JP2023546549A - Mettl3モジュレーター - Google Patents
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Classifications
-
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
下記式(I')または(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの使用方法および製造方法が提供される。JPEG2023546549000196.jpg52156
Description
関連出願
本出願は、2020年10月14日に出願された米国仮出願第63/091,529号の35 U.S.C. セクション119(e)に基づく出願日の利益を主張し、その内容全体は、参照により本書に組み込まれる。
本出願は、2020年10月14日に出願された米国仮出願第63/091,529号の35 U.S.C. セクション119(e)に基づく出願日の利益を主張し、その内容全体は、参照により本書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、METTL3調節剤である化合物、および当該化合物の製造方法および使用方法に関する。
本発明は、METTL3調節剤である化合物、および当該化合物の製造方法および使用方法に関する。
RNAの修飾の中でも、N6 -メチルアデノシン(m6 A)は、最も多く存在するmRNAの内部修飾である。それはRNAの生合成と機能において重要な役割を果たす。 m6 AのmRNAへの沈着は、RNA特異的メチラーゼ(「ライター」)、結合タンパク質(「リーダー」)、脱メチラーゼ(「イレーサー」)の間の動的相互作用によって制御される(Ying Yang,
Cell Research volume 28, pages 616-624, 2018)。m6 Aのメチル化は、メチルトランスフェラーゼ様3および14(METTL3およびMETTL14)タンパク質とその補因子であるウィルムス腫瘍1関連タンパク質(WTAP)からなる大型RNAメチルトランスフェラーゼ複合体(MTase)により制御されている。METTL3は触媒成分で、METTL14とヘテロ二量体を形成し、標的mRNAとの相互作用を促進させる。
Cell Research volume 28, pages 616-624, 2018)。m6 Aのメチル化は、メチルトランスフェラーゼ様3および14(METTL3およびMETTL14)タンパク質とその補因子であるウィルムス腫瘍1関連タンパク質(WTAP)からなる大型RNAメチルトランスフェラーゼ複合体(MTase)により制御されている。METTL3は触媒成分で、METTL14とヘテロ二量体を形成し、標的mRNAとの相互作用を促進させる。
METTL3は、特定の標的転写物のメチル化を介して、胚発生、細胞リプログラミング、精子形成、T細胞のホメオスタシス調節、内皮から造血への移行を調節することが実証されている。METTL3の異常発現は、がん、肥満、感染症、炎症、免疫反応など様々な病態と関連している(Sibbritt et al.、2013)。AMLは、METTL3とMETTL14の両方の発現が最も高い癌の一つである。両遺伝子は、正常な造血細胞と比較して、AMLのすべてのサブタイプで発現が上昇していることが見出された。
METTL3の研究は近年進歩しているが、METTL3活性の調節に反応する疾患の潜在的治療薬として、低分子のMETTL3阻害剤のニーズはまだ高い。
概要
本明細書で具体化され、広く説明される本発明の目的(複数可)に従って、本発明は、一側面において、METTL3モジュレーターとして有用な化合物、医薬組成物、製造方法およびそれを用いた障害の治療方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、METTL3阻害剤である。
本明細書で具体化され、広く説明される本発明の目的(複数可)に従って、本発明は、一側面において、METTL3モジュレーターとして有用な化合物、医薬組成物、製造方法およびそれを用いた障害の治療方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、METTL3阻害剤である。
第1の態様において、本発明は、式(I')の化合物を提供する:
またはその薬学的に許容される塩:
ここで、XはOおよびCH2から選択される;
R1は、H、C1-6アルキルおよび-C(=O)-C1-6アルキルから選択される;
ZはHであり、Wは-OR1である、または、Zは-OR1であり、WはH、ハロ、-OR1、C1-6アルキルおよび-NH2から選択される、
R2は、各々の基について、以下から独立して選択される:H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-N(R2a)2、-C(=O)N(R2a)2、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-3アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-C(=O)N(R2a)2、および、-N(R2a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R2aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
R3は、各々の基について、HまたはC1-6アルキルであり、当該C1-6アルキルは、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびハロから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、R4で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-CN、-N(R4a)2、-OR4a、及び、-C(O)OR4aから独立して選択された1~4個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、H、または、-OH若しくはC1-6アルコキシで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである、
R5は、H、C1-6アルキル、環A、または-C1-6アルキレン-環Aであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
または、R4とR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい4~10員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはヘテロシクロアルキルはフェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意に融合されてもよい;
環Aは、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、7~10員スピロまたは架橋二環式ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、それぞれ1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、各々の基について、独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、オキソ、-CN、-N(R6a)2、-OR6a、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)OR6a、-NR6aC(=O)N(R6a)2、-NR6aS(=O)2R6a、-C(=O)OR6aであり、ここでR6で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、当該置換基は、1~2個のオキソ、フェニル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2および-C(=O)N(R6a)2で任意に置換されてもよく、ここでC1-6アルキルはハロおよびOHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
または2つのR6が環A上の介在原子と一緒になって、環Aと縮合したフェニル、5~6員ヘテロアリール、または4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これらの各々は、C1-6アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R6aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;および
mは1または2である。
ここで、XはOおよびCH2から選択される;
R1は、H、C1-6アルキルおよび-C(=O)-C1-6アルキルから選択される;
ZはHであり、Wは-OR1である、または、Zは-OR1であり、WはH、ハロ、-OR1、C1-6アルキルおよび-NH2から選択される、
R2は、各々の基について、以下から独立して選択される:H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-N(R2a)2、-C(=O)N(R2a)2、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-3アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-C(=O)N(R2a)2、および、-N(R2a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R2aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
R3は、各々の基について、HまたはC1-6アルキルであり、当該C1-6アルキルは、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびハロから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、R4で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-CN、-N(R4a)2、-OR4a、及び、-C(O)OR4aから独立して選択された1~4個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、H、または、-OH若しくはC1-6アルコキシで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである、
R5は、H、C1-6アルキル、環A、または-C1-6アルキレン-環Aであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
または、R4とR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい4~10員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはヘテロシクロアルキルはフェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意に融合されてもよい;
環Aは、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、7~10員スピロまたは架橋二環式ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、それぞれ1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、各々の基について、独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、オキソ、-CN、-N(R6a)2、-OR6a、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)OR6a、-NR6aC(=O)N(R6a)2、-NR6aS(=O)2R6a、-C(=O)OR6aであり、ここでR6で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、当該置換基は、1~2個のオキソ、フェニル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2および-C(=O)N(R6a)2で任意に置換されてもよく、ここでC1-6アルキルはハロおよびOHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
または2つのR6が環A上の介在原子と一緒になって、環Aと縮合したフェニル、5~6員ヘテロアリール、または4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これらの各々は、C1-6アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R6aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;および
mは1または2である。
第2の態様において、化合物は、式(I')で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、以下の通りである:
XはOおよびCH2から選択される;
R1は、H、C1-6アルキルおよび-C(=O)-C1-6アルキルから選択される;
ZはHであり、Wは-OR1である、または、Zは-OR1であり、WはH、ハロ、-OR1、C1-6アルキルおよび-NH2から選択される、
R2は、各々の基について、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-N(R2a)2、および-C(=O)N(R2a)2から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、および、5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-3アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-C(=O)N(R2a)2、および-N(R2a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R2aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
R3は、各々の基について、HまたはC3-6シクロアルキル、フェニルおよびハロから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよいC1-6アルキルである;
R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、R4で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルは、4~6員ヘテロシクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、C1-6アルキル、-CN、-N(R4a)2、-OR4a、及び、-C(O)OR4aから独立して選択された1~4個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、Hまたは-OHまたはC1-6アルコキシで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである、
R5は、C1-6アルキル、環A、または-C1-6アルキレン-環Aであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含む4~10員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;
環Aは、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、各々の基について、独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、オキソ、-CN、-N(R6a)2、-OR6a、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、-C(=O)OR6aであり、ここでR6で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、C1-6アルキル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2、および、-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、C1-6アルキルはハロおよびOHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
または2つのR6が環A上の介在原子と一緒になって、環Aと融合した、フェニル、5~6員ヘテロアリール、または4~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、これらは、各々独立してC1-6アルキル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R6aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;および
mは1または2である。
XはOおよびCH2から選択される;
R1は、H、C1-6アルキルおよび-C(=O)-C1-6アルキルから選択される;
ZはHであり、Wは-OR1である、または、Zは-OR1であり、WはH、ハロ、-OR1、C1-6アルキルおよび-NH2から選択される、
R2は、各々の基について、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-N(R2a)2、および-C(=O)N(R2a)2から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、および、5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-3アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-C(=O)N(R2a)2、および-N(R2a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R2aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
R3は、各々の基について、HまたはC3-6シクロアルキル、フェニルおよびハロから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよいC1-6アルキルである;
R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、R4で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルは、4~6員ヘテロシクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、C1-6アルキル、-CN、-N(R4a)2、-OR4a、及び、-C(O)OR4aから独立して選択された1~4個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、Hまたは-OHまたはC1-6アルコキシで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである、
R5は、C1-6アルキル、環A、または-C1-6アルキレン-環Aであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含む4~10員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;
環Aは、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、各々の基について、独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、オキソ、-CN、-N(R6a)2、-OR6a、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、-C(=O)OR6aであり、ここでR6で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、C1-6アルキル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2、および、-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、C1-6アルキルはハロおよびOHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
または2つのR6が環A上の介在原子と一緒になって、環Aと融合した、フェニル、5~6員ヘテロアリール、または4~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、これらは、各々独立してC1-6アルキル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R6aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;および
mは1または2である。
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、対象におけるMETTL3活性の阻害に応答する障害を処置する方法であって、前記対象に、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を有効量投与することを含む。
本発明はまた、METTL3活性の阻害に応答する障害の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も含む。また、METTL3活性の阻害に応答する障害を治療するために使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
他の特徴または利点は、いくつかの実施形態の以下の詳細な説明、および添付の特許請求の範囲からも明らかになるであろう。
詳細説明
本発明による化合物は、METTL3阻害剤として有用であることが見出された。本発明による化合物およびその組成物は、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、およびウイルス感染症などの感染症の治療に有用である可能性がある。
本発明による化合物は、METTL3阻害剤として有用であることが見出された。本発明による化合物およびその組成物は、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、およびウイルス感染症などの感染症の治療に有用である可能性がある。
本発明の第1の態様において、化合物は、式(I')で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、変数の定義は、上述の第1の態様で定義されたとおりである。
本発明の第2の態様において、化合物は、式(I')で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、変数の定義は、上述の第2の態様で定義されたとおりである。
本発明の第3の実施形態では、化合物は、式(I)で表される化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、変数の定義は、第1または第2の実施形態で定義された通りである。
本発明の第4の実施形態では、化合物は、式(II)で表される化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、ここでWはH、FまたはOHであり;そして他の変数の定義は、第3の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第5の実施形態では、化合物は、以下の式で表される化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり;そして、変数の定義は、第4の実施形態で定義された通りである。
本発明の第6の実施形態では、化合物は、以下の式で表される化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり;そして、変数の定義は、第5の実施形態で定義された通りである。
第7の実施形態では、化合物は、以下の式で表される化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり;そして、変数の定義は、第5の実施形態で定義された通りである。
本発明の第8の実施形態では、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)もしくは(VIII-1)またはその医薬的に許容できる塩で表され、R2は、H、ハロ、-CN、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく;、他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、または第7の実施形態で定義された通りである。
第8の実施形態の具体的な態様において、R2 は、ハロ、-CN、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキルおよびC3-6 シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい。
別の具体例では、R2 は、ハロ、-CN、シクロペンチル、5員ヘテロシクロアルキルまたは5員ヘテロアリールであり、ここで、シクロペンチル、5員ヘテロシクロアルキルおよび5員ヘテロアリールは、それぞれハロ、C1-4 アルキルおよびC1-4 ハロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、他の変数に関する定義は第8実施形態で定義される通りである。
別の具体的な実施形態では、R2 は、ハロ、-CN、シクロペンチル、ピラゾリル、またはテトラヒドロフラニルであり、他の変数の定義は、第8実施形態で定義したとおりである。
さらに別の具体的な実施形態では、R2が-CN、シクロペンチル、
または、
であり、他の変数の定義は、第8実施形態で定義した通りである。
第8の実施形態の別の具体的な実施形態では、R2がH、-CN、
であり、そして他の変数の定義は、第8の実施形態で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、R2は
であり、他の変数の定義は第8の実施形態で定義した通りである。
別のより具体的な実施形態では、R2はHであり;そして他の変数の定義は、第8の実施形態で定義した通りである。
本発明の第9の実施形態において、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)もしくは(VIII-1)、またはその薬学的に許容できる塩によって表される、ここで、R4 は、H、C1-4 アルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキルであり、C1-4 アルキルおよび5~6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-3 アルキル、-CN、N(R4a )2 、OR4a およびC(O)OR4a から独立して選択される1または2個の任意の置換基で置換されてもよく;R4a は、Hまたは-OHまたはC1-3 アルコキシで任意に置換されたC1-3 アルキルであり、他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8実施形態、または第8実施形態の特定の実施形態のいずれか1つで定義されているとおりである。
第9の実施形態の具体例では、R4 は、-CN、N(R4a )2 、OR4a 、およびC(O)OR4a から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されたHまたはC1-4 アルキル;およびR4a は-OHまたはC1-3 アルコキシで任意に置換されたHまたはC1-3 アルキル;そして他の変数の定義は第9の実施形態で定義した通りである。
第9の実施形態の別の具体的な実施形態において、R4がH、CH2CH3、
であり、他の変数の定義は第9の実施形態で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、R4がH、
であり、他の変数の定義は第9の実施形態で定義した通りである。
別のより具体的な実施形態では、R4 はHであり;そして他の変数の定義は、第9の実施形態で定義した通りである。
本発明の第10の実施形態では、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(VI-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)もしくは(VIII-1)で表され、またはその医薬的に許容できる塩によって表される、ここで、環Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、オクタヒドロインドリジニル、(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、またはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルであり、それぞれ1~3個のR6で任意に置換されてもよく;、他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、もしくは第9の実施形態、または第8もしくは第9の実施形態の特定の実施形態のいずれか1つで定義される通りである。
本発明の第11の実施形態では、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)、または(VIII-1)で表され、またはその薬学的に許容できる塩によって表される、ここで、R5が、H、C1-4アルキル、-C1-3アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C1-3アルキレン-(4~6員ヘテロシクロアルキル)、-C1-4アルキレン-フェニル、-C1-3アルキレン-(5~6員へテロアリール)、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、7~10員スピロまたは架橋二環式ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、これらは、各々、1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびNから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい5~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはヘテロシクロアルキルはフェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意に融合されてもよく;、そして他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、もしくは第10実施形態、または第8もしくは第9実施形態の特定の実施形態のいずれか1つで定義されているとおりである。
本発明の第12の実施形態において、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)、もしくは(VIII-1)により表され、またはその薬学的に許容される塩で表され、ここで、R5は、C1-4アルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、8~10員二環式ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリールと縮合したC3-6シクロアルキル、-C1-3アルキレン-フェニル、-C1-3アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)、-C1-3アルキレン-C3-6シクロアルキルまたは-C1-3アルキレン-(4~6員ヘテロシクロアルキル)であり、これらはそれぞれ1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびNから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい6または7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよく;、そして、他の変数の定義は、第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11番目の実施形態、または第8もしくは第9の実施形態の特定の1つに定義するとおりである。
第11の実施形態の具体例において、R5は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-(CH2)3CH3、-CH2-シクロヘキサン、-CH2CH2-シクロヘキサン、-CH2-アゼチジン、-CH2-ピロリジン、-(CH2)3ピロリジン、-CH2CH2-イミダゾリジン、-CH2-テトラヒドロフラン、-CH2-ピペリジン、-CH(CH3)-ピペリジン、-CH2-(テトラヒドロピラン)、-CH2CH2-(テトラヒドロピラン)、-CH2CH2-モルホリン、-CH2-フェニル、-CH2CH2-フェニル、-CH(CH3)-フェニル、-CH(CH2CH3)-フェニル、-CH2CH(CH3)-フェニル、-CH(CH3)CH2CH2-フェニル、-CH2-CH2-イミダゾール、-(CH2)3-イミダゾール、-(CH2)3-テトラゾール、-CH2-イソオキサゾール、-(CH2)3-イソオキサゾール、-CH2-ピリジン、-CH2-CH2-ピリジン、-CH2-ピラジン、-CH2-CH2-ピリミジン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、オクタヒドロインドリジニル、(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、オルベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルであり、これらの各々は1~3個のR6で任意に置換されてもよい;または
R5は、-CH2-ナフタレン、-CH2CH2-ナフタレン、ナフタレニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、または3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルであり、これらはそれぞれC1-6アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく;、そして、その他の変数の定義は第11の実施形態で定義した通りである。
R5は、-CH2-ナフタレン、-CH2CH2-ナフタレン、ナフタレニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、または3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルであり、これらはそれぞれC1-6アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく;、そして、その他の変数の定義は第11の実施形態で定義した通りである。
第12の実施形態の具体例では、R5が、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロ-2H-ピラン、アザスピロ[3.3]ヘプタン、シクロヘキサン、-CH2-シクロヘキサン、-CH2-アゼチジン、-CH2-ピリジン、-CH2-ピラジン、-CH2-ピペリジン、CH2-(テトラヒドロ-2H-ピラン)、-CH2-CH2-イミダゾール、-CH2-CH2-ピリジン、-CH2-CH2-ピリミジン、-CH(CH3)-ピペリジン、-(CH2)3-ピロリジンであり、これらは、各々、1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはR4とR5は、それらが結合しているN原子と一緒になってピペリジンまたはピペラジン環を形成し、その各々は、1~3個のR6で任意に置換されてもよく;、そして、その他の変数の定義は、第12の実施形態で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、R5が
であり;そして他の変数の定義は第12の実施形態で定義した通りである。
別のより具体的な実施形態では、R5 は、以下の式で表される:
ここで、Rcは、H、ハロ、C1-4アルキル、-ORc1および-N(Rc1)2から選択され、Rc1は、各々の基について、独立して、HまたはC3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されてもよいC1-4アルキルであり;、そして、他の変数についての定義は、第12実施形態における定義のとおりである。
本発明の第13の実施形態において、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)もしくは(VIII-1)で表され、またはその医薬的に許容できる塩で表され、ここで、R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成し、これらが、各々、1~3個のR6で任意に置換されてもよい、または、各々、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意で縮合してもよく;、そして、他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、もしくは、第12の実施形態、または第8、第9、第11、もしくは、第12の実施形態のいずれか1つの特定の実施形態で定義されるとおりである。
第13の実施形態の具体例では、R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になって、以下の環状環のいずれかを形成し:
そして、他の変数の定義は、第13の実施形態で定義したとおりである。
本発明の第14の実施形態において、化合物は、式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VI-2)、(VII-1)、もしくは(VIII-1)で表され、またはその医薬的に許容できる塩で表され、ここで:
R6は、ハロ、オキソ、C1-4アルキル、-CN、-C(=O)R6a、-C(=O)OR6a、-C(=O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)OR6a、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、-OR6a、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、C3-4シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-4アルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、C1-3アルキル、C3-4シクロアルキル、2オキソで置換された5~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR6a、およびN(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
R6aは、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく;、そして、他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、もしくは第13の実施形態、または第8、第9、第11、第12、もしくは第13の実施形態のいずれか1つの具体例で定義される通りである。
R6は、ハロ、オキソ、C1-4アルキル、-CN、-C(=O)R6a、-C(=O)OR6a、-C(=O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)OR6a、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、-OR6a、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、C3-4シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-4アルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、C1-3アルキル、C3-4シクロアルキル、2オキソで置換された5~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR6a、およびN(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
R6aは、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく;、そして、他の変数の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、もしくは第13の実施形態、または第8、第9、第11、第12、もしくは第13の実施形態のいずれか1つの具体例で定義される通りである。
第14の具体的な実施形態において、
R6は、C1-4アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、または4~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-4アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、-OR6a、およびN(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
R6aは、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、または4~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれハロ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換され;、そして、他の変数に関する定義は第14実施形態において定義したとおりである。
R6は、C1-4アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、または4~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-4アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、-OR6a、およびN(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
R6aは、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、または4~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれハロ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換され;、そして、他の変数に関する定義は第14実施形態において定義したとおりである。
第14の実施形態の別の具体的な実施形態では、R6が以下であり:
Cl、F、Br、オキソ、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、ブチル、シクロブチル、-CH2(シクロブタン)、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CN,-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、
、-C(=O)CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、
、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、
、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NH(CH2-シクロプロパン)、-NH(シクロブタン)、-NHCH2CHF2、-NHCH2CH2OCH3、
、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)NHCH3、
、-NHS(=O)2CH3、アゼチジニル、
、-OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2OH、
、-S(=O)2CH3、-S(=O)2N(CH3)2、
、フェニル、ベンジル、又は、ピリジニル
;そして、その他の変数の定義は、第14の実施形態で定義した通りである。
Cl、F、Br、オキソ、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、ブチル、シクロブチル、-CH2(シクロブタン)、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CN,-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、
;そして、その他の変数の定義は、第14の実施形態で定義した通りである。
別のより具体的な実施形態において、R6が以下である:
F、オキソ、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2CHF2、-NHCH2CH2OCH3、-NH(シクロブチル)、-NH(CH2シクロプロピル)、
アゼチジン、-NHC(=O)NHCH3、-NHS(=O)2CH3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、または、-C(=O)CH3
;そして、その他の変数の定義は、第14の実施形態で定義した通りである。
F、オキソ、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2CHF2、-NHCH2CH2OCH3、-NH(シクロブチル)、-NH(CH2シクロプロピル)、
;そして、その他の変数の定義は、第14の実施形態で定義した通りである。
本発明の第15の実施形態では、化合物は、以下の式で表される化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり:
R4はH、C1-4アルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキルであり、C1-4アルキルおよび5~6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-3アルキル、-CN、N(R4a)2、OR4aおよびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、Hまたは-OHもしくはC1-3アルコキシで任意に置換されてもよいC1-3アルキルである;
R5は、C1-4アルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、8~10員二環式ヘテロアリール、またはC3-6シクロアルキルであり、各々は、1または2個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、-CN、-N(R6a)2、またはフェニルもしくは-OR6aで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;および
R6aは、HまたはC1-3アルキルであり;、そして、他の変数の定義は、第1の実施形態で定義したとおりである。
R4はH、C1-4アルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキルであり、C1-4アルキルおよび5~6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-3アルキル、-CN、N(R4a)2、OR4aおよびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、Hまたは-OHもしくはC1-3アルコキシで任意に置換されてもよいC1-3アルキルである;
R5は、C1-4アルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、8~10員二環式ヘテロアリール、またはC3-6シクロアルキルであり、各々は、1または2個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、-CN、-N(R6a)2、またはフェニルもしくは-OR6aで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;および
R6aは、HまたはC1-3アルキルであり;、そして、他の変数の定義は、第1の実施形態で定義したとおりである。
第15の具体的な実施形態において、
R4は、H、
または、-N(R4a)2およびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;
R4aは、HまたはC1-3アルキルである;
R5は、シクロプロピル、
または-CNまたは-N(R6a)2で任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;
R6は、-N(R6a)2またはフェニルもしくは-OR6aで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;そして
R6aは、HまたはC1-3アルキルであり;、そして、他の変数の定義は、第15の実施形態で定義したとおりである。
R4は、H、
R4aは、HまたはC1-3アルキルである;
R5は、シクロプロピル、
R6は、-N(R6a)2またはフェニルもしくは-OR6aで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;そして
R6aは、HまたはC1-3アルキルであり;、そして、他の変数の定義は、第15の実施形態で定義したとおりである。
第15の実施形態のより具体的な実施形態において、
(i)R4は、H、または、-N(R4a)2およびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;および
R5は、
であり、
または
(ii)R4は
であり
R5は-CNまたは-N(R6a)2で任意に置換されてもよいシクロプロピル、または、C1-4アルキルであり;、そして、他の変数の定義は第15の実施形態で定義した通りである。
(i)R4は、H、または、-N(R4a)2およびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;および
R5は、
または
(ii)R4は
R5は-CNまたは-N(R6a)2で任意に置換されてもよいシクロプロピル、または、C1-4アルキルであり;、そして、他の変数の定義は第15の実施形態で定義した通りである。
別のより具体的な実施形態では、R4aはHであり;そしてR6aはHまたは-CH3であり;、そして、他の変数の定義は第15の実施形態で定義したとおりである。
第15の実施形態の別の具体的な実施形態では、
R4は、H、
であり;および、
R5は、
であり;、そして、他の変数の定義は、第15実施形態で定義したとおりである。
R4は、H、
R5は、
本発明の第16の実施形態では、本発明の化合物は、例示の項に記載した化合物、例えば、化合物I-1~I-235、またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは、1~20個の炭素原子、より好ましくは1~16個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~6個の炭素原子、または1~4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-へプチル、n-オクチル、n-ノニルまたはn-デシルなどがあるがこれらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは、1~20個の炭素原子、より好ましくは1~16個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~6個の炭素原子、または1~4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-へプチル、n-オクチル、n-ノニルまたはn-デシルなどがあるがこれらに限定されない。
本明細書では、基中の炭素原子の数をプレフィックス「Cx-xx 」で規定し、xおよびxxは整数とする。例えば、「C1-4 アルキル」は、1~4個の炭素原子を有するアルキル基であり、C1-4 ハロアルキルは、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基である。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有するオレフィン性不飽和分枝または直鎖基を指す。好ましくは、アルケニルは、2~20個の炭素原子、より好ましくは2~16個の炭素原子、2~10個の炭素原子、2~6個の炭素原子、または2~4個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有する不飽和分枝または直鎖基を指す。好ましくは、アルキニルは、2~20個の炭素原子、より好ましくは2~16個の炭素原子、2~10個の炭素原子、2~6個の炭素原子、または2~4個の炭素原子を含む。アルキニル基としては、プロピニル、1-ブチニル、ヘキシニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、3~14個の炭素原子、好ましくは3~9個、より好ましくは3~8個の炭素原子の飽和または部分不飽和(ただし芳香族ではない)単環、二環または三環炭化水素基をいう。カルボシクリルには、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系が含まれる。用語「カルボシクリル」は、シクロアルキル基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3~12個の炭素原子、好ましくは3~9個、より好ましくは3~8個の炭素原子の完全飽和単環式、二環式または三環式の炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な二環式カルボシクリル基には、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルまたはビシクロ[2.2.2]オクチルなどが含まれる。例示的な三環式カルボシクリル基としては、アダマンチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で定義されるように、1つ以上のハロ基で置換されている、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。好ましくは、ハロシクロアルキルは、モノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキルまたはパーハロシクロアルキルを含むポリハロシクロアルキルであり得る。モノハロシクロアルキルは、1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有することができる。ジハロシクロアルキル基およびポリハロシクロアルキル基は、2つ以上の同じハロ基または異なるハロ基の組み合わせで置換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、3~12個の環炭素原子、好ましくは3~9個、より好ましくは3~8個の炭素原子を有する部分不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を指し、1つまたは複数の二重結合を持っている。例示的な単環式シクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的な二環式シクロアルケニル基としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エニルおよびビシクロ[2.2.2]オクト-2-エニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるように、1つ以上のハロ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、1つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、2つ以上の同じハロ基または異なるハロ基の組合せで置換され得る。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどが挙げられる。パーハロアルキルとは、すべての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルをいう。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
用語「アリール」は、6から14個の環炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素基を指す。一実施形態では、用語アリールは、6から10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基の代表例としては、フェニル(Ph)、ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
用語「アリール」は、少なくとも1つの環が芳香族であり、1つまたは2つの非芳香族炭化水素環(複数可)に融合している二環式または三環式基も指す。非限定的な例としては、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレニルおよびインダニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つがヘテロ原子であり、10個までがヘテロ原子であってもよい3~15個の環員を有する飽和または不飽和の非芳香族単環、二環または三環系を指し、ここでヘテロ原子はO、SおよびNから独立して選択され、ここでNおよびSは任意で種々の酸化状態に酸化させることができる。一実施形態において、ヘテロシクリルは、3~8員単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、6~12員の二環式である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、10~15員の三環式環系である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルには、縮合環系または架橋環系が含まれる。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、3~15個の環員を含む完全飽和単環式、二環式または三環式ヘテロシクリルを指し、そのうちの少なくとも1つはヘテロ原子であり、10個までがヘテロ原子であってもよく、ここでヘテロ原子はO、SおよびNから独立して選択され、ここでNおよびSは任意で種々の酸化状態に酸化させることができる。一実施形態において、ヘテロシクリルは、4~9員ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、[1,3]ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、I,3-ジオキサン、1,3-ジチアニル、オキサチアニル、チオモルフォリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニル。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有し、環員の少なくとも1つがヘテロ原子であり、そのうちの10個までがヘテロ原子であってもよく、ヘテロ原子がO、SおよびNから独立して選択され、NおよびSが任意で種々の酸化状態に酸化されることができる3~15の環員を含む部分不飽和単環、二環または三環ヘテロシクリルを指す。一実施形態において、ヘテロシクリルは、4~7員ヘテロシクロアルケニルである。ヘテロシクロアルケニルの例としては、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリル、2-ピラゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロ-ジヒドロ-フリル基、ジヒドロ-チエニルおよびジヒドロ-チオピラン-イルである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、5~14員の単環、二環、または三環系を指し、N、OまたはSから独立して選択される1~10のヘテロ原子を有し、ここでNおよびSは任意で種々の酸化状態に酸化され得、環系中の少なくとも1つの環は芳香族である。一実施形態において、ヘテロアリールは、5~6員単環式複素芳香環(「5~6員ヘテロアリール」とも称する)である。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。別の実施形態では、ヘテロアリールは、8~10員二環式複素芳香環(「8~10員二環式ヘテロアリール」とも称する)である。二環式ヘテロアリール基の例としては、以下が含まれる:キノリニル、キノザリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリドプリミジニル、ピリドピラジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、アザインドリル、プリン、イミダゾピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンザミダゾリル、キノリニル。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル-O-を指し、ここでアルキルは本明細書で上に定義した通りである。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約1~6個の炭素原子、より好ましくは約1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する「二環式」または「二環式環系」という用語は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含み得る。
用語「縮合環系」は、本明細書で使用する場合、片側を共有するカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環から独立して選択される2または3の環(好ましくは2環)を有する環系である。 縮合環系は、4~15の環員を有してよく、好ましくは5~10の環員を有してもよい。縮合環系の例としては、オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、およびデカヒドロイソキノリニル)が挙げられる。
本明細書で使用する用語「架橋環系」は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であって、環の2つの隣接しない原子が1つ以上の(好ましくは1~3個の)原子によって連結(橋かけ)されている環系である。架橋環系は、環系内に2つ以上の橋を有してもよい(例えば、アダマンチル)。架橋環系は、6~10個の環員、好ましくは7~10個の環員を有することができる。架橋環系の例としては、アダマンチル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,5S)-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが含まれる。より好ましくは、架橋環系は、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、およびビシクロ[2.2.2]オクタニルからなる群から選択される。
本明細書で使用する用語「スピロ環系」は、それぞれが独立してカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される2つの環を有する環系であって、2つの環構造は共通に1つの原子を有する。スピロ環系は、5~14個の環構成員を有する。スピロ環系の例としては、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、スピロペンタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[2.3]ヘキサニル及び2,8-ジアザスピロ[4.5]デカナルが含まれる。
本明細書で使用する用語「スピロヘテロシクロアルキル」は、それが結合している基と共通する1つの環原子を有するヘテロシクロアルキルをいう。スピロヘテロシクロアルキル基は、3~15個の環構成員を有し得る。好ましい実施形態では、スピロヘテロシクロアルキルは、炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される3から8個の環原子を有し、単環式である。
本明細書で提供される化合物が、安定な無毒の酸塩または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、薬学的に許容できる塩としての化合物の調製および投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、クエン酸、マロネート、タルタレート、コクシネート、ベンゾエート、アスコベート、α-ケトグルタレート、またはα-グリセロホスフェイトである。また、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩などを含む無機塩も形成されることがある。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順で得ることができ、例えば、アミンなどの十分に塩基性のある化合物を、生理学的に許容されるアニオンを生成させる適切な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作ることができる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩としては、限定されるものではないが、第1級、第2級、第3級アミンなどの塩が含まれ、例えば、以下が挙げられる:アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または、アミン上の置換基の少なくとも2つが異なり、且つ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル等であってよい混合ジ-およびトリ-アミン。また、2つまたは3つの置換基が、アミノ窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはN-エチルピペリジンなどが含まれる。他のカルボン酸誘導体も有用であり得、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドを含むカルボン酸アミドなどが挙げられる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に1つまたは複数の非対称中心を含むことができる。本開示に従って、立体化学を指定しない任意の構造は、純粋または実質的に純粋な形態のすべての様々な立体異性体(例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)、ならびにそれらの混合物(ラセミ混合物、またはエナンチオマーに富む混合物など)を包含するものと理解されたい。このような光学活性体を調製する方法(例えば、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成による、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離)は、当技術分野で周知である。
化合物の特定の立体異性体が名称または構造で描かれている場合、化合物の立体化学的純度は少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、 99.5% または 99.9% である。「立体化学的純度」とは、すべての立体異性体の合計重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
化合物の特定のエナンチオマーが名称または構造で描かれている場合、化合物の立体化学的純度は少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、 99.5% または 99.9% である。"立体化学的純度 "とは、すべての立体異性体の合計重量に対する所望のエナンチオマーの重量パーセントを意味する。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、命名または描写された構造が複数の立体異性体(例えば、ジアステレオマー対のように)を包含する場合、包含された立体異性体の1つまたは包含された立体異性体の任意の混合物が含まれると理解されたい。さらに、命名されたまたは描写された立体異性体の立体異性体純度が少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%または99.9%であることが理解されるであろう。立体異性体純度は、すべての立体異性体の合計重量に対する、名称または構造によって包含される所望の立体異性体の重量パーセントである。
開示された化合物が、立体化学を示すことなく、構造によって命名または描写され、化合物が1つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、純粋または実質的に純粋な形態の化合物の1つのエナンチオマー、およびそれらの混合物(例えば、化合物のラセミ混合物およびその対応の光学異性体と比較して1つのエナンチオマーに富む混合物など)を含むと理解されたい。
開示された化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名または描写され、例えば、化合物が少なくとも2つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、純粋または実質的に純粋な形態の1つの立体異性体、ならびにそれらの混合物(立体異性体の混合物、および1以上の立体異性体が他の立体異性体と比較して富んでいる立体異性体の混合物等)を包含すると理解されたい。
開示された化合物は互変異性体で存在することがあり、混合物および個別の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は、多形性を示すことがある。
また、分子式は同じでも、原子の結合の性質や順序、空間における原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることを理解されたい。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロピソマーなど、「立体異性体」と呼ばれる。本開示の化合物は、1つまたは複数の非対称中心を有し得る;したがって、そのような化合物は、各非対称中心における個々の(R)-または(S)-立体異性体として、またはその混合物として製造され得る。別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、すべての立体異性体およびこれらの混合物、ラセミ体またはその他を含むことを意図している。構造中に1つのキラル中心が存在するが、その中心について特定の立体化学が示されていない場合、両方のエナンチオマーは、個別にまたはエナンチオマーの混合物として、その構造によって包含される。構造中に2つ以上のキラル中心が存在するが、その中心について特定の立体化学が示されていない場合、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマーは、個々にまたは混合物として、その構造によって包含される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野でよく知られている。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の重水素化化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本明細書に記載される化合物は、METTL3調節活性を有する。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、METTL3阻害活性を有する。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択的なMETTL3阻害剤である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、タンパク質アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)などの他のタンパク質標的に対する阻害活性より高い、METTL3に対する阻害活性を有する。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、PRMT5に対する阻害活性よりも少なくとも2、3、5、10、15、20、30、40、50、75、100、200、400または1000倍大きいMETTL3阻害活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のMETTL3阻害剤は、1μM未満、750nM未満、500nM未満、250nM未満、または100nM未満のIC50 値を有する。
本明細書で使用する場合、「METTL3調節活性」とは、インビボまたはインビトロでMETTL3活性の検出可能な変化(例えば、実施例に記載の、及び、当該分野で知られているバイオアッセイなどの所与のアッセイにより測定され、METTL3活性の少なくとも10%の増加または減少)を誘導する化合物または組成物の能力をいう。METLL3活性の減少は、METTL3阻害活性である。
使用方法
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量対象に投与することを含む、対象におけるMETTL3活性の阻害に応答する疾患または障害を治療する方法を開示する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量対象に投与することを含む、対象におけるMETTL3活性の阻害に応答する疾患または障害を治療する方法を開示する。
一実施形態において、疾患または障害は、感染症、例えば、ウイルス感染症である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、RNAウイルスまたはレトロウイルスによって引き起こされる。ウイルス感染の例としては、デング熱、黄熱病、日本脳炎、ジカウイルス、エボラウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)、狂犬病、HIV、インフルエンザ、C型肝炎、E型肝炎、西ナイル熱、ポリオ、麻疹、COVID-19、および中東呼吸器症候群(MERS-CoV)があるが、これらに限定されない。
一実施形態において、疾患または障害は、癌である。
用語「癌」には、細胞の異常な増殖や成長を伴う疾患や障害が含まれる。
いくつかの実施形態において、癌は、膠芽腫、白血病、胃癌、前立腺癌、結腸直腸癌(colorectal cancer)、子宮内膜癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、食道/上部消化管癌、NHL、多発性骨髄腫、中皮腫及び肉腫から選択される。
特定の実施形態において、癌は急性骨髄性白血病である。
本明細書で使用される場合、用語「対象」および「患者」は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ペット(例えば、犬、猫など)、家畜動物(例えば、牛、豚、馬、羊、山羊など)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療する」または「処置」という用語は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを指す。効果は治療的であり得、これは、以下の結果のうち1以上を、部分的または実質的に達成することを含む:疾患、障害または症候群の程度を部分的にまたは完全に低減すること、障害に関連する臨床症状または指標を改善(ameliorating or improving)すること、または疾患、障害または症候群の進行の可能性を遅延、抑制または低下させること。
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の、対象に投与される有効量は、10μg~500mgであり得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳類に投与することは、任意の適切な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、体内、表在、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または眼球内投与することを含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、哺乳動物の体内または体表面で本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に代謝する化合物を哺乳動物に局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、体内、表在、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内または眼球内投与することも含む。
したがって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体のような薬学的に許容されるビークルと組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは、硬殻または軟殻のゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食品に直接組み入れられることができる。経口治療投与のためには、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を1つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、頬錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップまたはウエハースなどの形態で使用できる。このような組成物および調製物は、少なくとも約0.1%の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、もちろん変化させてもよく、都合に応じて、所定の単位剤形の重量の約2~約60%の間であってもよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるようなものとすることができる。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等には、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、リン酸二カルシウム等の賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、あるいはスクロース、果糖、乳糖、アスパルテーム等の甘味剤、香味剤等の添加剤を含めることができる。
本発明の化合物はまた、注入または注射により静脈内または腹腔内に投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、任意に非毒性の界面活性剤と混合して調製することができる。
注射用または注入用の例示的な医薬剤形には、無菌の注射用または注入用の溶液または分散液の即席調製に適合した、有効成分を含む無菌の水溶液または分散液または無菌の粉末が含まれ得る。いずれの場合も、最終的な剤形は、無菌で、流動性があり、製造および保存の条件下で安定であるべきである。
無菌注射液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分と一緒に取り込み、次いでフィルター滅菌を行うことによって調製することができる。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり得、これにより、活性成分の粉末と、以前に無菌濾過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分とを得ることができる。
例示的な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微細に分割された固体を挙げることができる。有用な液体担体としては、水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、その中で、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が、任意に非毒性の界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで溶解または分散され得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのin vitro活性、およびin vivo活性を比較することにより決定することができる。マウス、および他の動物における有効用量をヒトに外挿するための方法は、当技術分野で知られている;例えば、米国特許番号第4,938,949号に記載されており、この内容は参照によりその全体が組み込まれる。
治療における使用に必要な、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の塩のみならず、投与経路、治療される状態の性質、および患者の年齢および状態によって変化し得、最終的には、付添いの医師または臨床医の裁量で決定され得る。しかしながら、一般に、用量は、1日当たり約0.1~約10mg/kgの体重の範囲であり得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、都合に応じて、単位剤形で投与することができ;例えば、単位剤形あたり0.01~10mg、または0.05~1mgの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、5mg/kg以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、単回投与または適切な間隔で投与される分割投与として都合に応じて提示され得る。
開示された方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット、および本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載の化合物またはその薬学的許容塩を含む組成物を細胞または被験体に投与することを説明できる教示資料を含み得る。これは、当業者に知られているキットの他の実施形態、例えば、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または組成物を細胞または被験体に投与する前に、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を溶解または懸濁するための(無菌などの)溶剤を含むキットを含むように解釈されるべきである。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトであり得る。
実施例
機器詳細(および条件)
1. 1H NMRまたは19 F NMR、NOESYスペクトルは、Bruker AV 400で記録した。
2. LCMS測定は、Agilent 1200 HPLC/6100 SQ Systemを用い、以下の条件で実施した:
機器詳細(および条件)
1. 1H NMRまたは19 F NMR、NOESYスペクトルは、Bruker AV 400で記録した。
2. LCMS測定は、Agilent 1200 HPLC/6100 SQ Systemを用い、以下の条件で実施した:
メソッドA:移動相:A:水(0.01%TFA) B:アセトニトリル(0.01%TFA);グラジェント相:1.4分以内に5%Bから95%B、1.6分で95%B(合計ランタイム:3分);流速:2.0 mL/分; カラム:SunFire C18、4.6*50mm、3.5μm、カラム温度:40 ℃.検出器ADC ELSD、DAD(214 nmおよび254 nm)、ES-API。
メソッドB:移動相:A:水(10mM NH4 HCO3 ) B:アセトニトリル;グラジエント相:1.4分以内に5%から95%B、1.6分で95%B(合計ランタイム:3分);流量:2.0 mL/min; カラム:XBridge C18,4.6*50mm, 3.5um; カラム温度:40 ℃.検出器ADC ELSD、DAD(214 nmおよび254 nm)、MSD(ES-API)。
3. HPLCはAgilent LC 1200シリーズで行った。
メソッドA:移動相:A:水(0.01%TFA) B:アセトニトリル(0.01%TFA);グラジェント相:9.5分以内に5%Bから95%Bへ、5分で95%Bへ(合計ランタイム:14.5分);流量1.0 mL/min; カラム:SunFire C18、4.6*100mm、3.5μm、カラム温度:40 ℃.検出器ADC ELSD、DAD(214 nmおよび254 nm)、ES-API。
4. Prep-HPLC:
機器 :ギルソン281(PHG-009)
カラム: Xtimate Prep C18 10μm 21.2×250 mm
メソッドA:移動相:A:水(0.01%FA) B:アセトニトリル
メソッドB:移動相:A:水(10mmol NH4HCO3);B:アセトニトリル
流量(ml/min): 30.00
検出波長(nm):214/254.
機器 :ギルソン281(PHG-009)
カラム: Xtimate Prep C18 10μm 21.2×250 mm
メソッドA:移動相:A:水(0.01%FA) B:アセトニトリル
メソッドB:移動相:A:水(10mmol NH4HCO3);B:アセトニトリル
流量(ml/min): 30.00
検出波長(nm):214/254.
中間体の合成
1. 中間体Aの合成スキーム
1. 中間体Aの合成スキーム
1.1 化合物2の合成
N2 下、無水MeCN(2L、全5V)中の5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(189 g, 0.79 mol, 0.9 eq)の溶液に、BSA(194 ml, 0.79 mol, 1 eq)を室温で添加した。15分間撹拌した後、(2S,3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾアート1(400 g, 0.79 mol, 1 eq)およびTMSOTf(144 ml, 0.79 mol, 1 eq)が加えられた。混合物を80℃に加熱し、3時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(2L)およびsat.NaHCO3 溶液(1L)を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製(シリカゲル;ヘキサン中20-25%EtOAcで溶出)して、(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートをオフホワイト固体(300g、56%)として得た。ESI LCMS m/z = 677 (M+2), 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 16.9, 7.8 Hz, 4H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (dq, J = 25.2, 7.7 Hz, 6H), 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 27.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H).
N2 下、無水MeCN(2L、全5V)中の5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(189 g, 0.79 mol, 0.9 eq)の溶液に、BSA(194 ml, 0.79 mol, 1 eq)を室温で添加した。15分間撹拌した後、(2S,3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾアート1(400 g, 0.79 mol, 1 eq)およびTMSOTf(144 ml, 0.79 mol, 1 eq)が加えられた。混合物を80℃に加熱し、3時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(2L)およびsat.NaHCO3 溶液(1L)を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製(シリカゲル;ヘキサン中20-25%EtOAcで溶出)して、(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートをオフホワイト固体(300g、56%)として得た。ESI LCMS m/z = 677 (M+2), 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 16.9, 7.8 Hz, 4H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (dq, J = 25.2, 7.7 Hz, 6H), 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 27.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H).
1.2 化合物3の合成
DMSO(2 L, 6.66 V)中の2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート2(300 g, 0.44 mol, 1eq)溶液に、DIPEA(80 g, 0.61 mol, 1.4 eq)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(89 g, 0.52 mol, 1.2 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物を110℃までゆっくり加熱し、3時間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(3500 mL)中に注いだ。析出した固体を濾過によって集め、フィルターケーキを水(1L)で洗浄した。次いで、湿ったフィルターケーキをEtOAc(1L)に溶解し、溶液を水(1L)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、真空中で濃縮して、(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートをオフホワイト固体(350g、98%)として得られた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ESI LCMS m/z = 808 (M+2). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 13.5, 7.6 Hz, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 6.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H).
DMSO(2 L, 6.66 V)中の2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート2(300 g, 0.44 mol, 1eq)溶液に、DIPEA(80 g, 0.61 mol, 1.4 eq)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(89 g, 0.52 mol, 1.2 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物を110℃までゆっくり加熱し、3時間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(3500 mL)中に注いだ。析出した固体を濾過によって集め、フィルターケーキを水(1L)で洗浄した。次いで、湿ったフィルターケーキをEtOAc(1L)に溶解し、溶液を水(1L)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、真空中で濃縮して、(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエートをオフホワイト固体(350g、98%)として得られた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ESI LCMS m/z = 808 (M+2). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 13.5, 7.6 Hz, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 6.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 3H).
1.3 化合物4の合成
THF(3 L)および水(500 mL)中の(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾアート3(350 g, 0.44 mol, 1 eq)溶液に、LiOH(225 g, 5.35 mol, 12 eq)を添加した。添加の完了後、反応混合物を45℃で3時間攪拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、混合物をEtOAc(2×1L)で抽出した。有機抽出物は、sat.NaHCO3 (1L)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサンでトリチュレートし、ろ過によって単離し、45℃のオーブンで乾燥して(2R、3R,4S,5R)-2-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールをオフホワイト固体(210g、98 %)として得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ESI LCMS m/z = 495 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 2H).
THF(3 L)および水(500 mL)中の(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾアート3(350 g, 0.44 mol, 1 eq)溶液に、LiOH(225 g, 5.35 mol, 12 eq)を添加した。添加の完了後、反応混合物を45℃で3時間攪拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、混合物をEtOAc(2×1L)で抽出した。有機抽出物は、sat.NaHCO3 (1L)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサンでトリチュレートし、ろ過によって単離し、45℃のオーブンで乾燥して(2R、3R,4S,5R)-2-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオールをオフホワイト固体(210g、98 %)として得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ESI LCMS m/z = 495 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 2H).
1.4 中間体Aの合成
THF(2150 mL, 10V)中の(2R,3R,4S,5R)-2-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3、4-ジオール4(215g、0.44 mol, 1 eq)溶液に、室温で2,2-ジメトキシプロパン(267 mL, 2.17 mol, 5 eq)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8.3 g, 0.044 mol, 0.1 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。次に、この混合物をsat.NaHCO3 溶液(3 L)で希釈し、EtOAc(2 x 1.5 L)で抽出した。有機抽出物をブライン(1000mL)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:DCM(7:3)中の10~20%のEtOAcで溶出する)で精製し、((3aR,4R,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]dioxol4-イル)メタノール(中間体A,130g,56%)を得た。ESI LCMS m/z = 537 (M+2). 1H NMR (DMSO): 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.35 (m, 2H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.28 - 4.98 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 51.2, 1.4 Hz, 6H), 3.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (s, 4H).
THF(2150 mL, 10V)中の(2R,3R,4S,5R)-2-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3、4-ジオール4(215g、0.44 mol, 1 eq)溶液に、室温で2,2-ジメトキシプロパン(267 mL, 2.17 mol, 5 eq)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(8.3 g, 0.044 mol, 0.1 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。次に、この混合物をsat.NaHCO3 溶液(3 L)で希釈し、EtOAc(2 x 1.5 L)で抽出した。有機抽出物をブライン(1000mL)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:DCM(7:3)中の10~20%のEtOAcで溶出する)で精製し、((3aR,4R,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]dioxol4-イル)メタノール(中間体A,130g,56%)を得た。ESI LCMS m/z = 537 (M+2). 1H NMR (DMSO): 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.35 (m, 2H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.28 - 4.98 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 51.2, 1.4 Hz, 6H), 3.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (s, 4H).
2. 中間体Bの合成スキーム
2.1 化合物2の合成
メタノール(1200 mL)中のデオキシリボース(100 g, 0.746 mol, 1 eq)の溶液に、室温でメタノール(200 mL)中の1 % HClを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。その後、NaHCO3 (40g)を加え、得られた懸濁液を30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、(2R,3S,5S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロフラン-3-オールをオレンジ色の油として得た(110g,100%)。
メタノール(1200 mL)中のデオキシリボース(100 g, 0.746 mol, 1 eq)の溶液に、室温でメタノール(200 mL)中の1 % HClを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。その後、NaHCO3 (40g)を加え、得られた懸濁液を30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、(2R,3S,5S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロフラン-3-オールをオレンジ色の油として得た(110g,100%)。
2.2 化合物3の合成
ピリジン(660 mL)中の(2R,3S,5S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロフラン-3-オール1(110 g, 0.746 mol, 1 eq)の溶液に、0℃で塩化p-トルオイル(247.4 g, 1.6 mol, 2.15 eq)を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに16時間攪拌した。水(1L)を加え、混合物をDCM(3×300mL)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3 溶液(2x 500 mL)、2N HCl(2 x 500 mL)、ブライン(500 mL)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、真空中で濃縮して、(2R,3S,5S)-5-メトキシ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートをブラウンオイル(253 g,89%)として得た。
ピリジン(660 mL)中の(2R,3S,5S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロフラン-3-オール1(110 g, 0.746 mol, 1 eq)の溶液に、0℃で塩化p-トルオイル(247.4 g, 1.6 mol, 2.15 eq)を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに16時間攪拌した。水(1L)を加え、混合物をDCM(3×300mL)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3 溶液(2x 500 mL)、2N HCl(2 x 500 mL)、ブライン(500 mL)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、真空中で濃縮して、(2R,3S,5S)-5-メトキシ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートをブラウンオイル(253 g,89%)として得た。
2.3 化合物4の合成
酢酸(393 mL)中の(2R,3S,5S)-5-メトキシ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエート(250 g, 0.65 mol, 1 eq)の溶液に、酢酸中の飽和HCl(塩化アセチルと酢酸を用いて)(618 mL)の新鮮な溶液を、室温でゆっくりと添加した。添加終了後、さらに塩化アセチル(50mL)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物をさらに30分間撹拌し、その際、無色の沈殿物が形成され、それを濾過により分離して、(2R,3S,5R)-5-クロロ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートを無色固体として得た(145g、58%)。LCMS:407 (M+18).1H NMR (400MHz, CDCl3 ) :8.10 - 7.84 (m, 5H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 7.4, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 15.0, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.2, 1.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
酢酸(393 mL)中の(2R,3S,5S)-5-メトキシ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエート(250 g, 0.65 mol, 1 eq)の溶液に、酢酸中の飽和HCl(塩化アセチルと酢酸を用いて)(618 mL)の新鮮な溶液を、室温でゆっくりと添加した。添加終了後、さらに塩化アセチル(50mL)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物をさらに30分間撹拌し、その際、無色の沈殿物が形成され、それを濾過により分離して、(2R,3S,5R)-5-クロロ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートを無色固体として得た(145g、58%)。LCMS:407 (M+18).1H NMR (400MHz, CDCl3 ) :8.10 - 7.84 (m, 5H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 7.4, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 15.0, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.2, 1.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
2.4 化合物5の合成
無水MeCN(1.8L)中のKOH粉末(52g, 0.926 mol, 2 eq)およびトリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(7.5 g, 0.023 mol, 0.05 eq)のサスペンションを15分間N2 下でバブリングして脱気した。 5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (107.6 g, 0.463 mol, 1 eq) を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次に、無水MeCN(1800mL)中の(2R,3S,5R)-5-クロロ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾアート3(180g,0.463mol,1eq)の溶液を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(5L)で希釈し、その化合物をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄しで洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配溶出0~25 % EtOAc: ヘキサン + DCM (7:3))により、(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートをオフホワイト固体(170g、62.8 %)を得た。
:608(M+23)。1H NMR (400MHz, CDCl3 ):8.62 (s, 1H), 8.07 - 7.86 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 6.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.75 (td, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
無水MeCN(1.8L)中のKOH粉末(52g, 0.926 mol, 2 eq)およびトリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(7.5 g, 0.023 mol, 0.05 eq)のサスペンションを15分間N2 下でバブリングして脱気した。 5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (107.6 g, 0.463 mol, 1 eq) を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次に、無水MeCN(1800mL)中の(2R,3S,5R)-5-クロロ-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾアート3(180g,0.463mol,1eq)の溶液を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(5L)で希釈し、その化合物をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄しで洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配溶出0~25 % EtOAc: ヘキサン + DCM (7:3))により、(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートをオフホワイト固体(170g、62.8 %)を得た。
:608(M+23)。1H NMR (400MHz, CDCl3 ):8.62 (s, 1H), 8.07 - 7.86 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 6.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.75 (td, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
2.5 化合物6の合成
DMSO(1400 mL)中の(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル4-メチルベンゾエート(140g, 0.24 mol, 1 eq)溶液に、DIPEA(40.2 g, 0.31 mol, 1.3 eq)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(52 g, 0.31 mol, 1.3 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくりと80℃にし、16時間攪拌した。その後、混合物を水(3000mL)で希釈し、化合物をDCM(3×500mL)で抽出した。有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、減圧下で濃縮して、(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((( 4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートを黄色オイル(155g、90%)として得た。 LC-MS:715(M+1)。1H NMR (400MHz, CDCl3 ):8.36 (s, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (td, J = 3.8, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
DMSO(1400 mL)中の(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル4-メチルベンゾエート(140g, 0.24 mol, 1 eq)溶液に、DIPEA(40.2 g, 0.31 mol, 1.3 eq)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(52 g, 0.31 mol, 1.3 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくりと80℃にし、16時間攪拌した。その後、混合物を水(3000mL)で希釈し、化合物をDCM(3×500mL)で抽出した。有機層をブライン(1L)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、減圧下で濃縮して、(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((( 4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエートを黄色オイル(155g、90%)として得た。 LC-MS:715(M+1)。1H NMR (400MHz, CDCl3 ):8.36 (s, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (td, J = 3.8, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
2.6 中間体Bの合成
THF(1240 mL)および水(310 mL)中の(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエート(155 g, 0.216 mol, 1 eq)溶液に、LiOH(45.5 g, 1.08 mol, 5 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水(1L)で希釈し、DCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3 溶液(500 mL)、ブライン(500 mL)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル.DCM中0~8%MeOHで溶出)で精製し、(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(中間体B)を淡黄色の固体(100g、96%)として得た。LCMS:479 (M+1).1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.17 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84, 3.78 (m, 1H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 2.45 (td, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H).
THF(1240 mL)および水(310 mL)中の(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゾエート(155 g, 0.216 mol, 1 eq)溶液に、LiOH(45.5 g, 1.08 mol, 5 eq)を添加した。添加完了後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水(1L)で希釈し、DCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3 溶液(500 mL)、ブライン(500 mL)で洗浄し、Na2 SO4 上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル.DCM中0~8%MeOHで溶出)で精製し、(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(中間体B)を淡黄色の固体(100g、96%)として得た。LCMS:479 (M+1).1H NMR(400MHz、DMSO-d6):8.17 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84, 3.78 (m, 1H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 2.45 (td, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H).
化合物の合成
A. 一般的な方法A
A. 一般的な方法A
実施例1:化合物I-1の合成スキーム
1.1 化合物2の合成
デスマーチン(7.33g、17.3mmol)を、DCM(50 mL)中の[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]メタノール(1,中間体A,3.1 g, 5.79 mmol)の溶液に追加し、反応混合物を室温で36時間攪拌した。混合物を水(300 mL)で希釈し、DCM(120 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60 mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、60g、DCM/MeOH:0~30%)で目的化合物(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 (2.80 g, 5.09 mmol)を黄色固体として得た。ESI LCMS m/z = 549.2 [M+1]+ .
デスマーチン(7.33g、17.3mmol)を、DCM(50 mL)中の[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]メタノール(1,中間体A,3.1 g, 5.79 mmol)の溶液に追加し、反応混合物を室温で36時間攪拌した。混合物を水(300 mL)で希釈し、DCM(120 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60 mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、60g、DCM/MeOH:0~30%)で目的化合物(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 (2.80 g, 5.09 mmol)を黄色固体として得た。ESI LCMS m/z = 549.2 [M+1]+ .
1.2 化合物4の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(200mg、364μmol) 、tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(182mg、909μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(140mg、1.09mmol)をDMF(3mL)中で混合した。次に、HATU (278 mg, 728 μmol)をその溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(60mL)で希釈し、EA(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、12g、EA/PE:0~100%)で精製し、目的化合物tert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg、232μmol)を黄色オイルとして得た。 ESI LCMS m/z = 375.0 [M/2+1]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(200mg、364μmol) 、tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(182mg、909μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(140mg、1.09mmol)をDMF(3mL)中で混合した。次に、HATU (278 mg, 728 μmol)をその溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(60mL)で希釈し、EA(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、12g、EA/PE:0~100%)で精製し、目的化合物tert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg、232μmol)を黄色オイルとして得た。 ESI LCMS m/z = 375.0 [M/2+1]+ .
1.3 化合物6の合成
tert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン -7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg,232μmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(90.7 mg, 436 μmol)、パラジウム(2+)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド(15.3 mg, 21.8 μmol)およびNa2 CO 3(46.2 mg, 436 μmol)をTHF/H2O(4mL)中で混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で75℃で12時間撹拌した。減圧下で抽出液を除去し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、12g、EA/PE:0~50%)で精製し、目的化合物tert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1 -カルボン酸塩 (40.0 mg, 54.5 μmol)を黄色オイルとして得た。ESI LCMS m/z = 733.3 [M+1]+ .
tert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン -7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg,232μmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(90.7 mg, 436 μmol)、パラジウム(2+)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド(15.3 mg, 21.8 μmol)およびNa2 CO 3(46.2 mg, 436 μmol)をTHF/H2O(4mL)中で混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で75℃で12時間撹拌した。減圧下で抽出液を除去し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ、12g、EA/PE:0~50%)で精製し、目的化合物tert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1 -カルボン酸塩 (40.0 mg, 54.5 μmol)を黄色オイルとして得た。ESI LCMS m/z = 733.3 [M+1]+ .
1.4 化合物I-1の合成
DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1 -カルボン酸塩(40 mg, 54.5μmol)に、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3mLの7M NH3でpH=8まで中和し、次いで濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-(ピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド (5.70 mg, 12.8μmol) を薄い黄色固体として得た。LC-MS m/z = 443.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.70 (dd, J = 42.5, 11.5 Hz, 2H), 1.37-1.21 (m, 2H).
DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1 -カルボン酸塩(40 mg, 54.5μmol)に、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3mLの7M NH3でpH=8まで中和し、次いで濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-(ピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド (5.70 mg, 12.8μmol) を薄い黄色固体として得た。LC-MS m/z = 443.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.70 (dd, J = 42.5, 11.5 Hz, 2H), 1.37-1.21 (m, 2H).
実施例2:化合物I-10の合成スキーム
2.1 化合物3の合成
1,4-ジオキサン20 mL中の2-(アゼチジン-1-イル)-7-ブロモキノリン(500mg, 1.9 mmol)、(2,4-ジメトキシフェニル)メタナミン(476 mg, 2.85 mmol)、Cs2 CO3 (1.85 g, 5.7 mmol)、x-Phos(180 mg, 0.38 mmol)、Pd2 (dba)3 (347 mg, 0.38 mmol)の混合物を、N2 下、95℃に2h加熱した。次に、50 mLの水を上記の反応混合物に加え、EA(100 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、濾過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液(PEEA:2 1)で精製し、黄色固体として2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)キノリン-7-アミン(450 mg, 1.29 mmol)を得た。ESI LCMS m/z = 350 [M+1]+ .
1,4-ジオキサン20 mL中の2-(アゼチジン-1-イル)-7-ブロモキノリン(500mg, 1.9 mmol)、(2,4-ジメトキシフェニル)メタナミン(476 mg, 2.85 mmol)、Cs2 CO3 (1.85 g, 5.7 mmol)、x-Phos(180 mg, 0.38 mmol)、Pd2 (dba)3 (347 mg, 0.38 mmol)の混合物を、N2 下、95℃に2h加熱した。次に、50 mLの水を上記の反応混合物に加え、EA(100 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、濾過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液(PEEA:2 1)で精製し、黄色固体として2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)キノリン-7-アミン(450 mg, 1.29 mmol)を得た。ESI LCMS m/z = 350 [M+1]+ .
2.2 化合物4の合成
TFA4mL中の2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)キノリン-7-アミン(450mg, 1.29 mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中7M NH3 で中和してPH=8にし、濃縮して2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(180 mg, 0.904 mmol)を黄色固体として得た。収率:70%、ESI LCMS m/z = 200 [M+1]+ .
TFA4mL中の2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)キノリン-7-アミン(450mg, 1.29 mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中7M NH3 で中和してPH=8にし、濃縮して2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(180 mg, 0.904 mmol)を黄色固体として得た。収率:70%、ESI LCMS m/z = 200 [M+1]+ .
2.3 化合物6の合成
塩化メチレン(2mL)中の2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(180mg,0.904mmol)溶液に、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(495mg、0.904 mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウム ヨウ化物(459 mg, 1.8 mmol)およびトリエチルアミン(540 mg, 5.4 μmol)を加え、60℃で18時間撹拌した。 LC-MS分析から反応がうまくいっていることがわかった。次に、上記の反応物に水30 mLを加え、EA (100 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶離液:(PE/EA:1/2)とし、(3aS,4S,6R,6aR)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル)-6-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (200 mg, 0.27mmol)を黄色固体として得た。収率:30%、ESI LCMS m/z = 730 [M+1]+ .
塩化メチレン(2mL)中の2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(180mg,0.904mmol)溶液に、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(495mg、0.904 mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウム ヨウ化物(459 mg, 1.8 mmol)およびトリエチルアミン(540 mg, 5.4 μmol)を加え、60℃で18時間撹拌した。 LC-MS分析から反応がうまくいっていることがわかった。次に、上記の反応物に水30 mLを加え、EA (100 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶離液:(PE/EA:1/2)とし、(3aS,4S,6R,6aR)-N-(2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル)-6-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (200 mg, 0.27mmol)を黄色固体として得た。収率:30%、ESI LCMS m/z = 730 [M+1]+ .
2.4 化合物7の合成
テトラヒドロフラン(5mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ }-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミドのA溶液に、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(102mg,491μmol)、水(2 mL)中の炭酸ナトリウム(129mg,1.22 mmol)、パラジウム(2+)ビス(エタン)メタンビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド(38.2 mg, 49.1 μmol)をrtで加えた後、混合物を60℃で18時間、N2 下で混ぜた。LC-MS分析により、反応がうまくいったことを示した。混合物を水(40 mL)で希釈し、EA(40 mL × 3)で抽出した。有機層を分離し、H2O (40 mL) およびブライン (30 mL) で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2 SO4 )、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶離液:(DCM:MeOH=10:1)とし、(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5- (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][ 1,3]ジオキソール-4-カルボキサミドを得た(150 mg,204 umol)。収率 :83%, ESI LCMS m/z = 732 [M+1]+ .
テトラヒドロフラン(5mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ }-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミドのA溶液に、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(102mg,491μmol)、水(2 mL)中の炭酸ナトリウム(129mg,1.22 mmol)、パラジウム(2+)ビス(エタン)メタンビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド(38.2 mg, 49.1 μmol)をrtで加えた後、混合物を60℃で18時間、N2 下で混ぜた。LC-MS分析により、反応がうまくいったことを示した。混合物を水(40 mL)で希釈し、EA(40 mL × 3)で抽出した。有機層を分離し、H2O (40 mL) およびブライン (30 mL) で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2 SO4 )、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶離液:(DCM:MeOH=10:1)とし、(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5- (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][ 1,3]ジオキソール-4-カルボキサミドを得た(150 mg,204 umol)。収率 :83%, ESI LCMS m/z = 732 [M+1]+ .
2.5 化合物I-10の合成:
(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5- (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][ 1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(150mg、204μmol)およびトリフルオロ酢酸(6mL)の混合物を、室温で8時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOH中7M NH3 で中和してPH:8、その後濃縮し、残渣をPre-HPLCで精製し、目的の(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-カルボキサミド(38.4 mg, 70.9 μmol)を白色固体として得た。ESI LCMS m/z = 542.22 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H).
(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5- (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][ 1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(150mg、204μmol)およびトリフルオロ酢酸(6mL)の混合物を、室温で8時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOH中7M NH3 で中和してPH:8、その後濃縮し、残渣をPre-HPLCで精製し、目的の(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-カルボキサミド(38.4 mg, 70.9 μmol)を白色固体として得た。ESI LCMS m/z = 542.22 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H).
B. 一般的な方法B
実施例3:化合物I-17の合成スキーム
3.1 化合物4の合成
ジオキサン(40mL)中の(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール(1、中間体B、5g、10.4mmol)溶液に、1H-ピラゾール(2、4.83g,70.9 mmol)、リン酸三カリウム(8.6 g, 40.5 mmol)、(1S,2S)-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(3, 1.6 g, 11.2 mmol)およびCuI (2.5 g, 13.1 mmol)をrtで加えて120℃、40時間撹拌した。反応が良好であるとLC-MS分析により確認した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/9)で精製し、(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール(4、4.77 g, 10.2 mmol)を茶色固体として得た。ESI LCMS m/z = 467.1 [M+1]+ .
ジオキサン(40mL)中の(2R,3S,5R)-5-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール(1、中間体B、5g、10.4mmol)溶液に、1H-ピラゾール(2、4.83g,70.9 mmol)、リン酸三カリウム(8.6 g, 40.5 mmol)、(1S,2S)-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(3, 1.6 g, 11.2 mmol)およびCuI (2.5 g, 13.1 mmol)をrtで加えて120℃、40時間撹拌した。反応が良好であるとLC-MS分析により確認した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/9)で精製し、(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール(4、4.77 g, 10.2 mmol)を茶色固体として得た。ESI LCMS m/z = 467.1 [M+1]+ .
3.2 化合物6の合成
DCM(100 mL)中の(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール (4, 3 g, 6.43 mmol)とトリエチルアミン (2.1 g, 20.7 mmol)の溶液、DMAP(12 mg, 98.2 μmol)と(クロロジフェニルメチル)ベンゼン(5, 4 g, 14.3 mmol)を添加し、50℃で1時間撹拌した。 TLC(PE/EA=1/1) から反応が完了したことがわかった。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA 60 %)で精製し、(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-3-オール(6、3.90 g, 5.50 mmol)を黄色固体として得た。
DCM(100 mL)中の(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール (4, 3 g, 6.43 mmol)とトリエチルアミン (2.1 g, 20.7 mmol)の溶液、DMAP(12 mg, 98.2 μmol)と(クロロジフェニルメチル)ベンゼン(5, 4 g, 14.3 mmol)を添加し、50℃で1時間撹拌した。 TLC(PE/EA=1/1) から反応が完了したことがわかった。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA 60 %)で精製し、(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-3-オール(6、3.90 g, 5.50 mmol)を黄色固体として得た。
3.3 化合物9の合成
DCM(100mL)中の(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-3-オール(6,3.9 g,5.50mmol)の溶液に、15℃でルチジン(8、3.85g、35.9mmol)、次にtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸(7、6.1g、23.0mmol)を15℃で加え、15℃で10分間撹拌した。TLC (PE/EA=3/1)で反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製して、7-[(2R,4S.5R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(9、3.30 g, 4.00 mmol)を黄色固体として得た。
DCM(100mL)中の(2R,3S,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-3-オール(6,3.9 g,5.50mmol)の溶液に、15℃でルチジン(8、3.85g、35.9mmol)、次にtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸(7、6.1g、23.0mmol)を15℃で加え、15℃で10分間撹拌した。TLC (PE/EA=3/1)で反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製して、7-[(2R,4S.5R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(9、3.30 g, 4.00 mmol)を黄色固体として得た。
3.4 化合物10の合成
DCM(40mL)中の7-[(2R,4S,5R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(9,2.17g、2.63mmol)溶液に、rtで塩化鉄(III)(1.06g、6.53mmol)およびH2O(0.15 mL)を加え、rtで7分間撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)で反応完了を確認した。混合物をH2O (120 mL)とDCM (80 mL)で希釈した。有機層を分離し、NaHCO3 aq (80 mL), H2 O (100 mL) およびブライン (60 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 ) した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製し、[(2R,3S,5R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)オキソラン-2-イル]メタノール (10, 1.03 g, 1.77 mmol)を黄色固体として得た。
DCM(40mL)中の7-[(2R,4S,5R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[(トリフェニルメトキシ)メチル]オキソラン-2-イル]-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(9,2.17g、2.63mmol)溶液に、rtで塩化鉄(III)(1.06g、6.53mmol)およびH2O(0.15 mL)を加え、rtで7分間撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)で反応完了を確認した。混合物をH2O (120 mL)とDCM (80 mL)で希釈した。有機層を分離し、NaHCO3 aq (80 mL), H2 O (100 mL) およびブライン (60 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 ) した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製し、[(2R,3S,5R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)オキソラン-2-イル]メタノール (10, 1.03 g, 1.77 mmol)を黄色固体として得た。
3.5 化合物11の合成
BAIB (707 mg, 2.08 mmol)とTEMPO (36.2 mg、232μmol)を、DCM(8mL)中の[(2R,3S,5R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(4-{[(2.4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)オキソラン-2-イル]メタノール(450mg、774μmol)の溶液に室温で添加した。混合物を約1時間撹拌し、次にCH3 CN/H2 O (1/1,1 mL)を上記溶液に添加した。その後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をPE(20mL)で3回洗浄し、THF/PE(1/10,10mL)でトリチュレートして、(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2-カルボン酸(255mg、573μmol)を灰色の固体として得た。ESI LCMS m/z = 445.0 [M+1]+ .
BAIB (707 mg, 2.08 mmol)とTEMPO (36.2 mg、232μmol)を、DCM(8mL)中の[(2R,3S,5R)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(4-{[(2.4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)オキソラン-2-イル]メタノール(450mg、774μmol)の溶液に室温で添加した。混合物を約1時間撹拌し、次にCH3 CN/H2 O (1/1,1 mL)を上記溶液に添加した。その後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をPE(20mL)で3回洗浄し、THF/PE(1/10,10mL)でトリチュレートして、(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2-カルボン酸(255mg、573μmol)を灰色の固体として得た。ESI LCMS m/z = 445.0 [M+1]+ .
3.6 化合物13の合成
MeCN(5 mL)中の(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2-カルボン酸 (100mg, 224μmol)とN4-シクロブチルピリジン-2、4-ジアミン (43.7 mg, 268 μmol)の溶液に、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウム ヨウ化物(114 mg, 448 μmol)、トリエチルアミン(90.6 mg, 896 μmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。LCMSは、反応がうまくいったことを示した。混合物に水(50ml)を加え、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2 SO4 )、濃縮して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この混合物をシリカゲルカラム(MeOH/DCM=8%)で精製して、(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-[4-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(100mg、169μmol)を黄色固体として得た。ESI LCMS m/z = 590.0 [M+1]+ .
MeCN(5 mL)中の(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2-カルボン酸 (100mg, 224μmol)とN4-シクロブチルピリジン-2、4-ジアミン (43.7 mg, 268 μmol)の溶液に、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウム ヨウ化物(114 mg, 448 μmol)、トリエチルアミン(90.6 mg, 896 μmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。LCMSは、反応がうまくいったことを示した。混合物に水(50ml)を加え、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2 SO4 )、濃縮して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この混合物をシリカゲルカラム(MeOH/DCM=8%)で精製して、(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-[4-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(100mg、169μmol)を黄色固体として得た。ESI LCMS m/z = 590.0 [M+1]+ .
3.7 化合物I-17の合成:
DCM(1mL)中の(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-[4-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(100mg、169μmol)溶液に、TFA(6mL)と水2滴を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その後、ろ過して粗生成物を得た。この粗生成物をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[4-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキソラン-2-カルボキサミド (40.5 mg,85.1 μmol) を白い固体として得た。ESI LCMS m/z = 476.0 [M+1]+ . 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 4H).
DCM(1mL)中の(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-[4-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(100mg、169μmol)溶液に、TFA(6mL)と水2滴を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その後、ろ過して粗生成物を得た。この粗生成物をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[4-(シクロブチルアミノ)ピリジン-2-イル]-3-ヒドロキソラン-2-カルボキサミド (40.5 mg,85.1 μmol) を白い固体として得た。ESI LCMS m/z = 476.0 [M+1]+ . 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 4H).
実施例4:化合物I-31の合成スキーム
4.1 化合物2の合成
MeOH(5mL)中のメチル(2S)-4-アミノ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(230mg、863μmol)の混合物に、1-メチルピペリジン-4-オン(315mg、2.78mmol)およびAcOH(0.1mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。シアノボロヒドリドナトリウム(215 mg, 3.42 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50 mL×2)およびブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下留去して、粗生成物メチル (2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸メチル 2 (180 mg, 495 μmol) を得た。
MeOH(5mL)中のメチル(2S)-4-アミノ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(230mg、863μmol)の混合物に、1-メチルピペリジン-4-オン(315mg、2.78mmol)およびAcOH(0.1mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。シアノボロヒドリドナトリウム(215 mg, 3.42 mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50 mL×2)およびブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下留去して、粗生成物メチル (2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸メチル 2 (180 mg, 495 μmol) を得た。
4.2 化合物4の合成
MeCN(22mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 (125 mg,227μmol)の溶液に、メチル(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸2(180mg,495μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(350mg,2.70 mmol)および2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウムヨージド(115 mg, 450 μmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(100 mL×3)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2 SO4 )した。溶媒を減圧下留去して、粗生成物メチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(160 mg, 178 μmol)を得た.
MeCN(22mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 (125 mg,227μmol)の溶液に、メチル(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸2(180mg,495μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(350mg,2.70 mmol)および2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウムヨージド(115 mg, 450 μmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(100 mL×3)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2 SO4 )した。溶媒を減圧下留去して、粗生成物メチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート(160 mg, 178 μmol)を得た.
4.3 化合物5の合成
イソプロピルアルコール(80mL)中のメチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート4(150mg、167μmol)溶液に、室温でPd/C(200mg、187μmol)を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。混合物を濾過し、イソプロピルアルコール(55mL)で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物メチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-アミノブタノエート 5 (90.0 mg, 118 μmol)を得た。
イソプロピルアルコール(80mL)中のメチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノエート4(150mg、167μmol)溶液に、室温でPd/C(200mg、187μmol)を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。混合物を濾過し、イソプロピルアルコール(55mL)で洗浄した。溶媒を減圧下除去して、粗生成物メチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-アミノブタノエート 5 (90.0 mg, 118 μmol)を得た。
4.4 化合物6の合成
TFA(5mL)、水(0.15mL)およびDCM(0.5mL)中のメチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-アミノブタノエート5(90mg、118μmol)を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物メチル(2S)-2-アミノ-4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルミド}ブタン酸6(55.0 mg, 96.2 μmol)を得た。
TFA(5mL)、水(0.15mL)およびDCM(0.5mL)中のメチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール) -3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}-2-アミノブタノエート5(90mg、118μmol)を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物メチル(2S)-2-アミノ-4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルミド}ブタン酸6(55.0 mg, 96.2 μmol)を得た。
4.5 化合物I-31の合成
イソプロピルアルコール(4mL)中のメチル(2S)-2-アミノ-4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}ブタン酸 6(55mg,96.2μmol)溶液に、水(1.5mL)および水酸化リチウム水和物(35mg、834μmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。生成物をPrep-HPLCで精製し、(S)-2-アミノ-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド)ブタン酸 (12mg, 21.5 μmol, 22%)を得た。ESI LCMS Calculated for C25H35N9O6: [M+H]+ = 558, found 558.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75, dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.52 (dd, J = 19.8, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 24.8, 6.4 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.83 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.89 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).
イソプロピルアルコール(4mL)中のメチル(2S)-2-アミノ-4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}ブタン酸 6(55mg,96.2μmol)溶液に、水(1.5mL)および水酸化リチウム水和物(35mg、834μmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。生成物をPrep-HPLCで精製し、(S)-2-アミノ-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシアミド)ブタン酸 (12mg, 21.5 μmol, 22%)を得た。ESI LCMS Calculated for C25H35N9O6: [M+H]+ = 558, found 558.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75, dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.52 (dd, J = 19.8, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 24.8, 6.4 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.83 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.89 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).
実施例5:化合物I-32の合成スキーム
5.1 化合物2の合成
ジオキサン(5 mL)中の7-ブロモ-2-クロロキノリン(2 g, 8.24 mmol)の溶液に、[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミン(1.49 g, 8.24 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.11 g, 16.4 mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、120℃で6時間攪拌した。PE/EA(93:7)の勾配を有するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、7-ブロモ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチルキノリン-2-アミン (2.20 g, 5.68 mmol)を得た。
ジオキサン(5 mL)中の7-ブロモ-2-クロロキノリン(2 g, 8.24 mmol)の溶液に、[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミン(1.49 g, 8.24 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.11 g, 16.4 mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、120℃で6時間攪拌した。PE/EA(93:7)の勾配を有するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、7-ブロモ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチルキノリン-2-アミン (2.20 g, 5.68 mmol)を得た。
5.2 化合物3の合成
MeOH(30%)中のNH3 における7-ブロモ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチルキノリン-2-アミン(400 mg, 1.03 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(671 mg, 2.06 mmol)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.2 equiv.) およびヨウ化銅 (39.2 mg, 206 μ mol) を加えた。混合物を120℃で24時間攪拌した。DCM/MeOH(10:1)の勾配を有するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、N2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N2-メチルキノリン-2,7-ジアミン(100mg、309μmol)が得られた。
MeOH(30%)中のNH3 における7-ブロモ-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N-メチルキノリン-2-アミン(400 mg, 1.03 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(671 mg, 2.06 mmol)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.2 equiv.) およびヨウ化銅 (39.2 mg, 206 μ mol) を加えた。混合物を120℃で24時間攪拌した。DCM/MeOH(10:1)の勾配を有するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、N2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N2-メチルキノリン-2,7-ジアミン(100mg、309μmol)が得られた。
5.3 化合物5の合成
アセトントリル(3 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50mg,90.8 μmol)の溶液に、N2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N2-メチルキノリン-2,7-ジアミン (29.3 mg, 90.8 μmol), ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウム(46.2 mg, 181 μmol) およびトリエチルアミン (0.4 mL) を添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製で、DCM/MeOHの勾配(10:1)により、(3aS,4S,6R,6aR)-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)-6-(4-{[(2,4- ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H- フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (50.0 mg, 58.4 μmol)を得た。
アセトントリル(3 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50mg,90.8 μmol)の溶液に、N2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N2-メチルキノリン-2,7-ジアミン (29.3 mg, 90.8 μmol), ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウム(46.2 mg, 181 μmol) およびトリエチルアミン (0.4 mL) を添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製で、DCM/MeOHの勾配(10:1)により、(3aS,4S,6R,6aR)-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)-6-(4-{[(2,4- ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H- フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (50.0 mg, 58.4 μmol)を得た。
5.4 化合物I-32の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)-6-(4-{[(2,4- ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H- フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (50 mg, 58.4 μmol)およびDCM(2 mL)中のTFA(3 mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール溶液中の7M NH3 で中和した。混合物を濃縮し、残留物をprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-[2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(I-33,17.0 mg, 32.9 μmol)を白色固体として得た。ESI LC-MS m/z =516.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
(3aS,4S,6R,6aR)-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)-6-(4-{[(2,4- ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H- フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (50 mg, 58.4 μmol)およびDCM(2 mL)中のTFA(3 mL)の混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール溶液中の7M NH3 で中和した。混合物を濃縮し、残留物をprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-[2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(I-33,17.0 mg, 32.9 μmol)を白色固体として得た。ESI LC-MS m/z =516.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
表1の化合物は、実施例1~5に記載したものと同様の実験手順を用いて、上記に示した一般的方法A~Bに従って調製した。MSおよび1 H NMRのデータを以下に示す。
表1
実施例6:化合物I-33およびI-34の合成スキーム
6.1 化合物2の合成
DCM(4mL)中の[(2R,3R,4S,5R)-5-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-イル]メタノール(300mg、490μmol)の溶液に、(アセチロキシ)(フェニル)-ラムダ3-ヨダニル アセテート(426mg、1.32mmol)、TEMPO(24mg、153μmol)、MeCN(0.3mL)およびH2 O(0.3mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。混合物を水(40mL)およびDCM(40mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O(40mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、残渣をPE(20 mL×2)で洗浄した。固体をTHF(3 mL)に溶解し、PE(40 mL)を添加した。固体を分離し、濾過し、PE(5mL×2)で洗浄して、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオラン-2-カルボン酸(133mg、279μmol)を得た。
DCM(4mL)中の[(2R,3R,4S,5R)-5-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-イル]メタノール(300mg、490μmol)の溶液に、(アセチロキシ)(フェニル)-ラムダ3-ヨダニル アセテート(426mg、1.32mmol)、TEMPO(24mg、153μmol)、MeCN(0.3mL)およびH2 O(0.3mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。混合物を水(40mL)およびDCM(40mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O(40mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、残渣をPE(20 mL×2)で洗浄した。固体をTHF(3 mL)に溶解し、PE(40 mL)を添加した。固体を分離し、濾過し、PE(5mL×2)で洗浄して、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオラン-2-カルボン酸(133mg、279μmol)を得た。
6.2 化合物3の合成
DCM(20mL)中の(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボン酸(133mg、279μmol)の溶液に、2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(65mg,326μmol)、トリエチルアミン(235mg,2.32mmol)および2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウムヨージド(170mg, 665μmol)を室温で加え、50℃で2時間半攪拌した。混合物を水(40mL)およびDCM(40mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%EA)で精製して、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド (135 mg, 205 μmol)を得た.
DCM(20mL)中の(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボン酸(133mg、279μmol)の溶液に、2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(65mg,326μmol)、トリエチルアミン(235mg,2.32mmol)および2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウムヨージド(170mg, 665μmol)を室温で加え、50℃で2時間半攪拌した。混合物を水(40mL)およびDCM(40mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%EA)で精製して、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド (135 mg, 205 μmol)を得た.
6.3 化合物4および5の合成
THF(22mL)中の(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロキソラン-2-カルボキサミド(130mg、197μmol)の溶液に、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(75mg,360μmol)、炭酸ナトリウム(60mg,566μmol)、H2 O(2.2 mL)およびPd(PPh3 )2 Cl 2(45 mg, 64.1 μmol)をN2 下、rtにて添加し、75℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH 4%)で精製し、(2S,3R,4S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]- N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(55.0 mg, 83.6 μmol)を得た。また、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(17 mg)も得た。
THF(22mL)中の(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロキソラン-2-カルボキサミド(130mg、197μmol)の溶液に、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(75mg,360μmol)、炭酸ナトリウム(60mg,566μmol)、H2 O(2.2 mL)およびPd(PPh3 )2 Cl 2(45 mg, 64.1 μmol)をN2 下、rtにて添加し、75℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH 4%)で精製し、(2S,3R,4S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]- N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(55.0 mg, 83.6 μmol)を得た。また、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(17 mg)も得た。
6.4 化合物I-33の合成
TFA(5mL)、H2 O(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中(2S,3R,4S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]- N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(55 mg, 83.6μmol)を、55℃にて4時間撹拌した。混合物を濃縮し、4 ml sat aq NaHCO3 で中和し、濾過した。生成物をMeOHおよびTHFに溶解し、Prep-HPLCで精製して、(2S,3R,4S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-4-フルオロ-3-ハイドロキシソラン-2-カルボキサミド(30mg、66%)を得た。ESI LCMS m/z = 544 [M+1];1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (brs, 1H), 6.75 (dd, J = 20.8, 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 52.0, 2.8 Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H).
TFA(5mL)、H2 O(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中(2S,3R,4S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]- N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(55 mg, 83.6μmol)を、55℃にて4時間撹拌した。混合物を濃縮し、4 ml sat aq NaHCO3 で中和し、濾過した。生成物をMeOHおよびTHFに溶解し、Prep-HPLCで精製して、(2S,3R,4S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-4-フルオロ-3-ハイドロキシソラン-2-カルボキサミド(30mg、66%)を得た。ESI LCMS m/z = 544 [M+1];1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (brs, 1H), 6.75 (dd, J = 20.8, 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 52.0, 2.8 Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H).
6.5 化合物I-34の合成
TFA (3 mL), H2 O (0.5 mL) およびDCM (0.5 mL) 中の(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(17 mg, 29.4 μmol)を、55 ℃で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、3 ml NaHCO3 sat aqで中和し、濾過した。生成物をMeOHおよびTHFに溶解し、Prep-HPLCで精製して、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-4-フルオロ-3-ヒドロキソラン-2-カルボキサミド(5mg、37%)を得た。ESI LCMS m/z = 464 [M+1];1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (brs, 2H), 6.72 (dd, J = 21.2, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 51.6, 2.8 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H).
TFA (3 mL), H2 O (0.5 mL) およびDCM (0.5 mL) 中の(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-フルオロオキソラン-2-カルボキサミド(17 mg, 29.4 μmol)を、55 ℃で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、3 ml NaHCO3 sat aqで中和し、濾過した。生成物をMeOHおよびTHFに溶解し、Prep-HPLCで精製して、(2S,3R,4S,5R)-5-{4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-4-フルオロ-3-ヒドロキソラン-2-カルボキサミド(5mg、37%)を得た。ESI LCMS m/z = 464 [M+1];1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (brs, 2H), 6.72 (dd, J = 21.2, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 51.6, 2.8 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H).
実施例7:化合物I-35の合成スキーム
7.1 化合物3の合成
N2 -[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N 2-メチルキノリン-2,7-ジアミン(141mg,437μmol)、(2S,3S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2-カルボン酸(200mg、437μmol)、CMPI(334mg、1.31mmol)、DIEA(168mg、1.31mmol)をMeCN(10mL)中で混合した。混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 ml×2)およびブライン(60 ml)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物を得た。(200 mg、収率60.0%)を得た。LC-MS m/z = 761.9 [M+H]+ .
N2 -[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N 2-メチルキノリン-2,7-ジアミン(141mg,437μmol)、(2S,3S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2-カルボン酸(200mg、437μmol)、CMPI(334mg、1.31mmol)、DIEA(168mg、1.31mmol)をMeCN(10mL)中で混合した。混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 ml×2)およびブライン(60 ml)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物を得た。(200 mg、収率60.0%)を得た。LC-MS m/z = 761.9 [M+H]+ .
7.2 化合物5の合成
(2S,3S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-( 2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(200mg、262μmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(136mg、655μmol)、 Na2 CO3(83.3 mg, 786 μmol)、 Pd(PPh3)2 Cl2(18.3 mg, 26.2 μmol) をTHF (25 mL) とH2O (3 mL) で混合した。混合物を75℃に加熱し、N2 の雰囲気下で12時間撹拌した。反応物を加圧下で濃縮し、クルドを得た。粗生成物をflshクロマトグラフィー(MeOH~DCM:0~20%)で精製し、化合物5(150mg、収率74.9%)を得た。LC-MS m/z = 763.8 [M+H]+ .
(2S,3S,5R)-5-{4-アミノ-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-( 2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(200mg、262μmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(136mg、655μmol)、 Na2 CO3(83.3 mg, 786 μmol)、 Pd(PPh3)2 Cl2(18.3 mg, 26.2 μmol) をTHF (25 mL) とH2O (3 mL) で混合した。混合物を75℃に加熱し、N2 の雰囲気下で12時間撹拌した。反応物を加圧下で濃縮し、クルドを得た。粗生成物をflshクロマトグラフィー(MeOH~DCM:0~20%)で精製し、化合物5(150mg、収率74.9%)を得た。LC-MS m/z = 763.8 [M+H]+ .
7.3 化合物I-35の合成
(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3- [(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(150mg、196μmol)をTFA(5mL)およびDCM(2mL)に添加した。混合物をrtで5時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mLの7M NH3 によって中和した。この生成物をPrep-HPLCで精製して、標的化合物(66mg、収率、67.4%)を得た。LC-MS m/z = 500.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.48 (d, J=1.2Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.89 (d, J=4.7Hz, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 1H).
(2S,3S,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3- [(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(150mg、196μmol)をTFA(5mL)およびDCM(2mL)に添加した。混合物をrtで5時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mLの7M NH3 によって中和した。この生成物をPrep-HPLCで精製して、標的化合物(66mg、収率、67.4%)を得た。LC-MS m/z = 500.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.48 (d, J=1.2Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.89 (d, J=4.7Hz, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 1H).
実施例8:化合物I-36の合成スキーム
8.1 化合物3の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50.0 mg, 90.8 μmol)、N4-エチルピリミジン-2,4-ジアミン(25.0 mg, 181 μmol)、DIEA (35.0 mg, 272 μmol)、CMPI (46.1 mg, 181 μmol)をMeCN(5mL)中で混合した。混合物を80 ℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を H2 O (100 mL × 2) およびブライン (60 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 ) した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物(50 mg、収率57.4%)を得た。LC-MS m/z = 671.0 [M+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50.0 mg, 90.8 μmol)、N4-エチルピリミジン-2,4-ジアミン(25.0 mg, 181 μmol)、DIEA (35.0 mg, 272 μmol)、CMPI (46.1 mg, 181 μmol)をMeCN(5mL)中で混合した。混合物を80 ℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を H2 O (100 mL × 2) およびブライン (60 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 ) した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物(50 mg、収率57.4%)を得た。LC-MS m/z = 671.0 [M+H]+ .
8.2 化合物I-36の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[4-(エチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3] ジオキソール-4-カルボキサミド(30.0 mg, 44.7 μmol)をTFA(5 mL)およびDCM(2 mL)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮して、MeOH中4 ml 7M NH3 によって中和された粗生成物を得た。この生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(4.5 mg、収率、21.0%)を得た。LC-MS m/z = 480.9 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 0.5H), 9.05 (s, 1H), 8.84 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 8.05-7.80 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.15 (m, 2H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.40-6.20 (m, 1H), 6.20-6.00 (m, 1H), 5.74-5.60 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 1H), 4.75 - 4.52 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.12 (t, J=6.0Hz, 3H).
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[4-(エチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3] ジオキソール-4-カルボキサミド(30.0 mg, 44.7 μmol)をTFA(5 mL)およびDCM(2 mL)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮して、MeOH中4 ml 7M NH3 によって中和された粗生成物を得た。この生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(4.5 mg、収率、21.0%)を得た。LC-MS m/z = 480.9 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 0.5H), 9.05 (s, 1H), 8.84 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 8.05-7.80 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.15 (m, 2H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.40-6.20 (m, 1H), 6.20-6.00 (m, 1H), 5.74-5.60 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 5.17 - 4.79 (m, 1H), 4.75 - 4.52 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.12 (t, J=6.0Hz, 3H).
実施例9:化合物I-37の合成スキーム
9.1 化合物3の合成
エチルビス(プロパン-2-イル)アミン(35.1 mg, 272 μmol), (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50.0 mg, 90.8 μmol)、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(38.6 mg, 272 μmol)、BOP (80.0 mg, 181 μmol) をMeCN(5mL)中で混合した。混合物をrtで4時間撹拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物(50 mg、収率57.1%)を得た。LC-MS m/z = 675.0 [M+H]+ .
エチルビス(プロパン-2-イル)アミン(35.1 mg, 272 μmol), (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50.0 mg, 90.8 μmol)、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(38.6 mg, 272 μmol)、BOP (80.0 mg, 181 μmol) をMeCN(5mL)中で混合した。混合物をrtで4時間撹拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物(50 mg、収率57.1%)を得た。LC-MS m/z = 675.0 [M+H]+ .
9.2 化合物I-37の合成
DCM(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H- ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4 -カルボキサミド(50.0 mg, 74.1 μmol)の溶液に、TFA(5 mL)を添加した。混合物をrtで5時間撹拌し、次に混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4ml 7M NH3 によって中和した。生成物をPrep-HPLCで精製して、標的化合物(5mg、収率13.9%)を得た。LC-MS m/z = 485.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.08 (m, 2H).
DCM(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H- ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4 -カルボキサミド(50.0 mg, 74.1 μmol)の溶液に、TFA(5 mL)を添加した。混合物をrtで5時間撹拌し、次に混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4ml 7M NH3 によって中和した。生成物をPrep-HPLCで精製して、標的化合物(5mg、収率13.9%)を得た。LC-MS m/z = 485.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.08 (m, 2H).
実施例10:化合物I-38の合成スキーム
10.1 化合物2の合成
クロロホルム(150 mL)中の(4S)-5-(tert-ブトキシ)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸 (2 g、6.59 mmol)、(3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ} プロピル)ジメチルアミン塩酸塩(1.64 g, 8.56 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.15 g, 8.56 mmol)およびメタノール(631 mg, 19.7 mmol)の混合物に、トリエチルアミン (1.65 g, 16.4 mmol) を0 ℃で滴下添加した。反応混合物を0 ℃で10時間撹拌した。クロロホルム(50 mL)および飽和水性NH4 Cl(50 mL)を添加した。水相をクロロホルム(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)で精製し、所望の生成物1-tert-ブチル5-メチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンタンジオレート(1.40 g, 4.41 mmol)を得た。LC-MS:質量なし。
クロロホルム(150 mL)中の(4S)-5-(tert-ブトキシ)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソペンタン酸 (2 g、6.59 mmol)、(3-{[(エチルイミノ)メチリデン]アミノ} プロピル)ジメチルアミン塩酸塩(1.64 g, 8.56 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.15 g, 8.56 mmol)およびメタノール(631 mg, 19.7 mmol)の混合物に、トリエチルアミン (1.65 g, 16.4 mmol) を0 ℃で滴下添加した。反応混合物を0 ℃で10時間撹拌した。クロロホルム(50 mL)および飽和水性NH4 Cl(50 mL)を添加した。水相をクロロホルム(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)で精製し、所望の生成物1-tert-ブチル5-メチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンタンジオレート(1.40 g, 4.41 mmol)を得た。LC-MS:質量なし。
10.2 化合物3の合成
テトラヒドロフラン(30 mL)中の1-tert-ブチル 4-メチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタンジオエート(1.4 g, 4.61 mmol)溶液に、トルエン(3.5 mL)をN2下、-78 ℃で滴下添加した。反応混合物をN2 、-78 ℃で20分間撹拌した。H2 O(1 mL)を添加して反応を急冷し、混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、0℃に加温した。Na2 SO4 を加え、混合物をセライトのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-オキソブタン酸(400 mg, 1.46 mmol)を得た。LC-MS:質量なし。
テトラヒドロフラン(30 mL)中の1-tert-ブチル 4-メチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタンジオエート(1.4 g, 4.61 mmol)溶液に、トルエン(3.5 mL)をN2下、-78 ℃で滴下添加した。反応混合物をN2 、-78 ℃で20分間撹拌した。H2 O(1 mL)を添加して反応を急冷し、混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、0℃に加温した。Na2 SO4 を加え、混合物をセライトのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-オキソブタン酸(400 mg, 1.46 mmol)を得た。LC-MS:質量なし。
10.3 化合物5の合成
テトラヒドロフラン(20 mL)中のtert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-オキソブタン酸(400 mg, 1.46 mmol)とN2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N2-メチルキノリン-2,7-ジアミン(611 mg, 1.89 mmol)溶液に、トリアセトキシ水素化ナトリウム(370 mg, 1.75 mmol)を0℃で部分的に添加し、その後、反応混合物を20℃まで温め、20℃で10時間撹拌した。水(25 mL)の添加により、反応を終了させた。EA(100mL)を加え、水相をEA(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水Na2 SO4 上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物tert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)アミノ]ブタン酸(200mg、344μmol)を得た。LC-MS m/z = 581.1 [M+H]+ .
テトラヒドロフラン(20 mL)中のtert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-オキソブタン酸(400 mg, 1.46 mmol)とN2-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-N2-メチルキノリン-2,7-ジアミン(611 mg, 1.89 mmol)溶液に、トリアセトキシ水素化ナトリウム(370 mg, 1.75 mmol)を0℃で部分的に添加し、その後、反応混合物を20℃まで温め、20℃で10時間撹拌した。水(25 mL)の添加により、反応を終了させた。EA(100mL)を加え、水相をEA(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水Na2 SO4 上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物tert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)アミノ]ブタン酸(200mg、344μmol)を得た。LC-MS m/z = 581.1 [M+H]+ .
10.4 化合物7の合成
テトラヒドロフラン(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 (150 mg,272μmol)とtert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)アミノ]ブタン酸(173mg、299μmol)の溶液に、トリプロピル-1,3,5,2ラムダ5,4ラムダ5,6ラムダ5-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオン(95.1 mg, 299 μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(175 mg, 1.36 mmol)を添加した。反応混合物を20℃で12時間攪拌した。水(40 mL)およびEA(100 mL)を加え、水相をEA(100 mL×3)により抽出した。合わせた有機相を蒸発させて乾燥させた。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで精製し、所望の(diesired)製品tert-ブチル(2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)ホルムアミド)-2-{[(tert-butoxy)カルボニル]アミノ}ブタノアート (10.0 mg, 8.98 μmol)を得た。LC-MS m/z = 557.2 [M/2+H]+ .
テトラヒドロフラン(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 (150 mg,272μmol)とtert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)アミノ]ブタン酸(173mg、299μmol)の溶液に、トリプロピル-1,3,5,2ラムダ5,4ラムダ5,6ラムダ5-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオン(95.1 mg, 299 μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(175 mg, 1.36 mmol)を添加した。反応混合物を20℃で12時間攪拌した。水(40 mL)およびEA(100 mL)を加え、水相をEA(100 mL×3)により抽出した。合わせた有機相を蒸発させて乾燥させた。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで精製し、所望の(diesired)製品tert-ブチル(2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)ホルムアミド)-2-{[(tert-butoxy)カルボニル]アミノ}ブタノアート (10.0 mg, 8.98 μmol)を得た。LC-MS m/z = 557.2 [M/2+H]+ .
10.5 化合物I-38の合成
トリフルオロ酢酸(1mL)および塩化メチレン(4mL)中のtert-ブチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H) -ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール- 4-イル]-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)ホルムアミド}-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(10mg、8.98μmol)の溶液を、20℃で12時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3 ml 7M NH3 によって中和してpH=8にした。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、(2S)-2-アミノ-4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ] [2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]-N-[2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]ホルムアミド}ブタン酸(1.50 mg, 2.43 μmol)を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z = 617.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.11 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.65 - 6.64 (m, 1H), 6.26 - 6.25 (m, 1H), 4.53 - 4.52 (m, 3H), 3.97 - 3.93 (m, 6H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.00 (s, 3H).
トリフルオロ酢酸(1mL)および塩化メチレン(4mL)中のtert-ブチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H) -ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール- 4-イル]-N-(2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ}キノリン-7-イル)ホルムアミド}-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(10mg、8.98μmol)の溶液を、20℃で12時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3 ml 7M NH3 によって中和してpH=8にした。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、(2S)-2-アミノ-4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ] [2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]-N-[2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル]ホルムアミド}ブタン酸(1.50 mg, 2.43 μmol)を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z = 617.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.11 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.65 - 6.64 (m, 1H), 6.26 - 6.25 (m, 1H), 4.53 - 4.52 (m, 3H), 3.97 - 3.93 (m, 6H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.00 (s, 3H).
実施例11:化合物I-39の合成スキーム
11.1 化合物3の合成
ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミン(799 mg, 2.52 mmol)、2-クロロ-6-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール(250 mg, 1.26 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(488 mg, 3.78 mmol)をジオキサン(5 mL)中で混合した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:2)で精製し、N,N-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(550 mg,1.14 mmol)を得た。LC-MS m/z = 479.3 [M+H]+ .
ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミン(799 mg, 2.52 mmol)、2-クロロ-6-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール(250 mg, 1.26 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(488 mg, 3.78 mmol)をジオキサン(5 mL)中で混合した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=3:2)で精製し、N,N-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(550 mg,1.14 mmol)を得た。LC-MS m/z = 479.3 [M+H]+ .
11.2 化合物4の合成
メタノール(10 mL)中のN,N-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(550 mg, 1.14 mmol)およびAdamsの触媒 (51.7 mg, 228 μmol)の混合物をH2 下の丸底フラスコに20℃で16時間撹拌した。反応混合物はセライトのパッドを通じてEtOAc でろ過し、組み合わせた有機物は真空で濃縮して乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:メタノール=20:1)で精製して、所望の生成物N2 ,N 2-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2,6-ジアミン(210mg、468μmol)を得た。LC-MS m/z = 449.0 [M+H]+ .
メタノール(10 mL)中のN,N-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(550 mg, 1.14 mmol)およびAdamsの触媒 (51.7 mg, 228 μmol)の混合物をH2 下の丸底フラスコに20℃で16時間撹拌した。反応混合物はセライトのパッドを通じてEtOAc でろ過し、組み合わせた有機物は真空で濃縮して乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:メタノール=20:1)で精製して、所望の生成物N2 ,N 2-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2,6-ジアミン(210mg、468μmol)を得た。LC-MS m/z = 449.0 [M+H]+ .
11.3 化合物6の合成
テトラヒドロフラン(5mL)中のtert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-オキソブタン酸(95mg、347μmol)およびN2 ,N 2-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2,6-ジアミン(202mg,451μmol)溶液にナトリウム・トリアセトキシ水素化物(88.1 mg, 416 μmol)を0℃で部分的に添加し、その後、反応混合物を20℃まで温め、20℃で5時間撹拌させた。水(25mL)の添加により反応を終了させた。EA(100mL)を加え、水相をEA(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水Na2 SO4 上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM : NH3 in MeOH (7.0 M) = 20 : 1)で精製し、所望の生成物tert-ブチル (2S)-4-[(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]-2-{[(tert- ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(200 mg、283μmol)を得た。LC-MS m/z = 706.0 [M+H]+ .
テトラヒドロフラン(5mL)中のtert-ブチル(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-オキソブタン酸(95mg、347μmol)およびN2 ,N 2-ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2,6-ジアミン(202mg,451μmol)溶液にナトリウム・トリアセトキシ水素化物(88.1 mg, 416 μmol)を0℃で部分的に添加し、その後、反応混合物を20℃まで温め、20℃で5時間撹拌させた。水(25mL)の添加により反応を終了させた。EA(100mL)を加え、水相をEA(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水Na2 SO4 上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM : NH3 in MeOH (7.0 M) = 20 : 1)で精製し、所望の生成物tert-ブチル (2S)-4-[(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]-2-{[(tert- ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(200 mg、283μmol)を得た。LC-MS m/z = 706.0 [M+H]+ .
11.4 化合物8の合成
テトラヒドロフラン(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50mg,90.8 μmol)とtert-ブチル(2S)-4-[(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(70,4 mg,99.8 μmol)の溶液に、トリプロピル-1,3,5,2ラムダ5,4ラムダ5,6ラムダ5-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオン(37.5 mg,118 μmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58.6 mg,454 μmol)を添加した。反応混合物を、LCMSで示されるように反応が完了するまで、20℃で10時間攪拌した。水(40 mL)およびEA(100 mL)を加え、水相をEA(100 mL×3)により抽出した。合わせた有機相をsat.NH4 Cl (40 mL x 2)およびブライン (40 mL)で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をprep-HPLCで精製して、所望の生成物tert-ブチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H) -ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール- 4-イル]-N-(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)ホルムアミド}-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル ]アミノ}ブタン酸 (30.0 mg, 24.2 μmol)を得た。LC-MS m/z = 619.7 [M/2+H]+ .
テトラヒドロフラン(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50mg,90.8 μmol)とtert-ブチル(2S)-4-[(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(70,4 mg,99.8 μmol)の溶液に、トリプロピル-1,3,5,2ラムダ5,4ラムダ5,6ラムダ5-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオン(37.5 mg,118 μmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58.6 mg,454 μmol)を添加した。反応混合物を、LCMSで示されるように反応が完了するまで、20℃で10時間攪拌した。水(40 mL)およびEA(100 mL)を加え、水相をEA(100 mL×3)により抽出した。合わせた有機相をsat.NH4 Cl (40 mL x 2)およびブライン (40 mL)で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をprep-HPLCで精製して、所望の生成物tert-ブチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H) -ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール- 4-イル]-N-(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)ホルムアミド}-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル ]アミノ}ブタン酸 (30.0 mg, 24.2 μmol)を得た。LC-MS m/z = 619.7 [M/2+H]+ .
11.5 化合物I-39の合成
トリフルオロ酢酸(1.5mL)および塩化メチレン(6mL)中のtert-ブチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H) -ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール- 4-イル]-N-(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)ホルムアミド}-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル ]アミノ}ブタン酸(30mg、24.2μmol)を、20℃で12時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3 ml 7M NH3 で中和してpH 8にした。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、(2S)-2-アミノ-4-[N-(2-アミノ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ] -5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]ホルムアミド]ブタン酸(8.10 mg, 13.6 μmol)を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z = 592.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.79 (br, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.36 - 6.34 (m, 2H), 6.29 - 6.26 (m, 2H), 5.92 - 5.90 (m, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 5.68 - 5.62 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.72 (br, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H).
トリフルオロ酢酸(1.5mL)および塩化メチレン(6mL)中のtert-ブチル (2S)-4-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H) -ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール- 4-イル]-N-(2-{ビス[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)ホルムアミド}-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル ]アミノ}ブタン酸(30mg、24.2μmol)を、20℃で12時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3 ml 7M NH3 で中和してpH 8にした。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、(2S)-2-アミノ-4-[N-(2-アミノ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)-1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ] -5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]ホルムアミド]ブタン酸(8.10 mg, 13.6 μmol)を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z = 592.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.79 (br, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.36 - 6.34 (m, 2H), 6.29 - 6.26 (m, 2H), 5.92 - 5.90 (m, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 5.68 - 5.62 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.72 (br, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H).
実施例12:化合物I-40の合成スキーム
12.1 化合物3の合成
DMF(2mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(2,47 mg,85.3μmol)溶液に、rtで1-(3-メトキシフェニル)メタナミン(1、60mg、437μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(95mg、735μmol)およびBOP(79mg、178μmol)を加え、rtで16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(50 mL)およびEA(50 mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O (50 mL × 3) およびブライン (20 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 )した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (3, 50.0 mg, 74.6 μmol、収率87.5 %)を得た。LC-MS m/z = 669.8 [M+H]+ .
DMF(2mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(2,47 mg,85.3μmol)溶液に、rtで1-(3-メトキシフェニル)メタナミン(1、60mg、437μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(95mg、735μmol)およびBOP(79mg、178μmol)を加え、rtで16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(50 mL)およびEA(50 mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O (50 mL × 3) およびブライン (20 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 )した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (3, 50.0 mg, 74.6 μmol、収率87.5 %)を得た。LC-MS m/z = 669.8 [M+H]+ .
12.2 化合物I-40の合成
TFA(4 mL)、H2 O(0.15 mL)およびDCM(0.5 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- カルボキサミド(50 mg, 74.6 μmol)を1.5時間rtで攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の3 ml 7M NH3 によって中和し、濾過した。生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(16 mg、収率44.8 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z = 480.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.08 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 3H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
TFA(4 mL)、H2 O(0.15 mL)およびDCM(0.5 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4- カルボキサミド(50 mg, 74.6 μmol)を1.5時間rtで攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の3 ml 7M NH3 によって中和し、濾過した。生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(16 mg、収率44.8 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z = 480.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.08 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 3H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
実施例13:化合物I-41の合成スキーム
13.1 化合物3の合成
ジメチルホルムアミド(10 mL)中のtert-ブチルN-(ピペリジン-4-イル)カルバメート(350 mg, 1.74 mmol)、ベンジルN-(2-ブロモエチル)カルバメート(583 mg, 2.26 mmol)および炭酸セシウム(1.70 g, 5.22 mmol)の反応混合物を55℃で10時間撹拌した。混合物を濾過した後、DMFを蒸発させた。そして、残渣をprep-HPLCで精製して、所望の生成物であるベンジルN-[2-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(500mg、収率28.6%)を得た。LCMS(M+H)+ =378.0.
ジメチルホルムアミド(10 mL)中のtert-ブチルN-(ピペリジン-4-イル)カルバメート(350 mg, 1.74 mmol)、ベンジルN-(2-ブロモエチル)カルバメート(583 mg, 2.26 mmol)および炭酸セシウム(1.70 g, 5.22 mmol)の反応混合物を55℃で10時間撹拌した。混合物を濾過した後、DMFを蒸発させた。そして、残渣をprep-HPLCで精製して、所望の生成物であるベンジルN-[2-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(500mg、収率28.6%)を得た。LCMS(M+H)+ =378.0.
13.2 化合物4の合成
ジオキサン(4.0(10mL))中のHCl中のベンジルN-[2-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(500mg、1.32mmol)の反応混合物を20℃で10時間撹拌された。溶媒を蒸発させて、粗生成物であるベンジルN-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(360mg、収率98.1%)を得た。LCMS(M+H)+ = 278.1.
ジオキサン(4.0(10mL))中のHCl中のベンジルN-[2-(4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(500mg、1.32mmol)の反応混合物を20℃で10時間撹拌された。溶媒を蒸発させて、粗生成物であるベンジルN-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(360mg、収率98.1%)を得た。LCMS(M+H)+ = 278.1.
13.3 化合物6の合成
ジメチルホルムアミド(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(30mg,54.4 μmol)およびベンジル N-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(19.6 mg, 70.7 μmol)溶液に、(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド (36.0 mg, 81.6 μmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35.1 mg, 272 μmol)を添加した。反応混合物を20℃で5時間攪拌した。
ジメチルホルムアミド(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(30mg,54.4 μmol)およびベンジル N-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバメート(19.6 mg, 70.7 μmol)溶液に、(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド (36.0 mg, 81.6 μmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35.1 mg, 272 μmol)を添加した。反応混合物を20℃で5時間攪拌した。
13.4 化合物I-41の合成
トリフルオロ酢酸(1.5 mL)および塩化メチレン(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-[1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル]-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1 -メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1, 3]ジオキソール-4-カルボキサミド(30 mg, 44.3 μmol)溶液を、20 ℃で4時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3 ml 7M NH3 によって中和してpH=8にした。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-カルボキサミド(2.00mg、収率9.3%l)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 9.00 (br, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (br, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.04 - 6.02 (m, 1H), 5.62 - 5.61 (m, 1H), 5.45 - 5.43 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 4H), 2.18 - 2.14 (m, 4H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H).
トリフルオロ酢酸(1.5 mL)および塩化メチレン(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-[1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル]-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1 -メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1, 3]ジオキソール-4-カルボキサミド(30 mg, 44.3 μmol)溶液を、20 ℃で4時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中の3 ml 7M NH3 によって中和してpH=8にした。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-カルボキサミド(2.00mg、収率9.3%l)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 9.00 (br, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (br, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.04 - 6.02 (m, 1H), 5.62 - 5.61 (m, 1H), 5.45 - 5.43 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 4H), 2.18 - 2.14 (m, 4H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H).
実施例14:化合物I-42およびI-43の合成スキーム
14.1 化合物3の合成
DMF(7mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(120mg、217μmol)に、メチル(2S)-4-アミノ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(180mg、675μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(755mg、5.84mmol)および(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド(205mg,463μmol)をrtで加え、rtで2時間撹拌した。混合物を水(100 mL)およびEA(100 mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O (100 mL×3) およびブライン (30 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 ) した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物メチル(2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(180 mg, 225 μmol、収率 104 %)を得た。LC-MS m/z = 798.8 [M+H]+ .
DMF(7mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(120mg、217μmol)に、メチル(2S)-4-アミノ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(180mg、675μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(755mg、5.84mmol)および(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド(205mg,463μmol)をrtで加え、rtで2時間撹拌した。混合物を水(100 mL)およびEA(100 mL)で希釈した。有機層を分離し、H2 O (100 mL×3) およびブライン (30 mL) で洗浄し、乾燥 (Na2 SO4 ) した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物メチル(2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(180 mg, 225 μmol、収率 104 %)を得た。LC-MS m/z = 798.8 [M+H]+ .
14.2 化合物4の合成
IPA(55mL)およびTHF(7mL)中のメチル (2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル] ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノブタノエート(50 mg, 62.5μmol)溶液に、Pd/C(125mg、117μmol)をrtで添加し、H2下でrtで5時間撹拌した。LC-MS分析により、反応は良好であることが示された。混合物を濾過し、THF(20 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物メチル (2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル] ホルムアミド}-2-アミノブタノエート(35.0 mg, 52.6 μmol)を得た。LC-MS m/z = 664.8 [M+H]+ .
IPA(55mL)およびTHF(7mL)中のメチル (2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル] ホルムアミド}-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノブタノエート(50 mg, 62.5μmol)溶液に、Pd/C(125mg、117μmol)をrtで添加し、H2下でrtで5時間撹拌した。LC-MS分析により、反応は良好であることが示された。混合物を濾過し、THF(20 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物メチル (2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル] ホルムアミド}-2-アミノブタノエート(35.0 mg, 52.6 μmol)を得た。LC-MS m/z = 664.8 [M+H]+ .
14.3 化合物I-42の合成
TFA(4 mL)、H2 O(0.15 mL)およびDCM(0.5 mL)中のメチル (2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル] ホルムアミド}-2-アミノブタノエート(35 mg, 52.6 μmol)溶液を、2時間、rtで撹拌した。次に、混合物を濃縮して粗製を得、MeOH中の2 ml 7M NH3 によって中和し、濾過した。生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(15 mg、収率60.2 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z = 475.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (brs, 1H), 8.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.066 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H).
TFA(4 mL)、H2 O(0.15 mL)およびDCM(0.5 mL)中のメチル (2S)-4-{[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル] ホルムアミド}-2-アミノブタノエート(35 mg, 52.6 μmol)溶液を、2時間、rtで撹拌した。次に、混合物を濃縮して粗製を得、MeOH中の2 ml 7M NH3 によって中和し、濾過した。生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(15 mg、収率60.2 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z = 475.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (brs, 1H), 8.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.066 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H).
14.4 化合物I-43の合成
THF(2mL)中のメチル (2S)-2-アミノ-4-{[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]ホルムアミド}ブタン酸(50mg、105μmol)に、H2 O(2mL)と水酸化リチウム水和物(38mg、905μmol)をrtで加え、rtで1時間撹拌した。生成物をPrep-HPLCで精製し、化合物(21 mg、収率43.4 %)を黄色固体として得た。LC-MS m/z = 461.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (brs, 1H), 9.07-8.97 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.29 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.87 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H).
THF(2mL)中のメチル (2S)-2-アミノ-4-{[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]ホルムアミド}ブタン酸(50mg、105μmol)に、H2 O(2mL)と水酸化リチウム水和物(38mg、905μmol)をrtで加え、rtで1時間撹拌した。生成物をPrep-HPLCで精製し、化合物(21 mg、収率43.4 %)を黄色固体として得た。LC-MS m/z = 461.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (brs, 1H), 9.07-8.97 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.29 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.87 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H).
実施例15:化合物I-44の合成スキーム
15.1 化合物2の合成
塩化メチレン(10mL)中の7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-エテニル-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2g,6.25 mmol)混合物に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(1.33 g, 7.50 mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、水で洗浄し、EA(100 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液(PE/EA:20/1)によって精製し7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-エテニル-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン (520 mg, 1.30 mmol)を得た。MS(ESI): 398.1 [M+H]+ .
塩化メチレン(10mL)中の7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-エテニル-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2g,6.25 mmol)混合物に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(1.33 g, 7.50 mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、水で洗浄し、EA(100 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液(PE/EA:20/1)によって精製し7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-エテニル-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン (520 mg, 1.30 mmol)を得た。MS(ESI): 398.1 [M+H]+ .
15.2 化合物3の合成
アセトン(10 mL)中の7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-エテニル-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500 mg,1.25 mmol)およびN-メチルモルホリンN-オキシド(219 mg, 1.87 mmol)の混合物に、オスメート酸カリウム2水和物(92.6 mg, 250 μmol)を加え、混合物を3時間撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶離液:(DCMeOH:20a1)、1-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]エタン-1,2-ジオール(240mg,554μmol)を得た。MS(ESI): 431.1 [M+H]+ .
アセトン(10 mL)中の7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-エテニル-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]-5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500 mg,1.25 mmol)およびN-メチルモルホリンN-オキシド(219 mg, 1.87 mmol)の混合物に、オスメート酸カリウム2水和物(92.6 mg, 250 μmol)を加え、混合物を3時間撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶離液:(DCMeOH:20a1)、1-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]エタン-1,2-ジオール(240mg,554μmol)を得た。MS(ESI): 431.1 [M+H]+ .
15.3 化合物4の合成
ジオキサン(3 mL)中の1-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]エタン-1,2-ジオール(400mg、924μmol)と1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(183mg、1.10 mmol)の混合物を、80 ℃、12時間加熱した。次に、室温に冷却し、水(10 mL)で洗浄し、EA(20 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液;(DCM/MeOH:10/1)にて生成し、1-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7- イル)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]エタン-1,2-ジオール (255 mg, 452 μmol)を得た。MS(ESI): 563.1 [M+H]+ .
ジオキサン(3 mL)中の1-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]エタン-1,2-ジオール(400mg、924μmol)と1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(183mg、1.10 mmol)の混合物を、80 ℃、12時間加熱した。次に、室温に冷却し、水(10 mL)で洗浄し、EA(20 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液;(DCM/MeOH:10/1)にて生成し、1-[(3aR,4R,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7- イル)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]エタン-1,2-ジオール (255 mg, 452 μmol)を得た。MS(ESI): 563.1 [M+H]+ .
15.4 化合物5の合成
DCM(40mL)中の(R)-1-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)(300mg、0.53mmol)の混合物に、シリカ上のNaIO4 1gを加え、混合物を室温で3時間撹拌した後、濾過して濃縮し、残留物をprep-TLC、溶離液:(1:1 PE:EA)により精製し、所望の生成物を得た。MS(ESI): 531.1 [M+H]+ .
DCM(40mL)中の(R)-1-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)(300mg、0.53mmol)の混合物に、シリカ上のNaIO4 1gを加え、混合物を室温で3時間撹拌した後、濾過して濃縮し、残留物をprep-TLC、溶離液:(1:1 PE:EA)により精製し、所望の生成物を得た。MS(ESI): 531.1 [M+H]+ .
15.5 化合物6の合成
テトラヒドロフラン(4 mL)および水(4 mL)および2-メチル-2-プロパノール(1 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド(300mg、564μmol)とナトリウムクロサイト(203mg、2.25 mmol)とNaH2PO4 (541 mg, 4.51 mmol)とイソブチレン(628 mg, 11.2 mmol)の混合物をで室温で12時間撹拌し、水(20 mL)で洗い、EA(50 mL)で抽出し、有機層を Na2 SO4 で乾燥した、を濾過し、濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製して、(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルーヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(67.5 mg, 123 μmol)を得た。MS(ESI): 547.1 [M+H]+
テトラヒドロフラン(4 mL)および水(4 mL)および2-メチル-2-プロパノール(1 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド(300mg、564μmol)とナトリウムクロサイト(203mg、2.25 mmol)とNaH2PO4 (541 mg, 4.51 mmol)とイソブチレン(628 mg, 11.2 mmol)の混合物をで室温で12時間撹拌し、水(20 mL)で洗い、EA(50 mL)で抽出し、有機層を Na2 SO4 で乾燥した、を濾過し、濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製して、(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルーヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(67.5 mg, 123 μmol)を得た。MS(ESI): 547.1 [M+H]+
15.6 化合物7の合成
ジメチルホルムアミド(2 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(100mg,182μmol)および1-メチルピペリジン-4-アミン(41.5 mg, 364 μmol)および(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド(160 mg, 364 μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70.5 mg, 546 μmol)の混合物を12h、室温で撹拌した。次に、水(10mL)でクエンチし、EA(20mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液:(DCM/MeOH:10/1)にて生成し、(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(56.0 mg, 87.0 μmol)を得た。MS(ESI): 643.2 [M+H]+.
ジメチルホルムアミド(2 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(100mg,182μmol)および1-メチルピペリジン-4-アミン(41.5 mg, 364 μmol)および(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド(160 mg, 364 μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70.5 mg, 546 μmol)の混合物を12h、室温で撹拌した。次に、水(10mL)でクエンチし、EA(20mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液:(DCM/MeOH:10/1)にて生成し、(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(56.0 mg, 87.0 μmol)を得た。MS(ESI): 643.2 [M+H]+.
15.7 化合物8の合成
テトラヒドロフラン (5 mL) と水 (0.5 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドルシクロペンタ[d][1.3]ジオキソール-4-カルボキサミド(70mg、108μmol)および1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(26.8 mg, 129 μmol)およびPd(PPh3)2 Cl 2(22.7 mg, 32.4 μmol)および炭酸水素二ナトリウム (40.1 mg, 324 μmol)の混合物を、N2下、12時間かけて80℃に加熱した後、室温に冷却し、水(20 mL)で洗浄し、EA(50 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をプレップTLC、溶離液:9DCM/MeOH:10/1)により精製し、(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (32.0 mg, 49.6 μmol)を得た。MS(ESI): 645.3 [M+H]+ .
テトラヒドロフラン (5 mL) と水 (0.5 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドルシクロペンタ[d][1.3]ジオキソール-4-カルボキサミド(70mg、108μmol)および1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(26.8 mg, 129 μmol)およびPd(PPh3)2 Cl 2(22.7 mg, 32.4 μmol)および炭酸水素二ナトリウム (40.1 mg, 324 μmol)の混合物を、N2下、12時間かけて80℃に加熱した後、室温に冷却し、水(20 mL)で洗浄し、EA(50 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をプレップTLC、溶離液:9DCM/MeOH:10/1)により精製し、(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (32.0 mg, 49.6 μmol)を得た。MS(ESI): 645.3 [M+H]+ .
15.8 化合物I-44の合成
トリフルオロ酢酸(4 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40mg,62.0 μmol)の混合物を、室温で、4時間撹拌した後、濃縮し、残留物をLiOH溶液で中和してPH:8にし、次に濃縮し、残渣をMeOH中7M NH3 に溶解し、精製prep-HPLCして、(1S,2R,3S,4R)-4-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-2,3-ジヒドロキシN-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンテン-1-カルボキサミド(2.60 mg, 5.72 μmol)を得た。MS(ESI): 456.1 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (br, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.12 (br, 1H), 6.61 9d, J=2.4 Hz, 1H), 5.01-4.87 (m, 3H), 4.87-4.22-4.17 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.68-1.39 (m, 2H).
トリフルオロ酢酸(4 mL)中の(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40mg,62.0 μmol)の混合物を、室温で、4時間撹拌した後、濃縮し、残留物をLiOH溶液で中和してPH:8にし、次に濃縮し、残渣をMeOH中7M NH3 に溶解し、精製prep-HPLCして、(1S,2R,3S,4R)-4-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-2,3-ジヒドロキシN-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンテン-1-カルボキサミド(2.60 mg, 5.72 μmol)を得た。MS(ESI): 456.1 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (br, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.12 (br, 1H), 6.61 9d, J=2.4 Hz, 1H), 5.01-4.87 (m, 3H), 4.87-4.22-4.17 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.68-1.39 (m, 2H).
実施例16:化合物I-45の合成スキーム
16.1 化合物3の合成
アセトニトリル(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50 mg, 90.8μmol)溶液に、(1s,4s)-4-(アミノメチル)シクロヘキサン-1-オール塩酸塩(29.9 mg, 181 μmol)、(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド (60.1 mg, 136 μmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35.1 mg, 272 μmol)を添加した。混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
アセトニトリル(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(50 mg, 90.8μmol)溶液に、(1s,4s)-4-(アミノメチル)シクロヘキサン-1-オール塩酸塩(29.9 mg, 181 μmol)、(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスファニウム;ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド (60.1 mg, 136 μmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35.1 mg, 272 μmol)を添加した。混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
16.2 化合物4の合成
トリフルオロ酢酸(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-{[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1, 3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40 mg, 60.4μmol)溶液を、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を濃縮して粗生成物を得、これをaq. Na2 CO3により、中和した。粗生成物は濃縮されそのまま次の工程に使用した。
トリフルオロ酢酸(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-{[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1, 3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40 mg, 60.4μmol)溶液を、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を濃縮して粗生成物を得、これをaq. Na2 CO3により、中和した。粗生成物は濃縮されそのまま次の工程に使用した。
16.3 化合物I-45の合成
テトラヒドロフラン(3 mL)中の(1s,4s)-4-({[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]ホルムアミド}メチル)シクロヘキシル 2,2,2-トリフルオロ酢酸(40mg,70.4 μmol)溶液に、水酸化リチウム(8.43 mg, 352 μmol)および1 mL H2 Oを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をprep.HPLCで精製し、生成物(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシN-{[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}オキソラン-2-カルボキサミド(28mg、収率84.5%)を得た。LC-MS m/z = 472.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.36-1.34 (m, 6H).
テトラヒドロフラン(3 mL)中の(1s,4s)-4-({[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]ホルムアミド}メチル)シクロヘキシル 2,2,2-トリフルオロ酢酸(40mg,70.4 μmol)溶液に、水酸化リチウム(8.43 mg, 352 μmol)および1 mL H2 Oを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をprep.HPLCで精製し、生成物(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシN-{[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}オキソラン-2-カルボキサミド(28mg、収率84.5%)を得た。LC-MS m/z = 472.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.36-1.34 (m, 6H).
実施例17:化合物I-46の合成スキーム
17.1 化合物3の合成
ACN(2mL)中のtert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(35mg、174μmol)の溶液に、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(95.7 mg, 174 μmol)、[(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ビス(ジメチルアミノ)-ラムダ5-ホスファニル]ジメチルアミンペンタフルオロ-ラムダ5-ホスファンヒドロフルライド( 77.3 mg, 174 μmol)と N,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.4 mg, 174 μmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下で80℃で6時間撹拌し反応の進行は LCMSによりモニターされた。LCMSでは、消費された出発物質が検出された。DCM/MeOH(10:1)の勾配を有するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の純粋なtert-ブチル (3R)-3-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-) 3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド ]ピペリジン-1-カルボキシラート(100 mg, 78.8%)を得た。LC-MS m/z =733 [M+H]+ .
ACN(2mL)中のtert-ブチル(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(35mg、174μmol)の溶液に、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(95.7 mg, 174 μmol)、[(1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ビス(ジメチルアミノ)-ラムダ5-ホスファニル]ジメチルアミンペンタフルオロ-ラムダ5-ホスファンヒドロフルライド( 77.3 mg, 174 μmol)と N,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.4 mg, 174 μmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下で80℃で6時間撹拌し反応の進行は LCMSによりモニターされた。LCMSでは、消費された出発物質が検出された。DCM/MeOH(10:1)の勾配を有するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製により、所望の純粋なtert-ブチル (3R)-3-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-) 3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド ]ピペリジン-1-カルボキシラート(100 mg, 78.8%)を得た。LC-MS m/z =733 [M+H]+ .
17.2 化合物4の合成
ジオキサン(HCl中4M)(2mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、102μmol)溶液に、混合物を窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌し、反応の進行をLCMSでモニターした。LCMSは、消費された出発物質を検出し、混合物を真空中で濃縮して、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシN-[(3S)-ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(50.0 mg, 82.7%)を得た。
ジオキサン(HCl中4M)(2mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、102μmol)溶液に、混合物を窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌し、反応の進行をLCMSでモニターした。LCMSは、消費された出発物質を検出し、混合物を真空中で濃縮して、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシN-[(3S)-ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(50.0 mg, 82.7%)を得た。
17.3 化合物5の合成
MeOH(2 mL)中の(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-[(3R)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(50 mg,84.3 μmol)溶液に、ホルムアルデヒド(2.53 mg, 84.3 μmol)およびシアノボラン硫酸ナトリウム(5.29 mg, 84.3 μmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で25℃で2時間撹拌し、反応の進行をLCMSによってモニターした。LCMSでは、消費された出発物質が検出された。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシN-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(20.0 mg, 39.1%)を得た。
MeOH(2 mL)中の(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-[(3R)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(50 mg,84.3 μmol)溶液に、ホルムアルデヒド(2.53 mg, 84.3 μmol)およびシアノボラン硫酸ナトリウム(5.29 mg, 84.3 μmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で25℃で2時間撹拌し、反応の進行をLCMSによってモニターした。LCMSでは、消費された出発物質が検出された。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシN-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(20.0 mg, 39.1%)を得た。
17.4 化合物I-46の合成
DCM(3 mL)中の(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(20 mg, 32.9 μmol)およびTFA(3 mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をメタノール溶液中の7M NH3 で中和した。混合物を濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド (2.80 mg, 6.13 μmol) を白色の固体として得た。ESI LC-MS m/z =457 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61 (d, J=2.4Hz 1H), 6.08 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.63 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.45 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.65-4.61 (m,1H), 4.28 (d, J=1.6Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.79 (m,1H), 2.67-2.62 (m,1H), 2.43-2.32 (m,1H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.89 (m,2H), 1.58-1.20 (m,5H).
DCM(3 mL)中の(2S,3S,4R,5R)-5-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(20 mg, 32.9 μmol)およびTFA(3 mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をメタノール溶液中の7M NH3 で中和した。混合物を濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド (2.80 mg, 6.13 μmol) を白色の固体として得た。ESI LC-MS m/z =457 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61 (d, J=2.4Hz 1H), 6.08 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.63 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.45 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.65-4.61 (m,1H), 4.28 (d, J=1.6Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.79 (m,1H), 2.67-2.62 (m,1H), 2.43-2.32 (m,1H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.89 (m,2H), 1.58-1.20 (m,5H).
実施例18:化合物I-47の合成スキーム
18.1 化合物3の合成
1-[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]メタナミン (300 mg, 1.18 mmol), 1-メチルピペリジン-4-オン (267 mg, 2.36 mmol) を MeOH (5 mL) 中で混合し、その混合物を rt で 30 分間撹拌した。NaBH3 CN (365 mg, 5.90 mmol)を加え、20時間攪拌した。TLCで反応完了を確認した。反応液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC(MeOH/DCM=1/10)で精製し、目的化合物(180 mg, 収率43.6 %)を得た。LC-MS m/z = 350.1 [M+H]+ .
1-[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]メタナミン (300 mg, 1.18 mmol), 1-メチルピペリジン-4-オン (267 mg, 2.36 mmol) を MeOH (5 mL) 中で混合し、その混合物を rt で 30 分間撹拌した。NaBH3 CN (365 mg, 5.90 mmol)を加え、20時間攪拌した。TLCで反応完了を確認した。反応液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC(MeOH/DCM=1/10)で精製し、目的化合物(180 mg, 収率43.6 %)を得た。LC-MS m/z = 350.1 [M+H]+ .
18.2 化合物5の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(157 mg,286μmol)、N-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン(100mg、286μmol)、CMPI(145mg、572μmol)、DIEA(110mg、858μmol)をMeCN(5mL)中で混合した。混合物を80℃に加熱し、12時間攪拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をflshクロマトグラフィー(MeOH ~ DCM: 0~20%)で精製し、目的化合物を得た(150 mg, 収率 59.5% )。LC-MS m/z = 441.9 [M+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(157 mg,286μmol)、N-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]メチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン(100mg、286μmol)、CMPI(145mg、572μmol)、DIEA(110mg、858μmol)をMeCN(5mL)中で混合した。混合物を80℃に加熱し、12時間攪拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をflshクロマトグラフィー(MeOH ~ DCM: 0~20%)で精製し、目的化合物を得た(150 mg, 収率 59.5% )。LC-MS m/z = 441.9 [M+H]+ .
18.3 化合物6の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]メチル}-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ- 2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(150mg、170μmol)、Pd(OH) 2/C(118mg, 850μmol)をMeOH(15mL)中で混合した。H2 の雰囲気下、混合物をrtで20h攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレップHPLCで精製し、標的化合物を固体として得た(40 mg、収率32.2%)。LC-MS m/z = 729.8 [M+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]メチル}-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ- 2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(150mg、170μmol)、Pd(OH) 2/C(118mg, 850μmol)をMeOH(15mL)中で混合した。H2 の雰囲気下、混合物をrtで20h攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレップHPLCで精製し、標的化合物を固体として得た(40 mg、収率32.2%)。LC-MS m/z = 729.8 [M+H]+ .
18.4 化合物I-47の合成
DCM(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ [3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40.0 mg, 54.8 μmol)に、TFA(5 mL)を添加した。混合物をrtで5時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mLの7M NH3 によって中和した。生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物を黄色固体として得た(4mg、収率13.5%)。LC-MS m/z = 540.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.66 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91-1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 1H).
DCM(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ [3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40.0 mg, 54.8 μmol)に、TFA(5 mL)を添加した。混合物をrtで5時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mLの7M NH3 によって中和した。生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物を黄色固体として得た(4mg、収率13.5%)。LC-MS m/z = 540.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.66 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91-1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 1H).
実施例19:化合物I-48の合成スキーム
19.1 化合物3の合成
1-メチルピペリジン-4-アミン(50.0 mg, 437 μmol)、4-クロロブタンニトリル(90.5 mg, 874 μmol)、ヨードカリウム(7.25 mg, 43.7 μmol)、K2 CO 3(180 mg, 1.31 mmol) を MeCN (5 mL) に混合した。混合液を80℃に加熱し4h攪拌したところ、反応終了が確認できた。TLCで反応完了を確認。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC(MeOH/DCM=1/10)で精製し、目的化合物を液体4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタンニトリル(100mg、収率12.6%)として得た。LC-MS m/z = 182.2 [M+H]+ .
1-メチルピペリジン-4-アミン(50.0 mg, 437 μmol)、4-クロロブタンニトリル(90.5 mg, 874 μmol)、ヨードカリウム(7.25 mg, 43.7 μmol)、K2 CO 3(180 mg, 1.31 mmol) を MeCN (5 mL) に混合した。混合液を80℃に加熱し4h攪拌したところ、反応終了が確認できた。TLCで反応完了を確認。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をTLC(MeOH/DCM=1/10)で精製し、目的化合物を液体4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタンニトリル(100mg、収率12.6%)として得た。LC-MS m/z = 182.2 [M+H]+ .
19.2 化合物4の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(10.0 mg, 18.1 μmol)、4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタネニトリル(6.56 mg, 36.2 μmol)、CMPI (9.23 mg, 36.2 μmol), DIEA (7.00 mg, 54.3 μmol)をMeCN(5mL)中で混合した。混合物を80℃に加熱して2時間撹拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH~DCM:0~20%)で精製して、標的化合物を固体として得た(100mg、収率86.2%)。LC-MS m/z = 714.2 [M+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(10.0 mg, 18.1 μmol)、4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタネニトリル(6.56 mg, 36.2 μmol)、CMPI (9.23 mg, 36.2 μmol), DIEA (7.00 mg, 54.3 μmol)をMeCN(5mL)中で混合した。混合物を80℃に加熱して2時間撹拌した。混合物を水(80 mL)で希釈し、EA(80 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層をH2 O(100 mL × 2)およびブライン(60 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH~DCM:0~20%)で精製して、標的化合物を固体として得た(100mg、収率86.2%)。LC-MS m/z = 714.2 [M+H]+ .
19.3 化合物6の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-シアノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d] [1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100mg,140μmol)、ジブチルスタナノン(69.7 mg, 280 μmol)、アジドトリメチルシラン(160 mg, 1.39 mmol)をジオキサン(1 mL)中で混合し、混合物を密封して120℃で16時間攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレパラートHPLCで精製し、目的化合物を固体として得た(50 mg、収率47.6 %)。LC-MS m/z = 757.5 [M+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-シアノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d] [1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100mg,140μmol)、ジブチルスタナノン(69.7 mg, 280 μmol)、アジドトリメチルシラン(160 mg, 1.39 mmol)をジオキサン(1 mL)中で混合し、混合物を密封して120℃で16時間攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレパラートHPLCで精製し、目的化合物を固体として得た(50 mg、収率47.6 %)。LC-MS m/z = 757.5 [M+H]+ .
19.4 化合物I-48の合成
DCM(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5- イル)プロピル]-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (60.0 mg, 79.2 μmol)溶液に、TFA(5 mL)を加えた。 混合物をrtで5時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mL 7M NH3 によって中和した。この生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(16.4 mg、収率36.68%)を得た。LC-MS m/z = 567.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.76 (d, J=2.2Hz, 0.5H), 7.71 (d, J=2.2Hz, 0.5H), 7.19 (s, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.34-6.24 (m, 1H), 4.89 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.33 (m,9H).
DCM(2 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5- イル)プロピル]-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (60.0 mg, 79.2 μmol)溶液に、TFA(5 mL)を加えた。 混合物をrtで5時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mL 7M NH3 によって中和した。この生成物をPrep-HPLCで精製して、化合物(16.4 mg、収率36.68%)を得た。LC-MS m/z = 567.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.76 (d, J=2.2Hz, 0.5H), 7.71 (d, J=2.2Hz, 0.5H), 7.19 (s, 1H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.34-6.24 (m, 1H), 4.89 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.33 (m,9H).
実施例20:化合物I-49の合成スキーム
20.1 化合物2の合成
メタノール(10 mL)中のN-(3-アミノプロピル)カルバミン酸ベンジル (1 g、4.80 mmol)、1-メチルピペリジン-4-オン(1.08 g, 9.60 mmol) および酢酸 (576 mg, 9.60 mmol) の溶液を室温で3分撹拌した。この混合物にシアノボラン硫酸ナトリウム(603 mg, 9.60 mmol)を加え、16時間撹拌した。この混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。混合物をシリカゲルカラムで精製し、N-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸ベンジル(850 mg, 収率 58.2 % )得た。LC-MS m/z = 306.3 [M+H]+ .
メタノール(10 mL)中のN-(3-アミノプロピル)カルバミン酸ベンジル (1 g、4.80 mmol)、1-メチルピペリジン-4-オン(1.08 g, 9.60 mmol) および酢酸 (576 mg, 9.60 mmol) の溶液を室温で3分撹拌した。この混合物にシアノボラン硫酸ナトリウム(603 mg, 9.60 mmol)を加え、16時間撹拌した。この混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。混合物をシリカゲルカラムで精製し、N-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸ベンジル(850 mg, 収率 58.2 % )得た。LC-MS m/z = 306.3 [M+H]+ .
20.2 化合物3の合成
DCM(10mL)中のベンジルN-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}カルバメート(300mg,982μmol)、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウム ヨウ化物(751mg,2.94mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(379mg,2.94mmol)溶液、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウム ヨウ化物(751mg,2.94 mmol)および(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(540mg、982μmol)を50℃で16時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL ×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2 SO4 )、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この混合物をシリカゲルカラムで精製し、ベンジルN-(3-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}プロピル)カルバマート(600mg、収率72.9% )を得た。LC-MS m/z = 838.5 [M+H]+ .
DCM(10mL)中のベンジルN-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}カルバメート(300mg,982μmol)、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウム ヨウ化物(751mg,2.94mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(379mg,2.94mmol)溶液、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-ウム ヨウ化物(751mg,2.94 mmol)および(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(540mg、982μmol)を50℃で16時間撹拌した。混合物に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL ×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2 SO4 )、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この混合物をシリカゲルカラムで精製し、ベンジルN-(3-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}プロピル)カルバマート(600mg、収率72.9% )を得た。LC-MS m/z = 838.5 [M+H]+ .
20.3 化合物I-49の合成
DCM(1mL)中のベンジルN-(3-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}プロピル)カルバマート(40mg、47.7μmol)に、TFA(4mL)および水(0.2mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをMeOH中の4mL 7M NH3 で中和した。メタノールを減圧下で除去した。生成物をPrep-HPLCで精製し、ベンジルN-(3-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルミド}プロピル)カルバマート(6.70 mg, 収率24.6% )を白色固体として得た。LC-MS m/z = 648.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 48 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.56-5.55 (m, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.76-4.50 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.94-1.46 (m, 8H).
DCM(1mL)中のベンジルN-(3-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}プロピル)カルバマート(40mg、47.7μmol)に、TFA(4mL)および水(0.2mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをMeOH中の4mL 7M NH3 で中和した。メタノールを減圧下で除去した。生成物をPrep-HPLCで精製し、ベンジルN-(3-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルミド}プロピル)カルバマート(6.70 mg, 収率24.6% )を白色固体として得た。LC-MS m/z = 648.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 48 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.56-5.55 (m, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.76-4.50 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.94-1.46 (m, 8H).
実施例21:化合物I-50の合成スキーム
21.1 化合物4の合成
ベンジル N-(3-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-) 3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル ]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}プロピル)カルバメート(化合物3、例20のように調製、520mg、620μmol)およびPd/C(100mg)を、イソプロパノール(10mL)と混合して、水素添加装置に取り付けた。系内を排気した後、水素を再充填した。反応物を室温で16時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-アミノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(210mg、298μmol、48.1 %収率)を得た。LC-MS m/z = 704.2 [M+H]+ .
ベンジル N-(3-{1-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-) 3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル ]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}プロピル)カルバメート(化合物3、例20のように調製、520mg、620μmol)およびPd/C(100mg)を、イソプロパノール(10mL)と混合して、水素添加装置に取り付けた。系内を排気した後、水素を再充填した。反応物を室温で16時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-アミノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(210mg、298μmol、48.1 %収率)を得た。LC-MS m/z = 704.2 [M+H]+ .
21.2 化合物5の合成
DCM(3 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-アミノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d] [1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(18.5 mg, 198 μmol)溶液にトリエチルアミン(30.1 mg, 298 μmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-{3-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(70.0 mg, 91.9 μmol)を得た。収率:92.5 %。LC-MS m/z = 762.5 [M+H]+ .
DCM(3 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-アミノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d] [1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(18.5 mg, 198 μmol)溶液にトリエチルアミン(30.1 mg, 298 μmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-{3-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(70.0 mg, 91.9 μmol)を得た。収率:92.5 %。LC-MS m/z = 762.5 [M+H]+ .
21.3 化合物I-50の合成
DCM(1mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-{3-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[ 3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(70mg、91.9μmol)にTFA(6mL)およびH2 O(0.1mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、MeOH中の4 ml 7M NH3 で中和した粗生成物を得た。MeOHを減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をMeOHに溶解した。生成物をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-{3-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(21.6 mg, 37.8 μmol)を白色固体として得た。収率:41.2 %.LC-MS m/z = 572.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, J = 12Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 5.97-5.73 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.00-3.26 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.67 (d, J = 2 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 9.2 Hz, 3H).2.09-1.45 ( m, 9H).
DCM(1mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-{3-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[ 3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(70mg、91.9μmol)にTFA(6mL)およびH2 O(0.1mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、MeOH中の4 ml 7M NH3 で中和した粗生成物を得た。MeOHを減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をMeOHに溶解した。生成物をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-{3-[(メチルカルバモイル)アミノ]プロピル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(21.6 mg, 37.8 μmol)を白色固体として得た。収率:41.2 %.LC-MS m/z = 572.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, J = 12Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 5.97-5.73 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.00-3.26 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.67 (d, J = 2 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 9.2 Hz, 3H).2.09-1.45 ( m, 9H).
実施例22:化合物I-51の合成スキーム
22.1 化合物5の合成
MeOH(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-アミノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d] [1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(化合物4、例21のように調製、60mg、85.2μmol)、酢酸(10.2mg、170μmol)およびホルムアルデヒド(25.5mg、852μmol)の溶液を室温で30分間撹拌(atirred )させた。次に、シアノボロヒドリドナトリウム(10.6 mg, 170 μmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物に水(50 mL)を加え、EA(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この混合物をシリカゲルカラムで精製し(DCM:MeOH=10:1) 、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4 -d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (45.0 mg, 61.4 μmol)を得た。収率 72.2 %。LC-MS m/z = 732.0 [M+H]+ .
MeOH(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-N-(3-アミノプロピル)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d] [1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(化合物4、例21のように調製、60mg、85.2μmol)、酢酸(10.2mg、170μmol)およびホルムアルデヒド(25.5mg、852μmol)の溶液を室温で30分間撹拌(atirred )させた。次に、シアノボロヒドリドナトリウム(10.6 mg, 170 μmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物に水(50 mL)を加え、EA(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(Na2 SO4 )。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この混合物をシリカゲルカラムで精製し(DCM:MeOH=10:1) 、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4 -d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (45.0 mg, 61.4 μmol)を得た。収率 72.2 %。LC-MS m/z = 732.0 [M+H]+ .
22.2 化合物I-51の合成
DCM(1mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4 -d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(45 mg, 61.4μmol)溶液に、TFA(6mL)およびH2 O(0.1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mLの7M NH3 によって中和した。MeOHを減圧下で除去し、粗生成物を得た。次に、粗生成物をMeOHを用いて溶解させる。生成物をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(5.10 mg, 9.41 μmol)を白色固体として得た。LC-MS m/z = 542.3 [M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.2 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 3.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 7.64, 8.64, 8.54, 8.5449 (s, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 4.41-4.11(m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67-3.38 (m, 4H), 3.29-3.09 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.85 (d, J = 14.4 Hz, 3H),2.28-1.83 (m, 6H).
DCM(1mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4 -d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(45 mg, 61.4μmol)溶液に、TFA(6mL)およびH2 O(0.1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して粗生成物を得、MeOH中の4mLの7M NH3 によって中和した。MeOHを減圧下で除去し、粗生成物を得た。次に、粗生成物をMeOHを用いて溶解させる。生成物をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド(5.10 mg, 9.41 μmol)を白色固体として得た。LC-MS m/z = 542.3 [M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.2 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 3.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 6.48, 7.64, 8.64, 8.54, 8.5449 (s, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 4.41-4.11(m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67-3.38 (m, 4H), 3.29-3.09 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.85 (d, J = 14.4 Hz, 3H),2.28-1.83 (m, 6H).
実施例23:化合物I-52の合成スキーム
23.1 化合物3の合成
N-メチルピロリドン(3 mL)中のメチル(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキシレート(150mg,266μmol)と Pd2dba3 (48.7 mg, 53.2 μmol)とXPhos (25.3 mg, 53.2 μmol)とビス(シアノ)亜鉛 (93.7 mg, 798 μmol) の混合物をN2下、12時間加熱して120 ℃にした。その後、室温まで冷却し、水(20 mL)で洗浄し、EA(60 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をprep-HPLCで精製して、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シアノ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(25.0 mg, 50.4 μmol)を得た。MS(ESI): 496.1 [M+H]+ .
N-メチルピロリドン(3 mL)中のメチル(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキシレート(150mg,266μmol)と Pd2dba3 (48.7 mg, 53.2 μmol)とXPhos (25.3 mg, 53.2 μmol)とビス(シアノ)亜鉛 (93.7 mg, 798 μmol) の混合物をN2下、12時間加熱して120 ℃にした。その後、室温まで冷却し、水(20 mL)で洗浄し、EA(60 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をprep-HPLCで精製して、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シアノ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(25.0 mg, 50.4 μmol)を得た。MS(ESI): 496.1 [M+H]+ .
23.2化合物4の合成
塩化メチレン(4 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シアノ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(25 mg, 50.4 μmol)、2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(12.0 mg, 60.4 μmol)、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウム(12.8 mg, 100 μmol)およびトリエチルアミン(20.3 mg, 201 μmol)の混合物をN2 下、40 ℃に4時間加熱し、水(20 mL)で洗浄、EA(50 mL)で抽出、有機層を Na2 SO4 で乾燥、ろ過し濃縮した。残渣は次のステップにそのまま使用した。
塩化メチレン(4 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シアノ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(25 mg, 50.4 μmol)、2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-アミン(12.0 mg, 60.4 μmol)、2-クロロ-1-メチルピリジン-1-イウム(12.8 mg, 100 μmol)およびトリエチルアミン(20.3 mg, 201 μmol)の混合物をN2 下、40 ℃に4時間加熱し、水(20 mL)で洗浄、EA(50 mL)で抽出、有機層を Na2 SO4 で乾燥、ろ過し濃縮した。残渣は次のステップにそのまま使用した。
23.3 化合物I-52の合成
トリフルオロ酢酸(4mL)中(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(5-シアノ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ }-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(25 mg, 36.9μmol)を、室温で12時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3 溶液でpH8まで中和し、ろ過して固体を回収し(colleted)、そして、3mLのMeOHに溶解し、次にprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-{4-アミノ-5-シアノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-カルボキサミド(9.00 mg, 18.4 μmol)を得た。MS(ESI): 526.7 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 6.64 ( d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 5.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36-5.19 (m, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 2H).
トリフルオロ酢酸(4mL)中(3aS,4S,6R,6aR)-N-[2-(アゼチジン-1-イル)キノリン-7-イル]-6-(5-シアノ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ }-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(25 mg, 36.9μmol)を、室温で12時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3 溶液でpH8まで中和し、ろ過して固体を回収し(colleted)、そして、3mLのMeOHに溶解し、次にprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-{4-アミノ-5-シアノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-N-[2-(アゼチン-1-イル)キノリン-7-イル]-3,4-ジヒドロキソラン-2-カルボキサミド(9.00 mg, 18.4 μmol)を得た。MS(ESI): 526.7 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 6.64 ( d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 5.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36-5.19 (m, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 2H).
実施例24:化合物I-53の合成スキーム
24.1 化合物3の合成
テトラヒドロフラン(4 mL)および水(0.1 mg, 385 μmol)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100mg,154μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(10.8 mg, 15.4 μmol)および炭酸水素二ナトリウム(57.2 mg, 462 μmol)、および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾル(80.4 mL)のの混合物にを80 ℃に加熱し、N2下、12時間加熱した後、室温に冷却し、水(10 mL)で洗浄し、EA(20 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をプレップTLCにより精製し、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3] -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(64.0 mg, 100 μmol)を得た。MS(ESI): 635.3 [M+H]+ .
テトラヒドロフラン(4 mL)および水(0.1 mg, 385 μmol)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100mg,154μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(10.8 mg, 15.4 μmol)および炭酸水素二ナトリウム(57.2 mg, 462 μmol)、および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾル(80.4 mL)のの混合物にを80 ℃に加熱し、N2下、12時間加熱した後、室温に冷却し、水(10 mL)で洗浄し、EA(20 mL)で抽出し、有機層をNa2 SO4 で乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をプレップTLCにより精製し、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3] -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(64.0 mg, 100 μmol)を得た。MS(ESI): 635.3 [M+H]+ .
24.2 化合物4の合成
THF 6 mL中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3] -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (64.0 mg, 100 μmol)およびPdC 20 mgの混合物を、室温で、H2下で6時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、残留物を次のステップに直接使用した。MS(ESI): 637.3 [M+H]+ .
THF 6 mL中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3] -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (64.0 mg, 100 μmol)およびPdC 20 mgの混合物を、室温で、H2下で6時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、残留物を次のステップに直接使用した。MS(ESI): 637.3 [M+H]+ .
24.3 化合物I-53の合成
トリフルオロ酢酸(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(オキソラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン -7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (20 mg, 31.4μmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をNa2 CO3の溶液でpH8に中和し、減圧下濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(オキソラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド (8.00 mg,17.9 μmol) を得た。MS(ESI): 447.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (br, 2H), 5.99 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.87-3.44 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.40 (m, 9H).
トリフルオロ酢酸(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(オキソラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン -7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (20 mg, 31.4μmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をNa2 CO3の溶液でpH8に中和し、減圧下濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(オキソラン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキサミド (8.00 mg,17.9 μmol) を得た。MS(ESI): 447.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (br, 2H), 5.99 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.87-3.44 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.40 (m, 9H).
25.1 化合物2の合成
CH3 OH(10ml)中のメチル(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキシレート(100mg、177μmol)およびNH3 に対して、反応混合物を、LCMSによって示されるように反応が完了するまで、100℃で12時間撹拌した。水(40mL)およびEA(100mL)を加え、水相をEA(100mL×3)により抽出した。合わせた有機相をsat.NH4 Cl(40mL×2)およびブライン(40mL)で洗浄し、蒸発させて乾燥させた。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで精製し、目的の生成物(45.0 mg、収率46.2 %)を得た。LC-MS m/z = 550.3 [M+H]+ .
CH3 OH(10ml)中のメチル(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキシレート(100mg、177μmol)およびNH3 に対して、反応混合物を、LCMSによって示されるように反応が完了するまで、100℃で12時間撹拌した。水(40mL)およびEA(100mL)を加え、水相をEA(100mL×3)により抽出した。合わせた有機相をsat.NH4 Cl(40mL×2)およびブライン(40mL)で洗浄し、蒸発させて乾燥させた。残渣をC18逆相クロマトグラフィーで精製し、目的の生成物(45.0 mg、収率46.2 %)を得た。LC-MS m/z = 550.3 [M+H]+ .
25.2 化合物I-54の合成
トリフルオロ酢酸(1.5mL)および塩化メチレン(5mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(45 mg, 81.8μmol)溶液を、20℃で4時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3mLの7M NH3 でpH8に中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、化合物(27.4mg、収率93.1%)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 360.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.00 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (br, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
トリフルオロ酢酸(1.5mL)および塩化メチレン(5mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(45 mg, 81.8μmol)溶液を、20℃で4時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3mLの7M NH3 でpH8に中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をPrep-HPLCで精製して、化合物(27.4mg、収率93.1%)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 360.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.00 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (br, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
実施例26.化合物I-55の合成スキーム
26.1 化合物2の合成
水酸化リチウム(48.1mg、2.01mmol)を、MeOH/THF(10mL)中のメチル (1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2 -[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]シクロペンタン-1-カルボキシレート(500mg,672μmol)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、DCM(30mL)で2回抽出した。結合した有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]シクロペンタン-1-カルボン酸(400mg)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 728.9 [M+H]+ .
水酸化リチウム(48.1mg、2.01mmol)を、MeOH/THF(10mL)中のメチル (1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2 -[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]シクロペンタン-1-カルボキシレート(500mg,672μmol)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、DCM(30mL)で2回抽出した。結合した有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]シクロペンタン-1-カルボン酸(400mg)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 728.9 [M+H]+ .
26.2 化合物3の合成
(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロペンタン-1-カルボン酸(400 mg, 548 μmol)と1-メチルピペリジン-4-アミン(125 mg, 1.1 mmol)をDMF(8 mL)中で混合し、次にBOP(484 mg, 1.1 mmol)およびDIPEA(212 mg, 1.1 mmol)を添加した。混合物を℃で4時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(12g、DCM/MeOH:0~20%)して、目的の(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(250mg、302μmol)を黄色固体として得た。LC-MS m/z = 413.1 [M/2+H]+ .
(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロペンタン-1-カルボン酸(400 mg, 548 μmol)と1-メチルピペリジン-4-アミン(125 mg, 1.1 mmol)をDMF(8 mL)中で混合し、次にBOP(484 mg, 1.1 mmol)およびDIPEA(212 mg, 1.1 mmol)を添加した。混合物を℃で4時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(12g、DCM/MeOH:0~20%)して、目的の(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(250mg、302μmol)を黄色固体として得た。LC-MS m/z = 413.1 [M/2+H]+ .
26.3 化合物4の合成
(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(250mg, 302μmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(125mg、604μmol)、 Na2 CO3(96.0 mg, 906 μmol)、Na2 CO3(96.0 mg, 906 μmol)をTHF/H2 O(10 mL)中で混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で75 ℃ で12時間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(12g、DCM/MeOH:0~20%)で、目的の(1S,2S,4R)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1Hピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(200mg)を黄色固体として得た。
(1S,2S,4R)-4-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(250mg, 302μmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(125mg、604μmol)、 Na2 CO3(96.0 mg, 906 μmol)、Na2 CO3(96.0 mg, 906 μmol)をTHF/H2 O(10 mL)中で混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で75 ℃ で12時間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(12g、DCM/MeOH:0~20%)で、目的の(1S,2S,4R)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1Hピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(200mg)を黄色固体として得た。
26.4 化合物I-55の合成
DCM(5mL)中の(1S,2S,4R)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(200mg、241μmol)溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3mLの7M NH3 でpH8まで中和し、そして濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(1S,2S,4R)-4-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(30mg,68.41μmol)を白色の固体として提供した。
(1S,2S,4R)-4-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(30 mg).LC-MS m/z = 439.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 5.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 13.8, 11.6, 7.3 Hz, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (dd, J = 19.1, 10.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 2H).
DCM(5mL)中の(1S,2S,4R)-2-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-(4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3) -イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(200mg、241μmol)溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3mLの7M NH3 でpH8まで中和し、そして濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(1S,2S,4R)-4-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(30mg,68.41μmol)を白色の固体として提供した。
(1S,2S,4R)-4-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(30 mg).LC-MS m/z = 439.0 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 5.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 13.8, 11.6, 7.3 Hz, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (dd, J = 19.1, 10.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 2H).
実施例27.化合物I-56の合成スキーム
27.1 化合物2の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100mg、154μmol)、2-(シクロペント-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(59.7 mg, 308 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl 2(10.8 mg, 15.4 μmol)および Na2 CO3(32.6 mg, 308 μmol) をTHF/H2 O (8 mL) 中で混合し、反応混合物を窒素雰囲気下、75℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(12g、DCM/MeOH:0~20%))、標的化合物(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(シクロペント-1-エン-1-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40.0mg)を黄色オイルとして得た。LC-MS m/z = 633.0 [M+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモ-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)- 2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100mg、154μmol)、2-(シクロペント-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(59.7 mg, 308 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl 2(10.8 mg, 15.4 μmol)および Na2 CO3(32.6 mg, 308 μmol) をTHF/H2 O (8 mL) 中で混合し、反応混合物を窒素雰囲気下、75℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(12g、DCM/MeOH:0~20%))、標的化合物(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(シクロペント-1-エン-1-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40.0mg)を黄色オイルとして得た。LC-MS m/z = 633.0 [M+H]+ .
27.2 化合物3の合成
PtO2 (2.86mg, 12.6μmol)を、THF(4mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(シクロペント-1-エン-1-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (40 mg, 63.2μmol)の溶液に添加した。混合物をH2下、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シクロペンチル-4-{[(2.4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40.0mg)を黄色オイルとして得た。LC-MS m/z = 635.3 [M+H]+ .
PtO2 (2.86mg, 12.6μmol)を、THF(4mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-[5-(シクロペント-1-エン-1-イル)-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン-7-イル]-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (40 mg, 63.2μmol)の溶液に添加した。混合物をH2下、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シクロペンチル-4-{[(2.4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(40.0mg)を黄色オイルとして得た。LC-MS m/z = 635.3 [M+H]+ .
27.3 化合物I-56の合成
DCM (3 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シクロペンチル-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3-ジオキソール-4]カルボキサミド(40.0 mg, 63.0 μmol)の溶液に、TFA (0.5 mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3 mL 7M NH3 でpH=8に中和し、濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(10mg、22.5μmol)を白色の固体とし得た。LC-MS m/z = 445.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 ~ 1.15 (m, 15H).
DCM (3 mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-シクロペンチル-4-{[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン4-イル)-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-d][1,3-ジオキソール-4]カルボキサミド(40.0 mg, 63.0 μmol)の溶液に、TFA (0.5 mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3 mL 7M NH3 でpH=8に中和し、濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(10mg、22.5μmol)を白色の固体とし得た。LC-MS m/z = 445.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 ~ 1.15 (m, 15H).
実施例28.化合物I-57の合成スキーム
28.1 化合物3の合成
1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.07 g, 7.72 mmol)をDMF(10 mL)中の3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1 g, 5.15 mmol)溶液に加え、炭酸セシウム(3.35 g, 10.3 mmol)、NaI(771 mg, 5.15 mmol)を加えて80℃において2時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, CH3 CN/MeOH: 0~10%)で精製し、200mgの生成物を得た。
1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.07 g, 7.72 mmol)をDMF(10 mL)中の3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1 g, 5.15 mmol)溶液に加え、炭酸セシウム(3.35 g, 10.3 mmol)、NaI(771 mg, 5.15 mmol)を加えて80℃において2時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, CH3 CN/MeOH: 0~10%)で精製し、200mgの生成物を得た。
28.2 化合物5の合成
1-(2-メトキシエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(200mg,793μmol)、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモー4-((2.4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(563.3 mg, 872 μmol)、Pd(dppf)Cl2 (58mg、79.3 μmol)および Na2 CO3(250 mg, 2.37 mmol) をジオキサン/H2 O (10 mL) に混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で75 ℃ で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、DCM/MeOH:0~20%)で精製して、標的化合物(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (100 mg, 144.7 μmol)を黄色オイルとして得た。LC-MS m/z = 691.0 [M+H]+ .
1-(2-メトキシエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(200mg,793μmol)、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(5-ブロモー4-((2.4-ジメトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(563.3 mg, 872 μmol)、Pd(dppf)Cl2 (58mg、79.3 μmol)および Na2 CO3(250 mg, 2.37 mmol) をジオキサン/H2 O (10 mL) に混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で75 ℃ で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、DCM/MeOH:0~20%)で精製して、標的化合物(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド (100 mg, 144.7 μmol)を黄色オイルとして得た。LC-MS m/z = 691.0 [M+H]+ .
28.3 化合物I-57の合成
DCM(6mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100 mg, 144.7μmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3 mL 7M NH3でpH=8まで中和し、濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシN-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(18mg)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 501.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.14 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 14.5, 11.6 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 41.0, 11.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 2H).
DCM(6mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(100 mg, 144.7μmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中3 mL 7M NH3でpH=8まで中和し、濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製し、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシN-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(18mg)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 501.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.14 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 14.5, 11.6 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 41.0, 11.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 2H).
実施例29.化合物I-58の合成スキーム
29.1 化合物3の合成
4-アミノブタン酸メチル(500 mg, 4.26 mmol)をメタノール(10 ml)に溶解させた。1-メチルピペリジン-4-オン(750 mg, 6.62 mmol)、酢酸(0.3 ml, 0.004995 mmol)、およびシアノ水素化ナトリウム(400 mg, 6.36 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、メチル4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸(350mg)を得た。
4-アミノブタン酸メチル(500 mg, 4.26 mmol)をメタノール(10 ml)に溶解させた。1-メチルピペリジン-4-オン(750 mg, 6.62 mmol)、酢酸(0.3 ml, 0.004995 mmol)、およびシアノ水素化ナトリウム(400 mg, 6.36 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、メチル4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸(350mg)を得た。
29.2 化合物5の合成
メチル 4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸(350 mg, 1.63 mmol)をMeCN (20 mL)に溶解させた。(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(900 mg, 1.65 mmol)、CMPI(42 mg, 0.163 mmol)およびDIEA(0.5 mL)を添加した。混合物を70℃で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、EAで3回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、メチル4-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド)ブタノエート(31.7mg)を得た。LC-MS m/z = 747.3 [M+H]+ .
メチル 4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸(350 mg, 1.63 mmol)をMeCN (20 mL)に溶解させた。(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(900 mg, 1.65 mmol)、CMPI(42 mg, 0.163 mmol)およびDIEA(0.5 mL)を添加した。混合物を70℃で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、EAで3回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、メチル4-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド)ブタノエート(31.7mg)を得た。LC-MS m/z = 747.3 [M+H]+ .
29.3 化合物I-58の合成
メチル 4-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル) テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド)ブタノエート(31.7 mg, 0.042 mmol)をTFA (5 mL)に溶解した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和溶液MeOH中4mL 7M NH3 で中和し、すべてのターゲットをP10-1106に変換した。粗生成物をPrep-HPLCで精製し、4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン [-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}ブタン酸 (6.80 mg、収率29.5 %)を、白色固体として得た。LC-MS m/z = 543.1 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.54-6.50 (m, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 6.32-6.25 (m, J = 23.7, 6.6 Hz, 1H), 5.03-4.75 (m, J = 113.1, 1.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.10-4.04(m, J = 11.9 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, J = 5.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.93-1.88 (m, J = 12.6, 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, J = 51.6, 15.9, 9.7 Hz, 2H), 1.55-1.38 (m, 1H).
メチル 4-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル) テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド)ブタノエート(31.7 mg, 0.042 mmol)をTFA (5 mL)に溶解した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和溶液MeOH中4mL 7M NH3 で中和し、すべてのターゲットをP10-1106に変換した。粗生成物をPrep-HPLCで精製し、4-{1-[(2S,3S,4R,5R)-5-[4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン [-7-イル]-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ホルムアミド}ブタン酸 (6.80 mg、収率29.5 %)を、白色固体として得た。LC-MS m/z = 543.1 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.54-6.50 (m, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 6.32-6.25 (m, J = 23.7, 6.6 Hz, 1H), 5.03-4.75 (m, J = 113.1, 1.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.10-4.04(m, J = 11.9 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, J = 5.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.93-1.88 (m, J = 12.6, 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, J = 51.6, 15.9, 9.7 Hz, 2H), 1.55-1.38 (m, 1H).
実施例30.化合物I-59の合成スキーム
30.1 化合物2の合成
THF(15mL)中のトリエチルアミン(1.80g、17.8mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(36.2mg、297μmol)を、ペント-4-イン-1-オール(500mg、5.94mmol)の溶液にを加え、0℃で塩化メタンスルホニル(1.55g、13.6mmol)を溶液中に添加した。混合物を温め、室温で12時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をEA(20 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物ペント-4-イン-1-イルメタンスルホン酸(600 mg, 3.69 mmol)を黄色オイルとして得た。
THF(15mL)中のトリエチルアミン(1.80g、17.8mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(36.2mg、297μmol)を、ペント-4-イン-1-オール(500mg、5.94mmol)の溶液にを加え、0℃で塩化メタンスルホニル(1.55g、13.6mmol)を溶液中に添加した。混合物を温め、室温で12時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をEA(20 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物ペント-4-イン-1-イルメタンスルホン酸(600 mg, 3.69 mmol)を黄色オイルとして得た。
30.2 化合物4の合成
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(317 mg, 2.46 mmol)を、MeCN(4 mL)中のペント-4-イン-1-イルメタンスルホン酸(200 mg, 1.23 mmol)および1-メチルピペリジン-4-アミン(350 mg, 3.07 mmol)の混合物に添加した。その混合物を80℃で12時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g, DCM/NH3 in MeOH(3M) : 0~15%)で精製し、1-メチル-N-(ペント-4-イン-1-イル)ピペリジン-4-アミン (40.0 mg)を灰色のオイルとして得た。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(317 mg, 2.46 mmol)を、MeCN(4 mL)中のペント-4-イン-1-イルメタンスルホン酸(200 mg, 1.23 mmol)および1-メチルピペリジン-4-アミン(350 mg, 3.07 mmol)の混合物に添加した。その混合物を80℃で12時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g, DCM/NH3 in MeOH(3M) : 0~15%)で精製し、1-メチル-N-(ペント-4-イン-1-イル)ピペリジン-4-アミン (40.0 mg)を灰色のオイルとして得た。
30.3 化合物6の合成
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(122.2 mg, 221 μmol)および1-メチル-N-(ペント-4-イン-1-イル)ピペリジン-4-アミン(40.0 mg, 221 μmol)をMeCN(3mL)中で混合し、次にCMPI(113mg、442 μmol)およびDIPEA(58mg、442 μmol)を添加した。混合物を40 ℃で4時間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、DCM/MeOH.0~20%)で精製して、目的の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(ペント-4-イン-1-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1 ,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(80mg、112μmol)を黄色油として得た。LC-MS m/z = 357.2 [M/2+H]+ .
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(122.2 mg, 221 μmol)および1-メチル-N-(ペント-4-イン-1-イル)ピペリジン-4-アミン(40.0 mg, 221 μmol)をMeCN(3mL)中で混合し、次にCMPI(113mg、442 μmol)およびDIPEA(58mg、442 μmol)を添加した。混合物を40 ℃で4時間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g、DCM/MeOH.0~20%)で精製して、目的の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(ペント-4-イン-1-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1 ,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(80mg、112μmol)を黄色油として得た。LC-MS m/z = 357.2 [M/2+H]+ .
30.4 化合物I-59の合成
DCM(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(ペント-4-イン-1-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1 ,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(80mg、112μmol)溶液に、TFA(0.2mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中1mLの7M NH3 でpH8まで中和し、次に濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(ペン-4-イン-1-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(4mg)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 523.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 30.9, 27.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 5.52 (td, J = 9.9, 5.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 34.5, 2.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 2H), 3.82 (t, J = 42.6 Hz, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.80 (ddd, J = 50.2, 22.7, 6.4 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 24.4, 8.3 Hz, 5H), 1.91 (dd, J = 42.2, 11.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.35 (m, 6H).
DCM(3mL)中の(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(ペント-4-イン-1-イル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1 ,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(80mg、112μmol)溶液に、TFA(0.2mL)を添加した。反応混合物を25 ℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中1mLの7M NH3 でpH8まで中和し、次に濾過した。濾液をPrep-HPLCで精製して、(2S,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(ペン-4-イン-1-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド(4mg)を白い固体として得た。LC-MS m/z = 523.2 [M+H]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 30.9, 27.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 5.52 (td, J = 9.9, 5.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 34.5, 2.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 2H), 3.82 (t, J = 42.6 Hz, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.80 (ddd, J = 50.2, 22.7, 6.4 Hz, 3H), 2.18 (dd, J = 24.4, 8.3 Hz, 5H), 1.91 (dd, J = 42.2, 11.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.35 (m, 6H).
表2の化合物は、実施例6~30に 記載したものと同様の実験手順を用いて、上記に示した方法に従って調製した。MSおよび1 H NMRのデータは以下に示すとおりである。
表2
生物学的アッセイ
METTL3-14 標準酵素アッセイ
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 250 μM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSG, 0.004 U/μl RNAseOUT (cat. No. 10777019, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) であった。化合物スクリーニングのためにMETTL3/METTL14(最終濃度、f.c.=2.5 nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化RNA(UCUGGACUAAA-biotin)(f.c.=100nM)および3H-SAM(f.c.=100nM)基質を加えて反応を開始した。反応は30分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 15 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
METTL3-14 標準酵素アッセイ
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 250 μM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSG, 0.004 U/μl RNAseOUT (cat. No. 10777019, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) であった。化合物スクリーニングのためにMETTL3/METTL14(最終濃度、f.c.=2.5 nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化RNA(UCUGGACUAAA-biotin)(f.c.=100nM)および3H-SAM(f.c.=100nM)基質を加えて反応を開始した。反応は30分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 15 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
METTL1アッセイ
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 250 μM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSG, 0.004 U/μl RNAseOUT (cat. No. 10777019, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) であった。化合物スクリーニングのために、METTL1/WDR4(最終濃度、f.c.=6.25 nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化RNA(GCCGAGAUAGCUCAGUUGGGAGAGCGUUAGACUGAAGAUCUAAAGGUCCCUG GUUCAAUCCCGGGUUUCGGCA-biotin)(f.c.=25nM)および3H-SAM(f.c.=60nM)基質を添加して反応を開始した。反応は20分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 15 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 250 μM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSG, 0.004 U/μl RNAseOUT (cat. No. 10777019, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) であった。化合物スクリーニングのために、METTL1/WDR4(最終濃度、f.c.=6.25 nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化RNA(GCCGAGAUAGCUCAGUUGGGAGAGCGUUAGACUGAAGAUCUAAAGGUCCCUG GUUCAAUCCCGGGUUUCGGCA-biotin)(f.c.=25nM)および3H-SAM(f.c.=60nM)基質を添加して反応を開始した。反応は20分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 15 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
METTL16アッセイ
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSG, 0.004 U/μl RNAseOUT (cat. No. 10777019, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) であった。化合物スクリーニングのために、METTL16(最終濃度、f.c.=100nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化RNA(CGAUACAGAGAAGAUUAGCAUACGCAAAUUCGUGAAGCG-biotin)(f.c.=50nM)、3H-SAM(f.c.=200nM)および非ラジオラベル化SAM(f.c.=800nM)基質を加えて反応を開始した。反応は20分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 100 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSG, 0.004 U/μl RNAseOUT (cat. No. 10777019, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) であった。化合物スクリーニングのために、METTL16(最終濃度、f.c.=100nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化RNA(CGAUACAGAGAAGAUUAGCAUACGCAAAUUCGUGAAGCG-biotin)(f.c.=50nM)、3H-SAM(f.c.=200nM)および非ラジオラベル化SAM(f.c.=800nM)基質を加えて反応を開始した。反応は20分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 100 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
PRMT5アッセイ
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM Tris-HCl pH 8.0, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01%であった。化合物スクリーニングのために、PRMT5-MEP50(最終濃度、f.c.=2.5 nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化ヒストンH4ペプチド(Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVGGK-Biotin)(f.c.=100nM)および3H-SAM(f.c.=250nM)基質を添加して反応を開始した。反応は60分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 15 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
アッセイは、384ウェルVボトムポリプロピレンマイクロプレート(Greiner Bio-One、カタログ番号781280)において、周囲温度で25μlの容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、20 mM Tris-HCl pH 8.0, 1 mM DTT, 0.01% Tween, 0.01%であった。化合物スクリーニングのために、PRMT5-MEP50(最終濃度、f.c.=2.5 nM)をMultidrop Combi(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、5分間プレインキュベートした。3'ビオチン化ヒストンH4ペプチド(Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVGGK-Biotin)(f.c.=100nM)および3H-SAM(f.c.=250nM)基質を添加して反応を開始した。反応は60分間進行し、過剰の非放射性SAM (f.c.= 15 μM)でクエンチした。反応物をストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートに移し、25℃で2時間インキュベートした。0.1% Tween-20で2回洗浄した後、プレートを密封し、TopCount(PerkinElmer, Waltham, MA)プレートベースシンチレーションカウンターで読み取った。反応速度のパラメータを決定するために、反応時間を最適化し、反応の初速度段階で測定するようにした。
m6 A-mRNA LC-MS/MS アッセイ
5x106 MOLM-13 (DSMZ)細胞を10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地にて10cmディッシュに播種し、37℃の加湿組織培養インキュベーターに一晩おいた。化合物を100%DMSOに懸濁し、0.25%DMSO最終溶液で25μMから1.5nMまでの4倍連続希釈で8点用量反応を構成するように固定濃度で各ディッシュに投与し、37℃の加湿組織培養インキュベータ内で24時間インキュベートした。細胞は遠心分離によって回収され、続いてDIRECT Dynabeads mRNA DIRECT kit (Life Technologies)を用いてmRNAを抽出した。mRNAはNanoDrop spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific)で定量し、Nucleoside Digestion Mix (New England Biolabs) で単一ヌクレオシドに分解させた。ヌクレオシドは、BEH C18 カラム(Waters)での保持時間と、API 6500+ トリプル四重極質量分析計での282.1-150.1(m6 A)および268-136(A)のヌクレオシド-ベースイオン質量転移で定量化される。定量は、同じバッチのサンプルで実行された純粋なヌクレオシドスタンダード(Selleck Chemicals)から得られた標準曲線との比較で行われる。細胞内mRNAでのm6 Aの割合は、100*(m6 A/A)として計算される。
5x106 MOLM-13 (DSMZ)細胞を10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地にて10cmディッシュに播種し、37℃の加湿組織培養インキュベーターに一晩おいた。化合物を100%DMSOに懸濁し、0.25%DMSO最終溶液で25μMから1.5nMまでの4倍連続希釈で8点用量反応を構成するように固定濃度で各ディッシュに投与し、37℃の加湿組織培養インキュベータ内で24時間インキュベートした。細胞は遠心分離によって回収され、続いてDIRECT Dynabeads mRNA DIRECT kit (Life Technologies)を用いてmRNAを抽出した。mRNAはNanoDrop spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific)で定量し、Nucleoside Digestion Mix (New England Biolabs) で単一ヌクレオシドに分解させた。ヌクレオシドは、BEH C18 カラム(Waters)での保持時間と、API 6500+ トリプル四重極質量分析計での282.1-150.1(m6 A)および268-136(A)のヌクレオシド-ベースイオン質量転移で定量化される。定量は、同じバッチのサンプルで実行された純粋なヌクレオシドスタンダード(Selleck Chemicals)から得られた標準曲線との比較で行われる。細胞内mRNAでのm6 Aの割合は、100*(m6 A/A)として計算される。
細胞増殖アッセイ
MOLM-13(DSMZ)細胞を、Multidrop Combi(ThermoFisher Scientific)を用いて、10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地中、Falcon 384ウェル組織培養処理クリアボトム型マイクロプレートに44μLの容量でウェルあたり1000細胞で播いた。細胞は、加湿組織培養インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートした。Mosquito(登録商標)HTSリキッドハンドラーを使用して、最初の化合物希釈プレートから1μLの化合物(100% DMSOで10.0 mMから38.0 nMまでの濃度)を、適切な血清(50倍希釈、2% DMSO)を含む49μLの培地を含むV底384ウェルスクリーンマトリックスプレートに分注して化合物と培地の中間プレートを作成した。Apricotリキッドハンドリングシステムを用いて、中間プレートから6.2μLの化合物を44μLの細胞(濃度25.0μMから95.1pMにわたる10点4倍希釈、最終0.25%DMSO)を含むファルコン384ウェル組織培養プレートに移送し、37℃の加湿組織培養インキュベーターに置いた。48時間後、Multidrop Combiを用いて、25μLのCell Titer-Glo試薬(Promega)を各ウェルに添加した。プレートを遮光し、IKAプレートシェーカーで300rpm、10分間、室温で静置した。プレートは、Ultra Sensitive Luminescenceプロトコルを用いてEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取られた。データ解析は、生の発光単位を、スタウロスポリンのポジティブコントロール値(100%細胞死)とDMSOの陰性対照値(0%細胞死)の平均値で正規化することにより行った。IC50 は、GraphPad Prismの4パラメータロジスティック非線形回帰モデルを用いて算出した。
MOLM-13(DSMZ)細胞を、Multidrop Combi(ThermoFisher Scientific)を用いて、10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地中、Falcon 384ウェル組織培養処理クリアボトム型マイクロプレートに44μLの容量でウェルあたり1000細胞で播いた。細胞は、加湿組織培養インキュベーター内で37℃にて一晩インキュベートした。Mosquito(登録商標)HTSリキッドハンドラーを使用して、最初の化合物希釈プレートから1μLの化合物(100% DMSOで10.0 mMから38.0 nMまでの濃度)を、適切な血清(50倍希釈、2% DMSO)を含む49μLの培地を含むV底384ウェルスクリーンマトリックスプレートに分注して化合物と培地の中間プレートを作成した。Apricotリキッドハンドリングシステムを用いて、中間プレートから6.2μLの化合物を44μLの細胞(濃度25.0μMから95.1pMにわたる10点4倍希釈、最終0.25%DMSO)を含むファルコン384ウェル組織培養プレートに移送し、37℃の加湿組織培養インキュベーターに置いた。48時間後、Multidrop Combiを用いて、25μLのCell Titer-Glo試薬(Promega)を各ウェルに添加した。プレートを遮光し、IKAプレートシェーカーで300rpm、10分間、室温で静置した。プレートは、Ultra Sensitive Luminescenceプロトコルを用いてEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取られた。データ解析は、生の発光単位を、スタウロスポリンのポジティブコントロール値(100%細胞死)とDMSOの陰性対照値(0%細胞死)の平均値で正規化することにより行った。IC50 は、GraphPad Prismの4パラメータロジスティック非線形回帰モデルを用いて算出した。
FLT3/FLT3-ITD LanthaScreenアッセイ
アッセイは、384ウェルポリプロピレンマイクロプレート(Perkin Elmer Proxiplate、カタログ番号6059480)において、周囲温度で10 μl容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、50mM Hepes pH 7.5, 2mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSA, 10mM MgCl2 であった。化合物スクリーニングのために、FLT3(最終濃度、f.c.=20 pM)またはFLT3-ITD(f.c.=120 pM)をマルチドロップコンビ(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、10分間プレインキュベートした。フルオレセイン-ポリGT(f.c.=200nM)およびATP(f.c.=57μM)基質を添加して反応を開始した。反応は40分間進行した。反応は、EDTA(f.c.=20mM)とテルビウム標識抗ホソチロシン抗体pY20(f.c.=2nM)の検出混合液で停止した。プレートを密封し、Envision(PerkinElmer, Waltham, MA)で340 nMの励起と495および520 nMの発光を使用して読み取りをおこなった。
アッセイは、384ウェルポリプロピレンマイクロプレート(Perkin Elmer Proxiplate、カタログ番号6059480)において、周囲温度で10 μl容量で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、50mM Hepes pH 7.5, 2mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSA, 10mM MgCl2 であった。化合物スクリーニングのために、FLT3(最終濃度、f.c.=20 pM)またはFLT3-ITD(f.c.=120 pM)をマルチドロップコンビ(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、10分間プレインキュベートした。フルオレセイン-ポリGT(f.c.=200nM)およびATP(f.c.=57μM)基質を添加して反応を開始した。反応は40分間進行した。反応は、EDTA(f.c.=20mM)とテルビウム標識抗ホソチロシン抗体pY20(f.c.=2nM)の検出混合液で停止した。プレートを密封し、Envision(PerkinElmer, Waltham, MA)で340 nMの励起と495および520 nMの発光を使用して読み取りをおこなった。
FLT3 / FLT3-ITDキャリパーアッセイ
アッセイは、384ウェルポリプロピレンマイクロプレート(Perkin Elmer Proxiplate、カタログ番号6059480)において、20μlの容量で周囲温度で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、50mM Hepes pH 7.5, 2mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSA, 10mM MgCl2 であった。化合物スクリーニングのために、FLT3(最終濃度、f.c.=0.9 nM)またはFLT3-ITD(f.c.=7 nM)をマルチドロップコンビ(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、10分間プレインキュベートした。フルオレセインペプチド(配列5-FAM-EAIYAAPFAKKK-CONH2)(f.c.=300μM)およびATP(FLT3 f.c.=97μM FLT3-ITD f.c.= 146μM)基質を添加して反応を開始した。反応は 60 分間進行した。EDTA (f.c.= 20 mM) を含む LabChip ProfilerPro Separation Buffer で反応を停止した。プレートをCaliper microfluidics reader (PerkinElmer, Waltham, MA)で読み取った。
アッセイは、384ウェルポリプロピレンマイクロプレート(Perkin Elmer Proxiplate、カタログ番号6059480)において、20μlの容量で周囲温度で実施した。最適化された1xアッセイバッファーは、50mM Hepes pH 7.5, 2mM DTT, 0.01% Tween, 0.01% BSA, 10mM MgCl2 であった。化合物スクリーニングのために、FLT3(最終濃度、f.c.=0.9 nM)またはFLT3-ITD(f.c.=7 nM)をマルチドロップコンビ(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)を用いて加え、10分間プレインキュベートした。フルオレセインペプチド(配列5-FAM-EAIYAAPFAKKK-CONH2)(f.c.=300μM)およびATP(FLT3 f.c.=97μM FLT3-ITD f.c.= 146μM)基質を添加して反応を開始した。反応は 60 分間進行した。EDTA (f.c.= 20 mM) を含む LabChip ProfilerPro Separation Buffer で反応を停止した。プレートをCaliper microfluidics reader (PerkinElmer, Waltham, MA)で読み取った。
表3は、上述のMETTL3生化学アッセイ、PRMT5生化学アッセイ、METTL1生化学アッセイ、METTL16生化学アッセイ、m6 A細胞アッセイおよびMOLM-13細胞増殖アッセイで測定した本発明の選択化合物のIC50 値を示しており、各化合物番号は、上に開示した表1の例1~32に記載した化合物の番号付けと一致する。METTL3、PRMT5、METTL1およびMETTL16生化学アッセイについて、「A」は、10nM未満のIC50 を表す(すなわち、IC50 < 10nM)。「B」は、10nMに等しくまたは10nMより大きく100nMより小さいIC50 を表す(すなわち、10 nM≦IC50<100 nM);「C」は、100 nM以上1000 nM未満のIC50 (すなわち、100 nM≦IC50<1000 nM)を表す;および「D」は、1000 nM以上のIC50 (すなわち、IC50 ≧1000 nM)を表す。m6 A細胞アッセイおよびMOLM-13細胞増殖アッセイについては、「*」は、10μMに等しいかまたはそれ以上のIC50 (即ち、IC50 ≧ 10μM);「**」は、1μM以上10μM未満のIC50 値(すなわち、1μM≦IC50 <10μM);および「***」は、1μM未満のIC50 値(すなわち、IC50<1μM)を示す。
表3
表4は、上述のMETTL3生化学アッセイ、PRMT5生化学アッセイ、FLT3/FLT3-ITD LanthascreenアッセイおよびFLT3/FLT3-ITDキャリパーアッセイで測定した本発明の選択化合物のIC50 値を示し、各化合物番号は、上述の表1の例31および表2の例33~235に記載した化合物番号付けに相当する。METTL3、PRMT5、FLT3/FLT3-ITD LanthascreenアッセイおよびFLT3/FLT3-ITD キャリパーアッセイについて、「A」は、10nM未満のIC50 (すなわち、IC50 < 10nM)を表す;「B」は、10nM以上100nM未満のIC50 (すなわち、10 nM≦IC50 < 100 nM);「C」は、100 nM以上1000 nM未満のIC50 (すなわち、100 nM≦IC50 < 1000 nM);および「D」は、1000 nM以上のIC50 (すなわち、IC50 ≧ 1000 nM)を表す。
表4
In vivo試験
以下は、in vivoでの化合物のPK/PD関係や有効性を評価するために使用されるAMLの様々なモデルである。
以下は、in vivoでの化合物のPK/PD関係や有効性を評価するために使用されるAMLの様々なモデルである。
A. 皮下異種移植*モデル:
複数のヒト由来AML細胞株を免疫不全マウスで試験し、PK/PD関係および化合物の腫瘍増殖抑制効果を明らかにする。 化合物は、適切な投与経路と投与方法を用いて、様々な濃度でマウスに投与され、投与後様々なタイムポイントでサンプルを採取し、血漿および腫瘍への曝露(薬物動態測定)と、様々なタイムポイントで腫瘍から抽出したm6 A-mRNA薬力学的バイオマーカーへの効果を評価する。 体重は毎日測定し、耐性を評価する。
複数のヒト由来AML細胞株を免疫不全マウスで試験し、PK/PD関係および化合物の腫瘍増殖抑制効果を明らかにする。 化合物は、適切な投与経路と投与方法を用いて、様々な濃度でマウスに投与され、投与後様々なタイムポイントでサンプルを採取し、血漿および腫瘍への曝露(薬物動態測定)と、様々なタイムポイントで腫瘍から抽出したm6 A-mRNA薬力学的バイオマーカーへの効果を評価する。 体重は毎日測定し、耐性を評価する。
B. 播種異種移植*モデル:
上記と同様の研究を行うが、むしろ、様々なヒトAML細胞株を尾静脈注射することで得られる播種性疾患モデルとして実施する。細胞株は、薬剤投与後の様々な用量およびタイムポイントにおける疾患負荷を評価するために、全身をイメージングするためにルシファー化(luciferized)することができる。Kaplan-Meier推定を使用して、経時的な生存率を評価する。骨髄の組成や脾臓の大きさへの効果など、疾患負荷の他の測定も行われる。
上記と同様の研究を行うが、むしろ、様々なヒトAML細胞株を尾静脈注射することで得られる播種性疾患モデルとして実施する。細胞株は、薬剤投与後の様々な用量およびタイムポイントにおける疾患負荷を評価するために、全身をイメージングするためにルシファー化(luciferized)することができる。Kaplan-Meier推定を使用して、経時的な生存率を評価する。骨髄の組成や脾臓の大きさへの効果など、疾患負荷の他の測定も行われる。
*注:異種移植には、細胞株由来(CDX)と患者由来(PDX)の両モデルが含まれる。
また、上記のin vivo PK/PD/有効性試験には、免疫不全マウスを用いたAMLの様々な遺伝子改変マウスモデル(GEMM)が使用される。
Claims (45)
- 式(I')の化合物:
ここで、XはOおよびCH2から選択される;
R1は、H、C1-6アルキルおよび-C(=O)-C1-6アルキルから選択される;
ZはHであり、Wは-OR1である、または、Zは-OR1であり、WはH、ハロ、-OR1、C1-6アルキルおよび-NH2から選択される、
R2は、各々の基について、以下から独立して選択される:H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-N(R2a)2、-C(=O)N(R2a)2、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-3アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-C(=O)N(R2a)2、および、-N(R2a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R2aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
R3は、各々の基について、HまたはC1-6アルキルであり、当該C1-6アルキルは、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびハロから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、R4で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-CN、-N(R4a)2、-OR4a、及び、-C(O)OR4aから独立して選択された1~4個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、H、または、-OH若しくはC1-6アルコキシで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである、
R5は、H、C1-6アルキル、環A、または-C1-6アルキレン-環Aであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
または、R4とR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい4~10員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはヘテロシクロアルキルはフェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意に融合されてもよい;
環Aは、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、7~10員スピロまたは架橋二環式ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、それぞれ1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、各々の基について、独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、オキソ、-CN、-N(R6a)2、-OR6a、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)OR6a、-NR6aC(=O)N(R6a)2、-NR6aS(=O)2R6a、-C(=O)OR6aであり、ここでR6で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで、当該置換基は、1~2個のオキソ、フェニル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2および-C(=O)N(R6a)2で任意に置換されてもよく、ここでC1-6アルキルはハロおよびOHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
または2つのR6が環A上の介在原子と一緒になって、環Aと縮合したフェニル、5~6員ヘテロアリール、または4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これらの各々は、C1-6アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R6aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;および
mは1または2である。 - 請求項1に記載の以下の特徴を有する化合物:
XはOおよびCH2から選択される;
R1は、H、C1-6アルキルおよび-C(=O)-C1-6アルキルから選択される;
ZはHであり、Wは-OR1である、または、Zは-OR1であり、WはH、ハロ、-OR1、C1-6アルキルおよび-NH2から選択される、
R2は、各々の基について、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-N(R2a)2、および-C(=O)N(R2a)2から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、および、5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-3アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR2a、-C(=O)N(R2a)2、および-N(R2a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R2aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
R3は、各々の基について、HまたはC3-6シクロアルキル、フェニルおよびハロから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよいC1-6アルキルである;
R4は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、R4で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルは、4~6員ヘテロシクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、C1-6アルキル、-CN、-N(R4a)2、-OR4a、及び、-C(O)OR4aから独立して選択された1~4個の置換基で任意に置換されてもよい;
R4aは、Hまたは-OHまたはC1-6アルコキシで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである、
R5は、C1-6アルキル、環A、または-C1-6アルキレン-環Aであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含む4~10員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;
環Aは、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、それぞれは1~4個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、各々の基について、独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、ハロ、オキソ、-CN、-N(R6a)2、-OR6a、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、-C(=O)OR6aであり、ここでR6で表されるC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、C1-6アルキル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2、および、-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよく、C1-6アルキルはハロおよびOHから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
または2つのR6が環A上の介在原子と一緒になって、環Aと融合した、フェニル、5~6員ヘテロアリール、または4~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、これらは、各々独立してC1-6アルキル、ハロ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;
R6aは、各々の基について、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい;および
mは1または2である。 - 化合物が式(I)で表される、請求項1または2に記載の化合物:
- 請求項3に記載の化合物であって、該化合物が式(II)で表される化合物:
- 請求項4に記載の化合物であって、該化合物が下記式で表されることを特徴とする化合物:
- 請求項5に記載の化合物であって、
該化合物が下記式で表されることを特徴とする化合物:
- 請求項5に記載の化合物であって、
該化合物が以下の式で表されることを特徴とする化合物:
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、R2は、H、ハロ、-CN、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、R2は、ハロ、-CN、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、R2は、ハロ、-CN、シクロペンチル、5員ヘテロシクロアルキルまたは5員ヘテロアリールであり、ここでシクロペンチル、5員ヘテロシクロアルキルおよび5員ヘテロアリールはそれぞれハロ、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がハロ、-CN、シクロペンチル、ピラゾリル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が-CN、シクロペンチル、
- R2がH、-CN、
- R2が
- R2がHである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、R4は、H、C1-4アルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここでC1-4アルキルおよび5~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれC1-3アルキル、-CN、N(R4a)2、OR4a、およびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基により任意に置換されてもよい;R4aは、Hまたは-OHもしくはC1-3アルコキシで任意に置換されてもよいC1-3アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R4は、Hまたは-CN、N(R4a)2、OR4aおよびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1-4アルキルであり;R4aはHまたは-OHもしくはC1-3アルコキシで任意に置換されてもよいC1-3アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4がH、CH2CH3、
- R4がH、
- R4がHである、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、オクタヒドロインドリジニル、(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、またはベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルであり、それぞれ1~3個のR6で任意に置換されてもよい、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、H、C1-4アルキル、-C1-3アルキレン-C3-6シクロアルキル、-C1-3アルキレン-(4~6員ヘテロシクロアルキル)、-C1-4アルキレン-フェニル、-C1-3アルキレン-(5~6員へテロアリール)、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、7~10員スピロまたは架橋二環式ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、または8~10員二環式ヘテロアリールであり、これらは、各々、1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびNから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい5~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはヘテロシクロアルキルはフェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意に融合されてもよい、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5は、C1-4アルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、8~10員二環式ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリールと縮合したC3-6シクロアルキル、-C1-3アルキレン-フェニル、-C1-3アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)、-C1-3アルキレン-C3-6シクロアルキルまたは-C1-3アルキレン-(4~6員ヘテロシクロアルキル)であり、これらはそれぞれ1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、OおよびNから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでもよい6または7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキルは1~3個のR6で任意に置換されてもよい、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
R5は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-(CH2)3CH3、-CH2-シクロヘキサン、-CH2CH2-シクロヘキサン、-CH2-アゼチジン、-CH2-ピロリジン、-(CH2)3ピロリジン、-CH2CH2-イミダゾリジン、-CH2-テトラヒドロフラン、-CH2-ピペリジン、-CH(CH3)-ピペリジン、-CH2-(テトラヒドロピラン)、-CH2CH2-(テトラヒドロピラン)、-CH2CH2-モルホリン、-CH2-フェニル、-CH2CH2-フェニル、-CH(CH3)-フェニル、-CH(CH2CH3)-フェニル、-CH2CH(CH3)-フェニル、-CH(CH3)CH2CH2-フェニル、-CH2-CH2-イミダゾール、-(CH2)3-イミダゾール、-(CH2)3-テトラゾール、-CH2-イソオキサゾール、-(CH2)3-イソオキサゾール、-CH2-ピリジン、-CH2-CH2-ピリジン、-CH2-ピラジン、-CH2-CH2-ピリミジン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.5]ノナニル、オクタヒドロインドリジニル、(1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、オルベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルであり、これらの各々は1~3個のR6で任意に置換されてもよい;または
R5は、-CH2-ナフタレン、-CH2CH2-ナフタレン、ナフタレニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、または3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルであり、これらはそれぞれC1-6アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、および-C(=O)N(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R5が、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、フェニル、ベンジル、-CH2CH2フェニル、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロ-2H-ピラン、アザスピロ[3.3]ヘプタン、シクロヘキサン、-CH2-シクロヘキサン、-CH2-アゼチジン、-CH2-ピリジン、-CH2-ピラジン、-CH2-ピペリジン、CH2-(テトラヒドロ-2H-ピラン)、-CH2-CH2-イミダゾール、-CH2-CH2-ピリジン、-CH2-CH2-ピリミジン、-CH(CH3)-ピペリジン、-(CH2)3-ピロリジンであり、これらは、各々、1~3個のR6で任意に置換されてもよい;またはR4とR5は、それらが結合しているN原子と一緒になってピペリジンまたはピペラジン環を形成し、その各々は、1~3個のR6で任意に置換されてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5が
- R5が下記式で表される請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成し、これらが、各々、1~3個のR6で任意に置換されてもよい、または、各々、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールと任意に縮合してもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になって、以下の環状環のいずれかを形成する、請求項28に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
- 請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、:
R6は、ハロ、オキソ、C1-4アルキル、-CN、-C(=O)R6a、-C(=O)OR6a、-C(=O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-NR6aC(=O)R6a、-NR6aC(=O)OR6a、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、-OR6a、-S(=O)2R6a、-S(=O)2N(R6a)2、C3-4シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-4アルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、および5~6員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、C1-3アルキル、C3-4シクロアルキル、2オキソで置換された5~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR6a、およびN(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
R6aは、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の特徴を有する請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R6は、C1-4アルキル、ハロ、オキソ、-OR6a、-N(R6a)2、-C(=O)R6a、-C(=O)N(R6a)2、-NR6aC(=O)NR6a、-NR6aS(=O)2R6a、または4~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-4アルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、-OR6a、およびN(R6a)2から独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい、
R6aは、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、または4~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれハロ、-OH、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意に置換されてもよい。 - 請求項30に記載の化合物であって、R6が以下である、化合物:Cl、F、Br、オキソ、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、ブチル、シクロブチル、-CH2(シクロブタン)、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CN,-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、
- R6が以下である請求項32に記載の化合物:F、オキソ、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH2CHF2、-NHCH2CH2OCH3、-NH(シクロブチル)、-NH(CH2シクロプロピル)、
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物が以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩:
R4aは、Hまたは-OHもしくはC1-3アルコキシで任意に置換されてもよいC1-3アルキルである;
R5は、C1-4アルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、8~10員二環式ヘテロアリール、またはC3-6シクロアルキルであり、各々は、1または2個のR6で任意に置換されてもよい;
R6は、-CN、-N(R6a)2、またはフェニルもしくは-OR6aで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;および
R6aは、HまたはC1-3アルキルである。 - 以下の特徴を有する請求項34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
R4は、H、
R4aは、HまたはC1-3アルキルである;
R5は、シクロプロピル、
R6は、-N(R6a)2またはフェニルもしくは-OR6aで任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;そして
R6aは、HまたはC1-3アルキルである。 - 以下の特徴を有する請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(i)R4は、H、または、-N(R4a)2およびC(O)OR4aから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されてもよいC1-4アルキルである;および
R5は、
または
(ii)R4は
R5は-CNまたは-N(R6a)2で任意に置換されてもよいシクロプロピル、または、C1-4アルキルである。 - R4aはHであり;および
R6aはHまたは-CH3である、
請求項34~36のいずれか1項に記載の化合物。 - 以下の特徴を有する請求項34に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
R4は、H、
R5は、
- 医薬組成物であって、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象におけるMETTL3活性の阻害に応答する疾患または障害を治療する方法であって、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項39に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疾患または障害が感染症である、請求項40に記載の方法。
- 前記感染症がウイルス感染症である、請求項41に記載の方法。
- 前記疾患または障害が癌である、請求項40に記載の方法。
- 前記癌が、膠芽腫、白血病、胃癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、食道/上部消化管癌、NHL、多発性骨髄腫、中皮腫および肉腫から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項44に記載の方法。
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