JPS58213717A - ヒダントイン誘導体を含有する治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒダントイン訪導体を含有する治療用薬剤に
関する。更に詳しく述べれに。

（式中Ｘ１およびＸ、は同一または異なりでそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級ア
ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を意
味しｔ　ＲＩおよびＲ６は同一または異なってそれぞれ
水素原子、低級アルキル基。

フェニル基、または両者とそれらに一合している炭素原
子とで壕を形成する。但しｅ　Ｒ１およびＲ２が同時に
水素原子である場合は除く。ｎ１ｉＯまたは１の整数を
意味する。）で表わされるヒダントイン誘導体およびそ
の塩を有効成分とする糖尿病にともなう慢性症状・合併
症状の治療・予防剤に関するものである。

上記一般式［Ｉ］において、　Ｘｌ、Ｘ、　、Ｒ，、お
よびＲ２の定義中にみられる低級アルキル基または低級
アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状の
アルキル基１例えばメチル、エチル、　ｎ　−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　　ｔａｒ
ｔ−７’チル、ｎ−ペンチル、イノアミル。

ｎ−ヘキシル基などのアルキル基若しくは、これに基づ
くアルコキシ基を意味する。またＸ、およびＸ２の定義
中にみられるハロゲン原子とは具体的には塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素を意味する。また。

Ｒ，およびＲ２の定義中にみられる両者とそれらに結合
している炭素原子とで猿を形成する場合の例を具体的に
述べれば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル基などを意味する。

本発明においてその塩とは、医薬として許容できる塩を
意味し、具体的には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの陽イオンとの塩を意味する。

また本発明化合物は、その構造上１ないし２個の不斉炭
素原子を有するため２個の立体異性体。

およびそれぞれの光学異性体が存在しうるが２本発明に
おいてはそれらのいずれをも含むことはいうまでもない
。

本発明によって提供されるヒダントイン誘導体は、糖尿
病に伴う種５々の慢性症状、すなわち、糖尿病の合併症
たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性神秤障害、糖尿病性
腎症などの細小血管障害、糖効果を有する。

本発明において、糖尿病にともなう慢性症状・合併症状
とは１例えば糖尿病性白内障：糖尿病性神経障害；糖尿
病治療薬または糖尿病性網膜症なに起因する疾患であれ
ばいずれをも包含するものである。

従来、スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グアニジン
誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場にだされているが
、これらは過血糖に対する対症的な治療薬で、決定的な
糖尿病治療薬はない。

殊に、糖尿病にともなう種々の慢性症状１合併症状、た
とえば糖尿病性白内障、糖尿病性神軽障害、糖尿病性網
膜症などの治療剤は、はとんどなく、有効な治療法は全
くないといっても過言ではないのが実情である。殊に水
晶体の混濁である白内障については薬剤による有効な治
療法はほとんどない。

上記のような実情から、このような難治性疾患に有効な
治療薬の研究が長年にわたっておこなわれてきたが、未
だ成功した例はほとんどない。

その研究の一方向としてはアルドース　リダクターゼ（
ＡＩｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａａａ）　ｌ／ＩＪ害物質
の探索である。すなわち、１９７３年Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏ
ｓｈｉｔａら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８２．１１４６−８
．　１９７３　）は。

糖尿病性白内障患者において、眼水晶体中のアルドース
　リダクターゼの活性が高まり、流入するグルコース、
ガラクトースなどの糖がその酵素により還元されてソル
ビトール、ガラクトールなどのポリオールとカリ、これ
らのポリオールの蓄積が水晶体などの基質障害を起す主
たる原因であるとの説を発表した。それ以来このＪ、　
）ｔ、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａの理論に基づくアルドース　
リダクターゼ阻害物質の探索が広くおこなわれてきた。

かくして、レインハードΦサージェスは特定のヒダント
イン誘導体にアルドース　リダクターゼ阻害作用がある
ことを見い出しく特許公開昭和５３年第５３６５３号な
ど）、これらの中で特にｄ　−６−フルオロ−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　　２／、５
／−ジオン（一般名ソルビニル）が提案されている。

本発明者等も、上述の如〈従来大変困難とされていたこ
の種の難治性疾患、すなわち糖尿病にともなう種々ｄ慢
性症状９合併症状の治療薬の研究・開発を目的として、
長年とシ〈み各種の無数の化合物の探索した。有効な化
合物の発見は極めて国難性をきわめたが、ようやく次の
一般式（式中Ｘ、およびＸ２は同一または１４ガってそ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基。

または低級アルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子または
硫黄原子を意味しｓ　”１およびＲ２は同一または異な
りてそれぞれ水素原子、低級アルキル基。

フェニル基、または両者とそれらに結合している炭素原
子とで壌を形成する。但し、Ｒ８およびＲ２が同時に水
素原子である場合は除く。ｎは０または１の整数を意味
する。）で表わされるヒダントイン誘導体が、この難治
性疾患に極めて有効であることを見い出し９本発明を完
成したものである。

本発明によって提供される化合物群はアルドース　リダ
クターゼ阻害活性が極めて強いのみならず、特記すべき
ことは生体（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において。

驚くべき強力な作用を発挿することである。更に本発明
によって提供される化合物群は、毒性も極めて弱く、中
枢作用等信の作用も極めて弱い。このことは臨床的に投
与量が極めて少なくてよいことを意味しており１本発明
の適応症である糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖
尿病性網膜症。

糖尿病性腎症などの細小血管障害；および糖尿病に起因
する種々の動脈硬化性血管障害などのインスリン非依存
性組織障害に基づく糖尿病慢性症状・合併症状において
は必然的に連続投与が余儀なくされることを考慮すると
極めて重要なことである。

また、上述の如くこの種の難治性疾患に現在治療薬がほ
とんどないことから９本発明による化合物は極めて価値
の高いものである。

よって２本発明の目的は、糖尿病にともなうインスリン
非依存性組織障害に基づく釉々の慢性症状１合併症状、
たとえば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病性
網膜症、糖尿病性腎症などの細小血管障害および糖尿病
に起因する種々の動脈硬化性血管障害などに有効な新規
薬剤を提供するにある。

本発明化合物は、柚々の方法によって製造されるが。

その代表的な方法を示せば次のとおりである。

Ｘ冨 （式中Ｘ□、　Ｘ、　、　Ｒ，、Ｒ，、Ｙおよびｎは前
記の意味を有する。） すなわち９本発明の化合物は、（１）上記の〔Ｒ３式で
示される化合物と、Ｃ２）シアン化ナトリウム、シアン
化カリウムの如きアルカリ金属シアン化物。

および（３）炭酸アンモニウムの三者を縮合させること
により製造される。

本反応の除用いる好ましい溶媒の例をあげれば。

アセチルアミドの如き低級プルカッアミド、メタノール
、エタノール、プロパツールの如き水と混和するアルカ
ノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの如き環
状エーテル、エチレングリコール、トリメチレングリコ
ールの如き低級アルキレングリコール、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミドの如きＮ、　Ｎ−ジアル
キルアミドなどをあげることができる。

反応は上記ＣＩＤ式で示される出発物質の違いによって
左右されるが、好ましい温度としては通常５０〜１５０
℃の温度で約４時間〜約４日問おこなわれる。

反応に際し、上述の出発物質（１）、　（２）、　（３
）の量的関係については、好ましくは通常（１）の化合
物に対し、少なくともわずかに過剰の（２）のアルカリ
金属シアン化物、および（３）の炭酸アンモニウムを用
いる０本発明の目的物質ｍは１反応完結後１通常の方法
例えばまず水で反応混合物を希釈し９次いで得られた水
溶液を室温に冷却した後、酸性にすることにより目的物
質ＣＩ］を容易に回収できる沈殿物の形で単離される。

目的物質〔Ｉ〕において、Ｒ１および−のいずれかが水
素である２−モノ置換誘導体の場合に不斉炭素２個の存
在に基づく２種の立体異性体の生成が予想されるが９本
製造方法によれば、一方の異性体が立体特異的優勢さで
製造され、しかもその異性体が後述するソルビトール蓄
積抑制率など活性が高いのできわめて好ましい方法とい
える。

この製造方法において出発物質である一般式［ＩＩ）の
化合物は種々の方法で製造できる。本発明においてはい
かなる製造方法で製造されたものでも使用できることは
いうまでもない。

例えば上記の一般式〔■」において、Ｘ、＝Ｈ。

Ｘ２＝６−Ｆ、　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ，＝＝Ｃａ、　、　ｎ＝
１．　Ｙ＝０である６−フルオロ−２−メチル−４−ク
ロマノンは、Ｐ−フルオロフェノールとクロトン酸をポ
リリン酸の存在下で縮合閉環させることにより得られる
。また一般式〔−■〕において、　Ｘ１＝Ｈ，Ｘ２＝６
−Ｃ１，ｎ＝１　、　Ｙ＝Ｏ，Ｒ，およびＲ１がシクロ
−スピロ−シクロヘキサン−４−クロマノンハ。

２−ハイドロキシ−５−クロロアセトフェノンとシクロ
ヘキサノンを、ピロリジンなどの存在下で縮合閉環する
ことにより得られる。

また一般式〔■〕において、　Ｘ１＝Ｈ，Ｘ、＝５−Ｃ
Ｉ。

ｎ　＝　０　、　Ｙ　＝　０　、　Ｒ，＝Ｒ１＝ＣＨ３
である場合である５−クロロ−２，２−ジメチル−３−
ベンゾフラノンは１例えば次の反応式により合成される
。

ｔた一般式［ＩＩ］にオイテ、　Ｘ１＝Ｈ，Ｘ、＝５−
ＣＪ。

ｎ＝０　、　Ｙ７−０．　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ１＝ＣＨ１であ
る場合である５−クロロ−２−メチル−３−ベンゾフラ
ノ／　ハＩ　上記の５−クロロ−２，２−ジメチル−３
−ベンゾフラノンに準じた方法により９例えば次の反応
式により合成する。

また一般式［ＩＩ］におイテ、　Ｘ、＝Ｈ，Ｘ、＝６−
Ｃ１゜ｎ＝１　、Ｙ＝Ｓ、ＲＩ＝Ｈ，Ｒ１＝ＣＨ１であ
る６−クロロ−２−メチル−４−ｆオクロマノンＨ，ｐ
−クロロチオフェノールとクロトン酸をポリリン酸の存
在下で縮合閉環させることによシ得られる。

更に一般式〔■〕においてＸ、＝Ｈ，Ｘ、＝６−ＣＩ。

ｎ＝１　、Ｙ＝０．Ｒ１＝Ｈ，Ｒ，＝７．　＝　Ａ／基
である６−４０ロー２−フェニル−４−クロマノンハ例
えば次の反応式によシ合成する。

本発明の代表的な化合物としては例えは以下の化合物が
あげられる。

０６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン０６−
クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４’−
イミダゾリジン］　２／、　５／−ジオンｏ　６−ｐ　
ｏロー２．２−シｌｆルースピロ−［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオン ０６−フルオロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオ
ン ０５−クロロ−２，２−−／メチルースピロー〔ペンシ
フラン−３，４′−イミダゾリジン）　　２／、５／−
ジオン ０５−フルオロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔ベンゾ
フラン−３，４′−イミダゾリジン］　　２／、ｓ／−
ジオン ｏ５−クロロ−２−メチル−スピロ−〔ペンツ７ランー
３．４′−イミダゾリジン）　　２／、５／−ジオン ０５’−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔ベンゾフラ
ン−３，４′−イミダゾリジン］　　２／、ｓ／−ジオ
ン ０６−メチル−２，２−ジメチル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオン ０６−メドキシー２．２−ジメチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　　２／、５／−ジオ
ン ０６．８−ジクロロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２／、５Ｉ−ジ
オン ０６−７”ロー６−２．２−ジメチル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジ
オン ０６−フルオロ−２，２−ジエチル−スピロ−〔クロマ
７−４．４’−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオ
ン ０６−クロロ−２−エチル−スピロ−［クロマン−４，
４’−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオンｏ６−
クロ″ロー２−　ｎ　−７’ロピルースビロー〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオ
ン ｏ６−フルオロ−２−エチル−スピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン］　　２’／、　５／−ジオン
０６−フルオロ−２−ｎ　−７’ロピルースピロー〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−
ジオン ｏ５−ｐロロー２−４ツブチル−スピロ−〔クロマン−
４，４７−イミダゾリジン］　　２／、５１−ジオン ０６−＞ロワー２−イングロピルースビロー〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオン ０６−クロロ−２−ｎ−ブチル−スピロ−〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオン ｏ６−メドキシー２−メチル−スピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　　Ｚ／、５／−ジオン０７
−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４’
−イミダゾリジン］　−２／、５１−ジオンｏ６−メチ
ルー２−メチルースピロ−〔クロマン−４，４’−イミ
ダゾリジン］　　２／、５／−ジオンｏ６，７−シクロ
ロー２−メチルースヒａ−［クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン）　　２／、５／−ジオン ０２．２−ジメチル−スピロ−〔クロマン−４，４’−
イミダゾリジン〕２′、５′−ジオン ｏ２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダ
シリン）　　２／、５／−ジオン ０２．２−ジメチル−スピロ−〔チオクロマン−４゜４
′−イミダゾリジン〕−２′、５′−ジオン０６−クロ
ロ−２−フェニル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン３　２／、５／−ジオン０６−フルオロ−
２−メチル−スピロ−〔チオクロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン］　　２／、５／−ジオン ０６−フルオロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔チオク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／ジ
オン ０６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔チオクロマン−
４，４′−イミダゾリジン］−２’、５仁ジオン ｏ５−ｐロロー２．２−シフ１チル−スピロ−〔チオク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／　、　ｓ
／−ジオン ０６−フルオロ−２，２−ジエチル−スピロ−〔チオク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−
ジオン ０６．８−ジクロロ−２，２−ジメチルースビロイチオ
クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／
−ジオン Ｏ６−フルオロ−２−ｎ−ペンチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　　２／、５／−ジオ
ン ｏ６−クロロ−２−、ｎ−ヘキシル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオ
ン ０シクロヘキサンくスピロ−２）−６−メｆルースピロ
−〔クロマン−４，４′−イミタソリシン〕２／、５／
−ジオン ０シクロヘキサンくスピロ−２）−６−クロロ−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２／　、　
ｓ／−ジオン ０シクロペンタン〈スピロ−２＞−，６−クロロ−スピ
ロ−〔クロマン−４，４′−イミタソリシン〕２／、５
／−ジオン Ｏシクロペンタン〈スピロ−２：＞−６−１トキ’／−
スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダソリシン〕２　
／　、　ｓ　／−ジオン ０シクロペンタンくスピロ−２）−６−メｆルースピロ
−〔クロマン−４，４′−イミタソリシン〕２／、５／
−ジオン 本発明によって提供される化合物は、上述の如く難治性
疾患である糖尿病にともなう種々の慢性症状１合併症状
、たとえば糖尿病性白内障；糖尿病性神経障害；糖尿病
に起因する種々の動脈硬化性血管障害；および糖尿病性
腎炎、糖尿病性網膜症などの細小血管障害などの治療・
予防に有用であるので９本発明は極めて価値の高いもの
であるが、以下にその効果を更に詳細に説明する。

本発明による化合物は、下記に示す実験例１によって明
らかな如く、糖尿病ラットの水晶体および坐骨神経のソ
ルビトール蓄積をかなり高度に低下、阻害する。対照化
合物として特許出願公開昭和５３年第５３６５３号に記
載されている代表化合物６−フルオロ−スピロ−しクロ
マン−４，４’−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジ
オンを選択したが。

下記の実験例に示す如く２本発明化合物は、対照化合物
と比較してソルビトール蓄積抑制率において極めて優れ
ている。特に下記の表１に示す如く。

本発明化合物である６−フルオロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾ１）　’）７−２’
。

５′−ジオンおよび６−クロロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン−２７，５／−
ジオンは、対照化合物と比較して、フルビトール蓄、４
積抑制率において約２〜１０倍の−れた効果を示す。更
に詳しく述べれば本発明化合物は特に坐骨神経における
ソルビトール蓄積抑制率において極めて優れているので
、神経系により強く作用することが考えられる。このこ
とは、糖尿病合併症中の難病の一つである末梢神経炎に
ューロパチー）がどに特に有利である。

上述の如くソルビトール蓄積抑制において極めて優れた
効果を示すことは９本発明の如き糖尿病性白内障、糖尿
病性神経障害などの糖尿病性合併症のような慢性的難病
においては、連続投与が余儀なくされるので、極めて少
量の投与量で効果を示すことを意味しており、非常に重
要なことである。

このことはガラクトース白内障ラットにおける後述の実
験例２においても全く同様である。すなわち９本発明化
合物は、ガラクトース血症ラットの白内障の形成を著し
く遅延させ、水晶体および坐骨神経中のガラクチトール
蓄積をかなり高度に低下、阻害する。そして、実験例２
で明らかな如く９本発明化合物は対照化合物と比較して
、白内障の出現率が極めて低く、またガラクチトール蓄
積抑制率において５倍以上すぐれている。

また後述の実験例３において明らかな如く１本発明化合
物は、アルドース　リダクターゼ阻害作用においても極
めて優れている。

更に９本発明によって提供される化合物は、中枢作用の
一つの指標である抗メトラゾール作用が対照化合物と比
較して弱いことが判明しており。

結局、より中枢作用が弱いため、副作用が少なく臨床的
メリットは極めて人きい。

上述した如く疾患の性質から長期連用膜゛与が必要とさ
れるので９本発明化合物はこの点からも価値の高いもの
である。

次に本発明化合物の優れた薬理作用を本発明の代表的化
合物について以下に実験例にて具体的に説明する。

実験例１゜ ストレプトシトシン紡発糖尿病ラットの水晶体および坐
骨神経のソルビトールの蓄積の低下または阻害する能力
を表１および表２に示す化合物についてＭ、　Ｊ、　Ｐ
ａｔａｒｓｏｎ　＠ｔ　ａｌ　；　Ｍ＋ｓｔａｂｏｌｉ
ｓｍ。

Ｖｏｌ　２Ｂ、　４４　、５ｕｐｐ１．１（Ａｐｒｉｌ
）、　１９７９　。

４５６〜４６１に記載の方法により試験した。対照化合
物としては、前述した特許出願公開昭和５３年第５３６
５３号に記載されている代表的化合物６−フルオロ−ス
ピロ−〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン］　　２
／、５／−ジオンを選択した。実鮪は、ラットの水晶体
および坐骨神経中のソルビトール蓄積量を、糖尿病肪発
後２８時間にわたり測定することによりおこなわれた。

すなわち、ストレプトシトシン投与ｆｆ１．４，８．２
５時間後に。

表１および表２に示す化合物をそれぞれの投与量にて投
与した。すなわち表１の実験は０．２　ｍｙ／ｋｇ。

１１１９／ｋｇおよび５ｓ９／に９の投与量での実験で
９表２は１０ＩＩｇ／ｋＩＩの投与量での実験である。

結果を表１および表２に示す。表１および表２における
抑制率とは、コントロールと比較して試験化合物によっ
て達成される阻害チを示す。

なお表１および表２における化合物において。

６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，
４’−イミダゾリジン）　　２／、５／−ジオンおよび
６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４
’−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオンは。

後述の合成例１および合成例２において優勢に生成する
化合物、すなわち、それぞれ融点２３３〜２３５℃、融
点２８３〜２８５℃を有する結晶を意味する。

実験例２゜ ラットガラクトース白内障に対する効果４週令雄性８Ｄ
ラットを使用し、３０−ガラクトース含有粉末食給餌下
において、６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４
′−イミダソリシン〕Ｚ／、Ｓ／−ジオン（対照化合物
）および６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−
ジオン（本発明化合物）をそれぞれ１日１回、１，５，
２５冨ｇ／ゆ強制経口投与した。ガラクトース食給餌１
６日目（最終投与２４時間後）に、水晶体混濁状態を観
察し、更に水晶体、坐骨神経摘出し、糖質の含量を測定
した。

測定結果 （１）　　白内障発生抑制効果 結果を図１及び＄、３に示す。

図１は、ガラクトース白内障ラットにおいて対照化合物
と本発明化合物の白内障に対する効果を示す。横軸は３
０チガラクト一ス食投与開始後の日数を示し、縦軸は白
内障出現率を示す。図１中。

◎印は、コントロールの場合。

・印は、対照化合物　　１叩／ゆ投与の場合。

ム印社、対照化合物　　５１１９７に＆投与の場合。

○印は１本発明化合物　１１１ｇ／に９投与の場合、を
示す。

図１で明らかな如く、対照群（コントロール）でガラク
トース食給餌３日目より白濁が生じたのに対し、薬物投
与群では、白内障発生遅延または阻止作用が認められた
。なお１図１に表示されていない投与量（対照化合物２
５ｍｇ／ｋｌ、本発明化合物５Ｑ／時、２５叩／ゆ）で
は、ガラクトース食給餌１６日目においても水晶体の混
濁は認められなかった。

次に９表３に、ガラクトース食給餌１６日目において、
水晶体混濁状態を肉眼で観察した結果を示す。表３にお
いて、−は混濁を生じなかった場合を示し、＋、廿、−
１＋ｌ−は混濁の程度を示す。

表３゜ 図１および表３から本発明化合物は、対照化合物と比較
して優れていることが明白である。

（２）水晶体及び坐骨神経におけるガラクチトール蓄積
抑制効果結果を表４に示す。

宍４から明らかな如く１本発明化合物は、対照化合物と
比較してガラクチトール蓄積抑制率において着しく優れ
てお９．特に坐骨神経においてけ。

対照化合物に比べ、５倍以上優れている。

実験例３゜ アルドース　リダクターゼ阻害作用 Ｈａｙｍａｎらの方法［Ｓ、　ｌａｙｍａｎ　ａｎｄ　
Ｊ、　Ｋ。

Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｌｏ
ｌｏｇｌｃａｌ　Ｃｈ＠ｍ１−ｓｔｒｙ、Ｖ（１１，２
４０，８７７（１９６６））に準じてアルドース　リダ
クターゼを調整し、　Ｇａｂｂａｙらの方法［Ｋ、　Ｈ
，Ｇａｂｂａｙ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｈ，Ｋｌｎｏａｈｉｔ
ａ　。

Ｍ＠ｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｅｎ＋ｃｙｍｏｌｏｇｙ、　Ｖｏ
ｌ、　４１．　１５９（１９７５）］に準じてアルドー
ス　リダクターゼ阻害活性を測定した。

その結果を表５．に示す。表５中、ＩＤ、とは、アルド
ース　リダクターゼ５０チ阻′４濃度を示す。

本発明によって提供される化合物は、難治性疾患である
糖尿病にとも々う種々の慢性症状１合併症状９例えば糖
尿病性白内障、末梢神経炎にューロパチー）などの糖尿
病性神経障害、糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血管
障害、および糖尿病性腎炎、糖尿病性網膜症などの細小
血管障害などの治療・予防に有用であるので２本発明は
極めて価値の高いものである。

本発明化合物を糖尿病にともなう種々の慢性症状９合併
症状の治療・予防剤として使用する場合は、経口投与若
しくは非経口投与（筋肉内、皮下。

静脈内等）により投与される。投与量は、疾患の相違、
症状の程度９年令などにより異なり、特に限定されない
が１通常成人１日あたり約１〜１００ｍｇ、好ましくは
約２〜２０■である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通、常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、好日用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤２着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被徨錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形系としては５例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ホリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロビルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが９．崩壊剤としては例えば、デンフン、寒天、ゼ
ラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、メルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要によシ適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。

注射剤を詞製する場合には、生薬に必要にょシｐＨｖＩ
４整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の経口投与での毒性試験の結果を表６に示す
。

表６゜ 化合物である。本発明化合物を糖尿病にともなう慢性症
状・合併症状の治療に用いる社、疾患の性質上長期連用
を余儀なくされる屯のであるが、上述の如く本発明化合
物が極めて安全性の高いことは極めて重要なことである
。１ 次に本発明化合物の合成例を示す。

合成例１ （１）　　６−フルオロ−２−メチル−４−／ロマノン
の合成 パラ−フルオロフェノ−ｋ　１１．２１　（０，１モル
）およびクロトン酸１７．２　Ｎ　（０，２モル）をポ
リリン酸１００−に溶解し、激しく攪拌下１２０　”Ｃ
で８時間反応させる。冷却抜水と２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム４５０−に注キ、クロロホルム５ｏｏ−で抽出する。

クロロホルム層を、２Ｎ−水Ｍｌ−）リウムで洗い９次
いで水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残渣をｎ−ヘキサン約１０倍量で再結晶して標
題の６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン５．８
．９（収率３２嗟）を得る。融点：６８〜６９℃ （２）６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン〕−２′、５′−ジオンの
合成 （１）の方法で得られた６−フルオロ−２−メチル−４
−クロマノン１０．８１０．０６モル）、酢酸アミド１
２０．９．シアン化カリウム１ｌ−７ＩＩ（０，１８モ
ル）、および炭酸アンモニウム３７．４１１（０，３９
モル）を３００−オートクレーブに仕込み、７０℃、２
４時間加熱し反応させる。反応終了後、水６００ｄにと
かし、その溶液を塩酸で酸性とした。析出した結晶をＰ
取した後、結晶を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６００
ｄに溶かし。

次いでこれに活性炭を加える。活性炭をｒ別した後、Ｆ
液を塩酸で酸性とし、析出結晶をｒ取し。

水洗後、乾燥し９次いでエチルアルコールで再結晶して
９次に示す融点１元素分析値を有する標題の６−フルオ
ロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン］　　２′、５／−ジオン５．８Ｎ（収率３
９チ）を得る。

融点　：　２３３〜２３５℃ 元素分析値：　　ＣＳ、Ｈ，、ＦＮ、０．としてＣ’Ｈ
Ｎ 理論値（＊）　　　５７．６０　　４．４３　　１１．
２０実測値（チ）　　　５７．５３　　４．４４　　１
１．２１なお、再結晶母液よね、融点２３０〜２３２℃
を有する標題化合物の一方のジアステレオマーである結
晶を得た。

前記との結晶の比率ｒよｌＯ：１であった。これらのジ
アステレオマーのうち、優勢に製造される結晶、すなわ
ち、前記の融点２３３〜２３５℃を有する結晶の方が融
点２３０〜２３２℃を有する結晶にくらべてソルビトー
ル蓄積抑制率などの活性が３〜５倍高いことが判明して
いる。

合成例２ （１）　　６−クロロ−２−メチル−４−クロマノンの
合成 合成例１の（１）の方法と同様の操作により標題の６−
クロロ−２−メチル−４−クロマノン５．８ＩＩ（収率
３０．０チ）を得る。融点：１００〜１０２℃ （２）　　６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン］　　２／、５／−ジオ
ンの合成 （１）の方法で得られた６−クロロ−２−メチル−４−
クロマノンを用いて９合成例１の（２）の方法と同様の
操作により次に示す融点９元素分析値を有する標題の６
−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′
−イミダゾリジン］　　２／、５／ジオン８．８１？（
収率５５チ）を得る。

融点　：　２８３〜２８５℃ 元素分析値：　　Ｃ１ｔＨ，、ＣＩＩＮ、　０．として
ＣＨＮ 理論値（チ）　　５４．０５　　４．１６　　１０．５
０実測値（％）　　５４．１０　　３．７１　　１０．
５５なお、再結晶母液より、融点２２３〜２２８℃を永
−る標題化合物の一方のジアステレオマーである結晶を
得た。

前記との結晶の比率は８：１であった。これらのジアス
テレオマーのうち優勢に製造される結晶。

すなわち、前記の２８３〜２８５℃を有する結晶の方が
、Ｆｉ１！Ｉ１点２２３〜２２８℃を有する結晶に比べ
てソルビトール蓄積抑制率などの活性が３〜５倍高いこ
とが判明している。

合成例３ （１）６−クロロ−２，２−ジメチル−４−クロマノン
の合成 ５−クロロ−２−ハイドロキシアセトフェノン３４．６
．９（０，２０３モル）とア・セトン１５．５ＩＩ（０
，２５８％ル）を２００ｍ／４径フラスコに仕込み、ベ
ンゼン６０１に溶かし、その混合物に室温でピロリジン
４．１．９（０，０５７７モル）を滴下する。１時間攪
拌した稜、水分離器付冷却管をつけ。

還流した後、アセトン８〜１２ｍ１を追加し、更に３時
間還流する。反応後反応混合物を２Ｎ−ＮａＯＨ１５Ｑ
ｉｉｊで３回洗浄し水洗する。次いで更に２Ｎ−ＨＣｌ
で３回洗浄し、水洗後Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥し。

溶媒を留去後、真空蒸留して標題の６−クロロ−２，２
−ジメチル−４−クロマノン２６．８Ｎ（収率６２．６
％）を得る。沸点９５〜１ｏＯ℃１０．２Ｓ０．３ｍｍ
／Ｈｇ （２）６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′、５′−ジオ
ンの合成 （１）の方法で得られた６−クロロ−２，２−ジメチル
−４−クロマノン１０ＪｉＦ（０，０４７４ｍｏｌ）と
シアン化カリウム（ＫＣＮ）９゜６ＩＩ（０，１１８ｍ
ｏｌＬ炭酸アンモニウム（（ＮＨａ）ｔｃＯｓ）３０＃
　（０，３１３ｍｏｌ）およびアセトアミド１９０ＩＩ
を３００ゴオートクレープに仕込み、７０℃、２４時間
、１次いで１１０℃、２４時間加熱する。冷却後、水９
５０ｍ１に溶解し、濃塩酸で酸性とし析出した結晶をｒ
取する。結晶を２　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液４００　ｍｌ
にとかし、濾過し、ｒ液を濃塩酸で酸性とし、−夜装置
する。析出結晶をＰ取し乾燥し、エチルアルコールで再
結晶して標題の６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ
−［クロマン−４，４／−イミダゾリジン］　　２／、
５／−ジオン８．３＆（収率６１チ）を得た。

融点：２８１〜２８３℃ 元素分析値： ＣＨＮ 理論値（チ）　　５５．６０　　４．６６　　　９．７
７実測値（チ）　　５５．７２　　４．７８　　１０．
１７合成例４ ．５′−ジオン （１）　　シクロヘキザンくスピロ−２）−４−クロマ
ノンの合成 水分離器を付けた４径平底フラスコに、２−ハイドロキ
シ−５−メチルアセトフェノン８＃（０，０６ｍｏｌ）
ｔシクロヘキサノン７．６５　Ｊｉ’　（０，０７８ｍ
ｏｌ）。

およびトルエン１５ｉＩ／を仕込み、室温下ピロリジン
１．２．！ｉ’（０，０１７ｍｏｌ）を滴下し、３０分
〜１時間攪拌後、１３時間還流する。反応終了後冷却し
、　２　Ｎ−ＮａＯＨ２００ｍｌで洗い９次いで水洗す
る。次に２Ｎ−ＨＣｌで洗浄し９次いで水洗した後。

Ｍｇ８０．で乾燥後、活性炭処理する。ｅ過後溶媒を留
去し、標題のシクロヘキサン〈スピロ−２〉−４−クロ
マノン７、７　Ｎ　（収率５５．８チ）を得る。

（２）　　シクロヘキサン〈スピロ−２）−６−メチル
−スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２
７，５／−ジオンの合成 １００１オートクレーブに、（１）の方法で得られたシ
クロヘキサン〈スピロ−２＞　−４−１０マノン４．６
＆　（０，０２ｍｏｌ　）、シアン化カリウム（ＫＣＮ
）４＃（０，０６ｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（（ＮＨ
，）、Ｃｏ、）１２．６６’　（０，１３ｍｏｌ）、お
よび酢酸アミド（ＣＨ，Ｃ０ＮＨ５）　８０　Ｎを仕込
み。

６０℃２４時間１次いで１１０℃２４時間反応させる。

冷却後反応混合物を水４００　ｍｌに溶解した後、濃塩
酸を加え酸性にし、析出した結晶をｒ取する二結晶を更
に２　Ｎ　−ＮａＯＨ２００ｍｌにとかし。

ｒ過し、Ｆｌ液を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶をｆ
取し、乾燥する。エタノールにより再結晶し。

標題のシクロヘキサン〈スピロ−２：＞−６−メｆルー
スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２／、
５／−ジオンｔ、Ｓｇ（収率３０チ）を得る。

融点：２６７〜２６９℃ 元素分析値：Ｃ１７■■２゜Ｎ２０．としてＣＩＮ 理論値（チ）　　６７．９７　　６，７１　　９．３２
実測値（％）　　６７．２５　　６．９７　　８．７７
合成例５ ±４ （１）５−クロロ−２，２−ジメチル−３−ベンゾフラ
ノンの合成 １００　ｍｌの無水エタノも号に水冷攪拌下、３ｇの金
属ナトリウムを加えて溶解する。次いで加熱還流下（内
温８０℃）、これに４−クロロ−２−（２−ブロモイソ
ブチリル）フェノール１２．５＃（０，０４５ｍｏｌ）
を６０１／のベンゼンに溶解したものを約１５分間にわ
たって流加する。満願終了後３０〜６０分間加熱攪拌し
た後、゛反応液を約１量に減圧濃縮し、大量の水を加え
て希釈後エーテル抽出する。エーテル層を水洗後減圧濃
縮乾固し。

標題の５−クロロ−２，２−ジメチル−４−ベンゾフラ
ンの粗結晶１０１１を得た。次いで更にメタノールで再
結晶し、標題化合物７．３．９（収率８２．５チ）の無
色柱状晶を得た。

融点ニア３．５〜７４．５℃ （２）５−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔ベン
ゾフラン−３，４′−イミダゾリジン〕−２′、５′−
ジオンの合成 （１）の方法によって得られた５−クロロ−２，２−ジ
メチル−３−ベンゾフラン６．９Ｉｉ（０，０３５モル
）、シアン化カリウム（ＫＣＮ）　７．０．９　（０，
１０７モル）、炭酸アンモニウム（（ＮＨ４）ｔ　ｃｏ
、　）　２０１０．２１モル）および酢酸アミド７０ｇ
を油浴上で８５〜９５℃で２０時間９次いで１０５〜１
１０℃で９時間反応させる。反応混合物を氷水に注いで
溶解後、塩酸酸性とし、約３時間攪拌し。

析出した結晶をＰ取する。ｒ液は酢酸エチルで抽出する
。析出した結晶と酢酸エチル層をあわせ。

加熱還流し、酢酸エチル不溶物を１去する。酢酸エチル
可溶部は、濃縮後メタノールで再結晶し。

標題化合物５−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ−〔
ベンゾフラン−３，４′−イミダゾリジン〕−２／、５
／−ジオン５．６３ｇ（収率６０，３チ）を得る。

融点：　２２８．５〜２２９℃ 元素分析値： ＣＨＮ 理論値（チ）　　５４．０４　　４．１６　　１０．５
０実測値（％）　　５４．１４　　４．０５　　１０．
５２合成例６〜３０ 合成例１〜５の方法に準じた方法により次の表７に示さ
れる化合物が得られる。

但し表７において、構造式中にみられるＸ、およびＸ、
の置換基の位置は、ｎ＝００場合とｎ　＝　１の場合と
で異なるが、下記に示す如き番号に基づいて置換基の位
置を示す。

（１）ｎ＝ｏの場合　　　　（ｌｉ）　ｎ　＝　１ｏ場
合また下記の表６の合成例２１〜２４にみられるシクロ
ヘキサン、シクロペンタン環は、上記の構造の２の位置
でスピμ結合していることを示す次に本発明を実施する
際の製剤例の具体例を実施例１および２で述べる。

実施例ＩＪｕＬ ６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４
’−イミダゾリジン）　　２／、５／−ジオン０ｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　２０ＩＩ乳
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５１
Ｉカルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　２０
Ｉポリビニルピロリドン　　　　　　　　　ＩＯＮタ　
　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０．Ｆ微結晶セルロース　　　　　　　　
　　　５５１１常法にしたがって、上記各成分を混和し
、顆粒状とし、圧縮成型して１錠２００　ｍｙの錠剤と
する。

実施例２　　カプセル剤 ６−フルオロ−２−メチル−スピロ−［クロマン−４，
４′−イミダゾリジン］　　２／、５′−ジオン　　　
１１’乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７ＯＮトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　
２０Ｉ上記の処方により、常法にしたがって１個１００
■のカプセル剤を特徴する 特許出願木 エーザイ株式会社

【図面の簡単な説明】

図１は、ガラクトース白内障ラットにおける対照化合物
と本発明化合物の白内障に対する効果を示すグラフであ
る。横軸は日数を示し、縦軸は白内障の発生率を示す。 特許出願人 工−ザイ株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中Ｘ１およびＸ２は同一または異なってそれぞれ水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基。 または低級アルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子または
   硫黄原子を意味しｅ　Ｒ１およびＲ３は同一または異な
   りてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
   または両者とそれらに結合している炭素原子とで壕を形
   成する。但し、Ｒ２および馬が同時に水素原子である場
   合は除く。 ｎは０またはｌの整数を意味する。）で表わされるヒダ
   ントイン誘導体およびその塩を有効成分とする糖尿病に
   ともなう慢性症状・合併症状の治療・予防剤。 伐）化合物が、一般式 （式中Ｘ、およびＸ、は同一または異なってそれぞれ水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基。 または低級アルコキシ基を意味しｓ　Ｒ１および−は同
   一または異なりてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
   フェニル基、または両者とそれらに結合している炭素原
   子とで猿を形成する。但し、Ｒ１およびＲ，が同時に水
   素原子である場合は除く。ｎは０または１の整数を意味
   する。）で表わされる化合物およびその塩である特許請
   求の範囲第１項記載の糖尿病にともなう慢性症（３）化
   合物が、一般式 （式中Ｘ、およびＸ、は同一または異なってそれぞれ水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基。 または低級アルコキシ基を意味し＋　Ｒ１およびＲ３は
   同一または異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基
   、フェニル基、または両者とそれらに結合している炭素
   原子とで壌を形成する。但し、ＲｏおよびＲ８が同時に
   水素原子である場合は除く。）で表わされる化合物およ
   びその塩であるｖＰ詐請求の範囲第１項記載の糖尿病に
   ともなう慢性症状・合併症状の治療・予防剤。 （４）化合物が、６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
   〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）ｚ’ｔ５１−
   ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項記載の
   糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療−予防剤。 （５）化合物が、６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔
   クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　　２／、５／
   −ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項記載
   の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予防剤
   。 （６）化合物が６−クロロ−２，２−ジメチル−スピロ
   −［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　ｚ’ｔ
   ５／−ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項
   記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予
   防剤。 （７）化合物が６−フルオロ−２，２−ジメチル−スピ
   ロ−［クロマン−４，４乙イミダゾリジン］−２’ｔ５
   ′−ジオ／およびその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治り・予防
   剤。 （８）化合物が６，８−ジクロＥｌ！−２，２−ジメチ
   ル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕
   ２／、５／　−ジオンおよびその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の
   治療・予防剤。 （９）化合物が、５−クロロ−２−メチル−スピロ−〔
   ベンゾフラン−３，４′−イミダゾリジン〕−２／、５
   ／−ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予防
   剤。 （１０）化合物が、６−プロモー２，２−ジメチル−ス
   ピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２／、
   ５／−ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項
   記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予
   防剤。 （１１）化合物が、６，７−ジクロロ−２−メチル−ス
   ピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２／、
   ５／−ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項
   記載の糖尿病にともなう慢性症状・合併症状の治療・予
   防剤。 （１２）化合物が、７−クロロ−２−メチル−スピロ−
   〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　　ｚ’ｔ５
   Ｉ−ジオンおよびその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の糖尿病にとも逢う慢性症状・合併症状の治療・予防
   剤。 （１３）糖尿病にともなう慢性症状・合併症状が糖尿病
   性白内障である特許請求の範囲第１項記載の糖尿病性白
   内障の治療・予防剤。 （１４）糖尿病にともなう慢性症状・合併症状が糖尿病
   性神経障害である特許請求の範囲第１項記載の糖尿病性
   神経障害の治療・予防剤。