JPS6013774A - チアゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 Ｒ２ 式中、Ｘはメチレン、酸素またはイオウを意味し；Ｒ１
はハロゲンを意味し；Ｒ２は水素、ニトロ、シアノ、Ｏ
Ｒ３またはＮＨＲ３を意味し；あるいはＲ１およびＲ２
の両者は同時に水素またはニトロを意味し；Ｂｓは水素
、アルキル、アシルまたは基−ＣＯ−ＯＲ４もしくは−
ＣＯ−ＮＨＲ４を意味し；そしてＲ４はアルキル、アリ
ールまだはアラルキルを意味する、 の新規なチアゾリジン誘導体および生理学的に適合性の
カチオンとのそれらの塩に関する。

また、本発明は、式■の化合物およびそれらの塩の製造
方法、これらの化合物に基づく製剤（ｐｈａｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　）および、こ
とに代謝性疾病（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　１ｌｌｎｅｓｓ
ｅｓ　）の処置における、薬物として使用するだめのこ
れらの化合物に関する。

フッ素および塩素は好ましいノ・ロゲン置換基である。

アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができ、
好ましくは１〜１２個の炭素原子を含有する。このよう
な基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、アシルおよびドデシルである。アシル
基はカルボン酸から誘導することができ、そしてこのよ
うなカルボン酸の例は次のとおシでらる：好ましくは１
〜１２個の炭素原子を含有する、脂肪族、芳香族または
芳香脂肪、族のカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、カプロン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、ア
セト酢酸、アセチルグリコール酸、安息香酸、置換安息
香酸、例えば、７’−Ｆルイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸
、ｐ−クロロ安息香酸、ｐ−プロモ安息香酸およびｍ−
ジニトロ安息香酸；ナフトン酸、フェニル酢酸；または
脂肪族または芳香族のスルホン酸、例えば、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸まタハ
ｐ−トルエンスルホン酸。Ｒ４で表わされるアルキル基
は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、このような
基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルおよびイソブチルでるる。

アリール基の例はフェニルおよび置換フェニル、例エバ
、ハロフェニル、ニトロフェニルオヨヒアルコキシカル
ボニルフェニルである。アラルキル基の例は、前述のア
リール基の１つによジ置換された〇１−６−アルキル基
、ことにベンジルおよびニトロベンジルである。生理学
的に適合性のカチオンの例は、アルカリ金属およびアル
カリ土類金属のイオ７、例えば、Ｈａ＋、に＋、Ｃａ：
”＋およびＭｇ＋十である。

Ｘがメチレン、酸素またはイオウを意味し、Ｒ１がハロ
ゲンを意味し、Ｒ２は水素、ニトロ、シアノまたはＨＥ
Ｒ３を意味し、そしてＲ″が水素、アルキルまたはアシ
ルである式！化合物はとくに興味がある。

弐！の好ましい化合物は、Ｘが酸素を意味するもの、さ
らにＲ１がハロゲン、ことにフン累を意味するものであ
る。６−フルオロ−８−アセタミド−２，３−ジヒドロ
スピロ（４Ｈ−１−哀ンゾビランー４．５′−チアゾリ
ジン〕−２′、４／−ジオンおよび（±）−メチル−６
−フルオロ−２゜３−ジヒドロ−２′、４／−ジオキシ
スピロ［４Ｈ−１−ペンノビジン−４，５′−チアゾリ
ジン〕−８−カルバメートはとくに興味がある。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、ラセミ体としてかつ
光学的に活性な形で存在することができる。弐Ｉの光学
的に活性な化合物は、ラセミ体から、それ自体既知の方
法においてラセミ体分割によシ、例えば、光学的に活性
な担体を用いるクロマトグラフィーによりＸあるいは光
学的に活性な塩基たとえばプルシンとの反応、分別結晶
化によるジアステレオマーの塩の分離および塩の遊離酸
（すなわち、式Ｉの光学的に活性な化合物）への転化に
より得ることができる。また、それらは出発物質として
式■の光学的に活性な化合物を用いることによシ得られ
る。式■の光学的に活性な化合物は、次に、ラセミ体分
割により得ることができる。

式ｌの化合物は、本発明によれば、一般式式中、Ｒ１お
よびＸは上に記載の意味を有する、 の化合物を酸で処理し、必要に応じて反応生成物をニト
ロ化し、必要に応じてＲ１がノ・ロゲンを意味する式ｌ
のこのようにして得られた化合物中のニトロ基をアミノ
基に還元しそして、必要に応じて、アミン基をアシル化
またはアルキル化するか、あるいは前記基をシアノ基ま
たはヒドロキシ基で置換し；そして、必要に応じて、ヒ
ドロキシ基をアルキル化またはアシル化し；そして、必
要に応じて、反応生成物を生理学的に適合性のカチオン
との塩に転化することによって製造することができる。

式■の化合物中のイミノ基の加水分解は、強酸たとえば
鉱酸（たとえば水性−アルコール性塩酸）で、好ましく
は反応混合物の還流温度まで加熱しながら、処理するこ
とによって実施することができる。Ｒ′がノ・ロゲンま
たは水素を意味しめ為つＲ８が水素を意味する式Ｉのこ
のようにして得られた化合物は、ニトロ化してＲ２がニ
トロ基を表わすかあるいはＲ１およびＲ２の両者がニト
ロ基を表わす式■の化合物を得ることができる。このニ
トロ化は、芳香族化合物のニトロ化についてそれ自体既
知の方法において、例えばニトロ化剤たとえば強い硝酸
で約−２０℃−はぼ室温の温度において処理することに
よし実施することができる。Ｒ１がハロゲンを意味しか
つＲ２がニトロを意味する式Ｉの化合物は、芳香族ニト
ロ化合物の還元についてそれ自体既知の方法において還
元することができる。適当な還元剤は、例えば、触媒、
ことに貴金属触媒たとえばｐ　ｔ　ｏ、またはｐｄ触媒
の存在下で水素；発生期の水素、例えばＦｅ／ＨＣＩ。

ラネー・ニッケル；水性アルコール中の硫化アンモニウ
ムである。

式■のこのようにして得られた化合物中のアミノ基Ｒ２
は、それ自体既知の方法において、アルキル化剤または
アシル化剤で処理することによりアルキル化またはアシ
ル化することができる。適当なアルキル化剤は、不活性
溶媒（たとえばエタノール）中において塩基たとえば炭
酸カリウムまたはピリジンの存在下で、アルキルノ１ラ
イドたとえばヨウ化メチルまたはヨウ化エチルである。

アシル化剤の例は、反応性醒誘導体たとえば酸無水物、
酸ノ・ライド、活性化エステル（たとえばニトロフェニ
ルエステル）でおる。アミノ基′のシアノ基またはヒド
ロキシ基による置換は、それ自体既知の方法において、
ジアゾ化およびジアゾニウム塩とシアン化銅（１）との
反応あるいは、ヒドロキシ基を導入する目的で、銅（１
）触媒作用によるジアゾニウム塩と硝酸銅（＋１）のよ
うな儒塩との反応により実施することができる。アシル
基−ＣＯＯＲ’および−ＣＯＮＨＲ’は、Ｒ２がアミン
基またはヒドロキシ基を表わす式■の化合物を式Ｒ４Ｎ
Ｃ０のイソシアネートまだは弐Ｒ４’０ＣＯＣ１のクロ
ロギ酸エステルと反応させることによって導入すること
ができる。

式■の化合物は新規でアわ、そしてまた本発明の目的を
形成する。それらは反応式■で表わすようにして製造す
るととができる。

（１）　（２） （３）　（４） （５１＋６＋ （７） 化合物（１）は、還流温度に加熱しながら塩基たとえば
ナトリウムメチラートの存在下にアセトニトリルで処理
することによシ、化合物（２）に転化することができる
。ニトリル（２）を還流加熱にょシ強い水性塩酸で加水
分解すると化合物（３）が生成し、後者から熱ポＩＪ　
ＩＪン酸の処理により化合物（４）が得られる。チアゾ
リジン基の合成は２−リチオ−２−ドリメチルシリルー
１．３−ジチアンを用いるペターンン（ｐｅｔｅｒｓｏ
ｎ　）オレフィン化を経て段階的に進行して化合物（５
）を生成する。アルコール、好ましくはエタノールの存
在下のＮ−クロロスクシインイミドによる酸化は、非常
には安定ではないα−クロロエステル（６）を生成させ
る。これをチオ尿素の存在で不活性溶媒たとえばアセト
ン中で長時間沸とうさせる。これにより塩素原子はチオ
尿素基と置換され、そしてメピローイミノ化合物（７）
への自発的環化が起こる。これにより生成物は塩酸塩と
して沈殿する。遊離塩基はシリカゲルのクロマトグラフ
ィー後に単離される。Ｘがイオウを表わす式■の化合物
は類似する方法においてフェノール（１）に対応するチ
オフェノールから出発して製造することができ、そして
Ｘがメチレンを表わす式■の化合物は類似する方法にお
いてクロマノン（４）に対応するテトラロンから出発し
て製造することができる。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、ことにアルドースレ
ダクターゼ阻害剤として、生理学的に活性でるる。

子牛の目の水晶体からのアルドースレダクターゼの場合
における阻害活性についての試験〔Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２４０，８Ｔ’１（１９６５））
において、Ｒ′がフッ素を意味しかつＲ２が水素、ニト
ロおよびアセタミドを意味する式ｌの化合物についての
ＩＣ３ｏ値（約５０％の酵素を阻害する濃度）はそれぞ
れ０．１０μ＆、０．０８９μＭおよびｏ、　ｏ　ｏ　
ｓμＭであった。

さらに、Ｒ１がフッ素を意味しかつＲ２が水素を意味す
る式Ｉの化合物を、ガラクトース血症のラット（３０％
のガラスドースの飼料）についての活性について研究し
た。これにより、５および２０ｍｇ／に９体重を２日に
わたって５回経口的に適用した後、目の水晶体中のズル
シトール（ｄｕｌｃｉ−ｔｏｌ　）濃度を測定した。同
様に、２０ｍ９／ゆをそれ以上の実験において５回腹腔
内に投与した。すべての実験において、目の水晶体中の
ズルシトール濃度の有意の増加が、未処置のガラクトー
ス血症ノ（ｇα１ａｃｔｏｓαｅｍｉｃ　）動物との比
較において確立された。同一化合物をまたストレプトシ
トシン（５ｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ　）処置した糖
尿病のラットに投与した（ストレプトシトシン投与後４
，８および２４時間に２０〜／ｋｇを３回経口的に投与
した）。最後に投与してから３時間後、ソルビトール濃
度を目の水晶体および坐骨神経中において測定した。両
者の器官において、ソルビトール濃度の明らかな減少が
未処置の糖尿病動物との比較において検出された。

式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に適合性の塩は、
製剤中の活性物質として、ことに糖尿病（ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　）　ｒ）処置に、オヨヒ白内
障およびそれによシ現われるニューロパシーのような合
伴症の予防に使用することができる。化合物は、投与法
および患者の要件を考慮して、Ｏ１〜５　ｑ／に９体重
の投与量で経口的にあるいは非経口的に投与される。製
剤は、例えば、錠剤、坐薬、カプセル剤、注入溶液、点
眼剤または眼の軟膏の形で存在することができ、これら
は活性物質以外にこのような製剤において有用である補
助薬および担体物質を含有することができる。製剤は通
常のガレニック（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　）技術を用いて
調製することができる。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例Ｉ Ｚ１９５５’の（±）−６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−２′−イミノスピロ（４Ｈ−１〜ベンゾピラン−４
，５′−チアゾリジンクー４′−オンを１２１ｎｌのメ
タノールおよび１２ｍ１の３７チ水性塩酸中に溶解させ
、そしてこの溶液を一夜沸とうさせた。分離する無色の
結晶を取り出し、水で洗浄した。真空乾燥すると、（±
）−６−フルオロ−４３−ジヒドロスピロ（４Ｂ−１−
ベンゾビラン−４，５’−チアゾリジン）　ｚｌ、、ｉ
／−ジオン、融点１４７−１４９°Ｃ（理論量の９５％
）が得られた。

出発物質は次のようにして製造した： ５．４１のナトリウムメチラートを６０℃において１１
２．１＃の４−フルオロ−フェノールに少しずつ加えた
。１０分後、この混合物を５ＯＯ−のアクリロニトリル
で処理し、油浴中で４８時間沸とうさせ、その後３１の
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥後、完全に真空濃縮した。粘稠油として
３−（４−フルオロ−フェノキシ）プロピオニトリルが
得られた。

１５５ｇの３−　（４−フルオロフェノキシ）プロピオ
ニ）　ＩＪルを５４の熱２５ヂ水性塩酸中に導入し、こ
の混合物を２時間沸とうさせた。この溶液を一夜装置し
、これにより３−（４−フルオロ−フェノキシ）プロピ
オン酸は無色の針状結晶、融点８４〜８５℃、の形で結
晶化した。

１３５、？の３−（４−フルオロ−フェノキシ）プロピ
オン酸を１．５　ｋｇのポリリン酸中に１００℃におい
て激しくかきまぜながら少しずつ導入し、温度はこれに
より１１６℃に上昇した。３０分後、この混合物を６１
の氷水へ注ぎかけ、クロロホルムで４回抽出した。抽出
液を硫酸ナトリウムで完全に乾燥し、完全に濃縮した。

残留物をエタノール中に溶かし、１０ｇの活性炭ととも
に沸とうさせた。濾過した溶液を熱時飽和まで濃縮し、
次いで静置した。これによ、！Ｄ８１Ｆの６−フルオロ
−４−クロマノン、融点１１０−１１２℃、が結晶化し
た。かつ赤色生成物の試料を高真空中で１００℃におい
て昇華させ、融点１１３−１１４℃の無色の結晶を得た
。

２８、８９の２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン
を２９０１ｎｌの過酸化物不含テトラヒドロフラン中に
溶かし、この溶液を一６０℃において９３ｍ１のｎ−ブ
チルリチウムの１．６モルのヘキサン溶液で滴々処理し
たうこの混合物を３時間以内に放置して０℃に加温し、
引き続いて再び一６０°Ｃに冷却した。１５０−のテト
ラヒドロフラン中の２４、８７　Ｉｌの６−フルオロ−
４−クロマノンの溶液を引き続いてゆつくシ滴々加え、
この混合物を一夜かきまぜながら一６０℃から室温にゆ
つくシ装置して加温した。この混合物を引き続いて２５
１の水中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮した抽出液をエーテルと沸とうする石
油エーテルとの（１：１）混合物中において活性炭で脱
色し、冷時同一混合物から結晶化させた。２回の再結晶
化後、合わせた母液をシリカゲル６０カラムのクロマト
グラフィー〔ヘキサン／酢酸エチル（９：１））にかけ
た。

生成物含有分画を濃縮し、残留物を再結晶化した。

４−ｍ−ジチアン−２−イリデン−６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾビラン、融点４７〜４
９°Ｃ１が得られた。

１０７−のテトラヒドロフラン中の１０．７３ｇの４−
？７Ｌ−ジチアンー２−イリデン−６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの溶液を、室温
において、２１０ｒｎＩ！のアセトニトリルおよび１０
５−のエタノール中に溶ケｆｃ　２６．７ｙの新らしく
結晶させたＮ−クロロスクシンイミドへゆつくシ滴々加
えた。この混合物を室温において３時間かきまぜ、引き
続いて１００−の水の添加によシ加水分解し、１１の水
で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で２
回、次いで飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で１回洗浄し、
真空濃縮乾固した。過剰のＮ−クロロスクシンイミドお
よび生ずるスクシンイミドをシリカゲル６０の層を通し
て瀘過し、そしてヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で
溶離することにより分離した。このようにして得られた
粗製のα−クロロ−エチルエステルを８５−のアセトン
中に溶かし、この溶液を２４８ｇのチオ尿素で処理し、
この混合物を４日間乾燥した。初めに透明な溶液はこれ
により無色の結晶を遊離した。これらを分離し、アセト
ンで洗浄し、エタノール／酢酸エチルから再結晶化させ
、これによシ（±）−６−フルオロ−２゜３−ジヒドロ
−２′−イミノスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
５′−チアゾリジンツー４′−オン塩酸塩、融点２１５
−２１７℃、が得られた。

Ｆ液を濃縮し、残留物を５００ｇのシリカゲル６０〔ク
ロロホルム／メタノール（９：　１　）　：］のクロマ
トグラフィーにかけた。最初の分画ＣＲｆ＝：　Ｏ，ｓ
　２　）は未反応の出発物質とその分解生成物を含有し
た。融点２５５−２５８℃の遊離塩基を、エタノール／
酢酸エチルからの結晶化により主分画（Ｒｆ−０，３１
）から単離した。この物質の試料を２００〜２１０°Ｃ
／１０−２ミリノよ−ルにおいて昇華させ、そしてこれ
は２６１−２６３°Ｃにおいて溶融した。

実施例２ 一２０℃に冷却した２、５ｒｎＩ２の発煙硝酸（９６チ
、密度１．　ｓ　ｏ　）中に、かきまぜながら温度が一
１５℃を越えたいようにして、５００＋１ｌ１７の（±
）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１
−ベンゾビラン−４，５′−チアゾリジン）　−２７゜
４′−ジオンを急速に導入した。−２０℃において３分
間かきまぜた後、透明溶液が得られ、次いでこれを１５
−の氷水中に直ちに注いだ。短時間かきまぜた後、生ず
る沈殿を渥過し、冷水で洗浄し、乾燥Ｌ＊。（±）−６
−フルオロ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロスピロ（４
Ｂ−１−ペンソヒランー４．５′−チアゾリジン）−２
７，４／−ジオンが黄色結晶の形で得られた。これは酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶化後、１９２−１９４℃
において溶融した。

実施例３ α）　７５５ダの（±）−６−フルオロ−８−ニトロ−
２，３−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
，５′−チアゾリジン）−２／、４／−ジオンを、５０
ｒｎｔのエタノール中で５０＋ｙの白金酸化物の存在下
に室温および常圧において水素化した。さらに１００ダ
の白金酸化物を３０分後に加えた。水素のもとに２−５
時間後、多少のクロロホルムを加え、触媒を済過し、Ｆ
液を濃縮し、残留物をシリカゲル６０のクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルム／メタノール（１９：１）で
溶離した。（±）−６−フルオロ−８−アミノ−２，３
−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，５Ｌ
ジチアシリジン）　２／、４／−ジオンが黄色泡の形で
得られた。ＪＲスペクトルは３３８３．３２０２および
２７６６α−１にアミンの帯を示し、質量スペクトルに
おいて、分子イオンは基本的ピークとして現われた（　
ｍ　／　ｅ　＝　２６８）。

ｂ）　１００■の（±）−６−フルオロ−８−二トロー
２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
，５／−チアゾリジン］−２／、４／−ジオンを、５７
ｒｎ９の鉄粉末と一緒に５００μｌのエタノールおよび
２５０μｌの水中に取った。

２５０μｌの０．１６＃塩酸を添加した後、この混合物
を１００°Ｃに油浴上で２時間保持した。引き続いてこ
の混合物を濾過し、ν液を酢酸エチルで３回抽出し、抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィー〔酢酸エチル／エタノール
（９：ｌ））にかけた。生成物は節ａ）において得られ
た生成物と同一であった。

Ｃ）　１２．ｌＦの（±）−６−フルオロ−８−ニトロ
−２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−ｔ−ベンゾビラン−
４，５′−チアゾリジン）−２’、４’−ジオンを、２
５０ｆｎ／！のエタノール中に取シ、２５−の２５チ水
性アンモニアの添加によシ溶解させた。２５０−の水中
の６０９の硫化す）　ＩＪウムおよび１３．３７Ｆの塩
化アンモニウムの溶液を得られた溶液に注入し、この混
合物を３時間沸とうさせた。この混合物を２１の冷水中
に注ぎ入れ、２５チ塩酸の添加によ１）ｐＨ５−５，５
に酸性化した。

生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を除去した後、残留物をクロロホルムから再結晶化さ
せ、融点１７９−１８１℃のベージュ色結晶を得た。こ
の生成物は節ａ）およびｂ）に記載する生成物にすべて
のデータが担当した。

実施例４ ６１■の（±）−６−フルオロ−８−アミノ−２，３−
ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，５Ｌチ
アゾリジン：）−２′、４／−ジオンを、１．２−の氷
酢酸および１．２−の無水酢酸の混合物中で５０℃に９
０分間加熱し、生ずる混合物を引き続いて真空濃縮乾固
した。メタノール溶液中で活性炭とともに短時間沸とう
させた後、残留物をメタノールから結晶化させると、（
±）−６−フルオロ−８−アセタミド−２，３−ジヒド
ロスピロＣ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，５′−チアゾ
リジン〕−２／、　４／−ジオンが融点２７８−２８０
℃の淡かっ色味物質の形で得られた。

実施例５ 実施例４におけるようにして、ギ酸中の（±）−６−フ
ルオロ−８−アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４１５′−チアゾリジン）−２／、
４／−ジオンと酢酸およびギ酸からの混合無水物とから
、（±）−Ｎ−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
７，４／−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラｙ−
４，５′−チアゾリジンクー８−イル〕ホルムアミド、
融点１４４−１４６℃、が得られた。

実施例６ 実施例１におけるようにして、（±）−６−クロロ−２
，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，
５′−チアゾリジン：］−］２Ｚ４／−ジオン融点１６
１−１６３°Ｃ１が（±）−６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２′−イミノスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，５′−チアゾリジン〕−４７−オンから得られた。

出発物質は６−クロロ−４−クロマノンから４−ｍ−ジ
チアン−２−イリデン−６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−４Ｅ−１−ベンゾピラン、融点８７〜８９℃、を経て
製造した。

実施例７ １６１叩の（±）−６−フルオロ−８−アミノ−２，３
−ジヒドロスピロＣ４１１−ｔ−ベンゾピラン−４，５
′−チアゾリジン］−２′＋４７−ジオンを、３．５１
ｎｌのピリジン中に溶がし、１３５ｍ９の塩化ウンデカ
ノイルでエステル化した。室温において６時間かきまぜ
た後、ピリジンの大部分を真空除去し、残留物を酢酸エ
チルで３回抽出し、次いでＩＮ塩酸で２回抽出し、有機
相を中性になるまで水および飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メ
タノール（１９：１）で溶離した。Ｒｆ＝０．２７で、
１８２■の物質が樹脂の形で溶離され、これをメタノー
ルから結晶化させると、（±）−６−フルオロ−８−ウ
ンデシルアミド−２，３−ジヒドロスピロ（４Ｂ−１−
ベンゾピラン−４゜５′−チアゾリジン）　−２／、　
４　／−ジオンが融点６９−７１℃の無色結晶の形で得
られた。

実施例８ 次の化合物が実施例７におけるようにして製造された： （±）−Ｎ−［６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７
，４／−ジオキソスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
，５′−チアゾリジンヨー８−イル〕ビハラミト、非晶
質固体、ＭＳ　：ｍ／　ｇ＝３５２：Ｍ＋　、６１％；
ｍ／ｅ＝５７　：　１００％　；（±）−Ｎ−［６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２１，４／−ジオキシスピ
ロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジン
〕−８−イル〕−３，３−ジメチルプチルアミド、非晶
質固体、ＭＳ’、ｍ／ｅ＝３６６’、Ｍ＋、３０％、ｍ
／ｅ−２６８：　１００　％　；　ｍ　／　ｅ　＝　５
７　：　７９　％　；（±）−Ｎ−［６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−２’、４’−ジオキソスピロ（４Ｂ−
１−ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジン〕−８−イ
ル〕ベンズアミド、融点２７０−２７２°Ｃ；（±）−
ｐ−プロモーＮ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２
７，４／−ジオキソスピロＣ４Ｂ−ベンゾピラン−４，
５′−テアゾリジ’ｙ−ｓ’−イル〕ベンズアミド、融
点２９７〜２９８°Ｃ；（±）−Ｎ−（６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２′、４／−ジオキソスピロ［４Ｈ
−１−ペンゾピランー４．５′−チアゾリジン〕−８−
イルヨーｐ−ニトロベンズアミド、融点３００°（Ｊｌ
、上、Ｍ　Ｓ　：　７７１．７　ｅ　＝　４１７　＝４
７　％　ｉ　ｍ　／　、ｅ　＝　１５０　：１００チ； （±）−Ｎ−〔６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７
，４／−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
，５′−チアゾリジンクー８−イル〕−３，５−ジニト
ロベンズアミド、融点２２０−２２４°Ｃ； （±）−〔〔６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２／、
４／−ジオキソスピロ［：　４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，５′−チアゾリジンクー８−イル〕カルバモイル〕
メチルアセテート、融点２２１−２２３℃。

実施例９ ２１０μノのエチルクロロホルメートヲ、ｓ、ａ−のピ
リジン中の５３６■の（±）−６−フルオロ−８−アミ
ノ−２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，５Ｌチアゾリジン〕−２７，４／−ジオンの溶液
に滴々加えた。この混合物を室温において一夜かきまぜ
た。ピリジンの大部分を真空除去し、残留物を酢酸エチ
ル中に取り、０．２Ｎ塩酸および飽和塩化す）　ＩＪウ
ム溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、引き続いて濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／酢酸エ
チル（９：１）で溶離し、（±）−エチル−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−２７，４７−ジオキソスピロ（
ＬＨ−１−ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジ／〕−
８−カルバメートを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結
晶化し、融点１７０−１７２℃の無色結晶を得だ。

実施例１０ 次の化合物を実施例９におけるようにして製造した： （±）−メチル−６−フルオロ−２，３−ジヒト。

ロー２　／、　４　／−ジオキソスピロ〔４Ｂ−１−ベ
ンゾピラン−４，５′−チアジアゾリンクー８−カルノ
（メート１、融点１２８〜１３０°Ｃ； （±）−ブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
７，、ｓ　／−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，５′−チアゾリジン〕−８−カルノくメート、
融点１３２−１３４°Ｃ； （±）−インブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−ｚｌ、４′−ジオキソスピロ［４Ｂ−１−ベンゾピラ
ン−４，５Ｌチアゾリジン〕−８−カルバメート、融点
１６６−１６８℃； （±）−フェニル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２’、４′−ジオキソスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４，５′−チアゾリジンクー８−カルバメート、融点
２１４−２１６℃； （±）−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２／、　４　／−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピ
ラｙ−４．ｓ′−チアゾリジン」−８−カルバメート、
融点２１４−２１６°Ｃ； （±）−ｐ−ニトロフェニル−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−２／、　４／−ジオキソスピロ〔４Ｈ−ｔ−
ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジン〕−８−刀ルバ
メート、融点１６０〜１６２℃；（±）−ｐ−二トロベ
ンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２′、４′
−ジオキシスピロ〔４Ｈ−ｔ−ベンゾピラン−４，５′
−テアゾリジ／〕−８−カルバメート、融点１７５−１
７７°Ｃ；（±）−ｐ−（メ）キシカルボニル）フェニ
ル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２／、　４′−
ジオキソスピロ［４Ｂ−１−−’ンゾピランー４．５′
−チアゾリジン〕−８−カルバメート、融点１５９−１
６１℃。

実施例１１ ２６８ダの（±）−８−アミノ−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，５′
−チアゾリジン］−ｚ／、　４　′−ジオンを２−のテ
トラヒドロフラン中で１００μ！のエチルイノシアネー
トとともに室温において２５時間かきまぜ、この混合物
を引き続いて５０℃にさらに２時間加熱した。液状成分
を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）
で溶離することによシ精製し、活性炭で脱色し、酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶化した。（±）−１−エチル
−３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２／、４／
−ジオキソスピロ［：　４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，
５乙チアゾリジン］−８−イル〕尿素が、融点１９７−
１９９℃の無色結晶の形で得られた。

実施例１２ ５、１４４１１の（±）−８−アミノ−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
，５′−チアゾリジン〕−ｔ２　／、　４　Ｌジオンを
５０−の２５チ水性塩酸中に導入し、この混合物を水浴
中において６ゴの水中の１．４５　＆の亜硝酸ナトリウ
ムの溶液で滴々処理した。０℃において６０分間かきま
ぜた後、過剰の亜硝酸塩をスパチュラ先端の尿素の添加
によシ分解した。

別の作業において、１００−の水中の２０．５９Ｉのシ
アン化カリウムの溶液を０℃において＆５８Ｉのシアン
化銅（１）で少しずつ処理した。３５．６１の重炭酸ナ
トリウムを引き続いて導入し、この溶液を酢酸エチルで
覆ったっ 上で調製したジアゾニウム塩の溶液を、ここでこのシア
ン化銅溶液中に注ぎ、窒素が激しい発泡をともなって発
生するこの混合物を室温において０．５時間かきまぜた
。この混合物を引き続いて２５チの塩酸の注意１７だ添
加によシｐＨ５，５に酸性化シ、生成物を酢酸エチルで
３回抽出した。有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によシ溶媒
を除去した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、クロロホルム／酢酸エチル（４：１）で溶離
することによシ精製し、引き続いて酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンとの混合物から再結晶化させた。

（±）−８−シアノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
スピロ（４Ｈ−１−ベン／ピアｙ−４．ｓ’−チアゾリ
ジン］−２／、４′−ジオンが融点２３Ｑ−２３２℃の
黄色味結晶の形で得られた。

実施例１３ ２６８■の（±）−８−アミノ−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，５′
−チアゾリジン〕−２７，４′−ジオンを３−の５０チ
テトラフルオロホウ酸中に導入し、この混合物を水浴中
において０．３１ｎｌの水中の７６■の亜硝酸す）　Ｉ
Ｊウムの浴液で滴々処理した。この混合物を引き続いて
室温で９０分間かきまぜ、次いで過剰の亜硝酸塩を多少
の尿素の添加により分解した。このジアゾニウム塩の溶
液を、２’５ｒｎｌの水中の１２．０８，９の硝酸銅（
Ｉｔ）の溶液中へ激しくかきまぜながら一度に導入した
。小さいスパチュラ先端の酸化鋼（１）の添加後、激し
くガスが発生した。この混合物を室温において発泡が止
むまで（約９０分間）かきまぜた。次いで生成物をエー
テルで３回抽出し、有機相を水で４回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を濃縮除去した後、残留物を調
製用（ｐｒｅｐａデαｔｉｖｅ　）の厚い層の板のクロ
マトグラフィーにより分離し、（±）−６−フルオロ−
８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−
ベンゾビラン−４，５′−チアゾリジン：］　−２／、
　４　／−ジオンが結晶化不可能な固体物質として４．
＃された。

実施例１４ ｚｏｏｇの（±）−・６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
スピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，５′−チアゾリ
ジン’：ｌ−２／Ｌ４／　ジオンおよび３．１１６ｇの
ブルシンを６０ｆｎｔのエタノール中で加熱節とうさせ
、これによ多自発的結晶化が約１０分後に起こった。こ
の混合物を放置して１５分後に室温に冷却させた。、結
晶を吸引済過によシ分離し、乾燥後、９−５３８９の物
質が得られだ；融点１４６−１４８℃、〔α）ｂ’＝＋
ａｓ、５°　（Ｃ−１、クロロホルム）。これらの結晶
を５０艷の酢酸エチル中に取り、２５−のＩＮ塩酸とと
もに１５分間激しくかきまぜた。酢酸エチル相を分離し
、さらに２５ｍの塩酸および２５１ｒ１ｔの飽和塩化ナ
トリウム溶液で逆抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、
酢酸エチル相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／エーテル（１：１
）で溶離することにより精製した。

９４８■の無色の結晶化不可能な非晶質物質が得られた
ｒ〔α〕３！＝＋１４０．２°　（Ｃ＝１、メタノール
）、１．Ｈ−Ｎ、ＭＲスペクトルはラセミ１本・１勿質
のそれと同一でちった。プルシン塩の母液を濃縮し、３
．００５ｇの結晶化不可能な泡が得らｒｔ、これから遊
離酸を結晶性物質と同じ方法で遊離させ、そしてそれか
ら９３８　Ｆ＃の非晶質物質を得た；〔α１３’＝−ｔ
３９．ａｏ　（’　”’　１　％　メタノール）。

実施例Ａ 錠剤は次の組成を有することができる：成　分　重量部 式Ｉの活性物質　１〜１０ クエン酸ナトリウム　５ アルギン酸　２ ポリビニルピロリドン　２′ ステアリン酸マグネシウム　１ これらの成分を混合し、プレスして２０〜２００ダの活
性物質を含有する錠剤にする。

ゼルシャ７ト 第１頁の続き ２７７：００ ３１１：００　） 優先権主張　＠１９８４年４月１３日■スイス（ＣＨ）
■１８６０７８４−０ ０発　明　者　フェルナンド・シュナイダースイス国４
０５９バーゼル・マリグ ナノストラツセ２８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｘはメチレン、酸素またはイオウを意味し；Ｒ１
   はハロゲンを意味し；Ｒ２は水素、ニトロ、シアノ、Ｏ
   Ｒ３またはＨＥＲ”を意味し；あるいはＲ１およびＲ２
   の両者は同時に水素またはニトロを意味し；Ｒ３は水素
   、アルキル、アシルまたは基−ｃｏ−ＯＲ４もしくは一
   〇〇−ＮＨＲ４を意味し；そし−ｃ　Ｒ４ハアルキル、
   アリールまたはアラルキルを意味する、 の化合物および生理学的に適合性のカチオンとのそれら
   の塩。 ２　Ｘがメチレン、酸素またはイオウを意味し；Ｒ１が
   ハロゲンを意味し；Ｒ２が水素、ニトロ、シアノまたは
   ＮＨＲ”を意味し；そしてＲ３が水素、アルキルまたは
   アシルを意味する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｘが酸素を意味する特許請求の範囲第１または２項
   記載の化合物。 ４　Ｒ１がハロゲンを意味する特許請求の範囲第１〜３
   項のいずれかに記載の化合物。 ５　（±）−６−フルオロ−８−アセタミド−２，３−
   ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ペンソヒランー４，５′−
   チアゾリジン：］−］２１．４／−ジオである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６、（±）−メチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
   −２７，４／−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−４，５′−チアゾリジン〕−ｓ−カルバメートであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、（±）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ（
   ４Ｈ−１−ベンズビラン−４，５′−チアゾリジン］−
   ２’、４’−ジオン、 （±）−６−フルオロ−８−二トロー２．３−ジヒドロ
   スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾビラン−４゜５′−チアゾリ
   ジン１３−２′、４／−ジオン、（±）−６−フルオロ
   −８−アミノ−２，３−ジヒドロスピロ（４＃−ｔ−ベ
   ンゾピラン−４゜５Ｌチアゾリジン）−２／、４／−ジ
   オン、６−フルオロ−２、ａ−ジヒドロスピロＣ４Ｈ−
   １−ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジン〕−２／、
   ４／−ジオンおよび （±）−６−フルオロ−８−ウンデシルアミド−２，３
   −ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，５′
   −チアゾリジン：）−２／、４／−ジオン、 から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８　（±）−６−フルオロ−８−ヒドロキシ−２，３−
   ジヒドロスピロ（４Ｂ−１−ベンズビラン−４＋５′−
   チアゾリジン〕−２′、４′−ジオン、（±）−１−エ
   チル−３−〔６−フルオロ−λ３−ジヒドロー２７，４
   ／−ジオキソスピロ［４Ｂ＝１−ベンゾピラン−４，５
   ′−チアゾリジンツー８−イル〕尿素、 （±）−８−シアノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
   スピロ（４Ｈ−１−ベンズビラン−４゜５Ｌチアゾリジ
   ン’）　−２／　、　４　／−ジオン、（±）−エチル
   −６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７，４／−ジオ
   キソスピロＣ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，５′−チア
   ゾリジンシー８−カルバメート、 （±）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［”　４
   Ｈ−１−ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジン）−２
   １，４／−ジオン、 （±）−Ｎ−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７
   ，４／−ジオキソスピロ［４Ｂ−１−ベンゾピラン−４
   ，５′−チアゾリジンツー８−イル〕ホルムアミド、 （±）−ブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
   ′、４１−ジオキソスピロ（４Ｂ、−１−ベンゾピラン
   −４，５ξチアゾリジン〕−８−カルバメート、 （±）−インブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
   −２１，４１−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−４，５′−チアゾリジン）−Ｓ−カルバメート、 （±）−フェニル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
   ２／、４／−ジオキシスピロＣ４Ｈ−１−ヘンソヒラン
   ー４，５′−チアゾリジン〕−８−カルバメート、 （±）−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
   ２７，４／−ジオキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズビラン
   −４，５Ｌチアゾリジン〕−８−カルバメート、 （±）−ｐ−＝トロフェニル−６−フルオロ−２，３−
   ジヒドロ−２／、４／−ジオキソスピロＣ４Ｈ−１−ベ
   ンゾピラン−４，５′−チアゾリジンシー８−カルバメ
   ート、 （±ｈｐ−ニトロベンジルー６−７＃オ０−２．３−ジ
   ヒドロ−２７，４／−ジオキソスピロ（４Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−４，５′−チアゾリジンシー８−カルバメー
   ト、 （±）−ｐ−（メトキシカルボニル）フェニル−６−フ
   ルオロ−２，３−ジヒドロ−２Ｚ　４／−ジオキソスピ
   ロ［１−１−ベンゾピラ７−４　。 ５′−チアゾリジン〕−８−カルバメート、（±）−Ｎ
   −［６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２／、４１−ジ
   オキソスピロ（４Ｈ−ｔ−ベンゾピラン−４，５′−チ
   アゾリジンクー８−イル〕ピバラミド、 （±）−Ｎ−［：　６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
   ２７，４／−ジオキソスピロ［４Ｂ−１−ペンソヒラン
   ー４，５′−チアゾリジン］−８−イル〕＝３，３−ジ
   メチルブチルアミド、 （±）−＃−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７
   ，４／−ジオキソスピロ〔４Ｈ−ｔ−ペンソヒランー４
   ，５′−チアゾリジン〕−８−イル〕ベンズアミド、 （±）−ｐ−プロモーＮ−２，３−ジヒドロ−６−フル
   オロ−２／、４／−ジオキソスピロ［４Ｂ−１−ベンゾ
   ピラン−４，５′−チアゾリジン−８′−イル〕ベンズ
   アミド、 （±）−Ｎ−［６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７
   ，４／−ジオキソスピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
   ，５′−チアゾリジン〕−８−イル〕−ｐ−ニトロベン
   ズアミド、 （±）−＃−［６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２７
   ，４／−ジオキソスピロ〔４Ｈ−ｘ−ベンゾピラン−４
   ，５′−チアゾリジン〕−８−イル〕−３，５−ジニト
   ロベンズアミドおよび（±）４［１：６−フルオロ−２
   ，３−ジヒドロ−２／、４／−ジオキソスピロ（４Ｈ−
   ｔ−ベンゾピラン−４，５′−チアゾリジンクー８−イ
   ル〕カルバモイル〕メチルアセテート から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、薬物として使用する特許請求の範囲第１〜８項のい
   ずれかに記載の化合物。 １０、代謝性疾病、ことに糖尿病の処置において使用す
   る特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物
   。 １１、一般式 式中、Ｒ１およびＸは特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する、 の化合物を酸で処理し、必要に応じて反応生成物をニト
   ロ化し、必要に応じてＲ１がハロゲンを意味する式Ｉの
   このようにして得られた化合物中のニトロ基をアミノ基
   に還元しそして、必要に応じて、アミン基をアシル化ま
   たはアルキル化するか、あるいは前記基をシアノ基また
   はヒドロキシ基で置換し；そして、必要に応じて、ヒド
   ロキシ基をアルキル化またはアシル化し；そして、必要
   に応じて、反応生成物を生理学的に適合性のカチオンと
   の塩に転化することを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の式■の化合物および生理学的に適合性のカチオン
   とのそれらの塩を製造する方法。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物と製薬学的担
   体物質とを含有する製剤。 １３　特許請求の範囲第１１項記載の方法または明らか
   なその化合物に同等な方法によって製造された特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １４一般式 式中、Ｒ′　およびＸは特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有する、 の化合物。