CN116368131A - 一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用 - Google Patents

一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用 Download PDF

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陈永峰
赵存良
王兆伏
张玉华
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Abstract

本发明涉及式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及含有所述化合物的药物组合物和用途。

Description

一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用
相关申请
本申请要求提交日为2021年1月11日的中国专利申请CN202110031709.8和提交日为2021年11月18日的中国专利申请CN202111371038.6的优先权，将其内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，涉及一类新型的靶向Smad3蛋白的PROTAC分子，其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物。
背景技术
泛素-蛋白酶体途径是较普遍的一种内源蛋白降解方式，需要降解的蛋白先被泛素化修饰，然后被蛋白酶体分解为较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素。PROTAC( proteolysis targeting chimeras)，即蛋白降解靶向嵌合体，是近年来新兴的热门研究领域 [1]。PROTAC分子一般可分为三个部分，一端为与特定靶蛋白结合的小分子片段(warhead)，另一端为具有泛素化功能的E3连接酶的配体(E3 ligase ligand)，以及将两者连接起来的连接体(linker)。PROTAC分子利用了细胞的蛋白泛素化降解途径，可选择性的降解目标靶蛋白。具体而言，由于PROTAC分子的两端分别为靶蛋白与E3连接酶的配体片段，所以PROTAC分子可同时与靶蛋白和E3连接酶结合，促进了靶蛋白的泛素化，进而被蛋白酶体识别并加以降解。传统的小分子抑制剂，不仅需要与靶蛋白具有高的结合力，同时需要与靶蛋白结合后，能够降低靶蛋白的功能活性。与传统小分子抑制剂不同，PROTAC分子中与靶蛋白结合的小分子片段，并不一定需要对靶蛋白的活性有影响，只要具有较好的结合力即可。这一特点，使得PROTAC分子可以靶向一些传统意义上的“不可成药”靶点，比如转录因子，骨架蛋白等等 [2]。这类蛋白往往缺少明显的活性位点，从而很难利用传统的小分子抑制剂发挥药效作用。因此，PROTAC具有非常广阔的应用前景。目前报道的PROTAC分子，不仅应用于肿瘤领域中常见的一些激酶靶点，如EGFR [3]，ALK [4]，CDK [5]等，还可应用于表观遗传领域的BRD4 [2,6]，HDAC [7]，以及核受体AR [8]，ER [9]等等。
Smad家族的蛋白根据其分子结构和不同的生物学功能，可分为R-Smad(receptor-regulated Smad)、Co-Smad(common-mediated Smad)和I-Smad(inhibitory Smad)三个亚群。它们做为转化生长因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)信号通路中的转运蛋白，参与介导细胞外的TGF-β信号到细胞核内调控相关靶基因的表达。TGF-β与细胞膜上的II型受体结合后，招募并激活I型受体(ALK5)，进而磷酸化细胞内的R-Smad；磷酸化的R-Smad与Co-Smad及其他转录因子形成复合物，进入细胞核内调控下游基因的转录 [10]。Smad3属于R-Smad的一员，介导TGF-β信号通路参与的一系列生物学反应，包括促细胞上皮-间质转化、促组织纤维化、促血管生成、促肿瘤的免疫逃逸等 [11]。
目前已知TGF-β是促进肾脏的纤维化进程中的一个关键因子，Smad3被TGF-β激活后形成的转录因子复合物可以直接结合到一系列胶原形成基因启动子区域，促进基质层的形成 [12]。将小鼠体内Smad3基因敲除后可以抑制多种肾病中的纤维化 [13-16]，在肾病小鼠模型中过表达Smad7以抑制Smad3活性也可以有效延缓肾脏损伤进程 [17]。一个特异性的Smad3小分子抑制剂，SIS3，可以有效地抑制糖尿病肾病和梗阻性肾病小鼠模型中的肾脏纤维化进程 [18,19]。此外，也有多项研究提示Smad3在多种肿瘤进展中起到重要作用 [20]，在LLC肺癌和B16F10黑色素瘤细胞CDX小鼠模型中，Smad3基因敲除和药理学抑制对于癌症生长，侵入和转移都产生了显著的抑制效果 [21]。这些结果提示Smad3是一个极具开发前景的组织纤维化和肿瘤治疗药物靶点。
中山大学附属第一医院的王欣等报道了靶向Smad3蛋白的PROTAC分子，其降解作用通过招募 Von Hippel-Lindau(VHL)E3连接酶实现 [22]。本专利申请中，设计并合成了一系列招募cereblon E3连接酶的Smad3 PROTAC分子，并且其对Smad3蛋白的降解作用优于文献化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够降解Smad3蛋白的PROTAC分子。具体而言，在一方面中，本发明提供了式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000001
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为NR”；
其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 1为CR X1或N；X 2为CR X2或N；X 3为CR X3或N；X 4为CR X4或N；X 5为CR X5或N；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1或N；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 1和R 2独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000002
其中Z 1为CR Z1或N；Z 2为CR Z2或N；Z 3为CR Z3或N；Z 4为CR Z4或N；
其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 1为CR 1R 1’；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物的制备方法。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Smad3蛋白介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种在受试者中治疗和/或预防Smad3蛋白介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药物组合物，其用于治疗和/或预防Smad3蛋白介导的疾病。
在另一方面，上文提及的Smad3蛋白介导的疾病选自自身免疫疾病及炎症，组织纤维化和肿瘤等。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
附图说明
图1为本发明代表性化合物对Smad3蛋白降解的蛋白免疫印迹图。
发明详述
定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C 1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、 异丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、异丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。
因此，“C 1-6卤代烷基”是指上述“C 1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C 1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C 1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。
“C 5-7环烷基”是指具有5至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C 5-6环烷基和C 6环烷基是优选的。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、双环[1.1.1]戊-1-基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环已二烯基(C 6)、环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“5-7元杂环基”或是指具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至7元非芳香环系；在一些实施方案中，5至6元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C 6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C 6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
“C 6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，C 6芳基是优选的。芳基还包括其中上述芳基环与一 个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“5-7元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至7元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“C 5-7亚环烷基”、“5-7元亚杂环基”、“C 6-10亚芳基”或“5-7元亚杂芳基”表示上述“C 5-7环烷基”、“5-7元杂环基”、“C 6-10芳基”或“5-7元杂芳基”除去另一个氢原子而形成的二价基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(＝O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(＝O)R aa、-OCO 2R aa、-C(＝O)N(R bb) 2、-OC(＝O)N(R bb) 2、-NR bbC(＝O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(＝O)N(R bb) 2、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR bb)OR aa、-OC(＝NR bb)R aa、-OC(＝NR bb)OR aa、-C(＝NR bb)N(R bb) 2、-OC(＝NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(＝NR bb)N(R bb) 2、-C(＝O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(＝O)R aa、-OS(＝O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(＝S)N(R bb) 2、-C(＝O)SR aa、-C(＝S)SR aa、-SC(＝S)SR aa、-SC(＝O)SR aa、-OC(＝O)SR aa、-SC(＝O)OR aa、-SC(＝O)R aa、-P(＝O) 2R aa、-OP(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(OR cc) 2、-P(＝O) 2N(R bb) 2、-OP(＝O) 2N(R bb) 2、-P(＝O)(NR bb) 2、-OP(＝O)(NR bb) 2、-NR bbP(＝O)(OR cc) 2、-NR bbP(＝O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R bb) 2、＝NNR bbC(＝O)R aa、＝NNR bbC(＝O)OR aa、＝NNR bbS(＝O) 2R aa、＝NR bb或＝NOR cc取代；
R aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个 R aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2,、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(＝O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(＝O)R ee、-OCO 2R ee、-C(＝O)N(R ff) 2、-OC(＝O)N(R ff) 2、-NR ffC(＝O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(＝O)N(R ff) 2、-C(＝NR ff)OR ee、-OC(＝NR ff)R ee、-OC(＝NR ff)OR ee、-C(＝NR ff)N(R ff) 2、-OC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(＝O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(＝S)N(R ff) 2、-C(＝O)SR ee、-C(＝S)SR ee、-SC(＝S)SR ee、-P(＝O) 2R ee、-P(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(OR ee) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代，或者两个偕R dd取代基可结合以形成＝O或＝S；
R ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)NH 2、-C(＝NH)O(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)(C 1- 6烷基)、-OC(＝NH)OC 1-6烷基、-C(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝NH)NH(C 1-6烷基)、-C(＝NH)NH 2、-OC(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(＝S)N(C 1-6烷基) 2、C(＝S)NH(C 1-6烷基)、C(＝S)NH 2、-C(＝O)S(C 1-6烷基)、-C(＝S)SC 1-6烷基、-SC(＝S)SC 1-6烷基、-P(＝O) 2(C 1-6烷基)、-P(＝O)(C 1- 6烷基) 2、-OP(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7碳环基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7杂环基、C 5-C 10杂芳基；或者两个偕R gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X -为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、- C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N +(C 1-4烷基) 4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(X)以及式(I)至式(V)化合物(包括各式的子集)，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000003
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为NR”；
其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 1为CR X1或N；X 2为CR X2或N；X 3为CR X3或N；X 4为CR X4或N；X 5为CR X5或N；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1或N；Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 1和R 2独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000004
其中Z 1为CR Z1或N；Z 2为CR Z2或N；Z 3为CR Z3或N；Z 4为CR Z4或N；
其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 1为CR 1R 1’；L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子；
Ra选自D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；n为0、1、2、3或4。
n优选0或1，Ra优选氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、一溴取代的乙基或二溴取代的乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000005
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为NR”；
其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 1为CR X1或N；X 2为CR X2或N；X 3为CR X3或N；X 4为CR X4或N；X 5为CR X5或N；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1或N；Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 1和R 2独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000006
其中Z 1为CR Z1或N；Z 2为CR Z2或N；Z 3为CR Z3或N；Z 4为CR Z4或N；
其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 1为CR 1R 1’；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
W
在一个实施方案中，W为CRR’；在另一个实施方案中，W为CH 2；在另一个实施方案中，W为C＝O。
在更具体的实施方案中，R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R和R’独立地选自H、D、卤素和C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R和R’独立地选自H、D和卤素；在另一个具体实施方案中，R和R’独立地选自H和D。
L
在一个实施方案中，L为NR”；在另一个实施方案中，L为NH。
在更具体的实施方案中，R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R”为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R”为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R”为C 1-6卤代烷基。
X 1、X 2、X 3、X 4和X 5
在一个实施方案中，X 1为CR X1；在另一个实施方案中，X 1为CH；在另一个实施方案中，X 1为N；
在一个实施方案中，X 2为CR X2；在另一个实施方案中，X 2为CH；在另一个实施方案中，X 2为N；
在一个实施方案中，X 3为CR X3；在另一个实施方案中，X 3为CH；在另一个实施方案中，X 3为N；
在一个实施方案中，X 4为CR X4；在另一个实施方案中，X 4为CH；在另一个实施方案中，X 4为N；
在一个实施方案中，X 5为CR X5；在另一个实施方案中，X 5为CH；在另一个实施方案中，X 5为N。
在更具体的实施方案中，R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素或C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H或D；在另一个具体实施方案中，R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地为C 1-6卤代烷基。
Y 1和Y 2
在一个实施方案中，Y 1为CR Y1；在另一个实施方案中，Y 1为CH；在另一个实施方案中，Y 1为N。
在一个实施方案中，Y 2为O；在另一个实施方案中，Y 2为S；在另一个实施方案中，Y 2为NR Y2；在另一个实施方案中，Y 2为NMe；在另一个实施方案中，Y 2为NH。
在更具体的实施方案中，R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R Y1独立地选自H、D、卤素或C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R Y1独立地选自H或D；在另一个具体实施方案中，R Y1为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R Y1为C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R Y2选自H或C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R Y2选自H；在另一个具体实施方案中，R Y2为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R Y2为C 1-6卤代烷基。
R 1和R 2
在一个实施方案中，R 1和R 2为H；在另一个实施方案中，R 1和R 2为D；在另一个实施方案中，R 1和R 2为卤素；在另一个实施方案中，R 1和R 2为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 1和R 2为C 1-6卤代烷基。
在另一个实施方案中，R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000007
在更具体的实施方案中，Z 1为CR Z1；在另一个具体实施方案中，Z 1为CH；在另一个具体实施方案中，Z 1为N；
在更具体的实施方案中，Z 2为CR Z2；在另一个具体实施方案中，Z 2为CH；在另一个具体实施方案中，Z 2为N；
在更具体的实施方案中，Z 3为CR Z3；在另一个具体实施方案中，Z 3为CH；在另一个具体实施方案中，Z 3为N；
在更具体的实施方案中，Z 4为CR Z4；在另一个具体实施方案中，Z 4为CH；在另一个具体实施方案中，Z 4为N。
在更具体的实施方案中，R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素或C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D或卤素；在另一个具体实施方案中，R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H或D。
L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6和L 7
在一个实施方案中，L 1为CR 1R 1’；在另一个实施方案中，L 1为CH 2；在另一个实施方案中，L 1不存在；
在一个实施方案中，L 2为O；在另一个实施方案中，L 2为S；在另一个实施方案中，L 2为NR 2”；在另一个实施方案中，L 2为NH；在另一个实施方案中，L 2为NMe；在另一个实施方案中，L 2为CR 2R 2’；在另一个实施方案中，L 2为CH 2；在另一个实施方案中，L 2为C＝O；
在一个实施方案中，L 3为O；在另一个实施方案中，L 3为S；在另一个实施方案中，L 3为NR 3”；在另一个实施方案中，L 3为NH；在另一个实施方案中，L 3为NMe；在另一个实施方案中，L 3为CR 3R 3’；在另一个实施方案中，L 3为CH 2；在另一个实施方案中，L 3为C＝O；
在一个实施方案中，L 4为O；在另一个实施方案中，L 4为S；在另一个实施方案中，L 4为NR 4”；在另一个实施方案中，L 4为NH；在另一个实施方案中，L 4为NMe；在另一个实施方案中，L 4为CR 4R 4’； 在另一个实施方案中，L 4为CH 2；在另一个实施方案中，L 4为C＝O；
在一个实施方案中，L 5为O；在另一个实施方案中，L 5为S；在另一个实施方案中，L 5为NR 5”；在另一个实施方案中，L 5为NH；在另一个实施方案中，L 5为NMe；在另一个实施方案中，L 5为CR 5R 5’；在另一个实施方案中，L 5为CH 2；在另一个实施方案中，L 5为C＝O；在另一个实施方案中，L 5不存在；
在一个实施方案中，L 6为O；在另一个实施方案中，L 6为S；在另一个实施方案中，L 6为NR 6”；在另一个实施方案中，L 6为NH；在另一个实施方案中，L 6为NMe；在另一个实施方案中，L 6为CR 6R 6’；在另一个实施方案中，L 6为CH 2；在另一个实施方案中，L 6为C＝O；在另一个实施方案中，L 6不存在；
在一个实施方案中，L 7为O；在另一个实施方案中，L 7为S；在另一个实施方案中，L 7为NH；在另一个实施方案中，L 7为CH 2；在另一个实施方案中，L 7为C＝O；
在另一个实施方案中，-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-；在另一个实施方案中，-L 6-L 7-结合形成-C≡C-。
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成5-7元亚杂环基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10亚芳基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成2,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成2,5-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成2,5-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000008
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000009
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000010
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000011
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000012
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000013
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000014
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000015
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与 L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000016
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000017
在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚吡唑基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,3-亚吡唑基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,3-亚吡咯基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚三氮唑基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成2,5-亚噻二唑基；在另一个实施方案中，L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成亚四氮唑基。
在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成5-7元亚杂环基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 6-10亚芳基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成2,6-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成2,4-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成3,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成2,4-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成4,6-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成2,6-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,4-亚三唑基；在另一个实施方案中，L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成2,5-亚三唑基。
在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成5-7元亚杂环基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10亚芳基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成1,3-亚苯基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成2,6-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成2,4-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成3,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成2,4-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成4,6-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成2,6-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚三唑基；在另一个实施方案中，L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成2,5-亚三唑基。
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂 芳基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示5-7元亚杂环基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示C 6-10亚芳基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,5-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,5-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000018
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000019
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000020
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000021
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000022
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000023
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000024
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000025
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000026
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000027
在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示1,3-亚苯基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,6-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,4-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示3,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,4-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示4,6-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,6-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚三唑基；在另一个实施方案中，-L 2-L 3-L 4-表示2,5-亚三唑基。
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示5-7元亚杂环基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示C 6-10亚芳基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示5-7元亚杂芳基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示1,4-亚苯基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,5-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,5-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000028
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000029
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000030
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000031
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000032
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000033
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000034
在另一个实施方案中， -L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000035
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000036
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示
Figure PCTCN2022071013-APPB-000037
在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示1,3-亚苯基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,6-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,4-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示3,5-亚吡啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,4-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示4,6-亚嘧啶基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,6-亚吡嗪基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示1,4-亚三唑基；在另一个实施方案中，-L 3-L 4-L 5-表示2,5-亚三唑基。
R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’
在一个实施方案中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素或C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D或卤素；在另一个实施方案中，R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D。
在另一个实施方案中，R 2和R 2’结合形成＝O；在另一个实施方案中，R 3和R 3’结合形成＝O；在另一个实施方案中，R 4和R 4’结合形成＝O；在另一个实施方案中，R 5和R 5’结合形成＝O；在另一个实施方案中，R 6和R 6’结合形成＝O；在另一个实施方案中，R 7和R 7’结合形成＝O。
R 2”、R 3”、R 4’、R 5”、R 6”和R 7”
在一个实施方案中，R 2”为H；在另一个实施方案中，R 2”为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 2”为C 1-6卤代烷基；
在一个实施方案中，R 3”为H；在另一个实施方案中，R 3”为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 3”为C 1-6卤代烷基；
在一个实施方案中，R 4”为H；在另一个实施方案中，R 4”为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 4”为C 1-6卤代烷基；
在一个实施方案中，R 5”为H；在另一个实施方案中，R 5”为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 5”为C 1-6卤代烷基；
在一个实施方案中，R 6”为H；在另一个实施方案中，R 6”为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 6”为C 1-6卤代烷基；
在一个实施方案中，R 7”为H；在另一个实施方案中，R 7”为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 7”为C 1-6卤代烷基。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，W的任一技术方案或其任意组合，可以与L、X 1-X 5、Y 1-Y 2、R 1-R 2和L 1-L 7的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，其中W为C＝O。
在更具体的实施方案中，其中L为NH。
在更具体的实施方案中，其中X 2为N。
在更具体的实施方案中，其中Y 1为CR Y1，优选CH。
在更具体的实施方案中，其中Y 2为O或S，优选O。
在更具体的实施方案中，其中R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000038
优选地，其中Z 1、Z 2、Z 3和Z 4分别为CR Z1、CR Z2、CR Z3和CR Z4，优选均为CH；优选地，Z 1、Z 2、Z 3和Z 4分别为CH、CH、CH和N。
在更具体的实施方案中，其中L 2为O、S或CR 2R 2’；L 3为O、S或CR 3R 3’；L 4为O、S或CR 4R 4’；L 5为O、S或CR 5R 5’；L 6为O、S或CR 6R 6’。
在更具体的实施方案中，其中L 7为O、S、NH或CH 2；或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-。
在更具体的实施方案中，其中L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10芳基环或5-7元亚杂芳基，优选为1,4-亚苯基。
在更具体的实施方案中，其中L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基，优选1,3-亚苯基。
在更具体的实施方案中，其中-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、
Figure PCTCN2022071013-APPB-000039
或C 6-10亚芳基，优选
Figure PCTCN2022071013-APPB-000040
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为下式化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000041
Figure PCTCN2022071013-APPB-000042
Figure PCTCN2022071013-APPB-000043
其中各基团如上文所定义。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II)或(II-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000044
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L为NR”；
其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 1为CR X1或N；X 2为CR X2或N；优选为N；X 3为CR X3或N；X 4为CR X4或N；X 5为CR X5；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1或N；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Z 1为CR Z1或N；Z 2为CR Z2或N；Z 3为CR Z3或N；Z 4为CR Z4或N；
其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；L 1和L 6分别为CR 1R 1’和CR 6R 6’；
或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(II)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H或D；
L为NH；
X 1为CR X1或N；
X 2为CR X2或N；优选为N；
X 3为CR X3或N；
X 4为CR X4或N；
X 5为CR X5；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H或D；
Y 1为CR Y1或N；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H或D；
R Y2选自H或C 1-6烷基；
Z 1为CR Z1或N；
Z 2为CR Z2或N；
Z 3为CR Z3或N；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H或D；
L 2为O、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O、NR 3”或CR 3R 3’；
L 4为O、NR 4”或CR 4R 4’；
L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000045
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成1,3-亚苯基或2,6-亚吡啶基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基、
Figure PCTCN2022071013-APPB-000046
或者-L 3-L 4-L 5-表示1,4-亚苯基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
R 2”选自H或C 1-6烷基；
R 3”选自H或C 1-6烷基；
R 4”选自H或C 1-6烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II-1)或(II-1-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000047
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 1为CR X1或N；
X 2为CR X2或N；优选为N；
X 3为CR X3或N；
X 4为CR X4或N；
X 5为CR X5；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z4选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O、S或CR 3R 3’；
L 4为O、S或CR 4R 4’；
L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；或者L 5不存在；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6- 10亚芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、C 6-10亚芳基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000048
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(II-1)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H或D；
X 1为CR X1或N；
X 2为CR X2或N；优选为N；
X 3为CR X3或N；
X 4为CR X4或N；
X 5为CR X5；
其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H或D；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H或D；
R Y2选自H或C 1-6烷基；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z4选自H或D；
L 2为O、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 4为O或CR 4R 4’；
L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；或者L 5不存在；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000049
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000050
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
R 2”选自H或C 1-6烷基；
条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II-2)或(II-2-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000051
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z4选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O、S或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6- 10亚芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、C 6-10亚芳基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000052
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(II-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H或D；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H或D；
R Y2选自H或C 1-6烷基；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z4选自H或D；
L 2为O、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000053
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
R 2”选自H或C 1-6烷基；
条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(II-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、 晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 2为O或S；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z4选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 3R 3’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(II-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H或D；
Y 1为CR Y1；
其中R Y1独立地选自H或D；
Y 2为O或S；
Z 4为CR Z4或N；
其中R Z4选自H或D；
L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 3R 3’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(III-3)或(III-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000054
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
L 1和L 6分别为CR 1R 1’和CR 6R 6’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(III-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 2为O或CR 2R 2’；
L 3为O、NR 3”或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
R 3”选自H或C 1-6烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(III-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 3为O、S或CR 3R 3’；
L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(III-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(III-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 3为O或S；
L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(III-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 3为O；
L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(IV-3)或(IV-3-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000055
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
L 1和L 6分别为CR 1R 1’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 2为O或CR 2R 2’；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 4为O或CR 4R 4’；
L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S或CR 2R 2’；
L 3为O、S或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 2为O或CR 2R 2’；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、1,4-亚吡唑基、1,3-亚吡唑基、1,3-亚吡咯基、1,4-亚三氮唑基、2,5-亚噻二唑基或亚四氮唑基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 3为O、S或CR 3R 3’；
L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(IV-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(V-2)或(V-2-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000056
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 1为CR 1R 1’；
L 5为CR 5R 5’；
L 6为CR 6R 6’或不存在；
L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10亚芳基、5-7元亚杂芳基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000057
优选C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 6-10亚芳基、5-7元亚杂芳基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000058
其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H或D；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O或S；
其中R Y1独立地选自H或D；
L 1为CR 1R 1’；
L 5为CR 5R 5’；
L 6为CR 6R 6’或不存在；
L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基、1,4-亚三唑基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000059
优选1,4-亚苯基或1,4-亚三唑基；
或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基或
Figure PCTCN2022071013-APPB-000060
其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D；
R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O、S或NR Y2；
其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 1为CR 1R 1’；
L 5为CR 5R 5’；
L 6为CR 6R 6’；
L 7为S或NR 7”；
L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H或D；
Y 1为CR Y1；
Y 2为O或S；
其中R Y1独立地选自H或D；
L 1为CR 1R 1’；
L 5为CR 5R 5’；
L 6为CR 6R 6’；
L 7为S或NH；
L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基或1,4-亚三唑基；
或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基；
其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(V-3)或(V-3-a)化合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000061
其中，
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；
L 1和L 7分别为CR 1R 1’和CR 7R 7’；
或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 2为O或CR 2R 2’；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 4为O或CR 4R 4’；
L 1、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
或者-L 6-L 7-结合形成-C≡C-；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D；
条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O或S；
L 1、L 3、L 4和L 5分别为CR 1R 1’、CR 3R 3’、CR 4R 4’和CR 5R 5’；
-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
其中R 1、R 1’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5和R 5’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’结合形成＝O。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 2为O；
L 1、L 3、L 4和L 5分别为CR 1R 1’、CR 3R 3’、CR 4R 4’和CR 5R 5’；
-L 6-L 7-结合形成-C≡C-；
其中R 1、R 1’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5和R 5’独立地选自H或D。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为CRR’或C＝O；
其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
L 2为O、S或CR 2R 2’；
L 3为O、S或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述式(V-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
W为C＝O；
L 2为O或CR 2R 2’；
L 3为O或CR 3R 3’；
L 1、L 4、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D；
条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及以下化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000062
Figure PCTCN2022071013-APPB-000063
Figure PCTCN2022071013-APPB-000064
Figure PCTCN2022071013-APPB-000065
Figure PCTCN2022071013-APPB-000066
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及以下化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000067
Figure PCTCN2022071013-APPB-000068
Figure PCTCN2022071013-APPB-000069
Figure PCTCN2022071013-APPB-000070
Figure PCTCN2022071013-APPB-000071
Figure PCTCN2022071013-APPB-000072
Figure PCTCN2022071013-APPB-000073
Figure PCTCN2022071013-APPB-000074
此外，本发明还旨在排除本发明的抵触申请中公开的具体化合物。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
“互变异构体”是指某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，成为两种异构体处在动态平衡中，而这两种异构体，称为互变异构体。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H 2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5 H 2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2 H 2O)和六水合物(R·6 H 2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(晶型或多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位 素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏 感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
药物组合
本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗剂针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种负效应，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例
式I化合物的制备
本发明还提供了式I化合物及其中间体的制备方法，所述方案包括：
方案一：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000075
原料胺1(或其盐)与酸2在缩合剂(如HATU)和碱(如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))作用下，缩合为目标产物I。
方案二：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000076
原料胺3(或其盐)与化合物4，在碱(如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等)作用下，发生亲核取代反应，得到目标产物II。
方案一或方案二中所有原料均可由试剂公司购买获得或根据公开文献制备而得。
化合物制备实施例
后文所用缩写含义如下所示：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000077
下述各合成步骤中的原料，对于非商品化试剂，其合成步骤均已提供。各步骤原料对应的批次，不一定与其合成方法中所述的批次一致。
中间体的制备
中间体1：化合物Int-1的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000078
步骤1：0℃下，将4-炔基-1-戊醇1-1(5.00g，59.44mmol)和四丁基溴化铵(6.32g,19.62mmol)加入到甲苯(170mL)中，然后依次加入氢氧化钠(61.2g,535.45mmol)和溴乙酸叔丁酯(34.78g，178.32mmol)，然后缓慢升到室温，室温搅拌5小时。反应结束后，将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(2×40mL)洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)得到化合物1-2(16g，粗品)，黄色透明油状液体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.97(s,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.33(td,J＝7.1,2.7Hz,2H),1.95(t,J＝2.7Hz,1H),1.89–1.81(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤2：将化合物1-2(1g,5.04mmol)和4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(850.22mg,2.52mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，再加入三乙胺(4.59g,45.40mmol)，碘化亚铜(48.03mg,252.2μmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(178mg,252.2μmol)，反应体系在80℃下微波加热1小时。反应结束后，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，萃取分液，将得到的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤5次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)得到化合物1-4，(0.966g，收率84.3％)，棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(s,1H),7.79(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.74–7.69(m,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),4.98(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),4.01(s,2H),3.74(t,J＝6.1Hz,2H),2.97–2.72(m,3H),2.67(t,J＝7.0Hz,2H),2.18–2.10(m,1H),1.98(p,J＝6.6Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤3：室温下，将上述化合物1-4(0.97g，2.1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，再缓慢滴入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在减压条件下，浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，得到粗品化合物Int-1(0.58g，收率69％)。
中间体2：化合物Int-2的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000079
步骤1：在氩气保护下，将湿钯/碳(300mg,10％Pd/C)加入到化合物1-4(0.3g,0.66mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，氢气置换三次后，50psi氢气下，40℃搅拌12小时。反应完成后，过 滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3×15mL)，滤液合并，减压浓缩得粗品化合物2-1(0.3g，收率99.6％)，无色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M-tBu+H] +401.0。
步骤2：室温下，将化合物2-1(0.3g,657.2μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3.09g,27.13mmol,2mL)，搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-2(0.26g)，无色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +401.1。
中间体3：化合物Int-3的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000080
步骤1：室温下，向3-炔基-1-丁醇3-1(5g,71.34mmol,5.40mL)的四氢呋喃(80mL)溶液中，加入叔丁醇钾(400.24mg,3.57mmol)，再滴加丙烯酸叔丁酯(11.89g,92.74mmol,13.46mL)，然后在室温搅拌12小时。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)，得化合物3-2(11g，收率77.7％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.70(t,J＝6.5Hz,2H),3.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.44(td,J＝7.0,2.7Hz,2H),1.96(t,J＝2.7Hz,1H),1.44(s,9H)。
步骤2：室温下，将化合物3-2(1.18g,5.93mmol)，4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(1g,2.97mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(208.20mg,296.63μmol)，碘化亚铜(56.49mg,296.63μmol)和三乙胺(5.40g,53.39mmol,7.43mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置换氮气后用微波在80℃下反应1小时。TLC检测反应完全，反应液用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-1:1)，得化合物3-3(1g,收率37.0％)，棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(s,1H),7.77(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),4.97(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.70(t,J＝7.0Hz,2H),2.93–2.71(m,3H),2.78(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.19–2.07(m,1H),1.43(s,9H)。
步骤3：化合物3-3(0.3g,660.1μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氩气保护下，加入湿钯/碳(500mg,10％Pd/C)，氢气置换三次后，在40℃，50psi下搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3×15mL)，滤液合并，减压浓缩得化合物3-4(0.3g，收率99.1％)，棕色油状物。
步骤4：室温下，将化合物3-4(0.3g,654.3μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)，搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-3(0.26g)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +403.1。
中间体4：化合物Int-4的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000081
室温下，将化合物3-3(0.3g，660.1μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三氟乙酸(3.08g，27.01mmol)，搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-4(0.3g)。直接用于下一步反应。
LCMS[M+H] +399.1。
中间体5：化合物Int-5的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000082
步骤1：向化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(500mg，1.82mmol)和7-溴庚酸叔丁酯(580mg，2.2mmol)的NMP(10mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(306mg，2.4mmol)，40℃加热搅拌5小时。冷却反应物到室温，加入水和乙酸乙酯，萃取2次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯10％～50％)，得到化合物5-2(530mg，收率63.4％)。LCMS[M+H] +459.2。
步骤2：化合物5-2(100mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.8mL)，室温搅拌3小时。溶剂旋干得化合物Int-5(80mg)，直接用于下一步。LCMS[M+H] +403.2。
中间体6：化合物Int-6的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000083
步骤1：在0℃下，将氢化钠(2.88g,72.1mmol,60％纯度)分批加入到3-溴丙炔(5.45g,36.6mmol,3.95mL,80％纯度)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，然后在0℃下搅拌反应1小时。加入1,4-丁二醇6-1(10.0g,110.9mmol,9.80mL)，在室温下搅拌反应12小时。反应完成后，用水(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1-0：1)，得到化合物6-2(3.78g，收率26.5％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.37(s,1H),4.09(d,J＝2.4Hz,2H),3.45–3.36(m,5H),1.57–1.39(m,4H)。
步骤2：室温下，向化合物6-2(1.50g,11.7mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)的溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(184.0mg,1.17mmol)，氯化钾(87.2mg,1.17mmol)和九水合硝酸铁(472.8mg,1.17mmol)，然后在O 2保护下，室温搅拌反应5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，浓缩，得到粗品化合物6-3(1.50g,收率90.1％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),4.09(s,2H),3.42(t,J＝5.9Hz,2H),3.38(s,1H),2.24(t,J＝7.0Hz,2H),1.72(t,J＝6.5Hz,2H)。
步骤3：在室温下,向化合物6-3(500mg,3.52mmol),苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(788.7mg,3.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入HATU(1.47g,3.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.36g,10.5mmol,1.84mL)，室温搅拌反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。粗品用正相柱层柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-0:1)，得到化合物Int-6(1.00g，收率81.6％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +349.1。
中间体7：化合物Int-7的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000084
在室温下，将7-氨基庚酸7-1(6.31g,43.44mmol)和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(10g,36.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，再缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(18.92mL，114.4mmol)，然后缓慢升到90℃，搅拌16小时。将反应混合物减压下浓缩，得到粗品。粗品用反相柱分离纯化，得到化合物Int-7(1.51g，收率10.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.30–3.25(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.63–2.45(m,2H),2.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.08–1.99(m,1H),1.62–1.45(m,4H),1.40–1.27(m,4H)。
中间体8：化合物Int-8的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000085
步骤1：在0℃下，将丙烯酸叔丁酯(30.32g,236.55mmol)和1,3-丙二醇8-1(20g,262.83mmol)加入到反应瓶中，再缓慢加入氢氧化钠固体(315.37mg,7.88mmol)，然后缓慢升到室温，搅拌24小时。将得到的反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(2×10mL)洗涤，再加入无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)，得到化合物8-2(26.03g,收率48.5％)，淡黄色透明油状液体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.70(t,J＝5.7Hz,2H),3.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.2Hz,2H),2.44(s,1H),1.77(p,J＝5.7Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤2：常温下，将化合物8-2(10g,48.96mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，再加入对甲苯磺酰氯(14.00g,73.43mmol)、4-二甲氨基吡啶(299.04mg,2.45mmol)和三乙胺(14.86g,146.87mmol)，然后常温搅拌反应18小时。反应结束后，加入水(150mL)稀释，振荡，萃取分液，有机相 用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)，得到化合物8-3(11.98g，收率68.3％)，淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.79–7.75(m,2H),7.51–7.43(m,2H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.44(t,J＝6.2Hz,2H),3.33(t,J＝6.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.32(t,J＝6.2Hz,2H),1.77(p,J＝6.3Hz,2H),1.36(s,9H)。
步骤3：常温下，将叠氮化钠(108.82mg,1.67mmol)加入到化合物8-3(0.5g,1.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，在60℃搅拌12小时。反应液用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，减压浓缩得粗品化合物8-4(0.31g，收率96.9％)。
步骤4：在氩气保护下，将湿钯/碳(310mg,10％Pd/C)加入到化合物8-4(0.31g,1.35mmol)的甲醇(5mL)溶液中，氢气置换三次后，50psi氢气下，室温搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3×15mL)，滤液合并，减压浓缩得化合物8-5(0.32g)，无色油状物。直接用于下一步反应。
步骤5：室温下，化合物8-5(242.86mg,1.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(205.88mg,1.59mmol,277.46μL)，在90℃搅拌0.5小时。然后加入化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(0.22g,796.47μmol)，然后在90℃搅拌12小时。反应液用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，合并有机层，减压浓缩得到粗品。粗品通过反相制备HPLC纯化(甲酸体系)得化合物8-6(0.12g,收率32.8％)，绿色油状物。
LCMS[M+H] +460.2。
步骤6：将化合物8-6(0.12g,261.16μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)，室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-8(0.105g,收率99.7％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +404.1。
中间体9：化合物Int-9的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000086
步骤1：室温下，将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(0.2g,729.32μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，再依次加入化合物8-3(313.71mg,875.18μmol)、碳酸氢钾(109.52mg,1.09mmol)、碘化钠(12.11mg,80.77μmol)，得到的反应液在80℃下搅拌16小时。反应结束后，加入水(10mL)稀释反应液，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，得到粗品化合物9-1(0.463g)。LCMS[M+Na] +483.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.81(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,4H),2.93–2.83(m,1H),2.64–2.48(m,2H),2.41(t,J＝6.1Hz,2H),2.07–1.93(m,3H),1.35(s,9H)。
步骤2：室温下，将化合物9-1(0.4g,868.67μmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(4.11g,36.02mmol)，室温下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品化合物Int-9(0.426g)。
LCMS[M+H] +405.0。
中间体10：化合物Int-10的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000087
步骤1：室温下，将化合物2-(苄氧基)乙醇(5.00g,32.85mmol)加入到叔丁醇(50mL)中，然后加入叔丁醇钾(4.42g,39.42mmol)和化合物4-溴丁酸叔丁酯10-1(7.33g,32.85mmol)，搅拌反应2小时。反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)得化合物10-2(0.68g，收率7.0％)。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38–7.24(m,5H),4.57(s,2H),3.65–3.57(m,4H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.87(tt,J＝7.4,6.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：化合物10-2(0.68g,2.31mmol)溶于甲醇(10mL)中，在氩气保护下，加入湿钯/碳(300mg,10％Pd/C)，氢气置换三次后，15psi氢气下室温搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3×15mL)，滤液合并，减压浓缩得化合物10-3(0.47g,收率99.6％)，无色油状物。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.76–3.67(m,2H),3.56–3.46(m,4H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(t,J＝6.0Hz,1H),1.88(tt,J＝7.3,6.2Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤3：将化合物10-3(0.47g,2.30mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入4-二甲基氨基吡啶(14.06mg,115.05μmol)，三乙胺(698.49mg，6.90mmol)和对甲苯磺酰氯(658.01mg,3.45mmol)，在室温下搅拌反应12小时。浓缩反应混合物，得到粗品。粗品用反相中压柱分离纯化(甲酸体系)得化合物10-4(0.60g，收率72.8％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+Na] +381.1。
步骤4：将化合物10-4(520mg，1.45mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入叠氮化钠(113.17mg，1.74mmol)，将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品化合物10-5(330mg,收率99.2％)。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ3.55(dd,J＝5.6,4.2Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,2H),3.37(dd,J＝5.5,4.2Hz,2H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),1.77–1.67(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤5：在氩气保护下，将湿钯/碳(300mg,10％Pd)加入化合物10-5(330mg,1.44mmol)的甲醇(5mL)溶液中，氢气置换三次后，在室温，50psi下搅拌12小时。过滤，滤饼用甲醇(2×10mL)冲洗，合并有机层，旋干，得到粗品化合物10-6(200mg，收率68.4％)，无色油状物。直接用于下一步反应。
步骤6：将1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(113.24mg，409.95μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(105.97mg，819.90μmol)，在90℃ 下搅拌0.5小时，之后加入化合物10-6(100mg，491.94umol)，在90℃下搅拌反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化(甲酸体系)得到化合物10-7(60mg，收率31.8％)，黄色固体。LCMS[M+Na] +482.3。
步骤7：将化合物10-7(60mg，130.58μmol)加入无水二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3.08g，27.01mmol)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-10(52mg,收率98.7％)，黄色固体。直接用于下一步反应。
中间体11：化合物Int-11的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000088
步骤1：将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(382.52mg,1.39mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入化合物10-4(0.60g，1.67mmol)，KHCO 3(209.48mg,2.09mmol)和NaI(23.21mg,154.83umol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品化合物11-1(0.64g，收率99.6％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+NH 4] +478.2。
步骤2：将化合物11-1(0.64mg，1.39mmol)溶于无水二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(4.62g，40.52mmol)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-11(0.56g，收率99.6％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +405.0。
中间体12：化合物Int-12的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000089
步骤1：室温下，将化合物4-(苄氧基)-1-丁醇12-1(5.00g，27.74mmol)、溴乙酸叔丁酯(10.82g，55.48mmol)、37％氢氧化钠水溶液(29.99g，277.40mmol)和四丁基溴化铵(894.25mg，2.77mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。将粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)，得化合物12-2(3.70g，收率43.9％)。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39–7.22(m,5H),4.50(s,2H),3.94(s,2H),3.58–3.45(m,4H),1.74–1.68(m,4H),1.47(s,9H)。LCMS[M+Na] +316.9。
步骤2：化合物12-2(0.5g,1.65mmol)溶于甲醇(8mL)中，在氩气保护下，加入湿钯/碳(300mg,10％Pd/C)，氢气置换三次后，在15psi氢气下，室温搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3×15mL)，滤液合并,减压浓缩得化合物12-3(0.336g,收率99.9％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.95(s,2H),3.67(t,J＝5.9Hz,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),1.78–1.64(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤3：将化合物12-3(330.40mg，1.62mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(9.87mg,80.78μmol)，三乙胺(490.43mg，4.85mmol)和对甲苯磺酰氯(462.00mg,2.42mmol)，在室温下搅拌反应12小时。浓缩反应混合物，得到粗品。将粗品用反相中压制备柱纯化(甲酸体系)，得到化合物12-4(0.50g，收率86.3％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+NH 4] +376.1。
步骤4：将化合物12-4(1.00g,2.79mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入叠氮化钠(217.64mg，3.35mmol)，将混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品化合物12-5(0.64g)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤5：在氩气保护下，将湿钯/碳(400mg,10％Pd/C)加入到粗品化合物12-5(640mg,2.79mmol)的甲醇(10mL)溶液中，氢气置换三次后，在室温，50psi下搅拌12小时。将反应混合物过滤，然后用乙酸乙酯(3×50mL)冲洗滤饼，合并有机层，得到粗品化合物12-6(430mg，收率75.8％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤6：将1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(380mg，1.87mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(322.14mg，2.49mmol)，在90℃下搅拌0.5小时，之后加入化合物12-6(344.2mg，1.25mmol)，在90℃下搅拌反应12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化(甲酸体系)，得到化合物12-7(140mg，收率24.4％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +460.2。
步骤7：将化合物12-7(0.18g，391.74μmol)加入无水二氯甲烷(9mL)中，然后加入三氟乙酸(4.62g，40.52mmol)，室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-12(0.16g)。直接用于下一步反应。
中间体13：化合物Int-13的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000090
步骤1：
将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(318.77mg,1.16mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入化合物12-4(0.50g，1.39mmol)，KHCO 3(174.56mg,1.74mmol)和NaI(19.34mg,129.03μmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品化合物13-1(0.53g，收率99.0％)，直接用于下一步反应。LCMS[M+NH 4] +478.2。
步骤2：将化合物13-1(0.53g，1.15mmol)加入无水二氯甲烷(9mL)中，然后加入三氟乙酸(4.62g，40.52mmol)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-13(0.46g，收 率98.8％)。直接用于下一步反应。
中间体14：化合物Int-14的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000091
步骤1：在室温下，向(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯14-1(2.00g,10.6mmol)和3-溴丙酸乙酯(2.31g,12.7mmol,1.63mL)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.12g,31.8mmol,5.55mL)，在85℃下搅拌反应12小时。反应液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-0:1)，得到化合物14-2(2.18g,收率71.1％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.72(t,J＝5.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.96–2.84(m,2H),2.54(t,J＝7.0Hz,2H),2.43–2.35(m,2H),2.26(t,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.47(p,J＝7.0Hz,2H),1.37(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：室温下，向化合物14-2(1.00g,3.47mmol)的乙醇(5mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(727.5mg,17.3mmol)，然后在室温下搅拌反应12小时。将反应液浓缩，用1M盐酸调节pH约至3，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，浓缩，得到化合物14-3(900mg，收率99.7％)，白色固体。直接用于下一步反应。
步骤3：在室温下，向化合物14-3(250mg,960.3μmol)，苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺(6-4(215.3mg,960.3μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入HATU(401.6mg,1.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(372.3mg,2.88mmol,501.8μL)。室温搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到粗品。粗品经反相柱纯化(甲酸体系)，得到化合物14-4(250mg，收率55.8％)，白色固体。LCMS[M+H] +467.3。
步骤4：室温下，将化合物14-4(150mg,321.4μmol)加入二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3.08g,27.0mmol,2mL)，搅拌0.5小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-14(120mg)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +367.1。
中间体15：化合物Int-15的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000092
步骤1：将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4二盐酸盐(435mg，1.46mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)和溴乙酸乙酯(290mg，1.75mmol)，55℃加热搅拌16小时。加入乙酸乙酯和水，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯,乙酸乙酯％：50％～100％)，得到化合物15-1(120mg，收 率26％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +311.4。
步骤2：将化合物15-1(120mg，0.38mmol)溶解于四氢呋喃(2.4mL)，甲醇(0.8mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(80mg，1.94mmol)，室温搅拌16小时。用2M盐酸水溶液调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后用反相制备HPLC纯化，得化合物Int-15(42mg，收率38％)无色油状物。LCMS[M+H] +283.1。
中间体16：化合物Int-16的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000093
步骤1：将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(353mg，1.28mmol)溶于DMF(8mL)中，依次加入N-叔丁氧基羰基-1,4-丁二胺(350mg，1.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.46mL，2.8mmol)，100℃加热搅拌18小时。冷却反应物到室温，加入水淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯,乙酸乙酯％：20％～50％)，得到化合物16-1(275mg，收率61％)黄色固体。LCMS[M-Boc+H] +345.4。
步骤2：化合物16-1(100mg，0.22mmol)溶解于4M HCl/二氧六环(5mL，20mmol)，室温搅拌3小时。溶剂旋干得化合物Int-16(95mg)，黄色油状物。LCMS[M+H] +345.5。
中间体17：化合物Int-17的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000094
步骤1：将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(300mg，1.09mmol)溶于DMF(6mL)中，依次加入N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.3mmol)，碳酸氢钠(460mg，5.45mmol)和碘化钾(50mg，0.3mmol)，55℃加热搅拌16小时。冷却反应物到室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％：20％～80％)，得到化合物17-1(120mg，收率25％)，无色油状物。LCMS[M+H] +446.5。
步骤2：化合物17-1(120mg，0.27mmol)溶解于4M HCl/二氧六环(5mL，20mmol)，室温搅拌3小时。溶剂旋干得化合物Int-17(82mg)，白色固体。LCMS[M+H] +346.2。
中间体18：化合物Int-18的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000095
步骤1：将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-溴异二氢吲哚1-3(675mg，2mmol)和 N-叔丁氧基羰基-4-戊炔-1-胺(730mg，4mmol)溶于DMF(8mL)中，依次加入三乙胺(2.0g，20mmol)，碘化亚铜(76mg，0.4mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(280mg，0.4mmol)，氮气保护下加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％：20％～80％)，得到化合物18-1(280mg，收率32％)，无色油状物。LCMS[M+H] +440.4。
步骤2：室温下，向化合物18-1(220mg，0.5mmol)的95％乙醇(20mL)悬浊液中加入10％钯/碳(110mg)，升温至40℃，在1个大气压氢气下反应16小时。反应液过滤，滤液旋干得产物18-2，(200mg，收率95％)，无色油状物。LCMS[M+H] +444.6。
步骤3：化合物18-2(200mg，0.45mmol)溶解于4M HCl/二氧六环(5mL，20mmol)，室温搅拌3小时。溶剂旋干得化合物Int-18(155mg，收率90％)，无色油状物。LCMS[M+H] +344.7。
中间体19：化合物Int-19的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000096
步骤1：室温下，将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4二盐酸盐(100mg,336μmol)溶于乙腈(2mL)和水(2mL)，然后依次加入3-溴丙酸叔丁酯(106mg,505μmol)，碳酸钾(186mg,1.35mmol)，90℃加热并搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，过滤，反相C18中压制备柱纯化，浓缩冻干后得到化合物19-1，淡黄色固体。LCMS[M+H] +353.6。
步骤2：将上述得到的化合物19-1溶于DCM(5mL)中，然后加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，用乙腈置换溶剂三次，浓缩至干，加入水冻干，得到化合物Int-19的三氟乙酸盐(35.0mg，收率21.1％)，淡黄色固体。LCMS[M+H] +297.5。
中间体20：化合物Int-20的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000097
步骤1：室温下，将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(100mg,362μmol)溶于DMF(5mL)，再依次加入N-叔丁氧基羰基-1,3-丙二胺(126mg,724μmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)，90℃加热并搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，过滤，反相C18中压制备柱纯化，浓缩冻干后得到化合物20-1，淡黄色固体。
步骤2：将得到的化合物20-1溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，用乙腈置换溶剂三次，浓缩至干，加入水冻干，得到化合物Int-20的三氟乙酸盐(28.5mg，收率18.4％)，黄色固体。LCMS[M+H] +331.5。
中间体21：化合物Int-21的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000098
步骤1：室温下，将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(200mg,729μmol)溶于DMF(5mL)中，再依次加入N-叔丁氧基羰基-3-溴-1-丙胺(226mg,948μmol)、碳酸氢钠(123mg,1.46mmol)和碘化钾(10.9mg,72.9μmol)，60℃加热并搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，过滤，反相C18中压制备柱纯化，浓缩冻干后得到化合物21-1，淡黄色固体。
步骤2：将得到的化合物21-1溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，用乙腈置换溶剂三次，浓缩至干，加入水冻干，得到化合物Int-21的三氟乙酸盐(148.5mg，收率47.4％)，黄色固体。LCMS[M+H] +332.6。
中间体22：化合物Int-22的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000099
步骤1：向化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4二盐酸盐(270mg，0.91mmol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(245mg，1.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(5mL)中，加入碳酸铯(700mg，2.15mmol)，反应混合物90℃加热搅拌16小时。将反应物冷却到室温，加入乙酸乙酯和水，萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％：50％～100％)，得到化合物22-1(60mg，收率18％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +368.7。
步骤2：将化合物22-1(60mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL，1.94mmol)，室温搅拌16小时。减压旋干得化合物Int-22(78mg)，黄色油状物，直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +268.4。
中间体23：化合物Int-23的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000100
步骤1：将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(275mg，1.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)中，依次加入4-氨基丁酸叔丁酯(206mg，1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.4mmol)，反应混合物100℃加热搅拌18小时。冷却反应物到室温，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％：50％～100％)，得到化合物23-1(200mg，收率43％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +416.6。
步骤2：化合物23-1(100mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.65mL)， 室温搅拌3小时。溶剂旋干得化合物Int-23(85mg)，黄色油状物，直接用于下一步。LCMS[M+H] +360.5。
中间体24：化合物Int-24的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000101
步骤1：将1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(200mg，0.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入4-溴丁酸叔丁酯(195mg，0.87mmol)，碳酸氢钠(307mg，3.65mmol)和碘化钾(30mg，0.18mmol)，该反应混合物在55℃加热搅拌16小时。冷却反应物到室温，加入水淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％：50％～80％)，得到化合物24-1(120mg，收率36％)，白色固体。LCMS[M-H] -415.4。
步骤2：将化合物24-1(120mg，0.29mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL，1.94mmol)，室温搅拌3小时。减压旋干得化合物Int-24(78mg)，黄色油状物，直接用于下一步反应。
中间体25：化合物Int-25的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000102
步骤1：将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4二盐酸盐(297mg，1mmol)和3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(357mg，1.5mmol)，溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，加入碳酸铯(815mg，2.5mmol)和碘化钾(50mg，0.3mmol)，加热该混合物到90℃，搅拌18小时。反应完毕，冷却到室温过滤。加入乙酸乙酯和水，震荡，静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％:50％～100％)，得到化合物25-1(260mg，收率68％)，无色油状物。LCMS[M+H] +382.7。
步骤2：将化合物25-1(260mg,0.62mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)，加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(3mL，12mmol)，室温搅拌3小时。减压旋干得粗品化合物Int-25(118mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +282.5。
中间体26：化合物Int-26的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000103
采用与中间体23相似的方法，通过使用3-氨基丙酸叔丁酯作为原料，得到化合物Int-26，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +346.4。
中间体27：化合物Int-27的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000104
采用与中间体24相似的方法，通过使用3-溴丙酸叔丁酯作为原料，得到化合物Int-27，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +347.4。
中间体28：化合物Int-28的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000105
采用与中间体23相似的方法，通过使用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料，得到化合物Int-28，无色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +371.6。
中间体29：化合物Int-29的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000106
步骤1-2：采用与中间体28相似的方法，通过使用4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为原料，得到化合物29-2，无色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +385.7。
步骤3：将化合物29-2(50mg，0.10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)中，依次加入溴乙酸叔丁酯(0.18mL，0.12mmol)，碘化钠(15mg，0.1mmol)，碳酸钾(35mg，0.25mmol)，加热该混合物到55℃，搅拌3小时。冷却反应物到室温后过滤，滤液用反相制备HPLC纯化，得到化合物29-3(25mg，收率50％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +499.7。
步骤4：将化合物29-3(25mg，0.05mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL，6.7mmol)，室温搅拌3小时。减压旋干，得粗品化合物Int-29(20mg，收率74.1％)为黄色油状物，直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +443.5。
中间体30：化合物Int-30的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000107
步骤1：将化合物1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸(124mg，0.42mmol)，苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4二盐酸盐(137mg，0.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入HATU(242mg，0.64mmol)，室温搅拌18小时后过滤。加入乙酸乙酯和水，萃取后静置分层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。所得粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％：40％～100％)，得到化合物30-1(178mg，收率94.3％)，无色油状物。LCMS[M+H] +450.8。
步骤2：将化合物30-1(175mg,0.39mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，加入三氟乙酸(1mL，13.1mmol)，室温搅拌3小时。减压旋干，得粗品化合物30-2三氟乙酸盐(180mg)，无色油状物，直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +350.8。
步骤3：将化合物30-2(80mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.26mmol)，碳酸钾(50mg，0.37mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)，加热该混合物到55℃，搅拌3小时。冷却反应物到室温，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。所得粗品用正相硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯/甲醇，甲醇％：0％～5％)，得到化合物30-3(40mg，收率45.4％)，无色油状物。LCMS[M+H] +493.8。
步骤4：将化合物30-3(36mg，0.073mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL，13.1mmol)，室温搅拌3小时。减压旋干，得粗品化合物Int-30(22mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +393.5。
中间体31：化合物Int-31的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000108
采用与中间体29相似的方法，通过使用4-(氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为原料，得到化合物Int-31，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +444.4。
中间体32：化合物Int-32的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000109
步骤1：-78℃下，将苯并呋喃(5.0g,42.33mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，缓慢滴加正丁基锂(2.5M,17.78mL,44.44mmol)，然后缓慢升温到室温，搅拌0.5小时。再次将体系温度降到-78℃，滴加异烟醛32-1(4.53g,42.33mmol)，滴完缓慢升温到室温，搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH 4Cl水溶液(20mL)淬灭，加入水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粗品化合物32-2(9.0g,收率94.4％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +226.1。
步骤2：室温下，将化合物32-2(9.0g,39.96mmol)加入到氯化亚砜(50mL)中，搅拌3小时。TLC检测有新物质产生，反应液直接旋干，得到粗品化合物32-3(10.6g)，直接用于下一步反应。
步骤3：室温下，将粗品化合物32-3(9.74g,39.97mmol)加入到四氢呋喃(10mL)和氨水(50mL)的混合溶液中，搅拌3小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物32-4(1.92g，收率19.4％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +225.1。
步骤4：室温下，将7-((叔丁氧羰基)氨基)庚酸(1.64g,6.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，然后依次加入化合物32-4(1.5g,6.69mmol)、HATU(2.80g,7.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5mL,20.07mmol)，搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相制备纯化(甲酸体系)，得到化合物32-5(1.74g,收率57.5％)。LCMS[M+H] +452.3。
步骤5：室温下，将化合物32-5(1.6g,3.54mmol)溶于二氯甲烷(32mL)中，之后加入三氟乙酸(8mL,108.05mmol)，搅拌2小时。将反应液旋干，得到粗品化合物Int-32(3.33g)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +352.1。
中间体33：化合物Int-33的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000110
步骤1：氮气保护下，将三氟化硼乙醚(529mg,3.73mmol)加入到4-溴苯乙酸33-1(5.0g,23.3 mmol)和2,2,2-三氯乙亚氨酸叔丁酯(10.2g,46.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，室温搅拌16小时。向反应混合物中加入NaHCO 3(500mg)，淬灭反应，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。所得粗品经反相柱分离纯化(甲酸体系)，得到化合物33-2(3.50g,收率55.4％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46–7.41(m,2H),7.16–7.12(m,2H),3.47(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：在氮气保护下，将化合物33-2(3.00g,11.06mmol)、2-乙烯基异吲哚啉-1,3-二酮(1.92g,11.06mmol)、醋酸钯(74.52mg,331.92μmol)、三苯基磷(336.75mg,1.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.29g,33.19mmol)加入到乙腈(50mL)中，90℃下搅拌16小时。冷却后将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化(甲酸体系)，得到化合物33-3(1.80g，收率44.8％)，黄色固体。LCMS[M+Na] +386.1。
步骤3：在氩气保护下，将湿钯/碳(100mg,10％Pd)加入到化合物33-3(1.8g,4.95mmol)的甲醇(15mL)和乙酸乙酯(15mL)混合溶液中，氢气置换三次后，在室温，50psi下搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗2次。合并滤液，减压浓缩，得粗品化合物33-4(1.80g)，黄色油状物。LCMS[M+Na] +388.1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84–7.79(m,2H),7.73–7.66(m,2H),7.23–7.15(m,4H),3.94–3.88(m,2H),3.48(s,2H),3.00–2.93(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤4：将化合物33-4(500mg,1.37mmol)加入乙醇(5mL)中，然后加入85％水合肼(177.29mg，3.01mmol)，85℃下搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤液减压浓缩，得粗品化合物33-5(370mg)，白色固体。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +236.1。
步骤5：将N,N-二异丙基乙胺(247.1mg,1.91mmol)和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(264.0mg,0.96mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，90℃搅拌0.5小时，然后加入化合物33-5(270mg,1.15mmol)，90℃搅拌12小时。冷却后将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化(甲酸体系)，得到化合物33-6(73.5mg，收率15.6％)，黄色固体。
LCMS[M+Na] +514.3。
步骤6：化合物33-6(95mg,193.3μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液旋干，得到粗品化合物Int-33(80mg，收率95.0％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +436.2。
中间体34：化合物Int-34的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000111
将N,N-二异丙基乙胺(320.5mg,2.48mmol)加入到化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(342.5mg,1.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，90℃搅拌0.5小时，然后加入2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸34-1(300.0mg,1.49mmol)，90℃搅拌12小时。冷却后将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化(甲酸体系)，得到化合物Int-34(77.8mg，收率14.9％)， 黄色固体。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +422.0。
中间体35：化合物Int-35的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000112
步骤1：室温下，将3-溴苯乙酸35-1(5g,23.25mmol)溶于无水甲醇(50mL)中，然后缓慢加入浓硫酸(920mg,9.38mmol,0.5mL)，将反应体系升温到80℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，加入水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物35-2(5.5g)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤2：氮气保护下，将3-溴苯乙酸甲酯35-2(2.5g,10.91mmol)，(2-(9-硼双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯35-3(5.79g,21.83mmol)，1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物((891.25mg,1.09mmol)和碳酸铯(7.11g,21.83mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，反应体系升温到100℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)，得到化合物35-4(2.5g,收率78％)。
步骤3：将化合物35-4(0.5g,1.70mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入4M氢氧化钾水溶液(10mL)，反应体系在85℃下搅拌3小时。冷却至室温，滴加1M盐酸(40mL)中和氢氧化钾,再加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物35-5(1.1g)，淡黄色油状物。LCMS[M+K] +318.0。
步骤4：将化合物35-5(249.12mg,891.8μmol)、苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(200mg,891.8μmol)、HATU(373.01mg,981.0μmol)和N,N-二异丙基乙胺(345.79mg,2.68mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-1:3)，得到化合物35-6(0.15g，收率34.6％)，淡棕色油状物。LCMS[M+H] +486.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.42(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.32–7.18(m,3H),7.15–7.09(m,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(t,J＝5.6Hz,1H),6.65(t,J＝1.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),3.54(s,2H),3.10(q,J＝6.9Hz,2H),2.68–2.62(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤5：将化合物35-6(0.15g,308.91μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,500.0μL)，室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-35的三氟乙酸盐(0.2g)，棕色油状物。LCMS[M+H] +386.1。
中间体36：化合物Int-36的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000113
步骤1：将2-羟基苯甲醛(2.17g,17.80mmol)加入到2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮36-1(5.00g,17.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，然后加入碳酸钾(4.92g,35.59mmol)，室温搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物36-2(3.10g，收率78.0％)，棕色固体。LCMS[M+H] +224.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.49(d,J＝1.0Hz,1H),8.17–8.06(m,2H),7.94(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.81–7.71(m,2H),7.59(ddd,J＝8.4,7.1,1.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H)。
步骤2：将化合物36-2(1.50g，6.72mmol)、叔丁基亚磺酰胺(741.13mg,6.11mmol)和钛酸四乙酯(2.79g,12.23mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，40℃搅拌12小时。将反应混合物用水(80mL)稀释，然后用二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)，得到化合物36-3(350mg,收率17.5％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +327.0。
步骤3：0℃下，将硼氢化钠(69.54mg,1.84mmol)加入到化合物36-3(300mg,919.08μmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，用水(5mL)淬灭反应。用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物36-4(540mg)，蓝色固体。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +329.0。
步骤4：将化合物36-4(70mg,213.14μmol)加入到4M HCl甲醇(4mL)溶液中，室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩后用水(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。得到粗品化合物Int-36(40mg,收率83.7％)，红色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +225.0。
中间体37：化合物Int-37的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000114
步骤1：在-78℃下，将正丁基锂(2.5M,4.11mL)缓慢滴加到氮气保护的1-甲基吲哚37-1(1.22g,9.34mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，滴完自然升温到室温，搅拌0.5小时。再次冷却至-78℃，滴加烟醛(1.00g,9.34mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴完自然升温到室温，搅拌3小时。反应完成后，用饱和NH 4Cl溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物37-2(1.69 g，收率75.9％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +239.1。
步骤2：室温下，将活性二氧化锰(3.06g，35.25mmol)加入化合物37-2(700mg，2.94mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中，搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物37-3(700mg)，黄色胶状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +237.0。
后续步骤3-5，采用与制备中间体36相似的方法，得到化合物Int-37，红色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +238.2。
中间体38：化合物Int-38的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000115
步骤1：将化合物3-溴苯腈38-1(546mg,3mmol)，丙烯酸叔丁酯(1.15g,9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入四丁基溴化铵TBAB(1.16g,3.6mmol)，碳酸钾(1.24g,9mmol)和醋酸钯(34mg,0.15mmol)。氮气保护下加热至120℃搅拌16小时。反应完毕，冷却反应物至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％:10％～50％)，得到化合物38-2(360mg，收率52.3％)，无色油状物。
步骤2：将化合物38-2(180mg,0.78mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入7M NH 3/MeOH(2mL，14.0mmol)，然后加入Raney Ni(0.5g)。室温下用氢气球氢化16小时。过滤，滤液浓缩，得粗品化合物38-3(190mg)，无色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +236.6。
步骤3：将化合物38-3(160mg，0.69mmol)和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(190mg，0.69mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)，加入二异丙基乙胺(268mg，3.0mmol)，90℃加热搅拌16小时。反应完毕冷却反应物至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％:20％～80％)，得到化合物38-4(130mg，收率38.3％)，黄色油状物。LCMS[M+NH 4] +509.4。
步骤4：将化合物38-4(130mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL，6.7mmol)，室温搅拌3小时。反应完毕，减压旋干，得粗品化合物Int-38(95mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +436.5。
中间体39：化合物Int-39的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000116
采用与制备中间体38相似的方法，通过使用2-溴-6-氰基吡啶39-1作为原料，得到化合物Int-39。LCMS[M+H] +437.5。
中间体40：化合物Int-40的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000117
采用与制备中间体36相似的方法，通过使用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮的氢溴酸盐40-1和3-羟基异烟醛40-2作为原料，得到化合物Int-40。LCMS[M+H] +226.0。
中间体41：化合物Int-41的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000118
采用与制备中间体36相似的方法，通过使用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮的氢溴酸盐40-1和3-羟基吡啶-2-甲醛41-1作为原料，得到化合物Int-41。LCMS[M+H] +226.2。
中间体42：化合物Int-42的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000119
在室温下，向4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(5.00g,14.8mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入硫化钠(2.32g,29.6mmol)，室温搅拌12小时。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL)稀释，依次用1M盐酸(2×30mL)和水(50mL)洗，最后的水相再用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品用甲醇(20mL)打浆，得到化合物4-巯基-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚Int-42(540mg,收率12.5％)，黄色固体。LCMS[M+H] +291.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),7.86–7.60(m,3H),6.27(brs,1H),5.13(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.0,13.7,5.4Hz,1H),2.66–2.46(m,2H),2.12–2.01(m,1H)。
中间体43：化合物Int-43的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000120
步骤1：0℃下，将甲烷磺酰氯(246.75mg,2.15mmol)滴加到化合物8-2(400mg,1.96mmol)和三乙胺(594.46mg,5.87mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，滴完在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，减压浓缩，得粗品化合物43-1(520mg)，直接用于下一步反应。LCMS[M+NH 4] +300.0。
步骤2：将化合物43-1(145.90mg,516.72μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入Int-42(100mg,344.48μmol)和碳酸钾(71.41mg,516.72μmol)，室温下搅拌4小时。TLC检测有新物质产生。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物43-2(30mg，收率18.3％)，白色固体。直接用于下一步反应。LCMS[M+Na] +499.3。
步骤3：将化合物43-2(30mg，62.95μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测反应完全，浓缩，得到粗品化合物Int-43(26mg,收率98.2％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
中间体44：化合物Int-44的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000121
步骤1：将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(253.59mg,1.13mmol)，3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯乙酸44-1(300mg,1.13mmol)，HATU(472.95mg,1.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(438.44mg,3.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水(15mL)稀释，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化，得到化合物44-2(500mg，收率93.8％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +472.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.80(dt,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.62–7.59(m,1H),7.56–7.49(m,1H),7.42(dd,J＝7.9,4.8Hz, 1H),7.35(t,J＝6.3Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),7.14(brs,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(t,J＝1.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.2Hz,1H),4.09(d,J＝6.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.38(s,9H)。
步骤2：将化合物44-2(500mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加三氟乙酸(1.40g,12.28mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品化合物Int-44(1.11g)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +372.2。
中间体45：化合物Int-45的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000122
室温下，将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(674.77mg,3.01mmol)和4-羟甲基苯乙酸45-1(0.5g,3.01mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，之后加入HATU(1.26g,3.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.17g,9.03mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到化合物Int-45(473.2mg,收率42.2％)。LCMS[M+H] +373.0。
中间体46：化合物Int-46的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000123
采用与制备中间体43相似的方法，通过使用化合物12-3作为原料，得到化合物Int-46。LCMS[M+H] +421.2。
中间体47：化合物Int-47的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000124
步骤1：室温下，向7-羟基庚酸47-1(300mg,2.05mmol)，苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(460.22mg,2.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入HATU(858.34mg,2.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(795.70mg,6.16mmol,1.07mL)。室温搅拌12小时。将反应液用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物47-2(309mg，收率42.7％)，棕色固体。LCMS[M+H] +353.2。
步骤2：0℃及N 2保护下，向化合物47-2(150mg,425.62μmol)和三乙胺(129.20mg,1.28mmol,177.72μL)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中，滴加甲烷磺酰氯(300mg,2.62mmol,202.70μL)，反应混合物在室温下搅拌1小时，TLC显示反应完全。将反应混合物浓缩，得到粗品化合物Int-47(183 mg,收率99.9％)，棕色固体。直接用于下一步反应。
中间体48：化合物Int-48的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000125
步骤1:0℃及N 2保护下，向化合物48-1(3.00g,15.85mmol)和三乙胺(4.81g,47.56mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中，滴加甲烷磺酰氯(2.0g,17.44mmol)，反应混合物在室温下搅拌0.5小时，TLC显示反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物48-2(3.9g,收率92.0％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+Na] +290.0。
步骤2：化合物48-2(138.14mg,516.72μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入Int-42(100mg,344.48μmol)和碳酸钾(71.41mg,516.72μmol)，室温搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物48-3(55mg，收率34.6％)，黄色固体。LCMS[M+Na] +484.2。
步骤3：将化合物48-3(55mg，119.17μmol)加入无水二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3.08g，27.01mmol)，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全，反应液浓缩，得到粗品化合物48-4(87mg)，黄色固体。直接用于下一步反应。
步骤4：化合物48-4(70.00mg,147.2μmol)溶于叔丁醇(4mL)，依次加入三乙胺(19.60mg,193.69μmol)和丙烯酸叔丁酯(37.24mg,290.55μmol)，80℃加热搅拌10小时。冷却后将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物48-5(30mg，收率41.6％)，黄色油状物。
LCMS[M+H] +490.3。
步骤5：将化合物48-5(30mg，61.28μmol)加入无水二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol)，室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-48(26mg,收率77.5％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
中间体49：化合物Int-49的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000126
采用与制备中间体34相似的方法，通过使用3-(4-(氨甲基)苯基)丙酸49-1作为原料，得到化合物Int-49。LCMS[M+H] +436.1。
中间体50：化合物Int-50的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000127
采用与制备中间体34相似的方法，通过使用4-(氨基甲基)苯甲酸50-1作为原料，得到化合物Int-50。LCMS[M+H] +408.0。
中间体51：化合物Int-51的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000128
步骤1：室温下，将苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(674.77mg,3.01mmol)和4-羟甲基苯乙酸51-1(0.5g,3.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，之后加入HATU(1.26g,3.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.17g,9.03mmol)，室温搅拌2小时。反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物51-2(0.473g,收率42.2％)。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +373.0。
步骤2：室温下，向化合物51-2(100mg,268.52μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入二氧化锰(280.14mg,3.22mmol)，室温搅拌12小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得粗品化合物Int-51(85mg)，直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +371.0。
中间体52：化合物Int-52的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000129
采用与制备中间体37相似的方法，通过使用苯并[d]噻唑52-1作为原料，得到化合物Int-52。LCMS[M+H] +241.9。
中间体53：化合物Int-53的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000130
采用与制备中间体37相似的方法，通过使用苯并[d]呋喃和嘧啶-5-甲醛53-1作为原料，得到化合物Int-53。LCMS[M+H] +226.2。
中间体54：化合物Int-54的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000131
采用与制备中间体37相似的方法，通过使用苯并[b]噻吩54-1作为原料，得到化合物Int-54。LCMS[M+H] +241.2。
中间体55：化合物Int-55的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000132
步骤1：0℃下，将亚硝酸钠(1.98g,28.6mmol)缓慢滴加入到3-氨基邻苯二甲酸二甲酯55-1(5.0g,23.9mmol)的盐酸(10mL,36％HCl)和水(10mL)的混合溶液中，搅拌0.5小时后，加入碘化钾(9.92g,59.8mmol)，继续在室温下搅拌1小时。反应完成后，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)，得到化合物3-碘代邻苯二甲酸二甲酯55-2(4.0g，收率52.3％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤2：氮气保护下，将化合物55-2(500mg,1.56mmol)，4-氨基苯乙酸叔丁酯(323.7mg,1.56mmol)，2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(BINAP)(48.6mg,78.1μmol)，碳酸铯(712.5mg,2.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)(42.9mg,46.8μmol)加入到无水甲苯(5mL)中，120℃加热搅拌16小时。冷却后将反应混合物过滤，滤液浓缩，得粗品。粗品用反相柱分离纯化，得到化合物55-3(490mg，收率78.6％)，黄色油状物。LCMS[M+Na] +422.3。
步骤3：向化合物55-3(250mg,625.8μmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(5M,5mL)，80℃加热搅拌3小时。冷却后将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。水相调节pH至5，再用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得粗品。粗品用反相柱分离纯化，得到化合物55-4(120mg，收率60.8％)，黄色固体。LCMS[M+Na] +337.9。
步骤4：将化合物55-4(100mg,317.1μmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐55-5(83.5mg,507.4μmol)加入到吡啶(2mL)中，120℃加热搅拌12小时。反应结束后，乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M的盐酸(2×30mL)以及水(2×30mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品化合物Int-55(135mg)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +408.1。
中间体56：化合物Int-56的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000133
采用与制备中间体37相似的方法，通过使用苯并[d]噁唑56-1作为原料，得到化合物Int-56。LCMS[M+H] +226.0。
中间体57：化合物Int-57的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000134
步骤1：室温下，将2-氟-3-碘吡啶57-1(13.4g,60.09mmol)和乙炔基三甲基硅烷(9.03g,91.89mmol,12.73mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，氮气保护下，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.68g,3.82mmol),碘化亚铜(938.00mg,4.93mmol)和三乙胺(9.16g,90.50mmol,12.60mL)，室温搅拌反应6小时。反应完成后，过滤，用水(200mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝20/1～10/1)，得到化合物57-2(7.18g，收率61.8％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +194.1。
步骤2：0℃下，将化合物57-2(7g,36.21mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(10mL)中，缓慢加入四丁基氟化铵溶液(1M,36.2mL)，搅拌1小时。用水(100mL)稀释反应液，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得到粗品化合物57-3(6.32g)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤3：将化合物57-3(4.39g,36.25mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中，加入氢氧化钠(1.74g,43.50mmol)，80℃搅拌12小时。冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(3×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝20/1～10/1)，得到化合物57-4(1.09g，收率25.2％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.93(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H)。
步骤4：
氮气保护下，在-78℃，将叔丁基锂(1.3M,6.59mL)缓慢滴加到化合物57-4(850mg,7.14mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌15分钟。滴加烟醛(917.16mg,8.56mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，滴完搅拌15分钟，之后自然升温到室温，继续搅拌3.5小时。反应完成后，0℃下用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1～0/1)，得到化合物57-5(850mg，收率52.6％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +226.9。
后续步骤5-8，采用与制备中间体37相似的方法，得到化合物Int-57。LCMS[M+H] +226.0。
中间体58：化合物Int-58的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000135
步骤1：将二碳酸二叔丁酯(Boc 2O)(24.99g,114.50mmol,26.31mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.10g,17.16mmol)加入到4-碘苯乙酸58-1(15g,57.24mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中，室温下搅拌3小时。TLC检测有新物质产生，将反应混合物浓缩后得粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)，得到化合物58-2(9.20g，收率50.5％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.70–7.62(m,2H),7.10–7.02(m,2H),3.52(s,2H),1.39(s,9H)。
步骤2：将化合物58-2(3.00g，9.43mmol)，乙炔基三甲基硅烷(1.85g,18.86mmol)，三乙胺(18.18g,179.61mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(661.9mg,942.95μmol)和碘化亚铜(179.6mg,942.95μmol)加入到无水四氢呋喃(25mL)中，氮气保护下，室温搅拌6小时。将反应混合物浓缩，粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)，得到化合物58-3(2.19g，收率80.5％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.42–7.37(m,2H),7.27–7.22(m,2H),3.58(s,2H),1.38(s,9H),0.22(s,9H)。
步骤3：将碳酸钾水溶液(1M,5mL)加入到化合物58-3(1.36g，4.71mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中，室温反应0.5小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物58-4(790mg，收率77.5％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.42(m,2H),7.25–7.21(m,2H),3.52(s,2H),3.06(s,1H),1.43(s,9H)。LCMS[M+H] +217.2。
步骤4：将化合物58-4(380mg，1.76mmol)，4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(592.34mg，1.76mmol)，三乙胺(727.0mg,7.18mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(123.3mg,175.70μmol)和碘化亚铜(66.9mg,351.40μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，氮气保 护下，80℃搅拌12小时。冷却到室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)及反相柱二次纯化，得到化合物58-5(190mg，收率22.9％)，白色固体。LCMS[M+NH 4] +490.2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(brs,1H),7.83(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),7.82–7.80(m,1H),7.72(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.33–7.26(m,2H),5.01(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),3.55(s,2H),2.97–2.68(m,3H),2.22–2.11(m,1H),1.43(s,9H)。
步骤5：将化合物58-5(190mg,402.13μmol)加入到无水二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全，浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-58(196mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
中间体59：化合物Int-59的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000136
将化合物4-(溴甲基)苯乙酸59-1(150mg,654.82μmol)，Int-42(190.09mg,654.82μmol)和碳酸钾(271.50mg,1.96mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，90℃搅拌8小时。反应结束后，向反应液加入1M盐酸水溶液调节pH到5左右，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物Int-59(203mg,收率70.7％)，黄色固体。LCMS[M+H] +439.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.32(s,1H),11.11(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.54(s,2H),2.88(ddd,J＝16.6,13.6,5.3Hz,1H),2.65–2.44(m,2H),2.09–1.98(m,1H)。
中间体60：化合物Int-60的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000137
将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(1.11g,4.95mmol)和叠氮乙酸(500mg,4.95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(2.07g,5.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.92g,14.84mmol,2.59mL)，室温搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩(浓缩过程中加入四氢呋喃，不要旋干)，得到粗品化合物Int-60(2.3g)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +308.0。
中间体61：化合物Int-61的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000138
将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(1g,3.62mmol)和炔丙胺(259.22mg,4.71mmol,301.42μL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙胺(935.80mg,7.24mmol,1.26mL)，90℃加热搅拌16小时。冷却到室温，将反应混合物用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，有机层用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱制备纯化，得到化合物Int-61(0.234g,收率20.8％)，黄色固体。LCMS[M+H] +311.9。
中间体62：化合物Int-62的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000139
步骤1：0℃下，将2-溴乙酸叔丁酯(964.21mg,4.94mmol,730.47μL)缓慢滴加到(4-(甲基氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯62-1(1g,4.94mmol)和三乙胺(1.00g,9.89mmol,1.38mL)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中，室温搅拌36小时。反应完成后，反应液用水(15mL)稀释，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1到0：1)，得到化合物62-2(0.836g,收率53.4％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.78(brs,1H),3.16–3.07(m,4H),2.51–2.43(m,2H),2.33(s,3H),1.50(p,J＝3.8Hz,4H),1.45(s,9H),1.42(s,9H).
步骤2：室温下，向化合物62-2(0.836g,2.64mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)，室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，得到粗品化合物62-3(0.4g,收率94.5％)，无色油状物。直接用于下一步反应。
步骤3：室温下，将化合物62-3(191.41mg,1.19mmol)，1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(0.3g,1.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(421.11mg,3.26mmol,567.53μL)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中，微波110℃加热搅拌2小时。反应混合物用反相柱分离纯化，得到化合物Int-62(0.04g,收率8.8％)，黄色固体。LCMS[M+H] +417.0。
中间体63：化合物Int-63的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000140
步骤1：
将氢氧化钠(3.98g,99.59mmol)水溶液(100mL)加入到2-(甲基氨基)乙醇63-1(7.48g,99.59mmol,8mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中，然后缓慢加入氯乙酰氯(11.25g,99.59mmol,7.92mL)的二氯甲烷(100mL)溶液，室温搅拌34小时。分离有机相，用饱和食盐水(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到白色油状物。将其溶于乙醇(150mL)，加入氢氧化钾(5.6g,99.81mmol)固体，45℃加热搅拌10小时。反应完成后，将反应液浓缩，得到粗品化合物63-2(15g)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤2:将化合物63-2(11.74g,101.97mmol)和氢氧化钾(5.6g,99.81mmol)溶于乙醇(150mL)中，95℃加热搅拌15小时。冷却至室温后，加入二碳酸二叔丁酯(Boc 2O)(44g,201.61mmol,46.32mL)，室温下搅拌5小时。反应完成后，将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9左右，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，所得水相用稀盐酸调节pH＝4左右，再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物63-3(3.5g,收率14.7％)，无色透明油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.58(brs,1H),4.00(s,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.31(t,J＝5.8Hz,2H),2.80(s,3H),1.38(s,9H)。
步骤3:室温下，将化合物63-3(2g,8.57mmol)、苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(1.92g,8.57mmol)、HATU(3.59g,9.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.32g,25.72mmol,4.48mL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1～0:1)，得到化合物63-4(1.42g,收率37.7％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +440.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(d,J＝8.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.86(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.28(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.64(t,J＝1.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),4.04(s,2H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.35(t,J＝5.7Hz,2H),2.80(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤4:
室温下，将三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5mL)加入到化合物63-4(1.4g,3.19mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中，搅拌1小时。反应结束后，将反应液浓缩，得到粗品化合物Int-63的三氟乙酸盐(0.692g,收率47.9％)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +340.3。
中间体64：化合物Int-64的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000141
步骤1:氮气保护下，将化合物4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(5g,14.83mmol)，烯丙基三丁基锡烷(7.37g,22.25mmol,6.82mL)和四三苯基膦钯(1.71g,1.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，100℃加热搅拌12小时。反应完成后，冷却至室温，过滤。滤液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝15：1到1：1)，得到化合物64-1(3.2g,收率72.3％)，白色固体。LCMS[M+H] +299.2。
步骤2:-78℃下，将臭氧缓慢通入到化合物64-1(0.3g,1.01mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，直到反应液变成淡蓝色后，加入二甲硫醚(124.98mg,2.01mmol,147.73μL)，然后自然升温至室温，搅拌2小时。反应完成后，将反应液浓缩，得到粗品化合物Int-64(0.4g,粗品)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +301.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.77(s,1H),7.86–7.80(m,2H),7.73–7.69(m,1H),5.13(dd,J＝13.1,5.5Hz,1H),4.28(s,2H),2.94–2.83(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.10–1.99(m,1H)。
中间体65：化合物Int-65的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000142
步骤1：将二碳酸二叔丁酯(Boc 2O)(1.63g,7.46mmol)加入到化合物4-(甲基氨基)-1-丁醇65-1(770mg,7.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌3小时。反应结束后，加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50：1到1：1)，得到化合物65-2(1.25g,收率82.4％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.38(t,J＝5.1Hz,1H),3.39(td,J＝6.4,5.1Hz,2H),3.14(t,J＝7.1Hz,2H),2.74(s,3H),1.46(p,J＝7.2Hz,2H),1.38(s,9H),1.38–1.30(m,2H)。
步骤2：0℃，将甲磺酰氯(290mg,2.53mmol,195.95μL)加入到化合物65-2(200mg,983.88μmol)和三乙胺(298.68mg,2.95mmol,410.83μL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，然后在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，得到粗品化合物65-3(720mg,粗品)，黄色固体。直接用于下一步反应。
步骤3：室温下，向化合物65-3(712.40mg,2.53mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯 (707.10mg,2.17mmol)和4-巯基-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚Int-42(210mg,723.40μmol)，然后50℃加热搅拌3小时。反应结束后，将反应液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物65-4(118mg,收率34.3％)，黄色固体。LCMS[M+Na] +498.2。
步骤4：将三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)加入到化合物65-4(170mg,357.48μmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，得到粗品化合物65-5(250mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤5：0℃下，将溴乙酸叔丁酯(249.38mg,1.28mmol,188.92μL)加入到化合物65-5(240mg,639.25μmol)和三乙胺(129.37mg,1.28mmol,177.95μL)的四氢呋喃(4mL)溶液中，室温搅拌12小时。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物65-6(116mg，收率36.9％)，黄色固体。LCMS[M+H] +490.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),7.80–7.76(m,2H),7.62(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.15(t,J＝7.3Hz,4H),2.89(ddd,J＝18.5,13.7,5.3Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),2.27(s,3H),2.10–1.99(m,1H),1.67(q,J＝7.3Hz,2H),1.64–1.53(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤6：将三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)加入到化合物65-6(60mg,122.55μmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，得到粗品化合物Int-65(49mg,收率92.2％)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
中间体66：化合物Int-66的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000143
步骤1：室温下，向乙二醇(4.17g,67.23mmol,3.76mL)和4-溴丁酸叔丁酯66-1(5g,22.41mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入四丁基硫酸氢铵(7.61g,22.41mmol)和氢氧化钠(3.59g,89.64mmol)，室温搅拌10小时。反应完成后，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)，得到化合物66-2(280mg,收率6.1％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.74–3.66(m,2H),3.56–3.45(m,4H),2.35–2.23(m,3H),1.93–1.81(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：0℃，氮气保护下，将甲磺酰氯(0.154g,1.34mmol,104.05μL)加入到化合物66-2(250mg,1.22mmol)和三乙胺(371.54mg,3.67mmol,511.06μL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中，然后室温搅拌0.5小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)在0℃下淬灭反应，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物66-3(340mg,粗品)，无色油状物。直接用于下一步反应。
步骤3：向化合物66-3(233.43mg,826.75μmol)的无水乙腈溶液(2mL)中，加入碳酸铯(404.06mg,1.24mmol)和4-巯基-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚Int-42(120mg,413.37μmol)，50℃加热搅拌3小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化， 得到化合物66-4(30mg,收率15.2％)，白色固体。LCMS[M+Na] +499.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.67–7.59(m,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,4H),2.95–2.83(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.10–2.01(m,1H),1.69(p,J＝6.9Hz,2H),1.38(s,9H)。
步骤4：室温下，将三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)加入到化合物66-4(30mg,62.95μmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液浓缩，得到粗品化合物Int-66(45mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +420.9。
中间体67：化合物Int-67的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000144
步骤1：在15℃下，将4-乙酰基苯乙酸67-1(500mg,2.81mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液加入到酶CD-ATA-141(500mg)，异丙基胺盐酸盐(2.68g,28.06mmol)和(4-甲酰基-5-羟基-6-甲基吡啶-3-基)甲基磷酸二氢盐水合物(5-磷酸吡哆醛)(25.00mg,101.16μmol)的缓冲溶液(50mL，0.1M三乙醇胺溶液pH＝8.5)中，然后用1M的氢氧化钠溶液调节pH＝7.0～8.5后，在45℃下搅拌40小时。反应完成后，反应液用水(20mL)稀释后过滤，滤液冻干，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物67-2(192mg,收率38.4％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),4.36–4.28(m,1H),3.56(s,2H),1.45(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2：将化合物67-2(155.59mg,868.15μmol)，1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(0.218g,789.23μmol)和N,N-二异丙基乙胺(306.01mg,2.37mmol,412.41μL)加入到N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中，用微波在110℃加热搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物Int-67(70mg,收率20.4％)，黄色固体。LCMS[M+Na] +458.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),7.53–7.43(m,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.25–7.18(m,2H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.88(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.68(dd,J＝7.6,2.2Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.82(p,J＝6.1Hz,1H),3.52(s,2H),2.95–2.83(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.09–2.01(m,1H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H)。
中间体68：化合物Int-68的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000145
步骤1：在-78℃下，将叔丁基锂(1.3M,9.0mL)缓慢滴加到氮气保护的4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶68-1(1.5g,9.77mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，-78℃搅拌10分钟，之后滴加烟醛(1.05g,9.77mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液，滴完后-78℃搅拌15分钟，自然升温到室温，继续搅拌1小时。反应完成后，用饱和NH 4Cl溶液(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-0:1)，得到化合物68-2(2.3g，收率90.3％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),6.88(t,J＝1.0Hz,1H),6.66(d,J＝5.0Hz,1H),6.04(d,J＝5.0Hz,1H)。LCMS[M+H] +261.1。
步骤2：将锌粉(1.87g,28.60mmol)加入到化合物68-2(1.2g,4.60mmol)的冰醋酸(20mL)溶液中，在120℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1-0:1)，得到化合物68-3(0.204g,收率19.6％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +227.1。
后续步骤3-6，采用与制备中间体36相似的方法，得到化合物Int-68，黄色固体。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +226.2。
中间体69：化合物Int-69的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000146
采用与制备中间体61相似的方法，通过使用3-丁炔-1-胺作为原料，得到化合物Int-69。LCMS[M+H] +326.0。
中间体70：化合物Int-70的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000147
采用与制备中间体60相似的方法，通过使用3-叠氮丙酸作为原料，得到化合物Int-70。LCMS[M+H] +322.0。
中间体71：化合物Int-71的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000148
步骤1：将2-(5-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯71-1(0.6g,2.61mmol)溶于无水甲醇(10mL)溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.11g,2.62mmol)水溶液(1mL)，50℃加热搅拌1小时。反应完全后，冷却到室温，向反应液中加入1M稀盐酸调节pH至3，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经丙酮(50mL)打浆，得到化合物71-2(0.49g,收率86.1％)，黄色固体。LCMS[M+H] +216.1。
步骤2：将化合物71-2(444.4mg,2.04mmol)、苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(456.7mg,2.04mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(851.87mg,2.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(789.70mg,6.11mmol,1.06mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1至1：1)，得到化合物71-3(0.83g,收率93.6％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +422.2。
步骤3：将化合物71-3(0.6g,1.42mmol)、(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(673.69mg,2.84mmol)、2-双环己基膦-2,6-二甲氧基联苯(SPhos,291.66mg,710.44μmol)、醋酸钯(31.90mg,142.09μmol)和碳酸铯(1.39g,4.26mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(8mL)的混合溶液中，在氮气保护下，100℃加热搅拌36小时。反应完成后，冷却至室温，将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1至0:1)，得到化合物71-4(0.193g,收率28.8％)，棕色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.64–7.50(m,3H),7.46–7.40(m,2H),7.31–7.20(m,3H),6.72(t,J＝1.1Hz,1H),6.37(d,J＝8.1Hz,1H),4.11(d,J＝6.2Hz,2H),3.76(s,2H),1.38(s,9H)。
步骤4：将三氟乙酸(770.0mg,6.75mmol,0.5mL)加入到化合物71-4(0.19g,402.09μmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，再加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，再加入二氯甲烷(2×10mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到化合物Int-71(0.13g,收率86.8％)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +373.3。
中间体72：化合物Int-72的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000149
步骤1：氮气保护下，将化合物58-4(500mg,2.31mmol)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(334.33mg,2.61mmol,379.06μL),双(环戊二烯基)氯氢化锆(61.71mg,231.19μmol)和三乙胺(23.39mg,231.19μmol,32.18μL)的混合溶液在70℃加热搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50：1至1：1)，得到化合物72-1(446mg,收率56.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.56–7.49(m,2H),7.33–7.21(m,3H),6.11(d,J＝18.4Hz,1H),3.56(s,2H),1.39(s,9H),1.24(s,12H)。
步骤2：氮气保护下，将化合物72-1(245.07mg,711.90μmol),4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(200mg,593.25μmol)和碳酸钾(245.97mg,1.78mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(41.64mg,59.33μmol)，80℃加热搅拌2小时。TLC检测反应完全，将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物72-2(394mg)，黄色固体。直接用于下一步反应。
步骤3：将三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)加入到化合物72-2(200mg,421.49μmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全，浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-72(264mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
中间体73：化合物Int-73的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000150
步骤1：氮气保护下，将四(三苯基膦)钯(1.91g,1.65mmol)加入到2-(6-溴-3-吡啶基)乙酸甲酯73-1(1.9g,8.26mmol)和氰化锌(1.90g,16.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，120℃加热搅拌1小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50：1至1：1)，得到化合物73-2(0.768g,收率52.8％)，黄色油状物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,2H)。
步骤2：将化合物73-2(0.668g,3.79mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(159.12mg,3.79mmol)，室温搅拌2小时。反应完成后，加入稀盐酸溶液调节pH＝5左右，减压浓缩，得到粗品化合物73-3(0.614g,收率99.9％)，白色固体。直接用于下一步反应。
步骤3：将化合物73-3(614mg,3.79mmol)和苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(849.21mg,3.79mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，之后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(1.58g,4.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.47g,11.36mmol,1.98mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物73-4(800mg,收率57.4％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),8.64–8.58(m,1H),8.02–7.92(m,3H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.33–7.28(m,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),3.80(s,2H)。
步骤4：氮气保护下，将雷尼镍(300mg)加入到化合物73-4(300mg,814.36μmol)和25％氨水(1.09g,7.79mmol,1.20mL)的无水甲醇溶液(10mL)中，氢气置换三次后，在15psi氢气下，室温搅拌6小时。反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗2次(2×5mL)，滤液浓缩，得到粗品化合物Int-73(277mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +373.2。
中间体74：化合物Int-74的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000151
步骤1：0℃下，向化合物4-氰基苯乙酸乙酯74-1(0.5g,2.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入氢化钠(116.26mg,2.91mmol,60％purity)，然后再缓慢滴入碘甲烷(393.83mg,2.77mmol,172.73μL)，自然升温至室温，搅拌1小时。反应结束后，在0℃下加入水(50mL)淬灭反应液，再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1至5:1)，得到化合物74-2(0.46g,收率85.6％)，无色透明油状物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.58(m,2H),7.43–7.39(m,2H),4.14–4.08(m,2H),3.75(q,J＝7.2Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：将化合物74-2(0.4g,1.97mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，再缓慢滴入氢氧化钠(196.80mg,4.92mmol)的水溶液(4mL)，室温搅拌1小时。反应完成后，加入稀醋酸溶液调节pH＝4左右，再用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物74-3(0.26g)，无色透明油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.43(brs,1H),7.82–7.77(m,2H),7.52–7.47(m,2H),3.82(q,J＝7.1Hz,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：将化合物74-3(0.26g,1.48mmol),苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4(332.83mg,1.48mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(620.75mg,1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(575.45mg,4.45mmol,775.54μL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1至0:1)，得到两组异构体化合物74-4A(300mg,收率53.0％)和74-4B(250mg,收率44.2％)，均为棕色油状物。立体构型未判断。
74-4A：LCMS[M+H] +382.1。t R＝0.543min.(
Figure PCTCN2022071013-APPB-000152
EVO C18柱，2.1×30mm，5μm，柱温40℃,流动相A：水(含0.0375％TFA)，流动相B：乙腈(含0.01875％TFA),A％：95％-5％，流速1.5mL/min,方法时长1.2min)
74-4B：LCMS[M+H] +382.2。t R＝0.539min.(
Figure PCTCN2022071013-APPB-000153
EVO C18柱，2.1×30mm，5μm，柱温40℃,流动相A：水(含0.0375％TFA)，流动相B：乙腈(含0.01875％TFA),A％：95％-5％，流速1.5mL/min,方法时长1.2min)
步骤4：氮气保护下，将雷尼镍(0.3g)加入到化合物74-4A(0.23g,603.00μmol)和氨水(1.40g,11.94mmol,1.53mL,30％purity)的甲醇(3mL)溶液中，氢气置换三次后，在15psi氢气下，室温搅拌6小时。反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗2次(2×5mL)，滤液浓缩，得到粗品化合物Int-74(0.13g,收率55.9％)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +386.2。
中间体75：化合物Int-75的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000154
氮气保护下，将雷尼镍(0.3g)加入到化合物74-4B(0.27g,707.87μmol)和氨水(1.64g,14.02mmol,1.80mL,30％purity)的甲醇(3mL)溶液中，氢气置换三次后，在15psi氢气下，室温搅拌6小时。反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗2次(2×5mL)，滤液浓缩，得到粗品化合物Int-75(0.21g,收率77.0％)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +386.1。
中间体76：化合物Int-76的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000155
步骤1：
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M,1.78mL)缓慢滴加到氮气保护的苯并呋喃(0.5g,4.23mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，-78℃搅拌30分钟，之后滴加嘧啶-2-羧酸甲酯76-1(584.61mg,4.23mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，滴完后-78℃搅拌15分钟，自然升温到室温，继续搅拌2小时。反应完成后，0℃下用饱和NH 4Cl溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-1:1)，得到化合物76-2(0.41g，收率43.2％)，淡棕色固体。LCMS[M+H] +225.1。
后续步骤2-4采用与制备中间体37相似的方法，得到粗品化合物Int-76，棕色油状物。LCMS[M-NH 2] +209.3。
中间体77：化合物Int-77的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000156
步骤1：
在-30℃下，将正丁基锂(2.5M,8.21mL)缓慢滴加到氮气保护的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.90g,20.54mmol,3.49mL)的无水四氢呋喃(12mL)溶液中，0℃搅拌30分钟。降至-78℃，依次滴加哒嗪(1.97g,24.64mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液和苯并呋喃-2-甲醛77-1(3g,20.53mmol,2.48mL)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，滴完后-78℃搅拌4小时。反应完成后，0℃下用饱和NH 4Cl溶液(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-1:1)，得到化合物77-2(1.72g，收率37.0％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +227.2。
后续步骤2-5采用与制备中间体37相似的方法，得到化合物Int-77，黄色油状物。LCMS[M-NH 2] +209.1。
中间体78：化合物Int-78的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000157
步骤1：室温下，将化合物2-[3-(羟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]乙酸叔丁酯78-1(50mg,235.53μmol)、4-二甲氨基吡啶(1.44mg,11.78μmol)和三乙胺(71.50mg,706.60μmol,98.35μL)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，再加入对甲苯磺酰氯(67.36mg,353.30μmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加入水(10mL)稀释，二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物78-2(84mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+Na] +389.2。
步骤2：将叠氮化钠(17.88mg,275.06μmol)加入到化合物78-2(84mg,229.21μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，在60℃搅拌12小时。反应液用水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得粗品化合物78-3(150mg)，直接用于下一步反应。
步骤3：在氩气保护下，将湿钯/碳(100mg,10％Pd/C)加入到化合物78-3(150mg,632.12μmol)的甲醇(3mL)溶液中，氢气置换三次后，50psi氢气下，室温搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗3次(3×15mL)，滤液合并，减压浓缩，得到粗品化合物78-4(110mg)，黄色油状物。直接用于下一步反应。
步骤4：室温下，将化合物78-4(110mg,520.59μmol)，1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(143.80mg,520.59μmol)和N,N-二异丙基乙胺(134.56mg,1.04mmol,181.35μL)溶于二甲基亚砜(2mL)中，微波130℃加热2小时。反应液用水(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相制备HPLC纯化，得到化合物78-5(83mg,收率34.1％)，黄色固体。LCMS[M-t-Bu+H] +411.9。
步骤5：将化合物78-5(83mg,177.54μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)，室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到粗品化合物Int-78(32mg,收率43.8％)。直接用于下一步反应。
中间体79：化合物Int-79的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000158
采用与制备中间体37相似的方法，通过使用噻吩并[2,3-b]吡啶作为原料，得到化合物Int-79。直 接用于下一步反应。
中间体80：化合物Int-80的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000159
步骤1：在-78℃下，将正丁基锂(2.5M,71.11mL)缓慢滴加到氮气保护的苯并呋喃(20g,169.30mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中，滴完自然升温至室温。搅拌30分钟后再次降温至-78℃，滴加烟醛80-1(18.13g,169.30mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，滴完后-78℃搅拌15分钟，自然升温到室温，继续搅拌3小时。反应完成后，0℃下用饱和NH 4Cl溶液(50mL)淬灭反应。用水稀释(100mL)，乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物80-2(38g，收率99.6％)，黄色油状物。LCMS[M+H] +226.0。
步骤2：在室温和氮气保护下，将化合物80-2(33g,146.51mmol)加入到氯化亚砜(165mL)中，50℃加热搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，粗产品用二氯甲烷(200mL)溶解后，再次浓缩至干。重复2次后，得到粗品化合物80-3(35.7g,收率99.9％)，黄色固体。
步骤3：将化合物80-3(0.3g,1.23mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，再加入30％甲胺水溶液(1.3g,12.6mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加入1M盐酸溶液淬灭反应，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物Int-80(0.235g,收率80.1％)，棕色油状物。直接用于下一步反应。LCMS[M+H] +239.3。
中间体81：化合物Int-81的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000160
步骤1：在-78℃下，将正丁基锂(2.5M,4.23mL)缓慢滴加到氮气保护的呋喃(653.87mg,9.61mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌30分钟后，滴加3-氰基吡啶81-1(1.00g,9.61mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴完后-78℃搅拌15分钟，自然升温到室温，继续搅拌1小时。反应完成后，0℃下用饱和NH 4Cl溶液(10mL)淬灭反应，然后将反应液用6M的盐酸溶液调至pH＝3，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经反相柱分离纯化，得到化合物81-2(133mg，收率8.0％)，黄色固体。LCMS[M+H] +174.2。
后续步骤2-4采用与制备中间体37相似的方法，得到化合物Int-81，黄色油状物。
中间体82：化合物Int-82的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000161
将化合物2-叠氮基乙酸(71mg,702.55μmol)，Int-61(170mg,540.43μmol)，抗坏血酸钠(42.82mg,216.17μmol)和五水合硫酸铜(17.25mg,108.09μmol)加入到四氢呋喃(1mL)，叔丁醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，氮气保护下，室温搅拌10小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物Int-82(300mg)，黄色固体。直接用于下一步反应。
中间体83：化合物Int-83的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000162
步骤1：将溴乙酸叔丁酯(1.26g,6.45mmol)、1H-吡唑-4-腈83-1(0.5g,5.37mmol)和碳酸钾(1.48g,10.74mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温搅拌3小时。反应结束后，加水(20mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品化合物83-2(1.45g)，黄色液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.81(s,1H),4.84(s,2H),1.47(s,9H)。
步骤2：氮气保护下，将雷尼镍(0.8g)加入到化合物83-2(1.0g,4.83mmol)和30％氨水(2.25g,19.30mmol,2.48mL)的甲醇(6mL)溶液中，氢气置换三次后，在15psi氢气下，室温搅拌6小时。反应结束后，过滤，滤饼用甲醇洗2次(2×5mL)，滤液浓缩，得到粗品化合物83-3(0.6g)，蓝色油状物。直接用于下一步反应。
步骤3：将化合物83-3(0.3g,1.42mmol)，1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(326.87mg,1.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(305.89mg,2.37mmol,412.25μL)溶于二甲基亚砜(2mL)中，130℃微波加热搅拌2小时。反应完成后，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经正相硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1至1：1)，得到化合物83-4(0.35g,收率63.4％)，绿色固体。LCMS[M+H] +468.4。
步骤4：将化合物83-4(0.35g,748μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，缓慢加入三氟乙酸(1.85g,16.21mmol,1.2mL)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩，得到粗品化合物Int-83(0.48g)，绿色油状物。直接用于下一步反应。
中间体85：化合物Int-85的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000163
以化合物1H-吡唑-3-腈为初始原料，参照化合物Int-83的方法制备得到化合物Int-85，LCMS:m/z＝412.1(M+H) +。
中间体86：化合物Int-86的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000164
步骤1：以2-叠氮基乙酸(92-1)和炔丙醇(92A)为原料，乙醇水溶液为溶剂，参照化合物Int-82的方法制备得到化合物92-2粗品，直接用于下一步反应。
步骤2：以化合物92-2为原料，参照化合物Int-60的方法制备得到化合物92-3，LCMS:m/z＝364.0(M+H) +。
步骤3：以化合物92-3为原料，参照化合物43-1的方法制备得到化合物Int-86，LCMS:m/z＝442.4(M+H) +。
中间体84.1：化合物Int-84.1的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000165
以化合物92-2和化合物Int-54为原料，参照Int-86的步骤2和步骤3制备得到化合物Int-84.1，LCMS:m/z＝458.3(M+H) +。
中间体87：化合物Int-87的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000166
以化合物98-1为初始原料，参照化合物Int-83的方法制备得到化合物Int-87，LCMS:m/z＝412.1(M+H) +。
中间体88：化合物Int-88的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000167
步骤1：以化合物97-1和化合物a为原料，参照化合物83-2的方法制备得到化合物97-2，LCMS:m/z＝179.0(M+H) +。
步骤2、步骤3、步骤4：以化合物97-2为原料，参照化合物Int-73的步骤2、步骤3、步骤4制备得到化合物Int-97，LCMS:m/z＝343.9(M-NH 2) +。
中间体89：化合物Int-89的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000168
以化合物Int-40和化合物92-2为原料，参照化合物Int-47的方法制备得到化合物Int-89，LCMS:m/z＝443.1(M+H) +。
中间体111-4：化合物111-4的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000169
步骤1：以化合物111-1和化合物111-1-a为原料，参照化合物Int-45的方法制备化合物111-2，反应液减压浓缩并经柱层析纯化(二氧化硅,PE：EA＝3:1～0:1)得到化合物111-2。
步骤2：将化合物111-2(800mg,2.64mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入甲氧羰基-(三乙铵)磺酰基-叠氮化物(942.82mg,3.96mmol)，混合物在25℃下搅拌12h。反应完成后，反应液减压浓缩并经柱层析纯化(二氧化硅,PE：EA＝5:1～0:1)得到黄油状化合物111-3(370mg,1.30mmol)。LCMS:m/z＝230.1(M-55) +。
步骤3：以化合物111-3为原料，参照化合物Int-15步骤2制备得到化合物111-4，LCMS:m/z＝258.1(M+H) +。
中间体90：化合物Int-90的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000170
以化合物111-4为原料，参照化合物Int-44的方法制备得到化合物Int-90，LCMS:m/z＝364.1(M+H) +。
中间体93：化合物Int-93的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000171
步骤1：以化合物148-1和溴乙酸叔丁酯为原料，参照化合物83-2的方法制备得到化合物148-2，LCMS:m/z＝155.1(M-55) +。
步骤2：在20℃下，将化合物148-2(700mg,3.33mmol)和来那度胺(863.26mg,3.33mmol)加入到二氯甲烷(7mL)中，加入乙酸(12.25mmol,700.80uL)和醋酸硼氢化钠(2.82g,13.32mmol)，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液过滤，滤液浓缩后，经反相制备(甲酸体系)纯化以及冷冻干燥得到白色固体化合物148-3(120mg,264.61umol)，LCMS:m/z＝454.3(M+H) +。
步骤3：以化合物148-3为原料，参照化合物Int-83的步骤4制备得化合物Int-93，LCMS:m/z＝398.1(M+H) +。
中间体112-2：化合物112-2的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000172
步骤1：在25℃下，将劳森试剂(13.5g,33.38mmol)加入到化合物111-2(4.50g,14.84mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中，然后在50℃下搅拌反应12小时。反应结束后，反应液减压浓缩后得到粗品。粗品通过柱层析(二氧化硅，PE:EA＝20:1～1:1)纯化得到黄油状化合物112-1(900mg,2.99mmol)。LCMS:m/z＝302.1(M+H) +。
步骤2：以化合物112-1为原料，参照化合物Int-15步骤2制备得到化合物112-2，LCMS:m/z＝274.1(M+H) +。
中间体94：化合物Int-94的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000173
以化合物112-2为原料，参照化合物Int-44的方法制备得到化合物Int-94，LCMS:m/z＝380.1(M+1) +。
中间体95：化合物Int-95的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000174
以化合物149-1为原料，参照化合物Int-83的步骤2、步骤3和步骤4制备得到化合物Int-95，LCMS:m/z＝412.2(M+H) +。
中间体96：化合物Int-96的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000175
步骤1：将二碳酸二叔丁酯(1.16g,5.30mmol,1.22mL)和氢氧化钠溶液(4M,1.32mL)加入到化合物134-1(500mg,5.05mmol)水(5mL)溶液中，在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应混合物冷却到0℃，用1M稀盐酸调节PH＝4，大量固体析出，过滤后得到白色固状化合物134-2(600mg,3.01mmol)。LC-MS:m/z＝222.2(M+23) +.
步骤2、步骤3：以化合物134-2为原料，参照化合物Int-15的方法制备得化合物134-4，LCMS:m/z＝202.1(M+H-56) +。
中间体96：化合物Int-96的制备
Figure PCTCN2022071013-APPB-000176
以化合物134-2为原料，参照化合物Int-44的方法制备得化合物Int-96，LCMS:m/z＝364.1(M+H) +。
实施例1：化合物HJM-001的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000177
室温下，将化合物6-4(0.22g,1.0mmol)，Int-1(0.40g，1.0mmol)，HATU(419.97mg,1.1mmol)和DIPEA(389.32mg,3.0mmol)溶于DMF(12mL)中，室温下搅拌3小时。反应结束后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，得到粗品。粗品经反相制备HPLC纯化，得到化合物HJM-001(42mg，收率6.9％)，黄色固体。LCMS[M+H] +605.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),9.01(d,J＝8.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dt,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.89–7.77(m,4H),7.57(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.30–7.19(m,2H),6.61(s,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.10–3.99(m,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.94–2.80(m,1H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.59–2.53(m,1H),2.53–2.46(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.88(p,J＝6.7Hz,2H)。
实施例2：化合物HJM-002的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000178
步骤1：室温下，将化合物6-4(144.9mg,0.65mmol)，Int-2(258.7mg，0.65mmol)，HATU(270.2mg,0.71mmol)和DIPEA(250.5mg,1.94mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下搅拌12小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(2×15mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，得粗品化合物HJM-002-1(390mg，收率99.5％)，棕色油状物。LCMS[M+H] +607.4。
步骤2：在氩气保护下，将湿钯/碳(400mg,10％Pd/C)加入到化合物HJM-002-1(340mg,0.56mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，氢气置换三次后，50psi氢气下，40℃搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3×15mL)，滤液合并，减压浓缩旋干，得到粗品。粗品经反相制备HPLC纯化，得到化合物HJM-002(50mg，收率14.7％)，黄色固体。LCMS[M+H] +609.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.17(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.72–7.64(m,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.46(t,J＝6.6Hz,2H),3.01(t,J＝7.7Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.0,5.4Hz,1H),2.65–2.49(m,2H),2.09–2.01(m,1H),1.65–1.54(m,4H),1.37(q,J＝7.9Hz,2H)。
实施例3：化合物HJM-003的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000179
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-13作为原料，得到化合物HJM-003，黄色固体。LCMS[M+H] +611.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.99(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.22(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.64(d,J＝1.1Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.22(t,J＝6.2Hz,2H), 4.03(s,2H),3.55(t,J＝6.2Hz,2H),2.87(ddd,J＝16.8,13.7,5.2Hz,1H),2.63–2.53(m,1H),2.53–2.42(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.88–1.69(m,4H)。
实施例4：化合物HJM-004的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000180
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-3作为原料，得到化合物HJM-004，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.08(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.81(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.56(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.26(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.21(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.69(s,1H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.61(t,J＝6.1Hz,2H),3.38(td,J＝6.4,1.9Hz,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.0,5.4Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.46(d,J＝6.2Hz,2H),2.11–1.96(m,1H),1.69–1.42(m,4H)。
LCMS[M+H] +609.2。
实施例5：化合物HJM-005的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000181
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-4作为原料得到化合物HJM-005,黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),9.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.85(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.83–7.77(m,2H),7.58(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.26(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.24–7.19(m,1H),6.71(s,1H),6.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.73(t,J＝6.3Hz,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.95–2.80(m,1H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.65–2.56(m,1H),2.53(t,J＝6.3Hz,2H),2.52–2.46(m,1H),2.10–1.99(m,1H)。LCMS[M+H] +605.4。
实施例6：化合物HJM-006的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000182
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-9作为原料，得到化合物HJM-006,黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.59–7.56(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.44–7.37(m,3H),7.26(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.65(t,J＝6.1Hz,2H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),2.94–2.81(m, 1H),2.63–2.53(m,3H),2.47–2.38(m,1H),2.08–1.92(m,3H)。LCMS[M+H] +611.3。
实施例7：化合物HJM-007的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000183
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-8作为原料，得到化合物HJM-007，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝6.2,4.1Hz,1H),7.59–7.47(m,3H),7.45(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.26(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.62(t,J＝5.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.3Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.30(q,J＝6.4Hz,2H),2.87(ddd,J＝17.3,14.0,5.4Hz,1H),2.62–2.51(m,3H),2.49–2.44(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.77(p,J＝6.4Hz,2H)。LCMS[M+H] +610.2。
实施例8：化合物HJM-008的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000184
采用与实施例1相似的方法合成，通过使用6-4和Int-5作为原料，并且在制备HPLC纯化时使用0.05％盐酸作为水相，得到化合物HJM-008的盐酸盐，白色固体。LCMS[M+H] +609.2。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.96(s,1H),8.83(d,J＝5.6Hz,1H),8.70(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.12(dd,J＝8.1,5.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.38(m,3H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.81–6.76(m,1H),6.61(s,1H),5.09–5.03(m,1H),4.19(td,J＝6.2,2.5Hz,2H),2.87–2.77(m,1H),2.74–2.64(m,2H),2.43–2.35(m,2H),2.12–2.06(m,1H),1.86–1.78(m,2H),1.75–1.67(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.46–1.37(m,2H)。
实施例9：化合物HJM-009的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000185
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-11作为原料，得到化合物HJM-009，黄色固体。LCMS[M+H] +611.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.09(d,J＝8.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),8.09(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.36–4.30(m,2H),3.77–3.71(m,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(ddd,J＝17.2,14.0,5.3Hz,1H),2.63–2.54 (m,1H),2.54–2.44(m,1H),2.35–2.28(m,2H),2.05–1.95(m,1H),1.78(p,J＝6.9Hz,2H)。
实施例10：化合物HJM-010的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000186
将化合物Int-15(42mg，0.15mmol)，Int-17(67mg，0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.9mmol)溶解于DMF(3mL)，加入HATU(68mg，0.18mmol)，室温搅拌3小时后。LCMS检测反应完全，过滤。滤液用反相制备HPLC纯化(乙腈/0.05％盐酸水溶液)得到化合物HJM-010的盐酸盐(22mg，收率21.7％)，黄色固体。LCMS[M+H] +609.9。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.26(s,1H),9.02–8.93(m,2H),8.19(dd,J＝8.1,5.7Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.6,7.2,1.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(t,J＝7.7Hz,2H),6.37(s,1H),5.04(ddd,J＝12.6,5.5,1.2Hz,1H),3.97–3.86(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.26(td,J＝6.8,1.6Hz,2H),2.90–2.79(m,1H),2.78–2.62(m,2H),2.14–2.05(m,1H),1.71–1.51(m,4H)。
实施例11：化合物HJM-011的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000187
采用与实施例10相似的方法，通过使用Int-15和Int-17作为原料，得到化合物HJM-011的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +610.7。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.34(s,1H),9.09(d,J＝8.1Hz,1H),9.03(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.44–7.39(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.47(s,1H),5.07(ddd,J＝14.9,12.6,5.3Hz,1H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),4.05–3.95(m,2H),3.32(t,J＝7.6Hz,2H),2.92–2.78(m,1H),2.78–2.61(m,2H),2.13–2.06(m,1H),1.87(p,J＝6.4Hz,2H),1.73(p,J＝6.8Hz,2H)。
实施例12：化合物HJM-012的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000188
采用与实施例10相似的方法，通过使用Int-15和Int-18作为原料，得到化合物HJM-012的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +608.8。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.32(s,1H),9.06(d,J＝8.1Hz,1H),9.02(d,J＝5.4Hz,1H),8.26 (dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),7.73–7.66(m,3H),7.65–7.60(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.44(s,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.00–3.87(m,2H),3.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.08(t,J＝7.7Hz,2H),2.92–2.82(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.17–2.09(m,1H),1.66(p,J＝7.4Hz,2H),1.52(p,J＝7.0Hz,2H),1.38(p,J＝7.5Hz,2H)。
实施例13：化合物HJM-013的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000189
室温下，依次将化合物Int-19(10.0mg,20.3μmol,TFA盐)、Int-20(14.5mg,33.8μmol)、HATU(15.4mg,40.5μmol)和DIPEA(13.1mg,101μmol)混合并溶于DMF(1mL)中，搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，过滤，滤液直接用反相制备HPLC纯化(乙腈/0.05％盐酸水溶液)，得到化合物HJM-013的盐酸盐(4.5mg，收率32.5％)，淡黄色固体。LCMS[M+H] +609.6。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.96(dq,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.6,5.0,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.17(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),6.72(s,1H),5.13(s,1H),5.04(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),3.38–3.33(m,4H),2.96–2.79(m,3H),2.78–2.64(m,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),2.12–2.05(m,1H),1.83(p,J＝6.7Hz,2H)。
实施例14：化合物HJM-014的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000190
采用与实施例13相似的方法，通过使用Int-19和Int-21作为原料，得到化合物HJM-014的盐酸盐，白色固体。LCMS:[M+H] +610.6。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.53–7.44(m,2H),7.44(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.37–5.32(m,1H),5.10(ddd,J＝12.6,5.5,1.9Hz,1H),4.29(t,J＝5.7Hz,2H),3.51–3.47(m,2H),2.89–2.61(m,5H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.13–2.06(m,3H)。
实施例15：化合物HJM-015的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000191
将化合物Int-22(16mg，0.044mmol)，化合物Int-23(16mg，0.044mmol)和N,N-二异丙基乙胺(56mg，0.44mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入HATU(20 mg，0.053mmol)，室温搅拌3小时后过滤。滤液浓缩后，用反相制备HPLC纯化(乙腈/0.05％盐酸水溶液)，得到化合物HJM-015的盐酸盐(9.6mg，收率31.8％)，黄色固体。LCMS[M+H] +609.8。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.34(s,1H),9.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.99(d,J＝5.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.67–3.57(m,1H),3.59–3.50(m,1H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.33–3.21(m,2H),2.85(ddd,J＝17.4,13.9,5.4Hz,1H),2.79–2.62(m,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.14–2.05(m,1H),1.92(p,J＝7.0Hz,2H)。
实施例16：化合物HJM-016的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000192
采用与实施例15相似的方法，通过使用Int-22和Int-24作为原料，得到化合物HJM-016的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +610.7。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.32(s,1H),9.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.99(d,J＝5.5Hz,1H),8.23(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),7.66(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.33–7.27(m,2H),6.46(s,1H),5.10(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),3.71–3.61(m,1H),3.61–3.51(m,1H),3.37–3.22(m,2H),2.87(ddd,J＝17.5,14.0,5.3Hz,1H),2.78–2.62(m,2H),2.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.18–2.07(m,3H)。
实施例17：化合物HJM-017的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000193
将化合物Int-25(24.5mg，0.077mmol)，化合物Int-26(22mg，0.064mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.38mmol)溶解于N,N二甲基甲酰胺(3mL)中，加入HATU(30mg，0.077mmol)，室温搅拌3小时后过滤。滤液用反相制备HPLC纯化(乙腈/0.05％盐酸水溶液)得到化合物HJM-017的盐酸盐(6.2mg，收率14.2％)，黄色固体。LCMS[M+H] +609.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.98(s,1H),10.54(brs,1H),9.01(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.39(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.16(t,J＝5.8Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),7.65–7.56(m,3H),7.39–7.33(m,1H),7.32–7.26(m,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.67(brs,1H),6.07(s,1H),5.03(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.50–3.47(m,2H),3.14(q,J＝6.5Hz,2H),3.00–2.83(m,3H),2.66–2.53(m,2H),2.40(t,J＝6.6Hz,2H),2.07–2.00(m,1H),1.93(p,J＝7.1Hz,2H)。
实施例18：化合物HJM-018的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000194
采用与实施例17相似的方法，通过使用Int-25和Int-27作为原料，得到化合物HJM-018的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +610.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.56–10.12(m,2H),9.01(s,1H),8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(t,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.38–7.25(m,5H),6.07(s,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.88–3.77(m,2H),3.09(q,J＝6.5Hz,2H),2.99–2.88(m,3H),2.78–2.71(m,1H),2.57–2.50(m,1H),2.24(t,J＝7.8Hz,2H),2.08–2.02(m,1H),1.90(p,J＝7.1Hz,2H)。
实施例19：化合物HJM-019的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000195
步骤1：将化合物苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲胺6-4二盐酸盐(130mg，0.437mmol)和三乙胺(100mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下滴加溴乙酰氯(95mg，0.6mmol)，滴完室温搅拌过夜。减压旋干，所得粗品用正相硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯，乙酸乙酯％:50％-100％)，得到化合物HJM-019-1(105mg，产率69.6％)，无色油状物。LCMS[M+H] +347.3。
步骤2：将化合物Int-28(40mg，0.085mmol)和化合物HJM-019-1(28mg，0.081mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(68μL，0.41mmol)和碘化钾(18.6mg，0.112mmol)，加热该混合物到80℃，搅拌16小时后过滤。滤液用反相制备HPLC纯化(乙腈/0.05％盐酸水溶液)，得到化合物HJM-019的盐酸盐(5.4mg，收率9.4％)，黄色固体。LCMS[M+H] +635.7。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.07(s,1H),8.89(d,J＝5.6Hz,1H),8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,5.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.4,7.2,1.3Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.16(q,J＝16.1Hz,2H),3.69(dd,J＝26.8,11.7Hz,2H),3.33(d,J＝6.6Hz,2H),3.21–3.08(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.16–1.99(m,4H),1.72–1.59(m,2H)。
实施例20：化合物HJM-020的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000196
采用与实施例1相似的方法合成，通过使用6-4和Int-29作为原料，并且在制备HPLC纯化时使用0.05％盐酸作为水相，得到化合物HJM-020的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +649.8。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.10(s,1H),8.89(d,J＝5.7Hz,1H),8.83–8.76(m,1H),8.17(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.27–7.23(m,1H),7.05–7.01(m,2H),6.93(s,1H),6.74(s,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.26–4.12(m,2H),3.66(dd,J＝29.5,11.9Hz,2H),3.42–3.34(m,2H),3.20–3.11(m,2H),2.90–2.81(m,1H),2.77–2.64(m,2H),2.13–2.06(m,1H),2.06–2.00(m,2H),1.82–1.56(m,5H)。
实施例21：化合物HJM-021的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000197
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-12作为原料，得到化合物HJM-021，黄色固体。LCMS[M+H] +610.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.02(d,J＝8.5Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.03(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.62–7.49(m,4H),7.32–7.23(m,1H),7.22(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.64(d,J＝1.1Hz,1H),6.56(brs,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.60–3.47(m,2H),3.35–3.27(m,2H),2.95–2.81(m,1H),2.63–2.50(m,2H),2.06–1.97(m,1H),1.66–1.57(m,4H)。
实施例22：化合物HJM-022的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000198
将化合物Int-32(200mg,0.43mmol)，和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(118.69mg,0.43mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙胺(374.2μL,2.15mmol)，90℃下反应12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。所得粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-022(31mg,收率11.9％)，黄色固体。LCMS[M+H] +608.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.71(d,J＝5.5Hz,2H),7.67(d,J＝5.4Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.32–7.20(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.74(s,1H),6.51(brs,1H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.31–3.21(m,2H),2.95–2.79(m,1H),2.63–2.48(m,2H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.06–1.98(m,1H),1.61–1.50(m,4H),1.40–1.25(m,4H)。
实施例23：化合物HJM-023的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000199
将化合物1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异二氢吲哚7-2(10mg，0.036mmol)和化合物Int-30(22mg，0.037mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(18mg，0.14mmol)，加热该混合物到95℃，搅拌16小时。反应完毕，冷却到室温，过滤。滤液用反相制备HPLC纯化(乙腈/0.05％盐酸水溶液)，得到化合物HJM-023的盐酸盐(13.5mg，收率57.7％)，黄色固体。LCMS[M+H] +649.7。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.02(s,1H),8.88(d,J＝5.6Hz,1H),8.77(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),7.91–7.71(m,1H),7.66–7.51(m,2H),7.46(dd,J＝8.3,3.6Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.28–7.12(m,2H),6.84(s,1H),6.65(s,1H),5.07(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.10(t,J＝5.9Hz,1H),3.85(t,J＝6.4Hz,1H),3.80(d,J＝12.5Hz,1H),3.67(d,J＝12.0Hz,1H),3.44(t,J＝5.9Hz,1H),3.35(t,J＝6.5Hz,1H),3.15–3.00(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.79–2.64(m,2H),2.44–2.36(m,2H),2.19–1.93(m,4H),1.76–1.58(m,2H)。
实施例24：化合物HJM-024的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000200
采用与实施例1相似的方法合成，通过使用6-4和Int-31作为原料，并且在制备HPLC纯化时使用0.05％盐酸作为水相，得到化合物HJM-024的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +650.6。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(d,J＝5.7Hz,1H),8.79(dt,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.20–4.09(m,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.78–3.60(m,8H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),2.93–2.81(m,1H),2.79–2.62(m,2H),2.15–2.06(m,1H)。
实施例25：化合物HJM-025的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000201
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-33作为原料，得到化合物HJM-025，黄色固体。LCMS[M+H] +642.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.41(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.28(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.23(s,5H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.66(s,1H), 6.58(t,J＝5.9Hz,1H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.55(s,2H),3.54–3.49(m,2H),2.94–2.79(m,3H),2.63–2.42(m,2H),2.06–1.95(m,1H)。
实施例26：化合物HJM-026的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000202
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-34作为原料，得到化合物HJM-026，黄色固体。LCMS[M+H] +628.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.55–7.46(m,3H),7.32–7.18(m,7H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.55(s,2H),2.95–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例27：化合物HJM-027的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000203
采用与实施例1相似的方法，通过使用HJM-027-1和Int-7作为原料，得到化合物HJM-027，黄色固体。LCMS[M+H] +622.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.84(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59–7.52(m,3H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.18(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.24(q,J＝6.7Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.63–2.45(m,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.97(m,1H),1.53(p,J＝7.3Hz,4H),1.38–1.21(m,4H)。
实施例28：化合物HJM-028的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000204
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-10作为原料，得到化合物HJM-028，黄色固体。LCMS[M+H] +610.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.53–7.49(m,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.27(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.22(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.03 (d,J＝7.0Hz,1H),6.66(s,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),6.37(d,J＝8.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.47–3.40(m,4H),2.92–2.80(m,1H),2.62–2.44(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.78(p,J＝6.9Hz,2H)。
实施例29：化合物HJM-029的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000205
室温下，将化合物Int-6(775mg,2.22mmol)，4-溴-1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异二氢吲哚1-3(500mg,1.48mmol)，碘化亚铜(58.3mg，306.1μmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(104.1mg,148.3μmol)和三乙胺(3.64g,35.9mmol,5mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃，氮气保护下搅拌12小时。反应完成后，过滤，滤液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-029(120mg,收率13.4％)，灰白色固体。LCMS[M+H] +605.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),9.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.84(d,J＝5.4Hz,1H),8.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.91(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),7.89–7.82(m,2H),7.59(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.60(t,J＝6.3Hz,2H),2.96–2.82(m,1H),2.65–2.43(m,2H),2.41–2.31(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.84(p,J＝6.8Hz,2H)。
实施例30：化合物HJM-030的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000206
采用与实施例23相似的方法，通过使用7-2和Int-35作为原料，得到化合物HJM-030，黄色固体。LCMS[M+H] +642.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.30–7.20(m,4H),7.18–7.11(m,3H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.66(s,1H),6.60(t,J＝5.9Hz,1H),6.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.50(q,J＝6.8Hz,2H),2.93–2.81(m,3H),2.63–2.45(m,2H),2.06–1.96(m,1H)。
实施例31：化合物HJM-031的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000207
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-36和Int-7作为原料，得到化合物HJM-031，黄色固体。LCMS[M+H] +608.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.97(d,J＝8.5Hz,1H),8.54(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.24(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.20(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.51(t,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.25(q,J＝6.7Hz,2H),2.95–2.81(m,1H),2.63–2.43(m,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.10–1.97(m,1H),1.60–1.48(m,4H),1.39–1.23(m,4H)。
实施例32：化合物HJM-032的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000208
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-37和Int-7作为原料，得到化合物HJM-032，黄色固体。LCMS[M+H] +621.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.78(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.46–7.40(m,3H),7.13(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.04–6.96(m,2H),6.52(t,J＝5.9Hz,1H),6.44(d,J＝8.2Hz,1H),5.86(s,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.65(s,3H),3.26(q,J＝6.7Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.63–2.45(m,2H),2.21(td,J＝7.3,3.2Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.55(p,J＝7.0Hz,4H),1.40–1.21(m,4H)。
实施例33：化合物HJM-033的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000209
采用与实施例23相似的方法，通过使用7-2和Int-14作为原料，并且在制备HPLC纯化时使用0.1％甲酸作为水相，得到化合物HJM-033的甲酸盐，白色固体。LCMS[M+H] +623.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.79(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.25(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.20(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.73–6.67(m,2H),6.37(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.25(q,J＝6.6Hz,2H),2.87(ddd,J＝17.3,13.9,5.5Hz,1H),2.66–2.46(m,4H),2.41(q,J＝6.5Hz,4H),2.20(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.68(p,J＝6.8Hz,2H)。
实施例34：化合物HJM-034的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000210
采用与实施例1相似的方法合成，通过使用6-4和Int-38作为原料，并且在制备HPLC纯化时使用0.05％盐酸作为水相，得到化合物HJM-034的盐酸盐，白色固体。LCMS[M+H] +642.7。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.67(d,J＝5.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H),7.53(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.30–7.19(m,5H),7.16–7.12(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(dt,J＝3.1,0.9Hz,1H),6.47(s,1H),5.04(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.44(s,2H),2.96(t,J＝7.3Hz,2H),2.89–2.78(m,1H),2.76–2.67(m,2H),2.66(t,J＝7.3Hz,2H),2.11–2.05(m,1H)。
实施例35：化合物HJM-035的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000211
采用与实施例1相似的方法合成，通过使用6-4和Int-39作为原料，并且在制备HPLC纯化时使用0.05％盐酸作为水相，得到化合物HJM-035的盐酸盐，黄色固体。LCMS[M+H] +643.6。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.95(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),8.67(tt,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.40(td,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.18–8.09(m,1H),7.91–7.82(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.49(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.31(ddt,J＝8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝19.1Hz,1H),6.54(d,J＝10.0Hz,1H),5.10(ddd,J＝12.4,5.5,3.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.89–2.79(m,1H),2.78–2.64(m,2H),2.15–2.04(m,1H)。
实施例36：化合物HJM-036的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000212
氮气保护下，向化合物HJM-029(70.0mg,115.8μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，加入湿钯/碳(200mg,10％Pd)，氢气置换三次，50psi氢气压力下，40℃搅拌12小时。经硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃洗2次，滤液合并后旋干，得到粗品。粗品经反相制备HPLC纯化，得到化合物HJM-036(11.0mg,收率15.6％)，白色固体。LCMS[M+H] +609.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.66(dd,J＝5.6,3.3Hz,1H),7.58(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.26(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.21(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.66(t,J＝1.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9, 5.4Hz,1H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.3,14.0,5.4Hz,1H),2.65–2.45(m,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.11–1.99(m,1H),1.87–1.69(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O)δ8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.63(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.9,4.8,0.8Hz,1H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.66(t,J＝1.0Hz,1H),6.33(s,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.32(q,J＝6.1Hz,4H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.84(ddd,J＝17.1,13.9,5.4Hz,1H),2.64–2.43(m,2H),2.28(td,J＝7.3,1.8Hz,2H),2.07–1.99(m,1H),1.82–1.68(m,4H)。
实施例37：化合物HJM-037的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000213
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-40和Int-7作为原料，得到化合物HJM-037，黄色固体。LCMS[M+H] +609.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.96(s,1H),8.66(s,1H),8.56(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.84(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.86(t,J＝1.0Hz,1H),6.52(t,J＝5.9Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.26(q,J＝6.7Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.1,5.5Hz,1H),2.63–2.44(m,2H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.07–1.98(m,1H),1.61–1.49(m,4H),1.39–1.26(m,4H)。
实施例38：化合物HJM-038的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000214
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-41和Int-7作为原料，得到化合物HJM-038，黄色固体。LCMS[M+H] +609.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.10(d,J＝8.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(dt,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.94(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.51(t,J＝5.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.26(q,J＝5.6Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.1,5.5Hz,1H),2.64–2.42(m,2H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.09–1.95(m,1H),1.62–1.48(m,4H),1.42–1.21(m,4H)。
实施例39：化合物HJM-039的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000215
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-43作为原料，得到化合物HJM-039，黄色固体。LCMS[M+H] +627.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.79(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),6.68(s,1H),6.40(d,J＝8.2Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.89(ddd,J＝16.7,13.7,5.4Hz,1H),2.64–2.46(m,4H),2.11–2.01(m,1H),1.86(p,J＝6.3Hz,2H)。
实施例40：化合物HJM-040的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000216
采用与实施例23相似的方法，通过使用7-2和Int-44作为原料，得到化合物HJM-040，黄色固体。LCMS[M+H] +628.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.78(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.47(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.30–7.16(m,7H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.34(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H),3.57(s,2H),2.89(ddd,J＝17.2,14.0,5.4Hz,1H),2.64–2.43(m,2H),2.09–1.98(m,1H)。
实施例41：化合物HJM-041的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000217
室温下，将化合物Int-45(50mg,134.26μmol)和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异二氢吲哚5-1(36.82mg,134.26μmol)加入到无水四氢呋喃(1mL)中，然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(81.45mg,402.78μmol)和三苯基膦(105.64mg,402.78μmol)，在氮气氛围下，室温搅拌反应5小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-041(10.49mg,收率12.0％)，黄色固体。LCMS[M+H] +629.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.52 (dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.83–7.77(m,2H),7.61–7.56(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.39(m,4H),7.34–7.31(m,2H),7.28(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(s,2H),5.09(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.60(s,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.1,5.4Hz,1H),2.63–2.44(m,2H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例42：化合物HJM-042的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000218
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-46作为原料，得到化合物HJM-042，黄色固体。LCMS[M+H] +627.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.61–8.54(m,1H),7.95(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.73(s,1H),7.61–7.57(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.27(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.15(t,J＝6.9Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.7,13.6,5.4Hz,1H),2.64–2.44(m,2H),2.09–2.01(m,1H),1.78–1.68(m,4H)。
实施例43：化合物HJM-043的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000219
化合物Int-47(111.23mg,258.36μmol)和Int-42(50mg,172.24μmol)加入到乙腈(2mL)中，再加入碳酸钾(35.7mg,258.36μmol)，50℃加热搅拌4小时。反应完成后，将反应液用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-043(6.2mg，收率5.8％)，黄色固体。LCMS[M+H] +625.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.80(dt,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.26(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.21(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.65(t,J＝1.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.93–2.82(m,1H),2.64–2.39(m,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),2.09–2.01(m,1H),1.69–1.59(m,2H),1.59–1.52(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.33–1.26(m,2H)。
实施例44：化合物HJM-044的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000220
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-48作为原料，得到化合物HJM-044，黄色固体。LCMS[M+H] +640.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.24(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.19(tt,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.70(t,J＝1.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.05(t,J＝7.1Hz,2H),2.89(ddd,J＝16.7,13.7,5.3Hz,1H),2.67–2.50(m,4H),2.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.77(p,J＝6.7Hz,2H)。
实施例45：化合物HJM-045的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000221
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-49作为原料，得到化合物HJM-045，黄色固体。LCMS[M+H] +642.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.72(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.30–7.21(m,4H),7.21–7.14(m,3H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝1.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),2.94–2.85(m,1H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.64–2.49(m,4H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例46：化合物HJM-046的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000222
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-50作为原料，得到化合物HJM-046，黄色固体。LCMS[M+H] +614.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.02(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.56–7.45(m,5H),7.33(t,J＝6.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(t,J＝1.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.2,14.0,5.4Hz,1H),2.65–2.48(m,2H),2.12–1.97(m,1H)。
实施例47：化合物HJM-047的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000223
室温下，将化合物Int-51(50mg，134.99μmol)和来那度胺(35mg，134.99μmol)加入甲醇(1 mL)和1,2-二氯乙烷(1mL)的混合溶剂中，滴加乙酸(8.11mg,134.99μmol)，室温搅拌0.5小时。加入氰基硼氢化钠(25.45mg，404.97μmol)，室温搅拌0.5小时。用饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭，反应液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-047(44.80mg，收率54.1％)，白色固体。LCMS[M+H] +614.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.01(s,1H),9.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.57(dt,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.34–7.14(m,7H),6.91(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.65–6.64(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.38–6.28(m,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.34–4.14(m,2H),3.54(s,2H),2.92(ddd,J＝18.1,13.5,5.4Hz,1H),2.66–2.58(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例48：化合物HJM-048的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000224
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-52和Int-7作为原料，得到化合物HJM-048，黄色固体。LCMS[M+H] +625.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.61(d,J＝4.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.49(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(brs,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.27(q,J＝5.8Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.63–2.50(m,2H),2.31–2.23(m,2H),2.07–1.97(m,1H),1.64–1.51(m,4H),1.42–1.27(m,4H)。
实施例49：化合物HJM-049的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000225
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-53和Int-7作为原料，得到化合物HJM-049，黄色固体。LCMS[M+H] +609.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.16(s,1H),9.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.87(s,2H),7.63–7.50(m,3H),7.29(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.71(t,J＝1.0Hz,1H),6.51(t,J＝5.9Hz,1H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.26(q,J＝6.7Hz,1H),2.88(ddd,J＝18.4,14.0,5.4Hz,1H),2.63–2.49(m,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.98(m,1H),1.61–1.49(m,4H),1.39–1.23(m,4H)。
实施例50：化合物HJM-050的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000226
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-54和Int-7作为原料，得到化合物HJM-050，黄色固体。LCMS[M+H] +624.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.94(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.51(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.09–7.05(m,2H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.54–6.48(m,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.26(q,J＝6.3Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.1,5.5Hz,1H),2.63–2.49(m,2H),2.28–2.19(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.62–1.48(m,4H),1.40–1.24(m,4H)。
实施例51：化合物HJM-051的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000227
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-55作为原料，得到化合物HJM-051，黄色固体。LCMS[M+H] +614.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),9.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.92(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.63–7.49(m,4H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.34–7.21(m,7H),6.69(t,J＝1.1Hz,1H),6.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.59(s,2H),2.90(ddd,J＝17.3,14.0,5.5Hz,1H),2.65–2.49(m,2H),2.11–2.02(m,1H)。
实施例52：化合物HJM-052的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000228
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-56和Int-7作为原料，得到化合物HJM-052，黄色固体。LCMS[M+H] +609.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.23(d,J＝7.9Hz,1H),8.73(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.71(td,J＝6.9,2.4Hz,2H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.38(tt,J＝7.4,5.7Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝1.0Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.26(q,J＝6.5Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.0,5.5Hz,1H),2.63–2.48(m,2H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.98(m,1H),1.55(p,J＝7.2Hz,4H),1.39–1.26(m,4H)。
实施例53：化合物HJM-053的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000229
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-57和Int-7作为原料，得到化合物HJM-053，黄色固体。LCMS[M+H] +609.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.38(d,J＝8.1Hz,1H),9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(dd,J＝5.7,1.4Hz,1H),8.64(dt,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.27(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.11–8.06(m,2H),7.57(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.85(d,J＝1.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.26(t,J＝7.1Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.2,14.0,5.4Hz,1H),2.63–2.45(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.06–1.98(m,1H),1.62–1.48(m,4H),1.40–1.22(m,4H)。
实施例54：化合物HJM-054的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000230
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-58作为原料，得到化合物HJM-054，黄色固体。LCMS[M+H] +623.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),9.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.70(s,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.00–7.87(m,4H),7.63–7.52(m,5H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.24(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.70(s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.67(s,2H),2.90(ddd,J＝17.4,13.9,5.5Hz,1H),2.66–2.53(m,2H),2.14–2.04(m,1H)。
实施例55：化合物HJM-055的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000231
在氩气保护下，将林德拉催化剂(50.0mg,10％Pd)加入到化合物HJM-054(50mg,80.31μmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，氢气置换三次后，在20℃，1个大气压氢气下搅拌2小时。反应完成后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-055(3.09mg，收率6.1％)，白色固体。LCMS[M+H] +625.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),9.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝7.8,4.5Hz,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.50(dd,J＝10.6,8.0Hz, 2H),7.41(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.32–7.13(m,6H),7.09(d,J＝12.3Hz,1H),6.91(d,J＝12.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.35(d,J＝8.2Hz,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.55(s,2H),2.98–2.83(m,1H),2.65–2.48(m,2H),2.13–2.02(m,1H)。
实施例56：化合物HJM-056的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000232
在氩气保护下，将湿钯碳(100mg,10％Pd)加入到化合物HJM-054(50mg,80.31μmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，氢气置换三次后，在40℃，1个大气压氢气下搅拌12小时。反应完成后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-056(10mg，收率19.9％)，白色固体。LCMS[M+H] +627.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),9.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.82–7.66(m,4H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.32–7.16(m,6H),6.66(s,1H),6.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.15(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.54(s,2H),3.32–3.24(m,2H),2.96–2.81(m,3H),2.65–2.51(m,2H),2.13–2.01(m,1H)。
实施例57：化合物HJM-057的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000233
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-54和Int-34作为原料，得到化合物HJM-057，黄色固体。LCMS[M+H] +644.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.37(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),8.70(s,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),7.91(dd,J＝13.1,7.6Hz,2H),7.74(dd,J＝6.0,3.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.37–7.17(m,7H),7.08(s,1H),7.02(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(s,2H),2.97–2.83(m,1H),2.65–2.44(m,2H),2.12–1.95(m,1H)。
实施例58：化合物HJM-058的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000234
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-59作为原料，得到化合物HJM-058，黄色固体。LCMS[M+H] +645.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.32–7.19(m,4H),6.66(s,1H),6.38(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.42(s,2H),3.57(s,2H),2.88(ddd,J＝16.7,13.9,5.5Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例59：化合物HJM-059的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000235
将化合物Int-60(64.17mg,208.81μmol)，Int-61(50mg,160.62μmol)，抗坏血酸钠(12.73mg,64.25μmol)和五水合硫酸铜(5.13mg,32.12μmol)加入到四氢呋喃(1mL)，叔丁醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，氮气保护下，室温搅拌10小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机层用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化，得到化合物HJM-059(12.3mg,收率12.3％)，黄色固体。LCMS[M+H] +619.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(brs,1H),8.59(brs,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.48(m,4H),7.33–7.27(m,1H),7.24(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(d,J＝2.5Hz,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),2.95–2.81(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.07–1.98(m,1H)。
实施例60：化合物HJM-060的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000236
采用与实施例1相似的方法，以6-4和Int-62作为原料，得到化合物HJM-060，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.84(d,J＝8.6Hz,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.87–7.77(m,1H),7.60–7.47(m,3H),7.40(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.52(t,J＝5.9Hz,1H),6.41(d,J＝8.5Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.28–3.21(m,2H),3.09(s,2H),2.93–2.81(m,1H),2.64–2.45(m,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.07–1.96(m,1H),1.58–1.44(m,4H)。
LCMS[M+H] +623.3。
实施例61：化合物HJM-061的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000237
室温下，将Int-63(226.7mg,0.5mmol)，Int-64(150.1mg,0.5mmol)，和冰醋酸(150.0mg,2.50 mmol,142.85μL)加入到1,2-二氯乙烷(8mL)中，搅拌0.5小时后，将三乙酰氧基硼氢化钠(106.0mg,0.5mmol)加入到反应液中，继续搅拌2.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(盐酸体系)，得到化合物HJM-061的盐酸盐(2.6mg，收率0.8％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),10.36(s,1H),9.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.92(s,1H),8.71(s,1H),8.30(s,1H),7.92–7.66(m,4H),7.64–7.46(m,2H),7.35–7.18(m,2H),6.72(s,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.20–5.06(m,1H),4.17(s,2H),3.91–3.83(m,2H),3.55–3.26(m,6H),2.98–2.79(m,4H),2.64–2.47(m,2H),2.09–1.97(m,1H)。LCMS[M+H] +624.5。
实施例62：化合物HJM-062的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000238
采用与实施例1相似的方法，以6-4和Int-65作为原料，得到化合物HJM-062，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),8.88(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.62–7.56(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.19–3.06(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.70–2.42(m,4H),2.26(s,3H),2.10–2.00(m,1H),1.70–1.54(m,4H)。LCMS[M+H] +640.2。
实施例63：化合物HJM-063的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000239
采用与实施例1相似的方法，以6-4和Int-66作为原料，得到化合物HJM-063，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.76(s,1H),7.65(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),7.62(t,J＝4.1Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.22(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.31(t,J＝6.2Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.7,13.6,5.3Hz,1H),2.64–2.50(m,2H),2.34–2.27(m,2H),2.09–2.00(m,1H),1.77(p,J＝6.8Hz,2H)。LCMS[M+H] +627.0。
实施例64：化合物HJM-064的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000240
采用与实施例1相似的方法，以6-4和Int-67作为原料，得到化合物HJM-064，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(dd,J＝7.5,4.4Hz,1H),7.55–7.42(m,3H),7.38–7.31(m,2H),7.32–7.18(m,4H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),6.70–6.63(m,2H),6.38(d,J＝8.1Hz,1H), 5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.81(p,J＝6.8Hz,1H),3.55(s,2H),2.97–2.82(m,1H),2.63–2.50(m,2H),2.09–1.99(m,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS[M+H] +642.1。
实施例65：化合物HJM-065的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000241
采用与实施例1相似的方法，以Int-68和Int-7作为原料，得到化合物HJM-065，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.08(d,J＝8.3Hz,1H),8.90(d,J＝0.9Hz,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.62(dt,J＝5.7,1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.80(t,J＝1.1Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.26(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.3,14.0,5.4Hz,1H),2.64–2.47(m,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.60–1.49(m,4H),1.40–1.22(m,4H).
LCMS[M+H] +609.4。
实施例66：化合物HJM-066的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000242
采用与实施例59相似的方法，以Int-60和Int-69作为原料，得到化合物HJM-066，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(brs,1H),8.59(brs,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.47(m,4H),7.30(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.25(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(t,J＝6.1Hz,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.25(d,J＝2.4Hz,2H),5.04(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),3.59(d,J＝6.7Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.80(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.06–1.95(m,1H)。LCMS[M+H] +633.0。
实施例67：化合物HJM-067的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000243
采用与实施例59相似的方法，以Int-70和Int-69作为原料，得到化合物HJM-067，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),9.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.73(t,J＝6.1Hz,1H),6.64(s,1H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.57(t,J＝6.7Hz,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),2.94–2.81(m,5H),2.62–2.51(m,2H),2.06–1.98(m,1H)。LCMS[M+H] +647.1。
实施例68：化合物HJM-068的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000244
采用与实施例59相似的方法，以Int-70和Int-61作为原料，得到化合物HJM-068，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.71(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.60–7.48(m,3H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.22(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),6.63(s,1H),6.34(d,J＝8.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.62–4.51(m,4H),2.94–2.83(m,3H),2.63–2.51(m,2H),2.06–1.97(m,1H)。LCMS[M+H] +633.0。
实施例69：化合物HJM-069的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000245
采用与实施例23相似的方法，通过使用7-2和Int-71作为原料，得到化合物HJM-069，黄色固体。LCMS[M+H] +629.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.02–7.93(m,2H),7.63–7.47(m,5H),7.35(t,J＝6.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.24(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.89(s,2H),2.89(ddd,J＝18.0,13.8,5.4Hz,1H),2.63–2.50(m,2H),2.09–1.98(m,1H)。
实施例70：化合物HJM-070的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000246
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-72作为原料，得到化合物HJM-070，黄色固体。LCMS[M+H] +625.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),9.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝5.3Hz,1H),8.37–8.29(m,2H),8.11(d,J＝16.5Hz,1H),7.91–7.78(m,3H),7.70–7.53(m,5H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.65(s,2H),2.91(ddd,J＝17.8,13.9,5.4Hz,1H),2.65–2.53(m,2H),2.12–2.04(m,1H)。
实施例71：化合物HJM-071的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000247
采用与实施例23相似的方法，以7-2和Int-73作为原料，得到化合物HJM-071，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.69(d,J＝7.9Hz,1H),8.92(s,1H),8.78(d,J＝5.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(t,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.62–7.59(m,1H),7.57–7.51(m,2H),7.46(s,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.80(s,2H),3.80(s,2H),2.90(ddd,J＝17.4,13.9,5.5Hz,1H),2.65–2.53(m,2H),2.09–2.00(m,1H)。LCMS[M+H] +629.2。
实施例72：化合物HJM-072的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000248
采用与实施例23相似的方法，以7-2和Int-74作为原料，得到化合物HJM-072，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.51–8.47(m,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.55–7.48(m,2H),7.35–7.20(m,7H),7.18(t,J＝6.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.80(q,J＝6.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.9,13.9,5.2Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.09–1.99(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS[M+H] +642.2。
实施例73：化合物HJM-073的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000249
采用与实施例23相似的方法，通过使用7-2和Int-75作为原料，得到化合物HJM-073，黄色固体。LCMS[M+H] +642.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.87–7.80(m,1H),7.51–7.44(m,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,4H),7.27–7.16(m,3H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(s,1H),6.33(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,2H),3.79(q,J＝6.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.9,13.9,5.4Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例74：化合物HJM-074的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000250
采用与实施例1相似的方法，以Int-76和Int-7作为原料，得到化合物HJM-074，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),7.61–7.52(m,2H),7.52–7.44(m,2H),7.25(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.51(t,J＝5.9Hz,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.26(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(ddd,J＝17.5,14.1,5.4Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.26(td,J＝7.2,3.4Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.59–1.46(m,4H),1.40–1.22(m,4H)。
LCMS[M+H] +609.0。
实施例75：化合物HJM-075的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000251
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-77和Int-7作为原料，得到化合物HJM-075，黄色固体。LCMS[M+H] +609.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.21(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),9.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.85–7.72(m,2H),7.62–7.53(m,2H),7.53–7.47(m,1H),7.27(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.22(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.72(t,J＝1.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(brs,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.29–3.21(m,2H),2.88(ddd,J＝17.4,14.0,5.4Hz,1H),2.63–2.50(m,2H),2.27(t,J＝7.4,1.8Hz,2H),2.07–1.98(m,1H),1.55(t,J＝7.4Hz,4H),1.30(d,J＝9.9Hz,4H)。
实施例76：化合物HJM-076的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000252
采用与实施例1相似的方法，以6-4和Int-78作为原料，得到化合物HJM-076，黄色固体。LCMS[M+H] +618.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),9.02(d,J＝8.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.60–7.46(m,4H),7.30–7.19(m,2H),7.08–7.00(m,2H),6.63(s,1H),6.46(brs,1H),6.39(d,J＝8.1Hz,1H),5.06(dd,J＝13.1,5.3Hz,1H),3.38(d,J＝5.3Hz,2H),2.93–2.82(m,1H),2.64–2.51(m,2H),2.42(s,2H),2.08–1.99(m,1H),1.60(s,6H)。
实施例77：化合物HJM-077的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000253
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-79和Int-34作为原料，得到化合物HJM-077，黄色固体。LCMS[M+H] +645.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.50(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.40(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.32–7.24(m,4H),7.21(t,J＝6.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.60–3.48(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.09–1.99(m,1H)。
实施例78：化合物HJM-078的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000254
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-80和Int-34作为原料，得到化合物HJM-078，黄色固体。LCMS[M+H] +642.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.49(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.35–7.18(m,7H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),3.92–3.78(m,2H),2.95(s,3H),2.93–2.84(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例79：化合物HJM-079的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000255
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-81和Int-34作为原料，得到化合物HJM-079，黄色固体。LCMS[M+H] +578.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.69(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.17(m,3H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),6.19–6.14(m,2H),5.06(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H),3.50(s,2H),2.95–2.84(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.09–1.99(m,1H).
实施例80：化合物HJM-080的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000256
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-57和Int-34作为原料，得到化合物HJM-080，黄色固体。LCMS[M+H] +629.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.26(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.06(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.86(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.33(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝6.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.40(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.52(d,J＝6.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.89(ddd,J＝17.3,14.0,5.3Hz,1H),2.64–2.52(m,2H),2.09–2.00(m,1H)。
实施例81：化合物HJM-081的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000257
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-54和Int-82作为原料，得到化合物HJM-081，黄色固体。LCMS[M+H] +635.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.98–7.88(m,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.40–7.29(m,2H),7.22(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.11–7.06(m,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),5.25(d,J＝3.4Hz,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.06–1.97(m,1H)。
实施例82：化合物HJM-082的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000258
采用与实施例1相似的方法，通过使用6-4和Int-83作为原料，得到化合物HJM-082，黄色固体。LCMS[M+H] +618.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.64–7.58(m,1H),7.60–7.51(m,3H),7.46(s,1H),7.30(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.25(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.89–6.85(m,1H),6.75(s,1H),6.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.92(d,J＝2.8Hz,2H),4.38(d,J＝4.4Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.9,13.7,5.4Hz,1H),2.62–2.52(m,2H),2.06–1.98(m,1H)。
实施例83：化合物HJM-083的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000259
采用与实施例1相似的方法，通过使用Int-57和Int-82作为原料，得到化合物HJM-083，黄色固体。LCMS[M+H] +620.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.27(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.09(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(dt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(t,J＝6.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(s,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.61(d,J＝6.1Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.06–1.98(m,1H)。
实施例84：化合物HJM-084的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000260
以化合物Int-84.1为原料，参照化合物HJM-43的方法制备得到化合物HJM-084,LCMS:m/z＝652.4(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.73(d,J＝8.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.76-8.64(m,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(t,J＝7.4Hz,2H),7.81-7.76(m,2H),7.70(dd,J＝5.3,6.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.24(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(d,J＝4.0Hz,2H),5.11(dd,J＝5.4,12.9Hz,1H),4.52(s,2H),2.92-2.83(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.08-1.99(m,1H).
实施例85：化合物N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(3-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(HJM-085)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000261
以化合物Int-85和化合物6-4为原料，参照实施例1的方法制备得到化合物HJM-085，LCMS:m/z＝618.2(M+H) +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.59(d,J＝4.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.34-7.20(m,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.06-6.93(m,2H),6.76(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝2.1Hz,1H),5.05(dd,J＝5.4,12.8Hz,1H),4.94(d,J＝1.4Hz,2H),4.46(d,J＝4.8Hz,2H),2.95-2.81(m, 1H),2.56(s,2H),2.08-1.96(m,1H).
实施例86：N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺(HJM-086)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000262
以化合物Int-86和Int-42为原料，参照化合物HJM-43的方法制备得到化合物HJM-086,LCMS:m/z＝636.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21-10.99(m,1H),9.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.58-8.51(m,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.87-7.74(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),7.34-7.20(m,2H),6.76(s,1H),6.38(d,J＝7.9Hz,1H),5.25(d,J＝1.6Hz,2H),5.11(dd,J＝5.4,12.8Hz,1H),4.52(s,2H),2.93-2.82(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.07-2.00(m,1H)。
实施例87：N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(HJM-087)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000263
以化合物Int-87为原料，参照实施例1制备得到化合物HJM-087，LCMS:m/z＝618.3(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝1.5,4.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.63-7.52(m,3H),7.44(d,J＝4.8,7.9Hz,1H),7.33-7.17(m,3H),7.10(s,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.90(t,J＝5.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.06(d,J＝5.4,12.8Hz,1H),4.91-4.76(m,2H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),3.01-2.76(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.09-2.01(m,1H)。
实施例88：N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(3-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)乙酰胺(HJM-088)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000264
以化合物Int-97和化合物7-2为原料，参照化合物83-4的方法制备得到化合物HJM-088，LCMS:m/z＝617.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.59- 8.55(m,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.31-7.21(m,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.77-6.62(m,4H),6.38(d,J＝8.1Hz,1H),6.03-6.00(m,1H),5.04(dd,J＝5.3,12.8Hz,1H),4.67-4.62(m,2H),4.32-4.26(m,2H),2.94-2.81(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.05-1.98(m,1H)。
实施例89：2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)硫基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(呋喃[2,3-b]吡啶-2-基(吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(HJM-089)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000265
以化合物Int-89为原料，参照化合物HJM-043的方法制备得到化合物HJM-089，LCMS:m/z＝637.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23-10.99(m,1H),9.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.58-8.54(m,1H),8.27(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.45(dd,J＝5.1,7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝4.8,7.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.15-5.08(m,1H),4.52(s,2H),2.63-2.53(m,3H),2.0-2.01(m,1H)。
实施例90：N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(5-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰胺(HJM-090)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000266
以化合物Int-90和化合物7-2为原料，参照化合物HJM-023的方法制备得化合物HJM-090，LCMS:m/z＝620.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19-11.00(m,1H),9.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.64-7.53(m,3H),7.44(d,J＝4.7,7.9Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.19-7.08(m,2H),6.76(s,1H),6.37(d,J＝6.9Hz,1H),5.09(d,J＝5.3,12.8Hz,1H),4.86(d,J＝6.5Hz,2H),4.05(s,2H),2.92-2.84(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.10-2.03(m,1H)。
实施例91：2-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基(吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(HJM-091)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000267
以化合物Int-87和化合物Int-40为原料，参照实施例1的方法制备得化合物HJM-091，LCMS: m/z＝619.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(d,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.45(t,J＝6.2Hz,1H),7.34(t,J＝6.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),6.88(t,J＝5.7Hz,1H),6.84(s,1H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),5.05(d,J＝5.4,12.8Hz,1H),4.88-4.78(m,2H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),2.97-2.79(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.16-1.88(m,1H)。
实施例92：N-(苯并呋喃-2-基(哒嗪-3-基)甲基)-2-(4-(((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(HJM-092)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000268
以化合物Int-87和化合物Int-77为原料，参照实施例1的方法制备得化合物HJM-092，LCMS:m/z＝619.3(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.63(d,J＝8.0Hz,1H),9.24(d,J＝1.6,4.9Hz,1H),7.87(d,J＝1.6,8.6Hz,1H),7.78(d,J＝5.0,8.5Hz,1H),7.64-7.51(m,4H),7.32-7.16(m,3H),7.07(s,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.87(t,J＝5.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(d,J＝5.4,12.8Hz,1H),4.90-4.79(m,2H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),2.94-2.83(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.08-1.98(m,1H)。
实施例93：N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基]氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(HJM-093)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000269
以化合物Int-93和化合物6-4为原料，参照实施例1的方法制备得化合物HJM-093，m/z＝604.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.63-7.50(m,3H),7.42(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),6.99(s,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(s,1H),6.37(d,J＝8.3Hz,1H),5.97(t,J＝5.5Hz,1H),5.10(dd,J＝4.9,13.3Hz,1H),4.78(s,2H),4.28-4.12(m,4H),2.99-2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,2H),2.08-1.95(m,1H)。
实施例94：N-[苯并呋喃-2-基(3-吡啶基)甲基]-2-[5-[[[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-4-基]氨基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(HJM-094)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000270
以化合物Int-94和化合物7-2为原料，参照化合物HJM-023的方法制备得化合物HJM-094，LCMS:m/z＝636.2(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.59(d,J＝7.75Hz,1H),8.63(d,J＝2.13Hz,1H),8.53(m,1H),7.80(m,1H),7.55-7.62(m,2H),7.46-7.53(m,2H),7.41(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.11(m,2H),6.71(s,1H),6.37(d,J＝7.88Hz,1H),5.07(m,1H),4.96(d,J＝6.50Hz,2H),4.19(s,2H),2.83-2.95(m,1H),2.54-2.63(m,2H),1.99-2.10(m,1H).
实施例95：N-(苯并呋喃-2-基(吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(HJM-095)的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000271
以化合物Int-95和化合物6-4为原料，参照实施例1的方法制备得化合物HJM-095，LCMS:m/z＝618.1(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.05(s,1H),9.45(d,J＝8.1Hz,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.82(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.64-7.50(m,4H),7.48-7.37(m,2H),7.33-7.20(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.93(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.37(d,J＝8.1Hz,1H),5.02(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H),4.80(s,2H),4.25(d,J＝5.4Hz,2H),2.94-2.80(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.04-1.93(m,1H).
实施例96：
Figure PCTCN2022071013-APPB-000272
以化合物Int-96和化合物7-2为原料，参照化合物HJM-023的方法制备得化合物HJM-096，LCMS:m/z＝620.2(M+H) +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),9.74(d,J＝7.88Hz,1H),8.67(d,J＝2.25Hz,1H),8.56(m,1H),7.80-7.87(m,1H),7.60-7.65(m,1H),7.51-7.58(m,2H),7.44(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.22-7.27(m,2H),7.05-7.15(m,2H),6.78(s,1H),6.38(d,J＝7.88Hz,1H),5.63(s,2H),5.07(m,1H),4.87(d,J＝6.38Hz,2H),2.79-2.96(m,1H),2.55-2.64(m,2H),1.99-2.06(m,1H).
对照化合物的合成
对照化合物1：化合物Ref-1的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000273
步骤1：
室温下，将化合物(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-酰胺盐酸盐Ref-1-1(100mg,0.22mmol)，4,7-二氧杂癸二酸(116mg,0.56mmol)，HOAt(36.7mg,0.26mmol)，EDCI.HCl(51.6mg,0.26mmol)，N-甲基吗啉(114mg,1.10mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌6h。LCMS检测反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压浓缩，得到粗品。粗品用反相制备HPLC纯化(乙腈/(水+0.05％HCl)，10％–100％)，冻干后得化合物Ref-1-2(80mg,收率57％)，白色固体。LCMS[M+H] +633.6。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ8.87(s,1H),7.47–7.39(m,4H),5.01(q,J＝6.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.57(t,J＝8.1Hz,1H),4.43(s,1H),3.87(d,J＝11.0Hz,1H),3.78–3.69(m,5H),3.65–3.56(m,4H),2.65(s,2H),2.53(t,J＝6.2Hz,2H),2.48(s,3H),2.23–2.16(m,1H),1.99–1.92(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(s,9H)。
步骤2：室温下，将化合物Ref-1-2(20mg,0.03mmol)，化合物6-4二盐酸盐(9mg,0.03mmol)，HOAt(5.2mg,0.04mmol)，EDCI.HCl(7.3mg,0.04mmol),N-甲基吗啉(15mg,0.15mmol)溶于无水DMF(2mL)中，室温搅拌6h。LCMS检测反应结束后，将反应液经反相制备HPLC纯化(乙腈/(水+0.05％HCl)，10％–100％)，冻干后得化合物Ref-1的盐酸盐(13mg,收率49.5％)，白色固体。LCMS[M+H] +839.4。
1H NMR(500MHz,Methanol-d 4)δ9.69(s,1H),9.00(d,J＝7.7Hz,1H),8.92–8.87(m,1H),8.71(t,J＝9.5Hz,1H),8.17–8.09(m,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.45(m,5H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝9.1Hz,1H),5.00(q,J＝6.8Hz,1H),4.63(d,J＝3.9Hz,1H),4.60–4.53(m,1H),4.42(s,1H),3.88(d,J＝11.2Hz,1H),3.83–3.68(m,5H),3.68–3.58(m,4H),2.73–2.65(m,1H),2.62–2.50(m,6H),2.23–2.14(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(s,9H)。
对照化合物2：化合物Ref-2的合成
Figure PCTCN2022071013-APPB-000274
采用与对照化合物1相似的方法，通过使用1 ，4-丁二酸作为原料，得到化合物Ref-2的盐酸盐，白色固体。LCMS[M+H] +751.8。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.32(d,J＝4.0Hz,1H),9.05(s,1H),9.03(s,1H),8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(t,J＝6.8Hz,1H),7.87(t,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),4.91(p,J＝6.9Hz,1H),4.51(d,J＝9.1Hz,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.60(q,J＝10.6Hz,2H),2.62–2.52(m,2H),2.46(s,3H), 2.45–2.37(m,2H),2.06–1.97(m,1H),1.83–1.73(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝18.3Hz,9H)。
药理学活性及应用
本发明化合物的活性可以使用以下分析方法来证明。
1.Smad3萤光素酶报告基因活性检测
稳定表达pGL4.48[luc2P/SBE/Hygro]质粒(Promega，产品号E3671)的人肾上皮细胞HEK293T培养在培养皿中，培养基为含10％胎牛血清(FBS,Gibco，产品号10099141)，0.1％青霉素/链霉素溶液(P/S)的DMEM(Gibco，产品号12100046)，置于温度37℃，相对湿度95％，5％CO 2的无菌培养箱中培养。取指数生长期的细胞，以5000个细胞/孔的密度接种到384孔板(Corning，产品号3572)中，每孔加入40μL培养基。24小时后，将本文披露的、不同浓度的化合物加入到已接种细胞的孔中(每个化合物设置9个浓度梯度，最高检测浓度为10μM，3倍梯度稀释)，DMSO终浓度为1％。20小时后，加入1ng/ml TGF-β1(R&D SYSTEM，产品号240-B)。4小时后，加入10μL ONE-Glo TM萤光素酶报告基因检测试剂(Progema，产品号E6110)，使用Cytation3(BioTek)读取荧光信号。采用GraphPad prisim5将数据拟合为剂量响应曲线，从而得到测试化合物的IC 50值。
表1本发明部分化合物的Smad3萤光素酶报告基因活性的IC50值
Figure PCTCN2022071013-APPB-000275
Figure PCTCN2022071013-APPB-000276
A:<100nM；B:100-1000nM；C:1000-5000nM；D:>5000nM
2.蛋白免疫印迹Western-blot测定SMAD3蛋白丰度
人肾上皮细胞HEK293T培养在培养皿中，培养基为含10％胎牛血清(FBS,Gibco，产品号10099141)，0.1％青霉素/链霉素溶液(P/S)的DMEM(Gibco，产品号12100046)，置于温度37℃，相对湿度95％，5％CO 2的无菌培养箱中培养。取指数生长期的细胞，以15000个细胞/孔的密度接种到24孔板(Corning，产品号3524)中，每孔加入1mL培养基。24小时后，将本文披露的、不同浓度的化合物加入到已接种细胞的孔中(每个化合物设置5个浓度梯度，最高检测浓度为10μM，10倍梯度稀释)，DMSO终浓度为0.1％。24小时后，细胞在SDS裂解溶液(1.45g SDS，0.2g Tris碱，6mL甘油，20mg溴酚蓝，310mg DTT，d 2H 2O定容于40mL)中裂解，通过标准的分子生物学技术Western blot免疫印迹的方法检测、分析SMAD3水平。细胞裂解液在95℃煮沸8分钟，混匀离心后，裂解液中的细胞总蛋白通过SDS-PAGE(金斯瑞，产品号M00654)，印迹转移到NC膜(GE，产品号1060002)上，室温在封闭缓冲液(TAKARA，产品号T7131A)中孵育封闭60分钟，4℃一抗孵育过夜，使用的抗体有：抗SMAD3(#9523S，1：1000)、抗Actin(#5125S，1:10000)(均购买自Cell Signaling Technology)。室温用TBST洗三次，每次10分钟。之后，在室温含有二抗(#7074S，1:10000，购买自Cell Signaling Technology)的封闭缓冲液中孵育60分钟。室温用TBST洗三次，每次10分钟；最后用化学发光底物显影，使用Azure c300进行成像。
如附图所示，本发明的部分化合物可以有效的降解SMAD3蛋白。如图1所示，本发明代表性化合物HJM-001、HJM-004、HJM-007、HJM-008、HJM-025和HJM-026都能有效降解SMAD3蛋白，随着化合物浓度升高，SMAD3蛋白降解越多。尤其对于HJM-025和HJM-026，其DC 50值大约为100nM。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (52)

  1. 式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100001
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L为NR”；
    其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 1为CR X1或N；
    X 2为CR X2或N；
    X 3为CR X3或N；
    X 4为CR X4或N；
    X 5为CR X5或N；
    其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1或N；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 1和R 2独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100002
    其中Z 1为CR Z1或N；
    Z 2为CR Z2或N；
    Z 3为CR Z3或N；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 1为CR 1R 1’；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
    L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；
    L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
    或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
    或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子；
    Ra选自D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    n为0、1、2、3或4。
  2. 式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100003
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L为NR”；
    其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 1为CR X1或N；
    X 2为CR X2或N；
    X 3为CR X3或N；
    X 4为CR X4或N；
    X 5为CR X5或N；
    其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1或N；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 1和R 2独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100004
    其中Z 1为CR Z1或N；
    Z 2为CR Z2或N；
    Z 3为CR Z3或N；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 1为CR 1R 1’；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
    L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；
    L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
    或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
    或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  3. 权利要求1或2的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中W为C＝O。
  4. 权利要求1-3中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L为NH。
  5. 权利要求1-4中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X 2为N。
  6. 权利要求1-5中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y 1为CR Y1，优选CH。
  7. 权利要求1-6中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y 2为O或S，优选O。
  8. 权利要求1-7中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R 1和R 2相连，并且与它们连接的原子一起形成
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100005
    优选地，其中Z 1、Z 2、Z 3和Z 4分别为CR Z1、CR Z2、CR Z3和CR Z4，优选均为CH；优选地，Z 1、Z 2、Z 3和Z 4分别为CH、CH、CH和N。
  9. 权利要求1-8中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L 2为O、S或CR 2R 2’；L 3为O、S或CR 3R 3’；L 4为O、S或CR 4R 4’；L 5为O、S或CR 5R 5’；L 6为O、S或CR 6R 6’。
  10. 权利要求1-9中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L 7为O、S、NH或CH 2；或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-。
  11. 权利要求1-10中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10芳基环或5-7元亚杂芳基，优选为1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、1,4-亚吡唑基、1,3-亚吡唑基、1,3-亚吡咯基、1,4-亚三氮唑基、2,5-亚噻二唑基或亚四氮唑基。
  12. 权利要求1-11中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基，优选1,3-亚苯基或1,4-亚三氮唑基。
  13. 权利要求1-12中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100006
    或C 6-10亚芳基，优选
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100007
  14. 权利要求1-13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为下式化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100008
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100009
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100010
    其中各基团如权利要求1-13所定义。
  15. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II)或(II-a)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100011
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L为NR”；
    其中R”独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 1为CR X1或N；
    X 2为CR X2或N；优选为N；
    X 3为CR X3或N；
    X 4为CR X4或N；
    X 5为CR X5；
    其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1或N；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Z 1为CR Z1或N；
    Z 2为CR Z2或N；
    Z 3为CR Z3或N；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
    L 1和L 6分别为CR 1R 1’和CR 6R 6’；
    或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 3-L 4-L 5-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  16. 权利要求15的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H或D；
    L为NH；
    X 1为CR X1或N；
    X 2为CR X2或N；优选为N；
    X 3为CR X3或N；
    X 4为CR X4或N；
    X 5为CR X5；
    其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H或D；
    Y 1为CR Y1或N；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H或D；
    R Y2选自H或C 1-6烷基；
    Z 1为CR Z1或N；
    Z 2为CR Z2或N；
    Z 3为CR Z3或N；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z1、R Z2、R Z3和R Z4独立地选自H或D；
    L 2为O、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 1、L 5和L 6分别独立地不存在；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100012
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
    或者L 3和L 5的取代基相连，并且与L 3、L 4和L 5一起形成1,3-亚苯基或2,6-亚吡啶基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基、
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100013
    或者-L 3-L 4-L 5-表示1,4-亚苯基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    R 2”选自H或C 1-6烷基；
    R 3”选自H或C 1-6烷基；
    R 4”选自H或C 1-6烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  17. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II-1)或(II-1-a)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100014
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 1为CR X1或N；
    X 2为CR X2或N；优选为N；
    X 3为CR X3或N；
    X 4为CR X4或N；
    X 5为CR X5；
    其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z4选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S或CR 3R 3’；
    L 4为O、S或CR 4R 4’；
    L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；或者L 5不存在；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6- 10亚芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、C 6-10亚芳基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100015
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  18. 权利要求17的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H或D；
    X 1为CR X1或N；
    X 2为CR X2或N；优选为N；
    X 3为CR X3或N；
    X 4为CR X4或N；
    X 5为CR X5；
    其中R X1、R X2、R X3、R X4和R X5独立地选自H或D；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H或D；
    R Y2选自H或C 1-6烷基；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z4选自H或D；
    L 2为O、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 4为O或CR 4R 4’；
    L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；或者L 5不存在；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100016
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100017
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    R 2”选自H或C 1-6烷基；
    条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  19. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II-2)或(II-2-a)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100018
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z4选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6- 10亚芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、C 6-10亚芳基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100019
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  20. 权利要求19的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H或D；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H或D；
    R Y2选自H或C 1-6烷基；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z4选自H或D；
    L 2为O、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100020
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    R 2”选自H或C 1-6烷基；
    条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  21. 权利要求19的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 2为O或S；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z4选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 3R 3’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
    条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2。
  22. 权利要求21的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H或D；
    Y 1为CR Y1；
    其中R Y1独立地选自H或D；
    Y 2为O或S；
    Z 4为CR Z4或N；
    其中R Z4选自H或D；
    L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 3R 3’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    条件是，当Y 2为O时，L 1、L 2、L 3、L 4、L 5和L 6不能同时为CH 2。
  23. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(III-3)或(III-a)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100021
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
    L 1和L 6分别为CR 1R 1’和CR 6R 6’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  24. 权利要求23的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 2为O或CR 2R 2’；
    L 3为O、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    R 3”选自H或C 1-6烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  25. 权利要求23的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 3为O、S或CR 3R 3’；
    L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O。
  26. 权利要求25的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
  27. 权利要求23的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 3为O或S；
    L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O。
  28. 权利要求27的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 3为O；
    L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
  29. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(IV-3)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100022
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
    L 1和L 6分别为CR 1R 1’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基、C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  30. 权利要求29的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 2为O或CR 2R 2’；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 4为O或CR 4R 4’；
    L 1、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基、2,5-亚吡啶基、1,4-亚吡唑基、1,3-亚吡唑基、1,3-亚吡咯基、1,4-亚三氮唑基、2,5-亚噻二唑基或亚四氮唑基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
  31. 权利要求29的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S或CR 2R 2’；
    L 3为O、S或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  32. 权利要求31的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 2为O或CR 2R 2’；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
  33. 权利要求29的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 3为O、S或CR 3R 3’；
    L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 5-7亚环烷基、5-7元亚杂环基或C 6-10亚芳基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’结合形成＝O。
  34. 权利要求31的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 1、L 2、L 4、L 5和L 6分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’和CR 6R 6’；
    或者L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
  35. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接 受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(V-2)或(V-2-a)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100023
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 1为CR 1R 1’；
    L 5为CR 5R 5’；
    L 6为CR 6R 6’或不存在；
    L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
    L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10亚芳基、5-7元亚杂芳基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100024
    优选C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 6-10亚芳基、5-7元亚杂芳基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100025
    其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  36. 权利要求35的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H或D；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O或S；
    其中R Y1独立地选自H或D；
    L 1为CR 1R 1’；
    L 5为CR 5R 5’；
    L 6为CR 6R 6’或不存在；
    L 7为O、S、NR 7”或CR 7R 7’；
    L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基、1,4-亚三唑基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100026
    优选1,4-亚苯基或1,4-亚三唑基；
    或者L 2和L 4的取代基相连，并且与L 2、L 3和L 4一起形成1,3-亚苯基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基或
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100027
    其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D；
    R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  37. 权利要求35的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O、S或NR Y2；
    其中R Y1独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R Y2选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 1为CR 1R 1’；
    L 5为CR 5R 5’；
    L 6为CR 6R 6’；
    L 7为S或NR 7”；
    L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示C 6-10亚芳基或5-7元亚杂芳基；
    其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  38. 权利要求37的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H或D；
    Y 1为CR Y1；
    Y 2为O或S；
    其中R Y1独立地选自H或D；
    L 1为CR 1R 1’；
    L 5为CR 5R 5’；
    L 6为CR 6R 6’；
    L 7为S或NH；
    L 2和L 5的取代基相连，并且与L 2、L 3、L 4和L 5一起形成1,4-亚苯基或1,4-亚三唑基；
    或者-L 2-L 3-L 4-表示1,4-亚苯基；
    其中R 1、R 1’、R 5、R 5’、R 6和R 6’独立地选自H或D。
  39. 权利要求1-14中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(V-3)或(V-3-a)化合物：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100028
    其中，
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S、NR 2”或CR 2R 2’；
    L 3为O、S、NR 3”或CR 3R 3’；
    L 4为O、S、NR 4”或CR 4R 4’；
    L 5为O、S、NR 5”或CR 5R 5’；
    L 6为O、S、NR 6”或CR 6R 6’；
    L 1和L 7分别为CR 1R 1’和CR 7R 7’；
    或者-L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
    R 2”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 4”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6”选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  40. 权利要求39的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 2为O或CR 2R 2’；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 4为O或CR 4R 4’；
    L 1、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
    或者-L 6-L 7-结合形成-C≡C-；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
  41. 权利要求39的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O或S；
    L 1、L 3、L 4和L 5分别为CR 1R 1’、CR 3R 3’、CR 4R 4’和CR 5R 5’；
    -L 6-L 7-结合形成-CH＝CH-或-C≡C-；
    其中R 1、R 1’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5和R 5’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’结合形成＝O。
  42. 权利要求41的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 2为O；
    L 1、L 3、L 4和L 5分别为CR 1R 1’、CR 3R 3’、CR 4R 4’和CR 5R 5’；
    -L 6-L 7-结合形成-C≡C-；
    其中R 1、R 1’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5和R 5’独立地选自H或D。
  43. 权利要求41的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 2为O、S或CR 2R 2’；
    L 3为O、S或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 3和R 3’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。
  44. 权利要求43的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 2为O或CR 2R 2’；
    L 3为O或CR 3R 3’；
    L 1、L 4、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 4R 4’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 3、R 3’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D；
    条件是，相邻的两个原子不能同时为O。
  45. 权利要求39的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    W为CRR’或C＝O；
    其中R和R’独立地选自H、D、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    L 3为O或S；
    L 1、L 2、L 4、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H、D、卤素、C 1- 6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或者R 2和R 2’、R 4和R 4’、R 5和R 5’、R 6和R 6’、R 7和R 7’结合形成＝O。
  46. 权利要求45的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物，其中：
    W为C＝O；
    L 3为O；
    L 1、L 2、L 4、L 5、L 6和L 7分别为CR 1R 1’、CR 2R 2’、CR 4R 4’、CR 5R 5’、CR 6R 6’和CR 7R 7’；
    其中R 1、R 1’、R 2、R 2’、R 4、R 4’、R 5、R 5’、R 6、R 6’、R 7和R 7’独立地选自H或D。
  47. 权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100029
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100030
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100031
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100032
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100033
    Figure PCTCN2022071013-APPB-100034
  48. 药物组合物，其含有权利要求1-47中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。
  49. 权利要求1-47中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求48的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Smad3蛋白介导的疾病的药物中的用途。
  50. 一种在受试者中治疗和/或预防Smad3蛋白介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-47中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求48的药物组合物。
  51. 权利要求1-47中任一项的化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求48的药物组合物，其用于治疗和/或预防Smad3蛋白介导的疾病。
  52. 根据权利要求49的用途或50的方法或51的化合物或药物组合物的用途，其中所述Smad3蛋白介导的疾病选自自身免疫疾病、炎症、组织纤维化和肿瘤等。
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