JPH02152979A - アポビンカミン酸誘導体 - Google Patents
アポビンカミン酸誘導体Info
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- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、アポビンカミン酸誘導体に関する。
[従来の技術]
アポビンカミン酸誘導体は、脳血管拡張作用、脳虚血に
対する保護作用及び脳代謝促進作用等を有することが知
られている。このようなアポビンカミン酸誘導体として
、特開昭56−71091号公報、特開昭50−105
700号公報及び特開昭61−50981号公報に記載
された化合物等が知られている。
対する保護作用及び脳代謝促進作用等を有することが知
られている。このようなアポビンカミン酸誘導体として
、特開昭56−71091号公報、特開昭50−105
700号公報及び特開昭61−50981号公報に記載
された化合物等が知られている。
[発明が解決しようとする課題]
しかしながら、従来のアポビンカミン酸誘導体は薬効が
十分ではなく、脳血管拡張作用、脳虚血に対する保護作
用及び脳代謝促進作用においてより優れたアポビンカミ
ン酸誘導体が望まれていた。
十分ではなく、脳血管拡張作用、脳虚血に対する保護作
用及び脳代謝促進作用においてより優れたアポビンカミ
ン酸誘導体が望まれていた。
[課題を解決するための手段]
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を進
めた結果、式(I)で表される化合物が脳血管障害に対
する効果が著しく改善されることを見出し、本発明を完
成した。
めた結果、式(I)で表される化合物が脳血管障害に対
する効果が著しく改善されることを見出し、本発明を完
成した。
本発明は、式(1)
(式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を示し、Xは
ヒドロキシイミノメチル基、シアノ基、チアゾリル基又
は低級アルキル基で置換されたチアゾリル基を示す、)
で表されるアポビンカミン酸誘導体及びその酸付加塩で
ある。
ヒドロキシイミノメチル基、シアノ基、チアゾリル基又
は低級アルキル基で置換されたチアゾリル基を示す、)
で表されるアポビンカミン酸誘導体及びその酸付加塩で
ある。
本発明において低級アルキル基とは、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、
ターシャリ−ブチル基等の直鎖あるいは枝分かれしたア
ルキル基をいう。
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、
ターシャリ−ブチル基等の直鎖あるいは枝分かれしたア
ルキル基をいう。
また、式(I)で表される化合物の酸付加塩とは、無機
酸又は有機酸が付加した塩を指す、この場合使用する無
機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、サリチルm、乳m、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
酸又は有機酸が付加した塩を指す、この場合使用する無
機酸又は有機酸には特に制限はないが、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、サリチルm、乳m、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
本発明化合物は、例えば下記の反応により製造される。
(1)xがチアゾリル基又は低級アルキル基で置換され
たチアゾリル基の場合 まずビンカミンをルイス酸の存在下、有機溶媒中でクロ
ロアセチル基を有するアシル化剤を用いてフリーゾルタ
ラフッ反応させ、10−クロロアセチルアポビンカミン
酸メチルを製造する。
たチアゾリル基の場合 まずビンカミンをルイス酸の存在下、有機溶媒中でクロ
ロアセチル基を有するアシル化剤を用いてフリーゾルタ
ラフッ反応させ、10−クロロアセチルアポビンカミン
酸メチルを製造する。
ここでクロロアセチル基を有する化合物とは、クロロ酢
酸クロリド、ブロモ酢酸クロリド、フルオロ酢酸クロリ
ド、クロロ酢酸無水物、ブロモ酢酸無水物、フルオロ酢
酸無水物などである。また、ルイス酸としては塩化アル
ミニウム、塩化第二鉄、四塩化スズ、四塩化チタンなど
を用いることができる。有機溶媒としては塩化メチレン
、塩化エチレン、二硫化炭素、四塩化炭素、ニトロメタ
ン、ニトロエタン、ニトロベンゼンなどを用いることが
できる0反応温度は20℃〜溶媒の沸点である。
酸クロリド、ブロモ酢酸クロリド、フルオロ酢酸クロリ
ド、クロロ酢酸無水物、ブロモ酢酸無水物、フルオロ酢
酸無水物などである。また、ルイス酸としては塩化アル
ミニウム、塩化第二鉄、四塩化スズ、四塩化チタンなど
を用いることができる。有機溶媒としては塩化メチレン
、塩化エチレン、二硫化炭素、四塩化炭素、ニトロメタ
ン、ニトロエタン、ニトロベンゼンなどを用いることが
できる0反応温度は20℃〜溶媒の沸点である。
次いで、上記反応で得た10−クロロアセチルアポビン
カミン酸メチルと、チオホルムアミド又は低級アルキル
チオカルボン酸のアミドを不活性溶媒中で反応させるこ
とにより本発明化合物を製造することができる。ここで
使用できる不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミドな
どである。反応温度はO℃〜溶媒の沸点までである。
カミン酸メチルと、チオホルムアミド又は低級アルキル
チオカルボン酸のアミドを不活性溶媒中で反応させるこ
とにより本発明化合物を製造することができる。ここで
使用できる不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミドな
どである。反応温度はO℃〜溶媒の沸点までである。
(2) Xがヒドロキシイミノメチル基の場合まず、ビ
ンカミンをルイス酸の存在下、有機溶媒中でクロロチメ
ルメチルエーテルヲ用いてフッ−デルクラフッ反応させ
、10−ホルミルアポビンカミン酸メチル又はその酸付
加塩を製造する。
ンカミンをルイス酸の存在下、有機溶媒中でクロロチメ
ルメチルエーテルヲ用いてフッ−デルクラフッ反応させ
、10−ホルミルアポビンカミン酸メチル又はその酸付
加塩を製造する。
ここで、ルイス酸としては塩化アルミニウム、塩化第二
鉄、四塩化スズ、四塩化チタンなどを用いることができ
る。有機溶媒及び反応温度は前記と同じである。
鉄、四塩化スズ、四塩化チタンなどを用いることができ
る。有機溶媒及び反応温度は前記と同じである。
次いで、上記反応で得た10−ホルミルアポビンカミン
酸メチルとヒドロキシルアミンを、塩基存在下、不活性
溶媒中で反応させることにより本発明化合物を製造する
ことができる。ここで塩基としては、ピリジン、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどを、不活性溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルム
アミドなどを用いることができる0反応温度はO°C〜
溶媒の沸点までである。
酸メチルとヒドロキシルアミンを、塩基存在下、不活性
溶媒中で反応させることにより本発明化合物を製造する
ことができる。ここで塩基としては、ピリジン、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどを、不活性溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルム
アミドなどを用いることができる0反応温度はO°C〜
溶媒の沸点までである。
(3) Xがシアノ基の場合
前記■で製造した化合物と脱水剤を塩基存在下、不活性
溶媒中で反応させることにより製造することができる。
溶媒中で反応させることにより製造することができる。
ここで、脱水剤としてはイソシアン酸メチル、イソシア
ン酸エチル、メトキシアセチレン、ジシクロへキシルカ
ルボジイミドなどを、塩基としては、トリエチルアミン
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムなどを用いることができる。また、不活
性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメ
チルホルムアミド、ベンゼンなどの、脱水剤と反応しな
い溶媒を用いることができる0反応温度は室温〜溶媒の
沸点までである。
ン酸エチル、メトキシアセチレン、ジシクロへキシルカ
ルボジイミドなどを、塩基としては、トリエチルアミン
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムなどを用いることができる。また、不活
性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N、N−ジメ
チルホルムアミド、ベンゼンなどの、脱水剤と反応しな
い溶媒を用いることができる0反応温度は室温〜溶媒の
沸点までである。
[実施例]
以下、実施例を示し本発明を具体的に説明する。
(実施例1)
窒素気流中、塩化アルミニウム3.33 gを塩化メチ
レン50dに懸濁し、これにクロロ酢酸クロリド2dを
加えた。混合物を30分間撹拌後、室温でビンカミン1
.77gを加え、40℃で30分間撹拌した。
レン50dに懸濁し、これにクロロ酢酸クロリド2dを
加えた。混合物を30分間撹拌後、室温でビンカミン1
.77gを加え、40℃で30分間撹拌した。
反応液を冷却後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液
50mg、 10%炭酸ナトリウム50wIt及び氷水
50dと混合し、塩化メチレン50m1!で5回抽出し
た。
50mg、 10%炭酸ナトリウム50wIt及び氷水
50dと混合し、塩化メチレン50m1!で5回抽出し
た。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、WtEE下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ラ
ニーチルC−200sog 、展開溶媒:エーテル−ヘ
キサン(4:1)混合液]に付し、最も後から溶出され
たプラクジョンを濃縮し、残渣ラニーチル、次いでメタ
ノールより再結晶を行い、10−クロロアセチルアポビ
ンカミン酸メチルの無色結晶1.Ogを得た。
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ラ
ニーチルC−200sog 、展開溶媒:エーテル−ヘ
キサン(4:1)混合液]に付し、最も後から溶出され
たプラクジョンを濃縮し、残渣ラニーチル、次いでメタ
ノールより再結晶を行い、10−クロロアセチルアポビ
ンカミン酸メチルの無色結晶1.Ogを得た。
’H−NM R<CDCf1s 、 200MHz)
S ppm:8、13(LH,dJ=2Hz) 。
S ppm:8、13(LH,dJ=2Hz) 。
7、79(LH,dd、 J=9Hz、 2Hz) 。
7、29(IH,d、J=9Hz> 、 6.31(L
H,s) 。
H,s) 。
4、79(2H,s) 、 4.12(IH,s) 、
3.97(3H,s) 。
3.97(3H,s) 。
1、03(3H,t、 J=7Hz) 。
0、95(11,dd、 J=12Hz、 4Hz)上
記で得た化合物1g及びチオアセトアミド180a+g
をエタノール10dに溶かし、1時間還流した0反応混
合物を炭酸カリウム水溶液で中和後、塩化メチレン50
m!!で2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。これを再びエーテルに溶解し、塩酸
ガスを導入、析出した結晶ヲ集め、エタノール−エーテ
ルより再結晶を行い、目的物1gを得た。
記で得た化合物1g及びチオアセトアミド180a+g
をエタノール10dに溶かし、1時間還流した0反応混
合物を炭酸カリウム水溶液で中和後、塩化メチレン50
m!!で2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。これを再びエーテルに溶解し、塩酸
ガスを導入、析出した結晶ヲ集め、エタノール−エーテ
ルより再結晶を行い、目的物1gを得た。
m 、 p 、 240〜b
’ H−N M R(DMSO−da ) S (p
pal) :10、92(IH,br、 s) 、 8
.17(IH,s) 。
pal) :10、92(IH,br、 s) 、 8
.17(IH,s) 。
7、61(IH,d、J=IHz) 。
7、41(IH,dd、J=9Hz、 IHz) 、
7.19(IH,d、J=9Hz)。
7.19(IH,d、J=9Hz)。
6、20(LH,s) 、 4.06(1)1.br、
s) 、 3.90(3H,s) 。
s) 、 3.90(3H,s) 。
1、84(2H,q、 J=7Hz) 、 0.95(
3H,t、 J=7Hz)(実施例2) 10−(ヒドロキシイミノメチルアポビンカミン酸メチ
ル 塩化アルミニウム26.4 gをニトロエタン50d1
塩化メチレン200dの混合溶媒に懸濁し、反応液が透
明になるまで約1時間室温で撹拌した。この反応液にピ
ンカミン13.2gを加え30分間撹拌したあと、ジク
ロロメチルメチルエーテル18dを加え、30分間撹拌
した0反応液を氷200gにあけ、飽和酒石酸カリウム
ナトリウム水溶液100d及び飽和炭酸カリウム水溶液
100dを加え、塩化メチレン200dで3回抽出し、
塩化メチレン抽出液を合わせて濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[ラニーチルC−200
300g 、展開溶媒:エーテル−ヘキサン(4:1)
混合液コに付し、得られた2つの両分の後のものを減圧
下濃縮した。更にこれをエーテルに溶解、塩酸ガスを導
入し、析出した結晶を集め、メタノール−エーテルで再
結晶することにより10−ホルミルアポビンカミン酸メ
チル塩酸塩7gを得た。
3H,t、 J=7Hz)(実施例2) 10−(ヒドロキシイミノメチルアポビンカミン酸メチ
ル 塩化アルミニウム26.4 gをニトロエタン50d1
塩化メチレン200dの混合溶媒に懸濁し、反応液が透
明になるまで約1時間室温で撹拌した。この反応液にピ
ンカミン13.2gを加え30分間撹拌したあと、ジク
ロロメチルメチルエーテル18dを加え、30分間撹拌
した0反応液を氷200gにあけ、飽和酒石酸カリウム
ナトリウム水溶液100d及び飽和炭酸カリウム水溶液
100dを加え、塩化メチレン200dで3回抽出し、
塩化メチレン抽出液を合わせて濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[ラニーチルC−200
300g 、展開溶媒:エーテル−ヘキサン(4:1)
混合液コに付し、得られた2つの両分の後のものを減圧
下濃縮した。更にこれをエーテルに溶解、塩酸ガスを導
入し、析出した結晶を集め、メタノール−エーテルで再
結晶することにより10−ホルミルアポビンカミン酸メ
チル塩酸塩7gを得た。
m、p、205〜210℃
上記で得た化合物2g1ヒドロキシルアミン1g及び炭
酸カリウム3gをメタノール50mgに懸濁し、室温で
3時間撹拌した0反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶
をメタノール−エーテルより再結晶を行い、目的物2g
を得た。
酸カリウム3gをメタノール50mgに懸濁し、室温で
3時間撹拌した0反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶
をメタノール−エーテルより再結晶を行い、目的物2g
を得た。
m、p、185〜187℃
’ H−N M R(DMSO−da) 8 (ppm
) :12、05(IH,!S) 、 8.15(IH
,d、J=IHz) 。
) :12、05(IH,!S) 、 8.15(IH
,d、J=IHz) 。
7.88(IJl、s) 、 7.80(LH,dd、
J=9Hz、1tlz) 。
J=9Hz、1tlz) 。
7、30(IH,d、J=9)1x) 、 6.21(
IH,s) 。
IH,s) 。
5.04(1)1.br、s) 、 3.95(3H,
s) 、 2.76(3H,s) 。
s) 、 2.76(3H,s) 。
0、99(3L t、 J=7Hz>
(実施例3)
10−シアノアポビンカミン酸メチル塩酸塩実施例2で
製造した化合物1gをトリエチルアミン5d及びイソシ
アン酸メチル2dと共に室温で3時間撹拌した。反応混
合物を水に注ぎ、エーテル50−で2回抽出後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラブイ−(ワコーゲルC−200100g )に
付し、エーテルで溶出した。溶出物をエーテルに溶解し
、塩酸ガスを導入、析出した結晶を集め、メタノール−
エーテルより再結晶することにより目的物800+ng
を得た。
製造した化合物1gをトリエチルアミン5d及びイソシ
アン酸メチル2dと共に室温で3時間撹拌した。反応混
合物を水に注ぎ、エーテル50−で2回抽出後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラブイ−(ワコーゲルC−200100g )に
付し、エーテルで溶出した。溶出物をエーテルに溶解し
、塩酸ガスを導入、析出した結晶を集め、メタノール−
エーテルより再結晶することにより目的物800+ng
を得た。
m、p、187〜190℃
’ H−N M R(DIiSO−ds、200Mz)
8(ppm) :12.30(LH,br、 s) 、
8.20(IH,d、J=IHz> 。
8(ppm) :12.30(LH,br、 s) 、
8.20(IH,d、J=IHz> 。
7、60(IH,dd、 J:9Hz、 IHz) 。
7、45(IT(、d、 J=9Hz> 、 6.35
(IH,s) 。
(IH,s) 。
5.06(IH,br、s) 、 3.94(3H,s
> 。
> 。
0、99(3H,t、 J=7Hz)
[発明の効果コ
本発明の化合物は脳血管拡張作用、脳虚血に対する保護
作用及び脳代謝促進作用において優れているので、脳梗
璽後遺症、老人性痴呆症などの治療に有用である。
作用及び脳代謝促進作用において優れているので、脳梗
璽後遺症、老人性痴呆症などの治療に有用である。
[試験例]
シアン化カリウム投与による致死時間延長に対する試験
薬物(実施例1〜3で合成した化合物)をアラビアゴム
に懸濁して10mg/m1.〜100弓/−溶液を調製
し、それぞれ一定量ICR系雄性マウス(1群8匹とし
て試験に供した。)に経口投与し、30分後シアン化カ
リウム(5mg/ kg )を尾静脈注射して呼吸停止
までの時間を測定した。
に懸濁して10mg/m1.〜100弓/−溶液を調製
し、それぞれ一定量ICR系雄性マウス(1群8匹とし
て試験に供した。)に経口投与し、30分後シアン化カ
リウム(5mg/ kg )を尾静脈注射して呼吸停止
までの時間を測定した。
このマウスの生存時間を対照群(薬物のかわりに生理的
食塩水を投与した群)と比較して統計的に有意(分散分
析後ダンネット法にて統計処理、p<0.01)に生存
・時間を延長したと認められた薬物投与量を最小有効投
与量とした。
食塩水を投与した群)と比較して統計的に有意(分散分
析後ダンネット法にて統計処理、p<0.01)に生存
・時間を延長したと認められた薬物投与量を最小有効投
与量とした。
このデータを第1表に示した。
Claims (1)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を示し、Xは
ヒドロキシイミノメチル基、シアノ基、チアゾリル基又
は低級アルキル基で置換されたチアゾリル基を示す。)
で表されるアボビンカミン酸誘導体及びその酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63308165A JPH02152979A (ja) | 1988-12-06 | 1988-12-06 | アポビンカミン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63308165A JPH02152979A (ja) | 1988-12-06 | 1988-12-06 | アポビンカミン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02152979A true JPH02152979A (ja) | 1990-06-12 |
Family
ID=17977681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63308165A Pending JPH02152979A (ja) | 1988-12-06 | 1988-12-06 | アポビンカミン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02152979A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0672413A4 (en) * | 1991-12-10 | 1995-02-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NEW USE OF (+) - 2-NITROXYETHYL APOVINCAMINATE. |
WO1996025161A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of vinpocetine derivatives for inhibiting production or secretion of amyloid beta protein |
JP2018506582A (ja) * | 2015-02-04 | 2018-03-08 | ▲は▼薬集団製薬総廠Harbin Pharmaceutical Group Co., Ltd. General Pharmaceutical Factory | ジアザ−ベンゾフルオランテン化合物 |
-
1988
- 1988-12-06 JP JP63308165A patent/JPH02152979A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0672413A4 (en) * | 1991-12-10 | 1995-02-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NEW USE OF (+) - 2-NITROXYETHYL APOVINCAMINATE. |
EP0672413A1 (en) * | 1991-12-10 | 1995-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Novel use of (+)-2-nitroxyethyl apovincaminate |
WO1996025161A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of vinpocetine derivatives for inhibiting production or secretion of amyloid beta protein |
JP2018506582A (ja) * | 2015-02-04 | 2018-03-08 | ▲は▼薬集団製薬総廠Harbin Pharmaceutical Group Co., Ltd. General Pharmaceutical Factory | ジアザ−ベンゾフルオランテン化合物 |
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