JPS5840959B2 - アルド−ス還元酵素阻害剤スピロ−キノリルヒダントイン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスピロ−キノリルヒダントイン誘導体に
関するもので、これらの化合物は糖尿病性の白内障、網
膜症、神経症の如き真性糖尿病から起きる或種の慢性合
併症の治療に有用である。

過去において、新規のより効果的な経口抗糖尿病薬剤を
得るために種々の試みがなされて来た。

一般にこれらの努力は新規の有機化合物、特にスルホニ
ルウレア類の合成および本化合物の経口投与時血糖値を
下げる実質的能力の測定に注がれて来た。

しかし、糖尿病性白内障、神経症および網膜症の如き糖
尿病の慢性合併症を予防あるいは軽減する有機化合物の
効果についてはほとんど知られていなＬ・。

米国特許第３８２１３８３号によれば、１−３−ジオキ
ソ−１Ｈ−ベンゾ（ｄ−ｅ）−イソキノリン−２（３Ｈ
）−酢酸およびその誘導体の如きアルドース還元酵素阻
害剤がこれらの症状の治療に有用である。

その様なアルドース還元酵素阻害剤は、人間および他の
動物において、グルコースおよびガラクトースの如きア
ルドースをソルビトールおよびガラクチトールの如き対
応するポリオールにする還元作用の調整を主に果してい
るアルドース還元酵素の作用を阻害する機能を有する。

この方法でガラクトース症患者の水晶体におけるガラク
チトールおよび種々の糖尿病患者の水晶体、末梢神経束
と腎臓におけるソルビトールの好ましくない蓄積を予防
あるいは軽減させるものである。

従ってそのような化合物は、眼の生活作用の制御を含む
、ある種の慢性糖尿病性合併症の制御を行うアルドース
還元酵素阻害剤としての治療価値を有している。

それは眼の水晶体中にポリオールが存在すると、水晶体
の透明度の損失を伴って起る白内障を生ずるということ
がこの分野で知られているからである。

本発明は慢性糖尿病合併症の予防ならびに軽減する治療
薬として有用な新規のアルドース還元酵素阻害剤に関す
るものである。

特に本発明の化合物は一般式： で示される新規のスピローキメリカヒダントイン類およ
びその医薬として適当なカチオンを有する塩である。

式中ｎは１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素で
ある。

本発明は更に、白内障、神経症あるいは網膜症の如き糖
尿病関連合併症を予防あるいは軽減するために糖尿病患
者の治療の新規な方法を包含し、これには式■あるいは
■の化合物の効果的な量を患者に投与する方法を含んで
いる。

本治療法における好適化合物は上述の式■およびｌの適
当な化合物である。

同様に、本発明には医薬的に適当な担体と式■あるいは
１の化合物を白内障、神経症あるいは網膜症の如き糖尿
病関連合併症を予防あるいは軽減のために効果的な量で
含む組成物を包含する。

その様な組成中使用する好適化合物は上記の式Ｉおよび
川の適当な化合物である。

式■および■の新規な化合物は適当なＲ１、Ｒ２、Ｒ３
−置換の８−ハイドロキシキノリン類および−５−ハイ
ドロキシキノリン類それぞれから製造され得る。

式Ｉおよび■の化合物は適当なハイドロキシノリンと３
−ハロープロビオノ酸と、アルカリ金属水酸化物の如き
塩基の存在下、一般に約５０℃から１５０℃の温度で反
応させることにより製造され得る。

本反応に適当な酸は３−フロモーおよび３−クロロ−プ
ロピオン酸である。

それから、製造された３−（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３−置換）
−キノリンオキシ−プロピオン酸は一般式： の相当するケトン（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前
記のとおりである。

）に、ポリリン酸、硫酸、パラ−トルエン−スルホン酸
等の強酸の存在下一般に約７５℃〜１５０℃の温度に加
熱することにより変換させる。

本反応は又置換プロピオン酸をチオニルクロライドと共
に約１０℃から４０℃の温度で反応させて、相当する酸
クロライドを生成させ、次いで、例えばニトロベンゼン
、ニトロメタン等の不活性有機酸中でアルミニウムクロ
ライドの如きルイス酸の存在下加熱することによっても
合成される。

式■あるいは■のケトンはシアン化ナトリウムあるいは
シアン化カリウムの如きシアン化アルカリ金属と炭酸ア
ンモニウムと縮合させ、求める式■あるいは■それぞれ
のスピロ−キノリルヒダントインを生成させる。

本反応は一般に反応物と試薬と両者が相互に混合し得る
不活性極性有機反応溶媒生湯びかれる。

好適な有機溶媒は次のようなものが含まれるが、これら
に限られるものではない、即ちジオキサンおよびテトラ
ヒドロフランの如き環式エーテル類、エチレングリコー
ルおよびトリメチレングリコールの如き低級アルキレン
グリコール類、メタノール、エタノールおよびインプロ
パツールの如き低級アルコール類およびＮ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジエチルホルムアミドおよび
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセタミドの如きＮ−Ｎ−ジアルキル
アルカノアミド類である。

一般に反応は約５０℃と約１５０℃の間、特に約９０℃
から１３０℃で行われ、その温度に応じて約２時間から
約４日間の時間をかげて行われる。

反応に用いられる反応物と試薬の量は或程度変化し得る
が、高収量を得るために式■あるいは■のケトンに対し
てシアン化アルカリ金属を少くとも少過剰モ〃量用いる
ことが望ましい。

反応完結時、目的産物は常法、例えば反応混合物を先ず
最初に水で稀釈し、反応物水溶液を室温まで冷却する、
次いで酸性にすることにより、目的のスピロ−キノリン
−ヒダントインを容易に回収し得る沈澱の形で容易に単
離される。

医薬的に適当な塩基塩は式■および■の化合物から常法
で容易に製造され得る。

かくてこれらの塩はその様なスピロ−キノリルヒダント
イン類を目的の医薬的に適当なカチオンの水溶液で処理
し、得られた溶液を減圧蒸留して乾固させることにより
容易に製造される。

もしくは、式■あるいは■の化合物の低級アルコール溶
液を目的の金属のアルコキサイドと混合し、次いでこの
溶液を蒸留乾固する。

この目的にかなった医薬的に適当なカチオンはカリウム
、ナトリウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネ
シウムであるが、しかしこれらに限定する訳ではない。

本発明の新規なスピロ−キノリルヒダントイン類はアル
ドース還元酵素阻害剤として有用であり、白内障、網膜
症および神経症の如き糖尿病の慢性合併症の治療に価値
がある。

特許請求の範囲およびこれの明細書に用いられている通
り、治療とはその様な病状の予防と軽減の両者の意味が
含まれる。

本化合物は経口的および非経口的投与を含め種々の慣習
的投与方法によって治療の必要に応じて患者に投与され
る。

一般にこれらの化合物は１日当り治療さるべき患者の体
重ｋｇ当り、約１〜２５０Ｔ１９の薬用量で投与される
。

しかし薬用量は治療中の患者の容態に応じて変え２〕必
要が生ずるであろう。

そして投与に関与する人が兎角個々の患者に適当な薬用
量を決定すべきである。

本化合物は単独であるいは医薬的に適当な担体と組合せ
て、単味あるいは復古のいずれかで投与され得る。

医薬的に適当な担体には不活性固体稀釈剤あるいは賦活
剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。

式■および川の新規な化合物と医薬的に適当な担体とを
組合せることにより形成される医薬的配合は錠剤、粉末
、剤、シロップ、注射剤等々の如く種々の薬剤形態で容
易に投与される。

薬剤組成はもし必要ならば、香味剤、結合剤、賦形剤、
等等の如き付加成分を含み得る。

か（て目的上あるいは経口投与のために、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムの如き種
々の賦形剤を含む錠剤には澱粉、アルギン酸および或種
のシリカ錯塩の如き種々の崩壊剤か、ポリビニルピロリ
ドン、蔗糖、ゲラチンおよびアラビアゴムの如き結合剤
と共に用いられている。

加うるにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクの如き潤滑剤も打錠の目的にしばし
ば有用である。

同様なタイプの固体調合剤は又軟かくおよび硬（充填さ
れるゲラチンカプセル中における充填剤としても用いら
れる。

この目的に適当な物質にはラクトースあるいは乳糖およ
び高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。

水性懸濁液あるいはエリキシル剤が経口投与に望まれ、
それには必須な活性成分が種々の甘味あるいは香味剤、
着色剤あるいは色素、そしてもし必要ならば乳化剤ある
いは懸濁剤、又水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリンおよびそれらの組合せの如き稀釈剤と共
に組合わされる。

非経口投与に対しては、式■および■の新規なスピロ・
キノリルヒダントイン類のゴマ油あるいは落花生油ある
いはプロピレングリコール水の溶液が、前述の通り、相
当する水溶性アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩
の滅菌水溶液と同様、用いられ得る。

そのような水溶液はもし必要ならば適当に緩衝化させる
べきであり、稀釈液を先ず充分な塩類溶液あるいはグル
コースで等張化させるべきである。

これら特別の水溶液は静脈性、筋注、皮下性および腹腔
内投与に特に適している。

これに関連して、使われる滅菌水溶媒はすべて、この分
野に詳しい人々によく知られた標準技術ですべて容易に
得られる。

加うるに、スピロ−キノリルヒダントイン誘導体を投与
することも、眼に点滴投与する適当な眼用溶液の使用に
より可能である。

本発明の化合物の慢性糖尿病合併症の制御剤としての活
性は多くの標準生物学的あるいは薬理学的試験によって
測定される。

適当な試験には（１）単離されたアルドース還元酵素の
酵素活性阻害能力の測定：（２）急性ストレプトシトシ
ン処理（即ち糖尿病化）ラットの坐骨神経にソルビトー
ルの蓄積が起るのを減少あるいは阻害しうる能力の測定
、（３）慢性ストレプトシトシン−処理の糖尿病ラット
の坐骨神経および水晶体中の昂進したソルビトールレベ
ルを逆転させる能力の測定：（４）急性ガラクトース血
症ラットの水晶体中にガラクチトールが生成するのを抑
制あるいは阻害する能力の測定：（５）慢性のガラクト
ース血症ラットにおける白内障生成を遅くする能力およ
び水晶体の混濁化の程度を低下させる能力の測定が含ま
れる。

本発明は次の実施例により例示される。

しかし本発明がこれらの実施例に限られる訳ではないこ
とを理解されたい。

実施例 １ ３−（８−キノリンオキシ）−プロピオン酸８−ハイド
ロキシキノリン（４３，５グ、０．３０モル）（アルカ
リ金属）の２Ｎ水酸化カリウム１５０ｒｎｌ溶液を還流
しておき、３−クロロプロピオン酸（３６２，０，３３
モル）（アルカリ金属）の２Ｎ水酸化カリウム１６５１
ｎｌ水冷溶液を１５分以上かげて加えた。

滴加中およびその後１．５時間の還流時間中、溶液のｐ
Ｈを１０に、５Ｈ水酸化カリウムを加えて維持させた。

冷却し、ｒ過した後、混合溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ６，０
にし、クロロホルム１００ｗＬｌずつで６回抽出した。

水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３，８まで酸性にし、生じた沈澱
を沢取し、水洗を充分行って、３−〔８−キノリンオキ
シ〕−プロピオン酸（１６，１２ｆＩ、収率２５％）ｍ
、ｐ、２１１−２１３℃を得た。

実施例 ２ ピラノ〔３・２−ｈ〕キノリン−４−オン３−（８−キ
ノリンオキシ）−プロピオン酸（２，１７ｆ？、 ０．
０１０モル）のチオニルクロライド１０１ｒＬｌ溶液を
２０℃に１時間放置後減圧留去した。

この残渣をニトロベンゼン５０−に懸濁させ、アルミニ
ウムクロライド（１，５０？、０．０１１モル）を加え
た。

この混合物を１００℃まで１時間加熱し、冷却し、そし
てＩＮ塩酸２００−と氷１００−中に注入した。

有機溶媒層を分離し、６Ｎ塩酸５０−ずつで３回洗滌し
た。

合せた水層をエーテル１ＯＯｒｒＬｌずつで３回洗滌し
、６Ｎ水酸化ナトリウム液でアルカリ性とし、メチレン
クロライド２００−ずつで２回抽出した。

この有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ダルコ活
性炭（Ｄａｒｃｏ ）で脱色し、沢過し、溶媒を減圧留
去すると黄色固体：ピラン（３・２−ｈ〕キノリン−４
−オン（４５０■、収率２３％）を得た。

トルエンから２回再結晶すると融点１７７．５〜ｉｓｏ
、。

℃の物質が得られた。

実施例 ３ スピロ〔イミダゾリジン−４・４′−ピラノ〔３・２−
ｈ〕キノリン〕−２・５−ジオン シアン化カリ０．５００Ｓ’（２，５１ミリモル）およ
び炭酸アンモニウム０．２８０ｆ（４，２７ミリモル）
の水１．５ＴＬｌ溶液をピラノ〔３・２−ｈ〕キノリン
−４−オン１３０■（０，６５ミリモル）のエタノール
１．５−溶液に６０℃で加えた。

反応混合物をこの温度に７２時間放置し、その抜水２０
１Ｌｌ中に加え、そして２０分間煮沸した。

この塩基性混合物をクロロホルム５０−ずつで３回抽出
し、そして混合物をＩＮ塩酸で酸性にした。

濾過して得られた固体を真空乾燥（９６■）し、エタノ
ールから２回再結晶するとスピロ〔イミダゾリジン−４
・４′−ピラノ〔３・２−ｈ〕キノリン〕−２・５−ジ
オン（３６，０■）融点３０５℃（分解点）の化合物を
得た。

実施例 ４ ３−（５−キノリンオキシ）−プロピオン酸５−ハイド
ロキシキノリン（４，９１Ｓ’、０．０３４０モル）（
アルドリッチ）の２Ｎ水酸化カリウム１７１ｒＬｌの溶
液を還流しておき、３−クロロプロピオン酸（４，０５
Ｆ、０．０３７３モル）（アルドリッチ）の２Ｎ水酸化
カリウム１８．６７７２７の水冷溶液を１分間で加えた
。

その間、溶液のｐＨを９．５に２Ｎ水酸化カリウムを加
えて維持しておいた。

１０分後、混合物を室温にまでもどし１６時間攪拌した
。

溶液のｐＨを３．８に調整し、混合物を減圧蒸留し、得
られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かげ、酢酸エチル：メタノール４：１で溶出した。

Ｒｆｏ、４５（酢酸エチル：メタノール１：１の展開溶
媒を用いた薄層クロマトグラフィーにおける展開位置）
を示す物質を得、水から再結晶した。

融点２１７〜２１９℃を示す。

実施例 ５ ピラノ〔２・３−ｆ〕キノリン−４−オンポリリン酸（
２６７７１７りを９０−９５℃に加熱還流させておき、
それへ３−（５−キノリンオキシ）−プロピオン酸（２
，６Ｏｒ、０．０１２０モル）を少量ずつ加えた。

２時間加熱後、混合物を氷水２００Ｔｎｌ中へ注入し、
濃水酸化アンモニウムでｐＨ１０までアルカリ性にし、
酢酸エチル２００−ずつで３回抽出した。

集めた有機乳漿を硫酸マグネシウムで乾燥、１過し、減
圧留去すると固体を得、このものをトルエンから再結晶
すると融点１４６−１４７℃の物質を得た。

実施例 ６ スピロ〔イミダゾリジン−４・４′−ピラノ〔２・３−
ｆ〕キノリン〕−２・５−ジオン 表題の化合物をピラノ〔２・３−ｆ〕キノリン−４−オ
ンから、混合物をシアン化カリウム３．６等量と共に、
４８時間加熱する点以外をも実施例３に記述した類似の
方法で製造した。

（１７２■、収率６４％）。

融点３３０℃。実施例 ７ ５−（５’−クロロ−８−ハイドロキシ−７′−キノリ
ル）−５−メチルイミダゾリジン−２・４−ジオン ５−クロロ−８−ハイドロキシ−７−キノリルメチルケ
トン（米国特許第３１１３１３５号）（１ミリモル）、
シアン化カリウム（２ミリモル）および炭酸アンモニウ
ム（４ミリモル）を５０％エタノール水５ＴｒＬｌ中６
０℃で加熱する。

３日抜水２０ＴＩｌｌを加え、混合物を２０分間煮沸す
る。

アルカリ性水溶液をクロロホルムで抽出し、それから１
Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性にする。

固形物を１取し、水洗、真空乾燥させる。

実施例 ８ 実施例３および６の化合物をアルドース還元酵素活性を
減退させあるいは阻害する能力について試験を行った。

次いで米国特許第３８２１３８３号に記述された処理で
、ヘイマン（Ｈａｙｍａｎ ）等のＪｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ２４０
．８７７（１９６５）に記述された処理に基づいた処理
を行った。

用いた基質は小手の水晶体由来の或程度精製されたアル
ドース還元酵素であった。

１０−４モル濃度で各化合物について得られた結果を酵
素活性阻害百分率として表わす。

化合物 １０→Ｍにおける阻害百分率％ 実施例３ ７５ 実施例６ ９４ 実施例 ９ 実施例３および６の化合物をストレプトシトシン処理（
即ち糖尿病にした）ラットの坐骨神経におけるソルビト
ール蓄積を低下あるいは阻害する能力について、米国特
許第３８２１３８３号に記述された処理により試験した
。

本研究では坐骨神経におけるソルビトール蓄積量は糖尿
病の導入後、２７時間で測定された。

本化合物をストレプトシトシン投与後４．８および２４
時間後に、示された薬剤レベルで経口投与された、この
方法で得られた結果は、化合物非投与の場合（ＤＩ）ち
非処理動物ではンルビトールレベルが、２７時間のテス
ト期間で約５０〜１０ ｏｍＭ／ｆ組織から４００ｍＭ
／？組織の通常の高まりを示す）に比較した場合のテス
ト化合物によって得られた阻害百分率（％）として以下
に示される： 化合物 阻害率（％） １．５■／ｋｙ 実施例３ ２７ 実施例６ １０ｒｒｂｙ／ｋｇ ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： および （式中ｎはｌであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であ
   る）の化合物およびその医薬として適当なカチオンを有
   するそれらの塩基塩。 ２ 式■を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。