JPH0372226B2 - - Google Patents
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Description
(産業上の利用分野)
本発明は新規な3−ヘテロアゾリジン化合物、
その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症
の予防及び治療剤に係る。 (従来の技術) 経口投与が可能であり且つ有効な抗糖尿病薬を
求めて、従来から種々の研究がなされてきてお
り、その結果スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩
剤、グアニジン誘導体製剤等が開発され、糖尿病
治療薬として市場に出されるに至つている。しか
しながら、これらは過血糖に対する対症療法に過
ぎない。殊に、糖尿病に関しては特殊な且つ慢性
的な合併症、例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神
経障害、糖尿病性網膜症等の発生する場合がある
が、これらの合併症に対する治療剤は殆をなく、
従つて有効な治療法は確立されていないと云つて
も過言でないのが実状である。 このために、糖尿病に伴う上述の難治性疾患に
有効な薬剤を開発するために、各種の研究も従来
からなされてきたが、未だに成功例は殆どない状
態である。 尚、従来なされてきた、この種の研究の一環と
してはアルドース還元酵素阻害物質に関する探索
がある。即ち、アルドース還元酵素はヒト及び他
の動物においてアルドース、例えばグルコースや
ガラクトースを対応するポリオール、例えばソル
ビトールやガラクチトールに還元する酵素であつ
て、この酵素の作用により生成したソルビトール
やガラクチトールが糖尿病患者やガラクトース血
症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積される
場合に上述の合併症の発症することが知られてい
たからである[”Jap.J.Opthalmol.”第20巻第
399頁(1976年);”Int.Congr.Ser.Excerpta
Med.”第403巻第594頁(1977年)及び”
Metabolism”第28巻第456頁(1979年)]。 (発明が解決しようとする課題乃至発明の目的) 本発明は、新規なアルドース還元酵素阻害物質
を提供し、これによつてソルビトールやガラクチ
トールが生体内で蓄積するのを阻止し、延いては
上記の糖尿病合併症の予防や治療を可能ならしめ
ようとするものである。 (課題を解決し、目的を達成する手段及び作用) 本発明によれば、上記の課題は、式 {式中、V及びWの一方は水素原子を意味し、
他方はクロロメチル基、−COOR基[Rは水素、
C1−C4のアルキル基、−(CH2CH2O)4CH3基を意
味する]、−CONR1R2基[R1及びR2は同一又は異
なり、それぞれ水素、C1−C4のアルキル基、−
(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する]又はヒドロキシメチル基を意味す
る} にて示されるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩により解決され、所期の目的が達成
される。 即ち、上記の一般式()にて示される化合物
は、有効なアルドース還元酵素阻害作用を有して
おり、毒性も極めて低いことが判明したからであ
る。 式の化合物において、C1−C4のアルキル基
としては直鎖状、枝鎖状又は環状のものであるこ
とができ、例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、n−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、
シクロブチル等を例示することができる。尚、ベ
ンゾピラン環の6位における置換基としては弗
素、塩素、臭素及び沃素を挙げることできるが、
特に好ましい結果をもたらしたのは弗素であつ
た。 本発明による化合物の塩とは、医薬として許容
し得る塩を意味しており、具体的にはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のカ
チオンとの塩を意味している。 本発明方法によれば、式1にて示される化合物
の内で、式 [式中、R1及びR2は同一又は異なり、それぞ
れ水素、C1−C4のアルキル基、 −(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニ
ル基を意味する} にて示される化合物及びその塩は、式 にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式 にて示される化合物と、式 (式中、R1及びR2は前記の意味を有する) にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことにより製造することできる。この場合に金属
シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン
化カリウム等を用いることができる。反応は溶媒
の存在において50−150℃、約4−48時間行われ
る。好ましい溶媒としては水、低級アルカノール
(メタノール、エタノール、プロパノール等)、低
級アルカノアミド(アセチルアミド等)、環状エ
ーテル(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、
低級アルキレングリコール(エチレングリコー
ル、トリメチレングリコール等)、N,N−ジア
ルキルアミド(N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジエチルホルムアミド等)を挙げること
ができる。式にて示される化合物と、金属シア
ン化物と、炭酸アンモニウムとの配合比(モル
比)は1.0:1.2:2.5乃至1:3:8が適当であ
る。反応終了後に水溶液(溶媒として水以外のも
のを用いた場合には水で稀釈)を酸性化すれば、
2−カルボン酸体()が沈澱するので、その単
離は容易である。この2−カルボン酸体と式に
て示されるアミン化合物との反応に用いられる縮
合剤としてはテトラクロルシラン、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等を使用することができ、こ
の場合の溶媒としては不活性溶媒例えばピリジ
ン、ジオキサン等を例示することができる。 上記の合成方法において、出発物質であり式
にて示される化合物が市場において入手できない
場合にはクロマノン化合物[”Ann.Chim.”
(Rome)、第57巻第10号第1045−1072頁(1967
年)及び同第58巻第10号第1155−1162頁(1968
年)参照]から出発して下記のルートで合成する
ことができる。 一方、本発明による化合物の内で、式 [式中、R′はC1−C4のアルキル基又は−
(CH2CH2O)4CH3基を意味する] にて示される化合物及びその塩は、上記の合成法
の途次で得られた式にて示される化合物と、式 HOR′ () (式中、R′は前記の意味を有する) にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことにより製造することができる。この場合の縮
合反応はメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルカノール中で2−カルボン酸体()に
硫酸、塩酸等の鉱酸を作用させるか、ベンゼン、
トルエン等の無極性溶媒中で芳香族スルホン酸を
用いて縮合させるか、或はジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤を用いることにより実施す
ることができる。 上記の両合成法において、先ず2−カルボン酸
体を合成し、次いでカルボキサミド化合物やエス
テル化合物に導いて行くのは収率の低下を防止す
るためである。即ち、このような合成法は、対応
する2位置換クロマノン誘導体を直接的にヒダン
トイン化する方法と比較する場合に、所望化合物
の収率を格段に優れたものとすることができるの
である。 (実施例等) 次に、参考例、製造例及び薬効薬理試験例によ
り本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。 参考例 a) 3−ブロモ−6−フルオロクロマノン 6−フルオロクロマノン99.6g(0.6mol)を酢
酸50mlに溶解させた溶液に臭素96.0g(0.6mol)
を25℃に保ちながら注加し、次いで25℃で2時間
撹拌した後に反応溶液を1.2リツトルの冷水中に
注いだ。生成する結晶を濾取し、水洗し、乾燥す
ることにより所望の化合物を140g(収率95.2%)
得た。 融点:56−57℃。 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1690,1620。 NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 4.58(3H,s),6.85−7.68(3H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 244(M+),165,148. b 6−フルオロ−4H−1−ベンゾピラン−4
−オン 上記のa)項に記載の方法により得た3−ブロ
モ−6−フルオロマノン140g(0.57mol)をト
リエチルアミン1.5リツトルに添加し、この溶液
を1.5時間還流し、冷後に不溶物を濾取し、炉液
を留去して得た残渣と合併する。これに塩化メチ
レン及び2N−塩酸を各1.2リツトル添加して塩化
メチレン抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去し、
得られた残渣について酢酸エチルから再結晶させ
ることにより所望の化合物を72.2g(収率77.2
%)得た。 融点:165−168℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1660,1640,1620. NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 6.33(1H,d,J=6Hz),7.17−7.97(3H,
m),7.82(1H,d,J=6Hz). Massスペクトル(EI/DI)m/z:164
(M+),136. c) 6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボニ
トリル 上記のb)項に記載の方法により得られた6−
フルオロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
72.2g(0.44mol)と沃化亜鉛1.39g(4.4mmol)
とを乾燥エーテル610ml中に添加し、撹拌下にシ
アン化トリメチルシリル101g(1.0mol)を添加
し、この溶液を24時間還流する。冷後に、この溶
液をメタノール500ml中に注加し、1時間にわた
り室温下で撹拌した後に溶媒を留去し、得たる残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー(展開溶媒:
塩化メチレン)により精製することにより所望の
化合物を79.7g(収率94.9%)を得た。 融点:87−98℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1690,1617. NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 3.12(2H,d,J=6Hz),5.43(1H,t,J
=6Hz),6.83−7.73(7H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 191(M+),164,138,110. d) 6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン
酸 上記のc)項に記載の方法で得た6−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2H−1−ベ
ンゾピラン−2−カルボニトリル78.3g
(0.41mol)を濃塩酸760mlに添加し、この溶液を
50分間還流する。冷後に、この反応溶液に水700
ml及び酢酸エチル1リツトルを添加し酢酸エチル
抽出した。採取した有機層から溶媒を留去させ、
得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を
添加して30分間撹拌し、不溶物を酢酸エチル抽出
した。水層を採取し、6N−塩酸で酸性となし、
再び酢酸エチルを添加して抽出し、有機層を採取
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
溶媒を留去させることにより所望の化合物を76.9
g(収率89.3%)得た。 融点:163〜164℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1750,1660. NMRスペクトル(CDCl3+DMSO−d6)
δppm: 3.07(2H,d,J=6Hz),5.10(1H,t,J
=6Hz),7.11−7.60(3H,m),11.33(1H,
brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 210(M+),165,138. 製造例 1 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸 シアン化カリウム37.1g(0.57mol)と、炭酸
アンモニウム164g(1.7mol)と、参考例に記載
の方法で得た6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
4−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−2−カル
ボン酸60.0g(0.29mol)とを水485mlに溶解さ
せ、この溶液を65−70℃において24時間にわたり
撹拌にわたり撹拌した。得られた反応溶液を15分
間にわたり沸騰させ、次いで室温まで放冷させた
後に濃塩酸を添加して酸性となし、析出した結晶
を濾取し、水から再結晶させることにより所望の
化合物を49.4g(収率61.8%)得た。 融点:294−298℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1770,1650,1720. NMRスペクトル(CMSO−d6)δppm: 1.88−2.80(2H,m),5.23(1H,dd),6.83−
7.38(3H,m),8.37(1H,brs),11.07(1H,
brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 280(M+),262,234,219。 元素分析C12H9FN2O5: 計算;H3.24,C51.43,N10.00 実測;H3.28,C51.15,N9.98 製造例 2 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボキサミド 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸2.8g(0.01mol)をピリジ
ン30mlに溶解させ、この溶液を冷却して10℃以下
になす。この冷却溶液にテトラクロルシラン1.2
g(0.006mol)を10℃以下の温度条件下に添加
し、15分間撹拌した。次いで、10℃以下の温度条
件下にアンモアガスを過剰量導入し、その後にこ
の溶液を室温下で18時間にわたり撹拌した。得ら
れた反応溶液をエタノール100ml中の注加し、不
溶物を濾去し、濾液を留去して得た残渣に水を添
加し、30分間撹拌し、生成する結晶を濾取した。
この結晶をエタノールから再結晶させることによ
り所望の化合物を2.0g(収率70.6%)得た。 融点:286−300℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1770,1720,1670. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 1.83−2.67(2H,m),5.17(1H,dd),6.93−
7.33(3H,m),7.57,7.80(2H,brs),8.47
(1H,brs),11.07(1H,brs) Massスペクトル(EI/DI)m/z: 279(M+),262,235,219. 元素分析C12H10FN3O4: 計算;H3.61,C51.62,N15.05 実測;H3.58,C51.79,N14.98 製造例 3 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−メチル
−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カル
ボキサミド モノメチルアミン塩酸塩1.6g(0.024mol)と、
製造1に記載の方法で得た6−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1
−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2
−カルボン酸5.6g(0.020mol)とをピリジン60
mlに溶解させ、この溶液を冷却して0℃になす。
この冷却溶液にトリエチルアミン2.4g
(0.024mol)を添加して10分間撹拌し、次いでテ
トラクロルシラン2.3g(0.013mol)を0℃の温
度条件下で添加し、その後に室温下で18時間撹拌
する。得られた反応溶液をエタノール中に注加
し、不溶物を濾去し、濾液を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:エ
タノール)により精製した。溶出液から溶媒を留
去させ、残渣をメタノールから再結晶させること
により所望の化合物を4.2g(収率71.2%)得た。 融点:297−300℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1775,1720,1650. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.00−2.60(2H,m),2.68(3H,d,J=5.0
Hz),5.07(1H,dd),6.67−7.37(3H,m),
8.00−8.50(1H,brs),8.33(1H,brs),
10.07(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 293(M+),235,192,164. 元素分析C13H12FN3O4: 計算;H4.12,C53.24,14.33 実測;H3.97,C53.14,N14.16 製造例 4 6−フルオロ−N−エチル−2,3−ジヒドロ
−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カル
ボキサミド 製造例3と同様にして、但しモノメチルアミン
塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩2.72g
(0.04mol)を用いることにより、所望の化合物
を4.80g(収率78.1%)得た。 融点:300℃以上. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1780,1720,1640。 NMRスペクトル(トリフルオロ酢酸−d1)
δppm: 1.36(3H,t,J=7.0Hz),2.33−2.20(2H,
m),3.62(2H,q,J=7.0Hz),5.62(1H,
dd),7.70−7.30(3H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 307(M+),235,192. 元素分析C14H14FN3O4: 計算;H4.59,C54.72,N13.67 実測;H4.55,C54.54,N13.69 製造例 5 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N,N−ジ
メチル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2
−カルボキサミド 製造例3と同様にして、但しモノメチル塩酸塩
の代わりにジメチルアミン塩酸塩1.96g
(0.024mol)を用いることにより、所望の化合物
を4.6g(収率75.4%)得た。 融点:285−293℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1780,1730,1640. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.07−2.67(2H,m),2.90(3H,s),3.07
(3H,s),5.57(1H,dd),6.77−7.20(3H,
m),8.33(1H,brs),10.03(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 307(M+),262,246,235. 元素分析C14H14FN3O4: 計算;H4.59,C54.72,N13.68 実測;H4.53,C54.73,N13.53 製造例 6 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−プロピ
ル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カ
ルボキサミド 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸5.6g(0.020mol)と、n−
プロピルアミン1.4g(0.024mol)とをピリジン
56.0ml中に溶解させ、この溶液にテトラクロルシ
ラン2.3g(0.013mol)を20℃以下の温度で滴加
し、その後に室温下で15時間撹拌する。得られた
反応溶液をエタノール中に注加し、不溶物を濾去
し、濾液を留去して得た残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイー(展開溶媒;エエタノール)により
精製した。溶出液から溶媒を留去させ、残渣をメ
タノールから再結晶させることにより所望の化合
物を5.0g(収率77.5%)得た。 融点:282−284℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1780,1730,1680. NMRスペクトル(トリフルオロ酢酸−d1)
δppm: 1.07(3H,t,J=7.0Hz),1.30−2.00(2H,
m),2.33−3.33(2H,m),3.53(2H,t,
J=7.0Hz),5.58(1H,dd),6.96−7.33(3H,
m), Massスペクトル(EI/DI)m/z: 321(M+),235,192. 元素分析C15H16FN3O4: 計算;H5.02,C56.07,N13.08 実測;H5.06,C55.77,N13.12 製造例 7 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−ブチル
−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カル
ボキサミド 製造例6と同様にして、但しn−プロピルアミ
ンの代わりにn−ブチルアミン1.8g(0.024mol)
を用いることにより、所望の化合物を4.4g(収
率65.7%)得た。 融点:286−288℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1775,1720,1630. NMRスペクトル(トリフルオロ酢酸−d1)
δppm: 1.03(3H,t,J=7.0Hz),1.23−2.10(4H,
m),2.33−3.33(2H,m),3.56(2H,t,
J=7.0Hz),5.60(1H,dd),6.76−7.30(3H,
m), Massスペクトル(EI/DI)m/z: 335(M+),235,192. 元素分析C16H18FN3O4: 計算;H5.41,C57.31,N12.54 実測;H5.47,C57.10,N12.57 製造例 8 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N(4−メ
トキシフエニル)−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリ
ジン]−2−カルボキサミド a) 製造例6と同様にして、但しn−プロピル
アミンの代わりに4−メトキシフエニルアミン
3.0g(0.024mol)を用いることにより、所望
の化合物を5.3g(収率68.4%)得た。 b) 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ
−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピ
ロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダ
ゾリジン]−2−カルボン酸140mg(0.5mmol)
と、4−メトキシフエニルアミン63mg
(0.5mmol)のジメチルホルムアミド1.0ml溶液
を5℃に冷却し、この溶液にジシクロヘキシル
カルボジイミド103mg(0.5mmol)のジメチル
ホルムアミド1.0ml溶液を添加し、次いで15−
20の温度で15時間撹拌する。生成する結晶を濾
去し、濾液に2N−塩酸6mlを添加し、析出す
る結晶を濾取する。この結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ(展開溶媒:酢酸エチル)に
より精製することにより所望の化合物を78.3g
(収率40.7%)得た。 c) 6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−N−
(4−メトキシフエニル)−4−オキソ−2H−
1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド220mg
(0.7mmol)と、シアン化カリウム97.5mg
(1.5mmol)と炭酸アンモニウム400mg
(4.2mmol)と、60%エタノール水溶液2.1mlと
を封管に入れ、65−70℃の温度で40時間保つ
た。 この反応溶液を冷水中に注加した。得られた溶
液を6N−塩酸により酸性となし、析出する結晶
を濾取する。この結晶をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(展開溶媒:酢酸エチル)により精
製することにより所望の化合物を67.3mg(収率
25.0%)得た。 上記の各項で得られた化合物の物性は下記の通
りであつた。 融点:301−304℃(分解)。 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3300,1775,1730,1640。 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.00−2.73(2H,m),3.73(3H,s),5.33
(1H,dd),6.80−7.80(7H,m),8.40(1H,
s),10.13(1H,s),11.07(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 385(M+),236. 元素分析C19H16FN3O5: 計算;H4.19,C59.22,N10.91 実測;H4.12,C59,01,N10.96 製造例 9 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−(3,
6,9,12−テトラオキサトリデシル)−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボキ
サミド 製造例6と同様にして、但しn−プロピルアミ
ンの代わりに3,6,9,12−テトラオキサトリ
デシルアミン5.0g(0.024mol)を用いることに
より、所望の化合物を7.2g(収率77.1%)得た。 融点:162−164℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1770,1720,1640. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 1.90−2.80(2H,m),3.33(3H,s),3,
30−3.80(16H,m),5.23(1H,dd),6.90−
7.30(3H,m),8.25(1H,brs),8.45(1H,
brs),11.01(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 469(M+),305. 元素分析C21H28FN3O8: 計算;H6.01,C53.73,N8.95 実測;H6.19,C53.85,N8.98 製造例 10 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸のメチ
ルエステル 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸2.8g(0.01mol)とメタノ
ール140mlに溶解させ、これに濃硫酸3.0mlを添加
して1.5時間還流させた。冷後に反応溶液を氷水
200ml中に注加し、析出する結晶を濾取し、水洗
することにより所望の化合物を2.7g(収率91.0
%)得た。 融点:291℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1790,1745,1730。 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.00−2.83(2H,m),3.83(3H,s),5.40
(1H,da),6.90−7.50(3H,m),8.50(1H,
s),11.17(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 294(M+),264,234,219,192,164,137。 元素分析C13H11FN2O5: 計算;H3.77,C53.06,N9.52 実測;H3.62,C53.07,N9.56 製造例 11 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸の3,
6,9,12−テトラオキサトリデシルエステル 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸2.8g(0.01mol)と、3,
6,9,12−テトラオキサトリデカノール2.1g
(0.01mol)と、p−トルエンスルホン酸1.9g
(0.01mol)とをトルエン80mlに溶解させた溶液
を、共沸により水を除去させながら7時間還流さ
せた。反応溶液から溶媒を留去させて得た残渣に
水及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を留去させることにより淡黄色オイルが
得られる。このオイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製す
ることにより所望の化合物を3.9g(収率82.5%)
得た. IRスペクトル(νneat nax)cm-1: 3250,3070,2880,1780,720. NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 2.47−2.83(2H,m),3.37(3H,s),3.57−
4.00(14H,m),4.33−4.60(2H,m),5.45
(1H,dd),6.83−7.30(3H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 470(M+),306. 製造例 12 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2−ヒドロ
キシメチル−スピロ[4H−1−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン]−2′,5′.ジオン テトラヒドロフラン100ml中にリチウムアルミ
ニウムヒドリド2.3g(0.06mol)を添加して5℃
に冷却し、この溶液に、製造例10に記載の方法で
得た6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−
ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸メチルエ
ステル11.7g(0.04mol)を懸濁させたテトラヒ
ドロフラン100ml溶液を5℃で添加し、次いで15
−20℃において20時間撹拌した後に、氷水30ml中
に注加した。この溶液を塩酸にてPH1.0に調製し、
酢酸エチル抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去させること
により所望の化合物を8.7g(収率82.0%)得た。 融点:224−225℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3360,1760,1720. Massスペクトル(EI/DI)m/z: 266(M+),248,219,205,192,164,137。 元素分析C12H11FN2O4: 計算;H4.16,C54.14,N10.52 実測;H4.34,C53.98,N10.35 製造例 13 2−クロロメチル−6−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2′,5′−ジオン 製造例12に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−スピ
ロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン]−2′,5′−ジオン2.66g(0.01mol)をN,
N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この
溶液に塩化チオニル1.19g(0.01mol)を添加し、
20℃において2時間撹拌し、次いで80−85℃で4
時間撹拌した。反応溶液を氷水100ml中に注加し、
析出する結晶を濾取する。この結晶に酢酸エチル
70ml及び水50mlを添加して酢酸エチル抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後に
溶媒を留去させることにより淡黄色残渣を得た。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1)に
て精製することにより所望の化合物を2.42g(収
率85.1%)得た。 融点:212−214℃. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.33(2H,m),4.07(2H,m),5.07(1H,
m),6.93−7.47(3H,m),8.53(1H,brs),
11.07(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 284(M+),248,219,205,177,164,137. 製剤例 1 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して経
口投与用錠剤を1000錠調製した(1錠当り、活性
成分を50mg含有)。 成 分 配合量(g) 活性成分(製造例 2) 50 クエン酸ナトリウム 25 アルギニン 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム 5 製剤例 2−5 製剤例1と同様にして、但し活性成分として製
造例1、3、5及び8により得られた化合物を使
用することにより、1錠当り、活性成分を50mg含
有する錠剤を、それぞれ1000錠調製した。 薬効薬理試験例 1 (アルドース還元酵素阻害作用) Kador等の方法[P.F.Kador及びN.E.
Sharples”Biophys.Chem.”第8巻第81頁(1978
年)]に準拠して、本発明による化合物及び類似
構造を有する対照としての公知化合物のアルドー
ス還元酵素阻害活性を測定した結果は下記の表1
に示される通りであり、類似構造を有する対照化
合物と比較する場合にも有意に優れていることが
判明した。 尚、表1中において、IC50とはアルドース還元
酵素の50%阻害濃度を意味している。
その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症
の予防及び治療剤に係る。 (従来の技術) 経口投与が可能であり且つ有効な抗糖尿病薬を
求めて、従来から種々の研究がなされてきてお
り、その結果スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩
剤、グアニジン誘導体製剤等が開発され、糖尿病
治療薬として市場に出されるに至つている。しか
しながら、これらは過血糖に対する対症療法に過
ぎない。殊に、糖尿病に関しては特殊な且つ慢性
的な合併症、例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神
経障害、糖尿病性網膜症等の発生する場合がある
が、これらの合併症に対する治療剤は殆をなく、
従つて有効な治療法は確立されていないと云つて
も過言でないのが実状である。 このために、糖尿病に伴う上述の難治性疾患に
有効な薬剤を開発するために、各種の研究も従来
からなされてきたが、未だに成功例は殆どない状
態である。 尚、従来なされてきた、この種の研究の一環と
してはアルドース還元酵素阻害物質に関する探索
がある。即ち、アルドース還元酵素はヒト及び他
の動物においてアルドース、例えばグルコースや
ガラクトースを対応するポリオール、例えばソル
ビトールやガラクチトールに還元する酵素であつ
て、この酵素の作用により生成したソルビトール
やガラクチトールが糖尿病患者やガラクトース血
症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積される
場合に上述の合併症の発症することが知られてい
たからである[”Jap.J.Opthalmol.”第20巻第
399頁(1976年);”Int.Congr.Ser.Excerpta
Med.”第403巻第594頁(1977年)及び”
Metabolism”第28巻第456頁(1979年)]。 (発明が解決しようとする課題乃至発明の目的) 本発明は、新規なアルドース還元酵素阻害物質
を提供し、これによつてソルビトールやガラクチ
トールが生体内で蓄積するのを阻止し、延いては
上記の糖尿病合併症の予防や治療を可能ならしめ
ようとするものである。 (課題を解決し、目的を達成する手段及び作用) 本発明によれば、上記の課題は、式 {式中、V及びWの一方は水素原子を意味し、
他方はクロロメチル基、−COOR基[Rは水素、
C1−C4のアルキル基、−(CH2CH2O)4CH3基を意
味する]、−CONR1R2基[R1及びR2は同一又は異
なり、それぞれ水素、C1−C4のアルキル基、−
(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する]又はヒドロキシメチル基を意味す
る} にて示されるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩により解決され、所期の目的が達成
される。 即ち、上記の一般式()にて示される化合物
は、有効なアルドース還元酵素阻害作用を有して
おり、毒性も極めて低いことが判明したからであ
る。 式の化合物において、C1−C4のアルキル基
としては直鎖状、枝鎖状又は環状のものであるこ
とができ、例えばメチル、エチル、n−プロピ
ル、n−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、
シクロブチル等を例示することができる。尚、ベ
ンゾピラン環の6位における置換基としては弗
素、塩素、臭素及び沃素を挙げることできるが、
特に好ましい結果をもたらしたのは弗素であつ
た。 本発明による化合物の塩とは、医薬として許容
し得る塩を意味しており、具体的にはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のカ
チオンとの塩を意味している。 本発明方法によれば、式1にて示される化合物
の内で、式 [式中、R1及びR2は同一又は異なり、それぞ
れ水素、C1−C4のアルキル基、 −(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニ
ル基を意味する} にて示される化合物及びその塩は、式 にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式 にて示される化合物と、式 (式中、R1及びR2は前記の意味を有する) にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことにより製造することできる。この場合に金属
シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン
化カリウム等を用いることができる。反応は溶媒
の存在において50−150℃、約4−48時間行われ
る。好ましい溶媒としては水、低級アルカノール
(メタノール、エタノール、プロパノール等)、低
級アルカノアミド(アセチルアミド等)、環状エ
ーテル(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、
低級アルキレングリコール(エチレングリコー
ル、トリメチレングリコール等)、N,N−ジア
ルキルアミド(N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジエチルホルムアミド等)を挙げること
ができる。式にて示される化合物と、金属シア
ン化物と、炭酸アンモニウムとの配合比(モル
比)は1.0:1.2:2.5乃至1:3:8が適当であ
る。反応終了後に水溶液(溶媒として水以外のも
のを用いた場合には水で稀釈)を酸性化すれば、
2−カルボン酸体()が沈澱するので、その単
離は容易である。この2−カルボン酸体と式に
て示されるアミン化合物との反応に用いられる縮
合剤としてはテトラクロルシラン、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等を使用することができ、こ
の場合の溶媒としては不活性溶媒例えばピリジ
ン、ジオキサン等を例示することができる。 上記の合成方法において、出発物質であり式
にて示される化合物が市場において入手できない
場合にはクロマノン化合物[”Ann.Chim.”
(Rome)、第57巻第10号第1045−1072頁(1967
年)及び同第58巻第10号第1155−1162頁(1968
年)参照]から出発して下記のルートで合成する
ことができる。 一方、本発明による化合物の内で、式 [式中、R′はC1−C4のアルキル基又は−
(CH2CH2O)4CH3基を意味する] にて示される化合物及びその塩は、上記の合成法
の途次で得られた式にて示される化合物と、式 HOR′ () (式中、R′は前記の意味を有する) にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことにより製造することができる。この場合の縮
合反応はメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルカノール中で2−カルボン酸体()に
硫酸、塩酸等の鉱酸を作用させるか、ベンゼン、
トルエン等の無極性溶媒中で芳香族スルホン酸を
用いて縮合させるか、或はジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤を用いることにより実施す
ることができる。 上記の両合成法において、先ず2−カルボン酸
体を合成し、次いでカルボキサミド化合物やエス
テル化合物に導いて行くのは収率の低下を防止す
るためである。即ち、このような合成法は、対応
する2位置換クロマノン誘導体を直接的にヒダン
トイン化する方法と比較する場合に、所望化合物
の収率を格段に優れたものとすることができるの
である。 (実施例等) 次に、参考例、製造例及び薬効薬理試験例によ
り本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。 参考例 a) 3−ブロモ−6−フルオロクロマノン 6−フルオロクロマノン99.6g(0.6mol)を酢
酸50mlに溶解させた溶液に臭素96.0g(0.6mol)
を25℃に保ちながら注加し、次いで25℃で2時間
撹拌した後に反応溶液を1.2リツトルの冷水中に
注いだ。生成する結晶を濾取し、水洗し、乾燥す
ることにより所望の化合物を140g(収率95.2%)
得た。 融点:56−57℃。 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1690,1620。 NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 4.58(3H,s),6.85−7.68(3H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 244(M+),165,148. b 6−フルオロ−4H−1−ベンゾピラン−4
−オン 上記のa)項に記載の方法により得た3−ブロ
モ−6−フルオロマノン140g(0.57mol)をト
リエチルアミン1.5リツトルに添加し、この溶液
を1.5時間還流し、冷後に不溶物を濾取し、炉液
を留去して得た残渣と合併する。これに塩化メチ
レン及び2N−塩酸を各1.2リツトル添加して塩化
メチレン抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去し、
得られた残渣について酢酸エチルから再結晶させ
ることにより所望の化合物を72.2g(収率77.2
%)得た。 融点:165−168℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1660,1640,1620. NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 6.33(1H,d,J=6Hz),7.17−7.97(3H,
m),7.82(1H,d,J=6Hz). Massスペクトル(EI/DI)m/z:164
(M+),136. c) 6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボニ
トリル 上記のb)項に記載の方法により得られた6−
フルオロロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
72.2g(0.44mol)と沃化亜鉛1.39g(4.4mmol)
とを乾燥エーテル610ml中に添加し、撹拌下にシ
アン化トリメチルシリル101g(1.0mol)を添加
し、この溶液を24時間還流する。冷後に、この溶
液をメタノール500ml中に注加し、1時間にわた
り室温下で撹拌した後に溶媒を留去し、得たる残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー(展開溶媒:
塩化メチレン)により精製することにより所望の
化合物を79.7g(収率94.9%)を得た。 融点:87−98℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1690,1617. NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 3.12(2H,d,J=6Hz),5.43(1H,t,J
=6Hz),6.83−7.73(7H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 191(M+),164,138,110. d) 6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−2H−1−ベンゾピラン−2−カルボン
酸 上記のc)項に記載の方法で得た6−フルオロ
−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2H−1−ベ
ンゾピラン−2−カルボニトリル78.3g
(0.41mol)を濃塩酸760mlに添加し、この溶液を
50分間還流する。冷後に、この反応溶液に水700
ml及び酢酸エチル1リツトルを添加し酢酸エチル
抽出した。採取した有機層から溶媒を留去させ、
得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を
添加して30分間撹拌し、不溶物を酢酸エチル抽出
した。水層を採取し、6N−塩酸で酸性となし、
再び酢酸エチルを添加して抽出し、有機層を採取
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
溶媒を留去させることにより所望の化合物を76.9
g(収率89.3%)得た。 融点:163〜164℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1750,1660. NMRスペクトル(CDCl3+DMSO−d6)
δppm: 3.07(2H,d,J=6Hz),5.10(1H,t,J
=6Hz),7.11−7.60(3H,m),11.33(1H,
brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 210(M+),165,138. 製造例 1 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸 シアン化カリウム37.1g(0.57mol)と、炭酸
アンモニウム164g(1.7mol)と、参考例に記載
の方法で得た6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
4−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−2−カル
ボン酸60.0g(0.29mol)とを水485mlに溶解さ
せ、この溶液を65−70℃において24時間にわたり
撹拌にわたり撹拌した。得られた反応溶液を15分
間にわたり沸騰させ、次いで室温まで放冷させた
後に濃塩酸を添加して酸性となし、析出した結晶
を濾取し、水から再結晶させることにより所望の
化合物を49.4g(収率61.8%)得た。 融点:294−298℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1770,1650,1720. NMRスペクトル(CMSO−d6)δppm: 1.88−2.80(2H,m),5.23(1H,dd),6.83−
7.38(3H,m),8.37(1H,brs),11.07(1H,
brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 280(M+),262,234,219。 元素分析C12H9FN2O5: 計算;H3.24,C51.43,N10.00 実測;H3.28,C51.15,N9.98 製造例 2 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボキサミド 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸2.8g(0.01mol)をピリジ
ン30mlに溶解させ、この溶液を冷却して10℃以下
になす。この冷却溶液にテトラクロルシラン1.2
g(0.006mol)を10℃以下の温度条件下に添加
し、15分間撹拌した。次いで、10℃以下の温度条
件下にアンモアガスを過剰量導入し、その後にこ
の溶液を室温下で18時間にわたり撹拌した。得ら
れた反応溶液をエタノール100ml中の注加し、不
溶物を濾去し、濾液を留去して得た残渣に水を添
加し、30分間撹拌し、生成する結晶を濾取した。
この結晶をエタノールから再結晶させることによ
り所望の化合物を2.0g(収率70.6%)得た。 融点:286−300℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1770,1720,1670. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 1.83−2.67(2H,m),5.17(1H,dd),6.93−
7.33(3H,m),7.57,7.80(2H,brs),8.47
(1H,brs),11.07(1H,brs) Massスペクトル(EI/DI)m/z: 279(M+),262,235,219. 元素分析C12H10FN3O4: 計算;H3.61,C51.62,N15.05 実測;H3.58,C51.79,N14.98 製造例 3 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−メチル
−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カル
ボキサミド モノメチルアミン塩酸塩1.6g(0.024mol)と、
製造1に記載の方法で得た6−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1
−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2
−カルボン酸5.6g(0.020mol)とをピリジン60
mlに溶解させ、この溶液を冷却して0℃になす。
この冷却溶液にトリエチルアミン2.4g
(0.024mol)を添加して10分間撹拌し、次いでテ
トラクロルシラン2.3g(0.013mol)を0℃の温
度条件下で添加し、その後に室温下で18時間撹拌
する。得られた反応溶液をエタノール中に注加
し、不溶物を濾去し、濾液を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:エ
タノール)により精製した。溶出液から溶媒を留
去させ、残渣をメタノールから再結晶させること
により所望の化合物を4.2g(収率71.2%)得た。 融点:297−300℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1775,1720,1650. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.00−2.60(2H,m),2.68(3H,d,J=5.0
Hz),5.07(1H,dd),6.67−7.37(3H,m),
8.00−8.50(1H,brs),8.33(1H,brs),
10.07(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 293(M+),235,192,164. 元素分析C13H12FN3O4: 計算;H4.12,C53.24,14.33 実測;H3.97,C53.14,N14.16 製造例 4 6−フルオロ−N−エチル−2,3−ジヒドロ
−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カル
ボキサミド 製造例3と同様にして、但しモノメチルアミン
塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩2.72g
(0.04mol)を用いることにより、所望の化合物
を4.80g(収率78.1%)得た。 融点:300℃以上. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1780,1720,1640。 NMRスペクトル(トリフルオロ酢酸−d1)
δppm: 1.36(3H,t,J=7.0Hz),2.33−2.20(2H,
m),3.62(2H,q,J=7.0Hz),5.62(1H,
dd),7.70−7.30(3H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 307(M+),235,192. 元素分析C14H14FN3O4: 計算;H4.59,C54.72,N13.67 実測;H4.55,C54.54,N13.69 製造例 5 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N,N−ジ
メチル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2
−カルボキサミド 製造例3と同様にして、但しモノメチル塩酸塩
の代わりにジメチルアミン塩酸塩1.96g
(0.024mol)を用いることにより、所望の化合物
を4.6g(収率75.4%)得た。 融点:285−293℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1780,1730,1640. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.07−2.67(2H,m),2.90(3H,s),3.07
(3H,s),5.57(1H,dd),6.77−7.20(3H,
m),8.33(1H,brs),10.03(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 307(M+),262,246,235. 元素分析C14H14FN3O4: 計算;H4.59,C54.72,N13.68 実測;H4.53,C54.73,N13.53 製造例 6 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−プロピ
ル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カ
ルボキサミド 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸5.6g(0.020mol)と、n−
プロピルアミン1.4g(0.024mol)とをピリジン
56.0ml中に溶解させ、この溶液にテトラクロルシ
ラン2.3g(0.013mol)を20℃以下の温度で滴加
し、その後に室温下で15時間撹拌する。得られた
反応溶液をエタノール中に注加し、不溶物を濾去
し、濾液を留去して得た残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイー(展開溶媒;エエタノール)により
精製した。溶出液から溶媒を留去させ、残渣をメ
タノールから再結晶させることにより所望の化合
物を5.0g(収率77.5%)得た。 融点:282−284℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1780,1730,1680. NMRスペクトル(トリフルオロ酢酸−d1)
δppm: 1.07(3H,t,J=7.0Hz),1.30−2.00(2H,
m),2.33−3.33(2H,m),3.53(2H,t,
J=7.0Hz),5.58(1H,dd),6.96−7.33(3H,
m), Massスペクトル(EI/DI)m/z: 321(M+),235,192. 元素分析C15H16FN3O4: 計算;H5.02,C56.07,N13.08 実測;H5.06,C55.77,N13.12 製造例 7 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−ブチル
−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カル
ボキサミド 製造例6と同様にして、但しn−プロピルアミ
ンの代わりにn−ブチルアミン1.8g(0.024mol)
を用いることにより、所望の化合物を4.4g(収
率65.7%)得た。 融点:286−288℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1775,1720,1630. NMRスペクトル(トリフルオロ酢酸−d1)
δppm: 1.03(3H,t,J=7.0Hz),1.23−2.10(4H,
m),2.33−3.33(2H,m),3.56(2H,t,
J=7.0Hz),5.60(1H,dd),6.76−7.30(3H,
m), Massスペクトル(EI/DI)m/z: 335(M+),235,192. 元素分析C16H18FN3O4: 計算;H5.41,C57.31,N12.54 実測;H5.47,C57.10,N12.57 製造例 8 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N(4−メ
トキシフエニル)−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリ
ジン]−2−カルボキサミド a) 製造例6と同様にして、但しn−プロピル
アミンの代わりに4−メトキシフエニルアミン
3.0g(0.024mol)を用いることにより、所望
の化合物を5.3g(収率68.4%)得た。 b) 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ
−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピ
ロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダ
ゾリジン]−2−カルボン酸140mg(0.5mmol)
と、4−メトキシフエニルアミン63mg
(0.5mmol)のジメチルホルムアミド1.0ml溶液
を5℃に冷却し、この溶液にジシクロヘキシル
カルボジイミド103mg(0.5mmol)のジメチル
ホルムアミド1.0ml溶液を添加し、次いで15−
20の温度で15時間撹拌する。生成する結晶を濾
去し、濾液に2N−塩酸6mlを添加し、析出す
る結晶を濾取する。この結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ(展開溶媒:酢酸エチル)に
より精製することにより所望の化合物を78.3g
(収率40.7%)得た。 c) 6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−N−
(4−メトキシフエニル)−4−オキソ−2H−
1−ベンゾピラン−2−カルボキサミド220mg
(0.7mmol)と、シアン化カリウム97.5mg
(1.5mmol)と炭酸アンモニウム400mg
(4.2mmol)と、60%エタノール水溶液2.1mlと
を封管に入れ、65−70℃の温度で40時間保つ
た。 この反応溶液を冷水中に注加した。得られた溶
液を6N−塩酸により酸性となし、析出する結晶
を濾取する。この結晶をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(展開溶媒:酢酸エチル)により精
製することにより所望の化合物を67.3mg(収率
25.0%)得た。 上記の各項で得られた化合物の物性は下記の通
りであつた。 融点:301−304℃(分解)。 IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3300,1775,1730,1640。 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.00−2.73(2H,m),3.73(3H,s),5.33
(1H,dd),6.80−7.80(7H,m),8.40(1H,
s),10.13(1H,s),11.07(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 385(M+),236. 元素分析C19H16FN3O5: 計算;H4.19,C59.22,N10.91 実測;H4.12,C59,01,N10.96 製造例 9 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−(3,
6,9,12−テトラオキサトリデシル)−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボキ
サミド 製造例6と同様にして、但しn−プロピルアミ
ンの代わりに3,6,9,12−テトラオキサトリ
デシルアミン5.0g(0.024mol)を用いることに
より、所望の化合物を7.2g(収率77.1%)得た。 融点:162−164℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1770,1720,1640. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 1.90−2.80(2H,m),3.33(3H,s),3,
30−3.80(16H,m),5.23(1H,dd),6.90−
7.30(3H,m),8.25(1H,brs),8.45(1H,
brs),11.01(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 469(M+),305. 元素分析C21H28FN3O8: 計算;H6.01,C53.73,N8.95 実測;H6.19,C53.85,N8.98 製造例 10 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸のメチ
ルエステル 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸2.8g(0.01mol)とメタノ
ール140mlに溶解させ、これに濃硫酸3.0mlを添加
して1.5時間還流させた。冷後に反応溶液を氷水
200ml中に注加し、析出する結晶を濾取し、水洗
することにより所望の化合物を2.7g(収率91.0
%)得た。 融点:291℃. IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 1790,1745,1730。 NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.00−2.83(2H,m),3.83(3H,s),5.40
(1H,da),6.90−7.50(3H,m),8.50(1H,
s),11.17(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 294(M+),264,234,219,192,164,137。 元素分析C13H11FN2O5: 計算;H3.77,C53.06,N9.52 実測;H3.62,C53.07,N9.56 製造例 11 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジ
オキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸の3,
6,9,12−テトラオキサトリデシルエステル 製造例1に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジ
ン]−2−カルボン酸2.8g(0.01mol)と、3,
6,9,12−テトラオキサトリデカノール2.1g
(0.01mol)と、p−トルエンスルホン酸1.9g
(0.01mol)とをトルエン80mlに溶解させた溶液
を、共沸により水を除去させながら7時間還流さ
せた。反応溶液から溶媒を留去させて得た残渣に
水及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を留去させることにより淡黄色オイルが
得られる。このオイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製す
ることにより所望の化合物を3.9g(収率82.5%)
得た. IRスペクトル(νneat nax)cm-1: 3250,3070,2880,1780,720. NMRスペクトル(CDCl3)δppm: 2.47−2.83(2H,m),3.37(3H,s),3.57−
4.00(14H,m),4.33−4.60(2H,m),5.45
(1H,dd),6.83−7.30(3H,m). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 470(M+),306. 製造例 12 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2−ヒドロ
キシメチル−スピロ[4H−1−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン]−2′,5′.ジオン テトラヒドロフラン100ml中にリチウムアルミ
ニウムヒドリド2.3g(0.06mol)を添加して5℃
に冷却し、この溶液に、製造例10に記載の方法で
得た6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,5′−
ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2−カルボン酸メチルエ
ステル11.7g(0.04mol)を懸濁させたテトラヒ
ドロフラン100ml溶液を5℃で添加し、次いで15
−20℃において20時間撹拌した後に、氷水30ml中
に注加した。この溶液を塩酸にてPH1.0に調製し、
酢酸エチル抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去させること
により所望の化合物を8.7g(収率82.0%)得た。 融点:224−225℃(分解). IRスペクトル(νKBr nax)cm-1: 3360,1760,1720. Massスペクトル(EI/DI)m/z: 266(M+),248,219,205,192,164,137。 元素分析C12H11FN2O4: 計算;H4.16,C54.14,N10.52 実測;H4.34,C53.98,N10.35 製造例 13 2−クロロメチル−6−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,
4′−イミダゾリジン]−2′,5′−ジオン 製造例12に記載の方法で得た6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−スピ
ロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン]−2′,5′−ジオン2.66g(0.01mol)をN,
N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この
溶液に塩化チオニル1.19g(0.01mol)を添加し、
20℃において2時間撹拌し、次いで80−85℃で4
時間撹拌した。反応溶液を氷水100ml中に注加し、
析出する結晶を濾取する。この結晶に酢酸エチル
70ml及び水50mlを添加して酢酸エチル抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後に
溶媒を留去させることにより淡黄色残渣を得た。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1)に
て精製することにより所望の化合物を2.42g(収
率85.1%)得た。 融点:212−214℃. NMRスペクトル(DMSO−d6)δppm: 2.33(2H,m),4.07(2H,m),5.07(1H,
m),6.93−7.47(3H,m),8.53(1H,brs),
11.07(1H,brs). Massスペクトル(EI/DI)m/z: 284(M+),248,219,205,177,164,137. 製剤例 1 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して経
口投与用錠剤を1000錠調製した(1錠当り、活性
成分を50mg含有)。 成 分 配合量(g) 活性成分(製造例 2) 50 クエン酸ナトリウム 25 アルギニン 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム 5 製剤例 2−5 製剤例1と同様にして、但し活性成分として製
造例1、3、5及び8により得られた化合物を使
用することにより、1錠当り、活性成分を50mg含
有する錠剤を、それぞれ1000錠調製した。 薬効薬理試験例 1 (アルドース還元酵素阻害作用) Kador等の方法[P.F.Kador及びN.E.
Sharples”Biophys.Chem.”第8巻第81頁(1978
年)]に準拠して、本発明による化合物及び類似
構造を有する対照としての公知化合物のアルドー
ス還元酵素阻害活性を測定した結果は下記の表1
に示される通りであり、類似構造を有する対照化
合物と比較する場合にも有意に優れていることが
判明した。 尚、表1中において、IC50とはアルドース還元
酵素の50%阻害濃度を意味している。
【表】
薬効薬理試験例 2
(ガラクチトール蓄積抑制作用)
体重50g前後のSD系雄性ラツトを実験動物と
し、30%ガラクトース含有粉末食の給餌下に、本
発明による化合物及び類似構造を有する対照して
の公知化合物を1日1回10mg/Kgの割合で強制的
に経口投与した。ガラクトース食給餌の9日目
(化合物の最終投与から1日後)に坐骨神経を摘
出してガラクチトールの蓄積量を測定した。 結果は下記の表2に示される通りであり、本発
明による化合物は、神経組織におけるガラクチト
ールの蓄積を、類似構造を有する対照化合物と比
較する場合にも、有意に強く抑制することが判明
した。 尚、表2中において“抑制率(%)」とは化合
物無投与群におけるガラクチトール蓄積に対する
ものであり、化合物10mg/Kg投与でのガラクチト
ール蓄積抑制率を意味しており、又「ED50」と
はガラクチトール蓄積に対する50%抑制用量
(mg/Kg)を意味している。
し、30%ガラクトース含有粉末食の給餌下に、本
発明による化合物及び類似構造を有する対照して
の公知化合物を1日1回10mg/Kgの割合で強制的
に経口投与した。ガラクトース食給餌の9日目
(化合物の最終投与から1日後)に坐骨神経を摘
出してガラクチトールの蓄積量を測定した。 結果は下記の表2に示される通りであり、本発
明による化合物は、神経組織におけるガラクチト
ールの蓄積を、類似構造を有する対照化合物と比
較する場合にも、有意に強く抑制することが判明
した。 尚、表2中において“抑制率(%)」とは化合
物無投与群におけるガラクチトール蓄積に対する
ものであり、化合物10mg/Kg投与でのガラクチト
ール蓄積抑制率を意味しており、又「ED50」と
はガラクチトール蓄積に対する50%抑制用量
(mg/Kg)を意味している。
【表】
【表】
薬効薬理試験例 3
(肝薬物代謝酵素誘導作用試験)
肝薬物代謝酵素誘導作用は、化学物質と生体と
の相互作用において、当該化学物質の効力のみな
らず、併用される他の薬剤の力をも減弱させるこ
とが知られている。 本発明は糖尿病合併症の予防乃至治療剤を提供
することを最終的な目的としており、実際の投与
に際しては他剤との併用が必須とされる。従つ
て、代表的な肝薬物代謝酵素であるチトクローム
P−450に対する誘導作用を調べた。 即ち、体重130g前後のSD系雄性ラツトを実験
動物とし、被験化合物を1日1回、1−100mg/
Kgの用量で強制的に経口投与し、最終投与の24時
間後にラツトの肝臓を摘出し、Omura等の方法
[T.Omura及びR.Sato”J.Biol.Chem”第239巻
第2370頁(1964年)]に準拠して、被験化合物に
よるチトクロームP−450の誘導量を測定した。 結果は下記の表3に示される通りであり、本発
明による化合物の肝薬物代謝酵素誘導作用は、類
似構造を有する公知化合物と比較する場合に極め
て弱く、従つて有用性において優れていることが
判明した。 尚、表3中において「ID30」とは、正常ラツト
のチトクロームP−450酵素活性に対する30%誘
導用量を意味している。
の相互作用において、当該化学物質の効力のみな
らず、併用される他の薬剤の力をも減弱させるこ
とが知られている。 本発明は糖尿病合併症の予防乃至治療剤を提供
することを最終的な目的としており、実際の投与
に際しては他剤との併用が必須とされる。従つ
て、代表的な肝薬物代謝酵素であるチトクローム
P−450に対する誘導作用を調べた。 即ち、体重130g前後のSD系雄性ラツトを実験
動物とし、被験化合物を1日1回、1−100mg/
Kgの用量で強制的に経口投与し、最終投与の24時
間後にラツトの肝臓を摘出し、Omura等の方法
[T.Omura及びR.Sato”J.Biol.Chem”第239巻
第2370頁(1964年)]に準拠して、被験化合物に
よるチトクロームP−450の誘導量を測定した。 結果は下記の表3に示される通りであり、本発
明による化合物の肝薬物代謝酵素誘導作用は、類
似構造を有する公知化合物と比較する場合に極め
て弱く、従つて有用性において優れていることが
判明した。 尚、表3中において「ID30」とは、正常ラツト
のチトクロームP−450酵素活性に対する30%誘
導用量を意味している。
【表】
【表】
薬効薬理試験例 4
(急性毒性)
本発明による化合物について経口投与での急性
毒性試験を行つた結果は下記の表4に示されてい
る通りであり、本発明による化合物は使用安全性
において優れていることが判明した。
毒性試験を行つた結果は下記の表4に示されてい
る通りであり、本発明による化合物は使用安全性
において優れていることが判明した。
【表】
(発明の効果)
本発明によるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化
合物を経口投与に際しての急性毒性値(LD50)
が4500mgKg以上であつて、毒性が極めて低く、ア
ルドース還元酵素阻害活性が高く、神経組織にお
けるポリオール蓄積抑制作用において優れてい
る。 従つて、本発明による化合物は糖尿病合併症の
内でも難病とされている末梢神経炎(ニユーロパ
チー)の治療用薬物として期待される。 尚、本発明による化合物は肝薬物代謝酵素誘導
作用が、類似構造を有する公知化合物と比較した
場合に極めて弱く、従つて連投しても効力が低下
したり、他剤の効力を減弱させる可能性が低いの
で、長期間にわたる治療が必要とされ且つ他剤と
の併用が必須とされる糖尿病合併症の予防乃至治
療薬して極めて有望である。
合物を経口投与に際しての急性毒性値(LD50)
が4500mgKg以上であつて、毒性が極めて低く、ア
ルドース還元酵素阻害活性が高く、神経組織にお
けるポリオール蓄積抑制作用において優れてい
る。 従つて、本発明による化合物は糖尿病合併症の
内でも難病とされている末梢神経炎(ニユーロパ
チー)の治療用薬物として期待される。 尚、本発明による化合物は肝薬物代謝酵素誘導
作用が、類似構造を有する公知化合物と比較した
場合に極めて弱く、従つて連投しても効力が低下
したり、他剤の効力を減弱させる可能性が低いの
で、長期間にわたる治療が必要とされ且つ他剤と
の併用が必須とされる糖尿病合併症の予防乃至治
療薬して極めて有望である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 {式中、V及びWの一方は水素原子を意味し、
他方はクロロメチル基、−COOR基[Rは水素、
C1−C4のアルキル基、−(CH2CH2O)4CH3基を意
味する]、−CONR1R2基[R1及びR2は同一又は異
なり、それぞれ水素、C1−C4のアルキル基、−
(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する]又はヒドロキシメチル基を意味す
る} にて示されるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩。 2 下記の化合物、即ち a) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボン
酸、 b) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボン
酸のメチルエステル、 c) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボン
酸の3,6,9,12−テトラオキサトリデシル
エステル、 d) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボキ
サミド、 e) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−メ
チル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−
カルボキサミド、 f) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N,
N′−ジメチル−2′,5′−ジオキソ−スピロ
[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリ
ジン]−2−カルボキサミド、 g) 6−フルオロ−N−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−
カルボキサミド、 h) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−プ
ロピル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2
−カルボキサミド、 i) 6−フルオロ−N−ブチル−2,3−ジヒ
ドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−
カルボキサミド、 j) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−
(4−メトキシフエニル)−2′,5′−ジオキソ−
スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン]−2−カルボキサミド k) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−
(3,6,9,12−テトラオキサトリデシル)−
2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピ
ラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボ
キサミド、 l) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2−ヒ
ドロキシメチル−スピロ[4H−1−ベンゾピ
ラン−4,4′−イミダゾリジン]−2′,5′−ジオ
ン、 m) 2−クロロメチル−6−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン]−2′,5′−ジオン から選ばれた化合物であることを特徴とする、特
許請求の範囲第1項に記載の化合物及びその塩。 3 式 [式中、R1及びR2は同一又は異なり、それぞ
れ水素、C1−C4のアルキル基、 −(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニ
ル基を意味する] にて示されるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の製法において、式 にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式 にて示される化合物と、式 (式中、R1及びR2は前記の意味を有する) にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことを特徴とする、スピロ−3−ヘテロアゾリジ
ン化合物及びその塩の製法。 4 式 [式中、R′はC1−C4のアルキル基又は−
(CH2CH2O)4CH3基を意味する] にて示されるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の製法において、式 にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式 にて示される化合物と、式 HOR′ (式中、R′は前記の意味を有する) にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことを特徴とする、スピロ−3−ヘテロアゾリジ
ン化合物及びその塩の製法。 5 式 {式中、VとWの一方は水素原子を意味し、他
方はクロロメチル基、−COOR基[Rは水素、C1
−C4のアルキル基、−(CH2CH2O)4CH3基を意味
する]、−CONR1R2基[R1及びR2は同一又は異な
り、それぞれ水素、C1−C4のアルキル基、−
(CH2CH2O)4CH3基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する]又はヒドロキシメチル基を意味す
る} にて示されるスピロ−3−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の内の少なくとも1種を有効成分と
していることを特徴とする、糖尿病合併症の予防
及び治療剤。 6 有効成分が a) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボン
酸、 b) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボン
酸のメチルエステル、 c) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボン
酸の3,6,9,12−テトラオキサトリデシル
エステル、 d) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2′,
5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピラ
ン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボキ
サミド、 e) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−メ
チル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−
カルボキサミド、 f) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N,N
−ジメチル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−
1−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]
−2−カルボキサミド、 g) 6−フルオロ−N−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−
カルボキサミド、 h) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−プ
ロピル−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2
−カルボキサミド、 i) 6−フルオロ−N−ブチル−2,3−ジヒ
ドロ−2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−
カルボキサミド、 j) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−
(4−メトキシフエニル)−2′,5′−ジオキソ−
スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4′−イ
ミダゾリジン]−2−カルボキサミド k) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−N−
(3,6,9,12−テトラオキサトリデシル)−
2′,5′−ジオキソ−スピロ[4H−1−ベンゾピ
ラン−4,4′−イミダゾリジン]−2−カルボ
キサミド、 l) 6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2−ヒ
ドロキシメチル−スピロ[4H−1−ベンゾピ
ラン−4,4′−イミダゾリジン]−2′,5′−ジオ
ン、 m) 2−クロロメチル−6−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−スピロ[4H−1−ベンゾピラン
−4,4′−イミダゾリジン]−2′,5′−ジオン n) これらの塩 の少なくとも1種であることを特徴とする、特許
請求の範囲第5項に記載の糖尿病合併症の予防及
び治療剤。
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