JPH0372226B2

JPH0372226B2 -

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Publication number: JPH0372226B2
Application number: JP60041234A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; Takuji Yamaguchi; Toshinao Usui; Masahito Fukushima; Kuniharu Mizuno; Akira Matsubara
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1985-03-04
Filing date: 1985-03-04
Publication date: 1991-11-18
Also published as: EP0193415A3; EP0193415A2; US4740517A; EP0193415B1; JPS61200991A; DE3679920D1

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は新規な３−ヘテロアゾリジン化合物、
その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症
の予防及び治療剤に係る。（従来の技術）経口投与が可能であり且つ有効な抗糖尿病薬を
求めて、従来から種々の研究がなされてきてお
り、その結果スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩
剤、グアニジン誘導体製剤等が開発され、糖尿病
治療薬として市場に出されるに至つている。しか
しながら、これらは過血糖に対する対症療法に過
ぎない。殊に、糖尿病に関しては特殊な且つ慢性
的な合併症、例えば糖尿病性白内障、糖尿病性神
経障害、糖尿病性網膜症等の発生する場合がある
が、これらの合併症に対する治療剤は殆をなく、
従つて有効な治療法は確立されていないと云つて
も過言でないのが実状である。このために、糖尿病に伴う上述の難治性疾患に
有効な薬剤を開発するために、各種の研究も従来
からなされてきたが、未だに成功例は殆どない状
態である。尚、従来なされてきた、この種の研究の一環と
してはアルドース還元酵素阻害物質に関する探索
がある。即ち、アルドース還元酵素はヒト及び他
の動物においてアルドース、例えばグルコースや
ガラクトースを対応するポリオール、例えばソル
ビトールやガラクチトールに還元する酵素であつ
て、この酵素の作用により生成したソルビトール
やガラクチトールが糖尿病患者やガラクトース血
症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積される
場合に上述の合併症の発症することが知られてい
たからである［”Jap.J.Opthalmol.”第20巻第
399頁（1976年）；”Int.Congr.Ser.Excerpta
Med.”第403巻第594頁（1977年）及び”
Metabolism”第28巻第456頁（1979年）］。（発明が解決しようとする課題乃至発明の目的）本発明は、新規なアルドース還元酵素阻害物質
を提供し、これによつてソルビトールやガラクチ
トールが生体内で蓄積するのを阻止し、延いては
上記の糖尿病合併症の予防や治療を可能ならしめ
ようとするものである。（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明によれば、上記の課題は、式｛式中、Ｖ及びＷの一方は水素原子を意味し、
他方はクロロメチル基、−COOR基［Ｒは水素、
C₁−C₄のアルキル基、−（CH₂CH₂O）₄CH₃基を意
味する］、−CONR₁R₂基［R₁及びR₂は同一又は異
なり、それぞれ水素、C₁−C₄のアルキル基、−
（CH₂CH₂O）₄CH₃基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する］又はヒドロキシメチル基を意味す
る｝にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩により解決され、所期の目的が達成
される。即ち、上記の一般式（）にて示される化合物
は、有効なアルドース還元酵素阻害作用を有して
おり、毒性も極めて低いことが判明したからであ
る。式の化合物において、C₁−C₄のアルキル基
としては直鎖状、枝鎖状又は環状のものであるこ
とができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、
シクロブチル等を例示することができる。尚、ベ
ンゾピラン環の６位における置換基としては弗
素、塩素、臭素及び沃素を挙げることできるが、
特に好ましい結果をもたらしたのは弗素であつ
た。本発明による化合物の塩とは、医薬として許容
し得る塩を意味しており、具体的にはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のカ
チオンとの塩を意味している。本発明方法によれば、式１にて示される化合物
の内で、式［式中、R₁及びR₂は同一又は異なり、それぞ
れ水素、C₁−C₄のアルキル基、 −（CH₂CH₂O）₄CH₃基又はメトキシ置換フエニ
ル基を意味する｝にて示される化合物及びその塩は、式にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式にて示される化合物と、式（式中、R₁及びR₂は前記の意味を有する）にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことにより製造することできる。この場合に金属
シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン
化カリウム等を用いることができる。反応は溶媒
の存在において50−150℃、約４−48時間行われ
る。好ましい溶媒としては水、低級アルカノール
（メタノール、エタノール、プロパノール等）、低
級アルカノアミド（アセチルアミド等）、環状エ
ーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、
低級アルキレングリコール（エチレングリコー
ル、トリメチレングリコール等）、Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等）を挙げること
ができる。式にて示される化合物と、金属シア
ン化物と、炭酸アンモニウムとの配合比（モル
比）は1.0：1.2：2.5乃至１：３：８が適当であ
る。反応終了後に水溶液（溶媒として水以外のも
のを用いた場合には水で稀釈）を酸性化すれば、
２−カルボン酸体（）が沈澱するので、その単
離は容易である。この２−カルボン酸体と式に
て示されるアミン化合物との反応に用いられる縮
合剤としてはテトラクロルシラン、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等を使用することができ、こ
の場合の溶媒としては不活性溶媒例えばピリジ
ン、ジオキサン等を例示することができる。上記の合成方法において、出発物質であり式
にて示される化合物が市場において入手できない
場合にはクロマノン化合物［”Ann.Chim.”
（Rome）、第57巻第10号第1045−1072頁（1967
年）及び同第58巻第10号第1155−1162頁（1968
年）参照］から出発して下記のルートで合成する
ことができる。一方、本発明による化合物の内で、式［式中、R′はC₁−C₄のアルキル基又は−
（CH₂CH₂O）₄CH₃基を意味する］にて示される化合物及びその塩は、上記の合成法
の途次で得られた式にて示される化合物と、式 HOR′ （）（式中、R′は前記の意味を有する）にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことにより製造することができる。この場合の縮
合反応はメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルカノール中で２−カルボン酸体（）に
硫酸、塩酸等の鉱酸を作用させるか、ベンゼン、
トルエン等の無極性溶媒中で芳香族スルホン酸を
用いて縮合させるか、或はジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤を用いることにより実施す
ることができる。上記の両合成法において、先ず２−カルボン酸
体を合成し、次いでカルボキサミド化合物やエス
テル化合物に導いて行くのは収率の低下を防止す
るためである。即ち、このような合成法は、対応
する２位置換クロマノン誘導体を直接的にヒダン
トイン化する方法と比較する場合に、所望化合物
の収率を格段に優れたものとすることができるの
である。（実施例等）次に、参考例、製造例及び薬効薬理試験例によ
り本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。参考例ａ）３−ブロモ−６−フルオロクロマノン６−フルオロクロマノン99.6ｇ（0.6mol）を酢
酸50mlに溶解させた溶液に臭素96.0ｇ（0.6mol）
を25℃に保ちながら注加し、次いで25℃で２時間
撹拌した後に反応溶液を1.2リツトルの冷水中に
注いだ。生成する結晶を濾取し、水洗し、乾燥す
ることにより所望の化合物を140ｇ（収率95.2％）
得た。融点：56−57℃。 IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1690，1620。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 4.58（3H，ｓ），6.85−7.68（3H，ｍ）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 244（M⁺），165，148. ｂ６−フルオロ−4H−１−ベンゾピラン−４
−オン上記のａ）項に記載の方法により得た３−ブロ
モ−６−フルオロマノン140ｇ（0.57mol）をト
リエチルアミン1.5リツトルに添加し、この溶液
を1.5時間還流し、冷後に不溶物を濾取し、炉液
を留去して得た残渣と合併する。これに塩化メチ
レン及び2N−塩酸を各1.2リツトル添加して塩化
メチレン抽出した。塩化メチレン層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去し、
得られた残渣について酢酸エチルから再結晶させ
ることにより所望の化合物を72.2ｇ（収率77.2
％）得た。融点：165−168℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1660，1640，1620. NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 6.33（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.17−7.97（3H，
ｍ），7.82（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ：164
（M⁺），136. ｃ）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボニ
トリル上記のｂ）項に記載の方法により得られた６−
フルオロロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
72.2ｇ（0.44mol）と沃化亜鉛1.39ｇ（4.4mmol）
とを乾燥エーテル610ml中に添加し、撹拌下にシ
アン化トリメチルシリル101ｇ（1.0mol）を添加
し、この溶液を24時間還流する。冷後に、この溶
液をメタノール500ml中に注加し、１時間にわた
り室温下で撹拌した後に溶媒を留去し、得たる残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：
塩化メチレン）により精製することにより所望の
化合物を79.7ｇ（収率94.9％）を得た。融点：87−98℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1690，1617. NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 3.12（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.43（1H，ｔ，Ｊ
＝６Hz），6.83−7.73（7H，ｍ）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 191（M⁺），164，138，110. ｄ）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸上記のｃ）項に記載の方法で得た６−フルオロ
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボニトリル78.3ｇ
（0.41mol）を濃塩酸760mlに添加し、この溶液を
50分間還流する。冷後に、この反応溶液に水700
ml及び酢酸エチル１リツトルを添加し酢酸エチル
抽出した。採取した有機層から溶媒を留去させ、
得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を
添加して30分間撹拌し、不溶物を酢酸エチル抽出
した。水層を採取し、6N−塩酸で酸性となし、
再び酢酸エチルを添加して抽出し、有機層を採取
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、
溶媒を留去させることにより所望の化合物を76.9
ｇ（収率89.3％）得た。融点：163〜164℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1750，1660. NMRスペクトル（CDCl₃＋DMSO−d₆）
δppm： 3.07（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.10（1H，ｔ，Ｊ
＝６Hz），7.11−7.60（3H，ｍ），11.33（1H，
brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 210（M⁺），165，138. 製造例１６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジ
オキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸シアン化カリウム37.1ｇ（0.57mol）と、炭酸
アンモニウム164ｇ（1.7mol）と、参考例に記載
の方法で得た６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸60.0ｇ（0.29mol）とを水485mlに溶解さ
せ、この溶液を65−70℃において24時間にわたり
撹拌にわたり撹拌した。得られた反応溶液を15分
間にわたり沸騰させ、次いで室温まで放冷させた
後に濃塩酸を添加して酸性となし、析出した結晶
を濾取し、水から再結晶させることにより所望の
化合物を49.4ｇ（収率61.8％）得た。融点：294−298℃（分解）． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1770，1650，1720. NMRスペクトル（CMSO−d₆）δppm： 1.88−2.80（2H，ｍ），5.23（1H，dd），6.83−
7.38（3H，ｍ），8.37（1H，brs），11.07（1H，
brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 280（M⁺），262，234，219。元素分析C₁₂H₉FN₂O₅：計算；H3.24，C51.43，N10.00 実測；H3.28，C51.15，N9.98 製造例２６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジ
オキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド製造例１に記載の方法で得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボン酸2.8ｇ（0.01mol）をピリジ
ン30mlに溶解させ、この溶液を冷却して10℃以下
になす。この冷却溶液にテトラクロルシラン1.2
ｇ（0.006mol）を10℃以下の温度条件下に添加
し、15分間撹拌した。次いで、10℃以下の温度条
件下にアンモアガスを過剰量導入し、その後にこ
の溶液を室温下で18時間にわたり撹拌した。得ら
れた反応溶液をエタノール100ml中の注加し、不
溶物を濾去し、濾液を留去して得た残渣に水を添
加し、30分間撹拌し、生成する結晶を濾取した。
この結晶をエタノールから再結晶させることによ
り所望の化合物を2.0ｇ（収率70.6％）得た。融点：286−300℃（分解）． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1770，1720，1670. NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 1.83−2.67（2H，ｍ），5.17（1H，dd），6.93−
7.33（3H，ｍ），7.57，7.80（2H，brs），8.47
（1H，brs），11.07（1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 279（M⁺），262，235，219. 元素分析C₁₂H₁₀FN₃O₄：計算；H3.61，C51.62，N15.05 実測；H3.58，C51.79，N14.98 製造例３６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル
−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミドモノメチルアミン塩酸塩1.6ｇ（0.024mol）と、
製造１に記載の方法で得た６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１
−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２
−カルボン酸5.6ｇ（0.020mol）とをピリジン60
mlに溶解させ、この溶液を冷却して０℃になす。
この冷却溶液にトリエチルアミン2.4ｇ
（0.024mol）を添加して10分間撹拌し、次いでテ
トラクロルシラン2.3ｇ（0.013mol）を０℃の温
度条件下で添加し、その後に室温下で18時間撹拌
する。得られた反応溶液をエタノール中に注加
し、不溶物を濾去し、濾液を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒：エ
タノール）により精製した。溶出液から溶媒を留
去させ、残渣をメタノールから再結晶させること
により所望の化合物を4.2ｇ（収率71.2％）得た。融点：297−300℃（分解）． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1775，1720，1650. NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 2.00−2.60（2H，ｍ），2.68（3H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.07（1H，dd），6.67−7.37（3H，ｍ），
8.00−8.50（1H，brs），8.33（1H，brs），
10.07（1H，brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 293（M⁺），235，192，164. 元素分析C₁₃H₁₂FN₃O₄：計算；H4.12，C53.24，14.33 実測；H3.97，C53.14，N14.16 製造例４６−フルオロ−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ
−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド製造例３と同様にして、但しモノメチルアミン
塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩2.72ｇ
（0.04mol）を用いることにより、所望の化合物
を4.80ｇ（収率78.1％）得た。融点：300℃以上． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1780，1720，1640。 NMRスペクトル（トリフルオロ酢酸−d₁）
δppm： 1.36（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），2.33−2.20（2H，
ｍ），3.62（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），5.62（1H，
dd），7.70−7.30（3H，ｍ）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 307（M⁺），235，192. 元素分析C₁₄H₁₄FN₃O₄：計算；H4.59，C54.72，N13.67 実測；H4.55，C54.54，N13.69 製造例５６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−
ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２
−カルボキサミド製造例３と同様にして、但しモノメチル塩酸塩
の代わりにジメチルアミン塩酸塩1.96ｇ
（0.024mol）を用いることにより、所望の化合物
を4.6ｇ（収率75.4％）得た。融点：285−293℃（分解）． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1780，1730，1640. NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 2.07−2.67（2H，ｍ），2.90（3H，ｓ），3.07
（3H，ｓ），5.57（1H，dd），6.77−7.20（3H，
ｍ），8.33（1H，brs），10.03（1H，brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 307（M⁺），262，246，235. 元素分析C₁₄H₁₄FN₃O₄：計算；H4.59，C54.72，N13.68 実測；H4.53，C54.73，N13.53 製造例６６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−プロピ
ル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド製造例１に記載の方法で得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボン酸5.6ｇ（0.020mol）と、ｎ−
プロピルアミン1.4ｇ（0.024mol）とをピリジン
56.0ml中に溶解させ、この溶液にテトラクロルシ
ラン2.3ｇ（0.013mol）を20℃以下の温度で滴加
し、その後に室温下で15時間撹拌する。得られた
反応溶液をエタノール中に注加し、不溶物を濾去
し、濾液を留去して得た残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイー（展開溶媒；エエタノール）により
精製した。溶出液から溶媒を留去させ、残渣をメ
タノールから再結晶させることにより所望の化合
物を5.0ｇ（収率77.5％）得た。融点：282−284℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1780，1730，1680. NMRスペクトル（トリフルオロ酢酸−d₁）
δppm： 1.07（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.30−2.00（2H，
ｍ），2.33−3.33（2H，ｍ），3.53（2H，ｔ，
Ｊ＝7.0Hz），5.58（1H，dd），6.96−7.33（3H，
ｍ）， Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 321（M⁺），235，192. 元素分析C₁₅H₁₆FN₃O₄：計算；H5.02，C56.07，N13.08 実測；H5.06，C55.77，N13.12 製造例７６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−ブチル
−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド製造例６と同様にして、但しｎ−プロピルアミ
ンの代わりにｎ−ブチルアミン1.8ｇ（0.024mol）
を用いることにより、所望の化合物を4.4ｇ（収
率65.7％）得た。融点：286−288℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1775，1720，1630. NMRスペクトル（トリフルオロ酢酸−d₁）
δppm： 1.03（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.23−2.10（4H，
ｍ），2.33−3.33（2H，ｍ），3.56（2H，ｔ，
Ｊ＝7.0Hz），5.60（1H，dd），6.76−7.30（3H，
ｍ）， Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 335（M⁺），235，192. 元素分析C₁₆H₁₈FN₃O₄：計算；H5.41，C57.31，N12.54 実測；H5.47，C57.10，N12.57 製造例８６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ（４−メ
トキシフエニル）−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリ
ジン］−２−カルボキサミドａ）製造例６と同様にして、但しｎ−プロピル
アミンの代わりに４−メトキシフエニルアミン
3.0ｇ（0.024mol）を用いることにより、所望
の化合物を5.3ｇ（収率68.4％）得た。ｂ）製造例１に記載の方法で得た６−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピ
ロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダ
ゾリジン］−２−カルボン酸140mg（0.5mmol）
と、４−メトキシフエニルアミン63mg
（0.5mmol）のジメチルホルムアミド1.0ml溶液
を５℃に冷却し、この溶液にジシクロヘキシル
カルボジイミド103mg（0.5mmol）のジメチル
ホルムアミド1.0ml溶液を添加し、次いで15−
20の温度で15時間撹拌する。生成する結晶を濾
去し、濾液に2N−塩酸６mlを添加し、析出す
る結晶を濾取する。この結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ（展開溶媒：酢酸エチル）に
より精製することにより所望の化合物を78.3ｇ
（収率40.7％）得た。ｃ）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−
（４−メトキシフエニル）−４−オキソ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド220mg
（0.7mmol）と、シアン化カリウム97.5mg
（1.5mmol）と炭酸アンモニウム400mg
（4.2mmol）と、60％エタノール水溶液2.1mlと
を封管に入れ、65−70℃の温度で40時間保つ
た。この反応溶液を冷水中に注加した。得られた溶
液を6N−塩酸により酸性となし、析出する結晶
を濾取する。この結晶をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル）により精
製することにより所望の化合物を67.3mg（収率
25.0％）得た。上記の各項で得られた化合物の物性は下記の通
りであつた。融点：301−304℃（分解）。 IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 3300，1775，1730，1640。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 2.00−2.73（2H，ｍ），3.73（3H，ｓ），5.33
（1H，dd），6.80−7.80（7H，ｍ），8.40（1H，
ｓ），10.13（1H，ｓ），11.07（1H，brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 385（M⁺），236. 元素分析C₁₉H₁₆FN₃O₅：計算；H4.19，C59.22，N10.91 実測；H4.12，C59，01，N10.96 製造例９６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（３，
６，９，12−テトラオキサトリデシル）−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミド製造例６と同様にして、但しｎ−プロピルアミ
ンの代わりに３，６，９，12−テトラオキサトリ
デシルアミン5.0ｇ（0.024mol）を用いることに
より、所望の化合物を7.2ｇ（収率77.1％）得た。融点：162−164℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1770，1720，1640. NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 1.90−2.80（2H，ｍ），3.33（3H，ｓ），３，
30−3.80（16H，ｍ），5.23（1H，dd），6.90−
7.30（3H，ｍ），8.25（1H，brs），8.45（1H，
brs），11.01（1H，brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 469（M⁺），305. 元素分析C₂₁H₂₈FN₃O₈：計算；H6.01，C53.73，N8.95 実測；H6.19，C53.85，N8.98 製造例 10 ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジ
オキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸のメチ
ルエステル製造例１に記載の方法で得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボン酸2.8ｇ（0.01mol）とメタノ
ール140mlに溶解させ、これに濃硫酸3.0mlを添加
して1.5時間還流させた。冷後に反応溶液を氷水
200ml中に注加し、析出する結晶を濾取し、水洗
することにより所望の化合物を2.7ｇ（収率91.0
％）得た。融点：291℃． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 1790，1745，1730。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 2.00−2.83（2H，ｍ），3.83（3H，ｓ），5.40
（1H，da），6.90−7.50（3H，ｍ），8.50（1H，
ｓ），11.17（1H，brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 294（M⁺），264，234，219，192，164，137。元素分析C₁₃H₁₁FN₂O₅：計算；H3.77，C53.06，N9.52 実測；H3.62，C53.07，N9.56 製造例 11 ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジ
オキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸の３，
６，９，12−テトラオキサトリデシルエステル製造例１に記載の方法で得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボン酸2.8ｇ（0.01mol）と、３，
６，９，12−テトラオキサトリデカノール2.1ｇ
（0.01mol）と、ｐ−トルエンスルホン酸1.9ｇ
（0.01mol）とをトルエン80mlに溶解させた溶液
を、共沸により水を除去させながら７時間還流さ
せた。反応溶液から溶媒を留去させて得た残渣に
水及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を留去させることにより淡黄色オイルが
得られる。このオイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製す
ることにより所望の化合物を3.9ｇ（収率82.5％）
得た． IRスペクトル（ν^neat _nax）cm^-1： 3250，3070，2880，1780，720. NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 2.47−2.83（2H，ｍ），3.37（3H，ｓ），3.57−
4.00（14H，ｍ），4.33−4.60（2H，ｍ），5.45
（1H，dd），6.83−7.30（3H，ｍ）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 470（M⁺），306. 製造例 12 ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′.ジオンテトラヒドロフラン100ml中にリチウムアルミ
ニウムヒドリド2.3ｇ（0.06mol）を添加して５℃
に冷却し、この溶液に、製造例10に記載の方法で
得た６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−
ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸メチルエ
ステル11.7ｇ（0.04mol）を懸濁させたテトラヒ
ドロフラン100ml溶液を５℃で添加し、次いで15
−20℃において20時間撹拌した後に、氷水30ml中
に注加した。この溶液を塩酸にてPH1.0に調製し、
酢酸エチル抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去させること
により所望の化合物を8.7ｇ（収率82.0％）得た。融点：224−225℃（分解）． IRスペクトル（ν^KBr _nax）cm^-1： 3360，1760，1720. Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 266（M⁺），248，219，205，192，164，137。元素分析C₁₂H₁₁FN₂O₄：計算；H4.16，C54.14，N10.52 実測；H4.34，C53.98，N10.35 製造例 13 ２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン製造例12に記載の方法で得た６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピ
ロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾ
リジン］−2′，5′−ジオン2.66ｇ（0.01mol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、この
溶液に塩化チオニル1.19ｇ（0.01mol）を添加し、
20℃において２時間撹拌し、次いで80−85℃で４
時間撹拌した。反応溶液を氷水100ml中に注加し、
析出する結晶を濾取する。この結晶に酢酸エチル
70ml及び水50mlを添加して酢酸エチル抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後に
溶媒を留去させることにより淡黄色残渣を得た。
この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝2/1）に
て精製することにより所望の化合物を2.42ｇ（収
率85.1％）得た。融点：212−214℃． NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm： 2.33（2H，ｍ），4.07（2H，ｍ），5.07（1H，
ｍ），6.93−7.47（3H，ｍ），8.53（1H，brs），
11.07（1H，brs）． Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 284（M⁺），248，219，205，177，164，137. 製剤例１下記の諸成分を配合し、常法により打錠して経
口投与用錠剤を1000錠調製した（１錠当り、活性
成分を50mg含有）。成分配合量（ｇ）活性成分（製造例２） 50 クエン酸ナトリウム 25 アルギニン 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム５製剤例２−５製剤例１と同様にして、但し活性成分として製
造例１、３、５及び８により得られた化合物を使
用することにより、１錠当り、活性成分を50mg含
有する錠剤を、それぞれ1000錠調製した。薬効薬理試験例１（アルドース還元酵素阻害作用） Kador等の方法［P.F.Kador及びN.E.
Sharples”Biophys.Chem.”第８巻第81頁（1978
年）］に準拠して、本発明による化合物及び類似
構造を有する対照としての公知化合物のアルドー
ス還元酵素阻害活性を測定した結果は下記の表１
に示される通りであり、類似構造を有する対照化
合物と比較する場合にも有意に優れていることが
判明した。尚、表１中において、IC₅₀とはアルドース還元
酵素の50％阻害濃度を意味している。

【表】薬効薬理試験例２（ガラクチトール蓄積抑制作用）体重50ｇ前後のSD系雄性ラツトを実験動物と
し、30％ガラクトース含有粉末食の給餌下に、本
発明による化合物及び類似構造を有する対照して
の公知化合物を１日１回10mg／Kgの割合で強制的
に経口投与した。ガラクトース食給餌の９日目
（化合物の最終投与から１日後）に坐骨神経を摘
出してガラクチトールの蓄積量を測定した。結果は下記の表２に示される通りであり、本発
明による化合物は、神経組織におけるガラクチト
ールの蓄積を、類似構造を有する対照化合物と比
較する場合にも、有意に強く抑制することが判明
した。尚、表２中において“抑制率（％）」とは化合
物無投与群におけるガラクチトール蓄積に対する
ものであり、化合物10mg／Kg投与でのガラクチト
ール蓄積抑制率を意味しており、又「ED₅₀」と
はガラクチトール蓄積に対する50％抑制用量
（mg／Kg）を意味している。

【表】

【表】薬効薬理試験例３（肝薬物代謝酵素誘導作用試験）肝薬物代謝酵素誘導作用は、化学物質と生体と
の相互作用において、当該化学物質の効力のみな
らず、併用される他の薬剤の力をも減弱させるこ
とが知られている。本発明は糖尿病合併症の予防乃至治療剤を提供
することを最終的な目的としており、実際の投与
に際しては他剤との併用が必須とされる。従つ
て、代表的な肝薬物代謝酵素であるチトクローム
Ｐ−450に対する誘導作用を調べた。即ち、体重130ｇ前後のSD系雄性ラツトを実験
動物とし、被験化合物を１日１回、１−100mg／
Kgの用量で強制的に経口投与し、最終投与の24時
間後にラツトの肝臓を摘出し、Omura等の方法
［T.Omura及びR.Sato”J.Biol.Chem”第239巻
第2370頁（1964年）］に準拠して、被験化合物に
よるチトクロームＰ−450の誘導量を測定した。結果は下記の表３に示される通りであり、本発
明による化合物の肝薬物代謝酵素誘導作用は、類
似構造を有する公知化合物と比較する場合に極め
て弱く、従つて有用性において優れていることが
判明した。尚、表３中において「ID₃₀」とは、正常ラツト
のチトクロームＰ−450酵素活性に対する30％誘
導用量を意味している。

【表】

【表】薬効薬理試験例４（急性毒性）本発明による化合物について経口投与での急性
毒性試験を行つた結果は下記の表４に示されてい
る通りであり、本発明による化合物は使用安全性
において優れていることが判明した。

【表】（発明の効果）本発明によるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化
合物を経口投与に際しての急性毒性値（LD₅₀）
が4500mgKg以上であつて、毒性が極めて低く、ア
ルドース還元酵素阻害活性が高く、神経組織にお
けるポリオール蓄積抑制作用において優れてい
る。従つて、本発明による化合物は糖尿病合併症の
内でも難病とされている末梢神経炎（ニユーロパ
チー）の治療用薬物として期待される。尚、本発明による化合物は肝薬物代謝酵素誘導
作用が、類似構造を有する公知化合物と比較した
場合に極めて弱く、従つて連投しても効力が低下
したり、他剤の効力を減弱させる可能性が低いの
で、長期間にわたる治療が必要とされ且つ他剤と
の併用が必須とされる糖尿病合併症の予防乃至治
療薬して極めて有望である。

Claims

【特許請求の範囲】１式｛式中、Ｖ及びＷの一方は水素原子を意味し、
他方はクロロメチル基、−COOR基［Ｒは水素、
C₁−C₄のアルキル基、−（CH₂CH₂O）₄CH₃基を意
味する］、−CONR₁R₂基［R₁及びR₂は同一又は異
なり、それぞれ水素、C₁−C₄のアルキル基、−
（CH₂CH₂O）₄CH₃基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する］又はヒドロキシメチル基を意味す
る｝にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩。２下記の化合物、即ちａ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸、ｂ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸のメチルエステル、ｃ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸の３，６，９，12−テトラオキサトリデシル
エステル、ｄ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミド、ｅ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メ
チル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｆ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，
N′−ジメチル−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリ
ジン］−２−カルボキサミド、ｇ）６−フルオロ−Ｎ−エチル−２，３−ジヒ
ドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｈ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−プ
ロピル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−
ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２
−カルボキサミド、ｉ）６−フルオロ−Ｎ−ブチル−２，３−ジヒ
ドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｊ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
（４−メトキシフエニル）−2′，5′−ジオキソ−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミドｋ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
（３，６，９，12−テトラオキサトリデシル）−
2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
キサミド、ｌ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオ
ン、ｍ）２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオンから選ばれた化合物であることを特徴とする、特
許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。３式［式中、R₁及びR₂は同一又は異なり、それぞ
れ水素、C₁−C₄のアルキル基、 −（CH₂CH₂O）₄CH₃基又はメトキシ置換フエニ
ル基を意味する］にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の製法において、式にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式にて示される化合物と、式（式中、R₁及びR₂は前記の意味を有する）にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことを特徴とする、スピロ−３−ヘテロアゾリジ
ン化合物及びその塩の製法。４式［式中、R′はC₁−C₄のアルキル基又は−
（CH₂CH₂O）₄CH₃基を意味する］にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の製法において、式にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させ、得られる式にて示される化合物と、式 HOR′ （式中、R′は前記の意味を有する）にて示される化合物とを縮合剤の存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて反応生成物を塩に変ずる
ことを特徴とする、スピロ−３−ヘテロアゾリジ
ン化合物及びその塩の製法。５式｛式中、ＶとＷの一方は水素原子を意味し、他
方はクロロメチル基、−COOR基［Ｒは水素、C₁
−C₄のアルキル基、−（CH₂CH₂O）₄CH₃基を意味
する］、−CONR₁R₂基［R₁及びR₂は同一又は異な
り、それぞれ水素、C₁−C₄のアルキル基、−
（CH₂CH₂O）₄CH₃基又はメトキシ置換フエニル基
を意味する］又はヒドロキシメチル基を意味す
る｝にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン化合
物及びその塩の内の少なくとも１種を有効成分と
していることを特徴とする、糖尿病合併症の予防
及び治療剤。６有効成分がａ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸、ｂ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸のメチルエステル、ｃ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸の３，６，９，12−テトラオキサトリデシル
エステル、ｄ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミド、ｅ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−メ
チル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｆ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−
１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］
−２−カルボキサミド、ｇ）６−フルオロ−Ｎ−エチル−２，３−ジヒ
ドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｈ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−プ
ロピル−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−
ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２
−カルボキサミド、ｉ）６−フルオロ−Ｎ−ブチル−２，３−ジヒ
ドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｊ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
（４−メトキシフエニル）−2′，5′−ジオキソ−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボキサミドｋ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
（３，６，９，12−テトラオキサトリデシル）−
2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
キサミド、ｌ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオ
ン、ｍ）２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオンｎ）これらの塩の少なくとも１種であることを特徴とする、特許
請求の範囲第５項に記載の糖尿病合併症の予防及
び治療剤。