JPS6332793B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品として優れた作用を有する新
規なヒダントイン誘導体およびその製造方法に関
する。 更に詳しくは、次の一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Yは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R1およびR2は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R1およびR2
が同時に水素原子である場合は除く。nは0また
は1の整数を意味する。) で表わされるヒダントイン誘導体およびその塩;
ならびにその製造方法に関する。 上記一般式〔〕において、X1、X2、R1、お
よびR2の定義中にみられる低級アルキル基また
は低級アルコキシ基とは炭素数1〜6の直鎖若し
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ
アミル、n−ヘキシル基などのアルキル基若しく
は、これに基づくアルコキシ基を意味する。また
X1およびX2の定義中にみられるハロゲン原子と
は具体的には塩素、臭素、ヨウ素、フツ素を意味
する。また、R1およびR2の定義中にみられる両
者とそれらに結合している炭素原子とで環を形成
する場合の例を具体的に述べれば、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などを意
味する。 本発明においてその塩とは、医薬として許容で
きる塩を意味し、具体的には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどの陽イオン
との塩を意味する。 また本発明化合物は、その構造上1ないし2個
の不済炭素原子を有するため2個の立体異性体、
およびそれぞれの光学異性体が存在しうるが、本
発明においてはそれらのいずれをも含むことはい
うまでもない。 本発明によつて提供されるヒダントイン誘導体
は、いずれも文献未収載の新規化合物であり、糖
尿病に伴う種々の慢性症状、すなわち、糖尿病の
合併症たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障
害、糖尿病性腎症などの細小血管障害、糖尿病性
網膜症、および糖尿病に起因する種々の動脈硬化
性血管障害などの治療および予防に優れた効果を
有する。 従来、スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グ
アニジン誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場に
だされているが、これらは過血糖に対する対症的
な治療薬で、決定的な糖尿病治療薬はない。 殊に、糖尿病にともなう種々の慢性症状、合併
症状、たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障
害、糖尿病性網膜症などの治療剤は、ほとんどな
く、有効な治療法は全くないといつても過言では
ないのが実情である。殊に水晶体の混濁である白
内障については薬剤による有効な治療法はほとん
どない。 上記のような実情から、このような難治性疾患
に有効な治療薬の研究が長年にわたつておこなわ
れてきたが、未だ成功した例はほとんどない。 その研究の一方向としてはアルドース リダク
ターゼ(Aldose reductase)阻害物質の探索で
ある。すなわち、1973年J.H.Kinoshitaら
(Science、182、1146−8、1973)は、糖尿病白
内障患者において、眼水晶体中のアルドース リ
ダクターゼの活性が高まり、流入するグルコース
などの糖がその酵素により還元されるソルビトー
ルなどのポリオールとなり、これらのポリオール
の蓄積が水晶体などの基質障害を起す主たる原因
であるとの説を発表した。それ以来このJ.H.
Kinoshitaの理論に基づくアルドース リダクタ
ーゼ阻害物質の探索が広くおこなわれてきた。 かくして、レインハード・サージエスは特定の
ヒダントイン誘導体にアルドース リダクターゼ
阻害作用があることを見い出し(特許公開昭和53
年第53653号など)、これらの中で特にd−6−フ
ルオロ−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2′,5′−ジオン(一般名ソルビニル)
が提案されている。 本発明者等も、上述の如く従来大変困難とされ
ていたこの種の難治性疾患、すなわち糖尿病にと
もなう種々の慢性症状、合併症状の治療薬の研
究・開発を目的として、長年とりくみ各種の無数
の化合物を探索した。有効な化合物の発見は極め
て困難性をきわめたが、ようやく次の一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Yは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R1およびR2は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R1およびR2
が同時に水素原子である場合は除く。nは0また
は1の整数を意味する。) で表わされるヒダントイン誘導体が、この難治性
疾患に極めて有効であることを見い出し、本発明
を完成したものである。 本発明によつて提供される化合物群はアルドー
ス リダクターゼ阻害活性が極めて強いのみなら
ず、特記すべきことは生体(in vivo)において、
驚くべき強力な作用を発揮することである。更に
本発明によつて提供される化合物群は、毒性も極
めて弱く、中枢作用等他の作用も極めて弱い。こ
のことは臨床的に投与量が極めて少なくてよいこ
とを意味しており、本発明の適応症である糖尿病
性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、
糖尿病性腎症などの細小血管障害および糖尿病に
起因する種々の動脈硬化性血管障害などの糖尿病
性合併症においては必然的に連続投与が余儀なく
されることを考慮すると極めて重要なことであ
る。 また、上述の如くこの種の難治性疾患に現在治
療薬がほとんどないことから、本発明による化合
物は極めて価値の高いものである。 よつて、本発明の目的は糖尿病にともなう種々
の慢性症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内
障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病
性腎症などの細小血管障害および糖尿病に起因す
る種々の動脈硬化性血管障害などに有効な新規な
化合物を提供するにある。 更に本発明の目的は、糖尿病にともなう種々の
慢性症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内障、
糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症などの細小血管
障害および糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血
管障害、糖尿病性網膜症などに有効な新規な化合
物の製造方法を提供するにある。 本発明化合物の製造方法は、種々の方法によつ
て製造されるが、その代表的な方法を示せば次の
とおりである。 (式中X1、X2、R1、R2、Yおよびnは前記の意
味を有する) すなわち、本発明の化合物は、(1)上記の〔〕
式で示される化合物と、(2)シアン化ナトリウム、
シアン化カリウムの如きアルカリ金属シアン化
物、および(3)炭酸アンモニウムの三者を縮合させ
ることにより製造される。 本反応の際用いる好ましい溶媒の例をあげれ
ば、アセチルアミドの如き低級アルカノアミド、
メタノール、エタノール、プロパノールの如き水
と混和するアルカノール、ジオキサンおよびテト
ラヒドロフランの如き環状エーテル、エチレング
リコール、トリメチレングリコールの如き低級ア
ルキレングリコール、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジエチルホルムアミドの如きN,
N−ジアルキルアミドなどをあげることができ
る。 反応は上記〔〕式で示される出発物質の違い
によつて左右されるが、好ましい温度としては通
常50〜150℃の温度で約4時間〜約4日間おこな
われる。 反応に際し、上述の出発物質(1)、(2)、(3)の量的
関係については、好ましくは通常(1)の化合物に対
し、少なくともわずかに過剰の(2)のアルカリ金属
シアン化物、および(3)の炭酸アンモニウムを用い
る。本発明の目的物質〔〕は、反応完結後、通
常の方法例えばまず水で反応混合物を希釈し、次
いで得られた水溶液を室温に冷却した後、酸性に
することにより目的物質〔〕を容易に回収でき
る沈殿物の形で単離される。 目的物質〔〕において、R1およびR2のいず
れかが水素である2−モノ置換誘導体の場合に不
斉炭素2個の存在に基づく2種の立体異性体の生
成が予想されるが、本製造方法によれば、一方の
異性体が立体特異的優性差で製造され、しかもそ
の異性体が後述するソルビトール蓄積抑制率など
活性が高いのできわめて好ましい方法といえる。 この製造方法において出発物質である一般式
〔〕の化合物は種々の方法で製造できる。本発
明においてはいかなる製造方法で製造されたもの
でも使用できることはいうまでもない。 例えば上記の一般式〔〕において、X1=H、
X2=6−F、R1=H、、R2=CH3、n=1、Y=
0である6−フルオロ−2−メチル−4−クロマ
ノンは、P−フルオロフエノールとクロトン酸を
ポリリン酸の存在下で縮合閉環させることにより
得られる。また一般式〔〕において、X1=H、
X2=6−Cl、n=1、Y=0、R1およびR2がシ
クロヘキサン環を形成する場合である6−クロロ
−2−スピロ−シクロヘキサン−4−クロマノン
は、2−ハイドロキシ−5−クロロアセトフエノ
ンとシクロヘキサノンを、ピロリジンなどの存在
下で縮合閉環することにより得られる。 また一般式〔〕において、X1=H、X2=5
−Cl、n=0、Y=0、R1=R2=CH3である場
合である5−クロロ−2,2−ジメチル−3−ベ
ンゾフラノンは、例えば次の反応式により合成す
る。 また一般式〔〕において、X1=H、X2=5
−Cl、n=0、Y=0、R1=H、R2=CH3であ
る場合である5−クロロ−2−メチル−3−ベン
ゾフラノンは、上記の5−クロロ−2,2−ジメ
チル−3−ベンゾフラノンに準じた方法により、
例えば次の反応式により合成する。 また一般式〔〕において、X1=H、X2=6
−Cl、n=1、Y=S、R1=H、R2=CH3であ
る6−クロロ−2−メチル−4−チオクロマノン
は、P−クロロチオフエノールとクロトン酸をポ
リリン酸の存在下で縮合閉環させることにより得
られる。 更に一般式〔〕においてX1=H、X2=6−
Cl、n=1、Y=0、R1=H、R2=フエニル基
である6−クロロ−2−フエニル−4−クロマノ
ンは例えば次の反応式により合成する。 本発明の代表的な化合物としては例えば以下の
化合物があげられる。 Γ6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ5−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ベ
ンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ5−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔ベンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ5−クロロ−2−メチル−スピロ−〔ベンゾフ
ラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ5−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔ベンゾ
フラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−メチル−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−メトキシ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6,8−ジクロロ−2,2−ジメチル−スピロ
−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−ブロモ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2,2−ジエチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−クロロ−2−エチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−n−プロピル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2−エチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−フルオロ−2−n−プロピル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−クロロ−2−イソブチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ6−クロロ−2−イソプロピル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−クロロ−2−n−ブチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ6−メトキシ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ7−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−メチル−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6,7−ジクロロ−2−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ2,2−ジメチル−スピロ−〔クロマン−4,
4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ2−メチル−スピロ−〔クロマン−4,4′−イ
ミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ2,2−ジメチル−スピロ−〔チオクロマン−
4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−フエニル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔チオク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔チオクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔チオクロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔チ
オクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−フルオロ−2,2−ジエチル−スピロ−
〔チオクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ6,8−ジクロロ−2,2−ジメチル−スピロ
−〔チオクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ6−フルオロ−2−n−ペンチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−クロロ−2−n−ヘキシル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γシクロヘキサン<スピロ−2>−6−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン Γシクロヘキサン<スピロ−2>−6−クロロ−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン Γシクロペンタン<スピロ−2>−6−クロロ−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン Γシクロペンタン<スピロ−2>−6−メトキシ
−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジ
ン〕−2′,5′−ジオン Γシクロペンタン<スピロ−2>−6−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン 本発明によつて提供される化合物は、上述の如
く難治性疾患である糖尿病にともなう種々の慢性
症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内障、糖尿
病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病に起因す
る種々の動脈硬化性血管障害、および糖尿病性腎
炎などの細小血管障害などの治療・予防に有用で
あるので、本発明は極めて価値の高いものである
が、以下にその効果を更に詳細に説明する。 本発明による化合物は、下記に示す実験例1に
よつて明らかな如く、糖尿病ラツトの水晶体およ
び坐骨神経のソルビトール蓄積をかなり高度に低
下、阻害する。対照化合物として特許出願公開昭
和53年第53653号に記載されている代表化合物6
−フルオロ−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミ
ダゾリジン〕−2′,5′−ジオンを選択したが、下
記の実験例に示す如く、本発明化合物は、対照化
合物と比較してソルビトール蓄積抑制率において
極めて優れている。特に下記の表1に示す如く、
本発明化合物である6−フルオロ−2−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオンおよび6−クロロ−2−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオンは、対照化合物と比較して、ソル
ビトール蓄積抑制率において約2〜10倍の優れた
効果を示す。更に詳しく述べれば本発明化合物は
特に坐骨神経におけるソルビトール蓄積抑制率に
おいて極めて優れているので、神経系により強く
作用することが考えられる。このことは、糖尿病
合併症中の難病の一つである未梢神経炎(ニユー
ロパチー)などに特に有利である。 上述の如くソルビトール蓄積抑制において極め
て優れた効果を示すことは、本発明の如き糖尿病
性白内障、糖尿病性神経障害などの糖尿病性合併
症のような慢性的難病においては、連続投与が余
儀なくされるので、極めて少量の投与量で効果を
示すことを意味しており、非常に重要なことであ
る。 このことはガラクトース白内障ラツトにおける
後述の実験例2においても全く同様である。すな
わち、本発明化合物は、ガラクトース血症ラツト
の白内障の形成を著しく遅延させ、水晶体および
坐骨神経中のガラクチトール蓄積をかなり高度に
低下、阻害する。そして、実験例2で明らかな如
く、本発明化合物は対照化合物と比較して、白内
障の出現率が極めて低く、またガラクチトール蓄
積抑制率において5倍以上すぐれている。 また後述の実施例3において明らかな如く、本
発明化合物は、アルドース リダクターゼ阻害作
用においても極めて優れている。 更に、本発明によつて提供される化合物は、中
枢作用の一つの指標である抗メトラゾール作用が
対照化合物と比較して弱いことが判明しており、
結局、より中枢作用が弱いため、副作用が少なく
臨床的メリツトは極めて大きい。 上述した如く疾患の性質から長期連用投与が必
要とされるので、本発明化合物はこの点からも価
値の高いものである。 次に本発明化合物の優れた薬理作用を本発明の
代表的化合物について以下に実験例にて具体的に
説明する。 実験例 1 ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの水晶体
および坐骨神経へのソルビトールの蓄積を低下
または阻害する活性の測定 ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの水晶体
および坐骨神経のソルビトールの蓄積の低下また
は阻害する能力を表1および表2に示す化合物に
ついてM.J.Peterson et al;Metabolism、
Vol28、No.4、Suppl.1(April)、1979、456〜461
に記載の方法により試験した。対照化合物として
は、前述した特許出願公開昭和53年53653号に記
載されている代表的化合物6−フルオロ−スピロ
−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオンを選択した。実験は、ラツトの水晶体
および坐骨神経中のソルビトール蓄積量を、糖尿
病誘発後28時間にわたり測定することによりおこ
なわれた。すなわち、ストレプトゾトシン投与
後、4、8、25時間後に、表1および表2に示す
化合物をそれぞれの投与量にて投与した。すなわ
ち表1の実験は0.2mg/Kg、1mg/Kgおよび5
mg/Kgの投与量での実験で、表2は10mg/Kgの投
与量での実験である。結果を表1および表2に示
す。表1および表2における抑制率とは、コント
ロールと比較して試験化合物によつて達成される
阻害%を示す。 なお表1および表2における化合物において、
6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオンおよ
び6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオンは、
後述の実施例1および実施例2において優性に生
成する化合物、すなわち、それぞれ融点233〜235
℃、融点283〜285℃を有する結晶を意味する。
規なヒダントイン誘導体およびその製造方法に関
する。 更に詳しくは、次の一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Yは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R1およびR2は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R1およびR2
が同時に水素原子である場合は除く。nは0また
は1の整数を意味する。) で表わされるヒダントイン誘導体およびその塩;
ならびにその製造方法に関する。 上記一般式〔〕において、X1、X2、R1、お
よびR2の定義中にみられる低級アルキル基また
は低級アルコキシ基とは炭素数1〜6の直鎖若し
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ
アミル、n−ヘキシル基などのアルキル基若しく
は、これに基づくアルコキシ基を意味する。また
X1およびX2の定義中にみられるハロゲン原子と
は具体的には塩素、臭素、ヨウ素、フツ素を意味
する。また、R1およびR2の定義中にみられる両
者とそれらに結合している炭素原子とで環を形成
する場合の例を具体的に述べれば、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などを意
味する。 本発明においてその塩とは、医薬として許容で
きる塩を意味し、具体的には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどの陽イオン
との塩を意味する。 また本発明化合物は、その構造上1ないし2個
の不済炭素原子を有するため2個の立体異性体、
およびそれぞれの光学異性体が存在しうるが、本
発明においてはそれらのいずれをも含むことはい
うまでもない。 本発明によつて提供されるヒダントイン誘導体
は、いずれも文献未収載の新規化合物であり、糖
尿病に伴う種々の慢性症状、すなわち、糖尿病の
合併症たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障
害、糖尿病性腎症などの細小血管障害、糖尿病性
網膜症、および糖尿病に起因する種々の動脈硬化
性血管障害などの治療および予防に優れた効果を
有する。 従来、スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グ
アニジン誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場に
だされているが、これらは過血糖に対する対症的
な治療薬で、決定的な糖尿病治療薬はない。 殊に、糖尿病にともなう種々の慢性症状、合併
症状、たとえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障
害、糖尿病性網膜症などの治療剤は、ほとんどな
く、有効な治療法は全くないといつても過言では
ないのが実情である。殊に水晶体の混濁である白
内障については薬剤による有効な治療法はほとん
どない。 上記のような実情から、このような難治性疾患
に有効な治療薬の研究が長年にわたつておこなわ
れてきたが、未だ成功した例はほとんどない。 その研究の一方向としてはアルドース リダク
ターゼ(Aldose reductase)阻害物質の探索で
ある。すなわち、1973年J.H.Kinoshitaら
(Science、182、1146−8、1973)は、糖尿病白
内障患者において、眼水晶体中のアルドース リ
ダクターゼの活性が高まり、流入するグルコース
などの糖がその酵素により還元されるソルビトー
ルなどのポリオールとなり、これらのポリオール
の蓄積が水晶体などの基質障害を起す主たる原因
であるとの説を発表した。それ以来このJ.H.
Kinoshitaの理論に基づくアルドース リダクタ
ーゼ阻害物質の探索が広くおこなわれてきた。 かくして、レインハード・サージエスは特定の
ヒダントイン誘導体にアルドース リダクターゼ
阻害作用があることを見い出し(特許公開昭和53
年第53653号など)、これらの中で特にd−6−フ
ルオロ−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾ
リジン〕−2′,5′−ジオン(一般名ソルビニル)
が提案されている。 本発明者等も、上述の如く従来大変困難とされ
ていたこの種の難治性疾患、すなわち糖尿病にと
もなう種々の慢性症状、合併症状の治療薬の研
究・開発を目的として、長年とりくみ各種の無数
の化合物を探索した。有効な化合物の発見は極め
て困難性をきわめたが、ようやく次の一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Yは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R1およびR2は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R1およびR2
が同時に水素原子である場合は除く。nは0また
は1の整数を意味する。) で表わされるヒダントイン誘導体が、この難治性
疾患に極めて有効であることを見い出し、本発明
を完成したものである。 本発明によつて提供される化合物群はアルドー
ス リダクターゼ阻害活性が極めて強いのみなら
ず、特記すべきことは生体(in vivo)において、
驚くべき強力な作用を発揮することである。更に
本発明によつて提供される化合物群は、毒性も極
めて弱く、中枢作用等他の作用も極めて弱い。こ
のことは臨床的に投与量が極めて少なくてよいこ
とを意味しており、本発明の適応症である糖尿病
性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、
糖尿病性腎症などの細小血管障害および糖尿病に
起因する種々の動脈硬化性血管障害などの糖尿病
性合併症においては必然的に連続投与が余儀なく
されることを考慮すると極めて重要なことであ
る。 また、上述の如くこの種の難治性疾患に現在治
療薬がほとんどないことから、本発明による化合
物は極めて価値の高いものである。 よつて、本発明の目的は糖尿病にともなう種々
の慢性症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内
障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病
性腎症などの細小血管障害および糖尿病に起因す
る種々の動脈硬化性血管障害などに有効な新規な
化合物を提供するにある。 更に本発明の目的は、糖尿病にともなう種々の
慢性症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内障、
糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症などの細小血管
障害および糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血
管障害、糖尿病性網膜症などに有効な新規な化合
物の製造方法を提供するにある。 本発明化合物の製造方法は、種々の方法によつ
て製造されるが、その代表的な方法を示せば次の
とおりである。 (式中X1、X2、R1、R2、Yおよびnは前記の意
味を有する) すなわち、本発明の化合物は、(1)上記の〔〕
式で示される化合物と、(2)シアン化ナトリウム、
シアン化カリウムの如きアルカリ金属シアン化
物、および(3)炭酸アンモニウムの三者を縮合させ
ることにより製造される。 本反応の際用いる好ましい溶媒の例をあげれ
ば、アセチルアミドの如き低級アルカノアミド、
メタノール、エタノール、プロパノールの如き水
と混和するアルカノール、ジオキサンおよびテト
ラヒドロフランの如き環状エーテル、エチレング
リコール、トリメチレングリコールの如き低級ア
ルキレングリコール、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジエチルホルムアミドの如きN,
N−ジアルキルアミドなどをあげることができ
る。 反応は上記〔〕式で示される出発物質の違い
によつて左右されるが、好ましい温度としては通
常50〜150℃の温度で約4時間〜約4日間おこな
われる。 反応に際し、上述の出発物質(1)、(2)、(3)の量的
関係については、好ましくは通常(1)の化合物に対
し、少なくともわずかに過剰の(2)のアルカリ金属
シアン化物、および(3)の炭酸アンモニウムを用い
る。本発明の目的物質〔〕は、反応完結後、通
常の方法例えばまず水で反応混合物を希釈し、次
いで得られた水溶液を室温に冷却した後、酸性に
することにより目的物質〔〕を容易に回収でき
る沈殿物の形で単離される。 目的物質〔〕において、R1およびR2のいず
れかが水素である2−モノ置換誘導体の場合に不
斉炭素2個の存在に基づく2種の立体異性体の生
成が予想されるが、本製造方法によれば、一方の
異性体が立体特異的優性差で製造され、しかもそ
の異性体が後述するソルビトール蓄積抑制率など
活性が高いのできわめて好ましい方法といえる。 この製造方法において出発物質である一般式
〔〕の化合物は種々の方法で製造できる。本発
明においてはいかなる製造方法で製造されたもの
でも使用できることはいうまでもない。 例えば上記の一般式〔〕において、X1=H、
X2=6−F、R1=H、、R2=CH3、n=1、Y=
0である6−フルオロ−2−メチル−4−クロマ
ノンは、P−フルオロフエノールとクロトン酸を
ポリリン酸の存在下で縮合閉環させることにより
得られる。また一般式〔〕において、X1=H、
X2=6−Cl、n=1、Y=0、R1およびR2がシ
クロヘキサン環を形成する場合である6−クロロ
−2−スピロ−シクロヘキサン−4−クロマノン
は、2−ハイドロキシ−5−クロロアセトフエノ
ンとシクロヘキサノンを、ピロリジンなどの存在
下で縮合閉環することにより得られる。 また一般式〔〕において、X1=H、X2=5
−Cl、n=0、Y=0、R1=R2=CH3である場
合である5−クロロ−2,2−ジメチル−3−ベ
ンゾフラノンは、例えば次の反応式により合成す
る。 また一般式〔〕において、X1=H、X2=5
−Cl、n=0、Y=0、R1=H、R2=CH3であ
る場合である5−クロロ−2−メチル−3−ベン
ゾフラノンは、上記の5−クロロ−2,2−ジメ
チル−3−ベンゾフラノンに準じた方法により、
例えば次の反応式により合成する。 また一般式〔〕において、X1=H、X2=6
−Cl、n=1、Y=S、R1=H、R2=CH3であ
る6−クロロ−2−メチル−4−チオクロマノン
は、P−クロロチオフエノールとクロトン酸をポ
リリン酸の存在下で縮合閉環させることにより得
られる。 更に一般式〔〕においてX1=H、X2=6−
Cl、n=1、Y=0、R1=H、R2=フエニル基
である6−クロロ−2−フエニル−4−クロマノ
ンは例えば次の反応式により合成する。 本発明の代表的な化合物としては例えば以下の
化合物があげられる。 Γ6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ5−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ベ
ンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ5−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔ベンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ5−クロロ−2−メチル−スピロ−〔ベンゾフ
ラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ5−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔ベンゾ
フラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−メチル−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−メトキシ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6,8−ジクロロ−2,2−ジメチル−スピロ
−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−ブロモ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2,2−ジエチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−クロロ−2−エチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−n−プロピル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2−エチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−フルオロ−2−n−プロピル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−クロロ−2−イソブチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ6−クロロ−2−イソプロピル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−クロロ−2−n−ブチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ6−メトキシ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ7−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−メチル−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6,7−ジクロロ−2−メチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ2,2−ジメチル−スピロ−〔クロマン−4,
4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ2−メチル−スピロ−〔クロマン−4,4′−イ
ミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ2,2−ジメチル−スピロ−〔チオクロマン−
4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−フエニル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン Γ6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔チオク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γ6−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔チオクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔チオクロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン Γ6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔チ
オクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−フルオロ−2,2−ジエチル−スピロ−
〔チオクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ6,8−ジクロロ−2,2−ジメチル−スピロ
−〔チオクロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン Γ6−フルオロ−2−n−ペンチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン Γ6−クロロ−2−n−ヘキシル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン Γシクロヘキサン<スピロ−2>−6−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン Γシクロヘキサン<スピロ−2>−6−クロロ−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン Γシクロペンタン<スピロ−2>−6−クロロ−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン Γシクロペンタン<スピロ−2>−6−メトキシ
−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジ
ン〕−2′,5′−ジオン Γシクロペンタン<スピロ−2>−6−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン 本発明によつて提供される化合物は、上述の如
く難治性疾患である糖尿病にともなう種々の慢性
症状、合併症状、たとえば糖尿病性白内障、糖尿
病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病に起因す
る種々の動脈硬化性血管障害、および糖尿病性腎
炎などの細小血管障害などの治療・予防に有用で
あるので、本発明は極めて価値の高いものである
が、以下にその効果を更に詳細に説明する。 本発明による化合物は、下記に示す実験例1に
よつて明らかな如く、糖尿病ラツトの水晶体およ
び坐骨神経のソルビトール蓄積をかなり高度に低
下、阻害する。対照化合物として特許出願公開昭
和53年第53653号に記載されている代表化合物6
−フルオロ−スピロ−〔クロマン−4,4′−イミ
ダゾリジン〕−2′,5′−ジオンを選択したが、下
記の実験例に示す如く、本発明化合物は、対照化
合物と比較してソルビトール蓄積抑制率において
極めて優れている。特に下記の表1に示す如く、
本発明化合物である6−フルオロ−2−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオンおよび6−クロロ−2−メチル−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオンは、対照化合物と比較して、ソル
ビトール蓄積抑制率において約2〜10倍の優れた
効果を示す。更に詳しく述べれば本発明化合物は
特に坐骨神経におけるソルビトール蓄積抑制率に
おいて極めて優れているので、神経系により強く
作用することが考えられる。このことは、糖尿病
合併症中の難病の一つである未梢神経炎(ニユー
ロパチー)などに特に有利である。 上述の如くソルビトール蓄積抑制において極め
て優れた効果を示すことは、本発明の如き糖尿病
性白内障、糖尿病性神経障害などの糖尿病性合併
症のような慢性的難病においては、連続投与が余
儀なくされるので、極めて少量の投与量で効果を
示すことを意味しており、非常に重要なことであ
る。 このことはガラクトース白内障ラツトにおける
後述の実験例2においても全く同様である。すな
わち、本発明化合物は、ガラクトース血症ラツト
の白内障の形成を著しく遅延させ、水晶体および
坐骨神経中のガラクチトール蓄積をかなり高度に
低下、阻害する。そして、実験例2で明らかな如
く、本発明化合物は対照化合物と比較して、白内
障の出現率が極めて低く、またガラクチトール蓄
積抑制率において5倍以上すぐれている。 また後述の実施例3において明らかな如く、本
発明化合物は、アルドース リダクターゼ阻害作
用においても極めて優れている。 更に、本発明によつて提供される化合物は、中
枢作用の一つの指標である抗メトラゾール作用が
対照化合物と比較して弱いことが判明しており、
結局、より中枢作用が弱いため、副作用が少なく
臨床的メリツトは極めて大きい。 上述した如く疾患の性質から長期連用投与が必
要とされるので、本発明化合物はこの点からも価
値の高いものである。 次に本発明化合物の優れた薬理作用を本発明の
代表的化合物について以下に実験例にて具体的に
説明する。 実験例 1 ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの水晶体
および坐骨神経へのソルビトールの蓄積を低下
または阻害する活性の測定 ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラツトの水晶体
および坐骨神経のソルビトールの蓄積の低下また
は阻害する能力を表1および表2に示す化合物に
ついてM.J.Peterson et al;Metabolism、
Vol28、No.4、Suppl.1(April)、1979、456〜461
に記載の方法により試験した。対照化合物として
は、前述した特許出願公開昭和53年53653号に記
載されている代表的化合物6−フルオロ−スピロ
−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオンを選択した。実験は、ラツトの水晶体
および坐骨神経中のソルビトール蓄積量を、糖尿
病誘発後28時間にわたり測定することによりおこ
なわれた。すなわち、ストレプトゾトシン投与
後、4、8、25時間後に、表1および表2に示す
化合物をそれぞれの投与量にて投与した。すなわ
ち表1の実験は0.2mg/Kg、1mg/Kgおよび5
mg/Kgの投与量での実験で、表2は10mg/Kgの投
与量での実験である。結果を表1および表2に示
す。表1および表2における抑制率とは、コント
ロールと比較して試験化合物によつて達成される
阻害%を示す。 なお表1および表2における化合物において、
6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオンおよ
び6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオンは、
後述の実施例1および実施例2において優性に生
成する化合物、すなわち、それぞれ融点233〜235
℃、融点283〜285℃を有する結晶を意味する。
【表】
【表】
【表】
実験例 2
ラツトガラクトース白内障に対する効果
4週令雄性SDラツトを使用し、30%ガラクト
ース含有粉末食給餌下において、6−フルオロ−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン(対照化合物)および6−クロロ
−2,2−ジメチル−スピロ−〔クロマン−4,
4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン(本発明化
合物)をそれぞれ1日1回、1、5、25mg/Kg強
制経口投与した。ガラクトース食給餌16日目(最
終投与24時間後)に、水晶体混濁状態を観察し、
更に水晶体、坐骨神経摘出し、糖質の含量を測定
した。 測定結果 (1) 白内障発生抑制効果 結果を図1及び表3に示す。 図1は、ガラクトース白内障ラツトにおいて
対照化合物と本発明化合物の白内障に対する効
果を示す。横軸は30%ガラクトース食投与開始
後の日数を示し、縦軸は白内障出現率を示す。
図1中、 ◎印は、コントロールの場合、 ●印は、対照化合物 1mg/Kg投与の場合、 ▲印は、対照化合物 5mg/Kg投与の場合、 〇印は、本発明化合物 1mg/Kg投与の場合、
を示す。 図1で明らかな如く、対照群(コントロー
ル)でガラクトース食給餌3日目より白濁が生
じたのに対し、薬物投与群では、白内障発生遅
延または阻止作用が認められた。なお、図1に
表示されていない投与量(対照化合物25mg/
Kg、本発明化合物5mg/Kg、25mg/Kg)では、
ガラクトース食給餌16日目においても水晶体の
混濁は認められなかつた。 次に、表3に、ガラクトース食給餌16日目に
おいて、水晶体混濁状態を肉眼で観察した結果
を示す。表3において、−は混濁を生じなかつ
た場合を示し、+、、は混濁の程度を示す。
ース含有粉末食給餌下において、6−フルオロ−
スピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン(対照化合物)および6−クロロ
−2,2−ジメチル−スピロ−〔クロマン−4,
4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン(本発明化
合物)をそれぞれ1日1回、1、5、25mg/Kg強
制経口投与した。ガラクトース食給餌16日目(最
終投与24時間後)に、水晶体混濁状態を観察し、
更に水晶体、坐骨神経摘出し、糖質の含量を測定
した。 測定結果 (1) 白内障発生抑制効果 結果を図1及び表3に示す。 図1は、ガラクトース白内障ラツトにおいて
対照化合物と本発明化合物の白内障に対する効
果を示す。横軸は30%ガラクトース食投与開始
後の日数を示し、縦軸は白内障出現率を示す。
図1中、 ◎印は、コントロールの場合、 ●印は、対照化合物 1mg/Kg投与の場合、 ▲印は、対照化合物 5mg/Kg投与の場合、 〇印は、本発明化合物 1mg/Kg投与の場合、
を示す。 図1で明らかな如く、対照群(コントロー
ル)でガラクトース食給餌3日目より白濁が生
じたのに対し、薬物投与群では、白内障発生遅
延または阻止作用が認められた。なお、図1に
表示されていない投与量(対照化合物25mg/
Kg、本発明化合物5mg/Kg、25mg/Kg)では、
ガラクトース食給餌16日目においても水晶体の
混濁は認められなかつた。 次に、表3に、ガラクトース食給餌16日目に
おいて、水晶体混濁状態を肉眼で観察した結果
を示す。表3において、−は混濁を生じなかつ
た場合を示し、+、、は混濁の程度を示す。
【表】
【表】
図1および表3から本発明化合物は、対照
化合物と比較して優れていることが明白であ
る。 (2) 水晶体及び坐骨神経におけるガラクチトール
蓄積抑制効果 結果を表4に示す。
化合物と比較して優れていることが明白であ
る。 (2) 水晶体及び坐骨神経におけるガラクチトール
蓄積抑制効果 結果を表4に示す。
【表】
表4から明らかな如く、本発明化合物は、対
照化合物と比較してガラクチトール蓄積抑制率
において著しく優れており、特に坐骨神経にお
いては、対照化合物に比べ、5倍以上優れてい
る。 実験例 3 アルドース リダクターゼ阻害作用 Haymanらの方法〔S.Hayman and J.K.
Kinoshita、Journal of Biological Chemi−
stry,Vol.240、877(1965)〕に準じてアルドース
リダクターゼを調整し、Gabbayらの方法〔K.
H.Gabbay and J.H.Kinoshita、Method in
Enzymology、Vol.41、159(1975)〕に準じてア
ルドース リダクターゼ阻害活性を測定した。 その結果を表5に示す。表5中、ID50とは、ア
ルドース リダクターゼ50%阻害濃度を示す。
照化合物と比較してガラクチトール蓄積抑制率
において著しく優れており、特に坐骨神経にお
いては、対照化合物に比べ、5倍以上優れてい
る。 実験例 3 アルドース リダクターゼ阻害作用 Haymanらの方法〔S.Hayman and J.K.
Kinoshita、Journal of Biological Chemi−
stry,Vol.240、877(1965)〕に準じてアルドース
リダクターゼを調整し、Gabbayらの方法〔K.
H.Gabbay and J.H.Kinoshita、Method in
Enzymology、Vol.41、159(1975)〕に準じてア
ルドース リダクターゼ阻害活性を測定した。 その結果を表5に示す。表5中、ID50とは、ア
ルドース リダクターゼ50%阻害濃度を示す。
【表】
次に本発明の実施例を示すが、本発明がそれら
に限定されることがないことはいうまでもない。 実施例 1 6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン (1) 6−フルオロ−2−メチル−4−クロマノン
の合成 パラ−フルオロフエノール11.2g(0.1モル)
およびクロトン酸17.2g(0.2モル)をポリリ
ン酸100mlに溶解し、激しく撹拌下120℃で8時
間反応させる。冷却後氷と2N−水酸化ナトリ
ウム450mlに注ぎ、クロロホルム500mlで抽出す
る。クロロホルム層を、2N−水酸化ナトリウ
ムで洗い、次いで水染した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をn−ヘキ
サン約10倍量で再結晶して標題の6−フルオロ
−2−メチル−4−クロマノン5.8g(収率32
%)を得る。融点:68〜69℃ (2) 6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ンの合成 (1)の方法で得られた6−フルオロ−2−メチ
ル−4−クロマノン10.8g(0.06モル)、酢酸
アミド120g、シアン化カリウム11.7g(0.18
モル)、および炭酸アンモニウム37.4g(0.39
モル)を300mlオートクレーブに仕込み、70℃、
24時間加熱し反応させる。反応終了後、水600
mlにとかし、その溶液を塩酸で酸性とした。析
出した結晶を取した後、結晶を2N−水酸化
ナトリウム水溶液600mlに溶かし、次いでこれ
に活性炭を加える。活性炭を別した後、液
を塩酸で酸性とし、析出結晶を取し、水洗
後、乾燥し、次いでエチルアルコールで再結晶
して、次に示す融点、元素分析値を有する標題
の6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン5.8g(収率39%)を得る。 融点:233〜235℃ 元素分析値:C12H11FN2O3として C H N 理論値(%) 57.60 4.43 11.20 実測値(%) 57.53 4.44 11.21 なお、再結晶母液より、融点230〜232℃を有
する標題化合物の一方のジアステレオマーであ
る結晶を得た。 前記との結晶の比率は10:1であつた。これ
らのジアステレオマーのうち、優性に製造され
る結晶、すなわち、前記の融点233〜235℃を有
する結晶の方が融点230〜232℃を有する結晶に
くらべてソルビトール蓄積抑制率などの活性が
3〜5倍高いことが判明している。 実施例 2 6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン (1) 6−クロロ−2−メチル−4−クロマノンの
合成 実施例1の(1)の方法と同様の操作により標題
の6−クロロ−2−メチル−4−クロマノン
5.8g(収率30.0%)を得る。融点:100〜102
℃ (2) 6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン
の合成 (1)の方法で得られた6−クロロ−2−メチル
−4−クロマノンを用いて、実施例1の(2)の方
法と同様の操作により次に示す融点、元素分析
値を有する標題の6−クロロ−2−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン8.8g(収率55%)を得る。 融点:283〜285℃ 元素分析値:C12H11ClN2O3として C H N 理論値(%) 54.05 4.16 10.50 実測値(%) 54.10 3.71 10.55 なお、再結晶母液より、融点223〜228℃を有
する標題化合物の一方のジアステレオマーであ
る結晶を得た。 前記との結晶の比率は8:1であつた。これ
らのジアステレオマーのうち優性に製造される
結晶、すなわち、前記の283〜285℃を有する結
晶の方が、融点223〜228℃を有する結晶に比べ
てソルビトール蓄積抑制率などの活性が3〜5
倍高いことが伴明している。 実施例 3 6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン (1) 6−クロロ−2,2−ジメチル−4−クロマ
ノンの合成 5−クロロ−2−ハイドロキシアセトフエノ
ン34.6g(0.203モル)とアセトン15.5g
(0.258モル)を200ml4径フラスコに仕込み、
ベンゼン60mlに溶かし、その混合物に室温でピ
ロリジン4.1g(0.0577モル)を滴下する。1
時間撹拌した後、水分離器付冷却管をつけ、還
流した後、アセトン8〜12mlを追加し、更に3
時間還流する。反応後反応混合物を2N−
NaOH150mlで3回洗浄し水洗する。次いで更
に2N−HClで3回洗浄し、水洗後MgSO4で乾
燥し、溶媒を留去後、真空蒸留して標題の6−
クロロ−2,2−ジメチル−4−クロマノン
26.8g(収率62.6%)を得る。沸点95〜100
℃/0.2〜0.3mm/Hg (2) 6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオンの合成 (1)の方法で得られた6−クロロ−2,2−ジメ
チル−4−クロマノン10g(0.0474mol)とシア
ン化カリウム(KCN)9.6g(0.148mol)、炭酸
アンモニウム((NH4)2CO3)30g(0.313mol)
およびアセトアミド190gを300mlオートクレーブ
に仕込み、70℃、24時間、次いで110℃、24時間
加熱する。冷却後、水950mlに溶解し、濃塩酸で
酸性とし析出した結晶を取する。結晶を2N−
NaOH水溶液400mlにとかし、過し、液を濃
塩酸で酸性とし、一夜放置する。析出結晶を取
し乾燥し、エチルアルコールで再結晶して標題の
6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン
8.3g(収率61%)を得た。 融点:281〜283℃ 元素分析値: C H N 理論値(%) 55.60 4.66 9.77 実測値(%) 55.72 4.78 10.17 実施例 4 シクロヘキサン<スピロ−2>−6−メチル−
スピロ〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン (1) シクロヘキサン<スピロ−2>−4−クロマ
ノンの合成 水分離器を付けた4径平底フラスコに、2−
ハイドロキシ−5−メチルアセトフエノン8g
(0.06mol)、シクロヘキサノン7.65g
(0.078mol)、およびトルエン15mlを仕込み、
室温下ピロリジン1.2g(0.017mol)を滴下し、
30分〜1時間撹拌後、13時間還流する。反応終
了後冷却し、2N−NaOH200mlで洗い、次いで
水洗する。次に2N−HClで洗浄し、次いで水
洗した後、MgSO4で乾燥後、活性炭処理する。
過後溶媒を留去し、標題のシクロヘキサン<
スピロ−2>−4−クロマノン7.7g(収率
55.8%)を得る。 (2) シクロヘキサン<スピロ−2>−6−メチル
−スピロ〔クロマン−4,4′−イミダゾリジ
ン〕−2′,5′−ジオンの合成 100mlオートクレーブに、(1)の方法で得られた
シクロヘキサン<スピロ−2>−4−クロマノン
4.6g(0.02mol)、シアン化カリウム(KCN)4
g(0.06mol)、炭酸アンモニウム((NH4)2CO3)
12.6g(0.13mol)、および酢酸アミド
(CH3CONH2)80gを仕込み、60℃24時間、次
いで110℃24時間反応させる。冷却後反応混合物
を水400mlに溶解した後、濃塩酸を加え酸性にし、
析出した結晶を取する。結晶を更に2N−
NaOH200mlにとかし、過し、液を濃塩酸で
酸性とし、析出した結晶を取し、乾燥する。エ
タノールにより再結晶し、標題のシクロヘキサン
<スピロ−2>−6−メチル−スピロ〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン1.8
g(収率30%)を得る。 融点:267〜269℃ 元素分析値:C17H20N2O3として C H O 理論値(%) 67.97 6.71 9.32 実測値(%) 67.25 6.97 8.77 実施例 5 5−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ベ
ンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン (1) 5−クロロ−2,2−ジメチル−3−ベンゾ
フラノンの合成 100mlの無水エタノールに氷冷撹拌下、3g
の金属ナトリウムを加えて溶解する。次いで加
熱還流下(内温80℃)、これに4−クロロ−2
−(2−ブロモイソブチリル)フエノール12.5
g(0.045mol)を60mlのベンゼンに溶解した
ものを約15分間にわたつて滴加する。滴加終了
後30〜60分間加熱撹拌した後、反応液を約1/3
量に減圧濃縮し、大量の水を加えて希釈後エー
テル抽出する。エーテル層を水洗後減圧濃縮乾
固し、標題の5−クロロ−2,2−ジメチル−
4−ベンゾフランの粗結晶10gを得た。次いで
更にメタノールで再結晶し、標題化合物7.3g
(収率82.5%)の無色柱状晶を得た。 融点 73.5〜74.5℃ (2) 5−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔ベンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオンの合成 (1)の方法によつて得られた5−クロロ−2,2
−ジメチル−3−ベンゾフラン6.9g(0.035モ
ル)、シアン化カリウム(KCN)7.0g(0.107モ
ル)、炭酸アンモニウム((NH4)2CO3)20g
(0.21モル)および酢酸アミド70gを油浴上で85
〜95℃で20時間、次いで105〜110℃で9時間反応
させる。反応混合物を氷水に注いで溶解後、塩酸
酸性とし、約3時間撹拌し、析出した結晶を取
する。液は酢酸エチルで抽出する。析出した結
晶と酢酸エチル層をあわせ、加熱還流し、酢酸エ
チル不溶物を去する。酢酸エチル可溶部は、濃
縮後メタノールで再結晶し、標題化合物5−クロ
ロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ベンゾフラン
−3−4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン5.63
g(収率60.3%)を得る。 融点:228.5〜229℃ 元素分析値: C H N 理論値(%) 54.04 4.16 10.50 実測値(%) 54.14 4.05 10.52 実施例 6〜30 実施例1〜5の方法に準じた方法により次の表
6に示される化合物が得られる。 但し表6において、構造式中にみられるX1お
よびX2の置換基の位置は、n=0の場合とn=
1の場合とで異なるが、下記に示す如き番号に基
づいて置換基の位置を示す。
に限定されることがないことはいうまでもない。 実施例 1 6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン (1) 6−フルオロ−2−メチル−4−クロマノン
の合成 パラ−フルオロフエノール11.2g(0.1モル)
およびクロトン酸17.2g(0.2モル)をポリリ
ン酸100mlに溶解し、激しく撹拌下120℃で8時
間反応させる。冷却後氷と2N−水酸化ナトリ
ウム450mlに注ぎ、クロロホルム500mlで抽出す
る。クロロホルム層を、2N−水酸化ナトリウ
ムで洗い、次いで水染した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をn−ヘキ
サン約10倍量で再結晶して標題の6−フルオロ
−2−メチル−4−クロマノン5.8g(収率32
%)を得る。融点:68〜69℃ (2) 6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ンの合成 (1)の方法で得られた6−フルオロ−2−メチ
ル−4−クロマノン10.8g(0.06モル)、酢酸
アミド120g、シアン化カリウム11.7g(0.18
モル)、および炭酸アンモニウム37.4g(0.39
モル)を300mlオートクレーブに仕込み、70℃、
24時間加熱し反応させる。反応終了後、水600
mlにとかし、その溶液を塩酸で酸性とした。析
出した結晶を取した後、結晶を2N−水酸化
ナトリウム水溶液600mlに溶かし、次いでこれ
に活性炭を加える。活性炭を別した後、液
を塩酸で酸性とし、析出結晶を取し、水洗
後、乾燥し、次いでエチルアルコールで再結晶
して、次に示す融点、元素分析値を有する標題
の6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ン5.8g(収率39%)を得る。 融点:233〜235℃ 元素分析値:C12H11FN2O3として C H N 理論値(%) 57.60 4.43 11.20 実測値(%) 57.53 4.44 11.21 なお、再結晶母液より、融点230〜232℃を有
する標題化合物の一方のジアステレオマーであ
る結晶を得た。 前記との結晶の比率は10:1であつた。これ
らのジアステレオマーのうち、優性に製造され
る結晶、すなわち、前記の融点233〜235℃を有
する結晶の方が融点230〜232℃を有する結晶に
くらべてソルビトール蓄積抑制率などの活性が
3〜5倍高いことが判明している。 実施例 2 6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン (1) 6−クロロ−2−メチル−4−クロマノンの
合成 実施例1の(1)の方法と同様の操作により標題
の6−クロロ−2−メチル−4−クロマノン
5.8g(収率30.0%)を得る。融点:100〜102
℃ (2) 6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン
の合成 (1)の方法で得られた6−クロロ−2−メチル
−4−クロマノンを用いて、実施例1の(2)の方
法と同様の操作により次に示す融点、元素分析
値を有する標題の6−クロロ−2−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオン8.8g(収率55%)を得る。 融点:283〜285℃ 元素分析値:C12H11ClN2O3として C H N 理論値(%) 54.05 4.16 10.50 実測値(%) 54.10 3.71 10.55 なお、再結晶母液より、融点223〜228℃を有
する標題化合物の一方のジアステレオマーであ
る結晶を得た。 前記との結晶の比率は8:1であつた。これ
らのジアステレオマーのうち優性に製造される
結晶、すなわち、前記の283〜285℃を有する結
晶の方が、融点223〜228℃を有する結晶に比べ
てソルビトール蓄積抑制率などの活性が3〜5
倍高いことが伴明している。 実施例 3 6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ク
ロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オン (1) 6−クロロ−2,2−ジメチル−4−クロマ
ノンの合成 5−クロロ−2−ハイドロキシアセトフエノ
ン34.6g(0.203モル)とアセトン15.5g
(0.258モル)を200ml4径フラスコに仕込み、
ベンゼン60mlに溶かし、その混合物に室温でピ
ロリジン4.1g(0.0577モル)を滴下する。1
時間撹拌した後、水分離器付冷却管をつけ、還
流した後、アセトン8〜12mlを追加し、更に3
時間還流する。反応後反応混合物を2N−
NaOH150mlで3回洗浄し水洗する。次いで更
に2N−HClで3回洗浄し、水洗後MgSO4で乾
燥し、溶媒を留去後、真空蒸留して標題の6−
クロロ−2,2−ジメチル−4−クロマノン
26.8g(収率62.6%)を得る。沸点95〜100
℃/0.2〜0.3mm/Hg (2) 6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオンの合成 (1)の方法で得られた6−クロロ−2,2−ジメ
チル−4−クロマノン10g(0.0474mol)とシア
ン化カリウム(KCN)9.6g(0.148mol)、炭酸
アンモニウム((NH4)2CO3)30g(0.313mol)
およびアセトアミド190gを300mlオートクレーブ
に仕込み、70℃、24時間、次いで110℃、24時間
加熱する。冷却後、水950mlに溶解し、濃塩酸で
酸性とし析出した結晶を取する。結晶を2N−
NaOH水溶液400mlにとかし、過し、液を濃
塩酸で酸性とし、一夜放置する。析出結晶を取
し乾燥し、エチルアルコールで再結晶して標題の
6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン
8.3g(収率61%)を得た。 融点:281〜283℃ 元素分析値: C H N 理論値(%) 55.60 4.66 9.77 実測値(%) 55.72 4.78 10.17 実施例 4 シクロヘキサン<スピロ−2>−6−メチル−
スピロ〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕
−2′,5′−ジオン (1) シクロヘキサン<スピロ−2>−4−クロマ
ノンの合成 水分離器を付けた4径平底フラスコに、2−
ハイドロキシ−5−メチルアセトフエノン8g
(0.06mol)、シクロヘキサノン7.65g
(0.078mol)、およびトルエン15mlを仕込み、
室温下ピロリジン1.2g(0.017mol)を滴下し、
30分〜1時間撹拌後、13時間還流する。反応終
了後冷却し、2N−NaOH200mlで洗い、次いで
水洗する。次に2N−HClで洗浄し、次いで水
洗した後、MgSO4で乾燥後、活性炭処理する。
過後溶媒を留去し、標題のシクロヘキサン<
スピロ−2>−4−クロマノン7.7g(収率
55.8%)を得る。 (2) シクロヘキサン<スピロ−2>−6−メチル
−スピロ〔クロマン−4,4′−イミダゾリジ
ン〕−2′,5′−ジオンの合成 100mlオートクレーブに、(1)の方法で得られた
シクロヘキサン<スピロ−2>−4−クロマノン
4.6g(0.02mol)、シアン化カリウム(KCN)4
g(0.06mol)、炭酸アンモニウム((NH4)2CO3)
12.6g(0.13mol)、および酢酸アミド
(CH3CONH2)80gを仕込み、60℃24時間、次
いで110℃24時間反応させる。冷却後反応混合物
を水400mlに溶解した後、濃塩酸を加え酸性にし、
析出した結晶を取する。結晶を更に2N−
NaOH200mlにとかし、過し、液を濃塩酸で
酸性とし、析出した結晶を取し、乾燥する。エ
タノールにより再結晶し、標題のシクロヘキサン
<スピロ−2>−6−メチル−スピロ〔クロマン
−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン1.8
g(収率30%)を得る。 融点:267〜269℃ 元素分析値:C17H20N2O3として C H O 理論値(%) 67.97 6.71 9.32 実測値(%) 67.25 6.97 8.77 実施例 5 5−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ベ
ンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオン (1) 5−クロロ−2,2−ジメチル−3−ベンゾ
フラノンの合成 100mlの無水エタノールに氷冷撹拌下、3g
の金属ナトリウムを加えて溶解する。次いで加
熱還流下(内温80℃)、これに4−クロロ−2
−(2−ブロモイソブチリル)フエノール12.5
g(0.045mol)を60mlのベンゼンに溶解した
ものを約15分間にわたつて滴加する。滴加終了
後30〜60分間加熱撹拌した後、反応液を約1/3
量に減圧濃縮し、大量の水を加えて希釈後エー
テル抽出する。エーテル層を水洗後減圧濃縮乾
固し、標題の5−クロロ−2,2−ジメチル−
4−ベンゾフランの粗結晶10gを得た。次いで
更にメタノールで再結晶し、標題化合物7.3g
(収率82.5%)の無色柱状晶を得た。 融点 73.5〜74.5℃ (2) 5−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔ベンゾフラン−3,4′−イミダゾリジン〕−
2′,5′−ジオンの合成 (1)の方法によつて得られた5−クロロ−2,2
−ジメチル−3−ベンゾフラン6.9g(0.035モ
ル)、シアン化カリウム(KCN)7.0g(0.107モ
ル)、炭酸アンモニウム((NH4)2CO3)20g
(0.21モル)および酢酸アミド70gを油浴上で85
〜95℃で20時間、次いで105〜110℃で9時間反応
させる。反応混合物を氷水に注いで溶解後、塩酸
酸性とし、約3時間撹拌し、析出した結晶を取
する。液は酢酸エチルで抽出する。析出した結
晶と酢酸エチル層をあわせ、加熱還流し、酢酸エ
チル不溶物を去する。酢酸エチル可溶部は、濃
縮後メタノールで再結晶し、標題化合物5−クロ
ロ−2,2−ジメチル−スピロ−〔ベンゾフラン
−3−4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン5.63
g(収率60.3%)を得る。 融点:228.5〜229℃ 元素分析値: C H N 理論値(%) 54.04 4.16 10.50 実測値(%) 54.14 4.05 10.52 実施例 6〜30 実施例1〜5の方法に準じた方法により次の表
6に示される化合物が得られる。 但し表6において、構造式中にみられるX1お
よびX2の置換基の位置は、n=0の場合とn=
1の場合とで異なるが、下記に示す如き番号に基
づいて置換基の位置を示す。
【式】
また下記の表6の実施例21〜24にみられるシク
ロヘキサン、シクロペンタン環は、上記の構造の
2の位置でスピロ結合していることを示す。
ロヘキサン、シクロペンタン環は、上記の構造の
2の位置でスピロ結合していることを示す。
【表】
【表】
図1は、ガラクトース白内障ラツトにおける対
照化合物と本発明化合物の白内障に対する効果を
示すグラフである。横軸は日数を示し、縦軸は白
内障の発生率を示す。
照化合物と本発明化合物の白内障に対する効果を
示すグラフである。横軸は日数を示し、縦軸は白
内障の発生率を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Yは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R1およびR2は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R1およびR2
が同時に水素原子である場合は除く。nは0また
は1の整数を意味する。)で表わされるヒダント
イン誘導体およびその塩。 2 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、R1およびR2は
同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、フエニル基、または両者とそれらに結合
している炭素原子とで環を形成する。但し、R1
およびR2が同時に水素原子である場合は除く。
nは0または1の整数を意味する。)で表わされ
る特許請求の範囲第1項記載のヒダントイン誘導
体およびその塩。 3 一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、R1およびR2は
同一または異なつてそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、フエニル基、または両者とそれらに結合
している炭素原子とで環を形成する。但し、R1
およびR2が同時に水素原子である場合は除く。)
で表わされる特許請求の範囲第1項記載のヒダン
トイン誘導体およびその塩。 4 6−フルオロ−2−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン
である特許請求の範囲第1項記載のヒダントイン
誘導体およびその塩。 5 6−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオンで
ある特許請求の範囲第1項記載のヒダントイン誘
導体およびその塩。 6 6−クロロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−
ジオンである特許請求の範囲第1項記載のヒダン
トイン誘導体およびその塩。 7 6−フルオロ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−
ジオンである特許請求の範囲第1項記載のヒダン
トイン誘導体およびその塩。 8 6,8−ジクロロ−2,2−ジメチル−スピ
ロ−〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,
5′−ジオンである特許請求の範囲第1項記載のヒ
ダントイン誘導体およびその塩。 9 5−クロロ−2−メチル−スピロ−〔ベンゾ
フラン−3,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオ
ンである特許請求の範囲第1項記載のヒダントイ
ン誘導体およびその塩。 10 6−ブロモ−2,2−ジメチル−スピロ−
〔クロマン4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジ
オンである特許請求の範囲第1項記載のヒダント
イン誘導体およびその塩。 11 6,7−ジクロロ−2−メチル−スピロ−
〔クロマン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−
ジオンである特許請求の範囲第1項記載のヒダン
トイン誘導体およびその塩。 12 7−クロロ−2−メチル−スピロ−〔クロ
マン−4,4′−イミダゾリジン〕−2′,5′−ジオン
である特許請求の範囲第1項記載のヒダントイン
誘導体およびその塩。 13 (A)一般式 (式中X1およびX2は同一または異なつてそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たは低級アルコキシ基を意味し、Yは酸素原子ま
たは硫黄原子を意味し、R1およびR2は同一また
は異なつてそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
フエニル基、または両者とそれらに結合している
炭素原子とで環を形成する。但し、R1およびR2
が同時に水素原子である場合は除く。nは0また
は1の整数を意味する。) で表わされる化合物、(B)金属シアン化物および(C)
炭酸アンモニウムの3者を反応させることを特徴
とする一般式 (式中、X1、X2、Y、R1、R2、およびnは前記
した意味を有する)で表わされるヒダントイン誘
導体の製造方法。
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NL8103432A NL8103432A (nl) | 1980-07-21 | 1981-07-20 | Hydantoinederivaten, werkwijze ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze hydantoinederivaten bevatten. |
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ES504103A ES8205398A1 (es) | 1980-07-21 | 1981-07-20 | Un procedimiento para la preparacion de derivados de hidan- toina |
DE19813128606 DE3128606A1 (de) | 1980-07-21 | 1981-07-20 | Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
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US07/117,887 US4780472A (en) | 1980-07-21 | 1987-11-02 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
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JPS6332793B2 true JPS6332793B2 (ja) | 1988-07-01 |
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DK (1) | DK157301C (ja) |
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