SE454778B - Hydantoinderivat, sett for framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande dem - Google Patents

Hydantoinderivat, sett for framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande dem

Info

Publication number
SE454778B
SE454778B SE8104456A SE8104456A SE454778B SE 454778 B SE454778 B SE 454778B SE 8104456 A SE8104456 A SE 8104456A SE 8104456 A SE8104456 A SE 8104456A SE 454778 B SE454778 B SE 454778B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydantoin derivative
spiro
hydrogen atom
dione
salt
Prior art date
Application number
SE8104456A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8104456L (sv
Inventor
K Ueda
S Tanaka
T Kunii
K Kagei
T Sato
H Ono
I Ohtsuka
M Kawase
T Ohgoh
T Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE8104456L publication Critical patent/SE8104456L/sv
Publication of SE454778B publication Critical patent/SE454778B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

10 15 20 25 30 35 454 778 lande 1 - 6 kolatomer, t.ex. en alkylgrupp såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t.-butyl, n-pentyl, isoamyl, n-hexyl eller liknande eller en alk- oxigrupp på basis av sådana alkylgrupper. Halogenatomen, som anges i definitionen för X1 och X2, avser speciellt klor, brom, jod eller fluor. Den ring, som anges i definitio- nen för R1 och R2, som bildas med de båda och kolatomer, för- enade med dem, avser i praktiken t.ex. en grupp såsom cyklo- pentyl, cyklohexyl eller liknande.
I föreliggande uppfinning avser salterna farmaceutiskt god- tagbara salter, i synnerhet salterna av en katjon såsom nat- rium, kalium, kalcium, magnesium eller liknande.
Det antages att en förening enligt uppfinningen kan förelig- ga i en form av två stereoisomerer och de respektive optiska isomererna därav, eftersom den innehåller en eller tvâ asym- metriska kolatomer i strukturen, Uppfinningen inkluderar na- turligtvis alla sådana isomerer.
De hydantoinderivat, som àstadkommes enligt uppfinningen, är nya föreningar, som inte beskrivits i litteraturen, och som har utmärkta effekter för behandling och profylax av olika kroniska symptom, som är förknippade med diabetes mellitus, dvs komplikationerna med diabetes mellitus, t.ex. diabetisk katarakt, diabetisk neuropati, skada på de fina blodkärlen såsom diabetes nefros och liknande, diabetisk retin0Pati °Ch olika arteriosklerotiska blodkärlsskador med ursprung från diabetes mellitus.
Hittills har ett antal diabetiska läkemedel varit kommersi- ellt tillgängliga såsom de, som är baserade på sulfonium- karbamid, mesoxalater, guanidinderivat eller liknande. Dessa är emellertid inte en definitiv medicin för behandling av diabetes mellitus utan ett symptomatiskt läkemedel för hyper- glykemin.
Det torde inte vara någon överdrift att framhålla att det i .m 10 15 20 25 30 35 454 778 själva verket finns få läkemedel för behandling av olika kroniska symptom och komplikationer, som är förknippade med diabetes mellitus, t.ex. diabetisk katarakt, diabetisk neu- ropati, diabetisk retinopati och liknande, och det finns inte någon effektiv metod för behandling därav. Speciellt finns det inte någon läkemedelsbehandling för katarakt, som är vit grumling av den kristallina linsen.
Därför har omfattande studier över effektiva mediciner mot sådana obotliga sjukdomar utförts under en lång tidsperiod, men hittills utan framgång.
En sådan studie inriktades på undersökning av aldosreduktas- -inhibitorn. I "Sciencef, 182, 1146-8 (1973) rapporterade J. H. Kinoshita et al sin teori att i en patient, som lider av diabetes mellitus ökar aktiviteten av aldosreduktas i den- kristallina linsen i ögonen, sockerarter såsom glukos och liknande införes däri, och sockerarterna reduceras av enzym och omvandlas till polyoler, såsom sorbitol och liknande, vilket resulterar i ackumulering av dessa polyoler, som hu- vudsakligen orsakar stromaskadan i den kristallina linsen etc. Därefter har forskningen avseende aldosreduktas-inhibi- tor ökat avsevärt baserat på J. H. Kinoshitas teori.
Sålunda har Reinhard Sarges funnit att speciella hydantoin- derivat har en funktion som aldosreduktas-inhibitor (ja- pansk offentlig patentansökan 53653/78), och bland dessa derivat har d-6-fluoro-spiroLkroman-4,4'-imidazolidin?-2',5'- -dion (allmänt namn "Sorbinil") föreslagits.
Sökanden har också under en lång tidsperiod undersökt ett otal olika föreningar med syftet att studera och ta fram lä- kemedel för sàdana obotliga sjukdomar, dvs olika kroniska symptom och komplikationer, som är förknippade med diabetes mellítus. Trots stora svårigheter har vi slutligen funnit att hydantoinderivat med följande allmänna formel 10 15 20 25 30 35 454 778 m (I) vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Y betecknar en syreatom eller en svavelatom, R1 och R2, som kan vara li- ka eller olika, betecknar oberoende av varandra en väte- atom, en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp, eller kan de bilda en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer med den kolatom, som är förenad med dem, med undantag av det fall, när både R1 och R2 betecknar en väteatom samtidigt, och n betecknar ett heltal 0 eller 1, är mycket effektiva vid behandling av nämnda obotliga sjukdomar.
Den grupp av föreningar, som åstadkommes enligt uppfin- ningen, har inte endast en stark aldolreduktas-inhiberande aktivitet utan förvånansvärt stark funktion in vivo, som speciellt är värt att nämnas. Dessutom är toxiciteten hos den grupp av föreningar, som åstadkommes enligt förelig- gande uppfinning, mycket svag, och även andra funktioner, såsom den centrala verkningen och liknande är mycket sva- ga. Detta betyder att mycket små doser är kliniskt god- 'tagbara, och detta är viktigt, med hänsyn till att den kontinuerliga administreringen med nödvändighet erfordras för behandling av diabetisk hmæuakt, diabetisk neuro- pati, diabetisk retinopati och skador på fina blodkärl så som diabetisk nefros och liknande samt komplikationer så- 51' 10 15 20 25 BO 454 778 som olika arteriosklerotiska blodkärlsskador med ursprung från diabetes mellitus som alla är indikativa för uppfin- ningen.
Föreningarna enligt uppfinningen är mycket värdefulla fö- reningar, ty det finns huvudsakligen inte något läkemedel för sådana obotliga sjukdomar för närvarande.
Ett syfte med föreliggande uppfinning är därför att åstad- komma nya föreningar, som är effektiva mot kroniska symp- tom och komplikationer, förknippade med diabetes mellitus, t.ex. diabetisk katarakt, diabetisk neuropati, diabetisk retinopati, skador på fina blodkärl såsom diabetisk nefros och liknande och olika arteriosklerotiska blod~ kärlsskador, som härrör från diabetes mellitus.
Ett annat syfte med uppfinningen är att åstadkomma ett förfarande för framställning av en ny förening, effektiv mot olika kroniska symptom och komplikationer, som är för- knippade med diabetes mellitus, t.ex. diabetisk katarakt, diabetisk neuropati, skador på de fina blodkärlen såsom diabetisk nefros och liknande, olika arteriosklerotiska blodkärlsskador, som härrör från diabetes mellitus och diabetisk retinopati.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas med olika förfaranden. Ett typiskt förfarande exemplifieras på föl- jande sätt: Föreningen enligt uppfinningen framställes genom kondensa- tion av tre ingredienser av (1) en förening med formeln un; ' 10 ~ 15 20 25 _30 55 ,4s4 778 w: (II) vari X1, X2, El R2,_Y och n har de ovan angivna betydel- serna, (2) en alkalimetallcyanid såsom natriumcyanid, ka- liumcyanid och (3) ammoniumkarbonat.
-Exemplen på föredragna lösningsmedel, använda i reaktionen enligt denna uppfinning, inkluderar lägre alkanoamider såsom acetylamid, med vatten blandbara alkanoler såsom metanol, etanol och propanol och cyklíska etrar såsom di- oxan och tetrahydrofuran, lägre alkylenglykoler såsom etylenglykol och trimetylenglykol och N,N-dialkylamider såsom N,N-dimetylformamid och N,N-dietylformamid etc. Även om reaktionen enligt föreliggande uppfinning beror på utgângsmaterialen med ovanstående formel (II) utföres re- aktionen företrädesvis vid en temperatur av 50 - 1500 C under en tidsperiod av cirka U timmar till cirka H dagar.
I reaktionen enligt föreliggande uppfinning är proportio- nen av mängden av ovanstående utgångsmaterial (1), (2) och (3) företrädesvis sådan att alkalimetallcyaniden (2) och ammoniumkarbonatet (3) användes i en mängd som åtmin- stone något överskrider ekvivalenten av föreningen (1).
Efter avslutad omsättning isoleras det önskade materia- let (I) enligt uppfinningen i en form av lättillgänglig på vanligt sätt t.ex. genom först utspädning av reaktions- blandningen med vatten och kylning av den erhållna vatten- lösningen till rumstemperatur, varefter den surgöres.
När det önskade materialet (I) är ett 2-mono-substituerat derivat förväntas det bilda två stereoisomerer baserad på 10 15 20 25 30 454 773 två asymmetriska kolatomer i föreningen.
Enligt förfarandet enligt denna uppfinning bildas emel- lertid huvudsakligen en av isomererna. Denna ísomer har högre aktiviteter såsom inhiberingen av sorbitolackumule- ringen, såsom beskrives nedan, än den andra isomeren, som bildas i en mycket liten andel. Förfarandet enligt upp- finningen kan därför refereras till som ett mycket före- draget förfarande. ° Vid detta förfarande kan utgångsmaterialet med den allmän- na formeln (II) framställas med olika förfaranden. Mate- rial, framställda med vilket förfarande som helst, kan naturligtvis användas enligt uppfinningen.
T.ex. kan föreningen 6-fluoro-2-metyl-H-kromanon med for-_ meln (II) vari X1 = H, X2 = 6-F, Bl = H, R2 = CH3, n = 1, Y = O framställas genom kondensation av p-f1uoro- fenol med krotonsyra.inärvaro av polyfosforsyra för fram- ställning av en sluten ring. Föreningen 6-kloro-2-spiro- cyklohexan-U-kromanon med formeln (II), vari X1 = H, X2 = 6-Cl, n = l, Y = O, och både Bl och R2 bildar en cyklohexanring, framställes genom kondensatíon av 2-hydr- oxi-5-kloroacetofenon med cyklohexanon i närvaro av pyrolidin och liknande för framställning av en sluten ring.
Föreningen 5-kloro-2,2-dimetyl-3-bensofuranon med formeln (II), vari X1 = H, X2 = 5-Cl, n = O, Y = 0, Bl = R2 = CH3 syntetiseras t.ex. enligt följande reaktionsschema: 10 'l5i 20 25 30 35 454Ü77a 8 c1 ffis + Br - C - COBr "A1Cl3 à 1 3 o CH3 cl H I Na cl o c - c - CH3 ; I c H ou H3 bensen_ CH3 Föreningen 5-kloro-2-metyl-3-bensofurahon med formeln (II), vari X1 = H, X2 = 5-Cl, n = 0, Y = 0, RlI= H, R2 = CH3, framställes med ett förfarande liknande det, som be- skrevs ovan vid framställning av 5-kloro-2,2-dímetyl-3- ebensofuranon, t.ex. enligt följande reaktíqpsschema: Cl CH " I 3 A1c13 + Br - en - coßr ----> ofl C32 o cflš Cl Cl H I Na c - F - H ----5 B C2H5°H o CH H T 3 bensen- Föreningen 6-kloro-2-metyl-Ä-tiokromanon med den allmänna formeln (II), vari X1 = H, X2 = 6-Cl, n = I, Y = S, Rl = H, R2 = CH3 framställes genom kondensatíon av p-klorotio- fenol med krotonsyra í närvaro av polyfosforsyra för framställning av en sluten ring.
Föreningen 6-kloro-2-fenyl~U-krbmanon med formeln (II) fn 10 15 20 25 30 35 454 77_8 vari X1 = H, X2 = 6-Cl, n = 1, Y = O, R1 = H, H2 = fenyl- grupp syntetiseras t.ex. enligt följande reaktíonsschema: cl _ coon 3 Kon + onc --¿> on cl ' ° H so cl O U 2 u c-cH=cH@ ï-_> 0 c H ou 2 5 0 Q on _ Exempel på föreningar enligt uppfinningen inkluderar: 6-fluoro-2-metyl-spiro-fkroman-Ä,H'-imidazolidin]- 2',5'-dion 6-kloro-2-metyl-spiro-fkroman-H,U'-imiÉazo1ídinfl- 2',5'-dion 6-kloro-2,2-dimetyl~spiro-[kroman-U,Ä'-ímídazolidin]- 2',5'-dion Å 6-fluoro-2,2-dimetyl-spiroflkroman-4,Ä'-imídazolidin]- 2',5'-dion 5-kloro-2,2-dimetyl-spiroIÉbensofuran-3,U'-imidazolidín]- 2',5'~dion 5-fluoro-2,2-dimetyl-spiro-[bensofuran-3,U'-imidazolidin]- 2',5'-dion 5-kloro-2-metyl-spirofïbensofuran-3,Ä'-imídazolidiá]- 2',5'-dion 5-fluoro-2-metyl-spiro-[bensofuran-5,U'-imídazolidinJ- 2',5'-dion 6-metyl-2,2-dimetyl-spiro-[kroman-U,U'-imidazo1idinJ- 2',5'-dion 6-metoxi-2,2-dimetyl-spiro-tkroman-U,H'-imidazolidin]- 2f,5'-díon 10 15 20 25 30 35 m. 454 778 10 w 6,8-dikloro-2,2-dímety1-spiro-[kroman-H,H'-imídazolidín]- 2',5'-díon 6-bromo-2,2-dimetyl-spirb-[kroman-Q,U'-ímidazolidin]- » 2',5'-di0n 6-fluoro-2,2-dietyl-spiro-[kroman-N,Ä'-imídazolidín]- 2',5'-diøn 6-kloro-2-etyl-spiro-[kroman-H,ü'-imídazclidiflI- 2',5'-díon _ 6-k1oro-2-n-propyl-spiro-[kroman-H,4'-imidazølidiQ]- 2',5'-dion _ 6-fluoro-2-etyl-spiro-fkroman-Ä,U'-imídazo1idíq]- 2',5'-dion 6-fluoro-2-n-propyl-spiro-[kroman-U,H'-imídazolidífi]- 2',5'-dion ' 6-kloro-2-isobutyl-spíro-[kroman-U,4'-imidazolidifi]- 2',5'-aion 6-kloro-2~isopropyl-spíro-[kroman-U,Ä'-ímídazolidín]- 2',5'-dion 6-kloro-2-n-butyl-spiro-[kroman-U,U'-imidazolidin]- 2',5'-dion 6-metoxi-2-metyl-spiro-[kroman-H,U'-imidazolidiq]- 2',5'-aion 7-kloro-2-metyl1spíro-[kroman-U,ü'-ímídazolidín]- 2',5'-dion 6-metyl-2-metyl-spiro-[Rroman-U,H'-imidazolídíQ]~ 2',5'-aiøn 6,7-díkloro-2-mety1-spiro-[kroman-U,ü'-ímidazolidiQ]- 2',5'-dion 2,2-dimetyl-spíro-[kroman~U,ü'-imidazolidin]-2',5'-díon 2-metyl-spiro-[Rroman-H,U'-imidazolidifi]-2',5'-dion 2,2-dimetyl-spiro-[Éiokrøman-Ä,U'-imidazolidín]- 2',5'-dion 6-kloro~2-fenyl-spirolÉkroman-U,H'-imidazolidín]- 2',5'-dion 6-fluoro-2-metyl-spiro-fïiokroman-H,ü'-imídazolidín]- 2';5'-díon 10 15 20 25 50 35 454 773 11 6-fluoro-2,2-dimetyl-spiro-[tiokroman-H,U'-imidazolidin]- 2',5'-dion 6-kloro-2-mety1-spíro-[tiokroman-U,&'-imidazolidin]- 2',5'-dion 6-kloro-2,2-dimetyl-spiro-[tiokroman-U,H'-imidazo1idin]- 2',5'-dion 6-fluoro-2,2-diety1-spiro-[tiokroman-N,U'-imidazolidin]- 2',5'-dion 6,8-dikloro-2,2-dimety1-spiro-[tiokroman-H,H'-imid- azolidin]-2',5'-dion _ 6-fluoro-2-n-penty1-spiro-[kroman-H,H'-imidazolidin]- 2',5'~díon 6-kloro-2-n-hexy1-spiro-[kroman-U,Ä'-imidazolidin]- 2',5'-dion ' ' cyklohexan(spiro-2)-6-metyl-spiro-[kroman-H,U'-imid- azolidin]-2',5'-dion cyk1ohexan(spiro-2)-6-kloro-spiro-[kroman-H,H'-imid- azolidin]-2',5'-dion cyklopentan(spiro-2)-6-kloro-spiro-fkroman-U,U'-imid- azolidin]-2',5'-dion I cyklopentan(spiro-2)-6-metoxi-spiro-[kroman-U,U'-imid- azolidin]-2',5'-dion och cyklopentan(spiro-2)-6-metyl-spiro-[kroman-H,fl'-imid- azolidin]-2',5'-dion.
De föreningar, som åstadkommes enligt uppfinningen, är an- vändbara för behandling och profylax av olika kroniska symptom, som är förknippade med obotliga sjukdomar orsa- kade av diabetes mellitus och diabetiska komplikationer därav, såsom t.ex. diabetisk katarakt, diabetisk neuro- pati, diabetisk retinopati, olika arteriosklerotiska blod- kärlsskador, härrörande från diabetes mellitus och skador på fina blodkärl såsom diabetisk nefrit etc., och denna uppfinning är därför mycket värdefull. Effekterna av fö- reningarna enligt uppfinningen skall förklaras närmare i detalj. 10 15 20 25 50 35 454 778 12 g Såsom framgår av experiment l nedan ger föreningarna en- ligt denna uppfinning ganska hög reduktion och inhibering av sorbitolackumulering i linsen och ischiasnerven på dia- betisk råtta. Som kontrollförening valdes en typisk före- ning 6-fluoro-spiro-[kroman-U,U'-imidazolidin]-2',5'-dion, såsom beskrives i den offentliga japanska patentansök- ningen 53653/78. Såsom framgår av följande experiment har föreningarna enligt föreliggande uppfinning extremt myc- ket bättre effekt på inhiberingen av sorbitolackumule- ring än kontrollföreningen. Såsom framgår av följande ta- bell l har 6-fluore-2-metyl-spiro-fkroman-U,H'-imid- _azolidin]-2',5'-dion och 6-kloro-2-metyl-spiro-[kroman- U,H'-imidazolidin]-2',5'-dion en bättre effekt på inhibe- ringen av sorbitolackumulering i en utsträckning av cirka 2 - 10 gånger i jämförelse med kontrollföreningen. I de- talj anses föreningarna enligt föreliggande uppfinning kraftigt verka på nervsystemet, eftersom föreningarna en- ligt uppfinningen ger mycket bättre inhibering av sorbitolackumulering i bland andra ischiasnerven. Detta är speciellt fördelaktigt för neuropati, som är en av de obotliga komplikationerna med diabetes mellitus.
Den mycket bättre effekten hos föreningen enligt uppfin- ningen när det gäller inhiberingen av sorbitolackumule- ring betyder att effekten åstadkommas även med små doser.
Detta är ett mycket viktigt faktum, ty den kontinuerliga administreringen framtvingar behandling av obotliga kro- niska komplikationer från diabetes mellitus såsom diabe- tisk katarakt, diabetisk neuropati och liknande.
Detta gäller även fallet i experiment 2, beskrivas nedan, som avser kataraktbildning i galaktosemi-råttor. Före- ningarna enligt föreliggande uppfinning fördröjer anmärk- ningsvärt bildningen av katarakt i galaktosemi-råttor och reducerar eller inhiberar avsevärt ackumuleringen av ga- -laktitol i linsen och isohiasnerven. Såsom tydligt framgår av experiment 2 visar föreningarna enligt denna uppfin- 10 15 20 25 30 55 454 778 13 ning mycket låga procentuella förekomster av katarakt, och bättre inhibering av galaktitolackumuleringen i en omfatt- ning av över fem gånger i jämförelse med kontrollföre- ningen. _' Såsom klart framgår av experiment 3, beskrivet nedan, ger föreningarna enligt uppfinningen även mycket bättre inbi- bering av aldosreduktas.
Det har vidare visat sig att de föreningar, som åstadkom- mes med föreliggande uppfinning, har en relativt svag, anti-metrazol-verkan, som är en av indicierna för inverkan på det centrala nervsystemet i jämförelse med kontrollfö- reningen. Sålunda har föreningarna mycket stort kliniskt värde ty de har få bieffekter på grund av en svagare in- verkan på det centrala nervsystemet.
Såsom beskrivits ovan erfordras kontinuerlig administre- ring under en lång tidsperiod beroende på sjukdomarnas egenskaper. Därför har föreningarna enligt uppfinningen också ett mycket stort värde i detta hänseende.
De utmärkta farmakologiska verkningarna hos föreningarna enligt uppfinningen beskrives i tillämpning med följande experiment med en typisk förening enligt uppfinningen.
Experiment l Bestämning av förmågan att reducera eller inhibera sorbitolackumulering i linsen och ischiasnerven hos streptozotocin-inducerade diabetiska råttor.
De föreningar, som anges i tabell l och 2, undersöktes med avseende på förmågan att reducera eller inhibera ackumule- ringen av sorbitol i linsen och ischiasnerven på strep- ozotocin-inducerade diabetiska råttor med metoden enligt M. J. Peterson et al., [Metabolism, vol. 28, nr U, 10 15 20 25 454 7'78 lä Suppl. 1 (april), #56 - H61 (l979iI¿ Som kontroll valdes 6-fluoro-spiro-[kronan-U,Ä'Éimidazolidí§]-2',5'-dion, den typiska förening, som beskrives i den offentliga japanska patentansökningen 53653/78. I detta experiment mättes mängden sorbitolackumulering i linsen och ischiasnerven på râttan 28 timmar efter induktionen av diabetes.
De föreningar, som anges i tabell 1 och 2 administrerades oralt i de dosnivåer, som anges itabellerna U ooh 8 25 timmar efter administreringen av streptozotocinet. Ta- bell 1 visar de experiment, som utförts vid dosnívåerna 0,2 mg/kg, 1 mg/kg och 5 mg/kg och tabell 2 visar de ex- periment, som utförts vid dosnivån 10 mg/kg. Resultaten visas i tabell 1 och 2 i form av inhibering av sorbitol- ackumulering (%) genom testföreningarna i jämförelse med det fall, när ingen förening administrerades; Bland föreningarna i tabell l och 2 är 6-fluro-2-metyl- spiro- kroman-Ä,U'-imídazolidin -2',5'-dion och 6-kloro- 2-mety1-spiro- kroman-U.Ä'-imidazolidin -2',5'-díon de respektive föreningar, som huvudsakligen bildas i exem- pel l och 2, som beskrives nedan, och dessa föreningar är kristalliserade material med smältpunkter på 233 - 2550 C respektive 283 - 2850 C. 454 778 15 =0fi@-.m_._~-_wfi@fiH0N@@flefl ww =m nu nu nu 1: :_:.=|nmEoax@|onflQw|HæuwE|m coflï _ m: _ .Nlmcfiøfiflowmufiefll .i q || mm || nu 1: || ncmëohxwuohfimmnfiæumšnmnonofixfløsßhm :ofl@-.m._N-~wfi@fiH0~m@Hefl-_=.= un Mm nu nu || nu |cmEonxu|om«Qw«~>vwE|m|onofixa> =ofiw-.m..~-ficHu«HQNmuflefl|.=.: mm mn mn wm mm mm ncmaonxmnonfiawnflæuwëfiønm~m|ono5flw|w :0flu-_m..N1fl=flUflH0N@@fisflf_=.: nwwnfln mm mn mm om »J HH scmëonxwnonfiawxflæumëfløum.m|onoflx|m ncflwamz =oHø-_m..N-Mv«ufiHoN«uflsfl-_=.: »wflflmw oofi mm oofi ww mß mm ncmëonxauonHaw|fl>uwE|N|onoHx|@ wcficwfimw :ofi@-.m"_~|fi=flwflH0Nm@fisfl|_=.: oofl mm oofl om mn mn |:mEonx@|onHnmnaæumënmnohonfimnm 1 _ 1 w »w Nm mfi H= mm mm» zofiø .m .N Mwfløflflowmwflefl sfi=w»@@ 1.=.zncmëohxmnonflmwaonosfimnm nflfiomucox Gw>nwc mcwfl cw>nmc wcfifl :m>nwc wcfifl mmflsoww wmwsomw mmflnomw wcflcmnom ^wx\wev m wx\msv H ^wx\wsv ~.O wflfifiwfifiEßvflöflfiOäflflfiOw >.m WCMHOQMECH H Hfiønmä 454 778 16 Any wcfinmfisësxomfloufinnom >m wcflnmnflscfi w_HflmnmB E: ä nofir _ m. .T fifiwfloflßflës? _ :___ zcmëonxuuonflmwnflæuwëfiøaw.Nuoeounnw mæ ä 533m, _ Nfïflwfiflowßøflefl- _ __; |cmEoax@|onflmw|HmuwE|w|onofixrw 03 ä m3? _ m. _ m, mäfläowšëefll :___ |cmEonxm|onHmn|H»vwE|m|ofio:Hm|m m.. ä _83.- ß. _ m- mnäflowmwfie? _ __ .m w |:mn:uowsmp@xonflmwxflæumënmaonoflxxm cficcww nam: mm S _8316. .NI Tfiëfiowwufisfll __; 25% x:mEonx@|on«mm|H>vwEflu|m.w|ohoHxflø|æ.m uwflficw mm Hæ :owu|.m..wam:«øflaoNmøflEfl|_z.z wcflflwfiæw ncwsonxulomwmwuflæpmëwønm.muonodfimvm 03 ä 533m. äfflëøfiflonmwfiefl- _ __. __ _ |:mEonxu|onfiQm|H>umEflU|m.m|onoHx|m 3 .i 53.615. ä- mëøfiošwøflefi wcflcwfimw |_=.:|cmEonxu|onfiQw|ono:Hu|m uflflonpcox cw>nmcwm«sowfi wcfifi mcficwnmw 10 15 20 25 BO 35 454 vvs 17 Experiment 2 Effekt på kataraktbildning i galaktosemi-råttor.
Med användning av H veckor gamla Sprague-Dawley-råttor av hankön under uppfödning med en diet innehållande 30 % galaktos, administrerades kontrollföreningen, 6-fluoro- spiro-[kroman-U,U'-imidazolidin]-2',5'-dion och föreningen enligt uppfinningen, 6-kloro-2,2-dimetyl-spiro-[kroman- N,H'-imidazolidin]-2',5'-dion oralt en gång per dag i dos- halter om l mg/kg, 5 mg/kg respektive 25 mg/kg. På den sextonde dagen av undersökningen (ZÄ timmar efter slut- administreringen) observerades linsopaciteter,_och däref- ter togs linsen och ischiasnerven ut för bestämning av halten av kolhydrater.
Resultat (1) Inhibering av effekten på kataraktbildning.
Resultaten framgår av fig. l och tabell 3.
Fig. l visar de inhiberande effekterna hos kontrollföre- ningen och föreningen enligt föreliggande uppfinning på kataraktbildningen hos galaktosemi-råttor. Abskissan i fig. 1 anger antalet dagar från starten av uppfödningen med en 50-procentig galaktosdiet, och ordinatan anger pro- centen uppträdande katarakt.
I fig. 1 betecknar följande märken respektive: galaktoskontrollen, ingen förening administreras, ao : kontrollföreningen administrerades med l mg/kg kontrollföreningen administrerades med 5 mg/kg C) P' 0 |@ : föreningen enligt uppfinningen administreras med l mg/kg 10 15 454 778 '18 Såsom tydligt framgår av fig. l observerades linsgrum- lingar i galaktoskontroller på den tredje dagen av under- sökningen, under det att den fördröjande eller inhiberan- de effekten på uppträdandet av katarakt observerades i den grupp, som fick medicinerna. När dosen är större än det område, som visas i fig. 1, t.ex. 25 mg/kg för kontroll- föreningen och 5 mg/kg, 25 mg/kg för föreningen enligt uppfinningen, observerades inte linsgrumling ens på under- sökningens sextonde dag.
Tabell 3 visar resultaten av den visuella observationen av linsgrumlingarna på undersökningens sextonde dag. I ta- bell 3 betecknar symbolen - ingen grumlíng och_+, ++, +++ visar graden av grumlíghet. 10 15 20 25 454 728 19 Tabell dos förening (mg/kg) - g+ ++ +++ totalt höger 6 6 kontroll 0 vänster 6 6 - höger 2 'H 6 1 vänster 3 6 kontroll- 5 höger 2 H 6 förening vänster 2 H 6 höger 6 6 25 vänster 6 6 u _ höger 5 1 6 forenlng 1 vänster 5 1 6 enligt förelig- 5 höger 6 6 gande vänster 6 6 uppfin- höger 6 6 ning 25 vänster 6 6 Det framgår tydligt av fig. l och tabell 3 att föreningen enligt uppfinningen är bättre än kontrollföreningen. (2) Den inhiberande effekten på galaktitolackumulering i linsen och ischiasnerven.
Resultaten framgår av tabell U. 10 15 20 25 30 35 454 778 20 Tabell 4 dos inhíbering av galaktitolackumulering (1) förening (mg/kg) lins ischiasnerven 1 -ll 1 kontroll- 5 5 -12 förening 25 22 17 förening l 2 5 enligt 5 19 50 förel. 25 46 7ü uppfinning Det framgår tydligt i tabell H att föreningen enligt före- liggande uppfinning är avsevärt bättre än kontrollföre- ningen med avseende på inhiberingen av galaktitolackumule- ring. Bland annat är den inhiberande effekten hos före- ningen enligt föreliggande uppfinning pâ galaktitolacku- muleringen i ischiasnerven mer än fem gånger bättre än motsvarande effekt hos kontrollföreningen.
Experiment 5 Inhibitionseffekt på aldosreduktas.
Aldosreduktas framställes med förfarandet enligt Hayman et al. (S. Hayman och K.K. Kinosnita; Journal of Biological Chemistry. vol. ZHO, p. 877 (l965)], och inhiberingsakti- viteten på aldosreduktas bestämdes med förfarandet enligt Gabbay et al. fx. n. Gabbay øcn J. H. Kinas-rena, Method in Enzymology, v01. 111, p. 159 (1975)].
Tabell 5 visar resultaten. I tabell 5 representerar ID50 koncentrationen för 50-procentig inhibering av aldos- reduktas. 454 778 :0fi@-.m._~-mcfl@flH@N@ufiEfl-_q.= ßiofläm Hm ßß Hm ß ZNEOHAQ|0nflQw|H>uwE|N|oHo3Hm|m msflc :0fiø-.m._N-~:fi@fl~QNm@flsfl|_=.: lcflgmmø wlofixz Nm rm Hm o ncmëonzm|onfimm|H>uwE|m|onoflx|m wøcmw ü coH@|.m..~»Mwfl@fiHoNmø«efi|_:.q Iwfifimpmg wuøfixw O» Q: NH Q nmeofißu-@pfl@w-fi»»wefi@-w"~|o»o=d@|@ w »wfifinm cflcmnmm :o«w-.m..~-~mfi@fi~oN@@fiefl|.:.: m|oHNH mn wa m za :mEonÄ@|onflQw|fi>pmEfiø|m.w|0hoHx|w :ofiø|_m..w| cfløwfioumuflëfi wcwcwnmm mlofläfl æw mm wa N |.=^=|:mEohx sohflßmronozfluum nflfionvcox ^:v ^=vw|°~xm ^zv@|ofi ^=v>|oHxn. ^zv>|oH w:fl:w~@@ ømQH fiwv wcflpwnflncfi m Hfimnmß 10 15 20 25 30f 35 454 778 I 22 När föreningarna enligt föreliggande uppfinning användes som läkemedel för behandling och profylax av olika kro- niska symptom, förknippade med diabetes mellitus, t.ex. komplikationerna med diabetes mellitus, såsom diabetisk katarakt, diabetisk neuropati, skador på de fina blodkär- len såsom diabetisk nefros och liknande, diabetisk reti- nopati och olika arterisklerotiska blodkärlsskador, här- rörande från diabetes mellitus administreras de oralt, pa- renteralt eller topiskt. Även om adminístreringsdoserna för dessa föreningar varieras beroende på sjukdomarnas symptom, kan i allmänhet doser på cirka 0,1 till cirka 300 mg, företrädesvis cirka 0,l till cirka 100 mg per dag i allmänhet administreras till en vuxen patient.
När föreningarna enligt föreliggande uppfinning formule- ras kan föreningarna framställas i olika slag av formule- ringar såsom tabletter, granulat, pulver, kapsel, injek- tionsberedning, suppositorium och liknande med de vanliga förfaranden, som användes inom det tekniska området för formulering.
Vid framställning av en oral formulering av fast slag framställes formuleringen genom att den respektive aktiva föreningen försattes med utdrygningsmedel och, om så er- fordras, bindemedel, sprängmedel, smörjmedel, färgämedel, smak- eller luktkorrigens och gjutes till tablett, över- dragen tablett, granulat, pulver, kapsel och liknande på vanligt sätt .
Exempel på utdrygningsmedel, som kan användas, inkluderar laktos, majsstärkelse, vitt socker, glukos, sorbitol, kristallin cellulosa och liknande.
Man kan såsom bindemedel nämna polyvinylalkohol, poly- vinyleter, etylcellulosa, metylcellulosa, gummiarabikum, dragantgummi, gelatinschellack, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylstärkelse, polyvinylpyrolidon, vitt socker, ' sorbitol och liknande. 10 15 20 25 BO 35 454 77§ 23 Sprängmedel inkluderar stärkelse, agar-agar, gelatinpul- ver, kristallin cellulosa, kalciumkarbonat, natriumväte- karbonat, kalciumsuccinat, dextrin, pektin och liknande.
Exempel på smörjmedel inkluderar magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid, härdande vegetabilisk olja och liknande.
Man kan som färgmedel nämna. de material, som är accep- tabla att sätta till läkemedlet.
Smak- eller luktkorrigens inkluderar kakaopulver, mentol, aromatiskt pulver, pepparmintolja, borneol, kanelpulver och liknande. ' Dessa tabletter och granulat kan naturligtvis vara rätt belagda om så erfordras med sockerbeläggning, gelatinbe- läggning och liknande.
Följande exempel belyser den föredragna utföringsformen av uppfinningen. De begränsar emellertid inte på något sätt uppfinningens ram.
Exempel l 6-fluoro-2-metyl-spiro-[kroman-U,U'-imid- zolidin]-2',5'-dion (1) Syntes av 6-fluoro-2-metyl-Ä-kromanon ll,2 g (0,1 mol) para-fluorofenol och 17,2 g (0,2 mol) krotonsyra upplöstes i 100 ml polyfosforsyra, och lösning- en omsattes under kraftig omrörning vid 1200 C under 8 timmar. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i H50 ml iskyld 2N natriumhydroxidlösning, och blandningen ext- raherades med 500 ml kloroform. Kloroformskiktet tvättades med 2N natriumhydroxidlösning och med vatten, varefter det torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet destil- lerades av, och återstoden omkristalliserades ur n-hexan 10 15 20 25 }O 35 454 778 ZU i cirka den tiofaldiga.mängden. Man erhöll sålunda 8,5 g (utbyte: 32 Z) av det önskade materialet 6-fluoro-2-metyl- H-kromanon.
Smältpunkt: 68 - 69° C. (2§ Syntes av 6-fluoro-2-metyl-spiro-[kroman-H,ü'- imidazolidirfl -2 ' , 5 ' -dion En 300 ml autoklav satsades med 10,8 g (0,06 mol) 6-fluoro- 2-metyl-N-kromanon, framställd med det förfarande, som beskrevs i ovanstående stycke (1), 120 g acetamid, 11,7 g (0,l8 mol) kaliumcyanid och 37,H g (O,39 mol) ammonium- karbonat. Innehållet omsattes under värmning vid 70° C un- der 2Ä timmar. Efter avslutad omsättning upplöstes reak- tionslösningen i 600 ml vatten och surgjordes med saltsyra.
En kristallin massa föll ut och utvanns genom filtrering och löstes i 600 ml 2N vattenlösning av natriumhydroxid.
Aktivt kol sattes till blandningen. Det aktiva kolet av- lägsnades genom filtrering, och filtratet surgjordes med saltsyra. Det kristallina materialet, som föll ut, avlägs- nades genom filtrering och tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur etylalkohol. Man erhöll sålunda 5,8 g (utbyte: 30 %) av den önskade föreningen 6-fluoro- 2-metyl-spiro-Ikroman-U,U'-imidazolidin]-2',5'-dion med en smältpunkt och en elementaranalys som följer: smälcpunkt 253 - 235° c Elementaranalys för Cl2HllFN2O3 É É E beräknat (%) 57,60 ü,U3 11,20 funnet (%) 57,53 Å,UH 11,21 Man erhöll vidare från moderluten från omkristallisationen ett kristallint material med en smältpunkt av 230 - 2320 C, som var en av diastereomererna av den önskade föreningen. 10 15 20 25 30 35 454 jvs 25 Proportionen av det ovan beskrivna kristallina materialet till det senare kristallina materialet var lO:l. Det har visat sig att bland nämnda diastereomerer har den, som har en smältpunkt på 233 - 235° C och huvudsakligen bil- das, högre aktiviteter såsom 3 - 5 gånger högre inhibe- ring av sorbitolackumuleringen i jämförelse med den andra, som har en smältpunkt på 230 - 2329 C.
Eftersom den förra kristallina 6-fluoro-2-metyl-spíro- [kroman-4.4'-ímidazolídin]-2',5'-dionen (smältpunkt: 233 - 2350 C) är en produkt av dl-typ, utsattes nämnda pro- dukt för optisk spaltning enligt följande förfarande. (1) En vattenlösning av kinin-metohydroxidlösning fram- ställdes från kinín med det förfarande, som beskrives i R. T. Major, J. Finkelstein, J. A. C. S., Qâ, 1368 (l9Hl). Till 0,02 mol av lösningen sattes 120 ml metanol- lösning innehållande ü,7 g (0,02 mol) dl-6-fluoro-2- metyl-spiro-[kroman-U,ü'-imidazolidin]-2',5'-díon. Den erhållna blandningen torkades under sänkt tryck. Återsto- den upplöstes i 100 ml etanol. Lösningen koncentrerades till en volym av 35 ml och den koncentrerade lösningen fick stå. Den kristallina massan, som föll ut, utvanns genom filtrering och omkristalliserades en gång ur etanol.
Man erhöll sålunda 2,U g kristallin N-metyl-kininsalt av d~6-fluoro-2-metyl-spiro-[kroman-N,U'-imidazolidin]~ 2',5'-dion. smältpunkt 216 - 217° c 20 _ o Ü¥]D - +37,6 Elementaranalys för Cl2H10FN2O3 9 ä N beräknat 67,35 6,3H 9,52 funnet (%) 67,20 6,UO 9,U5 (2) 1,5 g av ovanstående salt upplöstes i 200 ml etanol, till vilken lösning 5 ml koncentrerad saltsyra 10 15 20 25 50 55 t454 778 26 sattes. Till denna lösning sattes 100 ml vatten för att fälla ut den krístallina massan, som i sin tur utvanns med filtrering. Massan utsattes för omkristallisation från en vattenlösning av alkohol så att man erhöll 0,4 g färg- lösa tabletter av d-6-fluoro-2-metyl-spirof}kroman-Ä,U'- imídazolidin]-2',5'-dion. smälcpunkfi 250 - 251° c ßgšø = +226,3° (i metanol) Elementaranalys för Cl2HllFN203 E É H beräknat (Z) >57,60 Ä,Ü} 11,20 funnet (%) 57,H8 H,H 2 11,02 (3) Vad beträffar moderluten, som blev över från filtre- ringen av den primära eller dominerande kristallina massan av N-mety1-kinín- d-6-fluoro~2-metyl-spiro-[kroman- N,Ä'-imidazolidirfl-2'5'-dion, koncentrerades vätskan så att man erhöll N-metyl-kinin- l-6-fluoro-2-metyl- spiro-[kroman~U,U'-imidazolidin]-2',5'-dion som var en viskös gulaktig oljig substans. Alkohol sattes till sub- stansen för framställning av en alkohollösning, som sedan försattes med koncentrerad saltsyra. Den kristallina mas- san, som föll ut, utvanns genom filtrering. Massan om- kristalliserades från en vattenlösning av alkohol och man erhöll 0,3 g l-6-fluoro-2-metyl-spiro-Lkroman-U'Ä--imid- azolidin]-2',5'-dion. smältpunkt ann - 2u5° c [dj åo = -189,7° (1 alkohol) Elementaranalys för Cl2HllFN203 E E E beräknat (%) 57,60 u,u3 11,20 funnet (%) 57,56 Ä,U2 11,05 Aktíviteten av ovan nämnda d-6-fluoro-2-metyl-spiro- [kroman-U,U^-imídazolidinl-2',5'-dion är cirka två gånger 10 15 20 25 30 35 454 728 27 högre än den för motsvarande produkt av dl-typ. Speciellt var vid bestämning av den inhiberande effekten på aldos- reduktas på samma sätt som beskrevs i experiment 3 ID50 för produkten av d-typ 9,3xl0_8, under det att ID50 för produkten av dl-typ av l,8xl0'7.
Exempel 2 6-kloro-2-metyl-spiro-fkroman-U,U'- imidazolidinfl-2',5'-dion (1) Syntes av 6-kloro-2-metyl-U-kromanon Med samma förfarande, som beskrievs i paragraf (1) i exempel 1, erhölls den önskade föreningen 6-kloro-2- metyl-U-kromaon i en mängd av 5,8 g (utbyte: 30,0 %) smä1cpunkt= 100 - 1o2° c (2) Syntes av 6-kloro-2-metyl-spiro-[kroman-H,N'~ imidazolínfl-2',5'-dion Med användning av 6-kloro-2-metyl-U-kromanon, framställd med det förfarande, som beskrevs i ovanstående paragraf (1) erhölls med det förfarande som beskrevs i paragraf (2) i exempel 1 den önskade föreningen 6-kloro-2-metyl- spiro-[kroman-ä,U'-imídazolidin]-2',5'-dion i en mängd av 8,8 g (utbyte 55 %) med följande smältpunkt och elementar- analys: smäitpunktz 283 - 285° c Elementaranalys för Cl2HllClN2O5 2 E E beräknat (%) 5H,05 H,l6 10,50 funnet (%) 5U,l0 3,71 10,55 Vidare erhölls ett kristalliserat material med en smält- punkt av 223 - 2280 C, som är en av díastereomererna av den önskade föreningen, från moderluten från omkristal- 10 15 20 25 30 35 454 778 ae lisationen.
Proportionen av det kristallina material, som nyligen be- skrivits, till det senare kristallina materialet var 8:1.
Det har visat sig att bland dessa diastereomerer har det kristallina material, som huvudsakligen bildas, som har smaltpunkten 283 - 285° c, högre aktiviteter såsom inni- bering av sorbitolackumulering, som är 3 - 5 gånger stör- re än för den andra, som har en smältpunkt på 223 ~ 228° C.
Eftersom den förra kristallina 6-kloro-2,2-dímetyl-spiro- [kroman-ü,U'-imidazolidin]-2',5'-dionen (smältpunkt: 283 - 2850 C) är en produkt av dl-typ utsattes denna pro- dukt för optisk spaltning enligt följande förfarande. (1) 12,3 g (0,0H6 mol) av ovan nämnda dl-6-kloro-2-mety1- spiro-[kroman-U,4'-imidazolidin-}2',5'-díon upplöstes i l00 ml metanol och l50 ml aceton.
Separat från ovanstående framställdes en vattenlösníng av cinchonin-metohydroxidlösníng med ett förfarande som be- skrives i R. J. Major, J. Finkelstein, J. A. C. S. Qâ, 1368 (1941). 0,0H6 mol av vattenlösningen av cinchonium-metohydroxid sattes till dl-6-kloro-2-metyl-spirof-kroman-U,U'-imid- azolidinfl-2',5'-díonen för att exakt neutralisera den se- nare. Den blandade lösningen koncentrerades under ett sänkt tryck. Till det erhållna materialet sattes etylalko- hol följt av koncentrering under sänkt tryck. Genom upp- repning av ovanstående förfarande erhölls en amorf sub- stans av N-metyl-cinchoniumsalt.
Den amorfa substansen upplöstes i 120 ml aceton. Lösningen fick stå i ett kylskåp för framställning av en kristallin massa med [q]š° = +15,35° (e = 0,267 Etok). pen kristal- lina massan omkristalliserades flera gånger ur aceton 10 15 20 25 30 55 454 77& 29 varvid man erhöll 9 g N-metylcinchoniumsalt av 1-6-kloro- 2-metyl-spiro-[kroman-4,Ä'-ímídazolídin]-2',5'-dion. sma1tpunxt= 171 - 173° c [BU š° = +u,2° (C = 0,297 ston) Elementaranalys för clznloclnzoñ-c20H25N2o - 2 E H beräknat (Z) 66,77 6,12 9,73 funnet (%) 66,3ü 6,39 9,51 (2) Det ovan nämnda saltet behandlades med 200 ml etyl- acetat och 300 ml lN saltsyra. Det erhållna organiska skiktet tvättades med vatten, torkades över magnesiumsul- fat följt av filtrering. Filtratet koncentrerades under sänkt tryck, och man erhöll H g rå produkt, som sedan om- kristalliserades ur 130 ml etylacetat, varvid man erhöll 2,5 g (utbyte: UO,6 %) av l-6-kloro-2-metyl-spíro-flkroman- H,U'-imidazolidin]-2',5'-dion. smä1tpunxt= 28u - 285° c Bal §° = -213,H° (C = o,o97 Raon) Elementaranalys.för C H ClN O 12 ll 2 5 Q E Ä beräknat (%) 5ü,O2 U,l5 10,50 funnet (%) 5Ä,Ol U,11 10,51 (3) Ovan nämnda l-spiro-hydantoinsalt utvanns genom filtrering och gav en moderlut, som i sin tur koncentrera- des och gav 10,5 g av en rå produkt med [MJ go = +26o,6 (c = 0,267 EtOH). Den råa produkten omkrístalliserades flera gånger ur aceton, och man erhöll 6,5 g N-mety1- cinchoniumsalt av d-6-kloro-2-mety1-spiro~Ikroman-U,U'- imidazolidim]-2',5'-dion. smälupunxc; 223,5 - 225° c u. 10 15 20 25 _30 35 454 778 30 IS» š° = +26n,2 (e = o,33u Econ) Elementaranalys för C12Hl0ClN203'C20H25N20 Q E H beräknat (1) 66,77 6,12 9,73 funnet (%) 66,98 6,28 9,71 (U) 5 g av ovanstående produkt behandlades med 500 ml etylacetat och 200 ml lN saltsyra. Det erhållna organiska skiktet tvättades med vatten, torkades över magnesiumsul- fat, följt av filtrering. Filtratet koncentrerades under sänkt tryck, och man erhöll 2,2 g av en rå kristallin mas- sa, som därefter omkristalliserades från 70 ml etylacetat och gav l,U7 g (utbyte: 27,ü %) av d-6-kloro-2Åmetyl- spiro-tkroman-H,4'-imidazolidín]-2',5'-dion.
Smältpunkt: 285 - 2870 C [dl go = +219,5° (e = 0,205 EcoH> _Elementaranalys för Cl2HllClN2O3 _ 9 E E beräknat (%) 5ü,O2 H,l5 10,50 funnet (%) 5H,l2 Å,l5 10,51 Aktiviteten av ovan nämnda d-6-kloro-2-mety1-spiro- ßroman-Ä,H'-ímidazolidin]-2',5'-dion är cirka två gånger aktiviteten för motsvarande produkt av dl-typ. Speciellt var den ínhíberande effekten på aldosreduktas, bestämd på samma sätt som beskrevs i experiment 3, IDSO för produk- ten ev d-typ u,3x1o°8, under det att :D50 för produkten ev dl-typ ver 7,7x1o"8.
Exempel 3 6-kloro-2,2-dimetyl-spiro-[kroman-U,H'- imídazolídin-]2',5'-dion (1) Syntes av 6-kloro-2,2-dimetyl-H-kromanon 10 15 20 25 30 35 454 773 31 En 200 ml 4-halsad kolv satsades med 3U,6 g (0,203 mol) 5-kloro-2-hydroxiacetofenon och 15,5 g (0,258 mol) aceton.
Blandningen upplöstes i 60 ml bensen, och N,l g (0,0577 mol) pyrrolidin tillsattes droppvis. Efter omrörning 1 timme monterades en kylare försedd med vattenavskiljare på kolven, och lösningen âterloppskokades. Därefter till- sattes ytterligare 8 - 12 ml aceton, och âterloppskok- ningen fortsattes under ytterligare 3 timmar. När reak- tionen var fullständig, tvättades reaktionsblandningen med 3 x 150 ml 2N-NaOH-lösning och med vatten. Blandningen tvättades igen med 3x2N-NaOH-lösning och med vatten, och torkades sedan över MgSOu. Lösningsmedlet destillerades av, och återstoden destillerades i vakuum. Sålunda erhölls 26,8 g (utbyte: 62,6 %) av den önskade föreningen 6-kloro- 2,2-dimetyl-H-kromanon. smä1cpunxt= 95 - 1oo° c/0,2 - 0,3 mmag (2) Syntes av 6-kloro-2,2-dimety1-spiro-[kroman- u,u'-imiaazoliainj-2',5'-aion ' Én 300 ml autoklav satsades med 10 g (0,0U7U mol) 6-kloro- 2,2-dimetyl-H-kromanon, framställd med det förfarande, som beskrevs i ovanstående paragraf (1), 9,6 g (0,lÄ8 mol) kaliumcyanid (KCN), 30 g (0,3l3 mol) ammoniumkarbonat f(NHu)2C03] och 190 g acetamid. Innehållet värmdes vid 700 C under 2U timmar och sedan vid 1100 C under 2U tim- mar. Efter kylning upplöstes blandningen i 950 ml vat- ten, och lösningen surgjordes med koncentrerad saltsyra.
Det kristallina materialet, som föll ut, utvanns genom filtrering och upplöstes i N00 ml 2N-vattenlösning av NaOH.
Lösningen filtrerades. Filtratet surgjordes med koncentre- rad saltsyra och fick stå över natt. Det kristallina, ut- fällda materialet utvanns genom filtrering, torkades och krístalliserades ur etylalkohol, varvid man erhöll 8,3 g (utbyte: 61 %) av den önskade föreningen 6-kloro-2,2-di- _ metyl-spiro-[kroman-U,U'-imidazolidin]-2',5'-dion. nu; 10 15 20 25 30 55 454 778 }2 smalcpunxt: 281 - 283° c Elementaranalys: E ä E beräknat (1) 55,60 Ä,66 9,77 funnet (%) 55,72 H,78 10,17 Exempel Ä cyk1ohexan(spiro-2)-6-metyl-spiro- ' [kroman-Ä,ü'-imidazolidin]-2',5'-dion (1) Syntes av cyklohexan(spiro-2)-H-kromanon En U-halsad rundbottnad kolv, försedd med en vattenavskíl- jare satsades med 8 g (0,06 mol) 2-hydroxi-5-metylaceto- fenon, 7,65 g (0,078 mol) cyklohexanon och 15 ml toluen och 1,2 g (0,0l7 mol) pyrrolidín tillsattes droppvis i rumstemperatur. Efter omrörning 30 minuter till en timme 0 återloppskokades blandningen 13 timmar. Efter avslutad reaktion kyldes reaktionsblandningen oëh tvättades med 200 ml 2N-NaOH-lösning och med vatten. Blandningen tvätta~ des därefter med 2N-HCl-lösning och med vatten, torkades sedan över MgSOu och behandlades med ett aktivt kol.
Blandningen filtrerades, och lösningsmedlet destillerades av, varvid man erhöll 7,7 g (utbyte: 55,8 %) av den önska- de produkten cyklohexan(spíro-2)-U-kromanon. (2) Syntes av cyklohexan(spiro-2)-6-metyl-spiro- Ekroman-H,ü'-imídazolidifi]-2',5'-dion En 100 ml autoklav satsades med N,6 g (0,02 mol) cyklo- hexan(spiro-2)-U-kromanon, framställd med det förfarande, som beskrevs i paragraf (1) ovan, U g (0,06 mol) kalium- cyanid (KCN), 12,6 g (0,l3 mol) ammoníumkarbonat [kHNu)2C03] och 80 g acetamid (CH3CONH2). Blandningen omsattes vid 60° C under EH timmar och sedan vid 1100 C under ZU timmar. Efter kylning upplöstes reaktionsbland- ningen i H00 ml vatten och surgjordes med koncentrerad 10 15 20 25 30 35 454 778 33 saltsyra. Kristallint material, som föll ut, utvanns ge- nom filtrering. Det kristallina materialet upplöstes åter- igen i 200 ml 2N-Na0H-lösning. Lösningen filtrerades, och filtratet surgjordes med koncentrerad saltsyra. Det kri- stallina materialet, som föll ut, utvanns genom filtre- ring och torkades. Materialet omkristalliserades ur etanol, varvid man erhöll 1,8 g (utbyte: 30 %) av den öns- kade föreningen, cyklohexan(spiro-2)-6-metyl-spiro- [kroman-4,4'-imidazolidin]. smaitpunkc; 267 - 269° c Elementaranalys för C17H20N2O3 E E E beräknat (%) 67,97 6,71 9,32 funnet (%) 67,25 6,97 8,77 Exempel 5 5-kloro-2,2-dimetyl-spiro-Ebensofuran- 3,u'-imidazoiidífikz',5'-dion (1) Syntes av 5-kloro-2,2-dimetyl-3-bensofuranon Med omrörning under iskylning sattes 3 g metalliskt nat- rium till 100 ml absolut etanol för upplösning av metal- len. Därefter tillsattes 12,5 g (0,0Ä5 mol) av H-k1oro-2- (2-bromoisobutyryl)-fenol, löst i 60 ml bensen, droppvis till lösningen under cirka 15 minuter under återloppskok- ning (inre temperatur: 800 C). Efter avslutad dropptill- sats fortsattes omrörningen under ytterligare 30 - 60 mi- nuter under värmning, och lösningen vakuumkoncentrerades till en tredjedel av volymen. Den koncentrerades lös- ningen späddes med en stor mängd vatten, och lösningen extraherades med eter. Eterskiktet tvättades med vatten, vakuumkoncentrerades därefter till torrhet och gav 10 g råa kristaller av den önskade föreningen 5-kloro-2,2-di- metyl-H-bensofuran. Därefter omkristalliserades den råa produkten ur metanol, varvid man erhöll 7,3 g (utbyte: 10 15 20 25 BO 35 4611 7.78 314 82,5 %) av den önskade föreningen i färglösa tablettkri- istaller. smältpunkc: 73,5 - 7n,5° c. (2) Syntes av 5-kloro-2,2-dimetyl-spiro-fbensofuran- 3,4'-imiaazolidinl-2',5'-aiøn En blandning bestående av 6,9 g (0,035 mol) av 5-kloro- 2,2-dimetyl-3-bensofuran, framställd med förfarandet i ovanstående paragraf (1), 7,0 g (0,l07 mol) kaliumcyanid (KCN), 20 g (o,21 mel) ammoniumkarbonat [(NHu)2coá] och 70 g acetamid omsattes på ett oljebad vid 85 - 95 C un- der 20 timmar, och sedan vid 105 - ll0° C under 9 timmar.
Reaktionsblandningen hälldes i isvatten för upplösning däri. Lösningen surgjordes med saltsyra och omrördes un- der 3 timmar. Kristallina material, som föll ut, utvanns genom filtrering. Filtratet extraherades med etylacetat.
Det kristallina materialet, som föll ut, förenades med etylacetatskiktet. Det hela återloppskokades. Olösligt ma- terial i etylacetatet avlägsnades genom filtrering. Etyl- acetatlösningen koncentrerades, och kristallint material, som föll ut, omkristalliserades ur metanol, varvid man er- höll 5,63 g (utbyte: 60,3 %) av den önskade föreningen 5-kloro-2,2-dimetyl-spiro[Ébensofuran-3,4'-imidazolidin]- 2',5*-dion. smä1cpunkc= 228,5 - 229° c Elementaranalys: 9 E E beräknat (%) 5ü,0H 4,16 10,50 funnet (%) 5ü,lH 4,05 10,52 Exempel 6-30 På samma sätt, som beskrevs i exempel l - 5, erhölls de fö- reningar, som anges i tabell 6. n- 10 15 20 454 778 35 I tabell 6 skiljer sig lägena för substituenterna X1 och X2 i strukturformeln från varandra mellan de fall, när n betecknar 0 och när n betecknar 1, och dessa lägen anges på basis av siffran såsom framgår nedan: (ii) När n = 1 (i) När n = 0 Cyklohexan- och cyklopentanringarna, sem visas i exemp- len 21 - EU i tabell 6 anger att spirobindningen bildas i 2-ställningen i de respektive strukturformlerna såsom visas ovan. 454 778 36 >m.w non: mmflwz ~m.w no.= Ho.w= nm~zmomHmmHo oon|mm~ H O mmm- mmo- m »m-@ OH m=.@ ~°.= @æ.m= mw.w m@.n Hm.m= ~Hono~z~HmnH@ mH~|H=~ H O mmo- Hmm- H@-w H@«@ Q °n.°H mm.m mn.Hw =H.oH nw.m mw.o@ =o~zwHm=Ho wwH-@æH H O mao- mao- m mmoo-@ w ~m.oH mm.w H~.=@ w>.oH mH.m mm.=w moNz@Hm=HU m=~|>=~ H 0 mmol »moi m n=o|@ H mmflofi wmßn æonmm o@.oH mm.: mo.mm mmo~zmHmmHo =mN-nm~ H O mmo« m=O| m m|@ W z m 0 »wccsm "cwumn when: Sov amcxmnvn "cwømn wfiš .HwEnomHzxmHoE .QEm c w mm Hm wx Hx .xm Auv w=Hm:wnwp:wEwHw N X Hm H f m wï E ä f :lf o HH Hwwv w HHwp«@ 454 778 37 =>.oH m~.m -.mm ww.oH wm.m :m.mm qomzqfimnfio -~-m~N O m mmm- m nm0o|@ NH mm.o~ H~“m oH.=m _ 0m.oH wH.= mo.=m nomzfiommwfio =mN-fi@~ O z mao- m H@-@ wfi »Ham nm.m æn.æm >o.m =m.m nm.wm fiomowzßflmmfio w:w|>=N 0 m mmzolc- m fio-@ md >=.@ @m.= @:.wm mmofx om.m ~H.m mo.»m Humomzmfimqfiu m:~|>q~ Q m mmO\\m@- m Ho»@ zfl m=.m >w.: mo.~m om.m ~H.m mo.>m HUmo~zmHm=flo Hm~-m:~ O m ~mn@-n| m HO|@ MH =o.o~ ~w.= mo.wm >m.m @@.= Q@.mm Honomznfimmfiu w@N|>@~ O m mmmuf m Ho|@ wfl wm.m mæ.m æ@.H@ mm.m ww.m n@.H@ mmomzßflmmfiu =o~|Ho~ O mmwo| mm~u| m mlm HH z m Q POCÉSQ "CUUNH Ü-HUCÖ umsxwnon “cwømm mn>m flmsnoufizxwfloå .new w mm Hm mx Hx .xm Auv mæfimcmnmuflmewfiw AN flwuv w fifiwnme 38 454 778 wfinm mznm mm.mm w>.m nn.m HH.>w mo~z@Hm@H@ mm~|>mN H Q m mmo-@ HN H~.m ~m.m m@.mm . >~.m oo.m @m.n@ Ho~zmHm@H@ ~m~-om~ H Q .%fi+v m Hm@o-@ HN @w.w m=.m æ>.mm _ m>.w =n.m ww.mm Humo~zHHmmH@ nz~«H=N H o m Ho|w NN °=.m m>.= =æ.æm mH.m ~m.= H~.wm H0moNzmH=mHo mm~|H@~ H O TL@v m Holm HN Ho.oH m~.m wæ.Hm HH.=H =@.n Ho.~m mo~z~HuoHmNH0 >@~|@mN H Q m mao- H@-> Hu-w om Nmnfla >m.m mflnnw æn.HH m>.m o=.nw nowzHHmmHo >w~|m@~ H OH m mao- m mmolw mH =H.°H mH.= wm.Hm om.oH wH.= mo.=m mo~zHoHHmNHo mm~»=m~ H O m Hav- m HU-» @H z m Q POCC3.% “CQÜNLU Ü-HÜCS.
QNCVTNHUD "CÜÜNH Wfixrmw .fiÜEHÛ.wIñ~æuAÜHOE u QEW C W - unß Auv wzflmcmnmucmëofim An Hmuv w HHmnmB 454 778 39 wm.m mm“m flmnom om.m ~m.n >m“Qm mfiumzmofifimmfio @--wß~ m mao- m H@-m Om wo.HH @m.m =w.~m mo.flfi own» mN.~m Homznommfiflu ~=~|mm~ m mmo| = flU|m mw nw.æ m>.m c~.~w . . _ ~m.w wm.n oH.~@ Homo~znHm>Ho oom-mm~ m ^%1í@w| m Hvfw mm mæaofl Nmßm Hmnmm @w.oH mm.m mm.mm wwzwozflmmflv @@~-wm~ mo- nmo- m m Nw mæ.Hfi -.m -.~@ mQ.~H H~.m wo.~w mowzmfimmfiu mmN|mm~ m flmu- m m .@~ »=.HH næ.m =~.m@ >n.HH n~.m @n.nw mo~z=flmmHu omN|m@~ mo- mmo- m m mm z m 0 ÜUC-Hfifw ”CÜUNH OHÜCÜ AUOW vmcmmumn "cmwmh mn>w Hmëhomfimxwfloë .msw Nm Hm mx ax .xw ^uv wæfimcmnmucmëmaw A: Hwwv m Hfimnmæ

Claims (15)

    10 15 20 25 BO 35 454 778- 40 Patentkrav
  1. l. Hydantoinderivat, k ä n n e t e c k n a t det har den allmänna formeln: av att 1 HN o (cngn R ark l X2 H2 vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Y betecknar en syre- eller en svavelatom, Bl och H2, som kan vara lika eller olika, betecknar oberoende av varandra en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp, eller kan båda bilda en cykloalkylring med 5 eller 6 kolatomer med den kolatom med vilken de är förenade, med undantag av det fall, när både Rl och R2 betecknar en väteatom samtidigt, och n betecknar ett heltal O eller l, och ett salt därav.
  2. 2. Hydantoinderivat och salt därav enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoínderivatet har den allmänna formeln: 10 15 20 25 BO 35 454 778 41 vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Rl och Ra; som kan vara lika eller olika, betecknar oberoende av varandra en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp, eller kan de båda bilda en cykloalkylring med 5 eller 6 kolatomer med den kolatom, med vilken de är förenade, med undantag av det fall, när både Rl och R2 betecknar en väteatom, samti- digt, och n betecknar ett heltal 0 eller 1.
  3. 3. Hydantoinderivat och salt därav enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t den allmänna formeln av att hydantoinderivatet har vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar oberoende av varand- ra en vätetaom, en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp, eller kan de båda bilda en cykloalkylring med 5 eller 6 kolatomer med den kolatom med vilken de är förenade, med undantag av det fall när både Rl och R2 betecknar en väte- atom samtidigt.
  4. 4. Hydantoinderivat och salt därav enligt krav l, k ö n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 6-fluoro-2-metyl-spiro-Ekroman~4,4'-imidazolidid]-2',5'- dion. 10 15 20 25 30 55 454 778 5 42
  5. 5. Hydantoinderívat och salt därav enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 6-kloro-2-metyl-spiro-fkroman-H,U'-imidazo1idín]-2',5'- dion.
  6. 6. Hydantoínderivat och salt därav enligt krav 1, knä n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 6-kloro-2,2-dimetyl-spiro-[kroman-H,U'-imidazolidin]- 2',5'-dion. *
  7. 7. Hydantoinderivat och salt därav enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 6-fluoro-2,2-dimetyl-spíro-[kroman-Ä,4'rimidazolidin]- 2',5'-aion. '
  8. 8. Hydantoinderivat øch salt därav enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 6,8-dikloro-2,2-dimety1-spiro-[kroman-H,U'-imidazolidin]- 2',5'-dion.
  9. 9. Hydantoinderívat och salt därav enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 5-kloro-2-metyl-spiro-Lbensofuran-3,Ä'-imidazo1idín]- 21,5'-dion.
  10. 10. Hydantoinderivat och salt därav enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoinderivatet är 6-bromo-2,2-dimetyl-spiro-[kroman-U,H'-imídazolidin]- 2',5'-aion.
  11. ll. Hydantoinderivat och salt därav enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoinderívatet är 6,7-dikloro-2-metyl-spiro-[kroman-H,U'-imidazolidin]- 2',5'-diøn.
  12. 12. Hydantoinderivat och salt därav-enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att hydantoínderivatet är .z 10 15 20 25 BO 55 454 778 43 7-kloro-2-metyl-spiro- kroman-Ä,ü'-imídazolidin -2',5'- dion.
  13. 13. Sätt att framställa ett hydantoinderívat med den all- männa formeln: o ïa-NH xl HN o Y' I: H1 X2 2 vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Y betecknar en syre- eller svavelatom, Rl och R2, som kan vara lika el- ler olika, betecknar oberoende av varandra en väteatom, en lägre alkylgrupp eller fenylgrupp, eller kan de båda bilda en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer med den kolatom med vilken de är förenade, med undantag av det fall när både Rl och R2 betecknar en väteatom samtidigt, och n betecknar ett heltal 0 eller 1, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter (A) en förening med den allmänna formeln: O a» y/\ Rl Ra vari Xl, X2, Y, Rl, R2 och n har ovan angivna betydelser, (B) en alkalimetallcyanid och (C) ammoniumkarbonat. 10 15 20 454 778 ~ 44
  14. 14. Föreningar med den allmänna formeln: vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Y betecknar en syre- eller svavelatom, R1 och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar oberoende av varandra en väteatom, en lägre alkylgrupp eller fenylgrupp, eller kan de båda bil- da en cykloalkylring med 5 eller 6 kolatomer med den kol- atom med vilken de är förenade, med undantag av det fall, när både Rl och R2 betecknar en väteatom samtidigt, och n betecknar ett heltal 0 till l, såsom aktiv komponent och ett salt därav till användning som teraoeutikum. 10 15 20 454 778 45
  15. 15. Farmaceutisk komposition för behandling av kroniska till- stånd av diabetes mellitus, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ett hydantoinderivat med den allmänna formeln: X1 HN O I Y' å Rl X2 H2 vari X1 och X2, som kan vara lika eller olika, oberoende av varandra betecknar en väteatom, en halogenatom, en läg- re alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, Y betecknar en syre- eller svavelatom, Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar oberoende av varandra en väteatom, en läg- re alkylgrupp eller fenylgrupp, eller kan de båda bilda en cykloalkylring med 5 eller 6 kolatomer med den kolatom med vilken de är förenade, med undantag av det fall, när både Rl och R2 betecknar en väteatom samtidigt, och n betecknar ett heltal 0 eller l, såsom aktiv komponent och ett salt därav och en farmaceutisk bärare.
SE8104456A 1980-07-21 1981-07-20 Hydantoinderivat, sett for framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande dem SE454778B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55098695A JPS5745185A (en) 1980-07-21 1980-07-21 Hydantoin derivative and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8104456L SE8104456L (sv) 1982-01-22
SE454778B true SE454778B (sv) 1988-05-30

Family

ID=14226632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8104456A SE454778B (sv) 1980-07-21 1981-07-20 Hydantoinderivat, sett for framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande dem

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4540704A (sv)
JP (1) JPS5745185A (sv)
BE (1) BE889698A (sv)
CA (1) CA1167447A (sv)
CH (1) CH651568A5 (sv)
DE (1) DE3128606A1 (sv)
DK (1) DK157301C (sv)
ES (1) ES504103A0 (sv)
FR (1) FR2487353B1 (sv)
GB (1) GB2080304B (sv)
IT (1) IT1194143B (sv)
NL (1) NL8103432A (sv)
PH (1) PH17460A (sv)
SE (1) SE454778B (sv)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
GB2132484B (en) * 1982-12-23 1986-07-02 Tampax Ltd Tampon applicator
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
EP0172719B1 (en) * 1984-08-20 1988-09-21 Pfizer Inc. Process for the production as asymmetric hydantoins
US5066659A (en) * 1984-10-30 1991-11-19 Pfizer Inc. Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications
ES8705871A1 (es) * 1984-12-29 1987-05-16 Kaken Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de benzofurano
JPH0772190B2 (ja) * 1985-02-26 1995-08-02 エーザイ株式会社 ヒダントイン誘導体
JPS61200991A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
US4575507A (en) * 1985-05-29 1986-03-11 Pfizer Inc. Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
US4762839A (en) * 1985-06-06 1988-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
HU206618B (en) * 1986-01-17 1992-12-28 Pfizer Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them
JPS6357588A (ja) * 1986-08-28 1988-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
DE3769066D1 (de) * 1986-08-28 1991-05-08 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Hydantoin-derivate zur behandlung von komplikationen bei diabetes.
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
US4841079A (en) * 1987-08-07 1989-06-20 Pfizer, Inc. Process for the production of asymmetric hydantoins
JP2708507B2 (ja) * 1988-04-07 1998-02-04 株式会社三和化学研究所 （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5164391A (en) * 1989-09-20 1992-11-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes and circulatory diseases
US4980357A (en) * 1990-03-01 1990-12-25 Pfizer Inc. Azolidinedione derivatives
CA2113818A1 (en) * 1991-08-28 1993-03-18 Robert C. Gadwood Spirocyclic benzopyran imidazolines
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6539336B1 (en) * 1996-12-12 2003-03-25 Phatrat Technologies, Inc. Sport monitoring system for determining airtime, speed, power absorbed and other factors such as drop distance
US7386401B2 (en) * 1994-11-21 2008-06-10 Phatrat Technology, Llc Helmet that reports impact information, and associated methods
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
NZ525021A (en) * 1997-04-15 2004-05-28 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
US6077849A (en) * 1998-04-02 2000-06-20 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU754989B2 (en) * 1998-11-16 2002-11-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. A therapeutic agent for intractable vasculitis
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
SK6092003A3 (en) 2000-11-30 2004-07-07 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
WO2010065024A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
DK2406240T3 (en) 2009-03-13 2016-02-01 Vitae Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF BETA-secretase
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
WO2012088525A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
US9290477B2 (en) 2012-09-28 2016-03-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-secretase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US418729A (en) * 1890-01-07 Cultivator
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4147795A (en) * 1977-02-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4176185A (en) * 1979-01-22 1979-11-27 Pfizer Inc. Spiro-quinolylhydantoins
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
FR2455046A1 (fr) * 1979-04-25 1980-11-21 Science Union & Cie Nouvelles hydantoines, leur procede de preparation et leur emploi comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
US4874869A (en) 1989-10-17
DE3128606A1 (de) 1982-05-13
GB2080304A (en) 1982-02-03
IT1194143B (it) 1988-09-14
JPS5745185A (en) 1982-03-13
JPS6332793B2 (sv) 1988-07-01
FR2487353A1 (fr) 1982-01-29
IT8123026A0 (it) 1981-07-20
ES8205398A1 (es) 1982-06-01
DK157301B (da) 1989-12-04
DK323281A (da) 1982-02-26
US4780472A (en) 1988-10-25
US4540704A (en) 1985-09-10
SE8104456L (sv) 1982-01-22
DK157301C (da) 1990-05-07
NL8103432A (nl) 1982-02-16
PH17460A (en) 1984-08-29
CH651568A5 (de) 1985-09-30
CA1167447A (en) 1984-05-15
BE889698A (fr) 1982-01-22
GB2080304B (en) 1984-02-01
FR2487353B1 (fr) 1986-03-07
ES504103A0 (es) 1982-06-01
DE3128606C2 (sv) 1992-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE454778B (sv) Hydantoinderivat, sett for framstellning derav och farmaceutisk komposition innehallande dem
US4904797A (en) Process of preparing cycloalkano(1,2-B)indole-sulphonamides
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
CA1088073A (en) Hydantoin therapeutic agents
US5124350A (en) Leukotriene b4 antagonists
EP0187387B1 (en) Benzofuran derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPH06506467A (ja) 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター
EP0222576A2 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
CS208129B2 (en) Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions
JP3036853B2 (ja) 炎症性腸疾患治療に有用な化合物
DK157545B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
WO1992014719A1 (en) Thiazolidine-2,4-dione derivative, salt thereof, and production of the same
US4988820A (en) Cycloalkano(1,2-B) indole-sulponamides
CA2241893A1 (en) 2-amino-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives having antiviral activity
US4209527A (en) Benzimidazolone derivatives
AU653444B2 (en) Thiadiazinone
CN111620816A (zh) 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN111592558B (zh) 具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物
JPH069392A (ja) 免疫調節剤
EP0261674B1 (en) A cyclohexanedione derivative and a process for producing the same
FR2541276A1 (fr) Derives du dithiolane, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives
EP0092386B1 (en) Hydantoin therapeutic agents
CA2004643A1 (fr) Derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0451527B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8104456-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8104456-2

Format of ref document f/p: F