)，2.30-2.16(m，1H)，2.06(d，J＝6.3Hz，1H)，1.97(br.s.，2H)，1.83(br.s.，3H)，1.68(br.s.，4H)，1.53(d，J＝12.5Hz，4H)，1.44-1.38(m，2H)，1.35(br.s.，3H)，1.22(br.s.，3H)，0.78(br.s.，3H)。
化合物406
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸
Figure BDA0000858931040000431
第一步
5-羟基烟酸甲酯
将5-羟基烟酸406a(2.50g，17.97mmol)溶于甲醇(20.00mL)，加入硫酸(18M，47.90uL)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。反应液浓缩后，残余物溶于二氯甲烷(50.00mL)，体系用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8。白色固体缓慢析出，过滤得到1.5克白色固体5-羟基烟酸甲酯406b粗产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，3.17(s，3H)。
第二步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑406c(400.00mg，972.27umol)溶于乙腈(10.00mL)，依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和5-羟基烟酸甲酯406b(297.79mg，1.94mmol)，然后氮气保护下70℃搅拌2小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水(30mL)洗、饱和食盐水(30mL)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离得到200毫克黄色油状物5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯406d，产率：21.27％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.79(s，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，4.89(s，1H)，4.67-4.52(m，2H)，4.12(s，1H)，4.03(d，J＝11.0Hz，1H)，3.98-3.86(m，4H)，3.58-3.34(m，2H)，2.43(d，J＝13.1Hz，1H)，2.27(q，J＝13.1Hz，1H)，2.13-2.07(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.93-1.78(m，4H)，1.71(br.s.，3H)，1.61-1.40(m，6H)，1.37(s，3H)，1.26-1.16(m，3H)，0.79(s，3H)。
第三步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸
将5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯406d(200.00mg，413.53umol)溶于四氢呋喃(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(46.41mg，827.06umol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下室温搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。减压旋蒸除去有机相，水相经制备液相(HCOOH体系)分离得到38毫克5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸406。产率：19.57％。
MS m/z(ESI)：470.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.92(s，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88(br.s.，1H)，4.90(s，1H)，4.67-4.53(m，2H)，4.17(br.s.，1H)，4.04(d，J＝11.3Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.61-3.39(m，2H)，2.43(d，J＝13.3Hz，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.14-2.03(m，2H)，2.02-1.95(m，1H)，1.94-1.86(m，3H)，1.84-1.78(m，1H)，1.76-1.63(m，3H)，1.60-1.40(m，6H)，1.38(s，3H)，1.32-1.17(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物436
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸
Figure BDA0000858931040000441
第一步
2-羟基烟酸甲酯
将2-羟基烟酸436a(2.50g，17.97mmol)溶于甲醇(20.00mL)，加入硫酸(18M，47.90uL)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。反应液浓缩后，残余物溶于二氯甲烷(50.00mL)，体系用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8。白色固体缓慢析出，过滤得到1.5克白色固体2-羟基烟酸甲酯436b，产率：54.51％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.27(dd，J＝2.0，7.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，6.41(t，J＝6.8Hz，1H)，3.90(s，3H)。
第二步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑436c(400.00mg，972.27umol)溶于乙腈(10.00mL)，依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和2-羟基烟酸甲酯436b(148.89mg，972.27umol)，然后氮气保护下70℃搅拌2小时。加入30mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30.00mL)萃取。有机相依次水(30mL)洗、饱和食盐水(30mL)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)分离得到100毫克黄色油状物2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯436d。产率：21.27％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.14(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝5.0，7.3Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.72(s，1H)，4.61(d，J＝5.8Hz，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.28-4.16(m，1H)，4.04(d，J＝11.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.59-3.33(m，2H)，2.42(d，J＝12.5Hz，1H)，2.34-2.18(m，1H)，2.08(br.s.，1H)，2.01(d，J＝15.6Hz，2H)，1.95-1.84(m，3H)，1.82-1.76(m，1H)，1.70(br.s.，3H)，1.56-1.41(m，6H)，1.37(s，3H)，1.25(d，J＝6.0Hz，3H)，0.78(s，3H)。
第三步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸
将2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸甲酯436d(100.00mg，206.77umol)溶于甲醇(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(23.20mg，413.53umol)和水(1.00mL)，然后氮气保护下室温搅拌12小时。体系用盐酸溶液(1M)调至中性。减压旋蒸除去有机相，水相经制备液相(HCOOH)分离得到9.6毫克2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)烟酸436。产率：9.89％。
MS m/z(ESI)：470.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.47(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.0，7.5Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.79-4.66(m，2H)，4.60(d，J＝5.8Hz，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.02(d，J＝11.3Hz，1H)，3.54-3.39(m，2H)，2.44(d，J＝11.8Hz，1H)，2.32-2.18(m，1H)，2.13-2.04(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.88(d，J＝13.1Hz，1H)，1.84-1.76(m，2H)，1.69(td，J＝4.5，8.8Hz，4H)，1.61-1.59(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，2H)，1.43(dd，J＝7.0，12.0Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.27-1.12(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物431
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0000858931040000461
第一步
3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯
将3-羟基吡啶-2-羧酸431a(2.50g，17.97mmol)溶于20mL甲醇，室温加入硫酸(18M，47.90uL)，然后70℃搅拌12小时。减压浓缩，残余物溶于50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，有白色固体析出，滤饼干燥得到1.5克白色固体3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯431b，产率：54.51％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.63(s，1H)，8.27(dd，J＝1.3，4.3Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，4.05(s，3H)。
第二步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(400.00mg，972.27umol)溶于10mL乙腈，室温依次加入碳酸钾(403.13mg，2.92mmol)和3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯431b(297.79mg，1.94mmol)，然后70℃搅拌12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，依次用水洗涤(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱机体系PE/EtOAc＝1∶2纯化所得残余物得120毫克黄色油状3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯431c，产率：25.52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(d，J＝3.8Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，4.88(s，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.19-4.14(m，1H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.90(dt，J＝5.5，8.4Hz，1H)，3.54-3.40(m，2H)，2.42(d，J＝13.1Hz，1H)，2.28(dq，J＝3.0，13.2Hz，1H)，2.14-2.06(m，2H)，2.03-1.94(m，1H)，1.92(d，J＝2.8Hz，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.84-1.76(m，2H)，1.75-1.65(m，3H)，1.62-1.49(m，4H)，1.45(dd，J＝6.9，12.2Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.29-1.24(m，3H)，0.79(s，3H)。
第三步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸
将3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯431c(100.00mg，206.77umol)溶于1mL四氢呋喃和1mL水，加入氢氧化钾(23.20mg，413.54umol)，然后室温搅拌12小时。用稀盐酸(1M)调节pH至7，用乙酸乙酯萃取(10mL*2)，合并有机相，依次用水洗涤(10mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到37毫克3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸431，产率：36.20％。
MS m/z(ESI)：492.3[M+23]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.11(br.s.，1H)，7.46(d，J＝5.8Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，4.83(br.s.，1H)，4.65(d，J＝5.3Hz，1H)，4.58(br.s.，1H)，4.11(br.s.，1H)，3.93(d，J＝11.0Hz，1H)，3.84(d，J＝6.3Hz，1H)，3.30(br.s.，2H)，2.39-2.17(m，2H)，2.01-1.84(m，4H)，1.74(d，J＝10.0Hz，3H)，1.55(d，J＝10.5Hz，2H)，1.51-1.36(m，7H)，1.24(br.s.，3H)，1.21-1.11(m，3H)，0.70(s，3H)。
化合物432
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸
Figure BDA0000858931040000471
第一步
5-羟基-2-吡啶甲酸甲酯
将5-羟基吡啶-2-羧酸432a(2.50g，17.97mmol)溶于20mL甲醇，室温加入硫酸(18M，47.90uL)，然后70℃搅拌12小时。减压浓缩，残余物溶于50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，有白色固体析出，滤饼干燥得到1.5克白色固体3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯432b，产率：54.51％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)10.82(br.s.，1H)，8.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，3.80(s，3H)。
第二步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(400.00mg，972.27umol)溶于10mL乙腈，室温依次加入碳酸钾(268.75mg，1.94mmol)和5-羟基-2-吡啶甲酸甲酯432b(148.89mg，972.27umol)，然后70℃搅拌12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，依次用水洗涤(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱机体系PE/EtOAc＝1∶3纯化所得残余物得250毫克黄色固体5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯432c，产率：53.17％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.9，8.7Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.63-4.53(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96-3.90(m，1H)，3.54-3.38(m，2H)，2.43(d，J＝13.1Hz，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.92-1.78(m，4H)，1.74-1.65(m，3H)，1.60-1.58(m，1H)，1.56-1.48(m，4H)，1.44(dd，J＝7.2，12.2Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.28-1.23(m，3H)，0.80(s，3H)。
第三步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸
将5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸甲酯432c(100.00mg，206.77umol)溶于1mL四氢呋喃和1mL水，加入氢氧化钾(30.16mg，537.58umol)，然后室温搅拌12小时。用稀盐酸(1M)调节pH至7，用乙酸乙酯萃取(10mL*2)，合并有机相，依次用水洗涤(10mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到73毫克5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-吡啶甲酸432，产率：56.50％。
MS m/z(ESI)：470.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.24(br.s.，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.35-7.28(m，1H)，4.89(br.s.，1H)，4.62-4.56(m，2H)，4.15(br.s.，1H)，4.02(d，J＝11.0Hz，1H)，3.96(br.s.，1H)，3.53-3.47(m，1H)，3.44(d，J＝11.3Hz，1H)，2.42(d，J＝12.0Hz，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，1H)，1.91-1.80(m，4H)，1.69-1.64(m，2H)，1.58-1.51(m，4H)，1.48-1.41(m，3H)，1.37(s，3H)，1.25(br.s.，3H)，0.79(br.s.，3H)。
化合物428
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸
Figure BDA0000858931040000481
Figure BDA0000858931040000491
第一步
2-(4-(卞氧基)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
将4-卞氧基吡啶-2-醇428a(5.00g，24.85mmol)溶于四氢呋喃(100.00mL)，0℃下加入钠氢(1.99g，49.70mmol，60％purity)，然后0℃搅拌0.5小时。2-溴乙酸乙酯(6.22g，37.28mmol，4.12mL)加入反应液中，然后室温搅拌12小时。反应用20mL水淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到5克白色固体2-(4-(卞氧基)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯428b。产率：70.02％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42-7.35(m，5H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，6.03-6.01(m，2H)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，4.26-4.22(m，2H)，1.33-1.27(m，6H)。
第二步
2-(4-羟基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
将2-(4-(卞氧基)-2-羰基吡啶-1(2氢)-基)乙酸乙酯428b(1.00g，3.48mmol)溶于乙醇(20.00mL)，加入钯碳(100.00mg，10％purity)，然后在30PSI氢气环境下30℃搅拌3小时。反应过滤，滤液浓缩得到450毫克白色固体2-(4-羟基-2-羰基吡啶-1(2氢)-基)乙酸乙酯428c。产率：65.58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09-6.06(m，1H)，5.83(s，1H)，4.66(s，2H)，4.21-4.19(m，2H)，1.30-1.26(m，5H)。
第三步
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(500.00mg，1.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，依次加入碳酸铯(791.96mg，2.43mmol)和2-(4-羟基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯428c(250.00mg，1.27mmol)，然后70℃搅拌12小时。反应用10mL水淬灭，用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 2/1)分离得到280毫克黄色固体2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯428d。产率：36.24％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.94-5.91(m，1H)，5.83(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.61-4.54(m，5H)，4.24-4.22(m，2H)，4.04-4.01(m，2H)，3.81-3.79(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，2.06-1.69(m，12H)，1.59-1.36(m，13H)，1.28-1.24(m，9H)，0.78(s，3H)。
第四步
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2氢)-基)乙酸
将2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2氢)-基)乙酸乙酯428d(100.00mg，189.51umol)溶于四氢呋喃(6.00mL)，依次加入一水合氢氧化锂(39.76mg，947.55umol)和水(2.00mL)，然后40℃搅拌12小时。减压旋蒸除去四氢呋喃，体系用盐酸溶液(1M)调至pH＝3，反应液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到46毫克2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-2-羰基吡啶-1(2氢)-基)乙酸428，产率：36.25％。
MS m/z(ESI)：500.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.03(m，1H)，5.93(d，J＝2Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.61-4.53(m，4H)，4.03-3.82(m，3H)，3.51-3.42(m，2H)，2.27-2.25(m，2H)，1.98-1.67(m，18H)，1.53(s，3H)，1.52-1.25(m，4H)，0.78(s，3H)。
化合物417
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3，5-二羧酸
Figure BDA0000858931040000501
第一步
4-羟基吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
将3-羰基戊二酸二甲酯417a(2.00g，11.48mmol)溶于甲醇(20.00mL)，依次加入甲醇钠(639.00mg，11.82mmol)和1，3，5-三嗪(903.22mg，11.14mmol)，然后室温搅拌10分钟而后70℃搅拌30分钟。体系用浓盐酸调至中性，然后静置2小时，过滤，滤饼依次用水(3*100mL)，甲醇(3*50mL)和石油醚(3*50mL)洗涤得到1.45克浅黄色固体4-羟基吡啶-3，5-二羧酸二甲酯417b粗产品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.05(br.s.，1H)，8.20(br.s.，2H)，3.70(br.s.，6H)。
第二步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑417c(200.00mg，486.13umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸铯(316.78mg，972.26umol)和4-羟基吡啶-3，5-二羧酸二甲酯417b(123.19mg，583.36umol)，然后80℃搅拌8小时。体系过滤，滤液经制备液相分离得到40毫克白色固体4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3，5-二羧酸二甲酯417d，产率：15.19％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.97(s，2H)，4.84(s，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，4.06-3.97(m，3H)，3.92(s，6H)，3.49-3.38(m，3H)，2.40(d，J＝13.3Hz，1H)，2.24(t，J＝13.1Hz，1H)，2.07-1.70(m，14H)，1.35(br.s.，3H)，1.24(br.s.，3H)，0.77(s，3H)。
第三步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3，5-二羧酸
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3，5-二羧酸二甲酯417d(35.00mg，64.61umol)溶于四氢呋喃(5.00mL)，依次加入氢氧化钠(2.58mg，64.61umol)和水(5.00mL)，然后室温搅拌1小时。往体系加入乙酸乙酯(5.00mL)，有机相和水相分离，水相经制备液相分离得到25毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶-3，5-二羧酸417。产率：71.49％。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)8.66(s，2H)，4.70(d，J＝5.5Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.47(d，J＝6.8Hz，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.09(d，J＝11.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝4.9，12.4Hz，1H)，3.41(d，J＝11.3Hz，1H)，3.37(br.s.，1H)，2.43-2.29(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.91-1.77(m，3H)，1.71-1.43(m，9H)，1.35(s，3H)，1.33-1.15(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物349
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)氰基吡啶
Figure BDA0000858931040000521
第二步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)氰基吡啶
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇349a(150mg，0.43mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃加入钠氢(15.5mg，0.65mmol)。0℃搅拌15分钟，将4-氯-3-氰基吡啶349b(71.6mg，0.52mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。将反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经薄层层析板分离得到75mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)氰基吡啶349，产率：38.7％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.68(s，1H)，8.59(d，J＝5.6HZ，1H)，6.84(d，J＝6.0HZ，1H)，4.91(s，1H)，4.61-4.00(m，5H)，3.53-3.43(m，2H)，2.45-1.52(m，18H)，1.51(s，3H)，1.37-1.25(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物312
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)嘧啶
Figure BDA0000858931040000522
Figure BDA0000858931040000531
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)嘧啶
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇312a(200mg，0.57mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃加入钠氢(48.2mg，2.01mmol)并在0℃搅拌15分钟。将2-氯嘧啶盐酸盐312b(173mg，1.15mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。将反应液加入水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经薄层层析板分离得到150mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)嘧啶312，产率：61.3％。
MS m/z(ESI)：427.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.75(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，6.71(d，J＝6.0Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.67(s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50-4.01(m，4H)，3.50-3.43(m，2H)，2.44-1.52(m，18H)，1.37(s，3H)，1.25-1.19(m，3H)，0.78(s，3H)。
化合物453
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸
Figure BDA0000858931040000532
Figure BDA0000858931040000541
第一步
4-羟基噻吩-3-羧酸甲酯
将4-氧四氢噻吩-3-羧酸甲酯453a(1.00g，6.24mmol)溶于甲醇(20.00mL)，氮气保护下70℃滴加入双氧水(2.83g，24.96mmol，2.40mL，30％purity)，然后70℃搅拌2小时。0℃下反应用20mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，体系用盐酸溶液(1M)调至Ph＝6-7。体系浓缩，残余物溶于二氯甲烷/甲醇＝5/1(30mL)，过滤浓缩得到粗产品0.6克4-羟基噻吩-3-羧酸甲酯453b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.73(br.s.，1H)，7.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.40(d，J＝3.5Hz，1H)，3.93(s，3H)。
第二步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(500.00mg，1.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，依次加入碳酸铯(795.00mg，2.44mmol)和4-羟基噻吩-3-羧酸甲酯453b(289.45mg，1.83mmol)，然后80℃搅拌12小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离得到100毫克白色固体4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸甲酯453c。产率：13.98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.00(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝3.8Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.65-4.59(m，2H)，4.13-4.01(m，2H)，3.89-3.68(m，4H)，3.53-3.43(m，2H)，2.42(d，J＝13.1Hz，1H)，2.33-2.22(m，1H)，2.16-1.81(m，7H)，1.70(dd，J＝4.1，8.7Hz，3H)，1.56-1.40(m，6H)，1.37(s，3H)，1.27-1.21(m，3H)，0.82-0.76(m，3H)。
第三步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸甲酯453c(100.00mg，204.63umol)溶于甲醇(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(68.89mg，1.23mmol)和水(2.00mL)，然后70℃搅拌24小时。体系用盐酸溶液(1M)调至Ph＝5-6，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到66.1毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)噻吩-3-羧酸453。产率：64.84％。
MS m/z(ESI)：475.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.97(br.s.，1H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.65(d，J＝5.3Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.79-3.69(m，1H)，3.61-3.49(m，2H)，2.38-2.21(m，3H)，1.98-1.84(m，4H)，1.81-1.70(m，3H)，1.57-1.40(m，8H)，1.25-1.17(m，6H)，0.75-0.68(m，3H)。
化合物445
4-氰基-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
Figure BDA0000858931040000551
第一步
4-氰基-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇445a(500.00mg，1.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，0℃下加入钠氢(150.00mg，3.75mmol，60％purity)，然后0℃搅拌2小时。而后0℃下加入4-氰基-2-氟-苯甲酸(309.32mg，1.87mmol)，95℃搅拌10小时。反应用100mL饱和食盐水淬灭，用50mL二氯甲烷稀释，90mL(30mL*3)二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝40/1)分离得到初产品。初产品经制备液相分离得到30毫克4-氰基-2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)苯甲酸445，产率：4.25％。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.67(d，J＝5.5Hz，1H)，4.59(br.s.，1H)，4.14(br.s.，1H)，3.96(d，J＝11.0Hz，1H)，3.88(d，J＝6.5Hz，1H)，3.40(d，J＝12.5Hz，2H)，2.42-2.20(m，3H)，1.94(d，J＝10.0Hz，4H)，1.83-1.69(m，3H)，1.62-1.39(m，8H)，1.30-1.09(m，6H)，0.73(s，3H)。
化合物452
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸
Figure BDA0000858931040000561
第一步
2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯
将2-氟-6-羟基苯甲酸452a(1.00g，6.41mmol)溶于甲醇(10.00mL)，加入硫酸(1.26g，12.82mmol，683.36uL)，然后80℃搅拌12小时。反应用20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到0.5克2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯452b。产率：45.85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.24(s，1H)，7.42-7.36(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65-6.6.(m，1H)。
第二步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(300.00mg，729.18umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(201.56mg，1.46mmol)和2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯452b(148.88mg，875.02umol)，然后80℃搅拌12小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 5/1)分离得到120毫克白色固体2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸甲酯452c。产率：32.87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，6.72-6.63(m，2H)，4.86(s，1H)，4.61-4.57(m，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.42-2.39(m，2H)，1.99-1.70(m，10H)，1.56(s，3H)，1.42-1.36(m，5H)，1.37(s，3H)，1.24-1.20(m，4H)，0.88-0.84(m，3H)，0.77(s，3H)。
第三步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸
将2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸甲酯452c(120.00mg，239.69umol)溶于甲醇(6.00mL)，依次加入氢氧化钾(67.25mg，1.20mmol)和水(3.00mL)，然后40℃搅拌12小时。减压旋蒸除去甲醇，体系用盐酸溶液(1M)调至Ph＝3，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到60毫克2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-6-氟苯甲酸452。产率：46.30％。
MS m/z(ESI)：487.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.35(m，1H)，6.81-6.71(m，2H)，4.89(s，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.23-4.21(m，1H)，4.02(d，J＝11.6Hz，2H)，3.50-3.41(m，2H)，2.44-2.09(m，2H)，2.07-1.54(m，16H)，1.50(s，3H)，1.42-1.24(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物454
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0000858931040000571
第一步
5-羟基嘧啶-2-羧酸甲酯
将5-羟基嘧啶-2-甲腈454a(200.00mg，1.65mmol)溶于甲醇(5.00mL)，加入盐酸甲醇溶液(20.00mmol，3.00mL，4.0M)，然后70℃搅拌12小时。反应用20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。体系浓缩得到0.18克白色固体5-羟基嘧啶-2-羧酸甲酯454b。产率：70.78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，3.84(s，3H)。
第二步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(200.00mg，486.12umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，依次加入碳酸钾(134.37mg，972.24umol)和5-羟基嘧啶-2-羧酸甲酯454b(74.92mg，486.12umol)，然后80℃搅拌4小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 2/1)分离得到120毫克5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸甲酯454c。产率：50.94％。
1H NMR(400MHz，CDC 13)8.49(s，2H)，4.92(s，1H)，4.61-4.58(m，2H)，4.23(s，1H)，4.05-4.01(m，4H)，3.51-3.43(m，2H)，2.45-2.42(m，2H)，2.08-1.68(m，10H)，1.55-1.25(m，11H)，0.80(s，3H)。
第三步
5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸
将5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸甲酯454c(120.00mg，247.61umol)溶于四氢呋喃(6.00mL)，依次加入一水合氢氧化锂(51.95mg，1.24mmol)和水(2.00mL)，然后80℃搅拌12小时。减压旋蒸除去四氢呋喃，体系用盐酸溶液(1M)调至Ph＝3，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到80毫克5-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)嘧啶-2-甲酸454。产率：65.22％。
MS m/z(ESI)：471.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，2H)，4.92(s，1H)，4.61-4.58(m，2H)，4.23(s，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，2.45-2.42(m，2H)，2.08-1.68(m，10H)，1.55-1.25(m，11H)，0.80(s，3H)。
化合物385
(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇
Figure BDA0000858931040000581
Figure BDA0000858931040000591
第一步
(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶385a(150.00mg，352.44umol)溶于甲醇(2.00mL)，依次加入左旋樟脑磺酸(245.62mg，1.06mmol)和水(2.00mL)，然后70℃搅拌12小时。体系用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，过滤，滤液经制备液相(HCOOH)分离得到2.5毫克(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇385，产率：0.97％。
MS m/z(ESI)：345.9[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41(d，J＝6.0Hz，2H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.56(s，1H)，4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.93-3.81(m，1H)，3.51(dd，J＝4.8，10.3Hz，1H)，3.33(d，J＝11.3Hz，1H)，2.43(d，J＝13.3Hz，1H)，2.07-1.91(m，2H)，1.89-1.79(m，6H)，1.31-1.20(m，6H)，0.67(s，3H)。
化合物402
4-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3，3，6a，10b-四甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000592
第一步
4-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3，3，6a，10b-四甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇402a(50.00mg，144.73umol)溶于二氯甲烷(10.00mL)，依次加入2，2-二甲氧基丙烷(15.07mg，144.73umol)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(254.59mg，1.01mmol)，然后室温搅拌2小时。反应液浓缩。残余物经制备液相分离得到5毫克4-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3，3，6a，10b-四甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶402，产率：7.44％。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.39(d，J＝5.6Hz，2H)，6.76(d，J＝5.6Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.59(s，1H)，4.09-4.07(m，1H)，3.96(d，J＝11.6Hz，1H)，3.86(s，1H)，3.51(t，J＝4.8Hz，1H)，3.17(d，J＝11.6Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.02-1.72(m，7H)，1.42(s，3H)，1.37-1.29(m，4H)，1.26(s，3H)，1.20(s，3H)，0.95(s，3H)。
化合物416
4-(2-((4a′R，6a′S，7′R，10b′R)-6a′，10b′-二甲基-8′-二氢亚甲基十氢-1′H-螺[环戊基-1，3′-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000601
第一步
4-(2-((4a′R，6a′S，7′R，10b′R)-6a′，10b′-二甲基-8′-二氢亚甲基十氢-1′H-螺[环戊基-1，3′-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇416a(200.00mg，578.92umol)溶于二氯甲烷(10.00mL)，依次加入1，1-二甲氧基环戊烷(150.73mg，1.16mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(72.74mg，289.46umol)，然后40℃搅拌15小时。50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并的有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备液相分离得到40.2毫克4-(2-((4a′R，6a′S，7′R，10b′R)-6a′，10b′-二甲基-8′-二氢亚甲基十氢-1′H-螺[环戊基-1，3′-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶416，产率：16.07％。
MS m/z(ESI)：412.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(br.s.，2H)，6.79(d，J＝5.3Hz，2H)，4.92(s，1H)，4.61(s，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.04(d，J＝11.5Hz，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.49(dd，J＝4.0，11.0Hz，1H)，3.26(d，J＝11.3Hz，1H)，2.45(d，J＝12.0Hz，1H)，2.11-1.61(m，16H)，1.38-1.18(m，6H)，0.93-0.83(m，3H)。
化合物400
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环丙基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000611
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-叔丁基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇400a(100.00mg，289.46umol)溶于二氯甲烷(10.00mL)，依次加入环丙基甲醛(22.32mg，318.41umol)和amberlyst-15(100.00mg)，然后氮气保护下室温搅拌12小时。反应加入10mL水淬灭，并用二氯甲烷DCM(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL*1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备液相分离得到5毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-叔丁基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶400，产率：4.00％。
MS m/z(ESI)：398.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)8.42(d，J＝5.6Hz，2H)，6.78(d，J＝5.6Hz，2H)，4.91(s，1H)，4.60(s，1H)，4.38(d，J＝4.8Hz，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.89(d，J＝6Hz，1H)，3.56-3.45(m，2H)，2.47(s，1H)，2.43(s，1H)，2.04(s，1H)，1.92-1.87(m，4H)，1.73(s，2H)，1.40(s，3H)，1.27(s，3H)，1.13(d，J＝5.6Hz，1H)，0.79(s，3H)，0.54(d，J＝5.2Hz，2H)，0.53-0.43(m，2H)。
化合物411
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-异丙基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000621
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-异丙基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇411a(100.00mg，289.46umol)溶于1，2-二氯乙烷(2.00mL)，依次加入异丁醛(208.73mg，2.89mmol)和AMBERLYST(R)15HYDROGEN FORM(100.00mg)，然后60℃搅拌15小时。反应液过滤浓缩后，经制备液相分离得到8毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-异丙基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶411，产率：6.26％。
MS m/z(ESI)：400.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.47-8.35(m，2H)，6.82-6.72(m，2H)，4.90(s，1H)，4.63-4.50(m，2H)，4.17-3.82(m，3H)，3.57-3.38(m，2H)，2.44(d，J＝12.0Hz，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.02-1.71(m，8H)，1.38-1.33(m，3H)，1.29-1.11(m，3H)，0.99-0.89(m，6H)，0.88-0.77(m，3H)。
化合物412
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环丁基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000622
Figure BDA0000858931040000631
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环丁基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇412a(100.00mg，289.46umol)溶于1，2-二氯乙烷(2.00mL)，依次加入环丁基甲醛(243.49mg，2.89mmol)和AMBERLYST(R)15HYDROGEN FORM(100.00mg)，然后60℃搅拌15小时。反应液过滤浓缩后，经制备液相分离得到4毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环丁基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶412，产率：3.23％。
MS m/z(ESI)：412.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41(d，J＝6.0Hz，2H)，6.77(d，J＝6.3Hz，2H)，4.90(s，1H)，4.76(d，J＝5.5Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.93-3.83(m，1H)，3.56-3.41(m，2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.05-1.81(m，12H)，1.72(td，J＝4.5，8.7Hz，1H)，1.38-1.34(m，3H)，1.30-1.17(m，3H)，0.81(s，3H)。
化合物429
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环己基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000632
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环己基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇(200.00mg，578.92umol)429a溶于1，2-二氯乙烷(20.00mL)，依次加入环己基甲醛(64.94mg，578.92umol，69.83uL)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(72.74mg，289.46umol)，然后80℃搅拌12小时。反应用5mL水淬灭，用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物经制备液相分离得到20毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环己基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶429，产率：7.86％。
MS m/z(ESI)：440.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)839(d，J＝6Hz，2H)，6.76(d，J＝6Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.58-4.54(m，2H)，4.09-3.87(m，3H)，3.50-3.42(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.02-1.87(m，2H)，1.83-1.71(m，11H)，1.35(s，3H)，1.25-1.09(m，8H)，0.79(s，3H)。
化合物446
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
Figure BDA0000858931040000641
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇446a(400.00mg，1.16mmol)溶于二氯甲烷(20.00mL)，依次加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.32g，11.60mmol)和amberlyst-15(400.00mg，1.16mmol)，然后45℃搅拌20小时。体系经制备液相分离得到6.4毫克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)吡啶446，产率：1.24％。
MS m/z(ESI)：442.8[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(d，J＝3.5Hz，2H)，6.80(d，J＝5.0Hz，2H)，4.90(br.s.，1H)，4.66-4.48(m，2H)，4.16-3.85(m，5H)，3.56-3.32(m，4H)，2.44(d，J＝12.0Hz，1H)，2.32-2.19(m，2H)，2.13-2.00(m，3H)，1.91-1.82(m，3H)，1.65(d，J＝11.5Hz，3H)，1.45(dd，J＝5.8，11.8Hz，2H)，1.35(s，3H)，1.28-1.17(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物405
3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸甲酯
Figure BDA0000858931040000651
第一步
3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸甲酯
将(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-(吡啶-4-氧基)乙基)十氢萘-2-醇405a(80.00mg，231.57umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)，依次加入4，4-二甲氧基丁酸甲酯(160.00mg，986.49umol)和4-甲基苯磺酸(39.88mg，231.57umol)，然后微波条件下80℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物经制备液相分离得到29毫克3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸甲酯405，产率：27.78％。
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.33(d，J＝6.0Hz，2H)，6.89(d，J＝6.0Hz，2H)，4.89-4.80(m，2H)，4.59(s，1H)，4.13-4.01(m，1H)，3.97-3.81(m，2H)，3.56(s，3H)，3.40(dd，J＝4.5，12.3Hz，2H)，2.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.28-2.16(m，1H)，2.00-1.87(m，2H)，1.84-1.66(m，6H)，1.50(dd，J＝4.3，9.0Hz，1H)，1.25(br.s.，1H)，1.22(s，3H)，1.20-1.09(m，2H)，0.70(s，3H)。
化合物408
3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸
Figure BDA0000858931040000661
第一步
3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-基氧)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸
将3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸甲酯408a(25.00mg，56.36umol)溶于四氢呋喃(1.00mL)，依次加入氢氧化钠(6.76mg，169.08umol)和水(1.00mL)，然后室温搅拌1小时。往体系加入乙酸乙酯(5.00mL)，有机相和水相分离，水相经制备液相分离得到20毫克3-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-7-(2-吡啶-4-氧基)乙基)-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-3-基)丙酸408，产率：82.36％。
MS m/z(ESI)∶430.6[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.33(d，J＝6.0Hz，2H)，6.88(d，J＝6.0Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.59(s，1H)，4.07(br.s.，1H)，3.95-3.82(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.37-2.07(m，4H)，2.01-1.85(m，2H)，1.84-1.63(m，6H)，1.49(d，J＝10.0Hz，1H)，1.27-1.23(m，1H)，1.22(s，3H)，1.15(t，J＝12.4Hz，2H)，0.70(s，3H)。
化合物399
2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇
Figure BDA0000858931040000662
Figure BDA0000858931040000671
第一步
2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛339a(1.00g，2.89mmol)溶于四氢呋喃(20.00mL)，0℃下向体系加入硼氢化钠(327.99mg，8.67mmol)后室温搅拌18小时。用50mL水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(25mL*3)。合并的有机相依次水(25mL*3)洗，饱和食盐水(25mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)分离得到850毫克2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇399。产率：84.39％。
MS m/z(ESI)：349.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.85(s，1H)，4.60(d，J＝6.02Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.02(d，J＝11.04Hz，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.39-3.57(m，3H)，2.40(d，J＝13.05Hz，1H)，2.25(dq，J＝3.01，13.22Hz，1H)，1.93-2.14(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，1.62-1.83(m，7H)，1.39-1.60(m，7H)，1.35(s，3H)，1.10-1.30(m，4H)，0.75(s，3H)。
化合物281
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-N，N-二甲基丙烷-1-胺
Figure BDA0000858931040000672
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-N，N-二甲基丙烷-1-胺
将3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(55mg，0.537mmol)溶于8mL N，N-二甲基甲酰胺，0℃加入氢化钠(18mg，0.732mmol)，然后0℃搅拌15分钟。0℃加入(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑281a(200mg，0.488mmol)，然后50℃搅拌2小时。加入6mL水淬灭，用二氯甲烷萃取(15mL*2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，经制备液相分离得到70毫克3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-N，N-二甲基丙烷-1-胺281，产率：33％。MS m/z(ESI)：434.6[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)8.50(s，1H)，4.68(d，J＝5.77Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.07(d，J＝11.29Hz，1H)，3.36-3.52(m，5H)，2.92-3.00(m，2H)，2.69(s，6H)，2.30-2.47(m，2H)，1.45-2.07(m，18H)，1.32(s，3H)，1.16-1.30(m，3H)，0.78(s，3H)。
化合物313
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-异丙基氮杂环丁烷
Figure BDA0000858931040000681
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-异丙基氮杂环丁烷
将3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)氮杂环丁烷313a(150mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入丙酮313b(108mg，1.86mmol)和三乙胺(75mg，0.74mmol)并在室温搅拌30分钟。将醋酸硼氢化钠(236mg，1.11mmol)加入到反应液中，室温搅拌12小时。将反应液减压浓缩后经柱色谱分离得到15mg3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-异丙基氮杂环丁烷313，产率：9％。
MS m/z(ESI)：446.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)4.86(br.s.，1H)，4.31-4.72(m，5H)，4.01(d，J＝11.2Hz，1H)，3.10-3.62(m，7H)，2.41(d，J＝12.4Hz，1H)，2.13-2.34(m，2H)，1.59-2.11(m，11H)，1.50-1.55(m，3H)，1.20-1.43(m，13H)，0.74(s，3H)。
化合物276
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基哌啶
Figure BDA0000858931040000691
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基哌啶
将1-甲基哌啶-4-醇276b(84mg，0.73mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃加入钠氢(32mg，1.01mmol)并在0℃搅拌15分钟。将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑276a(300mg，0.73mmol)加入到反应液中，室温搅拌12小时。将反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经制备液相分离得到20mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-甲基哌啶276，产率：6.1％。
MS m/z(ESI)：446.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.44-8.55(m，1H)，4.54-4.66(m，4H)，4.02-4.07(m，1H)，3.40-3.53(m，3H)，2.96-3.16(m，3H)，2.77-2.92(m，2H)，2.56-2.65(m，3H)，2.25-2.40(m，2H)，1.45-2.03(m，19H)，1.30(s，3H)，1.15-1.26(m，3H)，0.76(s，3H)。
化合物290
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙醇
Figure BDA0000858931040000701
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶
将叔丁基4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-羧酸酯290a(5.00g，9.40mmol)溶于50mL乙腈，室温加入硝酸铈铵(4.12g，7.52mmol，3.75mL)，然后80℃搅拌12小时。反应液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系DCM∶MeOH∶NH3.H2O＝100∶1∶0.5纯化所得残余物得3.1克4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶290b，产率：92.7％。
MS m/z(ESI)：432.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.83(s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.02(d，J＝10.8Hz，1H)，3.57-3.40(m，4H)，3.38-3.15(m，5H)，2.40(d，J＝11.5Hz，1H)，2.25(q，J＝3.1，1H)，2.12-2.06(m，3H)，2.03-1.90(m，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.75-1.65(m，5H)，1.65-1.1.40(m，7H)，1.36(s，3H)，1.24-1.10(m，3H)，0.75(s，3H)。
第二步
乙基2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)醋酸酯
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶290b(1.00g，2.32mmol)溶于20mL四氢呋喃，室温依次加入乙醛酸乙酯(2.12g，10.39mmol)，三乙胺(744.19mg，7.35mmol)，然后室温搅拌20分钟，室温加入醋酸硼氢化钠(2.34g，11.04mmol)，然后室温搅拌12小时。加入100mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL*2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系PE∶EA＝4∶1至2∶1纯化所得残余物得630毫克乙基2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)醋酸酯290c，产率：52.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.84(s，1H)，4.63-4.53(m，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(d，J＝11.5Hz，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.31-3.24(m，2H)，3.22(s，2H)，2.81(br.s.，2H)，2.44-2.17(m，4H)，2.01-1.41(m，20H)，1.36(s，3H)，1.31-1.22(m，6H)，0.75(s，3H)。
第三步
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙醇
将乙基2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)醋酸酯290c(430.00mg，830.53umol)溶于5mL四氢呋喃，0℃加入四氢铝锂(47.91mg，1.26mmol)，然后0℃搅拌0.5小时。0℃滴加0.5mL氢氧化钠水溶液(2.4N)淬灭，用15mL乙酸乙酯稀释，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系DCM∶MeOH＝10∶1纯化所得残余物得163.8毫克2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙醇290，产率：41.46％。
MS m/z(ESI)：476.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.84(s，1H)，4.65-4.53(m，2H)，4.02(d，J＝11.3Hz，1H)，3.67(t，J＝5.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.84(br.s.，2H)，2.62(t，J＝5.0Hz，2H)，2.49-1.99(m，5H)，1.96-1.39(m，19H)，1.36(s，3H)，1.34-1.07(m，4H)，0.75(s，3H)。
化合物294
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶
Figure BDA0000858931040000711
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶294a(100mg，232umol)溶于8mL乙腈，依次加入三乙胺(70mg，696umol)和三氟甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯(161mg，696umol)，然后回流3小时。反应液浓缩后，经过柱(洗脱剂EA∶PE from 1∶20to 1∶10)分离得到30mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶294，产率：25％。
MS m/z(ESI)：514.6[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.83(s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.02(d，J＝11.3Hz，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，2.96(q，J＝9.79Hz，2H)，2.85(m.，2H)，2.52-2.33(m，3H)，2.25(dd，J1＝13.30Hz，J2＝3.01Hz，1H)，2.19-1.90(m，2H)，1.90-1.62(m，9H)，1.56-1.39(m，8H)，1.36(s，3H)，1.28-1.06(m，4H)，0.75(s，3H)。
化合物426
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙酸
Figure BDA0000858931040000721
第一步
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙酸
将2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙酸乙酯426a(500.00mg，965.74umol)溶于5mL四氢呋喃和2.5mL水，加入氢氧化钠(154.52mg，3.86mmol)，然后室温搅拌2小时。加入100mL水，用稀盐酸调节pH至6-7，用二氯甲烷萃取(150mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到420毫克2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)乙酸426，产率：88.81％。
MS m/z(ESI)：491.1[M+2]
1H NMR(400MHz，DMSO)4.81(s，1H)，4.64(d，J＝5.3Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，1H)，3.35-3.18(m，4H)，3.18-3.09(m，2H)，2.94(br.s.，2H)，2.66(d，J＝9.3Hz，2H)，2.38-2.16(m，2H)，1.97-1.66(m，8H)，1.59-1.35(m，12H)，1.23(s，4H)，1.20-1.04(m，3H)，0.68(s，3H)。
化合物463
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0000858931040000731
第一步
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶(3.80g，8.80mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(160mL)，依次加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.57g，13.20mmol)和碳酸钾(3.65g，26.40mmol)，然后在60℃搅拌10小时。体系浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝0/100to 5/1和二氯甲烷/甲醇/氨水＝10/1/0.1)分离得到2.4克无色油状物2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯463a，产率：48.82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)64.82(s，1H)，4.64-4.51(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)，4.01(d，J＝11.0Hz，1H)，3.53-3.38(m，3H)，3.29-3.13(m，2H)，2.94-2.74(m，2H)，2.39(d，J＝11.5Hz，1H)，2.24(d，J＝10.0Hz，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.95-1.41(m，20H)，1.35(s，3H)，1.31-1.27(m，6H)，1.27-1.23(m，3H)，1.21-1.09(m，3H)，0.74(s，3H)。
第二步
2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸
将2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.40g，4.40mmol)溶于乙醇(50mL)，依次加入水(50mL)和氢氧化钾(2.47g，44.00mmol)，然后70℃搅拌10小时。旋蒸除去乙醇。向体系加入稀盐酸(44mL，1M)，反应液用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇/氨水＝50/1/0.1to 20/1/0.1)分离得到1.63克2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸463，产率：70.54％。
MS m/z(ESI)：540.4[M+23]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)64.83(s，1H)，4.66(d，J＝5.5Hz，1H)，4.54(s，1H)，3.94(d，J＝11.5Hz，1H)，3.45-3.38(m，3H)，3.32(d，J＝11.5Hz，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，2.79-2.74(m.，2H)，2.39-2.23(m，2H)，1.99-1.82(m，4H)，1.81-1.64(m，6H)，1.60-1.39(m，10H)，1.24(s，9H)，1.19-1.02(m，3H)，0.69(s，3H)。
化合物301
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-(环丙基磺酰)哌啶
Figure BDA0000858931040000741
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-(环丙基磺酰)哌啶
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)-7-基)乙氧基)哌啶301a(150mg，0.349mmol)溶于8mL二氯甲烷，依次加入环丙基磺酰氯(54mg，0.383mmol)和三乙胺(39mg，0.383mmol)，然后室温搅拌12小时。反应完毕，将反应液浓缩，再经制备板分离得到20mg4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)-1-(环丙基磺酰)哌啶301，产率：16.1％。
MS m/z(ESI)：558.1[M+23]
1H NMR(CDCl3)ppm 4.84(s，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.02(d，J＝11.2Hz，1H)，3.53-3.39(m，6H)，3.31-3.13(m，3H)，2.41(d，J＝11.6Hz，1H)，2.32-2.18(m，2H)，2.14-1.57(m，17H)，1.35(s，3H)，1.21-1.16(m，7H)，0.98-0.85(m，3H)，0.75(s，3H)。
化合物373
2-氨基-1-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000858931040000751
第一步
(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯将2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺)乙酸373b(379mg，1.27mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入三乙胺(0.5mL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(660mg，1.74mmol)，室温搅拌0.5小时。将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶373a(500mg，1.16mmol)加入到反应液中，室温搅拌18小时。将反应液用水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水和水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到150mg(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯373c，产率：18％。
第二步
2-氨基-1-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酰胺
将(9H-芴-9-基)甲基(2-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯373c(150mg，0.21mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5g，34.2mmol)，在25℃氮气保护下加入哌啶(500mg，5.87mmol)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后经液相色谱分离得到15mg 2-氨基-1-(4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酰胺373，产率：15％。
MS m/z(ESI)：489.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.86(s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.04(d，J＝11.2Hz，1H)，3.79-3.43(m，11H)，2.44-1.52(m，22H)，1.50(s，3H)，1.38-1.24(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物386
(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)乙基)十氢萘-2-醇
Figure BDA0000858931040000761
第一步
(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)乙基)十氢萘-2-醇
将4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙氧)-1-甲基哌啶386a(300.00mg，673.13umol)溶于甲醇(3.00mL)，往体系加入3mL盐酸(1M)后75℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶0～85∶15)分离得到粗产品，粗产品经制备液相分离得到23毫克(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-1，4a-二甲基-6-二氢亚甲基-5-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧)乙基)十氢萘-2-醇386。产率：9.35％。
MS m/z(ESI)：366.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.24(d，J＝11.0Hz，1H)，3.52-3.26(m，5H)，2.96-2.60(m，4H)，2.50-2.33(m，2H)，2.31(s，3H)，2.24-1.61(m，15H)，1.45-1.15(m，6H)，0.92(s，3H)。
化合物403
2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸
Figure BDA0000858931040000771
第一步
2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛403a(2.00g，5.77mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，依次加入2-氨基乙酸甲酯(1.09g，8.65mmol，HCl)和三乙胺(2.34g，23.08mmol)，然后25℃搅拌4小时。加入醋酸硼氢化钠(6.11g，28.85mmol)后再25℃搅拌8小时。加入100mL水稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯/氨水＝1∶1∶0.01)分离得到1.8克黄色固体2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯403b，产率：74.35％。
1H NMR(400MHz，CDC 13)4.83(s，1H)，4.61-4.52(m，2H)，4.01(d，J＝11.3Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.50-3.41(m，2H)，3.40(s，2H)，3.08(br.s.，3H)，2.81-2.66(m，1H)，2.49-2.35(m，2H)，2.24(dq，J＝2.9，13.2Hz，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.96(t，J＝11.8Hz，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.72-1.65(m，3H)，1.65-1.60(m，2H)，1.60-1.49(m，4H)，1.47-1.37(m，2H)，1.34(s，3H)，1.23-1.07(m，3H)，0.74(s，3H)。
第二步
2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸
将2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯403b(200.00mg，476.64umol)溶于四氢呋喃(2.00mL)，依次加入氢氧化钾(53.49mg，953.29umol)和水(1.00mL)，然后25℃搅拌12小时。体系经制备液相分离得到80毫克2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸403。产率：41.38％。
MS m/z(ESI)：406.3[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)4.92(s，1H)，4.69(d，J＝5.8Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.07(d，J＝11.3Hz，1H)，3.52-3.37(m，4H)，3.13-3.01(m，1H)，2.85-2.71(m，1H)，2.49-2.28(m，2H)，2.11-1.95(m，2H)，1.93-1.76(m，4H)，1.74(s，1H)，1.72-1.55(m，5H)，1.55-1.41(m，4H)，1.34(s，3H)，1.32-1.20(m，3H)，0.81(s，3H)。
化合物404
2，2′-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)脲二基)二乙酸
Figure BDA0000858931040000781
第一步
2，2′-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)乙酸乙酯
将2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)乙酸甲酯404a(200.00mg，476.64umol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入2-溴乙酸乙酯(159.20mg，953.28umol)和碳酸钾(131.75mg，953.28umol)，然后75℃搅拌12小时。加入10mL水稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离得到100毫克黄色油状物2，2′-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)乙酸乙酯404b，产率：41.49％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.82(s，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，4.01(d，J＝11.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.58-3.49(m，4H)，3.49-3.37(m，2H)，2.90-2.77(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.30-2.16(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.86(d，J＝13.1Hz，1H)，1.67(dd，J＝3.8，8.0Hz，4H)，1.61(d，J＝5.8Hz，2H)，1.54(dd，J＝7.7，12.4Hz，4H)，1.49-1.37(m，3H)，1.34(s，3H)，1.30-1.25(m，4H)，1.21-1.11(m，2H)，0.74(s，3H)。
第二步
2，2′-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)脲二基)二乙酸
将2，2′-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)乙酸乙酯404b(100.00mg，197.75umol)溶于四氢呋喃(1.00mL)，依次加入氢氧化钾(22.19mg，395.50umol)和水(1.00mL)，然后25℃搅拌2小时。体系经制备液相分离得到40毫克2，2′-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)脲二基)二乙酸404。产率：43.63％。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.86(br.s.，1H)，4.66-4.52(m，2H)，3.97(d，J＝10.8Hz，1H)，3.72(br.s.，3H)，3.43(t，J＝12.2Hz，2H)，3.31(br.s.，1H)，2.95(br.s.，1H)，2.63(s，1H)，2.38(d，J＝11.3Hz，1H)，2.23(d，J＝11.8Hz，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.96-1.77(m，4H)，1.69(br.s.，4H)，1.58-1.38(m，7H)，1.35(s，3H)，1.19(br.s.，3H)，0.75(s，3H)。
化合物284
2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙醇
Figure BDA0000858931040000791
第一步
2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙酸乙酯
将N1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺284a(1.0g，2.31mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入乙醛酸乙酯(354mg，3.47mmol)和三乙胺(467mg，4.62mmol)，然后15℃搅拌0.5小时。加入醋酸硼氢化钠(1.47g，6.93mmol)后再15℃搅拌16小时。加入100mL水稀释，然后用二氯甲烷(50mL*5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇＝5∶1)分离得到0.928克2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙酸乙酯284b，产率：78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.84(s，1H)，4.61(d，J＝5.6Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.16(q，J1＝7.2Hz，J2＝14.0Hz，2H)，4.02(d，J＝11.2Hz，1H)，3.46-3.45(m，2H)，3.23(s，2H)，2.67-2.61(m，5H)，2.45(s，6H)，2.39-1.36(m，20H)，1.30(s，3H)，1.28-1.21(m，6H)，0.76(s，3H)。
第二步
2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙醇
将2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙酸乙酯284b(928mg，1.79mmol)溶于四氢呋喃(10.00mL)，0℃下加入四氢锂铝(102mg，2.69mmol)，然后15℃搅拌0.5小时。加入1mL水淬灭反应，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到629毫克2-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)乙醇284。产率：73.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.4Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.03(d，J＝11.6Hz，1H)，3.59(t，J1＝4.8Hz，J＝9.6Hz，2H)，3.47-3.43(m，2H)，2.60-1.54(m，34H)，1.37(s，3H)，1.22-1.61(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物191
3-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)N，N-二乙醇胺
Figure BDA0000858931040000801
第一步
3-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)N，N-二乙醇胺
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛191a(100mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入N1，N1-二乙醇胺191b(61.2mg，0.58mmol)和三乙胺(58.6mg，0.58mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液中慢慢加入醋酸硼氢化钠(184.7mg，0.87mmol)，然后室温搅拌12小时。将反应液倾倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，经制备液相分离得到40mg3-((2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)氨基)N，N-二乙醇胺191，产率：32％。
MS m/z(ESI)：436.9[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.44(s，1H)，4.91(s，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.01-3.94(m，5H)，3.43-3.18(m，8H)，2.05-1.64(m，17H)，1.34(s，3H)，1.24-1.19(m，4H)，0.65(s，3H)。
化合物207
N-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)异噁唑-4-胺
Figure BDA0000858931040000811
第一步
N-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)异噁唑-4-胺
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛207a(346.5mg，1.0mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)，依次加入异噁唑-4-胺207b(84mg，1.0mmol)，醋酸(0.2mL)，25℃搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(130mg，2.0mmol)，25℃搅拌15小时。将反应液用水(10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备色谱分离得到11mg N-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)异噁唑-4-胺207，产率：5.3％。
MS m/z(ESI)：415.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，4.88(s，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.01(d，J＝11.6Hz，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.06-1.54(m，20H)，1.52(s，3H)，1.36-1.11(m，3H)，0.76(s，3H)。
化合物345
N-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-3-氟吡啶-4-胺
Figure BDA0000858931040000821
第一步
N-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-3-氟吡啶-4-胺
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛345a(150mg，0.43mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，依次加入3-氟吡啶-4-胺345b(73mg，0.65mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)加入到反应液中，60℃搅拌0.5小时。将醋酸硼氢化钠(273mg，1.29mmol)加入到反应液中，60℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩后经柱层析分离得到38mg N-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-3-氟吡啶-4-胺345，产率：19.9％。
MS m/z(ESI)：443.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.14(d，J＝4.8HZ，1H)，8.09(d，J＝5.6HZ，1H)，6.55-6.51(m，1H)，4.95(s，1H)，4.64-4.61(m，2H)，4.41(s，1H)，4.03(d，J＝11.2HZ，1H)，3.52-3.10(m，4H)，2.49-1.54(m，18H)，1.53(s，3H)，1.38-1.25(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物355
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)杂氧环丁烷-3-基)甲醇
Figure BDA0000858931040000831
第一步
氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐
将叔丁基3-(羟甲基)氮氧环丁烷-1-羧酸盐355a(200mg，1.07mmol)溶于无水甲醇(10mL)，在0℃氮气保护下加入4M的盐酸乙酸乙酯(2.2mL)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后得到粗产品100mg氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐355b。
1H NMR(400MHz，MeOD)4.15-4.01(m，2H)，4.00-3.97(m，2H)，3.68(d，J＝4.4Hz，2H)，3.06-3.00(m，1H)。
第二步
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)杂氧环丁烷-3-基)甲醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛355c(150mg，0.43mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)依次加入氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐355b(70mg，0.56mmol)和三乙胺(0.18mL，1.29mmol)，室温搅拌0.5小时。在反应液中加入醋酸硼氢化钠(276mg，1.3mmol)，室温搅拌18小时。将反应液冷却后用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经高效液相分离得到25mg(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)杂氧环丁烷-3-基)甲醇355，产率：14％。
MS m/z(ESI)：418.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.92(s，1H)，4.61(d，J＝5.6Hz，1H)，4.02-3.16(m，11H)，2.44-1.55(m，20H)，1.53(s，3H)，1.36-1.22(m，3H)，0.76(s，3H)。
化合物196
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0000858931040000841
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2-酮
将噁唑烷-2-酮196b(105mg，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，在0℃下加入钠氢(56mg，1.4mmol)，0℃搅拌0.5小时，20℃搅拌0.5小时。在0℃下将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑196a(400mg，0.97mmol)慢慢加入到反应液中，然后在20℃搅拌20小时。将反应用水淬灭，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备液相分离得到102.5mg 3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2-酮196，产率：25.2％。
MS m/z(ESI)：418.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.88(s，1H)，4.60-4.57(m，2H)，4.30(t，J＝8.0Hz，2H)，3.99(d，J＝11.2Hz，2H)，3.59-3.40(m，6H)，2.42-2.39(m，1H)，1.78-1.51(m，17H)，1.49(s，3H)，1.34-1.11(m，3H)，0.74(s，3H)。
化合物149
N-((3S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000858931040000851
第一步
N-((3S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛149a(200mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入(S)N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(113mg，0.87mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(54mg，0.87mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到106mg N-((3S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺149，产率：29.1％。
MS m/z(ESI)：459.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.50(s，1H)，4.92(s，1H)，4.89(s，1H)，4.58(s，1H)，4.00-3.40(m，5H)，2.90-2.79(m，4H)，2.43-1.84(m，9H)，1.69-1.55(m，12H)，1.35(s，2H)，1.23-1.20(m，3H)，0.76(s，2H)。
化合物163
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0000858931040000852
Figure BDA0000858931040000861
第一步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛163a(100mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，依次加入吡咯烷-2-甲酸163b(40mg，0.3mmol)，醋酸硼氢化钠(245mg，1.1mmol)和醋酸(1mL)到反应液中，室温搅拌12小时。将反应液倾入饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到20mg1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸163，产率：15.6％。
MS m/z(ESI)：446.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.94-4.82(m，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.97(d，J＝11.2Hz，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.76-3.58(m，1H)，3.51-3.35(m，2H)，3.32-3.19(m，1H)，3.18-3.03(m，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.78(d，J＝9.6Hz，2H)，2.46-2.14(m，4H)，2.02(d，J＝19.2Hz，5H)，1.87-1.36(m，12H)，1.34(s，2H)，1.19(br.s.，2H)，0.74(s，3H)。
化合物435
(2S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA0000858931040000862
第一步
(2S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛435a(1.00g，2.89mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，依次加入(S)-吡咯烷-2-羧酸(431.95mg，3.75mmol)和乙酸(173.30mg，2.89mmol，165.05uL)，然后30℃搅拌1小时。加入醋酸硼氢化钠(1.83g，8.66mmol)后再30℃搅拌11小时。体系过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)分离得到240毫克(2S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸435，产率：18.64％。
MS m/z(ESI)：446.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.89(s，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.99-3.96(m，2H)，3.69(d，J＝2.8Hz，1H)，3.46-3.39(m，2H)，3.23(s，1H)，2.89-2.75(m，2H)，2.39-2.29(m，4H)，1.99-1.67(m，11H)，1.58-1.53(m，7H)，1.51(s，3H)，1.34-1.18(m，3H)，0.73(s，3H)。
化合物450
(2R)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA0000858931040000871
第一步
(2R)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛450a(1.50g，4.33mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，依次加入(R)-吡咯烷-2-羧酸(747.77mg，6.49mmol)和乙酸(260.03mg，4.33mmol，247.65uL)，然后40℃搅拌1小时。加入醋酸硼氢化钠(2.75g，12.99mmol)后再40℃搅拌12小时。加入20mL饱和碳酸氢钠，然后用乙酸乙酯(50mL*5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 1/1)分离得到650毫克(2R)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-羧酸450，产率：33.69％。
MS m/z(ESI)：446.9[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.87(s，1H)，4.59-4.55(m，2H)，3.99-3.71(m，2H)，3.68(d，J＝2.8Hz，1H)，3.42-3.87(m，3H)，2.81-2.78(m，2H)，2.38-2.24(m，4H)，2.24-1.97(m，8H)，1.81-1.68(m，3H)，1.57-1.51(m，7H)，1.50(s，3H)，1.34-1.19(m，3H)，0.75(s，3H)。
化合物116
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷
Figure BDA0000858931040000881
第一步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛116a(200mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入3-甲氧基吡咯烷116b(88mg，0.87mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(54mg，0.87mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到89mg 1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷116，产率：35.7％。
MS m/z(ESI)：432.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，4.85(s，1H)，4.58(d，J＝4.8Hz，1H)，4.01-3.96(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.28(s，3H)，3.78-1.51(m，24H)，1.49(s，3H)，1.33-1.19(m，3H)，0.74(s，3H)。
化合物455
(3S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0000858931040000891
第一步
(3S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-羧酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛455a(500.00mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，依次加入(S)-吡咯烷-3-羧酸(200.00mg，1.74mmol)和乙酸(1.05g，17.48mmol，1.00mL)，然后45℃搅拌1小时。加入醋酸硼氢化钠(1.00g，4.72mmol)后再45℃搅拌8小时。体系浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1to 6/1)分离得到257毫克(3S)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-羧酸455，产率：39.97％。MS m/z(ESI)：446.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.86(s，1H)，4.69-4.51(m，2H)，3.97(d，J＝11.3Hz，1H)，3.67(d，J＝18.3Hz，1H)，3.53(br.s.，1H)，3.47-3.31(m，3H)，3.06(br.s.，3H)，2.71(br.s.，1H)，2.35-1.50(m，20H)，1.33(s，3H)，1.23-1.10(m，3H)，0.73(s，3H)。
化合物147
(2S)-甲基1-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸酯
Figure BDA0000858931040000892
Figure BDA0000858931040000901
第一步
(2S)-甲基1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸酯
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛147a(200mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入(S)-甲基吡咯烷-2-甲酸酯147b(112mg，0.87mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(54mg，0.87mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到89mg(2S)-甲基1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸酯147，产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：460.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(s，1H)，4.82(s，1H)，4.59-4.54(m，2H)，4.00(d，J＝11.2Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.48-3.26(m，4H)，2.58-1.53(m，27H)，1.51(s，3H)，1.42-1.20(m，3H)，0.73(s，3H)。
化合物181
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-8-甲基-2，8-二氮螺[4.5]癸烷
Figure BDA0000858931040000902
Figure BDA0000858931040000911
第一步
2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-8-甲基-2，8-二氮螺[4.5]癸烷
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛181a(150mg，0.43mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，依次加入8-甲基-2，8-二氮螺[4.5]癸烷181b(180.1mg，0.52mmol)和醋酸硼氢化钠(183.8mg，0.88mmol)，然后室温搅拌12小时。将反应液倾倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取有机层，有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，经制备液相分离得到30mg 2-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-8-甲基-2，8-二氮螺[4.5]癸烷181，产率：14.3％。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41(s，1H)，4.89(s，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.04-4.01(m，2H)，3.47-2.76(m，11H)，2.61(s，3H)，2.04-1.67(m，22H)，1.34(s，2H)，1.33-1.20(m，3H)，0.75(s，3H)。
化合物361
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇
Figure BDA0000858931040000912
Figure BDA0000858931040000921
第一步
吡咯烷-3-甲醇盐酸盐
将叔丁基3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯361a(500mg，2.48mmol)溶于无水甲醇(10mL)，在0℃氮气保护下加入4M的盐酸甲醇(4mL)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后得到粗产品375mg吡咯烷-3-甲醇盐酸盐361b。
1H NMR(400MHz，MeOD)3.66-3.57(m，2H)，3.41-3.13(m，4H)，2.59-2.57(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)。
第二步
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛361c(150mg，0.43mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)依次加入吡咯烷-3-甲醇盐酸盐361b(77mg，0.56mmol)和三乙胺(0.18mL，1.29mmol)，室温搅拌0.5小时。在反应液中加入醋酸硼氢化钠(276mg，1.3mmol)，室温搅拌18小时。将反应液冷却后用二氯甲烷(30mL)萃取，有机层用水(10mL x 3)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到35mg(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲醇361，产率：19％。
MS m/z(ESI)：431.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.90(s，1H)，4.64-4.58(m，2H)，4.00(d，J＝11.6Hz，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.44-3.40(m，4H)，2.67-1.51(m，23H)，1.50(s，3H)，1.34-1.20(m，4H)，0.76(s，3H)。
化合物123
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吗啡啉
Figure BDA0000858931040000931
第一步
4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吗啡啉
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛123a(200mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入吗啡啉123b(76mg，0.87mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(54mg，0.87mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到86mg 4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吗啡啉123，产率：35.7％。
MS m/z(ESI)：418.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，2H)，4.88(s，2H)，4.59-4.51(m，3H)，4.15(d，J＝11.2Hz，1H)，3.99(d，J＝11.2Hz，1H)，3.71-3.69(m，4H)，3.48-3.29(m，3H)，2.95-1.77(m，15H)，1.34(s，3H)，1.24-1.20(m，7H)，0.75(s，3H)，0.64(s，3H)。
化合物433
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0000858931040000932
Figure BDA0000858931040000941
第一步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-4-甲基哌嗪
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛433a(3.00g，8.66mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入1-甲基哌嗪(4.34g，43.30mmol，4.82mL)和三乙胺(4.38g，43.29mmol，6.00mL)，然后25℃搅拌4小时。加入醋酸硼氢化钠(5.50g，25.97mmol)后再25℃搅拌8小时。加入20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝50/1to 10/1)分离得到1克1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-4-甲基哌嗪433，产率：26.81％。
MS m/z(ESI)：431.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.83(s，1H)，4.64-4.51(m，2H)，4.01(d，J＝11.3Hz，1H)，3.54-3.33(m，2H)，2.71-2.33(m，9H)，2.29(s，3H)，2.26-2.15(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.80-1.62(m，5H)，1.60-1.38(m，8H)，1.34(s，3H)，1.25-1.06(m，3H)，0.74(s，3H)。
化合物160
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶
Figure BDA0000858931040000942
Figure BDA0000858931040000951
第一步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶
将2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛160a(300mg，0.87mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶160b(200mg，1.30mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(426mg，1.74mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到59mg 1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶160，产率：12.2％。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(s，1H)，4.86(s，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.15-3.98(m，1H)，3.48-3.10(m，10H)，2.48-1.55(m，29H)，1.34(s，3H)，1.23-1.15(m，4H)，0.75(s，3H)。
化合物150
1-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-N，N-二乙基哌啶-4-胺
Figure BDA0000858931040000952
Figure BDA0000858931040000961
第一步
1-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-N，N-二乙基哌啶-4-胺
将2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛150a(200mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入N，N-二乙基哌啶-4-胺150b(136mg，0.87mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(54mg，0.87mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到106mg 1-(2-((4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-N，N-二乙基哌啶-4-胺150，产率：37.8％。
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.44(s，1H)，4.86(s，1H)，4.59-4.56(m，2H)，4.00(d，J＝11.6Hz，1H)，3.45-2.96(m，9H)，2.40-1.51(m，27H)，1.37-1.20(m，14H)，0.75(s，3H)。
化合物451
(2R)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0000858931040000962
第一步
(2R)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-2-羧酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛451a(500.00mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入哌啶-2-羧酸(280.00mg，2.17mmol)和乙酸(1.05g，17.48mmol，1.00mL)，然后45℃搅拌1小时。加入醋酸硼氢化钠(915.58mg，4.32mmol)后再45℃搅拌8小时。加入150mL水稀释，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到83毫克(2R)-1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-2-羧酸451，产率：12.54％。
MS m/z(ESI)：460.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.84(s，1H)，4.59(d，J＝5.5Hz，1H)，4.53(br.s.，1H)，3.98(d，J＝11.5Hz，1H)，3.63(d，J＝9.5Hz，1H)，3.49-3.32(m，4H)，2.94-2.68(m，2H)，2.42-2.17(m，3H)，2.14-1.39(m，21H)，1.34(s，3H)，1.27-1.11(m，3H)，0.74(s，3H)。
化合物002
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
Figure BDA0000858931040000971
第一步
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛002a(2.0g，5.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，依次加入哌啶-4-基甲醇(1.0g，8.7mmol)和三乙胺(1.17g，11.6mmol)，然后20℃搅拌2小时。加入醋酸硼氢化钠(3.69g，17.4mmol)后再20℃搅拌24小时。加入20mL水稀释，然后用二氯甲烷(50mL*5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离得到2克(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇002，产率：77.8％。
MS m/z(ESI)：446.9[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.86(s，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.01(d，J＝10.8Hz，1H)，3.53-3.40(m，4H)，3.38-3.25(m，2H)，2.75-2.60(m，1H)，2.41-2.38(m，2H)，2.23-2.10(m，3H)，2.10-1.50(m，22H)，1.35(s，3H)，1.20-1.10(m，3H)，0.75(s，3H)。
化合物256
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000858931040000981
第一步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-甲酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛256a(150mg，0.43mmol)溶于甲醇(10mL)，依次加入哌啶-4-甲酸256b(280mg，2.17mmol)和三滴醋酸到反应液中，室温搅拌0.5小时。将氰基硼氢化钠(75mg，1.29mmol)加入到反应液中，室温搅拌17小时。将反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 8)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经制备液相分离得到11mg 1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-甲酸256，产率：5.5％。
MS m/z(ESI)：460.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.89(s，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.01(d，J＝11.2Hz，1H)，3.49-3.42(m，3H)，2.98-1.36(m，26H)，1.22(m，3H)，0.77(s，3H)。
化合物456
(3R)-4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吗啡啉-3-羧酸
Figure BDA0000858931040000991
第一步
(3R)-4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吗啡啉-3-羧酸
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛456a(250.00mg，721.50umol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入(3R)-吗啡啉-3-羧酸(100.29mg，764.79umol)和乙酸(525.00mg，8.74mmol，500.00uL)，然后45℃搅拌1小时。加入醋酸硼氢化钠(500.00mg，2.36mmol)后再45℃搅拌8小时。体系浓缩。残余物经柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1to 10/1)分离得到84毫克(3R)-4-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吗啡啉-3-羧酸456，产率：25.22％。
MS m/z(ESI)：462.1[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)4.88-4.83(m，1H)，4.76(s，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，1H)，4.16(d，J＝10.5Hz，1H)，4.08(d，J＝11.3Hz，1H)，4.01(d，J＝12.3Hz，1H)，3.78(t，J＝11.4Hz，1H)，3.69(t，J＝10.9Hz，1H)，3.55-3.42(m，3H)，3.02(t，J＝9.8Hz，1H)，2.75(br.s.，1H)，2.49-2.30(m，2H)，2.24-1.38(m，18H)，1.35(s，3H)，1.31-1.21(m，3H)，0.84(s，3H)。
化合物457
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
Figure BDA0000858931040001001
第一步
6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸457a(1.00g，7.19mmol)溶于甲醇(20.00mL)，加入硫酸(1.11g，11.29mmol，601.72uL)，然后70℃搅拌10小时。反应用40mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品0.8克6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯457b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)13.17(br.s.，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，6.58(d，J＝9.5Hz，1H)，3.87(s，3H)。
第二步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑457c(700.00mg，1.70mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，依次加入碳酸铯(1.66g，5.10mmol)和6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯457b(299.39mg，1.95mmol)，然后80℃搅拌10小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/0to 2/1)分离得到450毫克粗产品无色有状物1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯457d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.3，9.3Hz，1H)，6.49(d，J＝9.5Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.79(s，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，1H)，4.20-4.11(m，1H)，3.97(d，J＝11.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.66(ddd，J＝6.8，8.8，12.5Hz，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.42(d，J＝13.6Hz，1H)，2.19(dq，J＝2.8，13.1Hz，1H)，2.05-1.44(m，16H)，1.34-1.29(m，3H)，1.24-1.06(m，3H)，0.72(s，3H)。
第三步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
将1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯457d(450.00mg，930.44umol)溶于甲醇(10.00mL)，依次加入氢氧化钾(300.00mg，5.35mmol)和水(10.00mL)，然后70℃搅拌8小时。体系用盐酸溶液(1M)调至Ph＝5-6，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到260毫克1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸457。产率：55.1％。
MS m/z(ESI)：470.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.08(br.s.，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)，6.23(d，J＝9.0Hz，1H)，4.91(d，J＝11.0Hz，2H)，4.62(d，J＝5.0Hz，1H)，4.13-4.00(m，1H)，3.91(d，J＝11.0Hz，1H)，3.56(d，J＝12.0Hz，1H)，3.31(d，J＝11.5Hz，2H)，2.40-2.18(m，2H)，1.98-1.39(m，16H)，1.23(s，3H)，1.17-1.02(m，3H)，0.66(s，3H)。
化合物458
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
Figure BDA0000858931040001011
第一步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑458a(500.00mg，1.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)，依次加入碳酸钾(337.23mg，2.44mmol)和1H-吡唑-4-羧酸乙酯(222.26mg，1.59mmol)，然后80℃搅拌4小时。反应液过滤浓缩，残余物经柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 2/1)分离得到300毫克白色固体1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯458b。产率：52.25％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，4.97(s，1H)，4.66(s，1H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，4.34-4.29(m，3H)，4.03-4.00(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，2.21(s，1H)，2.06-1.65(m，7H)，1.56-1.51(m，9H)，1.50-1.35(m，11H)，1.18-0.83(m，3H)，0.78(s，3H)。
第二步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯458b(200.00mg，424.95umol)溶于四氢呋喃(9.00mL)，依次加入一水合氢氧化锂(89.15mg，2.12mmol)和水(3.00mL)，然后40℃搅拌12小时。减压旋蒸除去四氢呋喃，体系用盐酸溶液(1M)调至Ph＝3，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到100毫克1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-二氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1H-吡唑-4-羧酸458。产率：52.11％。
MS m/z(ESI)：443.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，4.95(s，1H)，4.64(s，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，2.42(s，1H)，2.20-1.65(m，7H)，1.56-1.51(m，9H)，1.50-1.35(m，11H)，1.18-0.83(m，3H)，0.78(s，3H)。
化合物130
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
Figure BDA0000858931040001021
第一步
(4S，E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)-4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮
将(4S，E)-4-羟基-3-(2-((1R，5R，6R，8aS)-6-羟基-5-(羟甲基)-5，8a-二甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)亚乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮130a(30g，85.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，依次加入3，4-二氟苯甲醛(12.5g，85.7mol)和大孔树脂-15(30g)。室温搅拌直至原料反应完全。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，将滤液减压浓缩后得到粗产品28.3g(4S，E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)-4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮130b，产率：69.7％。
第二步
2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛
将(4S，E)-3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)亚乙基)-4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮130b(10g，21.1mmol)溶于二氯甲烷(150mL)和吡啶(5mL)，在-78℃下加入锌粉(1.37g，21.1mmol)，并在该温度下通入臭氧，搅拌5分钟。用氮气将剩余的臭氧气体排出，待温度逐渐升到室温，将锌粉过滤除去，滤液减压浓缩后经柱色谱分离得到1.2g2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛130c，产率：14.5％。
第三步
(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛130c(200mg，0.51mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入哌啶-4-甲醇(88mg，0.77mmol)，室温搅拌10小时。将氰基硼氢化钠(63mg，1.02mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经液相色谱分离得到82mg(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇130，产率：32.8％。
MS m/z(ESI)：490.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25-7.09(m，3H)，5.70(s，1H)，4.85(s，1H)，4.61(s，1H)，4.23(d，J＝11.2Hz，1H)，3.67-3.49(m，4H)，2.99-2.94(m，2H)，2.47-1.60(m，19H)，1.43(s，3H)，1.31-1.18(m，5H)，0.80(s，3H)。
化合物214
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮
Figure BDA0000858931040001031
Figure BDA0000858931040001041
第一步
2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醛214a(10.0g，25.6mmol)溶于150mL四氢呋喃，在0℃加入硼氢化钠(2.91g，76.8mmol)。反应液在25℃搅拌3小时后，加入100mL水淬灭，混合溶液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL*1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得7克粗产品2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇214b。
第二步
(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]芑
将2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙醇214b(1.0g，2.5mmol)和四溴化碳(1.7g，5.1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃加入三苯基膦(1.3g，5.1mmol)，室温搅拌18小时。在反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷(80mL)萃取，有机层用饱和的食盐水及水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后通过柱层析分离得到1.02g(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]芑214c，产率：87.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35-7.20(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，5.72(s，1H)，4.90(s，1H)，4.54(s，1H)，4.24(d，J＝11.6Hz，1H)，3.67-3.55(m，3H)，3.31-3.29(m，1H)，2.43-1.82(m，9H)，1.45(s，3H)，1.32-1.27(m，3H)，0.82(s，3H)。
第三步
1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮
将钠氢(22mg，0.55mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃加入吡咯烷-2，5-二酮(36mg，0.37mmol)并在0℃搅拌10分钟。将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]芑214c(200mg，0.44mmol)加入到反应液中，室温搅拌18小时。将反应液用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机层用饱和的食盐水及水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用薄层层析板分离得到92mg 1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)吡咯烷-2，5-二酮214，产率：53.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.33(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，5.72(s，1H)，4.97(s，1H)，4.86(s，1H)，4.25(d，J＝11.6Hz，1H)，3.76-3.41(m，4H)，2.72(s，4H)，2.45-1.83(m，6H)，1.83(s，3H)，1.75(s，3H)，1.69-1.25(m，3H)，0.80(s，3H)。
化合物212
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1-甲基四氢咪唑-2-酮
Figure BDA0000858931040001051
第一步
1-(2-氯乙基)-3-甲基脲
将1-氯-2-异氰酸基乙烷212a(5.0g，47.4mmol)溶于干燥的四氢呋喃(200mL)，在0℃慢慢滴加2M的甲胺四氢呋喃溶液(23.7mL)，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩得到6.2g1-(2-氯乙基)-3-甲基脲212b，产率：95.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO)6.17(brs，1H)，5.91(brs，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，1H)，3.28(t，J＝6.0Hz，1H)，2.53(d，J＝4.8Hz，3H)。
第二步
1-甲基四氢咪唑-2-酮
将1-(2-氯乙基)-3-甲基脲212b(2.0g，14.64mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)，在0℃分批的加入钠氢(1.4g，35.14mmol)加料结束，室温搅拌过夜。将反应液用水(1mL)淬灭，减压浓缩后经柱层析得到1.3g 1-甲基四氢咪唑-2-酮212c，产率：89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.83(brs，1H)，3.42(t，J＝2.4Hz，4H)，2.78(s，3H)。
第三步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1-甲基四氢咪唑-2-酮
将1-甲基四氢咪唑-2-酮212c(26mg，0.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，在0℃慢慢加入钠氢(13mg，0.33mmol)，0℃搅拌0.5小时，室温搅拌0.5小时后，在0℃将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑(100mg，0.22mmol)加入到反应液中，20℃搅拌20小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经薄层层析板分离得到19mg3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-十氢亚甲基-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)-1-甲基四氢咪唑-2-酮212，产率：18.3％。
MS m/z(ESI)：475.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.32(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，5.72(s，1H)，4.91(s，1H)，4.68(s，1H)，4.24(d，J＝11.6Hz，1H)，3.65-3.12(m，8H)，2.79(s，3H)，2.42-1.76(m，6H)，1.66(s，2H)，1.44(s，3H)，1.29-1.23(m，3H)，0.81(s，3H)。
化合物215
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000858931040001061
第一步
噁唑烷-2，4-二酮
将2-羟基乙酰胺251b(2.0g，26.6mmol)和叔丁醇钾(3.0g，26.6mmol)溶于无水甲醇(50mL)，加入碳酸二乙酯215a(3.8g，31.9mmol)，回流搅拌20小时。将反应液冷却后减压浓缩后溶于水中，用6M的盐酸溶液酸化到pH＝2。用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机层用饱和的食盐水及水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到1.2g噁唑烷-2，4-二酮粗品215c。
1H NMR(400MHz，DMSO)4.75(s，2H)，3.91(s，1H)。
第二步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2，4-二酮
将(4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]芑215d(150mg，0.33mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入噁唑烷-2，4-二酮215c(67mg，0.66mmol)，80℃搅拌1.5小时。将反应液用水淬灭，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，有机层用饱和的食盐水及水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用薄层层析板分离得到70mg 3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2，4-二酮215，产率：44.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36-7.31(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，5.70(s，1H)，4.96(s，1H)，4.78(s，1H)，4.68(s，1H)，4.22(d，J＝11.6Hz，1H)，3.68-3.45(m，4H)，2.48-1.78(m，6H)，1.69(s，3H)，1.28-1.25(m，3H)，0.79(s，3H)。
化合物230
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)四氢咪唑-2，4-二酮
Figure BDA0000858931040001071
第一步
3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)四氢咪唑-2，4-二酮
将钠氢(16mg，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃加入四氢咪唑-2，4-二酮(66mg，0.66mmol)，0℃搅拌15分钟，将(3R，4aR，6aS，7R，10bR)-7-(2-溴乙基)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑230a(150mg，0.33mmol)加入到反应液中，25℃搅拌16小时。将反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后通柱层析分离得到70mg 3-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-(3，4-二氟苯基)-6a，10b-二甲基-8-亚甲基十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)噁唑烷-2，4-二酮230，产率：44.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.22(m，3H)，5.81(s，1H)，4.83(s，1H)，4.31(d，J＝11.6Hz，1H)，3.94(d，J＝8.4Hz，4H)，3.68-3.39(m，4H)，2.47-1.71(m，8H)，1.42(s，3H)，1.34-1.32(m，4H)，0.82(s，3H)。
化合物265
(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-5-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基-1，4a-二甲基-6-亚甲基-十氢-萘甲醇-2-醇
Figure BDA0000858931040001081
第一步
(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-5-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基-1，4a-二甲基-6-亚甲基-十氢-萘甲醇-2-醇
将(1-(2-((3R，4aR，6aS，7R，10bR)-3-环戊基-6a，10b-二甲基-8-亚甲基-十氢-1H-萘并[2，1-d][1，3]二氧(杂)芑-7-基)乙基)哌啶-4-基)甲醇265a(300.00mg，673.13umol)溶于盐酸(2.5mL，3M)，然后氮气保护下70℃搅拌12小时。体系用氢氧化钠溶液(4M)调至pH＝8，然后经制备液相分离得到50.5毫克(1R，2R，4aS，5R)-1-(羟甲基)-5-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基-1，4a-二甲基-6-亚甲基-十氢-萘甲醇-2-醇265，产率：20.52％。
MS m/z(ESI)：366.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.24(d，J＝11.3Hz，1H)，3.59-3.42(m，4H)，3.34(d，J＝11.3Hz，1H)，3.06(br. s.，2H)，2.37(br.s.，1H)，2.19-1.58(m，15H)，1.58-1.17(m，9H)，0.92(s，3H)。
THP-1细胞释放IL-6测试
实验目的：
通过检测细胞培养上清内IL-6的水平，来评价化合物对LPS引起的THP-1细胞释放IL-6水平的抑制作用。
实验材料：
细胞系：THP-1细胞系
THP-1细胞培养基(RPMI 1640，Gibco#22400-089，10％血清Gibco#10099-141)
LPS，1mg/ml(Sigma#L5293)
DPBS(Hyclone，#SH30028.01B)
Human IL-6CBA kit，BD#558276
CBA Human Soluble Protein Master Buffer Kit，BD#558265
地塞米松：J&K#308890
96孔细胞板，Corning#
CO2培养箱，Thermo#371
离心机，Eppendorf#5810R
Vi-cell细胞计数仪，Beckman Coulter
FACSCalibur，BD#97500540
实验步骤和方法：
a)细胞接种
1)37℃水浴预热培养基。
2)将培养瓶中的悬液细胞吹匀，转移至离心管中，室温1200rpm离心5分钟，弃上清，加培养液重悬至10ml；
3)吸取1mL细胞重悬液，用Vi-cell计数；
4)用培养基稀释THP-1细胞到5×105/mL将细胞加入到96孔板(100ul/孔，5×105细胞/孔)；
b)化合物加样：
1)用DMSO将化合物溶解成30mM，并用DMSO3倍稀释成4个梯度，分别为30mM，10mM，3mM，1mM，分别取4ul溶液加至1ml培养液中，配成120uM，40uM，12uM，4uM，每孔取50ul加到加有细胞的孔中，终浓度分别为30uM，10uM，3uM，1uM。地塞米松作为阳性药加入单独的细胞孔中，终浓度为100nM。
c)细胞刺激
将LPS 1mg/ml溶液用培养液稀释至800ng/ml，加入细胞培养孔中，50ul/孔。
d)细胞孵育及检测
将细胞培养板置于37℃培养箱中，培养24小时后收上清，CBA检测上清中IL-6的水平实验结果见表1：
表1 CBA检测炎症因子IL-6测试结果-抑制率@10uM
Figure BDA0000858931040001091
Figure BDA0000858931040001101
Figure BDA0000858931040001111
注：A＞60％；30％＜B≤60％；C≤30％；
结论：本发明化合物对炎症因子IL-6的抑制作用显著。

Claims (6)

1.式(Ⅰ)所示化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002915467750000011
其中，
W选自O、N(R5)或环
Figure FDA0002915467750000012
R5选自H、任选被1、2或3个OH、COOH或N(Me)2取代的C1-3烷基；
L1选自单键和-亚甲基-；
R1选自COOH、Me、
Figure FDA0002915467750000013
Figure FDA0002915467750000014
Figure FDA0002915467750000021
R2、R3分别独立地选自H、Me、
Figure FDA0002915467750000022
Figure FDA0002915467750000023
任选地，R2与R3可连接在一起形成一个
Figure FDA0002915467750000024
环
Figure FDA0002915467750000025
选自
Figure FDA0002915467750000026
Figure FDA0002915467750000027
2.根据权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、
Figure FDA0002915467750000028
3.一种化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002915467750000029
Figure FDA0002915467750000031
Figure FDA0002915467750000041
Figure FDA0002915467750000051
Figure FDA0002915467750000061
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防炎症因子IL-6介导的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述炎症因子IL-6介导的疾病选自肺炎、上呼吸道感染和关节炎。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肺炎选自病毒性肺炎和细菌性肺炎。
CN201510843708.8A 2015-11-26 2015-11-26 穿心莲内酯改构化合物 Active CN106800551B (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510843708.8A CN106800551B (zh) 2015-11-26 2015-11-26 穿心莲内酯改构化合物
EP16867961.1A EP3381912A4 (en) 2015-11-26 2016-11-22 MODIFIED COMPOUND OF ANDROGRAPHOLIDE
US15/778,785 US10717720B2 (en) 2015-11-26 2016-11-22 Modified compound of andrographolide
CN201680069261.6A CN108368081B (zh) 2015-11-26 2016-11-22 穿心莲内酯改构化合物
PCT/CN2016/106820 WO2017088738A1 (zh) 2015-11-26 2016-11-22 穿心莲内酯改构化合物
TW105138592A TW201720806A (zh) 2015-11-26 2016-11-24 穿心蓮內酯改構化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510843708.8A CN106800551B (zh) 2015-11-26 2015-11-26 穿心莲内酯改构化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106800551A CN106800551A (zh) 2017-06-06
CN106800551B true CN106800551B (zh) 2021-05-11

Family

ID=58977163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510843708.8A Active CN106800551B (zh) 2015-11-26 2015-11-26 穿心莲内酯改构化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106800551B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3381912A4 (en) 2015-11-26 2019-01-09 Heilongjiang Zhenbaodao Pharmaceutical Co., Ltd. MODIFIED COMPOUND OF ANDROGRAPHOLIDE
CN110650953B (zh) * 2017-05-24 2023-01-10 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种穿心莲内酯改构化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN107501260B (zh) * 2017-08-14 2019-08-13 郑州大学第一附属医院 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085709A2 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds having anticancer activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101012211A (zh) * 2007-02-06 2007-08-08 中国药科大学 取代的穿心莲内酯衍生物、制备方法及其药物组合物
CN101371832A (zh) * 2007-08-20 2009-02-25 烟台靶点药物研究有限公司 三乙酰穿心莲内酯作为炎性细胞因子抑制剂的医药用途
CN103420961A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 上海源力生物技术有限公司 水溶性穿心莲内酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015135606A1 (de) * 2014-02-14 2015-09-17 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische zubereitungen mit einem gehalt an decalinderivaten und verwendung von decalinderivaten zur bräunung der haut

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085709A2 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds having anticancer activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101012211A (zh) * 2007-02-06 2007-08-08 中国药科大学 取代的穿心莲内酯衍生物、制备方法及其药物组合物
CN101371832A (zh) * 2007-08-20 2009-02-25 烟台靶点药物研究有限公司 三乙酰穿心莲内酯作为炎性细胞因子抑制剂的医药用途
CN103420961A (zh) * 2012-05-17 2013-12-04 上海源力生物技术有限公司 水溶性穿心莲内酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015135606A1 (de) * 2014-02-14 2015-09-17 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische zubereitungen mit einem gehalt an decalinderivaten und verwendung von decalinderivaten zur bräunung der haut

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"ent-Labdane Diterpenoid Lactone Stereoisomers from Andrographis paniculata";Lixia Chen et al.;《Journal of Natural Products》;20080501;第71卷(第5期);第852-855页 *
"Novel routes for the generation of structurally diverse labdane diterpenes from andrographolide";Srinivas Nanduri et al.;《Tetrahedron Letters》;20041231;第45卷(第25期);第4883-4886页 *
"穿心莲内酯3,19-缩醛（酮）衍生物对小鼠脾淋巴细胞增殖活性的影响";戴桂馥;《中国新药杂志》;20071231;第16卷(第5期);第378-381页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106800551A (zh) 2017-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI834321B (zh) αｖβ６整合蛋白之抑制劑
JP6650552B2 (ja) Ａｓｋ１抑制剤としてのピリジン誘導体およびその製造方法ならびにその用途
CN107531743B (zh) 鹅去氧胆酸衍生物
TWI690531B (zh) Ｊａｋ抑制劑
CN107011330B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN108727406B (zh) 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN106800551B (zh) 穿心莲内酯改构化合物
BR112021004269A2 (pt) composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, relacionada à proteína crbn e método para tratamento da mesma
TWI750685B (zh) 二取代吡唑化合物
CN110054568B (zh) 地佐辛类似物
US20180305346A1 (en) Piperidine compounds as pcsk9 inhibitors
BR112021011147A2 (pt) Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas
CN102718776A (zh) Salinosporamide a及其类似物的全合成
CN113474333A (zh) 新的经取代的磺酰脲类衍生物
CN117177744A (zh) Cdk2抑制剂及其使用方法
WO2021146536A1 (en) Therapeutic agents and methods of treatment
JP2020509020A (ja) アゼチジン誘導体
CN115340528A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN108368081B (zh) 穿心莲内酯改构化合物
CN107573277A (zh) 5‑羟基哌啶‑2‑甲酸的制造方法
JP7245832B2 (ja) ピリミジンスルファミド系誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
CN109803951B (zh) 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
CN111315750A (zh) 作为mTORC1/2双激酶抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物
CN116368131A (zh) 一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用
JP2023546549A (ja) Ｍｅｔｔｌ３モジュレーター

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20181128

Address after: 150060 Yantai Road 8, Harbin Development Zone, Heilongjiang Province

Applicant after: Heilongjiang ZBD Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant after: NANJING MINGDE NEW DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., LTD.

Address before: Room 218, No. 9 Commercial Office Building, Gaoxin Road, Nanjing High-tech Development Zone, Jiangsu Province

Applicant before: NANJING MINGDE NEW DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., LTD.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant