KR101998011B1 - 디아자-벤조플루오란텐류 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일련의 디아자-벤조플루오란텐류 화합물을 공개하고, 구체적으로 식(1)로 표시하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체에 관한 것이다.
Figure 112017085493315-pct00300

(Ⅰ)

Description

디아자-벤조플루오란텐류 화합물 {diaza-benzofluoranthene compound}
본 발명은 일련의 디아자-벤조플루오란텐류(diaza-benzofluoranthene) 화합물을 공개하고, 구체적으로 식(Ⅰ)로 표시하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체에 관한 것이다.
세계보건기구 WHO의 조사에 따르면, 뇌졸중은 허혈성 심장 질환의 뒤를 이어 인간의 사망을 초래하는 2번째 주요 원인으로 되고, 질환에 의하여 기형, 장애를 초래하는 주요 원인이 되었으며, 환자 개인과 그 가족의 삶의 질과 행복지수에 엄중한 영향을 끼친다. 따라서 신체기능과 노동능력을 최대한 회복시키도록 뇌졸중 환자의 신체장애 상황을 개선하여야만, 환자의 예후와 삶의 질을 개선시킬 수 있고, 최종적으로 개인과 사회의 부담을 감소시킬 수 있다.
빈포세틴의 구조는 식(B-Ⅰ)에 도시된 바와 같고, 이는 협죽도과의 빈카 미노르에서 추출한 일종의 인돌류 알칼로이드이며, 고지용성을 구비하고 혈액뇌장벽을 쉽게 통과하여, 뇌조직에서 비교적 높은 농도분포를 구비함으로 치료효과를 발휘한다. 빈포세틴은 헝가리 Gedeon Richter회사에서 개발하였고, 1978년에 출시되었으며, 유럽에서 30년 이상의 응용 역사를 가지고 있고, '뇌경색 후유증, 뇌출혈 후유증, 뇌동맥경화증 등으로 유발된 각종 질환의 개선’에 주로 사용되며, 출시된 이후 심뇌혈관 질환을 치료하는 일반약으로 되었고, 근년에 기타 생리활성을 더 발견하였는데, 노인성 기억장애와 건강한 사람들의 정신활동을 개선시킨다. 이 외에, 사유의 혼란, 집중력 산만, 자극과민성, 시각과 청각 이상, 정서 기복이 심함 등 증상에도 모두 일정한 효과가 있다.
Figure 112017085493315-pct00001
(B-Ⅰ)
뇌졸중은 중국에서 아주 높은 발병률과 치잔률이 있고, 이미 중국의료체계의 엄중한 부담이 되었다. 중국에서 빈포세틴은 뇌졸중 및 관련 질환의 치료과정에서 광범위한 응용이 있고, 이는 뇌졸중 예후를 개선하는 중요한 치료 수단이지만, 이의 정확한 치료 효과에는 아직 의문이 있고, 정제의 생체 이용률은 비교적 낮다.
간질은 만성재발성의 일시적인 뇌기능장애 증후군이다. 뇌뉴런의 이상 방전으로 반복적인 간질발작을 초래하는 것이 특징이다. 간질은 신경계통의 흔히 보는 질병 중 하나이고, 발병율은 뇌졸증의 버금이다.
본 발명의 목적은 식(Ⅰ)로 표시하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체를 제공하는 것이고,
Figure 112017085493315-pct00002
(Ⅰ)
상기 식에서, R1, R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R01에 의해 선택적으로 치환된 C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, C1- 10알킬(alkyl) 또는 C1- 10헤테로알킬(heteroalkyl), C3- 10시클릭히드로카르빌(cyclic hydrocarbyl) 또는 C3- 10헤테로시클릭히드로카르빌(heterocyclic hydrocarbyl), C3- 10시클릭히드로카르빌 또는 C3- 10헤테로시클릭히드로카르빌에 의해 치환된 C1- 10알킬 또는 C1-10 헤테로알킬, C1- 10알케닐(alkenyl) 또는 C1-10헤테로알케닐(heteroalkenyl)로부터 선택되며;
R2는 R01에 의해 선택적으로 치환된 5~6원 불포화 시클릭히드로카르빌 또는 5~6원 불포화 헤테로시클릭히드로카르빌、
Figure 112017085493315-pct00003
Figure 112017085493315-pct00004
또는
Figure 112017085493315-pct00005
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, R02로부터 선택되며;
R02는 C1- 10알킬 또는 C1- 10헤테로알킬, C3- 10시클로알킬(cycloalkyl) 또는 C3- 10헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 아미노아실(Aminoacyl), 5~12원 불포화 헤레로고리기(heterocyclic group)로부터 선택되고;
'헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미하며, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및/또는 -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-로부터 선택되고;
Rd3 -d9는 H, NH2, R02로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R02는 R001에 의해 선택적으로 치환되고;
R001은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, 트리플루오로메틸(Trifluoromethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxymethyl), 메틸(methyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 메탄술포닐(methanesulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl)로부터 선택되며;
R01, R001, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 0, 1, 2, 또는 3로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R1, R3은 H、
Figure 112017085493315-pct00006
R105로부터 각각 독립적으로 선택되고, R101-105는 R001에 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 또는 C1- 6헤테로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는0, 1, 2 또는 3 개의 R01에 치환된 5~6원 불포화 시클릭히드로카르빌 또는 5~6원 불포화 헤테로시클릭히드로카르빌、
Figure 112017085493315-pct00007
또는
Figure 112017085493315-pct00008
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R101- 105는
Figure 112017085493315-pct00009
Figure 112017085493315-pct00010
Figure 112017085493315-pct00011
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R1, R3은
Figure 112017085493315-pct00012
Figure 112017085493315-pct00013
Figure 112017085493315-pct00014
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R2는
Figure 112017085493315-pct00015
Figure 112017085493315-pct00016
Figure 112017085493315-pct00017
Figure 112017085493315-pct00018
Figure 112017085493315-pct00019
또는
Figure 112017085493315-pct00020
로부터 선택되고,
그 중, T21-23 중의 0~2개는 N로부터 각각 독립적으로 선택되며, 나머지는 C(Rt)로부터 선택되고;
D21은 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-로부터 선택되며;
T24는 N 또는 C(Rt)로부터 선택되고;
D22-24는 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-로부터 각각 독립적으로 선택되며;
T25-29 중의 0~2개는 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 나머지는 C(Rt)로부터 선택되며;
바람직하게는, 매개 Rt, Rd1 -d9 중의 임의의 2개는 동일한 원자 또는 원자단에 함께 연결되어 1개 또는 2개의 3~8원 고리를 형성하고;
Rt, Rd1, Rd2는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R01에 의해 선택적으로 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10헤테로알킬, C3- 10시클릭히드로카르빌 또는 C3- 10헤테로시클릭히드로카르빌, C3- 10시클릭히드로카르빌 또는 C3- 10헤테로시클릭히드로카르빌에 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10헤테로알킬, C1- 10알케닐 또는 C1- 10헤테로알케닐로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R2는,
Figure 112017085493315-pct00021
Figure 112017085493315-pct00022
Figure 112017085493315-pct00023
로부터 각각 독립적으로 선택되고, 그 중에서, A는 0, 1, 2 또는 3개의 Rt에 의해 선택적으로 치환된 3~8원 포화 또는 불포화된 탄소고리 또는 헤테로고리를 각각 독립적으로 대표한다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R2는
Figure 112017085493315-pct00024
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 Rt, Rd1 -d9는 H, NH2, CN, R001에 의해 선택적으로 치환된 C1- 6알킬 또는 C1- 6헤테로알킬, C3- 6시클로알킬 또는 C3- 6헤테로시클로알킬, 피리딜(pyridyl),페닐(phenyl), 5~6원 불포화 헤레로고리기, 아미노아실로부터 각각 독립적으로 선택되고; Rt, Rd1-d2는 F, Cl, Br, I로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 Rt, Rd1 -d9는 R001에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬아미노(alkylamino), N,N-디(C1-3알킬)아미노(N,N-di(C1- 3alkyl)amino), C1- 6알콕시(alkoxy), C1- 6알카노일(alkanoyl), C1- 6알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), C1- 6알킬술포닐(alkylsulfonyl), C1- 6알킬술피닐(alkylsulfinyl), C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬아미노(cycloalkylamino), C3- 6헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), C3- 6시클로알콕시(cycloalkoxy), C3- 6시클로알킬아실(cycloalkyl acyl), C3- 6시클로알콕시카르보닐, C3- 6시클로알킬술포닐, C3- 6시클로알킬술피닐, 아미노아실, 5~6원 불포화 헤레로고리기로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 Rt, Rd1 -d9는 R001에 의해 선택적으로 치환된 5~6원 아릴(aryl) 또는 5~6원 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 Rt, Rd1 -d9는 R001에 선택적으로 치환된 페닐(phenyl), 피리딜(pyridyl), 티에닐(thienyl)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 헤테로 원자 또는 원자단은 O, N, S, -C(=O)O-,
Figure 112017085493315-pct00025
로부터 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 Rt, Rd1 -d9는 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 CH3、CN、
Figure 112017085493315-pct00026
Figure 112017085493315-pct00027
Figure 112017085493315-pct00028
Figure 112017085493315-pct00029
Figure 112017085493315-pct00030
Figure 112017085493315-pct00031
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 R1-3은
Figure 112017085493315-pct00032
Figure 112017085493315-pct00033
Figure 112017085493315-pct00034
Figure 112017085493315-pct00035
;
Figure 112017085493315-pct00036
Figure 112017085493315-pct00037
Figure 112017085493315-pct00038
또는
Figure 112017085493315-pct00039
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 해결수단에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체는
Figure 112017085493315-pct00040
Figure 112017085493315-pct00041
Figure 112017085493315-pct00042
Figure 112017085493315-pct00043
Figure 112017085493315-pct00044
Figure 112017085493315-pct00045
Figure 112017085493315-pct00046
로부터 선택된다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체가 뇌졸중 또는 간질을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 응용을 제공한다.
관련 정의:
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용한 하기 용어와 어구는 하기 함의를 구비한다. 하나의 특정한 용어 또는 어구는 특별한 정의가 없는 한, 불확정적이거나 불명확한 것으로 이해해서는 안되고, 응당 일반적인 함의로 이해해야 된다. 본문에서 상품명이 나타날 경우, 그와 대응되는 상품 또는 그 활성성분을 의미한다.
C1-10은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9와 C10으로부터 선택되고; C3-10은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9와 C10으로부터 선택된다.
C1- 10알킬 또는 C1- 10헤테로알킬, C3- 10시클릭히드로카르빌 또는 C3- 10헤테로시클릭히드로카르빌, C3- 10시클릭히드로카르빌 또는 C3- 10헤테로시클릭히드로카르빌에 의해 치환된 C1- 10알킬 또는 C1- 10헤테로알킬은 하기와 같은 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
C1- 10알킬, C1- 10알킬아미노, N,N-디(C1-10알킬)아미노, C1- 10알콕시, C1- 10알카노일, C1- 10알콕시카르보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬술피닐, C3- 10시클로알킬, C3- 10시클로알킬아미노, C3- 10헤테로시클로알킬아미노, C3- 10시클로알콕시, C3- 10시클로알킬아실, C3-10시클로알킬옥시카보닐, C3- 10시클로알킬술포닐, C3- 10시클로알킬술피닐;
메틸, 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(Isopropyl), -CH2C(CH3)(CH3)(OH), 시클로프로필(Cyclopropyl), 시클로부틸(Cyclobutyl), 프로필메틸렌(Propyl methylene), 시클로프로피오닐(Cyclopropionyl), 벤질옥시(Benzyloxy), 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 포르밀, 메톡시카보닐, 메탄술포닐, 메틸술피닐, 에톡시(ethyoxyl), 아세틸(Acetyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 에톡시카보닐(Ethoxycarbonyl), 디메틸아미노(Dimethylamino), 디에틸아미노(Diethylamino), 디메틸아미노카르보닐(Dimethylaminocarbonyl), 디에틸아미노카르보닐(Diethylaminocarbonyl);
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN,
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Figure 112017085493315-pct00048
-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,
Figure 112017085493315-pct00049
Figure 112017085493315-pct00050
Figure 112017085493315-pct00051
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페닐, 티아졸릴(Thiazolyl), 비페닐(Biphenyl), 나프틸(Naphthyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 푸라닐(Furanyl), 3-피롤리닐(3-Pyrrolinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 1,3-디옥솔란(1,3-Dioxolane), 피라졸릴(Pyrazolyl), 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 피라졸리디닐(Pyrazolidinyl), 이미다졸릴(Imidazolyl), 옥사졸릴(Oxazolyl), 티아졸릴, 1,2,3-아졸릴(azolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-Thiadiazolyl), 4H-피라닐(4H-Pyranyl), 피리딜, 피페리디닐(Piperidinyl), 1,4-디옥산(1,4-Dioxane), 모르폴리닐(Morpholinyl), 피리다지닐(Pyridazinyl), 피리미디닐(Pyrimidinyl), 피라지닐(Pyrazinyl), 피페라지닐(Piperazinyl), 1,3,5-트리티아(1,3,5-trithiane), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤조이디다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(Benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(Isoquinolyl), 신놀리닐(cinnolinyl) 또는 퀴녹살리닐(Quinoxalinyl);
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여기서 사용하는 용어 '약학적으로 허용 가능함'은, 그러한 화합물, 재료, 조합물 및/또는 제형에 있어서, 이들은 믿음직한 의학적 판단의 범위 내에 있고, 인간과 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며, 과도한 독성, 자극성, 관민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험비가 서로 적합한 것을 의미한다.
용어 '약학적으로 허용 가능한 염'은 본 발명의 화합물의 염으로써, 본 발명에서 발견한 특정 치환기를 구비하는 화합물과 상대적으로 독성이 없는 산 또는 염기로 제조한 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성의 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기와 이러한 종류의 화합물의 중성 형식을 접촉시키는 방식으로 염기부가염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 알칼리성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 이러한 종류의 화합물의 중성 형식을 접촉시키는 방식으로 산부가염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 구현예는 무기산염 및 유기산염을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소(hydrogen carbonate), 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산수소, 요오드화수소산(hydriodic acid), 아인산 등을 포함하며, 상기 유기산은 초산, 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(isobutyric　acid), 말레산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수베린산, 푸마르산, 유산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, 파라톨루엔설폰산(P-Toluenesulfonic acid), 레몬산, 주석산과 메탄술폰산 등과 같은 유사한 산을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 아미노산(아르기닌 등과 같음)의 염 및 포도당산 등과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., 'Pharmaceutical Salts', Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)을 참조바람). 본 발명의 일부 특정한 화합물은 알칼리성과 산성의 관능기를 포함하여, 임의의 염기부가염 또는 산부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 통상적인 방식으로 염과 알칼리 또는 산을 접촉시키고, 다시 모체 화합물을 분리함으로써, 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식과 이의 다양한 염의 형식과 다른 점은 일부 물리적 성질이고, 예를 들면, 극성 용매에서의 용해도가 상이하다.
본문에서 사용한 '약학적으로 허용 가능한 염'은 본 발명의 화합물의 유도체에 속하고, 여기서, 산과 염을 형성하거나 또는 염기와 염을 형성하는 방식으로 상기 모체화합물을 수식한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예는 아민과 같은 염기의 무기산염 또는 유기산염; 카르복시산과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 사차 암모늄염을 포함하고, 예를 들면 무독성의 무기산 또는 유기산이 형성한 염을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산과 유기산으로부터 유도되는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기의 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-Hydroxyethanesulfonic acid), 초산, 아스코르브산(ascorbic acid), 벤젠설폰산, 안식향산, 탄산수소, 탄산, 레몬산, 에데트산(edetic acid), 에탄디설폰산(Ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(에탄 술폰산), 푸마르산(Fumaric acid), 글루코오스(glucoheptose), 글루콘산((Gluconic Acid)), 글루탐산(Glutamic acid), 글리콜산((Glycolic Acid)), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염, 히드록실(hydroxyl), 하이드록시나프탈렌(Hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 유산, 유당, 도데실술폰산(Dodecylsulfonic acid), 말레산, 사과산, 만델산, 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 질산, 수산, 파모산(파 모산), 판토텐산(　pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락투론산(polygalacturonic acid), 프로피온산, 살리실산(Salicylic acid), 스테아르산(Stearic acid), 아세트산(Acetic acid), 호박산, 아미노술폰산(aminosulfonic acid), P-아미노벤젠술폰산(P-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 타닌(tannin), 주석산과 파라톨루엔설폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유하는 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법을 통하여 합성할 수 있다. 일반적인 상황에서, 이러한 염의 제조방법은, 물 또는 유기용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 알칼리 형식의 화합물과 화학양론의 적합한 염기 또는 산을 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 에테르, 에틸아세테이트(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성 매질이 바람직하다.
염 형식을 제외하고, 본 발명에 제공한 화합물은 프로드러그(Prodrug) 형태가 더 존재한다. 본문에서 설명한 화합물의 프로드러그는 생리적 조건에서 쉽게 화학적 변화가 발생하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형식을 포함한다. 일반적으로 말하면, 용매화 형식과 비용매화 형식은 유사하므로, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체(racemate), 부분입체이성질체, 기하이성질체와 개별이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본문에서 라세미체, ambiscalemic and scalemic 또는 거울상이성질체가 순수한 화합물의 도시법은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. 1985년, 62:114-120를 참조하였다. 별도의 설명이 없는 한, 웨지(wedge) 결합과 점선 결합으로 하나의 입체중심의 절대배열을 표시한다. 본문에 따른 화합물에 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심이 함유될 경우, 별도의 규정이 없는 한, 이들은 E기하이성질체, Z기하이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정의 기하 또는 입체이성질체 형식이 존재할 수 있다. 본 발명에서 이러한 종류의 모든 화합물은 시스와 트랜스 이성질체, (-)-와 (+)-거울상이성질체, (R)-와 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 그 라세미 혼합물과 기타 혼합물을 포함하는 것으로 가정하고, 예를 들면, 거울상이성질체 또는 비거울상이성질체가 농화된 혼합물을 포함하며, 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 기타 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
키랄(chiral) 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통하여 광학활성의 (R)-와 (S)-이성질체 및 D와 L이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 어느 한 화합물의 거울상이성질체를 획득하고자 하면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 구비하는 유도 작용을 통하여 제조할 수 있고, 여기서 획득한 비거울상이성질체 혼합물을 분리하며, 라디칼의 파열을 보조하여 필요한 순수한 거울상이성질체를 제공할 수 있다. 또는, 분자에 알칼리성 관능기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들면 카르복실기)가 존재할 경우, 적합한 광학활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 기술분야의 공지된 분해방법을 통하여 부분입체이성질체를 분해하고, 그 다음 회수하여 순수한 거울상이성질체를 획득한다. 이 외에, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피(chromatography)로 완성하고, 상기 크로마토그래피는 키랄 고정상을 사용하며, 화학적 유도법과 선택적으로 결합시킨다(예를 들면, 아민으로 생성한 카르밤산염(carbamate)).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 여러 개의 원자에서 비자연비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있고, 예를 들면, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)로 표기할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소가 이룬 변환은 방사성 여부를 막론하고 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 ‘약학적으로 허용 가능한 담체'는 본 발명의 유효량 활성 물질을 발송할 수 있고 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 대하여 독성 부작용이 없는 임의의 제제 또는 담체 매질를 의미하고, 대표적인 담체는 물, 기름, 야채와 광물질, 크림베이스, 로션 매트릭스, 연고기제 등을 포함한다. 이러한 기질은 현탁제, 증점제, 경피증강제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 일부 약물 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 것이다. 담체의 기타 정보에 관하여, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있고, 당해 문헌의 내용은 인용되는 방식으로 본문에 병입된다.
용어 ‘부형제'는 통상적으로 효과적인 약물 조합물을 조제하는데에 필요한 담체, 희석제 및/또는 매체를 의미한다.
약물 또는 약리학 활성제에 있어서, 용어 ‘유효량' 또는 ‘치료 유효량'은 무독이지만 예상 효과를 달성하는 약물 또는 약제의 충분한 량을 의미한다. 본 발명 중의 경구 제형에 있어서, 조합물 중의 한 종류의 활성 물질의 ‘유효량'은 당해 조합물 중의 다른 한 종류의 활성 물질과 함께 사용할 경우에 예상 효과를 달성하는데에 필요한 사용량을 의미한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 상이하고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 의존하며, 구체적인 활성 물질에도 의존하고, 개별케이스에서 적합한 유효량은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 통상적인 실험에 의하여 결정할 수 있다.
용어 ‘활성 성분', ‘치료제', ‘활성 물질' 또는 ‘활성제'는 일종의 화학적 실체를 의미하고, 이는 타겟의 장애, 질환 또는 질병을 효과적으로 치료할 수 있다.
용어 ‘치환됨'은 특정 원자 위의 임의의 하나 또는 여러 개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 것을 의미하고, 중수소와 수소의 변이체를 포함하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환후의 화합물이 안정하면 된다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 2개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 방향기에 발생하지 않는다. 용어 ‘선택적으로 치환됨'은 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미할 수 있고, 별도의 규정이 없는 한, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의의 것일 수 있다.
임의의 변수(예를 들면 R)가 화합물의 조성 또는 구조에서 1번 이상 나타날 경우, 이의 모든 상황에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들면, 만약 하나의 라디칼이 0-2개의 R에 의해 치환될 경우, 상기 라디칼은 최고로 2개의 R에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 모든 상황에서의 R는 모두 독립적인 옵션이 있다. 이 외에, 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은 해당 조합에서 안정한 화합물을 생성할 수 있는 상황에서만 허용될 수 있다.
하나의 치환기의 결합이 하나의 고리 위의 2개의 원자와 교차연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 해당 고리 위의 임의의 원자와 서로 결합될 수 있다. 열거한 치환기에서, 그가 어느 원자를 통하여 화학 구조식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물과 연결된 것을 명확히 가리키지 않은 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통하여 서로 결합할 수 있다. 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은 해당 조합에서 안정한 화합물을 생성할 수 있는 상황에서만 허용될 수 있다.
알킬기와 헤테로알킬 원자단(흔히 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌(Heteroalkylene), 헤테로알케닐, 알키닐(Alkynyl), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐(cycloalkenyl)과 헤테로시클로알케닐(Heterocycloalkenyl)라고 불리우는 그러한 라디칼을 포함함)의 치환기는 일반적으로 ‘알킬치환기'로 불리우고, 이들은 -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2와 플루오로(C1-C4)알킬 중의 하나 또는 여러 개로부터 선택될 수 있지만, 이에 한정되지 않고, 치환기의 수량은 0~(2m'+1)이며, 그 중에서 m'은 이러한 원자단 중의 탄소 원자의 전체 수량이다. R', R", R"', R''''와 R'''''는 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 1~3개의 할로겐에 의해 치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 티오알콕시(Thioalkoxy) 라디칼 또는 아르알킬(Aralkyl)로부터 각각 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 R 라디칼을 포함할 경우, 예를 들면, 매개 R라디칼은 독립적으로 선택되고, 즉 하나 이상의 R', R", R"', R''''와 R''''' 라디칼이 존재할 때의 매개 라디칼과 같다. R'와 R"가 동일한 질소 원자 부착될 경우, 이들은 상기 질소 원자와 결합되어 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리딘일과 4-모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않은 것을 의미한다. 치환기에 관한 상기 설명에 따라, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는, 용어 ‘알킬'은 탄소 원자가 비수소 라디칼에 결합되어 구성한 라디칼을 포함하는 것으로 이해할 수 있고, 예를 들면 할로알킬(Haloalkyl)(예를 들면 -CF3, -CH2CF3)과 아실(예를 들면 -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)이다.
알킬 원자단에 따른 치환기와 유사하게, 아릴과 헤테로아릴 치환기는 일반적으로 ‘아릴 치환기'로 불리우고, -R', -OR', -NR'R", -SR', - 할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시와 플루오로(C1-C4)알킬 등으로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0 내지 방향족 고리 위의 열린 원자가의 총수 사이이고; 그 중에서 R', R", R"', R""와 R""'는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴과 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 R 라디칼을 포함할 경우, 예를 들면, 매개 R라디칼은 독립적으로 선택되고, 즉 하나 이상의 R', R", R"', R''''와 R''''' 라디칼이 존재할 때의 매개 라디칼과 같다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 위의 2개의 치환기는 통식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 그 중에서 T와 U는 -NR-, -O-, CRR'- 또는 단일 결합으로부터 독립적으로 선택되며, q는 0 내지 3이다. 대안으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 위의 2개의 치환기는 통식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 그 중에서 A과 B는 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합으로부터 독립적으로 선택되며, r는 1~4의 정수이다. 선택적으로, 이렇게 형성된 새로운 고리 위의 하나의 단일 결합은 이중 결합으로 교체될 수 있다. 대안으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 위의 2개의 치환기는 통식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 그 중에서 s와 d는 0~3의 정수로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며, X는 -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R"와 R"'는 수소와 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘할로겐 원소'와 ‘할로겐'은 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 표시한다. 이 외에, 용어 ‘할로알킬'은 모노할로알킬과 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들면, 용어 ‘할로(C1-C4)알킬'은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2Trifluoroethyl), 4-클로로부틸(4-chlorobutyl)과 3-브로모프로필(3-bromopropyl) 등등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
할로알킬의 구현예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸(Trichloromethyl), 펜타플루오로에틸과 펜타클로로에틸(Pentachloroethyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. ‘알콕시'는 산소 다리를 통하여 연결되고 특정 수량의 탄소 원자를 구비하는 상기 알킬을 대표한다. C1- 6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5와 C6의 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, N-프로폭시, 이소프로폭시, N-부톡시(N-butoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(Tert-butoxy), N-펜틸옥시(N-pentyloxy)와S-펜틸옥시(S-pentyloxy)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. ‘시클로알킬'은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 등과 같은 포화 고리기를 포함한다. 3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6과 C7시클로알킬을 포함한다. ‘알케닐'은 직쇄 또는 분지쇄 절대배열의 탄화수소 사슬을 포함하고, 그 중에서 상기 사슬 위의 임의의 안정한 위치 위에는 하나 또는 여러 개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하며, 예를 들면 비닐과 프로페닐이다.
용어 ‘할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유하는 원자단)을 표시하고, 탄소(C)와 수소(H) 이외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유하는 원자단을 포함하며, 예를 들어, 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, ‘고리'는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알케닐(Cycloalkenyl), 헤테로시클로알케닐(Heterocycloalkenyl), 아릴 또는 헤테로아릴을 포함한다. 상기 고리는 단일 고리, 연결 고리, 나사 고리, 축합 고리 또는 브릿지 고리를 포함한다. 고리 위의 원자의 수량은 통상적으로 원의 원수로 정의되고, 예를 들면, ‘5~7원 고리'는 5~7개의 원자가 둘러싸여 배열된 것을 의미한다. 별도의 규정이 없는 한, 상기 고리는 1~3개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함한다. 따라서, ‘5~7원 고리'는 페닐피리딘(phenylpyridine)과 피페리디닐 등과 같은 것을 포함하고; 다른 한 편으로, 용어 ‘5~7원 헤테로시클로알킬고리'는 피리딜과 피페리디닐을 포함하지만, 페닐을 포함하지 않는다. 용어 ‘고리'는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 그 중의 매 하나의 ‘고리'는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘헤테로 고리' 또는 ‘헤테로 고리기'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정한 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 포화 또는 불포화된 것(방향족)일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와, N, O와 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로 고리는 하나의 벤젠 고리 위에 융합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)p). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기서 R는 H 또는 본문에서 이미 정의한 기타 치환기이다). 상기 헤테로고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측기에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성한 화합물이 안정한 것일 경우, 본문에 따른 헤테로 고리는 탄소 위치 또는 질소 위치에서의 치환이 발생할 수 있다. 헤레토 고리 중의 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternization)된다. 한 바람직한 방안은, 헤테로 고리의 S 및 O 원자의 전체 수량이 1을 초과할 경우, 이런 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는 것이다. 다른 한 바람직한 방안은, 헤테로 고리의 S 및 O 원자의 전체 수량이 1을 초과하지 않는 것이다. 본문에서 사용한 용어 ‘방향족 헤테로시클릭 라디칼' 또는 ‘헤테로아릴'은 안정한 5, 6, 7원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7, 8, 9, 10원 비사이클릭 헤테로 고리기의 방향고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와, N, O와 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기서 R는 H 또는 본문에서 이미 정의한 기타 치환기이다). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)p). 주의해야 할 것은, 방향족 헤테로 고리 위의 S와 O 원자의 전체 수량은 1를 초과하지 않는다. 브릿지 고리도 헤테로 고리의 정의에 포함된다. 하나 또는 여러 개의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 서로 인접하지 않은 2개의 탄소 원자 또는 질소 원자를 연결할 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리는 하나의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 2개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 주의해야 할 것은, 하나의 브릿지는 언제나 단일 고리를 삼중 고리로 전환시킨다. 브릿지 고리에서, 고리 위의 치환기도 브릿지 위에 나타날 수 있다.
헤테로 고리 화합물의 구현예는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤조이디다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오일푸라닐(Benzothioylfuranyl), 벤조티오일페닐(Benzothioylphenyl), 벤조옥사졸릴(Benzoxazolyl), 벤조옥사졸리닐(Benzooxazolinyl), 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴(Benzotriazolyl), 벤조테트라졸릴(Benzotetrazolyl), 벤즈이속사졸릴(Benzisoxazolyl), 벤즈이소티아졸릴(Benzisothiazolyl), 벤즈이미다졸리닐(Benzimidazolinyl), 카르바졸릴(Carbazolyl), 4aH-카르바졸릴, 카보닐(Carbolinyl), 벤조디히드로피라닐(Benzodihydropyranyl), 크로네(chromene), 신놀리닐데카히드로퀴놀릴(cinnolinyl decahydroquinolyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐(Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl), 푸라닐, 푸라자닐(Furazanyl), 이미다졸리디닐(Imidazolidinyl), 이미다졸리닐(Imidazolinyl), 이미다졸릴, 1H-인다졸일(1H-indazolyl), 인돌알케닐(IndoleAlkenyl), 디히드로인돌일(Dihydroindolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사토노기(isatino group), 이소벤조푸라닐, 피란(pyran), 이소인돌릴, 이소디히드로인돌일, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시페닐(Methylenedioxyphenyl), 모르폴리닐, 나프티리디닐(Naphthyridinyl), 옥타히드로이소퀴놀릴(Octahydroisoquinolyl), 옥사디아졸릴(Oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐(Oxazolidinyl), 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥심돌릴(Oxindolyl), 피리미디닐, 페난트리틸리딘(phenanthridinyl), 페난트롤린(Phenanthrolinyl), 페나진(Phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조잔틴(Benzoxanthine), 페녹사지닐(Phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디논(Piperidinone), 4-피페리디논, 피페로닐(piperonyl), 프레테리닐(Pteridinyl), 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리독사졸(Pyridoxazole), 피리딘이미다졸(Pyridine imidazole), 피리딘티아졸(Pyridine thiazole), 피리딜, 피리미디닐, 피롤리딘일, 피롤리닐, 2H-피로릴(2H-Pyrrolyl), 피로릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐(Quinazolinyl), 퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐(4H-Quinolizinyl), 퀴녹살리닐, 퀴뉴클리닐(quinuclidinyl), 테트라히드로푸라닐(Tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀릴(Tetrahydroisoquinolyl), 테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴(Tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2,5-Thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐(Thianthrenyl), 티아졸릴, 이소티아졸릴티에닐, 티에닐, 티에노옥사졸릴(Thienooxazolyl), 티에노티아졸릴(Thienothiazolyl), 티에노이미다졸릴(Thienoimidazolyl), 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴과 잔테닐(xanthenyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한 융합 고리 또는 나사 고리 화합물을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘알킬' 또는 그 하위 개념(예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 등등)은 자체 또는 다른 치환기의 일부로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리 형상의 알킬 원자단 또는 이들의 조합을 표시하고, 완전 포화된 것이나 또는 단가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 단일 치환, 이치환 또는 삼치환된 것일 수 있고, 1가(예를 들면 메틸), 2가(예를 들면 메틸렌) 또는 다가(예를 들면 메틴)인 것일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 수량의 탄소 원자(예를 들면 C1-C10은 1 내지 10개의 탄소)를 구비한다. ‘알킬'은 지방족 알킬과 방향족 알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 알킬은 사슬 형상 또는 고리 형상을 포함하며, 알킬, 알케닐, 알키닐을 구체적으로 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 알킬은 벤젠, 나프탈렌 등과 같은 6-12원의 방향족 알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 ‘알킬'은 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 표시하고, 완전 포화, 단가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가와 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 알킬 원자단의 구현예은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, N-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸 및 n-펜틸, n-헥실, N-헵틸, N-옥틸 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬은 하나 또는 여러 개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 그 구현예는 비닐(Vinyl), 2-프로페닐, 부텐일(Butenyl), 크로틸(Crotyl), 2-이소펜테닐(2-isopentenyl), 2-(부타디에닐)(2-(butadienyl)), 2,4-펜타디에닐(2,4-pentadienyl), 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐(Ethynyl), 1-프로피닐(1-propynyl), 3-프로피닐, 3-부티닐 및 더 고급의 동족체와 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘헤테로알킬' 또는 그 하위 개념(예를 들면 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 등등)은 자체적으로 또는 다른 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄 또는 고리 형상의 알킬 원자단 또는 그 조합을 표시하고, 일정 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 조성된다. 일부 실시예에서, 용어 ‘헤테로알킬'은 자체적으로 또는 기타 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄의 알킬 원자단 또는 그 조합물을 표시하고, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 조성된다. 하나의 대표적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N과 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로 원자 B, O, N과 S는 헤테로알킬의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다(상기 알킬이 분자의 나머지 부분의 위치에 부착된 것을 포함). 구현예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3과 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 많아서 2개의 헤테로 원자는 연결될 수 있고, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3이다.
용어 ‘알콕시', ‘알킬아미노'와 ‘알킬티올'(또는 티오알콕시)은 흔히 사용하는 표현이고, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된 일부 알킬라디칼을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘시클릭히드로카르빌', ‘헤테로시클릭히드로카르빌' 또는 그 하위 개념(예를 들면 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐 등등)은 자체적으로 또는 기타 용어와 함께 고리화된 ‘알킬', ‘헤테로알킬'을 각각 표시한다. 이 외에, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릭히드로카르빌(예를 들면 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬)에 있어서, 헤테로 원자는 상기 헤테로 고리가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 구현예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 3-시클로헥세닐, 수베릴(suberyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로 고리기의 비한정적인 구현예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸란인돌-3-일(Tetrahydrofuran indole-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐과 2-피페라지닐을 포함한다.
별도의 규정이 없는 한, 용어 ‘아릴'은 다가 불포화의 방향족 알킬치환기를 표시하고, 단일 치환, 이치환 또는 삼치환된 것일 수 있으며, 이는 단일 고리 또는 멀티 고리(바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있고, 이들은 함께 융합되거나 공유 연결될 수 있다. 용어 ‘헤테로아릴'은 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴(또는 고리)를 의미한다. 하나의 대표적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O과 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴은 헤테로 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비한정적인 실시예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피로릴, 2-피로릴, 3-피로릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤조이디다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴과 6-퀴놀릴을 포함한다. 임의의 아릴과 헤테로아릴고리계의 상기 치환기는 하기에 따른 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
설명의 편의상, 아릴과 기타 용어를 함께 사용할 경우(예를 들면 아릴옥시, 아릴티오(arylthio), 아르알킬), 상기와 같은 정의의 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서, 용어 ‘아르알킬'은 아릴이 알킬에 부착된 일부 원자단(예를 들면 벤질, 페닐에틸(Phenylethyl), 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 탄소 원자(예를 들면 메틸렌)가 산소 원자와 같은 원자에 이미 치환된 일부 알킬을 포함하며, 예를 들면 페녹시메틸(Phenoxymethyl), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필 등을 포함한다.
용어 ‘이탈기'는 다른 종류의 관능기 또는 원자에 의해 치환반응(예를 들면 친핵성 치환반응)으로 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플루오로메탄술포네이트(Trifluoromethanesulfonate); 클로로, 브롬, 요오드; 메탄설포네이트(Methanesulfonate), 토실레이트(Tosylate), P-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(P-toluenesulfonate) 등과 같은 설포네이트기; 아세톡시(Acetoxy), 트리플루오로아세톡시(Trifluoroacetoxy)와 같은 아실옥시(Acyloxy) 등등을 포함한다.
용어 ‘보호기'는 ‘아미노 보호기', ‘히드록시 보호기' 또는 ‘메르갑토 보호기'를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 ‘아미노 보호기'는 아미노기의 질소 위치에서의 부반응을 방지하는 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 알카노일(예를 들면 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸) 등과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)와 같은 알콕시카보닐; 벤질옥시카보닐(Benzyloxycarbonyl, Cbz)과 9-플루오레닐메톡시카보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl, Fmoc)과 같은 아릴메톡시카보닐(Arylmethoxycarbonyl); 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl)과 같은 아릴메틸(Aryl methyl); 트리메틸실릴(TMS)과 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴(Silyl) 등등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어‘히드록시 보호기'는 히드록시 부반응을 방지하는 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는, 메틸, 에틸, tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예를 들면 아세틸)과 같은 아실; 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 디페닐메틸(DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지한 다양한 합성방법을 통하여 제조할 수 있고, 하기에서 설명한 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학적 합성방법의 조합으로 형성한 실시형태 및 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지한 균등의 대체형태를 포함하며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용매는 시중에서 구매할 수 있다.
본 발명에서 하기와 같은 약어를 사용한다: aq는 물을 대표하고; HATU는 2(-7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(2(-7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)을 대표하고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; eq는 당량, 등량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(Carbonyl diimidazole)을 대표하며; DCM는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유 에테르를 대표하며; DIAD는 아조디카르복실산디이소프로필에스테르(Azodicarboxylic acid diisopropyl ester)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)를 포함하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐을 대표하고, 일종의 아민 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐이고 일종의 아민 보호기이며; HOAc는 초산을 대표하고; NaCNBH3은 나트륨시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)이며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤이 지난 것을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란을 대표하며; Boc2O는 디-t-부틸디카보네이트(Di-t-butyl dicarbonate)를 대표하고; TFA는 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate)를 대표하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하고; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하며; CS2는 이황화탄소를 대표하고; TsOH는 파라톨루엔설폰산을 대표하며; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하고; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하며; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오라이드(Tetrabutylammonium fluoride)를 대표하고; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하며; mp는 용점을 대표하고; TMSCF3은 (트리플루오로메틸)트리메틸실란((Trifluoromethyl)trimethylsilane)을 대표하며; TCDI는 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(1,1'-thiocarbonyldiimidazole)을 대표하고; Py는 피리딘을 대표하며; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)을 대표하고; DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)을 대표하며; MsCl는 메틸술포닐클로라이드(Methylsulfonyl chloride)를 대표하고; TosMIC는 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(P-toluenesulfonylmethylisocyanide)를 대표하며; TBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트라플루오로붕산(O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroboric acid)을 대표하고; MW는 마이크로웨이브반응을 대표하며; DAST는 디에틸아미노설포트리플루오라이드(diethylaminosulfurtrifluoride)를 대표하고; DMA-DMA는 N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈(N,N-dimethylacetamide dimethyl acetal)을 대표하며; LAH는 알루미늄리튬수소(Aluminum lithium hydrogen)를 대표하고; PhIO는 요오도소벤젠(iodosobenzene)을 대표하며; DCE는 디클로로에탄(Dichloroethane)을 대표하고; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)을 대표하며; NMO는 N-메틸모르폴린산화물(N-methyl morpholine oxide)을 대표한다.
화합물은 수공적으로 또는 ChemDraw®소프트웨어를 거쳐 명명하고, 시중에서 판매하는 화합물은 공급업체 목록의 명칭을 사용한다.
본 발명의 화합물은 하기 공정을 통하여 제조할 수 있다:
공정A
Figure 112017085493315-pct00060
공정A1
Figure 112017085493315-pct00061
공정A2
Figure 112017085493315-pct00062
공정A3
Figure 112017085493315-pct00063
공정A4
Figure 112017085493315-pct00064
공정A5
Figure 112017085493315-pct00065
공정B
Figure 112017085493315-pct00066
공정B1
Figure 112017085493315-pct00067
공정B2
Figure 112017085493315-pct00068
공정B3
Figure 112017085493315-pct00069
공정B4
Figure 112017085493315-pct00070
공정B5
Figure 112017085493315-pct00071
공정B6
Figure 112017085493315-pct00072
공정B7
Figure 112017085493315-pct00073
공정B8
Figure 112017085493315-pct00074
공정B9
Figure 112017085493315-pct00075
공정B10
Figure 112017085493315-pct00076
공정B11
Figure 112017085493315-pct00077
공정B12
Figure 112017085493315-pct00078
공정B13
Figure 112017085493315-pct00079
공정B14
Figure 112017085493315-pct00080
공정B15
Figure 112017085493315-pct00081
공정B16
Figure 112017085493315-pct00082
공정B17
Figure 112017085493315-pct00083
공정B18
Figure 112017085493315-pct00084
공정B19
Figure 112017085493315-pct00085
공정B20
Figure 112017085493315-pct00086
빈포세틴에 대한 구조 변환을 통하여, 생체 외 및 생체 내의 약효 모델의 선별을 거쳐, 본 발명은 뇌졸중에 대한 치료 작용이 빈포세틴보다 현저히 우월하고, 경구 생체 이용률이 더 높은 화합물을 찾았다.
본 발명을 더 상세하게 설명하기 위하여, 하기의 구현예를 제공하지만, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다.
공정A
Figure 112017085493315-pct00087
실시예1
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-yl)-2,2,2-trifluoroethanol)
Figure 112017085493315-pct00088
실시예1A
((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)메탄올(((41S,13aS)-13a-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-Yl)methanol)
Figure 112017085493315-pct00089
0-5℃에서 빈포세틴(10g, 28.6mmol)이 테트라히드로푸란(400ml)에 용해된 용액에 알루미늄리튬수소(3.2g, 85.7mmol)를 분기별로 넣고, 반응 혼합물을 실온 및 질소 기체의 보호 하에서 30분 교반한다. 반응이 완료된 후, 5ml의 물로 반응을 소광시키고, 반응 혼합물에 4ml의 2M수산화나트륨 용액과 4ml의 물을 다시 넣으며, 고체를 여과하고, 여과액을 농축한 후 물을 넣을 넣으며 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 건조 및 농축하여 목표 화합물(백색 고체, 7.8g, 수율: 89%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.98 (t, J = 7.53 Hz, 3 H), 1.08 - 1.17 (m, 1 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.51 (ddd, J = 16.00, 4.96, 1.88 Hz, 1 H), 2.62 - 2.76 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 4.61 (d, J = 13.30 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 13.30 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 (td, J = 7.72, 1.38 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.53 Hz, 1 H).
실시예1B
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-메탄알(((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-methanal)
Figure 112017085493315-pct00090
((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)메탄올(1.8g, 5.84mmol)이 디클로로메탄(20ml)에 용해된 용액에 활성 이산화망간(5.07g, 58.4mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 가열하여 하룻밤 교반한다. 여과하고, 여과액을 농축하며, 석유 에테르/에틸아세테이트가 10/1인 혼합 용액을 용출액으로 사용하여 잔여물을 칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(무색 유상물, 1.2g, 수율: 67.1%)을 얻는다.
실시예1C
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥산-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-yl-2,2,2,-trifluoroethanol)
Figure 112017085493315-pct00091
0℃에서 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-메탄알(200mg, 0.652mmol)이 무수 테트라히드로푸란(5ml)에 용해된 용액에 플로오르화세슘(148.73mg, 0.979mmol)과 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(139.2mg, 0.979mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드(Tetrabutylammonium fluoride)(248mg)를 넣으며, 실온에서 1시간 교반한 후 농축하고, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 40.8%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13~7.17 (m, 1H), 7.05~7.09 (m, 1H), 5.54~5.61 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.24~3.28 (m, 2H), 2.96~2.98 (m, 1H), 2.53~2.67 (m, 3H), 1.75~1.98 (m, 1H), 1.70~1.74 (m, 2H), 1.44~1.51 (m, 2H), 0.99~1.08 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
공정A1
Figure 112017085493315-pct00092
실시예2
(41S,13aS,Z)-13a-에틸-N-메톡시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-이소시아나토시안화물((41S,13aS,Z)-13a-ethyl-N-methoxyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-Isocyanato cyanide)
Figure 112017085493315-pct00093
실시예2A
Figure 112017085493315-pct00094
((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)메틸메탄설포네이트(((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)methylmethanesulfonate)
0-5℃의 온도 및 질소 기체의 보호 하에서 ((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)메탄올(3.8g, 12.3mmol)이 테트라히드로푸란(80ml)에 용해된 용액에 트리에틸아민(triethylamine)(1.9g, 18.5mmol)과 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(1.1ml, 14.8mmol)를 순차적으로 넣고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시켜 1시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 염화암모늄 용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출액을 건조 및 농축하여 목표 화합물(황색 고체, 5g, 조품, 다음 단계에 직접 사용함)을 얻는다.
실시예2B
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)아세토니트릴(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)acetonitrile)
Figure 112017085493315-pct00095
이전 단계의 조품(5g, 12.9mmol)을 디메틸술폭시드(40ml)에 용해시킨 후, 시안화나트륨(3.2g, 64.8mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응이 완료된 후 혼합물을 150ml의 물에 넣고, 석출된 고체를 여과하며 건조시켜 목표 화합물(황색 고체, 3.6g, 수율: 88%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.94 - 1.02 (m, 4 H), 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 2.03 (dq, J = 14.62, 7.51 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.48 - 2.62 (m, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.11 (d, J = 15.06 Hz, 1 H), 3.20 - 3.36 (m, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 5.62 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예2C
(41S,13aS,Z)-13a-에틸-N-메톡시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-이소시아나토 시안화물
Figure 112017085493315-pct00096
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)아세토니트릴(300mg, 0.95mmol)이 테트라히드로푸란(20ml)에 용해된 용액에 이소아밀니트라이트(isoamyl nitrite)(332mg, 0.95mmol)와 칼륨tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)(424mg, 3.8mmol)를 순차적으로 넣고, 반응 혼합물을 실온 및 질소 기체의 보호 하에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 요오드화 칼륨(538mg, 3.8mmol)을 넣고, 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 건조시킨 후 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 29%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.07 - 1.30 (m, 4 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 3 H), 2.90 - 3.20 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.84 (m, 2 H), 4.22 (s, 3 H), 4.72 (br. s., 1 H), 5.75 (s, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H).
공정A2
Figure 112017085493315-pct00097
실시예3
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(1H-이미다졸-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(1H-imidazol-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00098
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-메탄알(300mg, 0.97mmol)이 무수 에탄올(5ml)에 용해된 용액에 글리옥살(Glyoxal)(568mg, 0.97mmol)과 암모니아수(343mg, 9.79mmol)를 각각 넣고, 반응 혼합물을 가열하여 3일 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(50mg, 수율: 14.8%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 7.75 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14~7.24 (m, 2H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.86~3.96 (m, 2H), 3.35~3.38 (m, 2H), 3.16~3.27 (m, 2H), 1.96~2.04 (m, 3H), 1.79~1.87 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.12 (t, J = 9.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1)
공정A3
Figure 112017085493315-pct00099
실시예4
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)옥사졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)oxazole)
Figure 112017085493315-pct00100
실온에서 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-메탄알(500mg, 1.63mmol)이 메탄올(6ml)에 용해된 용액에 나트륨메톡시드(Sodium methoxide)(450mg, 8.15mmol)와 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(390mg, 2mmol)를 순차적으로 넣고, 반응 혼합물을 하룻밤 환류시킨다. 냉각된 후 혼합물을 농축하고, 잔여물을 탄산수소나트륨 용액으로 처리하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하며, 여과액을 농축하고, 조품을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(200mg, 수율: 35.6%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm 8.58 (s, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 7.09 - 6.85 (m, 2H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 3H), 2.94 (br. s., 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.59 (br. s., 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.38 (br. s., 1H), 0.97 - 0.85 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1)
공정A4
Figure 112017085493315-pct00101
실시예5
(E)-3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)아크릴산((E)-3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)acrylic acid)
Figure 112017085493315-pct00102
얼음물 배스(ice-water bath)로 트리에틸포스포노아세테이트(triethyl phosphonoacetate)(293mg, 1.3mmol)가 2ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 수소화나트륨(60%, 80mg, 2mmol)을 넣으며, 대략 반시간 후에 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-메탄알(200mg, 0.65mmol)이 2ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 넣고, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 승온시켜 하룻밤 교반한다. TLC로 반응 종료를 측정한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 2ml의 디메틸술폭시드에 용해시킨 후 분취용 고성능액체크로마토그래피로 분리하여 목표 화합물(17mg, 수율: 7.56%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.71-7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28-7.13 (m, 2H), 6.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.09 (br. s., 6H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 349 (M+1)
실시예6
(E)-에틸-3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일아크릴레이트((E)-ethyl-3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)acrylate)
Figure 112017085493315-pct00103
(E)-3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)아크릴산(200mg, 0.573mmol)이 5ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액에 탄산칼륨(158mg, 1.14mmol)과 요오드에탄(iodoethane)(88mg, 0.57mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC로 반응 종료를 측정한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 2ml의 디메틸술폭시드에 용해시킨 후 분취용 고성능액체크로마토그래피로 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 2H), 7.15 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.08-2.79 (m, 2H), 2.55-2.32 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.46-1.22 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.77 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
공정A5
Figure 112017085493315-pct00104
실시예7
(E)-3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)아크릴아미드((E)-3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)acrylamide)
Figure 112017085493315-pct00105
(E)-3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)아크릴산(200mg, 0.57mmol), 염화암모늄(36mg, 0.688mmol)과 5ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 트리에틸아민(69mg, 0.68mmol)과 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluophosphate)(217mg, 0.57mmol)를 각각 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 60℃까지 승온하여 하룻밤 지낸다. TLC로 반응 종료를 측정한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 2ml의 디메틸술폭시드에 용해시킨 후 분취용 고성능액체크로마토그래피로 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 12.7 Hz, 2H), 7.25-6.99 (m, 2H), 6.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.72-2.49 (m, 3H), 2.04-1.64 (m, 3H), 1.57-1.36 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1)
공정B
Figure 112017085493315-pct00106
실시예8
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(4-메틸피리민딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(4-methylpyrimidin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00107
실시예8A
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-carboxylic acid)
Figure 112017085493315-pct00108
80℃에서, 수산화나트륨(137mg, 3.43mmol)과 무수 디옥산(Dioxane)(14ml)의 혼합물에 빈포세틴(1g, 2.86mmol)을 넣고, 혼합물을 상기 온도에서 계속하여 2시간 반응시킨다. TLC로 빈포세틴 반응 종료를 측정하고, 혼합물을 농축하며, 물을 넣어 다시 용해시키고, 용액을 2M의 염산으로 pH가 3이 되도록 조절하며, 디클로로메탄/이소프로판올이 10/1인 혼합 용매로 추출하고, 추출액을 건조 및 농축하여 목표 화합물(다음 단계의 반응에 직접 사용함, 900mg, 수율98%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 323 (M+1)
실시예8B
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(4-메틸피리민딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘
Figure 112017085493315-pct00109
마이크로 웨이브 튜브에 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(300mg, 0.93mmol), 2-클로로-4-메틸피리미딘(2-chloro-4-methylpyrimidine)(180mg, 1.396mmol), 탄산세슘(cesium carbonate)(363mg, 1.117mmol)과 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline)(8.4mg, 0.047mmol)을 넣고, N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)(3ml)으로 균일하게 혼합한 후, 질소 기체로 3번 치환하며, 요오드화 구리(8.9mg, 0.047mmol)와 팔라듐(II)아세틸아세토네이트(Palladium (II) acetylacetonate)(14mg, 0.047mmol)를 다시 넣고, 밀봉한 후 마이크로웨이브로 170℃까지 가열하여 30분 반응시킨다. 반응 혼합물을 20ml의 물에 넣고, 여과하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 필터 케이크를 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 29%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.36 (dt, J = 3.1, 13.7 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1)
실시예9
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(6-methylpyridazin-3-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00110
상기 실시예의 방법은 실시예8B와 같다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.36 (dt, J = 3.3, 13.8 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1)
실시예10
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(6-메틸피라진-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(6-methylpyrazin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00111
상기 실시예의 방법은 실시예8B와 같다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1)
실시예11
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(피리딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(pyridin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00112
상기 실시예의 방법은 실시예8B와 같다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 3H), 1.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1)
실시예12
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(6-methylpyridin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00113
상기 실시예의 방법은 실시예8B와 같다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.16 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1)
실시예13
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(3-메틸피리딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(3-methylpyridin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00114
상기 실시예의 방법은 실시예8B와 같다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.5 Hz, 0.67H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.73 (d, J = 8.3 Hz, 0.33H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1)
실시예14
(41S,13aS)-12-(5,6-디메틸피라진-2-일)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-12-(5,6-dimethylpyrazin-2-yl)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00115
상기 실시예의 방법은 실시예8B와 같다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.39 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 385 (M+1)
공정B1
Figure 112017085493315-pct00116
실시예15
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,3,4-옥사디아졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,3,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00117
실시예15A
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-히드라지드((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-hydrazide)
Figure 112017085493315-pct00118
0℃에서, (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(1.8g, 5.58mmol)과 DMF(1ml)가 클로로포름(15ml)에 용해된 용액에 염화티오닐(20ml)을 떨궈 넣고, 넣은 후 반응 체계를 환류시키면서 가열하며 3 시간 동안 유지시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 25%의 히드라진 수화물(1.4g, 27.9mmol)에 넣으며, 다시 2시간 교반한다. 혼합물에 물을 넣어 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 목표 화합물(황색 고체, 1.7g, 수율: 89%)을 얻는다.
실시예15B
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure 112017085493315-pct00119
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-히드라지드(400mg, 1.2mmol)와 오르토포름산트리메틸(Trimethyl orthoformate)(5ml)의 혼합물을 마이크로웨이브로 160℃까지 가열하여 반시간 반응시키고, 농축하여 건조시킨 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(50mg, 수율: 12%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.02 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.17 (td, J = 13.55, 3.51 Hz, 1 H), 1.26 (s, 1 H), 1.45 (d, J = 13.05 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.54 (d, J = 16.31, 3.26 Hz, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 2 H), 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 4.25 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1)
실시예16
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-yl)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one)
Figure 112017085493315-pct00120
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-히드라지드(170mg, 0.5mmol)가 디옥산(7ml)에 용해된 용액에 카르보닐디이미다졸(98mg, 0.6mmol)을 넣고, 혼합물을 가열하여 45분 환류시키며, 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(42mg, 수율: 23%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.90 (t, J = 7.21 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 13.69 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 13.69 Hz, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 4 H), 2.11 (s, 1 H), 2.56 (t, J = 11.00 Hz, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.76 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 3.23 (d, J = 6.36 Hz, 2 H), 4.37 (br. s., 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.67 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1)
실시예17
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00121
50ml의 둥근바닥 플라스크에 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-히드라지드(500mg, 1.5mmol), 트리에틸오르소아세테이트(triethyl orthoacetate)(487mg, 3mmol)와 초산(5ml)을 넣고, 반응 혼합물을 약 30분 환류시킨다. LC-MS로 반응 종료를 측정한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 2ml의 디메틸술폭시드에 용해시킨 후 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 분리하여 목표 화합물(200mg, 수율: 31.1%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.12 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.89-2.12 (m, 3H), 2.56-2.74 (m, 5H), 3.08-3.29 (m, 3H), 3.84 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.1 -7.28 (m, 2H), 7.55-7.68 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 363 (M+1)
공정B2
Figure 112017085493315-pct00122
실시예18
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one)
Figure 112017085493315-pct00123
실시예18A
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-amide)
Figure 112017085493315-pct00124
0℃에서, (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(4g, 12.4mmol)과 DMF(0.1ml)가 클로로포름(40ml)에 용해된 용액에 염화티오닐(5ml)을 떨궈 넣고, 반응 체계를 환류시키면서 가열하고 3 시간 동안 유지시키며, 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 25%의 암모니아수(40ml)에 넣고, 다시 2시간 교반한다. 혼합물에 물을 넣어 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 목표 화합물(황색 고체, 3.8g, 수율: 95%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09~7.15 (m, 2H), 5.91~6.10 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.32~3.41 (m, 1H), 3.19~3.31 (m, 1H), 2.89~3.09 (m, 1H), 2.58~2.68 (m, 2H), 2.44~2.55 (m, 1H), 1.84~1.96 (m, 3H), 1.65~1.77 (m, 1H), 1.47~1.50 (m, 1H), 1.39~1.42 (m, 1H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 322 (M+1)
실시예18B
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-니트릴((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-nitrile)
Figure 112017085493315-pct00125
0℃에서, (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미드(3.8g, 11.8mmol)가 클로로포름(50ml)에 용해된 용액에 옥시염화인(phosphorus oxychloride)을 떨궈 넣고, 혼합물을 가열하여 4시간 환류시킨 후 실온까지 냉각시키며, 얼음물에 넣고 40%의 수산화나트륨 용액으로 중성까지 조절한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하며, 합병된 유기층을 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 및 농축하고, 이소프로판올/물이 1/1인 혼합 용매로 조품을 재결정시켜 목표 화합물(황색 고체, 2.0g, 수율: 56%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17~7.21 (m, 1H), 7.10~7.13 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.27~3.32 (m, 1H), 3.14~3.23 (m, 1H), 2.91~2.98 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.42~2.47 (m, 1H), 1.87~1.99 (m, 1H), 1.70~1.81 (m, 2H), 1.39~1.48 (m, 2H), 1.01~1.09 (m, 1H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 304 (M+1)
실시예18C
(41S,13aS,Z)-13a-에틸-N'-히드록시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미딘((41S,13aS,Z)-13a-ethyl-N'-hydroxyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-amidine)
Figure 112017085493315-pct00126
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-니트릴(300mg, 1mmol)이 메탄올(8ml)에 용해된 용액에 염산히드록실아민(hydrochloride hydroxylamine)(350mg, 5mmol)과 디이소프로필에틸아민(323mg, 2.5mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 염산히드록실아민(175mg, 2.5mmol)을 다시 넣으며, 5시간 다시 교반하고, 염산히드록실아민(175mg, 2.5mmol)을 다시 넣으며, 최종으로 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 소량의 물을 넣고, 여과하며, 고체를 에틸아세테이트로 세척한 후, 메탄올에 용해시키고, 용매를 증류 제거하여 순수한 목표 화합물(백색 고체, 300mg, 수율: 89%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.10 (t, J = 7.39 Hz, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 1.73 (d, J = 11.69 Hz, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 2 H), 1.98 (dt, J = 14.55, 7.28 Hz, 2 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 3.21 - 3.26 (m, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 5.49 (s, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 7.28 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.38 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.72 Hz, 1 H).
실시예18D
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
Figure 112017085493315-pct00127
(41S,13aS,Z)-13a-에틸-N'-히드록시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미딘(200mg, 0.6mmol)이 디옥산(10ml)에 용해된 용액에 카르보닐디이미다졸(482mg, 3.0mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 가열하여 45분 환류시키며, 용매를 증류 건조시킨 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 순수한 목표 화합물(127mg, 수율: 58%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.00 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.72 (d, J = 15.06 Hz, 2 H), 1.92 (s, 4 H), 3.06 (s, 3 H), 3.26 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1)
실시예19
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-티아디아졸-5(4H)-온(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-thiadiazol-5(4H)-one)
Figure 112017085493315-pct00128
(41S,13aS,Z)-13a-에틸-N'-히드록시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미딘(200mg, 0.6mmol)과 티오카보닐디이미다졸이 테트라히드로푸란(15ml)에 용해된 용액을 60℃까지 가열하여 1.5시간 교반한다. 반응액을 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(69mg, 수율: 31%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.02 (br. s., 3 H), 1.14 - 1.31 (m, 2 H), 1.58 (d, J = 14.11 Hz, 1 H), 1.72 (d, J = 13.45 Hz, 1 H), 2.03 (br. s., 1 H), 2.90 (d, J = 11.03 Hz, 2 H), 3.14 (br. s., 2 H), 3.47 (d, J = 2.43 Hz, 1 H), 3.56 (br. s., 1 H), 4.85 (br. s., 1 H), 5.77 (br. s., 1 H), 6.81 (br. s., 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 7.41 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
실시예20
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00129
50ml의 둥근바닥 플라스크에 (41S,13aS,Z)-13a-에틸-N'-히드록시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미딘(150mg, 0.45mmol), 무수 아세트산(136.6mg, 0.134mmol)과 초산(10ml)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 110℃에서 약 1시간 교반한다. 농축한 후 잔여물을 1ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 분리하여 목표 화합물(17mg, 수율: 10.7%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 361 (M+1)
실시예21
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-trifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00130
0℃에서,(41S,13aS,Z)-13a-에틸-N'-히드록시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미딘(700mg, 2.083mmol)이 테트라히드로푸란(20ml)에 용해된 용액에 피리딘(822.92mg, 10.417mmol)과 무수 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic anhydride)(2177.08mg, 10.417mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 10℃에서 약 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고, 잔여물에 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(400mg, 수율: 46.4%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δppm 7.63-7.59 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.32-3.16 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 1H), 1.13-1.11 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1)
실시예22
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00131
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(300mg, 0.725mmol)이 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 용액에 염산히드록실아민(150mg, 2.174mmol)과 칼륨tert-부톡시드(243.93mg, 2.174mmol)를 각각 넣고, 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 교반한다. 여과하고, 여과액에 칼륨tert-부톡시드(150.62mg, 1.342mmol)를 다시 넣으며, 혼합물을 100℃까지 승온시켜 1시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 넣어 희석시키며, 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 합병된 추출액을 염수로 세척하며, 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(30mg, 수율: 10%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δppm 7.65-7.63 (m, 1H), 7.27-7.21 ( m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.33-1.17 (m,1H), 1.15-1.14 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1)
공정B3
Figure 112017085493315-pct00132
실시예23
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00133
디이소프로필에틸아민(288mg, 2.23mmol), 테트라히드로피란-4-카르복실산(tetrahydropyran-4- carboxylic acid)(116mg, 0.89mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(340mg, 1.78mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(120mg, 0.89mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물을 15℃에서 1시간 교반한 후, (41S,13aS,Z)-13a-에틸-N'-히드록시-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아미딘(250mg, 0.74mmol)을 넣고, 혼합물을 16시간 계속 교반하며, 반응 혼합물을 디클로로메탄/메탄올이 10/1인 혼합액으로 추출하고, 추출액을 농축하며, 분취용 박층크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올이 10/1인 혼합액을 전개 용매로 사용함)를 통하여 잔여물을 분리하여 중간체 아미드(백색 고체, 205mg, 수율: 62%)를 얻는다. 상기 중간체 아미드(205mg, 0.45mmol)를 톨루엔(toluene)(15ml)에 용해한 후, 칼륨tert-부톡시드(167mg, 1.49mmol)를 넣고, 상기 혼합물을 가열하여 환류시키며 하룻밤 교반한다. 15℃까지 냉각시키고, 혼합물을 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(70mg, 수율: 36%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δppm 12.00 (br. s., 1 H), 7.66-8.09 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.17 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.85-5.98 (m, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.06 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.74-3.87 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.26-3.36 (m, 1 H), 3.01-3.22 (m, 3 H), 1.94-2.15 (m, 7 H), 1.63-1.81 (m, 2 H), 1.25-1.39 (m, 1 H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
실시예24
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-(pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00134
상기 실시예의 제조방법은 실시예23과 같다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δppm 11.54 (br. s., 1H), 9.00 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.43-7.57 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 3.71-3.89 (m, 2 H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.03-3.21 (m, 3 H), 1.90-2.13 (m, 3 H), 1.64-1.81 (m, 2 H), 1.27-1.40 (m, 1 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1)
실시예25
2-(3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올(2-(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-ol)
Figure 112017085493315-pct00135
상기 실시예의 제조방법은 실시예23과 같다.
1H NMR (MeOD, 400MHz) δppm 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97-7.15 (m, 2 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 3.03-3.15 (m, 1 H), 2.53-2.77 (m, 3 H), 1.87-2.05 (m, 2 H), 1.69-1.83 (m, 7 H), 1.49-1.66 (m, 2 H), 1.10-1.20 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 405 (M+1)
실시예26
tert-부틸-4-(3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl-4-(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure 112017085493315-pct00136
상기 실시예의 제조방법은 실시예23과 같다.
1H NMR (MeOD, 400MHz) δppm 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95-7.13 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.32 (br. s., 1 H), 4.07-4.14 (m, 2 H), 3.35-3.45 (m, 2 H), 3.07 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.57-2.75 (m, 3 H), 2.15 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 1.72-2.01 (m, 5 H), 1.63 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.01-1.19 (m, 4 H).
LCMS (ESI) m/z: 530 (M+1)
실시예27
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-(4-플루오로벤젠)-1,2,4-옥사디아졸(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-(4-fluorobenzene)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00137
상기 실시예의 제조방법은 실시예23과 같다.
1H NMR (MeOD, 400MHz) δppm 8.24 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2 H), 7.28-7.50 (m, 3 H), 6.93-7.11 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 3.39 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.04-3.14 (m, 1 H), 2.61-2.79 (m, 3 H), 1.89-2.01 (m, 2 H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.16 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1)
실시예28
3-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-(thiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00138
상기 실시예의 제조방법은 실시예23과 같다.
1H NMR (MeOD, 400MHz,) δppm 8.06 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.98-7.11 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.34 (br. s., 1 H), 3.03-3.18 (m, 1 H), 2.56-2.77 (m, 3 H), 1.87-2.08 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.11-1.21 (m, 1 H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 429 (M+1)
공정B4
Figure 112017085493315-pct00139
실시예29
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00140
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(14g, 43.4mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(300mg, 2.17mmol)과 트리에틸아민(31ml, 217mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(200ml)에 용해된 용액에 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄테트라플루오로붕산(14.6g, 45.6mmol)과 N-히드록시아세트아미딘염산염(N-hydroxyacetamidine hydrochloride)(5.28g, 47.8mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하며, 염수를 넣어 여과하고, 여과액에 물을 넣어 희석시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 저비점의 용매를 증류 제거하며, 잔류된 조품의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 직접 마이크로웨이브로 160℃까지 가열하여 50분 반응시킨다. 알칼리성 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(4.0g, 수율: 25%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.65~2.63 (m, 2H), 2.55~2.51 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.97~1.92 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.11-1.10 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 361 (M+1)
실시예30
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00141
상기 실시예의 제조방법은 실시예29와 같다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm 8.19-8.13 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 4 H) , 7.17- 7.04 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) , 6.19 (s, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.43 - 3.25 (m, 2 H) , 3.13 - 3.00 (m, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 2 H), 2.55 (dd, J = 16.21, 2.98 Hz, 1 H), 2.06-1.87 (m, 3 H) , 1.85 - 1.68 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 13.45 Hz, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.17 (td, J = 13.67, 3.53 Hz, 1 H) , 1.04 (t, J = 7.50 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 423 (M+1)
실시예31
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-(pyridin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00142
상기 실시예의 제조방법은 실시예29와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.83 (d, J = 4.02 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 6.02 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 3.62 (br. s., 1 H), 3.22 -3.06 (m, 2 H), 2.89 (d, J = 11.04 Hz, 2 H), 2.03 (td, J = 14.68, 6.78 Hz, 2 H), 1.75 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.62 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1)
실시예32
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-(4-플루오로벤젠)-1,2,4-옥사디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00143
상기 실시예의 제조방법은 실시예29와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.16 (d, J = 8.71, 5.40 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 7.50 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.26 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 2.67 (d, J = 6.39 Hz, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 13.67 Hz, 2 H), 1.46 (d, J = 13.23 Hz, 1 H), 1.10 - 1.26 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 7.39 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 440 (M+1)
실시예33
3-에틸-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-ethyl-5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)- 1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00144
상기 실시예의 제조방법은 실시예29와 같다.
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δppm 7.61-7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.75-6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.05 (s,1 H), 3.80 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.14-1.10 ( m, 3H).
실시예34
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00145
상기 실시예의 제조방법은 실시예29와 같다.
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δppm 7.63-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.74-6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 5H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 6H), 1.32-1.30 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 3H).
실시예35
3-시클로프로필-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-Cyclopropyl-5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00146
상기 실시예의 제조방법은 실시예29와 같다.
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δppm 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 3.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 0.78 (m, 9H).
LCMS (ESI) m/z: 387 (M+1)
공정B5
Figure 112017085493315-pct00147
실시예36
3-(디플루오로메틸)-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-Difluoromethyl-5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazole
Figure 112017085493315-pct00148
실시예36A
2,2-디에톡시-N'-히드록시아세트아미딘(2,2-Diethoxy-N'-hydroxyacetamidine)
Figure 112017085493315-pct00149
0℃에서, 염산히드록실아민(2.674g, 38.76mmol)과 나트륨메톡시드(2.093g, 38.76mmol)를 메탄올(20ml)의 혼합물에서 반시간 교반하고, 25℃까지 승온시켜 반시간 다시 교반하며, 디에톡시아세토니트릴(1g, 7.752mmol)을 넣고, 혼합물을 40℃까지 승온시켜 하룻밤 교반한다. 용매를 감압 농축하여 제거한 후, 잔여물에 물을 넣어 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출(3×20ml)하며, 추출액을 합병한 후 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 목표 화합물인 조품(무색 유상물, 900mg, 수율: 71.6%)을 얻는다.
실시예36B
(41S,13aS)-N-(-2,2-디에톡시-1-(옥시이미노)에틸)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-N-(2,2-diethoxy-1-(oximino)ethyl)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12- formamide)
Figure 112017085493315-pct00150
2,2-디에톡시-N'-히드록시아세트아미딘(600mg, 3.529mmol)이 테트라히드로푸란(20ml)에 용해된 용액에 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-아실클로라이드(1g, 2.941mmol, 실시예21A의 방법으로 제조하고, 과량의 염화티오닐을 증발 제거함)를 넣고, 반응이 완료된 후, 저비점 성분을 증발 제거하여 목표 화합물인 조품(황색 고체, 1.6g, 수율: 100%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 467 (M+1)
실시예36C
3-(디에톡시메틸)-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-diethoxymethyl-5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazole)
Figure 112017085493315-pct00151
(41S,13aS)-N-(-2,2-디에톡시-1-(옥시이미노)에틸)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(1.2g, 2.79mmol)와 칼륨tert-부톡시드(469mg, 4.185mmol)를 N,N-디메틸포름아미드에 넣은 혼합물을 110℃에서 2시간 가열하고, 냉각된 후 20ml의 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출(3×50ml)하고, 합병된 추출을 액염수로 세척하며, 진공 농축하여 목표 화합물인 조품(황색 고체, 900mg, 수율: 71.9%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1)
실시예36D
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-메탄알(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazole-3- methanal)
Figure 112017085493315-pct00152
염산(1.613g, 44.2mmol)과 물(0.8g, 44.2mmol)에 3-(디에톡시메틸)-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸(200mg, 0.446mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 가열하여 1시간 환류시키며, LC-MS로 반응 종료를 측정한 후, 혼합물을 물에 천천히 넣고, 다시 에틸아세테이트로 추출(3×20ml)하며, 합병된 추출액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 농축하여 목표 화합물인 조품(황색 고체, 100mg, 수율: 59.9%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 393 (M+1)
실시예36E
3-(디플루오로메틸)-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure 112017085493315-pct00153
0℃ 및 질소 기체의 보호 하에서 5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-메탄알(100mg, 0.267mmol)이 무수 디클로로메탄(10ml)에 용해된 용액에 디에틸아미노설포트리플루오라이드(644.72mg, 1.070mmol)를 넣고, 넣은 후 15℃까지 승온시켜 10시간 교반한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 넣고, 디클로로메탄으로 추출(3×15ml)하며, 합병된 추출액을 염수로 세척한 후 농축하고, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(15mg, 수율: 14.2%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δppm 7.65-7.63 (m, 1H), 7.25-7.05 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 2.07-1.98 ( m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.36-1.35 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 397 (M+1)
공정B6
Figure 112017085493315-pct00154
실시예37
2-(5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-올(2-(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-propan-2-ol)
Figure 112017085493315-pct00155
실시예37A
에틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미도)-2-(옥시이미노)초산(Ethyl-2-(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-formylamiddo)-2-(oximino)acetic acid)
Figure 112017085493315-pct00156
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(2.0g, 6.20mmol)과 염화티오닐(10.0ml)의 혼합물을 가열하여 2시간 환류시키고, 감압 농축한 후 조품을 디클로로메탄(30ml)에 용해시키며, 0℃에서 상기 혼합물에 에틸-2-아미노-2-(옥시이미노)초산(1.0g, 7.58mmol)이 테트라히드로푸란(30ml)에 용해된 용액을 넣고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하며, 반응이 완료된 후 혼합물을 농축하여 목표 화합물(황색 고체, 2.71g, 수율: 100%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO_d6, 400 MHz) δppm 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 2.94 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.76 (td, J = 3.3, 6.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
실시예37B
에틸-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(Ethyl-5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-1,2,4-oxadiazole-3-carboxylate)
Figure 112017085493315-pct00157
에틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미도)-2-(옥시이미노)초산(2.71g, 6.2mmol)이 톨루엔(250 ml)에 용해된 용액에 탄산세슘(4.03g, 12.4mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 톨루엔을 농축 제거하고, 잔여물에 물(100ml)을 넣으며, 디클로로메탄으로 추출(3×100ml)하고, 합병한 후의 추출액을 200ml의 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(황색 고체, 400mg, 수율: 15%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.32 (s., 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (td, J = 7.8, 15.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1)
실시예37C
2-(5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-올
Figure 112017085493315-pct00158
0℃에서, 에틸-5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(200mg, 0.48mmol)가 테트라히드로푸란(5ml)에 용해된 용액에 메틸마그네슘브로마이드(Methylmagnesium bromide)(3M, 0.5ml, 1.5mmol)를 떨궈 넣고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 10ml의 물을 넣고, 디클로로메탄으로 추출(3×20ml)하며, 합병된 추출액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(30mg, 수율: 15.4%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.34 (s., 1H), 3.36 (s., 1H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.52 (m, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 9H), 1.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 405 (M+1)
공정B7
Figure 112017085493315-pct00159
실시예38
(S)-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸((S)-2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyl-4,5-dihydrooxazole)
Figure 112017085493315-pct00160
실시예38A
(41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-((S)-1-hydroxypropan-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-carboxamide)
Figure 112017085493315-pct00161
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(500mg, 1.552mmol)이 디클로로메탄(7.8ml)에 용해된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium hexafluorophosphate)(707.7mg, 1.862mmol)와 디이소프로필에틸아민(240.25mg, 1.862mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 1시간 교반하며, L-아미노프로판올(L-aminopropanol)(233.01mg, 3.104mmol)을 다시 넣고, 반응 혼합물을 4시간 교반한다. 물을 넣어 희석시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 농축한 후 20/1의 디클로로메탄/메탄올을 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(570mg, 수율: 96%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.94 - 1.07 (m, 4 H), 1.29 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.36 - 1.57 (m, 3 H), 1.65 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 2 H), 2.52 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.30 (br. s., 1 H), 5.72 (s, 1 H), 6.26 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예38B
(S)-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸
Figure 112017085493315-pct00162
질소 기체의 보호 하에서, (41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(200mg, 0.527mmol)가 붕소트리플루오라이드에테레이트(Boron trifluoride etherate)에 용해된 용액을 120℃까지 승온시켜 20시간 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물을 넣어 희석시키고 수산화나트륨 용액으로 pH를 8까지 조절하며, 다시 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 물과 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 농축한 후 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(백색 고체, 60mg, 수율: 31%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 7.42 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 4.43 (dt, J = 9.16, 6.71 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 2.88 - 3.05 (m, 1 H), 2.41 - 2.63 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 1.58 - 1.75 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.38 (d, J = 6.53 Hz, 4 H), 0.86 - 1.08 (m, 4 H).
공정B8
Figure 112017085493315-pct00163
실시예39
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-methyl-1,2,4-thiadiazole)
Figure 112017085493315-pct00164
실시예39A
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-티오아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-thioamide)
Figure 112017085493315-pct00165
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-니트릴(2g, 6.6mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해된 용액에 에탄티오아미드(Ethanethioamide)(1.48g, 19.8mmol)와 4N의 염산디옥산용액(8ml, 33mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반한다. 냉각된 후 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중성으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출액을 건조시키고 농축하며, 20/1의 디클로로메탄/테트라히드로푸란을 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(황색 고체, 580mg, 수율: 26%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.93 - 1.05 (m, 4 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 13.80 Hz, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 2.47 - 2.64 (m, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 6.12 (br. s., 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H).
실시예39B
(41S,13aS)-N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-티오아미드((41S,13aS)-N-(1-(dimethylamino)ethylidene)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-thioamide)
Figure 112017085493315-pct00166
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-티오아미드(560mg, 1.7mmol)와 N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈(3ml)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하고, 용매를 증류 제거한 후, 10/1의 디클로로메탄/테트라히드로푸란을 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(주황색 고체, 800mg, 조품)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 407 (M+1)
실시예39C
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸
Figure 112017085493315-pct00167
(41S,13aS)-N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-티오아미드(400mg, 0.98mmol)가 에탄올/메탄올(12ml/6ml)에 용해된 용액에 히드록실아민-O-술폰산(hydroxylamine-O-sulfonic acid)(156mg, 1.4mmol)과 피리딘(311mg, 3.9mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반한다. 반응이 완료된 후, 물을 넣어 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출액을 건조시키고 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 27%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.12 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.22 (m, 3 H), 3.36 (d, J = 6.78 Hz, 1 H), 3.63 - 3.87 (m, 2 H), 4.80 (br. s., 1 H), 5.77 (s, 1 H), 6.51 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.78 Hz, 1 H).
실시예40
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4,5-디메틸티아졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4,5-dimethylthiazole)
Figure 112017085493315-pct00168
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-티오아미드(200mg, 0.59mmol)와 3-클로로부티-2-온(3-chlorobuty-2-one)(9.47g, 88.89mmol)을 밀봉관에 넣고, 130℃에서 20시간 반응시킨다. 20℃까지 냉각하고, 10ml의 에틸아세테이트와 20ml의 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 수성층을 추출(2×20ml)하고, 합병된 추출액을 10ml의 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(40mg, 수율: 15.84%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390 (M+1)
공정B9
Figure 112017085493315-pct00169
실시예41
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메톡시-4-메틸옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-methoxy-4-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00170
실시예41A
(S)-메틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미도)에틸프로피오네이트((S)-methyl-2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-formylamino)ethyl propionate)
Figure 112017085493315-pct00171
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(500mg, 1.552mmol)이 디클로로메탄(7.7ml)에 용해된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(707.7mg, 1.862mmol)와 디이소프로필에틸아민(600.6mg, 4.656mmol)을 각각 넣고, 상기 혼합물을 1시간 교반한 후, (S)-알라닌메틸에스테르히드로클로라이드((S)-alanine methyl ester hydrochloride)(431.6mg, 3.104mmol)를 넣으며, 반응 혼합물을 4시간 교반한다. 물을 넣어 희석시킨 후 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 농축하고, 잔여물을 20/1의 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(백색 고체, 600mg, 수율: 95%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1)
실시예41B
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메톡시-4-메틸옥사졸
Figure 112017085493315-pct00172
트리페닐포스핀(Triphenylphosphine)(514.93mg, 1.96mmol)과 요오드(498.28mg, 1.96mmol)가 무수 디클로로메탄(10ml)에 용해된 용액에 트리에틸아민(397.31mg, 3.93mmol)을 떨궈 넣고, 혼합물을 약 10분간 교반하여 점차적으로 레드 블랙으로 되게 하며, 다시 상기 혼합물에 (S)-메틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미도)에틸프로피오네이트(200mg, 0.49mmol)가 디클로로메탄(2.5ml)에 용해된 용액을 넣고, 박층크로마토그래피로 반응 종료가 측정될 때까지 획득한 혼합물을 24시간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 진공 농축한 후, 잔여물을 5/1의 석유 에테르/테트라히드로푸란으로 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(40mg, 수율: 20.9%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.13 (t, J = 7.03 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 1 H) 1.79 (br. s., 2 H) 1.88 - 2.09 (m, 3 H) 2.11 - 2.16 (s, 3 H) 3.10 - 3.32 (m, 4 H) 3.76 - 4.01 (m, 5 H) 5.13 (br. s., 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.59 (dd, J = 5.77, 2.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J = 5.52, 2.51 Hz, 2 H) 7.60 (d, J = 5.02 Hz, 1 H).
공정B10
Figure 112017085493315-pct00173
실시예42
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00174
실시예42A
(41S,13aS)-13a-에틸-N-메톡시-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-methoxy-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-carboxamide)
Figure 112017085493315-pct00175
실온에서 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(18g, 56mmol)이 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 용액에 N,O-디메틸히드록실아민히드로클로라이드(N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride)(11.3g, 112mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(22g, 56mmol)와 트리에틸아민(10.6g, 112mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 물을 넣어 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 목표 화합물(고체, 18g, 수율: 90%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 366 (M+1)
실시예42B
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-ethanone)
Figure 112017085493315-pct00176
0℃에서 (41S,13aS)-13a-에틸-N-메톡시-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(17g, 49mmol)가 테트라히드로푸란(170ml)에 용해된 용액에 메틸마그네슘브로마이드(50ml, 150mmol)를 떨궈 넣고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 교반한다. 혼합물을 염화암모늄 용액에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 목표 화합물(고체, 11g, 수율: 70.5%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 321 (M+1)
실시예42C
2-브로모-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(2-Bromo-1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-ethanone)
Figure 112017085493315-pct00177
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(7g, 21.8mmol)이 디클로로메탄에 용해된 용액에 액체 브롬(3.47g, 21.8mmol)을 분기별로 넣고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 혼합물을 물에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 목표 화합물인 조품(5g, 수율: 57.6%)을 얻고, 상기 조품을 하기의 반응에 직접 사용한다.
실시예42D
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘
Figure 112017085493315-pct00178
2-브로모-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(400mg, 1mmol)과 2-아미노피리딘(2-aminopyridine)(92mg, 1mmol)이 에탄올(3ml)에 용해된 혼합물을 70℃까지 승온시켜 8시간 반응시키고, 생성된 고체를 여과하여 에틸아세테이트로 세척하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 25.3%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δppm 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1)
실시예43
4-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)티아졸-2-아민(4-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)thiazole-2-amine)
Figure 112017085493315-pct00179
2-브로모-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(400mg, 1mmol)과 티오우레아(thiourea)(92mg, 1mmol)가 에탄올(3ml)에 용해된 혼합물을 80℃까지 가열하여 2시간 반응시키고, 냉각된 후, 물에 넣어 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 농축한 후 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(10mg, 수율: 50%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δppm 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 3.42 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.45 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 0.90 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
실시예44
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(7-(트리플루오로메틸)이미다졸[1,2-a]피리딘-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12(7-(trifluoromethyl)imidazole[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00180
2-브로모-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(400mg, 1mmol)과 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(162mg, 1mmol)이 에탄올(3ml)에 용해된 혼합물을 가열하여 환류시키고 12시간 반응시키며, 혼합물을 농축하고, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 22%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δppm 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.52 (m, 3H), 2.06 - 1.72 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1)
공정B11
Figure 112017085493315-pct00181
실시예45
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)이속사졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)isoxazole)
Figure 112017085493315-pct00182
실시예45A
(E)-3-(디메틸아미노)-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)프로판-2-엔-1-온((E)-3-(dimethylamino)-1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)propan-2-en-l-one)
Figure 112017085493315-pct00183
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(800mg, 2.5mmol)과 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(N, N-dimethylformamide dimethyl acetal)(8ml)의 혼합물을 원료가 소멸될 때까지 가열 환류시키고, 저비점 성분을 감압 농축하여 목표 화합물(700mg, 수율: 74.7%)을 얻으며, 상기 제품을 하기 반응에 직접 사용한다.
LCMS (ESI) m/z: 376 (M+1)
실시예45B
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)이속사졸
Figure 112017085493315-pct00184
(E)-3-(디메틸아미노)-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)프로판-2-엔-1-온(350mg, 0.93mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해된 용액에 염산히드록실아민(100mg, 1.4mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃까지 가열하여 2시간 반응시키며, 진공 농축한 후 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(60mg, 수율: 18.7%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.07 (br. s., 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.30 - 1.12 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1)
실시예46
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)과 (41S,13aS)-13a-에틸-12-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘((41S,13aS)-13a-ethyl-12-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine)
Figure 112017085493315-pct00185
(E)-3-(디메틸아미노)-1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)프로판-2-엔-1-온(200mg, 0.53mmol)이 초산(2ml)에 용해된 용액에 메틸히드라진(methylhydrazine)(46mg, 1mmol)을 넣고, 혼합물을 4시간 환류시킨 후 물에 넣으며, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 농축하고, 잔여물을 초임계유체크로마토그래피(Supercritical fluid chromatography)로 분리하여 2개의 목표 화합물인 (41S,13aS)-13a-에틸-12-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘(20mg, 수율: 10.5%); 및
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 - 3.28 (m, 2H), 3.08 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.55 (m, 3H), 1.95 (br. s., 2H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 5H), 1.45 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 359 (M+1)
(41S,13aS)-13a-에틸-12-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘(30mg, 수율: 15.8%)을 얻는다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.87 (m, 2H), 6.41 (br. s., 1H), 5.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.72 - 3.27 (m, 5H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.84 - 2.48 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 6.8, 13.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 12.5 Hz, 5H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 359 (M+1)
실시예47
5-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-3-메틸이속사졸(5-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-3-methylisoxazole)
Figure 112017085493315-pct00186
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)에타논(80mg, 0.25mmol)이 2ml의 N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈에 용해된 용액을 가열하여 2시간 환류시키고, 저비점 성분을 진공 제거한 후 잔여물을 5ml의 아세토니트릴에 용해시키며, 염산히드록실아민(20mg, 0.3mmol)과 옥시염화인(100mg)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 가열하여 1시간 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 용액에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 진공 세척하고, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.91 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.58-1.34 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1)
공정B12
Figure 112017085493315-pct00187
실시예48
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)부탄-1-온-O-메틸옥심(1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl) butan-1-one-O-methyl oxime)
Figure 112017085493315-pct00188
실시예48A
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)부탄-1-온(1-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)butan-1-one)
Figure 112017085493315-pct00189
0℃ 및 질소 기체의 보호 하에서, (41S,13aS)-13a-에틸-N-메톡시-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(200mg, 0.55mmol)가 테트라히드로푸란(2ml)에 용해된 용액에 n-프로필마그네슘브로마이드(n-propylmagnesium bromide)(2M이 테트라히드로푸란에 용해됨, 0.825ml, 1.65mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 넣은 후 반응 혼합물을 상기 조건 하에서 4시간 교반한다. 혼합물에 포화 염화암모늄 용액(20ml)을 넣고, 다시 40ml의 에틸아세테이트로 추출하며, 추출액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 1.94 (dt, J = 14.68, 7.47 Hz, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 1.03 - 1.24 (m, 7 H).
LCMS (ESI) m/z: 349 (M+1)
실시예48B
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)부탄-1-온-O-메틸옥심
Figure 112017085493315-pct00190
1-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)부탄-1-온(200mg, 0.55mmol), 메톡시아민염산염(Methoxyamine hydrochloride)(455mg, 5.5mmol), 아세트산나트륨(sodium acetate)(445mg, 5.5mmol)과 에탄올(10ml)의 혼합물을 환류시켜 하룻밤 교반한다. 혼합물에 물(20ml)을 넣어 희석하고, 다시 40ml의 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피와 초임계유체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
초임계유체크로마토그래피 방법:
‘칼럼: Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5um; 이동상: 이소프로판올(0.05%의 DEA) , CO2 5% ~40%; 유속: 2.35mL/min; 파장: 220nm’
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 7.55 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.11 - 7.24 (m, 3 H), 5.28 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 2.95 - 3.25 (m, 5 H), 2.23 (s, 1 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 11.04 Hz, 2 H), 1.51 (dt, J = 15.18, 7.72 Hz, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.17 - 1.33 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7.53 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
실시예49
4-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)헵탄-4-올(4-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)heptan-4-ol)
Figure 112017085493315-pct00191
0℃ 및 질소 기체의 보호 하에서, 빈포세틴(300mg, 0.86mmol)이 테트라히드로푸란(2ml)에 용해된 용액에 n-프로필마그네슘브로마이드(2M이 테트라히드로푸란에 용해됨, 2.14ml, 4.29mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 넣은 후 혼합물을 상기 조건 하에서 4시간 교반하고, 혼합물에 포화 염화암모늄 용액(20ml)을 넣으며, 40ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 8.51 - 8.63 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 2.99 - 3.13 (m, 1 H), 2.52 - 2.71 (m, 3 H), 1.95 (br. s., 4 H), 1.43 (br. s., 8 H), 0.96 - 1.14 (m, 8 H), 0.72 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 393 (M+1)
공정B13
Figure 112017085493315-pct00192
실시예50
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-haxahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00193
실시예50A
(41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-((S)-1-(methoxyl(methyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-formamide)
Figure 112017085493315-pct00194
0℃에서, (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(500mg, 1.552mmol)과 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(0.075ml)가 무수 디클로로메탄(7.5ml)에 용해된 용액에 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)(590.98mg, 4.656mmol)를 떨궈 넣고, 반응 혼합물을 상기 온도 하에서 1시간 교반하며, 용매를 감압하여 증류 제거하고, 획득한 조품을 즉시 디클로로메탄(7.5ml)에 용해한 후, 디이소프로필에틸아민(600.61mg, 4.656mmol)과 (S)-2-아미노-N-메톡시-N-메틸프로판아미드((S)-2-amino-N-methoxy-N-methylpropanamide)(307.5mg, 2.328mmol)를 각각 넣으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 물을 넣어 디클로로메탄으로 추출하며, 추출액을 물로 세척하고, 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 농축한 후, 디클로로메탄/메탄올이 20/1인 혼합 용매를 용출제로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(백색 고체, 460mg, 수율: 68%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
실시예50B
(41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-((S)-1-oxopropan-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12- formamide)
Figure 112017085493315-pct00195
-78℃ 및 질소 기체 보호 하에서, (41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드가 테트라히드로푸란에 용해된 용액에 알루미늄리튬수소(32.66mg, 0.86mmol)를 넣고, 넣은 후 드라이아이스 아세톤배스를 얾음 배스로 개변하며, 반응 온도를 0℃까지 승온시키고, 20분 교반한 후, 온도를 -78℃까지 냉각시키며, 중황산칼륨 용액을 신속히 넣어 반응을 급냉시킨다. 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 고체를 여과하고 여과액을 에틸아세테이트로 추출하며, 합병된 추출액을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 용매를 증류 제거하여 목표 화합물인 조품(다음 반응에 직접 사용함, 190mg, 수율: 88%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
실시예50C
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸
Figure 112017085493315-pct00196
(41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(190mg, 0.504mmol)가 무수 아세토니트릴(5ml)에 용해된 용액에 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(0.025ml)와 옥시염화인(386.59mg, 2.518mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하며, 질소 기체의 보호 하에서 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 탄산나트륨 용액에 넣고 pH를 8로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 합병된 추출액을 물로 세척하며, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 진공 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(30mg, 수율: 32%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.13 (t, J = 6.27 Hz, 3 H), 1.24 - 1.47 (m, 2 H), 1.70 - 1.86 (m, 2 H), 1.91 - 2.14 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.72 (s, 2 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 3.78 - 3.96 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 1 H), 5.90 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.08 - 7.24 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1)
공정B14
Figure 112017085493315-pct00197
실시예51
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메틸옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00198
실시예51A
(41S,13aS)-13a-에틸-N-(2-옥시프로필)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-(2-oxopropyl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-carboxamide)
Figure 112017085493315-pct00199
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(200mg, 0.621mmol)이 디클로로메탄(3.1ml)에 용해된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(283.08mg, 0.745mmol)와 디이소프로필에틸아민(240.25mg, 1.862mmol)을 넣고, 혼합물을 1시간 교반한 후, 다시 아미노프로판온하이드로클로라이드(aminopropanone hydrochloride)(135.37mg, 1.242mmol)를 넣으며, 약 4시간 교반한다. 혼합물에 물을 넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 합병된 추출액을 물로 세척하고, 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 유기층을 진공 농축하고, 디클로로메탄/메탄올이 20/1인 혼합 용매를 용출제로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(백색 고체, 210mg, 수율: 89%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.98 - 1.15 (m, 4 H), 1.50 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.81 - 2.11 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.62 - 2.93 (m, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 1 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 4.27 - 4.40 (m, 2 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 6.78 (br. s., 1 H), 7.16 (quin, J = 6.71 Hz, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.03 Hz, 1 H).
실시예51B
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메틸옥사졸
Figure 112017085493315-pct00200
(41S,13aS)-13a-에틸-N-(2-옥시프로필)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(210mg, 0.557mmol)가 무수 아세토니트릴(2.8ml)에 용해된 용액에 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(0.028ml)와 옥시염화인(854.56mg, 5.567mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하며, 질소 기체의 보호 하에서 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 탄산나트륨 용액에 넣고 pH를 8로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 합병된 추출액을 물로 세척하며, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 진공 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(50mg, 수율: 25%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.12 (t, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.79 (t, J = 12.55 Hz, 2 H), 1.90 - 2.12 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.12 (d, J = 16.06 Hz, 1 H), 3.25 (d, J = 12.05 Hz, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.75 - 4.00 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 1 H), 5.88 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.05 - 7.26 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 7.03 Hz, 1 H).
실시예52
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4,5-디메틸옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4,5-dimethyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00201
상기 실시예의 조작은 실시예51과 같다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.09 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.24 (td, J = 13.93, 3.26 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 14.56 Hz, 1 H), 1.73 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.08 - 2.26 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.26 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 3.64 (td, J = 12.67, 5.77 Hz, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 5.79 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H).
실시예53
5-에틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸(5-ethyl-2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4- methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00202
상기 실시예의 조작은 실시예51과 같다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.11 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.17 - 1.34 (m, 4 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 2.14 - 2.38 (m, 6 H), 2.58 - 2.78 (m, 2 H), 2.91 - 3.22 (m, 3 H), 3.31 (d, J = 10.04 Hz, 1 H), 3.65 (br. s., 1 H), 3.80 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.83 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.17 (quin, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 13.07 (br. s., 1 H).
실시예54
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-이소프로필-4-메틸옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-isopropyl-4-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00203
상기 실시예의 조작은 실시예51과 같다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.12 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.18 - 1.35 (m, 7 H), 1.66 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.79 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.13 - 2.38 (m, 6 H), 2.94 - 3.23 (m, 4 H), 3.32 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 3.66 (br. s., 1 H), 3.80 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 5.91 (s, 1 H), 6.43 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.10 - 7.24 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예55
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]oxazole)
Figure 112017085493315-pct00204
상기 실시예의 조작은 실시예51과 같다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.52 (dd, J = 6.27, 2.76 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.65 - 6.76 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 3.81 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 9.79 Hz, 1 H), 3.15 (br. s., 1 H), 3.02 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 2.58 - 2.77 (m, 4 H), 2.17 - 2.39 (m, 4 H), 1.87 - 2.05 (m, 4 H), 1.80 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 14.31 Hz, 1 H), 1.21 - 1.38 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
실시예56
4-에틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-5-메틸옥사졸(4-ethyl-2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-5-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00205
상기 실시예의 조작은 실시예51과 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.06 - 1.17 (m, 3 H), 1.28 (t, J = 7.53 Hz, 4 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 2.15 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 3.09 - 3.30 (m, 3 H), 3.76 - 3.96 (m, 2 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.16 (quin, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예57
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-이소프로필-5-메틸옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-isopropyl-5-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00206
상기 실시예의 조작은 실시예51과 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.13 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.29 (dd, J = 9.91, 6.90 Hz, 7 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 1.92 - 2.14 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.10 - 3.35 (m, 5 H), 3.74 - 3.96 (m, 2 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.84 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
공정B15
Figure 112017085493315-pct00207
실시예58
5-시클로프로필-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸(5-cyclopropyl-2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazole)
Figure 112017085493315-pct00208
실시예58A
(S)-2-아미노-N-메톡시-N-메틸프로판아미드염산염((S)-2-amino-N-methoxy-N-methylpropanamide hydrochloride)
Figure 112017085493315-pct00209
(S)-tert-부틸-(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트((S)-tert-butyl-(1-(methoxyl(methyl)amino)-1-oxopropyl-2-yl)carbamate)(20.0g, 106.82mmol)를 4M의 염산에틸아세테이트(100ml)에 용해시키고, 혼합물을 20℃에서 2시간 교반하며, 저비점 성분을 증발 제거한 후 목표 화합물(12.0g, 수율: 90.9%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 3.23 (s, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 3.93 - 4.28 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 1 H), 8.39 (br. s., 3 H).
실시예58B
(41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드
Figure 112017085493315-pct00210
(41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(5.0g, 15.51mmol)이 디클로로메탄(80ml)에 용해된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(7.08g, 18.61mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(3.01g, 23.26mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 20℃에서 1시간 교반한 후, 다시 N,N-디이소프로필에틸아민(4.01g, 31.02mmol)과 (S)-2-아미노-N-메톡시-N-메틸프로판아미드염산염(2.11g, 17.06mmol)을 넣으며, 반응 혼합물을 약 14시간 교반한다. 물을 넣고, 디클로로메탄으로 추출(3×10ml)하며, 합병된 후의 추출액을 물(10ml)로 세척하고, 염수(10ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 농축한 후, 디클로로메탄/메탄올이 20/1인 혼합 용매를 용출제를 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(담황색 오일, 5.5g, 수율: 90.58%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
실시예58C
(41S,13aS)-N-((S)-1-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드
Figure 112017085493315-pct00211
0℃에서 60분 이상 걸리면서 (41S,13aS)-13a-에틸-N-((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(2.24g, 5.13mmol)의 고체 위에 시클로프로필마그네슘브로마이드(0.5M, 307.8ml, 153.9mmol)를 직접 떨궈 넣고, 떨궈 넣은 후 반응 혼합물을 20℃까지 승온시켜 18시간 교반한다. 다시 0℃까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출(3×30ml)하고, 합병된 후의 추출액을 물(30ml)로 세척하며, 염수(30ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 진공 농축한 후, 디클로로메탄/메탄올이 20/1인 혼합 용매를 용출제로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(담황색 오일, 1.7g, 수율: 79.37%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1)
실시예58D
5-시클로프로필-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸
Figure 112017085493315-pct00212
(41S,13aS)-N-((S)-1-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(200mg, 0.479mmol)가 무수 아세토니트릴(2.8ml)에 용해된 용액에 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(17.5mg)와 옥시염화인(367.22mg, 2.39mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하며, 질소 기체의 보호 하에서 15시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 탄산나트륨 용액에 넣어 pH를 8로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출(3×10ml)하며, 합병된 추출액을 물(10ml)로 세척하고, 염수(10ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 농축한 후, 석유 에테르/테트라히드로푸란이 5/1인 혼합 용매를 용출제로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(담황색 고체, 100mg, 수율: 52.25%)을 얻는다.
　1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.91 - 1.03 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.27 (td, J = 13.99, 2.89 Hz, 1 H), 1.67 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.78 (d, J = 14.31 Hz, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.15 - 2.34 (m, 6 H), 2.93 - 3.25 (m, 3 H), 3.32 (d, J = 10.29 Hz, 1 H), 3.65 (br. s., 1 H), 3.81 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.82 (s, 1 H), 6.45 - 6.54 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H).
공정B16
Figure 112017085493315-pct00213
실시예59
2-(2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-일)프로판-2-올(2-(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazol-5-yl)propan-2-ol)
Figure 112017085493315-pct00214
실시예59A
(41S,13aS)-3-아미노-1-메톡시-1-옥소뷰트-2-엔-2-일13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카보네이트((41S,13aS)-3-amino-1-methoxyl-1-oxobut-2-en-2-yl13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-carbonate)
Figure 112017085493315-pct00215
20℃에서, 메틸3-아미노크로토네이트(Methyl 3-aminocrotonate)(1.5g, 13.03mmol)와 요오도소벤젠(3.44g, 15.63mmol)이 디클로로에탄(75ml)에 현탁된 혼합물에 (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(5.04g, 15.63mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 20시간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨(150ml)을 넣어 급냉 반응시키고, 디클로로메탄으로 추출(3×100ml)하며, 합병된 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 건조시킨 후, 테트라히드로푸란/석유 에테르(1/10~1/2)의 혼합 용매를 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(백색 고체, 1.5g, 수율: 26.4%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.39 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 2.9, 16.2 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.52 (br. s., 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 5H).
실시예59B
메틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카보네이트(Methyl-2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazole-5-carbonate)
Figure 112017085493315-pct00216
(41S,13aS)-3-아미노-1-메톡시-1-옥소뷰트-2-엔-2-일13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카보네이트(1.5g, 3.44mmol)를 초산(20ml)에 넣고, 120℃까지 승온시켜 20시간 교반한다. 용매를 증발 건조시키고, 잔여물에 디클로로메탄(50ml)과 물(30ml)을 넣어 처리하며, 분리해낸 수성층을 디클로로메탄으로 추출(2×50ml)하며, 합병된 유기상을 30ml의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 농축한 후, 테트라히드로푸란/석유 에테르(0~2/5)의 혼합 용매를 용출액으로 사용하여 조품을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(580mg, 수율: 40.38%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.61 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 5H), 3.37 - 3.34 (m, 0.5H), 3.32 - 3.13 (m, 3.5H), 2.56 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1)
실시예60
2-(2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-일)프로판-2-올
Figure 112017085493315-pct00217
-70℃ 및 질소 기체의 보호 하에서, 메틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카보네이트(100mg, 0.24mmol)가 무수 테트라히드로푸란(2ml)에 용해된 용액에 메틸마그네슘브로마이드(3M, 0.4ml, 1.2mmol)를 넣고, 반응 혼합물을 -70~20℃에서 16시간 교반한다. -78~0℃에서, 2ml의 포화 염화암모늄 용액을 넣어 반응을 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출(3×10ml)하며, 합병된 추출액을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(52.0mg, 수율: 52.0%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.38 - 3.07 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.53 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1)
실시예61
(2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-일)메탄올((2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazol-5-yl)methanol)
Figure 112017085493315-pct00218
-70℃에서, 메틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카보네이트(100mg, 0.24mmol)가 무수 디클로로메탄(8ml)에 용해된 용액에 디부틸알루미늄수소화물(dibutyl aluminium hydride)(1M, 0.527ml, 0.527mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 -70 내지 15℃에서 2시간 교반한다. -78 내지 0℃에서, 포화 염화암모늄(5ml)을 천천히 넣어 반응을 급냉시키고, 다시 에틸아세테이트로 추출(3×30ml)하며, 합병된 추출액을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(50.0mg, 수율: 53.6%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.64 (s, 2H), 3.99 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.09 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390 (M+1)
공정B17
Figure 112017085493315-pct00219
실시예62
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-니트릴(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazole-5-nitrile)
Figure 112017085493315-pct00220
실시예62A
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카복실산(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazole-5-carboxylic acid)
Figure 112017085493315-pct00221
교반하면서, 메틸-2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카보네이트(1.80g, 4.31mmol)가 메탄올(10ml)에 용해된 용액에 수산화나트륨(330.0mg, 8.25mmol)이 물(10ml)에 용해된 용액을 떨궈 넣고, 혼합물을 약 16시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 저비점 성분을 증류 제거하고, 다시 에틸아세테이트(3×30ml)로 세척하며, 수상을 6M의 염산으로 산화시키고, 석출된 고체를 여과하며, 물(3×20ml)로 필터 케이크를 세척한 후, 다시 메탄올(20ml)에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 목표 화합물(1.20g, 수율: 69.01%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 404 (M+1)
실시예62B
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-포름아미드(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazole-5- formamide)
Figure 112017085493315-pct00222
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카복실산(100mg, 0.248mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(50mg, 0.372mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(71mg, 0.372mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해된 용액에 트리에틸아민(75mg, 0.744mmol)과 염화암모늄(40mg, 0.744mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 약 16시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 5배 체적의 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출(5×30ml)하며, 합병된 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(백색 고체, 50mg, 수율: 50.12%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.83 - 6.59 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1)
실시예63
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-니트릴
Figure 112017085493315-pct00223
교반하면서, 2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-포름아미드(150mg)가 클로로포름(10ml)에 용해된 용액에 옥시염화인(571mg, 3.73mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하여 6시간 교반한다. 냉각된 후, 혼합물을 물(10ml)에 천천히 넣고, 포화 탄산수소나트륨으로 용액의 pH가 7-8되도록 조절하며, 다시 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하고, 합병된 추출액을 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(80mg, 수율: 55.83%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.63 (dd, J = 2.5, 6.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.70 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 385 (M+1)
실시예64
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-N,4-디메틸옥사졸-5-포름아미드(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-N,4-dimethyloxazole-5-formamide)
Figure 112017085493315-pct00224
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카복실산(100mg, 0.248mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(50mg, 0.37mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(72mg, 0.376mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해된 용액에 트리에틸아민(75mg, 0.744mmol)과 메틸아민이 테트라히드로푸란에 용해된 용액(1M, 0.74ml, 0.74mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 약 16시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 5배 체적의 물에 넣고, 에틸아세테이트(5×30ml)로 추출하며, 합병된 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(20mg, 수율: 19.37%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.78 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.08 - 3.77 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 7.5, 10.0 Hz, 3H), 1.82 (br. s., 2H), 1.32 (br. s., 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1)
실시예65
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-N,N,4-트리메틸옥사졸-5-포름아미드(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-N,N,4-trimethyloxazole-5-formamide)
Figure 112017085493315-pct00225
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-카복실산(100mg, 0.248mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(50mg, 0.37mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(72mg, 0.376mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해된 용액에 트리에틸아민(75mg, 0.744mmol)과 디메틸아민염산염(60ml, 0.744mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 약 16시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 5배 체적의 물에 넣고, 에틸아세테이트(5×30ml)로 추출하며, 합병된 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 조품을 분리하여 목표 화합물(50mg, 수율: 46.86%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 2H), 6.76 - 6.51 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (br. s., 2H), 1.32 (br. s., 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
공정B18
Figure 112017085493315-pct00226
실시예66
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d]옥사졸(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-6,7-dihydro-4H-pyrano[3,4-d]oxazole)
Figure 112017085493315-pct00227
실시예66A
4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올(4,4-dimethoxytetrahydro-2H-pyran-3-ol)
Figure 112017085493315-pct00228
0-5℃에서, 수산화칼륨(potassium hydroxide)(15.82g, 240mmol)이 210ml의 메탄올에 용해된 용액에 테트라히드로피란-4-온(tetrahydropyran-4-one)(10g, 99.88mmol)을 넣고, 약 5-10분 후, 다시 1.5시간 이상의 시간으로 상기 용액에 요오드(27.89g, 109.87mmol)가 185ml의 메탄올에 용해된 용액을 넣으며, 혼합물을 실온까지 천천히 승온시킨다. 혼합물을 농축하고, 다시 50ml의 톨루엔을 넣어 여과하며, 여과액을 증발 건조시킨 후, 1/1의 석유 에테르/에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(황색 액체, 10.0g, 수율: 61.73%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δppm 4.13 (q, J = 7.03 Hz, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.50 (td, J = 11.67, 2.51 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 7.28 Hz, 6 H), 2.31 (br. s., 1 H), 2.05 (s, 1 H), 1.95 (ddd, J = 14.31, 11.80, 4.77 Hz, 1 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 1 H).
실시예66B
4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온(4,4-dimethoxy-dihydro-2H-pyran-3(4H)-one)
Figure 112017085493315-pct00229
20℃에서, 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올(2.0g, 12.33mmol)이 디클로로메탄(30ml)에 용해된 용액에 4A모리큐라시브(molecular sieve)(5.0g, 12.33mmol), N-메틸모르폴린산화물(3.64g, 31.08mmol)과 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(Tetrapropylammonium Perruthenate)(200mg, 0.569mmol)를 넣고, 반응 혼합물을 약 30분 교반한다. 여과하고, 여과액을 농축한 후, 10/1의 석유 에테르/에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(황색 액체, 1.2g, 수율: 60.76%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δppm 4.05 (s, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 6 H), 2.27 (s, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 2 H).
실시예66C
4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아미노(4,4-dimethoxy-tetrahydro-2H-pyran-3-amino)
Figure 112017085493315-pct00230
20℃ 및 질소 기체의 보호 하에서, 4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온(1.2g, 7.49mmol)이 메탄올(30ml)에 용해된 용액에 탄소상팔라듐(Palladium on carbon)(50mg)과 포름아미드(Formamide)(4.72g, 74.9mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반한다. 여과하고, 여과액을 농축하여 목표 화합물인 조품(다음 단계의 반응에 직접 사용함, 800mg)을 얻는다.
실시예66D
(41S,13aS)-N-(4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-N-(4,4-dimethoxy-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12- formamide)
Figure 112017085493315-pct00231
0℃에서, (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(300mg, 0.93mmol)이 디클로로메탄(20ml)에 용해된 용액에 N,N-디메틸포름아미드를 두 방울 넣고, 다시 상기 용액에 옥살릴클로라이드(236.22mg, 1.86mmol)를 천천히 떨궈 넣으며, 반응 혼합물을 0℃ 및 질소 기체의 보호 하에서 1시간 교반한다. 혼합물을 진공 농축한 후, 잔여물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 상기 혼합물에 디이소프로필에틸아민(240.52mg, 1.86mmol)과 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아미노(100mg, 0.62mmol)를 넣고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하며, 상기 혼합물에 물(50ml)과 디클로로메탄(50ml)을 넣고, 디클로로메탄층을 물(2×50ml)로 세척하며, 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 농축한 후의 조품을, 2/1의 디클로로메탄/테트라히드로푸란을 용출액으로 사용하여 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(무색 유상물, 220mg, 수율: 76.17%)을 얻는다.
LCMS (ESI) m/z: 420 (M+1)
실시예66E
2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d]옥사졸
Figure 112017085493315-pct00232
질소 기체의 보호 하에서, (41S,13aS)-N-(4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-일)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(120mg, 0.258mmol)가 아세토니트릴(10ml)에 용해된 용액에 N,N-디메틸포름아미드를 두 방울 떨궈 넣고, 다시 상기 용액에 옥시염화인(350mg, 2.28mmol)을 천천히 넣고, 반응 혼합물을 80-90℃까지 가열하며, 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(40mg, 수율: 35%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 3.79 - 3.99 (m, 2 H), 3.13 - 3.30 (m, 3 H), 2.90 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 1.89 - 2.11 (m, 3 H), 1.74 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 (td, J = 14.12, 3.89 Hz, 1 H), 1.14 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1)
공정B19
Figure 112017085493315-pct00233
실시예67
4-(2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-일)모르폴린(4-(2-((41S,13aS)-13a-ethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-yl)-4-methyloxazol-5-yl)morpholine)
Figure 112017085493315-pct00234
실시예67A
tert-부틸-(1-모르폴리닐-1-옥소프로판-2-일)-카바메이트(Tert-butyl-(1-morpholinyl-1-oxopropan-2-yl)-carbamate)
Figure 112017085493315-pct00235
질소 기체의 보호 하에서, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피온산(2-(tert-butoxycarbonylamino)-propionic acid)(2.0g, 10.57mmol)과 모르폴린(1.11g, 12.68mmol)이 디클로로메탄(30ml)에 용해된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(4.82g, 12.68mmol)를 일회적으로 넣은 후, 디이소프로필에틸아민(3.01g, 23.25mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한다. 혼합물에 20ml의 물을 넣고, 수상을 에틸아세테이트(3×50ml)로 다시 추출하며, 합병된 유기상을 포화 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 진공 농축한 후, 테트라히드로푸란/석유 에테르(0-1/2)를 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(무색 유상물, 2.5g, 수율: 91.56%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.45 (td, J = 4.6, 13.4 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예67B
2-아미노-1-모르폴리닐프로필-1-온(2-amino-1-morpholinylpropyl-1-one)
Figure 112017085493315-pct00236
질소 기체의 보호 하에서, tert-부틸-(1-모르폴리닐-1-옥소프로판-2-일)-카바메이트(900mg, 3.48mmol)가 디클로로메탄(15ml)에 용해된 용액에 트리플루오로아세테이트(5ml)를 넣고, 혼합물을 15℃에서 2시간 반응시킨다. 혼합물을 40℃로 조절하여 감압 농축하고, 잔여물을 20ml의 탄산수소나트륨 용액으로 희석하며, 수상을 디클로로메탄(3×30ml)으로 다시 추출하고, 합병된 유기상을 포화 염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 진공 농축하여 목표 화합물(담황색 액체, 400mg, 수율: 72.66%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 3.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예67C
(41S,13aS)-13a-에틸-N-(1-모르폴리닐-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-(1-morpholinyl-1-oxopropyl-2-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-12-formamide)
Figure 112017085493315-pct00237
질소 기체의 보호 하에서, (41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-카복실산(800mg, 2.48mmol)과 2-아미노-1-모르폴리닐프로필-1-온(400.18mg, 2.53mmol)이 디클로로메탄(20ml)에 용해된 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(1.13g, 2.98mmol)와 트리에틸아민(552.09mg, 5.46mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 교반한다. 혼합물에 20ml의 물을 넣고, 수상을 에틸아세테이트(3×50ml)로 다시 추출하며, 합병된 유기상을 포화 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 진공 농축한 후, 테트라히드로푸란/석유 에테르(1/5-4/5)를 용출액으로 사용하여 잔여물을 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 목표 화합물(황색 고체, 350mg, 수율: 30.51%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.82 - 3.52 (m, 8H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 2.9, 16.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (br. s., 1H), 1.07 - 0.95 (m, 4H).
실시예67D
4-(2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4-메틸옥사졸-5-일)모르폴린
Figure 112017085493315-pct00238
트리페닐포스핀(210.93mg, 0.804mmol)이 디클로로메탄(10ml)에 용해된 용액에 액체 브롬(128.52mg, 0.804mmol)이 디클로로메탄(2ml)에 용해된 용액을 떨궈 넣고, 30분 교반한 후, 트리에틸아민(203.44mg, 2.01mmol)과 (41S,13aS)-13a-에틸-N-(1-모르폴리닐-1-옥소프로판-2-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-포름아미드(310mg, 0.67mmol)가 디클로로메탄(8ml)에 용해된 용액을 각각 넣으며, 반응 혼합물을 질소 기체의 보호 하에서 30분 환류시키고, 20℃에서 12시간 이상을 유지한다. 혼합물을 석유 에테르(50ml)로 희석하고, 석출된 트리에틸아민의 브롬화수소산염을 여과하여 제거하며, 여과액을 감압하여 증발 건조시키고, 잔여물을 알칼리성분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 분리하여 목표 화합물(100mg, 수율: 33.57%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 5H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 445 (M+1)
공정B20
Figure 112017085493315-pct00239
실시예68
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00240
실시예68A
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰산((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonic acid)
Figure 112017085493315-pct00241
0-5℃에서, 10-15분의 시간으로 2-((41S,13aS)-13a-에틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-12-일)-4,5-디메틸옥사졸(1.5g, 4.02mmol)이 클로로포름(40ml)에 용해된 용액에 클로로술폰산(2.0g, 17.21mmol)을 떨궈 넣고, 반응 혼합물을 20℃까지 승온시켜 0.5시간 교반하며, 다시 상기 혼합물에 30ml의 클로로포름을 넣고, 혼합물을 얼음물에 넣으며, 트리에틸아민으로 pH를 8로 조절하고, 50ml의 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 물(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한 후, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물(황색 고체, 600mg, 수율: 32.91%)을 얻으며, 또한 (41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-8-술폰산((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-8-sulfonic acid) (황색 고체, 600mg, 수율: 32.91%)과 (41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰산((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonic acid)(210mg, 수율: 11.52%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.97 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.06 - 1.14 (m, 1 H), 1.57 - 1.83 (m, 4 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.95 - 3.11 (m, 3 H), 3.21 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 2 H), 5.17 (br. s., 1 H), 5.81 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 10.49 (br. s., 1 H).
41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-8-술폰산
Figure 112017085493315-pct00242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.97 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.06 - 1.21 (m, 1 H), 1.54 - 1.83 (m, 4 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.22 (d, J = 11.54 Hz, 1 H), 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 5.17 (br. s., 1 H), 5.80 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H).
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰산
Figure 112017085493315-pct00243
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.98 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.58 - 1.85 (m, 4 H), 1.92 (dq, J = 14.37, 7.26 Hz, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 11.54 Hz, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.69 (br. s., 3 H), 5.17 (br. s., 1 H), 5.79 (s, 1 H), 6.34 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.28 Hz, 1 H), 10.31 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예68B
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술포닐클로라이드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonylchloride)
Figure 112017085493315-pct00244
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰산(300mg, 0.66mmol)이 클로로포름(10ml)에 용해된 용액에 염화티오닐(236mg, 1.98mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(95mg, 1.3mmol)를 넣고, 반응 혼합물을 55℃까지 가열하여 2시간 교반하며, 저비점 성분을 농축 건조시킨 후, 획득한 황색 오일을 다음 단계의 반응에 직접 사용한다.
실시예68C
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드
Figure 112017085493315-pct00245
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술포닐클로라이드(100mg, 0.212mmol)가 클로로포름(3ml)에 용해된 용액에 트리에틸아민(60mg, 0.632mmol)과 메틸아민이 테트라히드로푸란에 용해된 용액(1M, 0.426ml, 0.426mmol)을 각각 넣고, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 교반한다. 디클로로메탄(30ml)과 물(20ml)을 넣어 처리하고, 분리해 낸 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 분취용 고성능액체크로마토그래피를 통하여 잔여물을 분리하여 목표 화합물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 3.38 (br. s., 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 5.22 (br. s., 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.28 Hz, 1 H).
실시예69
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N,N-디메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N,N-dimethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00246
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.34 (td, J = 14.18, 4.02 Hz, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.65 (s, 6 H), 3.19 - 3.31 (m, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.28 Hz, 1 H).
실시예70
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-(3-메톡시프로필)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-(3-methoxylpropyl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00247
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.15 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.28 - 1.37 (m, 1 H), 1.65 (quin, J = 6.46 Hz, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.15 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 - 2.94 (m, 2 H), 3.18 - 3.32 (m, 6 H), 3.34 - 3.40 (m, 3 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.53 Hz, 1 H).
실시예71
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N,N-디메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-8-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N,N-dimethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-8-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00248
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.26 - 1.38 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 1.95 - 2.15 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.84 - 4.00 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.91, 1.38 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.00 Hz, 1 H).
실시예72
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-(3-메톡시프로필)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드
Figure 112017085493315-pct00249
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.70 (quin, J = 6.40 Hz, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 6.90 Hz, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 6 H), 3.39 (t, J = 6.02 Hz, 3 H), 3.84 - 4.01 (m, 2 H), 5.20 (br. s., 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.78, 1.25 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
실시예73
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-methyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00250
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.31 (td, J = 14.05, 3.51 Hz, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 1.93 - 2.12 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.68 - 2.74 (m, 3 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예74
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N,N-디메틸-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N,N-dimethyl-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00251
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.31 (td, J = 13.99, 3.64 Hz, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 1.95 - 2.11 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예75
(41S,13aS)-12-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-13a-에틸-N-(3-메톡시프로필)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰아미드((41S,13aS)-12-(4,5-dimethyloxazol-2-yl)-13a-ethyl-N-(3-methoxylpropyl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00252
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.31 (td, J = 13.93, 3.76 Hz, 1 H), 1.73 - 1.87 (m, 4 H), 1.93 - 2.09 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.11 - 3.17 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 4 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.41 (t, J = 6.02 Hz, 2 H), 3.54 - 3.70 (m, 2 H), 3.79 - 3.93 (m, 2 H), 5.23 (br. s., 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
실시예76
(41S,13aS)-13a-에틸-N-메틸-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-methyl-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00253
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm 8.10 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.1, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.06 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 7H), 2.22 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
실시예77
(41S,13aS)-13a-에틸-N,N-디메틸-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N,N-dimethyl-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00254
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
실시예78
(41S,13aS)-13a-에틸-N-(3-메톡시프로필)-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-9-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-(3-methoxylpropyl)-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-9-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00255
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 5H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
실시예79
(41S,13aS)-13a-에틸-N-메틸-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-8-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-methyl-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-8-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00256
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.08 - 3.81 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.63 - 2.44 (m, 7H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
실시예80
(41S,13aS)-13a-에틸-N,N-디메틸-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-8-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N,N-dimethyl-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-8-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00257
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
실시예81
(41S,13aS)-13a-에틸-N-(3-메톡시프로필)-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-8-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-(3-methoxylpropyl)-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-8-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00258
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 6H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.67 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
실시예82
(41S,13aS)-13a-에틸-N-메틸-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-methyl-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00259
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.34 (dt, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
실시예83
(41S,13aS)-13a-에틸-N,N-디메틸-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N,N-dimethyl-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00260
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
실시예84
(41S,13aS)-13a-에틸-N-(3-메톡시프로필)-12-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3,41,5,6,13a-헥사히드로-1H-인돌로[3,2,1-de]피리도[3,2,1-ij][1,5]나프티리딘-7-술폰아미드((41S,13aS)-13a-ethyl-N-(3-methoxylpropyl)-12-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3,41,5,6,13a-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridin-7-sulfonamide)
Figure 112017085493315-pct00261
상기 실시예의 조작 과정은 실시예68A, 실시예68B, 실시예68C와 같다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13 - 1.74 (m, 8H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
실험예1: 포스포디에스테라제(PDE)의 체외 측정
실험 원리:
해당 측정은 형광편광에 의하여 AMP/GMP의 생성을 측정하여 PDE1A효소 활성을 측정하고, 반응 원리는 AlexaFluor 633으로 표시한 AMP/GMP로 AMP/GMP과 그 항체의 결합을 치환하는 것이다.
실험 시약:
반응 완충액: 10mM의 Tris-HCl , pH값은 7.5, 5mM의 염화마그네슘, 0.01％의 Brij 35, 1mM의 DTT과 1％의 DMSO
효소기질: 1M의 cAMP 또는 cGMP(Ca2 +-칼모듈린을 PDE1A의 보조 인자로 사용함)
측정 시약:
Transcreener ® AMP2/GMP2항체
AMP2/GMP2 AlexaFluor 633 표시물
실험 단계와 방법:
1, 새로 조제한 반응 완충액으로 측정하고자 하는 인간효소(SignalChem로부터 구매)와 기질을 희석시킨다.
2, 효소 용액(농도가 3pM임)을 마이크로플레이트(microplate)에 넣는다.
3, Echo550을 사용하여 100％의 DMSO의 일련의 화합물 용액을 필요한 농도에 따라 효소 용액을 함유한 마이크로플레이트에 넣고, 실온에서 10분 배양한다.
4, 기질 용액을 효소와 화합물 용액을 함유한 마이크로플레이트에 넣어, 반응을 시작한다.
5, 실온에서 1시간 배양하면서, 마이크로플레이트를 진탕한다.
6, 측정 혼합물(스파이크와 항체 중의 정지 완충액)을 넣어 효소 반응을 정지시키고, 90분 배양하면서, 마이크로플레이트를 진탕한다.
7, 설비 EnVision (PerkinElmer), Cy5 FP Ex FP 620, Em S-pol 688/P-pol 688, FP mirror D658fp/D688를 사용하여 측정하고, Ex/Em 620/688로 형광편광을 측정한다.
데이터 분석:
Excel표에서 DMSO를 사용하여 대조하고, AMP/GMP표준곡선에서 FP신호에 상응한 효소 활성을 구하며, nM 산물 농도로 변환시킨다. GraphPad Prism를 사용하여 분석하고 IC50값을 계산해 낸다.
실험결과는 표1을 참조:
PDE1 측정의 IC50 테스트 결과
시험 샘플
(목표 화합물)		 PDE1 시험 샘플
(목표 화합물)		 PDE1
실시예1 D 실시예43 C
실시예2 B 실시예44 C
실시예3 D 실시예45 C
실시예4 C 실시예46 C
실시예5 D 실시예47 B
실시예6 B 실시예48 B
실시예7 C 실시예49 D
실시예8 C 실시예50 B
실시예9 B 실시예51 B
실시예10 B 실시예52 A
실시예11 C 실시예53 A
실시예12 B 실시예54 B
실시예13 C 실시예55 A
실시예14 B 실시예56 A
실시예15 D 실시예57 A
실시예16 B 실시예58 A
실시예17 B 실시예59 A
실시예18 D 실시예60 B
실시예19 D 실시예61 A
실시예20 B 실시예62 B
실시예21 D 실시예63 A
실시예22 C 실시예64 A
실시예23 B 실시예65 A
실시예24 C 실시예66 A
실시예25 B 실시예67 A
실시예26 D 실시예68 A
실시예27 D 실시예69 B
실시예28 D 실시예70 A
실시예29 B 실시예71 B
실시예30 D 실시예72 C
실시예31 B 실시예73 B
실시예32 D 실시예74 B
실시예33 B 실시예75 C
실시예34 B 실시예76 B
실시예35 B 실시예77 C
실시예36 C 실시예78 C
실시예37 B 실시예79 B
실시예38 C 실시예80 C
실시예39 B 실시예81 C
실시예40 B 실시예82 C
실시예41 A 실시예83 C
실시예42 B 실시예84 D
주의: A≤1uM; 1uM＜B≤20uM; 20uM＜C≤100uM; D>100uM
실험예2: 비글 약물동태학 비교
본 연구는 수컷 비글을 시험 동물로 선택하고, LC/MS/MS법을 적용하여 비글에게 실시예와 비교 화합물의 빈포세틴을 각각 정맥 주사 또는 경구한 후, 부동한 시점의 혈장 중의 약물농도를 정량 측정하여, 2가지 시험 약물이 비글 체내에서의 약물동태학 특정을 평가하였다.
8마리의 건강한 성견인 비글(체중 범위는 7.0-10.83kg)을 선택하고, 이들은 모두 북경 마샬(Marshall) 바이오테크놀로지회사에서 구매하였다. 정맥 주사 그룹의 제제는 모두 DMSO:PEG400:water=5:20:75이고, 정확하게 계량된 적당량의 시험 약물을 적당량의 용매에 넣은 후, 와류진탕과 초음파를 통하여 최종 농도가 1.0mg/mL인 맑은 용액을 얻는다. 0.22μm의 여과막으로 여과하고, 사용하기 위하여 실온에 보관한다. 경구 그룹의 제제는 모두 PEG400:Tween80:H2O=40:10:50이다. 정확하게 계량된 적당량의 시험 약물을 적당량의 용매에 넣고, 와류진탕과 초음파를 통하여 최종 농도가 1.5mg/mL의 맑은 용액을 얻는다. 정맥 주사 투여의 제제와 경구 투여의 제제는 모두 투여 당일에 제조한 것이다. 정맥 주사의 투여량은 1.0mg/kg이고, 경구 그룹의 투여량은 3.0mg/kg이다. 각 그룹은 투여 후의 0.083(단지 정맥 주사 그룹), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에서 전혈을 각각 수집한다. 전혈을 원심분리(3000g, 15분, 4도)하여 혈장을 제조한다. LC/MS/MS법으로 각 혈장 샘플의 약물농도를 측정하고, WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여, 비구획모델(non-compartmental model)로 혈장 약물농도 데이터를 처리한다. 선형 대수사다리꼴 방법(linear-logarithmic trapezoidal method)을 사용하여 관련 약물동태학 파라미터(parameter)를 계산한다.
실시예29의 목표 화합물과 빈포세틴이 비글에서의 약물동태학 파라미터에 대한 비교
비글 약동학 파라미터 정맥 주사(1mg/kg) 경구(3mg/kg)
혈장 제거율(mL/min/kg) 반감기
(h)		 농도-시간 곡선에서의 면적(0-inf, nM.h) 피크 농도
(nM)		 피크 시간
(h)		 농도-시간 곡선에서의 면적(0-inf, nM.h) 생체 이용률
빈포세틴 80.5 6.03 588 142 0.5 216 12.3
실시예29 11.97 9.42 4040 1299 1.0 4545 37.5
실험 결과, 실시예29의 화합물의 혈장 제거율은 빈포세틴의 15%가량이고, 반감기는 빈포세틴보다 56% 연장되며; 경구 생체 이용률은 빈포세틴의 3.1배이다. 비설치류 동물인 비글에서, 실시예29의 약물동태학은 빈포세틴보다 현저히 우월하다.
실험예3: 펜틸렌테트라졸(Pentylentetrazol)이 시노몰거스 원숭(cynomolgus monkey)의 간질을 유발하는 모델에 대한 억제 작용
본 실험은 6마리의 수컷 시노몰거스 원숭이를 선택하고, 모든 원숭이는 비강을 통하여 투여한다. 각각 하기와 같은 약물(펜틸렌테트라졸 외에, 피하 주사를 사용함)을 투여하고, 실시예29의 화합물 및 카르바마제핀을 연속 8일간 투여하며, 첫번째 투여 전, 각각 용매를 한번 투여하고, 마지막 투여 후, 펜틸렌테트라졸을 바로 피하 주사하며, 두 시험의 투여 기간은 약 10일간이고; 실시예29를 첫번째 투여하기 전, 펜틸렌테트라졸을 투여하여 간질을 유발한다. 투여량은 동물의 최신 체중에 의존하고, 첫번째 투여일을 Day 1로 정한다.
수술 과정: 동물을 동물 사육 시설에서 적어도 1주일 적응성 사육한 후, 회사의 기준에 따라 마취 및 수술 전 준비를 진행한다. 수술의 주요 조작은 하기와 같다: 머리 피부를 잘라, 두개골을 완전히 드러내고, 골막을 박리하여, 마른 탈지면으로 두개골의 표면을 깨끗하게 닦는다. 두개골용 드릴로 시노몰거스 원숭이의 두골에 2개의 구멍을 뚫어, 뇌파 전극을 이식하고, 치과용 시멘트로 고정한다. 그 후 2개의 근전 전극을 시노몰거스 원숭이의 목 근육 내에 매립하고, 안구 전기 전극을 양측의 안근에 매립하며, 임플란트 본체를 복부 근육층에 고정한다. 수술 후의 케어는 회사의 표준에 따라 진행한다.
원시 데이터는 DSI 시스템의 Ponemah로 수집하고, Neuronscore로 분석 및 수정한다.
실험 데이터는 평균치±표준 오차(Mean±SEM)로 표시하고, t-데스트와 ANOVA를 사용하여 통계 분석하며, P<0.05는 현저한 차이가 있는 것을 표시하고, P<0.01은 매우 현저한 차이가 있는 것을 표시하며, P<0.001은 극히 현저한 차이가 있는 것을 표시한다.
실시예29와 카르바마제핀의 펜틸렌테트라졸이 시노몰거스 원숭이의 간질을 유발하는데에 대한 약력학 억제 작용을 비교하기 위하여, 우선 펜틸렌테트라졸이 간질을 유발하는 뇌파 반응 특정과 뇌파 에너지를 관찰 분석한 후, 실시예29와 카르바마제핀의 펜틸렌테트라졸이 시노몰거스 원숭이의 간질을 유발하는 처음 발작하는 잠복기, 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 횟수와 발작 시간을 비교한다.
DSI 무선원격감지신호기록시스템을 사용하여, 우선 시노몰거스 원숭이에 40mg/kg의 펜틸렌테트라졸을 등쪽 피하 주사한 후, 간질병질의 행위를 유발한 뇌파, 근전과 자아활동 상황을 비교한다. 펜틸렌테트라졸을 주사한 후, 시노몰거스 원숭이는 특징적인 간질병질의 뇌파와 근전 활동이 발생하였다. 간질이 발생한 상황에 따라 우리는 발작성 활동, 간대성 경련과 긴장성 경련으로 나누었다.
분석 통계에 따르면, 펜틸렌테트라졸을 주사한 후의 24시간 내에 시노몰거스 원숭이가 간질 발작할 경우, 4-24Hz 주파수대의 뇌파 에너지의 변화가 발생한다. 결과에 따르면, 펜틸렌테트라졸이 간질 발작을 유발할 경우, 4-24Hz 주파수대의 뇌파의 에너지가 현저히 강화되었다.
실시예29와 카르바마제의 핀펜틸렌테트라졸이 시노몰거스 원숭이의 간질을 유발하는 처음 발작을 일으키는 잠복기에 대한 영향을 평가하기 위하여, 펜틸렌테트라졸을 주사한 후의 간질이 처음 발작하는 잠복기를 통계하였다. 결과에 따르면, 실시예29와 카르바마제핀은 간질의 처음 발작하는 잠복기를 현저히 지연시켰고, 연속 8일간 투여한 후, 각 그룹의 펜틸렌테트라졸이 간질의 처음 발작을 유발하는 잠복기는 각각 하기와 같다: Vehicle그룹은 24.86±3.97분이고; 카르바마제핀 그룹은 45.20±9.11분이며; 실시예29 그룹은 64.10±13.21분이다. 실시예29 그룹과 카르바마제핀 그룹은 용매 대조군과 비교해 보면, 모두 현저한 차이(P<0.05)가 있다. 카르바마제핀 그룹은 Vehicle 그룹에 비하여 20.34min 지연되고, 상대적으로 81%가 지연되며; 실시예29는 Vehicle에 비하여 39.24min 지연되고, 상대적으로 약 160%가 지연되며; 실시예29는 카르바마제핀에 비하여 18.9min 지연되고, 상대적으로 약 42%가 지연된다.
따라서, 동일한 조제량(10mg/kg)에서, 실시예29와 카르바마제핀은 간질이 처음 발작하는 잠복기를 현저히 지연시키는 작용을 모두 나타내고, 실시예29의 간질이 처음 발작하는 잠복기를 지연시키는 작용 효과는 카르바마제핀보다 현저히 우수하며 약 42% 지연시킨다.
이 외에, 실시예29와 카르바마제핀은 펜틸렌테트라졸을 투여한 후의 24시간 내의 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 횟수를 현저히 감소시킬 수 있다. 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 횟수는 하기와 같다: Vehicle 그룹은 107.50±15.60번이고; 카르바마제핀 그룹은 39.20±14.92번이며; 실시예29 그룹은 25.7±7.07번이다. Vehicle 대조군과 비교하면, 실시예29 그룹과 카르바마제핀 그룹은 모두 현저한 차이(P<0.01)가 있다. 카르바마제핀 그룹은 Vehicle 그룹에 비하여 약 68번 감소되고, 상대적으로 63%가 감소되며; 실시예29는 Vehicle 그룹에 비하여 약 82번 감소되고, 상대적으로 76%가 감소된다. 최종적으로 실시예29는 카르바마제핀에 비하여 약 14번 감소되고, 상대적으로 36%가 감소된다.
따라서, 동일한 조제량(10mg/kg)에서, 실시예29와 카르바마제핀은 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 횟수를 모두 현저히 감소시키고, 실시예29의 발작 횟수를 감소시키는 작용 효과는 카르바마제핀보다 현저히 우수하고 약 36% 감소시킨다.
마지막으로 실시예29와 카르바마제핀이 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 시간에 대한 영향을 측정한다. 결과에 따르면, 실시예29와 카르바마제핀은 펜틸렌테트라졸이 시노몰거스 원숭이의 간대성 경련과 긴장성 경련을 유발하는 발작 시간을 현저히 억제한다. 간대성 경련과 긴장성 경련 시간은 각각 하기와 같다: Vehicle 그룹은 11.68±3.15분이고; 카르바마제핀 그룹은 4.71±2.35분이며; 실시예29 그룹은 2.61±0.99분이다. Vehicle대조군과 비교하면, 실시예29 그룹과 카르바마제핀 그룹은 모두 현저한 차이(P<0.05)가 있다. 카르바마제핀은 Vehicle 그룹에 비하여 평균 6.97분 감소되고, 상대적으로 60%가 감소되며; 실시예29는 Vehicle 그룹에 비하여 9.07분 감소되고, 상대적으로 78%가 감소된다. 실시예29는 카르바마제핀 그룹에 비하여 약 2.1분 감소되고, 상대적으로 45%가 감소된다.
따라서, 동일한 조제량(10mg/kg)에서, 실시예29와 카르바마제핀은 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 시간을 모두 현저히 감소시키고, 실시예29의 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 시간을 감소시키는 작용 효과는 카르바마제핀보다 우수하며 약 45% 감소시킨다.
상기와 같은 본 심험결과에 따르면, 펜틸렌테트라졸을 피하 주사한 후, 6마리의 수컷 시노몰거스 원숭이는 모두 간질병질의 뇌파 및 간대성과 긴장성 근전 방출이 발생하였다. 실시예29의 화합물과 카르바마제핀은 펜틸렌테트라졸이 유발하는 시노몰거스 원숭이의 처음 간질 발작의 잠복기를 현저히 지연시킬 뿐만 아니라, 펜틸렌테트라졸을 투여한 후의 24시간 내의 간대성 경련과 긴장성 경련의 발작 횟수와 발작 시간도 현저히 감소시킬 수 있다. 데이터에 따르면, 실시예29는 상기 세 가지 항목의 항 간질 작용의 관건적 지표에서 카르바마제핀보다 모두 우수하다.

Claims (16)

  1. 식(Ⅰ)로 표시하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체에 있어서,
    Figure 112019012155727-pct00301

    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1, R3은 H로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R01에 의해 선택적으로 치환된 S(=O)2NH2, 또는 C2알킬(alkyl)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R2는
    Figure 112019012155727-pct00302
    Figure 112019012155727-pct00303
    Figure 112019012155727-pct00304
    Figure 112019012155727-pct00305
    Figure 112019012155727-pct00306
    또는
    Figure 112019012155727-pct00307
    로부터 선택되고,
    T21-23 중의 0~2개는 N이며, 나머지는 C(Rt)이고;
    D21은 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-로부터 선택되며;
    T24는 N 또는 C(Rt)로부터 선택되고;
    D22-24는 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    T25-29 중의 0~2개는 N이고, 나머지는 C(Rt)이며;
    Rt, Rd1-d9 중의 임의의 2개는 동일한 원자 또는 원자단에 함께 연결되어 1개 또는 2개의 3~8원 고리를 형성하고;
    Rt, Rd1, Rd2는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R01에 의해 선택적으로 치환된 C1-10알킬 또는 C1-10헤테로알킬, C3-10시클릭히드로카르빌 또는 C3-10헤테로시클릭히드로카르빌, C3-10시클릭히드로카르빌 또는 C3-10헤테로시클릭히드로카르빌에 치환된 C1-10알킬 또는 C1-10헤테로알킬, C1-10알케닐 또는 C1-10헤테로알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, R02로부터 선택되고;
    R02는 C1-10알킬 또는 C1-10헤테로알킬, C3-10시클로알킬(cycloalkyl) 또는 C3-10헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 아미노아실(Aminoacyl), 5~12원 불포화 헤테로고리기(heterocyclic group)로부터 선택되며;
    '헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 의미하고, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-로부터 선택되며;
    Rd3-d9는 H, NH2, R02로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R02는 R001에 의해 선택적으로 치환되며;
    R001은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, 트리플루오로메틸(Trifluoromethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxymethyl), 메틸(methyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 메탄술포닐(methanesulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl)로부터 선택되고;
    R01, R001, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R3은
    H、
    Figure 112019012155727-pct00308

    로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    R2는
    Figure 112019012155727-pct00309

    로부터 각각 독립적으로 선택되고, A는 0, 1, 2 또는 3개의 Rt에 의해 선택적으로 치환된 6원 포화 또는 불포화된 탄소고리 또는 헤테로고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는
    Figure 112019012155727-pct00310

    로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    Rt, Rd1-d9는 H, NH2, CN, R001에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6헤테로알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6헤테로시클로알킬, 5~6원 불포화 헤레로고리기, 아미노아실로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Rt, Rd1-d2는 F, Cl, Br, I로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  9. 제8항에 있어서,
    헤테로 원자 또는 원자단은 O, N, S, -C(=O)O-,
    Figure 112019012155727-pct00311
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  10. 제9항에 있어서,
    Rt, Rd1-d9는 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NH2、 CH3、 CN、
    Figure 112019012155727-pct00312
    Figure 112019012155727-pct00313

    Figure 112019012155727-pct00314
    Figure 112019012155727-pct00315

    Figure 112019012155727-pct00316
    로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  11. 제10항에 있어서,
    R2는
    Figure 112019012155727-pct00317

    Figure 112019012155727-pct00318

    Figure 112019012155727-pct00319

    Figure 112019012155727-pct00320

    Figure 112019012155727-pct00321

    Figure 112019012155727-pct00322

    Figure 112019012155727-pct00323

    로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012155727-pct00324

    Figure 112019012155727-pct00325

    Figure 112019012155727-pct00326

    Figure 112019012155727-pct00327

    Figure 112019012155727-pct00328

    Figure 112019012155727-pct00329

    Figure 112019012155727-pct00330

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  13. 제1, 4 및 6 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체를 포함하는 뇌졸중 또는 간질 치료용 약물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 Rt , Rd1-d9는 R001에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬아미노 (alkylamino), N,N-디(C1-3알킬)아미노(N,N-di(C1-3alkyl)amino), C1-6알콕시(alkoxy), C1-6알카노일(alkanoyl), C1-6알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), C1-6알킬술포닐 (alkylsulfonyl), C1-6알킬술피닐(alkylsulfinyl), C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬아 미노(cycloalkylamino), C3-6헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), C3-6 시클로알콕시(cycloalkoxy), C3-6시클로알킬아실(cycloalkyl acyl), C3-6시클로알콕시카르보닐, C3-6시클로알킬술포닐, C3-6시클로알킬술피닐, 아미노아실, 5~6원 불포화 헤테로고리기로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  15. 제8항에 있어서,
    Rt , Rd1-d9는 R001에 의해 선택적으로 치환된 5~6원 아릴(aryl) 또는 5~6원 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  16. 제8항에 있어서,
    Rt, Rd1-d9는 R001에 선택적으로 치환된 페닐(phenyl), 피리딜(pyridyl), 티에닐(thienyl)로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
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