NL8103432A

NL8103432A - Hydantoinederivaten, werkwijze ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze hydantoinederivaten bevatten.

Info

Publication number: NL8103432A
Application number: NL8103432A
Authority: NL
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-20
Publication date: 1982-02-16
Also published as: GB2080304A; SE454778B; IT1194143B; ES504103A0; ES8205398A1; CA1167447A; GB2080304B; US4780472A; BE889698A; DK323281A; DE3128606A1; IT8123026A0; DE3128606C2; JPS5745185A; PH17460A; SE8104456L; US4540704A; CH651568A5; DK157301C; JPS6332793B2

Description

% -/' * / '» N.0. 30.318 -1-

Hydantolnederivaten, werkwijze ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze hydantoInederivaten bevatten._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe hydantolne-derivaten met uitstekende activiteiten als geneesmiddel en eén werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede geneesmiddelen, die de nieuwe hydantolne-derivaten bevatten. Meer in het bijzonder heeft de uit-5 vinding betrekking op de hydantoInederivaten met de algemene formule 1, waarin en Xg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, Y een zuurstofatoom of een zwavelatoom 10 voorstelt, en Rg, die gelijk of verschillend kunnen .zijn, onafhankelijk een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of fenylgroep of beide een ring met koolstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, kunnen vormen, met uitsluiting van het geval waarin zowel R^ als Rg tegelijk een waterstofatoom voorstellen, 15 en n het getal 0_of 1 betekent, alsmede zouten daarvan, ^ *.

werkwijze voor de bereiding ervan en geneesmiddelen, die deze v.er-bindingen bevatten.

In de algemene formule 1 stellen alkyl- of alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, zoals uiteengezet in de definities 20 van X^, Xg, R^ en Rg een alkylgroep voor met rechte of vertakte keten, die 1-6 koolstofatomen bevat, bijvoorbeeld een alkylgroep zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, n-pentyl, isoamyl, n-hexyl of dergelijke, of een alkoxygroep op basis van een dergelijke alkylgroep. Het halogeenatoom^ zoals uit-25 eengezet in de definitie van X^ en Xg betekent in de praktijk chloor, broom, jood of fluor. De ring zoals uiteengezet in de definitie van R.j en Rg, die gevormd wordt door deze beide en daarmee gecombineerde koolstofatomen betekent in de praktijk bijvoorbeeld een groep zoals cyclobutyl, eyclopentyl, cyclohexyl of dergelijke.

30 In de onderhavige uitvinding betekenen zouten farmaceutisch aan vaardbare zouten en in de praktijk de zouten van een kation zoals natrium, kalium, calcium, magnesium of dergelijke.

Aangenomen wordt, dat een verbinding volgens de uitvinding kan bestaan in de vorm van twee stereolsomeren en de respectievelijke op-35 tische isomeren ervan, aangezien de verbinding één of twee asymmetrische koolstofatomen in de. struktuur bevat. De onderhavige uitvinding omvat vanzelfsprekend elk van deze isomeren.

8103432

A * S

-2-

De hydantoïnederivaten verschaft door de onderhavige uitvinding zijn alle nieuwe verbindingen, die niet 'in de literatuur zijn vermeld en die uitstekende effekten hebben bij de behandeling en het voorkomen van de verschillende chronische symptomen, die met dia-5 betes mellitus gepaard gaan, dat wil zeggen de complicaties van diabetes mellitus, bijvoorbeeld het diabetische katarakt, de diabeti-sche neuropaths, de stoornissen in de kleine bloedvaten zoals diabetische nefrose en dergelijke, de diabetische retinopathie en verschillende stoornissen van de arteriosclerotisdie bloedvaten afkomstig 10 van diabetes mellitus.

Tot dusverre zijn een aantal aitidiabetische geneesmiddelen in de handel verkrijgbaar, zoals die op basis van sulfoniumura, , mesoxa-laten, guanidinederivaten of dergelijke. Deze zijn echter geen duidelijk omschreven geneesmiddel voor de behandeling van diabetes melli-15 tus, maar een symptomatisch geneesmiddel voor hyperglycemie.

Het is in feite in het bijzonder niet te veel gezegd, dat er weinig geneesmiddelen zijn voor de behandeling van verschillende chronische symptomen en complicaties, die diabetes, mellitus vergezellen, bijvoorbeeld het diabetische katarakt, de diabetische neuro-20 pathie, de diabetische retinopathie en dergelijke, en dat er geen effektieve methode is voor de behandeling daarvan. Er is in het bijzonder in wezen geen medische behandeling voor het katarakt, dat een witte troebeling is van de kristallijne lens.

Er is derhalve een aantal studies gedaan over effektieve ge-25 neesmiddelen voor dergelijke niet te genezen ziekten gedurende lange tijdsperioden, maar tot dusverre is men niet geslaagd.

Eén van de aspekten van dergelijke onderzoekingen was gericht op het onderzoek van de aldose reductase remmer. In "Science", 182, (1973)» 1146-8, vermelden J.H. Kinoshita c.s. hun theorie dat bij 30 een patiënt lijdend aan diabetes mellitus, de activiteit van de aldose reductase in de kristallijne lens in de ogen toeneemt, de suikers zoals glucose en dergelijke daarin worden ingevoerd en de suikers door enzym worden gereduceerd, om omgezet te worden in polyolen zoals sorbitol en dergelijke, resulterend in de accumulatie van dit 35 polyol, dat in hoofdzaak de stromastoornis van de kristallijne lens, enz. veroorzaakt. Sinds die tijd zijn onderzoekingen over de aldose reductase remmer gebaseerd op de theorie van J.H. Kinoshita op grote schaal uitgevoerd.

Zo heeftReinhard Sarges gevonden, dat in het bijzonder hydanto-40 inederivaten een funktie hebben bij de aldose reductase remming (ter 8103432 % ♦ A * -3- inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 53653/78) enz. en onder deze derivaten is d-6-fluorspiro-rchroman-4,4,_iffiidazolidine]-21,5'-dion (algemene naam "Sorbinil") voorgesteld.

Aanvraagsters hebben zich gedurende een lange tijdsperiode bezig 5 gehouden met het onderzoek van talrijke verschillende verbindingen met het doel een geneesmiddel te onderzoeken en te ontwikkelen voor dergelijke niet te genezen ziekten, dat wil zeggen verschillende chronische symptomen en complicaties die de diabetes mellitus vergezellen. Niettegenstaande grote moeilijkheden werd tenslotte gevonden 10 dat hydantoinederivaten voorgesteld door de algemene formule 1, waarin X.j en Xg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, Y een zuurstofatoom of een zwa-15 velatoom voorstelt, en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk, van elkaar een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen of tezamen met het koolstofatoom waaraan zij zijn gebonden een ring vormen, onder uitsluiting van het geval waarbij zowel R^ als Rg tegelijkertijd 20 een waterstofatoom voorstellen, en n 0 of 1 voorstelt, zeer werkzaam zijn bij de behandeling van dergelijkeciet te genezen ziekten.

De groep verbindingen verschaft door de onderhavige uitvinding vertoont niet alleen een sterke aldose reductase remmingsactiviteit maar,Terrassenderwijze een sterke funktie in vivo, die vermeldens-25 waard is. Bovendien is de toxiciteit van de groep verbindingen verschaft door de onderhavige uitvinding uiterst zwak en ook andere funkties, zoals de centrale funktie en dergelijke, zijn uiterst zwak. Bit betekent dat een uiterst lage dosering klinisch aanvaardbaar is en zeer belangrijk is met het oog op het feit, dat de conti-. 50 nue toediening noodzakelijkerwijze vereist is voor de behandeling van het diabetische katarakt, de diabetische neuropathie, de diabe-tische retinopathie, de stoornissen in de fijne bloedvaten zoals de diabetische nefrose en dergelijke, almede de complicaties, zoals verschillende arteriosclerotisêhe bloedvatstooroissen afkomstig van 35 diabetes mellitus, die alle voor de uitvinding indikatief zijn.

Be verbindingen volgens de uitvinding zijn uiterst waardevolle verbindingen, omdat er in wezen op dit moment geen geneesmiddel is voor dergelijke niet te genezen ziekten.

Het is derhalve een oogmerk van de uitvinding nieuwe verbindin-40 gen te verschaffen, die werkzaam zijn bij chronische symptomen en 8103432 * -4-

V

, * * complicaties die diabetes mellitus vergezellen, bijvoorbeeld het dia-betische katarakt, de. diabetische neuropathie, de diabetische reti-nopatüe, de stoornissen van fijne bloedvaten zoals de diabetische nefrose en dergelijke en verschillende arteriosclerotische bloedvat-5 stoornissen afkomstig van diabetes mellitus.

Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor de bereiding van een nieuwe verbinding, die werkzaam is bij verschillende chronische symptomen en complicaties, die diabetes mellitus vergezellen, bijvoorbeeld het diabeti-10 sche katarakt, de diabetische neuropathie, de stoornissen in de fijne bloedvaten zoals de diabetische nefrose en dergelijke, verschillende arteriosclerotische bloedvatstoornissen veroorzaakt door diabetes mellitus en de diabetische retinopathie.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens verschil-15 lende werkwijzen bereid worden. Een gebruikelijke werkwijze is bijvoorbeeld als volgt: de verbinding volgens de onderhavige uitvinding wordt bereid door condensatie van^%rie bestanddelen (l) een verbinding voorgesteld door de formule 2, waarin ', Xg, , Eg» ^ en n &e hier-20 voor vermelde betekenissen bezitten, (2) een alkalimetaalcyanide zoals natriumcyanide en kaliumcyanide en (3) ammoniumcarbonaat.

Tot voorbeelden van voorkeurs-oplosmiddelen,die bij de reactie van de onderhavige uitvinding gebruikt worden, behoren alkanoylami-den met een klein aantal koolstofatomen zoals acetylamide, met water 25 mengbare alkanolen zoals methanol, ethanol en propanol en cyclische ethers zoals dioxan en tetrahydrofuran, ethyleenglycolen met een laag molecuulgewicht zoals ethyleenglycol en trimethyleenglycol en Ν,Ν-dialkylamiden zoals Ν,Ν-dimethylformamide en N,N-diëthylformami-de, enz.

30 Hoewel de reactie volgens de uitvinding afhangt van het uit- gangsprodukt voorgesteld door formule 2, wordt de reactie uitgevoerd bij de voorkeurstemperatuur van 50 - 150°C gedurende een tijdsperiode van ongeveer 4 uren tot ongeveer 4 dagen.

Bij de reactie volgens de uitvinding is de verhouding van de 35 hoeveelheid van de uitgangsprodukten (1), (2) en (3) bij voorkeur zodanig, dat het alkalimetaalcyanide (2) en het ammoniumcarbonaat (3) gebruikt worden in een ten minste geringe overmaat ten opzichte van de verbinding (l). Ha voltooiing van de reactie wordt het pro-dukt met formule 1 volgens de onderhavige uitvinding geïsoleerd in 40 een vorm van een gemakkelijk winbaar precipitaat volgens een gebrui- 81 0 3 4 3 2 * « » -5- kelijke methode, bijvoorbeeld door het reactiemengsel eerst met water te verdunnen, en de verkregen water bevattende oplossing tot omgevingstemperatuur te koelen en daarna aan te zuren.

Wanneer het produkt met formule 1 een 2-mono-gesubstitueerd de-5 rivaat is, wordt verondersteld dat twee stereoïsomeren gevormd worden gebaseerd op de twee aanwezige asymmetrische koolstofatomen.

Echter wordt volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding één van de isomeren in hoofdzaak voortgebracht. Dit isomeer heeft hogere activiteiten, zoals de remming van de sorbitolaccumulatie zo-10 als later beschreven, dan het andere isomeer, dat in een zeer geringe hoeveelheid wordt voortgebracht. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan daarom worden aangeduid als een werkwijze, die zeer de voorkeur verdient.

Bij deze werkwijze kan het uitgangsprodukt met de algemene for-15 mule 2 volgens verschillende methoden bereid worden. De produkten bereid volgens elk van deze werkwijzen kunnen vanzelfsprekend bij de uitvinding gebruikt worden.

Bijvoorbeeld kan de verbinding 6-fluor-2-methyl-4-ehromanon met de formule 2, waarin X^ = H, Xg = 6-E, = H, Rg = CH^, n = 1 en 20 Y = 0, bereid worden door condensatie van p-fluorfenol met croton-zuur bij aanwezigheid van polyfosforzuur voor het vormen van een gesloten ring. De verbinding 6-chloor-2-spiro-cyclohexaan-4-chromanon met de formule 2, waarin X^ = H, Xg = 6-C1, n = 1 en T = 0, en en Rg beide een cyclohexaanring vormen, kan bereid worden door conden-25 satie van 2-hydroxy-5-chlooracetofenon met cyclohexanon bij aanwezigheid van pyrrolidine en dergelijke voor het vormen van een gesloten ring.

De verbinding 5-ckloor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon met de formule 2, waarin X^ =? H, X^ = 5-C1, n = 0, I = 0 en = Eg = CH^, 50 wordt bijvoorbeeld bereid volgens de reactievergelijking met fig. 1.

De verbinding 5-chloor-2-methyl-3-benzofuranon met de formule 2, waarin X^ = H, Xg = 5-C1* n = 0, Y = 0, E^ = H en = CH^ wordt bereid volgens een soortgelijke methode als hiervoor beschreven bij de bereiding van 5-chloor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon, bijvoorbeeld 35 volgens de reactievergelijking met fig. 2.

De verbinding 6-chloor-2-methyl-4-thiochromanon met de algemene formule 2, waarin X^ = Ξ, ~ 6-C1, n = 1, Y=S, R^ = I en R^ = CH^ wordt bereid door condensatie van p-chloorthiofenol met croton-zuur bij aanwezigheid van polyfosforzuur voor het vormen van een ge-40 sloten ring.

8103432 -6- ·

- V - V

De verbinding 6-chloor-2-fenyl-4-chromanon met de formule 2, waarin = H, Xg = 6-C1, n = 1, Y = 0, = H en Rg = fenyl wordt bijvoorbeeld bereid volgens de reactievergelijking met fig. 3·

Yoorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn: 5 6-fluor-2-meth.yl-spiro[ehroman-4>4,-iroiclazolidine]“2, >5'-cLion, •6-chloor-2-methyl-spiro[chroman-4,4 '-imidazolidine]-2’, 5'-dion 6-chloor-2,2-dimethyl-spiro[chroman-4»41-imidazolidine]-2',5'-dion 6-f luor-212-dimethyl-spiro [ chroman-4 > 4' -imi dazo lidine ]-2 ', 51 -dion 5-chloor-2.2-dimethyl-spiro[benzofuran-3,4'-imidazolidine]-2 ’, 5' -10 dion 5-f luor-2,2-dimethyl-spiro[benzofuran-3,4'-imidazolidine]-2',5'-dion 5-chloor-2-methyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidine]-2',5’-dion 5- fluor-2-methyl-spiro-[benzofuran-3> 4'-imidazolidine]-2',5'-dion 15 é-methyl-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4>4'-imidazolidine]-2',5'-dion 6- methoxy-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4 > 4'-imidazolidine]-2', 5' -dion 6,8-dichloor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',51-. dion 20 é-broom-2,2-dimethyl-spiro-[ chroman-4,4'-imidazolidine]-2*,51-dion 6-fluor-2,2-diëthyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2*,51-dion 6-chloor-2-ethyl-spiro-[chroman-4,41-imidazolidine]-21,51-dion 6-chloor-2-n-propyl-spiro-[chroman-4 > 4 *-imldazolidine]-2',5'-dion 6-fluor-2-ethyl-spiro-[chroman-4,41-imidazolidine]-21,5'-dion 25 6-fluor-2-n-propyl-spiro-[chroman-4,41-imidazolidine]-2', 5'-dion 6-chloor-2-isobutyl-spiro-[chroman-4>4,-iniidazolidine]-2',5'-dion 6-chloor-2-isopröpyl-spiro-[chroman-4»41-imidazolidine]-2', 5'-dion 6-chloor-2-n-butyl-spiro-[chroman-4,4 *-imidazolidine]-21,5'-dion 6-methoxy-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2*,5'-dion 30 7-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5‘-dion 6-methyl-2-methyl-spiro-[chrbman-4,4,-inii<iazolidine]-2',5'-dion 6,7-dichloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-21,5'-dion 2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5‘-dion 2-methyl-spiro-[chroman-4>4'-imidazolidine]-2',5'-dion 35 2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dion 6-chloor-2-fenyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-21,5'-dion 6-fluor-2-methyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidine]-21,5'-dion 6-fluor-2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dion 40 6-chloor-2-methyl-spiro-[thiochroman-4,4'-illliclazolidine]-2, ,5 '-dion 8103432 -7- * 6-chloor-2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,41-imidazolidine]-2', 51 -dio η 6-fluor-2,2-diëthyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidine]-2 ', 5' -dion 5 6,8-dichloor-2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4’-imidazolidine]-2’,51-dion 6-fluor-2-n-pentyl-spiro-[chroman-4j4'-iiaidazolidine]-21,5'-dion 6-chloor-2-n-hexyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2’ ,5'-dion cyclohexaan<spiro-2>-6-methyl-spir o-[ chr oman-4,4 *-inii dazo li dine ]-10 2',5*-dion cyclohexaan<spiro-2>-6-chloor-spiro-[ehroman-4,4 *-imidazolidine]-2 *,5 *-dion cyclopentaan<spiro-2>-6-chloor-spiro-[chroman-4,41-imidazoli dine]-2·,5‘-dion 15 eyclopentaan<spiro-2)>-6-methoxy-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dion en cyclopentaan<spiro-2^*-6-methyl-spiro-[ ehroman-4,41-imidazolidine]-2',5-dion.

Be verbindingen verschaft door de onderhavige uitvinding zijn 20 geschikt voor de behandeling en het voorkomen van verschillende chronische symptomen, die niet te genezen ziekten van diabetes mellitus en diabetische complicaties daarvan vergezellen, zoals bijvoorbeeld diabetisch katarakt, diabetische neuropathie, diabetische retinopa-thie, verschillende arteriosclerotische bloedvatstoornissen veroor-25 zaakt door diabetes mellitus en fijne bloedvatstoornissen zoals diabetische nefritis enz., en derhalve heeft de onderhavige uitvinding grote waarde. Be effekten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding zullen meer gedetailleerd worden toegelicht.

Zoals blijkt uit experiment 1, hierna vermeld, geven de verbin-50 dingen volgens de uitvinding een tamelijk sterke reduktie en remming van sorbitolaccumulatie in de lens en de heupzenuw van de diabetische rat. Als controleverbinding werd de verbinding 6-fluor-spiro-[chroman-4, 4,-imidazolidine]-2‘,5*-dion, zoals beschreven in de ter inza-• . ge gelegde Japanse octrooiaanvrage 53653/78 gekozen. Zoals aange-55 toond in de volgende experimenten hebben de verbindingen volgens de uitvinding een duidelijk beter effekt op de remming van sorbitolaccumulatie in vergelijking met de controleverbinding. Zoals aangegeven in de volgende tabel A vertonen 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'“ifflidazolidine]-2‘,5*-dion en 6-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-40 4>4,-imidazolidine]-2’,5’-dion een beter effekt op de remming van 81 0 3 4 3 2

V

6 -8-

fc V

sorbitolaccumulatie, tot een mate van ongeveer 2-10 maal, in vergelijking met de controleverbinding. In detail worden de verbindingen volgens de onderhavige -uitvinding beschouwd als intensief te werken op het zenuwsysteem, aangezien de verbindingen volgens de 5 uitvinding een veel betere remming van sorbitolaccumulatie vertonen in onder andere de heupzenuw. Dit is bijzonder voordelig voor de neuropathie, die één van de niet te genezen complicaties van diabetes mellitus is.

Het veel betere effekt van de verbinding volgens de uitvinding 10 op de remming van sorbitolaccumulatie betekent dat het effekt bereikt wordt zelfs met een kleine dosering. Dit is een zeer belangrijke zaak» omdat de continue toediening verplicht is voor de behandeling van niet te genezen chronische complicaties van diabetes mellitus, zoals het diabetische katarakt, de diabetische neuropathie en 15 dergelijke.

Dit is op soortgelijke wijze het geval met het later te beschrijven experiment 2 met betrekking tot de kataraktvorming bij galacto-semische ratten. De verbindingen volgens de uitvinding vertragen op opmerkelijke wijze de vorming van katarakt bij galactosemische rat-20 ten en verminderen of remmen aanzienlijk de accumulatie van galacti-tol in de lens en de heupzenuw. Zoals uit experiment 2 blijkt vertonen de verbindingen volgens de uitvinding een zeer laag percentage bij het optreden van het katarakt en een betere remming van galac-titol-accumulatie van meer dan vijf maal'die-van de_controleverbin-25 ding.: ’ · ',

Zoals uit het later beschreven voorbeeld III blijkt, vertonen de verbindingen volgens de uitvinding ook een veel betere remming van aldose-reductase.

Bovendien werd gevonden, dat de verbindingen verschaft door de 30 onderhavige uitvinding een relatief zwakke anti-metrazolwerking hebben, dat één van de aanwijzingen van de werking op het centrale zenuwstelsel is, in vergelijking met de controleverbinding. Derhalve hebben de verbindingen zeer grote klinische verdiensten vanwege weinig neveneffekten, tengevolge van een zwakkere werking op het centra-35 le zenuwstelsel.

" Zoals hiervoor beschreven is een continue toediening gedurende een lange tijdsperiode vereist afhankelijk van de ziekte-eigenschap-pen. Derhalve hebben de verbindingen volgens de uitvinding in dit opzicht eveneens een grote waarde.

40 De uitstekende farmacologische werking van de verbindingen vol- 8103432 -Si- gens de uitvinding wordt praktisch toegelicht door de volgende experimenten met betrekking tot een typische verbindingen van de onderhavige uitvinding.

Experiment 1.

5 Bepaling van het vermogen sorbitol-accumulatie in de lens en de heupzenuw van met streptozotocine geïnduceerde diabetische ratten te verminderen of te -remmen.

Be verbindingen vermeld in de tabellen A en B werden onderzocht op het vermogen de accumulatie van sorbitol in de lens en de heupze-10 nuw van met streptozotocine opgewekte diabetische ratten te verminderen of te remmen volgens de methode van M.J. Peterson c.s., [Metabolism, 28, nr. 4, Suppl.1 (april), (1979)j 456 - 461]. Als controle werd é-fluor-spiro-^hroman^^’-iEÜdazolidine]^' ,5’-dion, de verbinding beschreven in de hiervoor vermelde ter inzage gelegde Ja-15 panse octrooiaanvrage 53653/78 gekozen. Bij dit experiment werd de hoeveelheid sorbitolaccumulatie in de lens en de heupzenuw van de rat 28 uren na de opwekking van diabetes gemeten.

Be verbindingen vermeld in de tabellen A en B werden oraal toegediend bij de in de tabellen aangegeven doseringsniveau's, 4» 8 en 20 25 uren na de toediening van het streptozotocine. Babel A laat de experimenten zien uitgevoerd bij doseringsniveau's van 0,2 mg/kg, 1 mg/kg en 5 mg/kg en tabel B laat het experiment zien uitgevoerd bij een doseringsniveau van 10 mg/kg. Be resultaten zijn in de tabellen A en B vermeld, uitgedrukt in het remmingspercentage van sor-25 bitol-accumulatie veroorzaakt door de proefverbindingen in vergelijking met het geval, dat geen verbinding werd toegediend.

Onder de verbindingen in de tabellen A en B stellen de verbindingen 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4f-iniiöLazolidine]-2' ,5’-dion en 6-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-iEi<3-azolidine]-2' ,5'-30 dion de respectievelijke verbindingen voor, die in hoofdzaak worden voortgebracht in de later beschreven voorbeelden I en II, welke verbindingen gekristalliseerde produkten zijn met een smeltpunt van 253 - 235°C respectievelijk 283 - 285°C.

(zie de tabellen A en B).

35 Experiment 2.

Het effekt op kat araktvorming in galaotosemische ratten.

Onder gebruikmaking van vier weken oude mannelijke Sprague-Bawley-ratten onder het voederen van een dieet, dat J0% galactose bevatte, werden de controleverbinding é-fluor-spiro-[chroman-4,4'-40 imidazolidine]-2',5'-dion en de verbinding volgens de uitvinding 6- 8103452

V C

% -10- chloor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2', 5'-dlon oraal één maal per dag toegediend "bij doseringsniveau' s van respectievelijk 1 mg/kg, 5 mg/kg en 25 mg/kg. Op de zestiende dag van het onderzoek (24 uren na de laatste toediening) werden lenticulaire· 5 troebelingen waargenomen en werden de lens en de heupzenuw verwijderd om het gehalte koolhydraten vast te stellen.

Resultaten.

(1) Remmingseffekt op kataraktvorming.

De resultaten zijn aangegeven in fig. 1 en tabel C.

10 Fig. 1 laat de remmingseffekten zien van de controleverbinding en de verbinding volgens de uitvinding op kataraktvorming bij galac-tosemische ratten. De abscis in fig. 1 geeft het aantal dagen aan vanaf het begin van de voeding van het 30% galactosedieet en de ordinaat. geeft de versohijningspercentages van het katarakt aan.

15 In fig. 1 stellen de volgende merktekens de respectievelijke gevallen voor: © : de galactosecontrole, waarbij geen verbinding wordt toege diend, 0 : ontvingen de controleverbinding in een hoeveelheid van 20 1 mg/kg A : ontvingen de controleverbinding in een hoeveelheid van 5 mg/kg, 0 : ontvingen de verbinding volgens de uitvinding in een hoe veelheid van 1 mg/kg.

25 Zoals duidelijk blijkt, uit fig. 1 werden lenticulaire troebe lingen waargenomen bij galactosecontroleproeven op de derde dag van het onderzoek, terwijl het vertragende of remmende effekt van de verschijning van het katarakt werd waargenomen bij de toediening van de groep geneesmiddelen. Wanneer de dosering groter is dan het 30 trajekt voorgesteld in fig. 1 , dat wil zeggen 25 mg/kg voor de controleverbinding en 5 mg/kg, 25 mg/kg voor de verbinding volgens de onderhavige uitvinding werden geen lenticulaire troebelingen waargenomen zelfs op de zestiende dag van het onderzoek. '

Tabel C laat de resultaten zien van de visuele waarneming van 35 lenticulaire troebelingen op de zestiende dag van het onderzoek. In tabel C stelt een symbool - het geval voor van geen troebeling en +, ++, +++ laten respectievelijk de graad van troebeling zien.

(zie tabel C).

Het is uit fig. 1 en tabel C duidelijk, dat de verbinding vol-40 gens de onderhavige uitvinding beter is dan de controleverbinding.

8103432 V / -11- (2) Het remminggeffekt op de galactitol-accumulatie in de lens en de heupzenw.

Resultaten zijn in tabel I) vermeld.

(zie tabel D).

5 Zoals duidelijk is uit tabel D is de verbinding volgens de on derhavige uitvinding aanzienlijk beter dan de controleverbinding met betrekking tot de remming van galactitol-accumulatie. Onder andere is het remmingseffekt van de verbinding van de onderhavige uitvinding op de galactitol-accumulatie in de heupzenuw heter dan die van 10 de controleverbinding in een mate van vijf maal of meer.

Experiment 5.

Remmingseffekt op de aldose-reduotaae.

Aldose-reductase werd bereid volgens de methode van Hayman c.s.

[S. Hayman en E.K. Einoshita; Journal of Biological Chemistry, 240.

15 (1965), 877] en de remmingsactiviteit op de aldose-reductase werd bepaald volgens de methode van Gabbay c.s., [K.H. Gabbay en J.H.

Einoshita, Method in Enzymology, 41 (1975), 159]·

Tabel E laat de resultaten zien. In tabel 1 stelt de con- 50 centratie voor van de 5®% remming op de aldose-reductase.

20 (zie tabel E). *

Wanneer de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding gebruikt worden als geneesmiddelen voor de behandeling van en het voorkomen van de verschillende chronische symptomen, die diabetes melli-tus vergezellen, dat wil zeggen de complicaties van diabetes melli-25 tus, bijvoorbeeld het diabetische katarakt, de diabetische neuropathie, de fijne bloedvatstoornissen, zoals de diabetische nefrose en dergelijke, de diabetische retinopathie en verschillende arterio-sclerotische bloedvatstoornissen veroorzaakt door diabetes mellitus, worden zij oraal, parenteraal of topicaal toegediend. Hoewel de toe-30 dieningsdoseringen van deze verbindingen gevarieerd worden afhankelijk van de ziektesymptomen, kunnen doseringen van ongeveer 0,1 tot ongeveer 30° mg, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 100 mg per «r dag in het algemeen aan een volwassen patiënt worden toegediend.

In geval van formulering van de verbindingen volgens de onder-35 havige uitvinding, kunnen de verbindingen in verschillende formule-ringstypen bereid worden, zoals tabletten, granules, poeders, capsules, injektiepreparaten, suppositoria en dergelijke volgens gebruikelijke methoden, die op het technische gebied van de formulering worden toegepast.

40 In het geval namelijk van de bereiding van een vast type orale 81 0 3 4 32 -12- formulering, wordt de formulering bereid door aan de werkzame verbinding, versnijdingsmiddelen en indien noodzakelijk bindmiddelen, desintegratiemiddelen, smeermiddelen,kleurstoffen, geur- en smaak-correctiemiddelen toe te voegen en tot tabletten, beklede tabletten, 5 granules, poeders, capsules en dergelijke volgens een gebruikelijke wijze te vormen.

Tot voorbeelden van versnijdingsmiddelen, die kunnen worden toegepast, behoren lactose, maïszetmeel, witte suiker, glucose, sorbitol, kristallijne cellulose en dergelijke.

10 Als bindmiddelen kunnen polyvinylalcohol, polyvinylether, ethyl- cellulose, methylcellulose, arabische gom, tragantgom, gelatine, schellak, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylzetmeel, polyvinyl-pyrroïidon, witte suiker, sorbitol en dergelijke vermeld worden.

Tot desintegratiemiddelen behoren zetmeel, agar-agar, gelatine-15 poeder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natriumwaterstof-carbonaat, calciumsuccinaat, dextrine, pectine en dergelijke.

Tot voorbeelden van smeermiddelen behoren magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide, hardende plantaardige olie en dergelijke.

20 Als kleurstof kunnen die produkten vermeld worden, die aanvaard baar zijn om een aan geneesmiddel toe te voegen.

Tot smaak- en geurcorrectiemiddelen behoren cacaopoeder, mentol, aromatische poeder, pepermuntolie, borneol, kaneelpoeder en dergelijke.

25 Deze tabletten en granules kunnen vanzelfsprekend op geschikte wijze desgewenst bekleed worden door middel van een suikerbekleding, een gelatinebekleding en dergelijke.

Yoorbe'eld I.

6-Pluor-2-methyl-snlro-r chroman-4.4t-imidazolidinel-21,^'-dion. 30 (O Synthese van 6-fluor-2-methyl-4-chromanon.

11,2 g (O;, 1 mol) para-fluorfenol en 17,2 g (0,2 mol) crotonzuur werden in 100 ml polyfosforzuur opgelost en de oplossing werd onder krachtig roeren 8 uren bij 120°C omgezet. Na koeling werd de reactie-oplossing in 450 ml van een met ijs gekoelde 2N natriumhydroxide-op-35 lossing gegoten en het mengsel werd met 500 ml chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met een 2N natriumhydroxide-oplossing en met water gewassen, gevolgd door drogen boven magnesiumsulfaat.

Het oplosmiddel werd gedestilleerd en het residu werd uit n-hexaan in de ongeveer tienvoudige hoeveelheid herkristalliseerd. Op deze 40 wijze werden 5)8 g (opbrengst: 32%) 6-fluor-2-methyl~4-chromanon ver- 8103432 * -13- kregen. Smeltpunt: 68 - 69°C.

(2) Synthese van 6-fluor-2-methyl-sniro-rchroman-^.^'-imiAazolidlnel-2*,5'-άΐοη.

Aan een autoclaaf van 300 ml wenden 10,8 g (0,06 mol) 6-fluor-5 2-methyl-4-chromanon, bereid volgens de werkwijze zoals beschreven in paragraaf (1), 120 g aceetamide, 11,7 g (0,18 mol) kaliumcyanide en 37»4 g (0,39 mol) ammoniumcarbonaat toegevoegd. De inhoud van de autoclaaf werd 24 uren onder verwarming tot 70°C omgezet. Na voltooiing van de reactie werd de reactie-oplossing opgelost in 600 ml 10 water en met zoutzuur aangezuurd. Afgezette kristallijne massa werd door filtratie gewonnen en opgelost in 600 ml van een 2N oplossing van natriumhydroxide in water. Actieve kool werd aan het mengsel toegevoegd. De actieve kool werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd met zoutzuur aangezuurd. Afgezet kristallijn produkt 15 werd door filtratie verwijderd, met water gewassen, gedroogd en daarna uit ethanol herkristalliseerd. Op deze wijze werden 5,8 g (opbrengst: 39%) 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,41-imidazolidine]- 2,,5,-cLion met het volgende smeltpunt en de volgende element air analyse verkregen: 20 smeltpunt: 233 - 235°C·

Element air analyse voor C^H-j-jENgO^

C H_ N

berekend (%) 57,60 4,43 11,20 gevonden (%) 57,53 4,44 11,21.

25 Toorts werd uit de moederloog van de herkristallisatie een kris tallijn produkt verkregen met een smeltpunt van 230 - 232°C, dat één van de diastereomeren van de hiervoor genoemde verbinding is.

De verhouding van het hiervoor beschreven kristallijne produkt tot het laatstgenoemde kristallijne produkt was 10 : 1. Gevonden 30 werd dat, ónder deze diastereomeren, het diastereomeer, dat het smeltpunt heeft van 233 - 235°C en in overheersende hoeveelheid is voortgebracht, grotere activiteiten heeft zoals de remming van sor-bitolaccumulatie, die 3-5 maal zo groot is als vergeleken met het andere diastereomeer, dat het smeltpunt van 230 - 232°C heeft.

35 Aangezien het eerstgenoemde kristallijne é-fluor-2-methyl-spiro- Γchroman-4,4T-imidazolidine]-2',5'-dion (smeltpunt: 233 - 235°C) een ' produkt is van het dl-type, werd dit produkt onderworpen aan de optische splitsing volgens de volgende methode.

(1) Een water bevattende chinine-methohydroxide-oplossing werd be-40 reid uit chinine volgens de werkwijze zoals beschreven in R.T. Major, 8103432 * V, « -14", J. Pinkelstein, J.A.C.S., 63 (1941), 1368. Aan 0,02 mol van de oplossing werden 120 ml methanoloplossing toegevoegd, die 4,7 S (0,02 mol) dl-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-iniidazolidine]-2',5,-dion bevat. Het verkregen mengsel werd onder verminderde druk 5 gedroogd. Het residu werd in 100 ml ethanol opgelost. De oplossing werd geconcentreerd tot een volume van 35 nil en de geconcentreerde oplossing werd bewaard. De afgezette kristallijne massa werd door filtratie gewonnen en werd nog eens uit ethanol herkristalliseerd.

Op deze wijze werden 2,4 g kristallijn N-methyl-chinium-d-6-fluor-2-10 methyl-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidine]-21,5'-dion-zout verkregen. Smeltpunt: 216 - 217°G.

Mj° = +37,6° .

Elementairanalyse voor ^12^10^2^3

C Η N

15 berekend (%) 67,35 6,34 9,52 gevonden {%) 67,20 6,40 9,45· (2) 1,5 g Tan het voorafgaande zout werden opgelost in 200 ml ethanol, aan welke oplossing 5 ml geconcentreerd zoutzuur werden toegevoegd. Aan de oplossing werden 100 ml water toegevoegd om de 20 kristallijne massa af te doen zetten, welke massa op zijn beurt door filtratie werd gewonnen. De massa werd onderworpen aanween herkristal-lisatie uit een water bevattende alcoholoplossing, waarbij 0,4 S kleurloosi’,Pillow,>d-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4 '-imidazoli-dine]-2’,5'-dion verkregen werd.

25 Smeltpunt: 250 - 251°C.

[a]^ = +226,3° (in methanol).

Elementairanalyse voor C^S^PHgOj C Η Η berekend (%) 57,60^ 4,43 11,20 30 gevonden (%) 57,48 4,42 11,02.

(3) De moederloog, die achterbleef, na de filtratie van dé primaire of overheersende kristallijne massa van N-methyl-chihiüm.d-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dion-zout, werd geconcentreerd voor het verkrijgen van het N-methyl-chinium.1- 35 6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,41-imidazolidine]-2', 5 ’-dion-zout, dat een viskeus, geelachtig olieachtig produkt was. Alcohol werd aan het produkt toegevoegd voor het vormen van een alcoholische oplossing, waaraan vervolgens geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd. De afgezette kristallijne massa werd door filtratie gewonnen. De massa 40 werd herkristalliseerd uit een water bevattende alcoholoplossing, 8103432 -15- waarbij 0,3 g l-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidine]-2',5'-dion verkregen werd.

Smeltpunt: 244 - 245°C* Γα]^ = -189,7° (in alcohol).

5 Elementairanalyse voor

£ S I

berekend (%) 57,60 4 43 11,20 gevonden {%) 57,36 4,42 11,05·

De activiteit van het hiervoor vermelde d-6-fluor-2-methyl- 10 spiro-[chroman~4,4,-imidazolidine]-2',5'-dion is ongeveer tweemaal zo groot als die van het overeenkomstige produkt van het dl-type.

Meer in het bijzonder was volgens de bepaling van het remmingseffekt op de aldose-reductase op een soortgelijke wijze als beschreven in —8 experiment 5, Π)ςη van het produkt van het d-type 9,3 x 10” , Yer-15 wijl ID^q van het produkt van het dl-type 1,8 x 10 was.

Toorbeeld II.

6-0hloor-2-methyl-spiro-rchroman^^'-imidazolidinel^' ,5'-dion.

(1) Synthese van 6-chloor-2-methyl-4-chromanon.

Yolgens dezelfde methode zoals beschreven in paragraaf (1) van 20 voorbeeld I, werd 6-chloor-2-methyl-4-chromanon verkregen in een hoeveelheid van 5,8 g (opbrengst: 30,0%). Smeltpunt: 100 - 102°C.

(2) Synthese van 6-chloor-2-methyl-spiro-rchroman-4,4'-imidazoli-dine1—21,5f-dion.

Onder toepassing van het 6-chloor-2-methyl-4-chromanon verkre-25 gen volgens de werkwijze zoals beschreven in paragraaf (1) werden volgens dezelfde methode zoals beschreven in paragraaf (2) van voorbeeld II 6-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imi<iazolidine]-2’,5*-dion in een hoeveelheid van 8,8 g (opbrengst: 55%) met het volgende smeltpunt en de volgende elementairanalyse verkregen: 50 elementairanalyse voor O^H^OlNgO^ C Η N - berekend (%) 54,05 . 4,16 10,50 gevonden (%) 54,10 3,71 10,55-

Toorts werd een gekristalliseerd produkt met een smeltpunt van 35 223 - 228°0 verkregen, dat één van de diastereomeren van de bovengenoemde verbinding was, uit de moederloog van de herkristallisatie.

De verhouding van het eerstbeschreven kristallijne produkt tot het laatst beschreven kristallijne produkt was 8:1. Gevonden werd, dat onder deze diastereomeren het overheersend bereide kristallijne 40 produkt, dat het smeltpunt van 283 - 285°C bezat, sterkere activitei- 8103432 * * -16- ten heeft zoals remming van sorbitolaccumulatie, die 3-5 maal zo groot zijn in vergelijking met het andere produkt met het smeltpunt van 223 - 228°C.

Aangezien het eerste kristallijne 6-chloor-2,2-dimethyl-spiro-5 rchroman^^'-imidazolidine]^',5'-dion (smeltpunt: 283 - 285°C) een produkt van het dl-type is, werd dit produkt onderworpen aan de optische splitsing volgens de volgende methode.

(1) 12,3 g (0,046 mol) van het hiervoor verkregen dl-6-chloor- 2-methyl-spiro-[chroman-4>4,-iπlidazolidine]-2,,5'-dion werden opge- 10 lost in 100 ml methanol en 150 ml aceton.

Naast de voorafgaande oplossing werd een water bevattende cin-chonine-methohydroxide-oplossing bereid volgens de methode zoals beschreven in K.J. Major, J. Einkelstein, J.A.C.S. 6jj5 (1941), I368.

0,046 mol van de waterbevattende einchonium-methohydroxide- 15 oplossing werd :. toegevoegd aan het dl-6-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4,-'imidazolidine]-2',5'-dion om de laatstgenoemde nauwkeurig te neutraliseren. 33e gemengde oplossing werd onder een verminderde druk geconcentreerd. Aan het verkregen produkt werd ethanol toegevoegd, gevolgd door concentratie onder een verminderde druk.

20 Noor de voorafgaande methode te herhalen werd een amorf produkt van het N-methylcinchoniumzout verkregen.

Het amorfe produkt werd in 120 ml aceton opgelost. Ne oplossing werd in een koelkast bewaard, waarbij een kristallijne massa verkre-r gen werd met [a]^ = +15»35° (c = 0,267 EtOH). Ne kristallijne massa 25 werd enkele malen herkristalliseerd uit methanol, waarbij 9gN-methylcxnchoniumzout van l-6-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidine]-2',5f-dion verkregen werden.

Smeltpunt: 171 - 173°C.

[cc]2° * +4,2° (o = 0,297 EtOH).

30 Elementairanalyse voor Ο^Ξ-^ΟΙ^Ο^ CgQHg^pO

CHS

berekend (%) 66 77 6,12 9,73 gevonden (%) 66,34 6,39 9,51· (2) Het hiervoor vermelde zout werd behandeld met 200 ml ethyl- 35 acetaat en 300 ml 1N zoutzuur. Ne verkregen organische laag werd met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij 4 g onzuiver produkt werd verkregen, dat vervolgens werd herkristalliseerd uit 130 ml ethylacetaat, waarbij 2,5 g (opbrengst: 40 40,6%) l-6-c'hloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2’ ,5'- 8103432 -» * -17- dion verkregen werden.

Smeltpunt: 284 - 285°C

[a]J° = -213,4° (c = 0,097 EtOH),

Elementairanalyse voor °12E11C1N2°3 5 o 15 berekend ($) 54,02 4,15 10,50 gevonden (JX>) 54,01 4,11 10,51.

(3) Het hiervoor vermelde l-spirohydantoïnezout werd door filtratie gewonnen, waarbij een moederloog achterbleef, die op zijn 10 beurt werd geconcentreerd voor het verkrijgen van 10,5 g onzuiver produkt met [a]^ = +260,6 (c = 0,267 EtOH). Het onzuivere produkt werd enkele malen uit aceton herkristalliseerd, waarbij 6,5 g H-methyl-cinehoniumzout van d-6-chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2*,5'-dion verkregen werden.

15 Smeltpunt: 223,5 - 225°C.

Γα]^° = +264,2° (c = 0,334 EtOH).

Element air analyse voor C^HjQOlNgO^.C^H^ÏifgO

C Η H

berekend (%) 66,77 6,12 9,73 20 gevonden (%) 66,98 6,28 9,71· (4) 5 g Van het hiervoor vermelde produkt werden behandeld met 500 ml ethylacetaat en 200 ml 1H zoutzuur. De verkregen organische laag werd met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd onder een verminderde druk 25 geconcentreerd, waarbij 2,2 g van een onzuivere kristallijne massa werd verkregen, die vervolgens werd herkristalliseerd uit 70 ml ethylacetaat, waarbij 1,47 g (opbrengst: 27,4%) d-6-chloor-2-methyl-spiro-Γchroman-4,4,-ilIlidazolidine]-2, ,5*-dion verkregen werden.

Smeltpunt: 285 - 287°C.

30 l>]^° = +219,5° (o = 0,205 EtOH).

Elementairanalyse voor ^ Cl^O^ v

C Η N

berekend (%) 54,02 4,15 10,50 gevonden (%) 54,12 4,15 10,51.

55 De activiteit van het hiervoor vermelde d-6-chloor-2-methyl- spiro-rchroman-4,4f-iniidazolidine]-2' ,5'-dion is ongeveer tweemaal zo groot in vergelijking met die van het overeenkomstige produkt van het dl-type. Meer in het bijzonder was volgens de bepaling van het remmingseffekt op de aldose-reductase op een soortgelijke wijze zo-40 als beschreven in experiment 3, ID^ van ket Pro<^kt van het d-type 8103432 * ¥ v . ' -18- —8 —8 4,3 x 10" , terwijl ID^ van het produkt van het dl-type 7,7 x 10” was.

Voorbeeld III.

6-Chloor-2,2-dimethyl-spiro-Γ chroman-4 , 4 *-imidazolidine1—2 *,5 * — 5 dion.

(1) Synthese van 6-ehloor-2,2-dimethyl-4-chromanon.

Aan een vierhalskolf van 200 ml werden 34*6 § (0,203 mol) 5-chloor-2-hydroxyacetofenon en 15,5 S (0,258 mol) aceton toegevoegd. Het mengsel werd in 60 ml benzeen opgelost en 4,1 S (0,0577 mol) 10 pyrrolidine werden druppelsgewijze daaraan toegevoegd. Na één uur roeren werd een koeler, voorzien van een waterschei der, op de kolf aangebracht en de oplossing werd onder terugvloeiing verhit. Daarna werden 8 - 12 ml aceton toegevoegd en het verhitten onder terugvloeiing werd nog eens 3 uren voortgezet. Wanneer de reactie was voltooid 15 werd het reactiemengsel driemaal met 150 ml 2N NaOH-oplossing en met water gewassen. Het mengsel werd opnieuw driemaal met 2N NaOH-oplossing en met water gewassen en daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd gedestilleerd en het residu werd onder verminderde druk gedestilleerd. Op deze wijze werden 26,8 g (opbrengst: 20 62,2$) 6-chloor-2,2-dimethyl-4-chromanon verkregen.

Kookpunt: 95 - 100°C/0,027 - 0,04 kPa.

(2) Synthese van 6-chloor-2,2-dimethyl-spiro-rchroman-4,4'-imida-zolidinel^' ,5*-dion.

Aan een autoclaaf van 300 ml werden 10 g (0,0474 mol) 6-chloor-25 2,2-dimethyl-4-chromanon, bereid volgens de in paragraaf (1) beschreven werkwijze, 9,6 g (0,148 mol) kaliumcyanide, 30 g (0,313 mol) am-moniumcarbonaat en 190 g aceetamide toegevoegd. De inhoud werd 24 uren tot 70°C verwarmd en vervolgens 24 uren tot 110°C verhit. Na koeling werd het mengsel opgelost in 950 ml water en werd de oplos-30 sing met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Afgezette kristallijne produkten werden door filtratie verwijderd en in 4OO ml van een water bevattende 2N NaOH-oplossing opgelost. De oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en één nacht bewaard. Afgezet kristallijn produkt werd door filtratie 35 verwijderd, gedroogd en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 8,3 S (opbrengst: 61$) 6-chloor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4,-’imidazo-lidine]-2’,5*-dion verkregen werden.

Smeltpunt: 281 - 283°C.

Elementairanalyse: 40 8103432 , ' -19- *

£ I I

berekend (%) 55,60 4»66 9»77 gevonden (%) 55»72 4»78 10,17.

Voorbeeld 17, 5 Cyclohexaan<s-piro-2>-6-methyl-spiro- Γ chroman-4,4' -imidazoli- dinel^* T5t-dion.

(1) Synthese van oyclohexaan<spiro-2^-4-chromanon.

Aan een vierhalsrondbodemkolf, voorzien van een waterscheider, werden 8 g (0,06 mol) 2-hydroxy-5-methylacetofenon, 7,65 g (0,078 10 mol) cyclohexanon en 15 ml tolueen toegevoegd. 1,2 g (0,017 mol) pyrrolidine werden daaraan druppelsgewijze bij omgevingstemperatuur toegevoegd. ïïa 30 minuten tot 1 uur roeren werd het mengsel 13 uren onder terugvloeiing verhit. Na de voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel gekoeld en met 200 ml 2N NaOH-oplossing en met water 15 gewassen. Vervolgens werd het mengsel met 2N zoutzuuroplossing en met water gewassen, vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd en met actieve kool behandeld. Het mengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd gedestilleerd, waarbij 7»7 g (opbrengst: 55>8%) cy-5lohexaan<spiro-2>-4-chromanon verkregen werden.

20 (2) Synthese van cyclohexaan<sx)iro-2>-6-methyl-suiro-Γchroman-4, 4 * -imidazolidinel-2', 5'-dion.

Aan een autoclaaf van 100 ml werden 4»6 g (0,02 mol) cyclohexaan <spiro-2^-4-chromanon, verkregen volgens de hiervoor in paragraaf (l) beschreven werkwijze, 4 g (0,06 mol) kaliumcyanide, 12,6 g 25 (0,13 mol) ammoniumcarbonaat en 80 g aceetamide toegevoegd. Het mengsel werd 24 uren bij 60°C en vervolgens 24 uren bij 110°C omgezet. Na koeling werd het reactiemengsel in 400 ml water opgelost en met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Afgezet kristallijn produkt werd door filtratie verwijderd. Het kristallijne produkt werd op-50 nieuw in 200 ml 2N NaOH-oplossing opgelost. He oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Afgezet kristallijn materiaal werd door filtratie verwijderd en gedroogd, Het materiaal werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1,8 g (opbrengst: 3090 cyclohexaan<spiro-2>-6-methyl-spiro-[ehroman-35 4,4'-imidazolidine] verkregen werden.

Smeltpunt: 267 - 269°C.

Elementairanalyse voor C^Hg^NgO^

C Η N

berekend (%) 67,97 6,71 9,32 40 gevonden {%) 67,25 6,97 8.77.

8103432 -20-

Voorbeeld 7.

5-Chloor-2,2-diaethyl-spiro-rbenzofuran-5.4t-imidazoMine1- 21,5 ^-dion.

(1) Synthese van 5-ohloor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon.

5 Onder roeren onder ijskoeling werden 3 g metalliek natrium aan 100 ml absolute ethanol toegevoegl om het metaal op te lossen. Vervolgens werden 12,5 E (0,045 mol) 4-chloor-2-(2-broomisobutyryl)fenol opgelost in 60 ml benzeen aan de oplossing druppelsgewijze gedurende ongeveer 15 minuten bij verwarming onder terugvloeiing (temperatuur 10 van het mengsel 80°C) toegevoegd. Na voltooiing van de druppelsgewijze toevoeging werd de roerbehandeling nog 30 - 60 minuten voortgezet onder verwarming en de oplossing werd onder een verminderde druk tot éénderde van het volume geconcentreerd. De geconcentreerde oplossing werd met een grote hoeveelheid water verdund en de oplos-15 sing werd met ether geëxtraheerd. De etherlaag werd met water gewassen, vervolgens onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, waarbij 10 g van een onzuiver gekristalliseerd produkt, 5-°hIoor- 2,2-dimethyl-4-benzofuran verkregen werden. Vervolgens werd het onzuivere produkt uit methanol herkristalliseerd, waarbij 7,3 8 (op-20 brengst:82,5%) van de verbinding in kleurloze kussenkristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 73,5 - 74,5°C.

(2) Synthese van 5--chloor-2.2-dimethyl-s-piro-Pbenzofuran-3.4*-imi-dazolidine1—2 *,5 *-dion.

25 Een mengsel, dat 6,9 g.(0,035 mol) 5-chloor-2,2-dimethyl-3-benzofuran, verkregen volgens de werkwijze van de voorafgaande paragraaf (1), 7,0 g (O,107 mol) kaliumcyanide, 20 g (0,21 mol) ammoni-umcarbonaat en 70 g aceetamide bevatte, werd op een oliebad bij 85 -95°C gedurende 20 uren en vervolgens bij 105 - 110°C gedurende 9 30 uren omgezet. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten om daarin op te lossen. De oplossing werd met zoutzuur aangezuurd en ongeveer 3 uren geroerd. Afgezette kristallijne produkten werden door filtratie gewonnen. Het filtraat werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De afgezette kristallijne produkten werden samengevoegd met de ethyl-35 acetaatlaag. Het geheel werd onder terugvloeiing verwarmd. In ethylacetaat onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verwijderd.

De ethylacetaatoplossing werd geconcentreerd en afgezet kristallijn produkt werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij 5,63 g (opbrengst : 60,3%) 5-ckloor-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imida-40 zolidine]-2',5’-dion verkregen werden.

8103432 -21-

Smeltpunt: 228,5 - 229°C.

Elementairanalyse:

G Η N

berekend (%) 54>04 4>16 10,50 5 gevonden (%) 54>14 4>05 10,52.

Voorbeelden TI - XXX.

Op dezelfde wijze als beschreven in de voorbeelden I - Y werden de verbindingen vermeld in tabel I1 verkregen.

In tabel T verschillen de plaatsen van de subsö.tuenten en 10 Xg aangegeven in de struktuurformule van elkaar tussen het geval n = 0 en het geval n = 1 en deze posities worden aangegeven op basis van het getal zoals aangegeven in het geval van formule 5 (n = 0) en formule 4 (n = 1).

De cyclohexaan- en cyclopentaanringen aangegeven in de vóórheel-15 den XXI - XXIY in tabel F geven aan, dat de spirobinding gevormd is op de plaats 2 van de respectievelijke struktuurformules 3 en 4.

(zie tabel I1).

8103432 ' -22-i § pj pj p p C— O O IA T- I I . t~- p-v φ φ VO O O ON CO I I t» ίΚ) pP N t— T-

M

"&ü----- a '—t m LA p CM IA IA CO CM IA CO Ή

φ \Q ON ON f— C— CO CO .LA

*H

^—/ Φ I £ H ftp! p i f| IA O O NO IA | | |

ΦδΟΦΦν- O O co IA | I I

Η Μ pP N T- r- g 3 60 3 a---- O w o ra

p y— Pt— O CO O CO I I I

Η Φ H" CO P- NO IA I I I

O H

-P

•H “ 1 ““““_____ —————————————————— s o p-s ra So ι £ ,y ft p

Ρ \ Ρ P NO ON IA C— CM I I I

. ρ tio φ φ cm ia cm ι ι i <j !> s Λ n H bü------

Φ P CM

,£3 H ·> P a O m ...

EhB p ON IA CM t- IA 1 I I

Φ Φ CM H" IA t— IA | | |

P4 H

, I :

P I P

P p cö l a cd a cö ι o a ι o >ö

I Ρ Ρ O Ρ Ρ H

ρ ρ λ p cö λ a pp a p op λ p a p op h

a O OOI—I O O O OOI—IO I

I OH Ρ Η I ·Η 1—1 ·Η P H I ·Η * p«d Λί! o Η ι Η ,Ρ H cö M-

Ή ,Ρ I ol P I ΟΙ Ol PI

·. p o - I-1- H - p ·* l—I- H “ H"

H- o I—HA I IA ft LA Η IA I IA ft LA I

I -π ι ~ o* ra ·> ft» o ·> m ·> p p H - o- P * I- ra- P - l- cö CÖ I p CM H CM H CM I CM H CM H CM Θ 3- -Hl ftl S I Hl ft I S I Op o la ft—ι mi—ι pPι—ι Si—ι rai—ι ,pi—> P o

P ·> Hl φ | Φ -P CU Λ Φ I Φ 4= Φ ,Ρ H

pp * lp Η P Φ p -Ρ Ρ Η Ρ Φ P O ·Ρ

0 CM Η H s 'H a ·Η = Φ H S ·Η Β ·Η u—ι I

ι—ι ι Sh ,Ρ Η τΐι) : SiJ .PH I ιί l-

1 ι—I ,Ρ ·Η +3 Η Η ·Η Η ·Η -Ρ ·Η CM ·Η Ο LA

ΟΦ ·ΡΗΦΗΙΗΗιΗΦΗΙΗΡ·> ΡΡ ΦΟ ΘΟ CM Ο ΙΟ 30 PO Η -

tlD Η Η ΘΝ IN ·» Ν CM Ν IN Ο Ν. ft CM

Ρ ft rp I P CM Ρ CM P - P CM P OP m| •Η φ H CM fp - I Η I H CM Ρ I <p- Η >P I ι-'

Ρ I Η I Η PH PH I Η Ρ H A Η Η O

p po paoaoapaoaoasp

•Η ΟΝ OH OH OH OH Ο Η Η Η Λ H

p pP pi HI HI ΡΙΗΙΌΙ-ΡΗ

Ρ Η Ό Η-ρΡ'-,Ρ-Η-,Ρ- I- Φ H

A) HH Η Ή OH- OH-ChH- OH" C— H" BH

i> IS I I I I I - -- 1 °

NOH VO Ή NO Ή NO Ή NO Ή C~- Ή NO Ή CM N

8103432

φ H

HI I Ο Φ I

OP Ρ > Ό P

pH Η H

-ρ,αδο ,ο δο ra > &o PPP pppHp

Ο Φ Η Φ Η Φ Η H

Oj>>P J> Η δί) p H

* -23- s φ •Η *Ρ cö Η £ 11 I I g g ' £ Κ $ § s 8 α) pi <- ^ ^ Η ® Ο Ρ -Ρ •Η £___;___.___"· Ο------- φ d CÖ }> ίΛ 5 t?dr— C— LIN vo C~- co

CO CO CO ON ON ON CO

H

m

i—I

® I

3 k * , 1 h i y i i cö d P # 5 a cö o us , 2 o a >—> n I a ρ ο I d I ö 9

r* £j O *H fi CÖ H

d op! g ΰ p d o d S d SÖ P Ö 0 L_iO Ο Ο Η Ο «Ο S Ο οο ο Ο •Η I Η I >Η ΡιΗ d Η Ο Η Ρ Η * Γ-1 <d ο *d I'd φί3 ο ϋ Ρ 'd Ρ 'd I'd 1 p | ΟΙ I I PI pi ΟΙ pi

Lf\ ' p4UN H UN t>3 LfN I LfN I-<UN I LfN H LfN

I* D}»> Pk " p ~ O " I " O " Pi * d - I- CO - -P ·* P “ O - P - © ~

CÖ CM H CM I CM ©CM iHCM P CM H CM ICM

a I I HI SI Pi I HI PI 'l’JL.

Ol-1 pl-1 r^I~1 Hi-1 ©I-1 P* 1 Ρ1"1 g1'””’ ti© -ΡΦ ΡΦ *d © ΙΦ © ® I Φ Ρ ® PÖ Φ ü -Pd I Ρ Η Ρ Id Η Ρ Η 5 Ο Η a Η ΦΗ CM Η hrj Η Η tj Η ®Η ι_ιιϋ η Ό 8*0 "d ρ'd ^'d Ρ'd a *ö |Η td Η ΗΗ CM Η -Ρ Η Ρ Η -Ρ Η Η Η OH ΙΗ 'd Η I Η ΦΗ -Ρ Η ΦΗ 'd Η Ρ) ο CM Ο ΙΟ Ρ Ο ao ΦΟ ao Ι Ο

•Η Ν " Ν CM Ν ON IN 8 Ν I N CMN

60 fice CM CÖ •'CÖ O CÖ CM CÖ | CÖ CM CÖ "CÖ

d mtd I'dCM'dH'd I 'd cm nd I H cm H

Η ΙΗ Ρ Η I Η Ρ η Μ ΙΗ Ρ Η IH

id pa oa p a oa oa d s o a sa

d OH OH OH Η H OH OH OH OH

H dl Hl P I ^ I Hl dl Hl O l _ö (H*- _Ö ·► rH — I·- Si * rH ·* S* H·' p Ch 0-^1- «Η·^- CO "Φ 0·<φ 'Η'Φ Ο -sf Ρ ^ <D I" I - I" - - I" I" I" I " }> VO VO VO ^ VO -d- UN NN νΟ'Φ VO ^ VO ^ ao I I Ö

Φ Η H

HI I Ο Φ >d O Ö d f> -d d

pH Η H

+i n 6o P Ö3 Φ t·

fl P d % ö ö H

Ο φ *H <D *H Φ ·Η o j>nj > fd δο $ 8103432 -24-

Tab el C.

Verbinding Dosering + ++ +++ Totaal (mg/kg) rechts 6. 6 controle 0 .. , cc links 6 6 rechts 24 6 1 links 3-3 6 controle- rechts 24 6 verbinding 5 llnt.s 2 4 6 rechts 6 6 links 6 6 rechts 51 6 ^ links 51 6 verbinding rechts 6 6 volgens de 5 liaks é 6 uitvinding rechts 6 6 links 6 6

Tabel D.

Verbinding Dosering Remming van galactitolaccumulatie (%) (mg/kg) --- lens heupzenuw — controle- 1 -11 1 verbinding ^ ^ _^2 25 22 17 verbinding 1 2.5 volgens de 5 1? 50 uitvinding I 25 46 74 8103432 * -25- VD vo VO c— c—

1 I 1 I I

o o o o o o tr\^—n. — τ“ T“ P S M « * #1¾ [_j t— -j— cj ^ ΐί'

sT

'—' VO eo OS O CM ΤΙ t— c— E— Os Os 0

M

KS

JT

vo ks t— o 1 iri 't st- a) c- 0 ÖD -Q-

P S

*rl s«-«/ at— c— co cm t- T-

I I ,- t— NS KS

Φ O

* X

KS

g E— CM 'vi* Ο O t~-

1 I

o

H

H . ^

0) P P

ο Ο O

05 Η H

pj *Ö <0

^ I I

ICS ITS I

- * S I

- - CÖ p

CM CM S S3 tS

I I o o Ö S3

I I i—I !—I P Η O O

- ΟΦ | Φ 43 Ό P H

•sh p p OP O I ,P 'Ö

^ P Η Η Μ Η 1—' — Ο I

<- ο Pi'd Η <Ö I LTS 1—i-

I <H OH PiH O ·> I IA

ö <d i h ra i—i P - o -

CÖI HO I O Ή CM PW

a - f>sN Η N (¾ I Hl o ifs ^3 cö ί>3 cö mi—i Pi—i S4 «. +s <d 43 <d I Φ ra Φ

43 - φ H -P h H p I P

0 cm a a ® a £>η η η t_I I *H ·Η 0 *H fCJ'o «'ο

1 I—1 >d I HI -PH 43 H

Ο Φ I ·» *0 ► Φ iH *P H

p S3 CM -φ I a ο φ o

•Η H ·» ** CM *> IN 8 N

6n p d CM «-'sh CM Cti I CO

S3 m Η II cm I I Ό cm d Η ΙΗΡΡΙΡΡ·ΗΙ·Η n3 po oco ps oa pa

S3 ON oa oa OH OH

H fOcO HO PO HI PI

42 Η d 43 P HP 43 - H “ p HH 043 H 43 Ο'ΦΗ'Φ o IS I O I O 1-1-

J> VO H VOI—’ sot—I VO VO

bD 60 Φ 60

IP P Ό P

φ Η Η H

,—1 d d m d

op P P P

PH Η Φ H

-P 43 43 60 i>

P P P Η -P

Ο Φ 0 O *H

O f> £ ί> P

8103432 * -26- V*,

om VO« 'ίο 001Λ wt' ΟΝΌ- f-^.OON

VO VO C"-CT\ t- m CO VO LfN ΙΑ ΙΑ OV O ITN'id- Ë - -- -- - - - - - ndö oo oo oo coco coco ct\ σ\ on o on on

Ö <D

φ Iti r-T— T— T—T— t— t— c? M Ö v-' !> φ ® α> ,α ε«ο m mvooNmmo\mc'-mmvoo\voc— cMfc-

Η M ONONi-mcÖONCOO OO 00 CO VO VO T- CO

0·γ-5·ο ^ vo vo mm m *3- mm «ei- m^·

ro ·η ·η H H •H

CÖ Φ Φ -p+s-p coco on t- mm i-vo t- vo mco om m vo ö m ra oo m cm oom mco o on vo vo vo o oo q φ φ - - - - - - - - - - - - - - - - φ i> Ό o on on *ïi- o τ~ on on co t-— i— i— mvo t— t— H o ö

Ixlpqo mm vo vo vo vo 'M- ^ ·>ί vo vo mm mm cvi

. H fH Η H

(==) o pq Pm o o m m m cm m m m φ oooosooo

H CM CM CM CM m CM CM CM

pS Φ 5 53 Ö É5 O S Ê3 S

sh m vo vo cm m r— m m G o Ö v~ r-t— t— t— t— t— r—

o -p S ' W W M W W W W H

cp h m "<· ·<- m m m m ni- J40 V t-t-i-t-t-'t-t- . ®pqtH o o o o o o o o

Fr

H -P

Φ Φ -P „ .nSd ov co m o ^ co T- ^ P3 σν "Φ CO 'sf O O VO m

EH ft CM CM T- CM rn CM CM . CM

Ö -P I I I I I I I I

η h'—n m f- vo 'M- σν T- c~- σν iÖ Φ O ON 'M' CO 'VT on o vo ^

ö So CM CM T- CM CM CM CM CM

•H CQv_^

,Q

H---------- Φ

t> ö T- T- T- r- T- T- T- ΤΗ OOOOOOOO

m

m m m m m H

w W M td W CM

cm o o o o o o _

pcj I I I I 1 I H W

Γ Η m m m 'm m m m m ft) pcj o M W Η H W cm cm l T- o o ooooopj

« I I I I I I I I

rH

o

CM I

!*} m M W oo H ix) prl W

m m frj W o H h H i-l

Pp 000pqpf00

i— I I I 1 I I I I

jxj VO VO vo vo VO VO VO vo 1 8103432

Η Η H

O Φ Η Η Η H

O Φ Η H H M Η Η H

J> ,Ο j> |> r*! * ; * -27- x - θσ\Ε— E-OirNCOXt-O^GOCVi τ-, τ- ΓΛ Ο js; Lf\ *3- ο τ— ιη in νο c- ifN "Μ* κν cm τ-^ο^

tiö ON ON ON ON OO OO o O T-r- OO ON ON

Ö CD

0)ΦΦ CN! t~- [CN VO r- CO UN VO in ΝΝ t- ^ IfN CM MO

^ ^ 60 H t- GO IfN IfN 1- C NN T- t-i- LTv VO^ f— ON l·- ·. .. L£\ LTN LCN Χί-ΝΛ IfN IfN 'Φ IfN IfN COKN Χί-'Φ Ö T>m Cd Ή *Η U U U •Η ® κν νο κη ω ΐΓΝ ο -Φ cm ιγνοο ο ον τ-οο ν-Φ φ § g ο Ο ΚΝ ΝΛ Ο τ- IfN CM Ο ΟΝ ^ 1- ο co t·- co § ϋ IN- f— COCO ^ ^ ON ON "^t· l°V ^N KN CM τ- 00 00

g{ (§ O LfN LfN LT\ LfN IfN LfN IfN IfN IfN UN VO VO ITNlfN ΙΓΝ IfN

ffN

_J ffN Ο H

O O KN O CM O

tCN ΝΛ O Xf CNJ J^N 1¾ f^N

Ο O CM O S O CM O

CM CM !2i CM H CM H CM

Φ 1¾ S H S ° &L. °0

H IfN f- Ü -^T-xrOUN

-pi h" H~ nf'1 &Γ H~ w"" w td ^ g IfN CM IfN CM IfN CM X\ ^ |§(N 0~ 0~ 0~ cT cT 0~ cT 0~ Ö0 _·________ H - ' "

O

fj"ö CT\ CO c— Cf^N C~— Ι-ΤΝ

g§ xf- 'φ ON CM IfN NO ON VO

> ft CMCMCMCMCMCMCMCM

c— fL fC\ in Xf IfN VO IfN

&.ΦΟ Xt" xf* ON CM IfNNO σ' )θ

Ά go CMCMCMCMCMCMCMCM

I—! τη—' φ _________—--- 5--

fH OOOOOOOO

pf1· Mwwtnwww

IfN ffN I I

m w on v y O O w \f

\ / KN IfN IfN KN IfN

w I id W M W w

T- OÖOOOOO

fEj I I I I I I 1

I—I

O

idfdididtdidc^W

IfN

td fN

HHr-IOHMHH

OOOOOOOO

— I i I I I I I I

VO . VO VO vo c>- VO 'nO ^ 8103432 < κ -28-

V

VJ3 |—- 3- ® (f\ vo 1Λ CO 0N CM NN ON CO O CM

t— CO CM CM C— v o CO .MO C— LT\ MO O O On ON

|Z| * ·> ~ ·> ·> ·> ·> « ·*·. - - ·> »> - - " ' COCO ON On On On t- t- CM t- O O COCO n-t-OnOn O Ö £j φ 1— 1— r— 1— 3—3— 5— v- H) nJ- m a v-' 0) o fH !> 0)0)0) m o CM m MO mm T- C— COC— 00 m O VO CM 1T\

ra ja &D

j>s H CCN-^t OfCN KN "ς|- C— CO CM CM KN CM ON C MO LTV ON O' cd···· mm vo vo vo vo mm mm mm mm mmmm S -o-n Πί ·Η ·γ-Ι .

f4 H f4

•H

CÖ 0) 0) +54343 COCO MO CO T- MO ON MO CM m t— OO ON^C-t- ö ra ra rapjfM coc— m mo 3- on mc— o cm m on 3- cm cm mo on on Ö 0) 0) ---- - - - -- - - - - - 5 > Ό o ΟΝΟΝ mm c— mo mm cmcm on cv w cm cm cm o o h o ö p£lpqo mm mo mo mo . mo mo mo mo mo mm mo mo mmmm co

Η Η H

O ra O rH O

m -sj- m m m cm mo cm 0 0 0 0 o |sï o cm 1¾

CM CM CM CM CM CM 04 ¾ CM

(0 .¾ ¾ ¾ & & o S3 m o h c— aoco^CM-^-moT- 0 Ö T*“ T— T“ T— T“ T“ ON T“

+= S M m W H M W KI M K

pj μ vo mo mo m cm m c— T- cm /—S Sj o T- T— T-T-T— Τ”Ν—ν-Λ—

öopq'H O O 0,0 O O O O O

rH

w P CM CM CM CM CM CM m CM CM

-P I t . I ! I I 1 I 1 pc) 1—\,—\ v” o . c— on m CO ON ON co rao m m ^4- m m on mc—

H i O CM CM CM CM CM CM CM CMCM

a> ra—' •3--=-------=--- EH Λ fj T— T— V-T— 3—1— T— Ot— o oooorao ora m m

W W

pf. ^ w "l* w m h _ ΓΊ ΓΊ'------- >/ m m m /ί\ m m W - Η Μ I Μ W W 000 U^iJ o o

tf - lil 'Y I I

^ w tn M H W M W WW

m W m

Η O Μ H iH |H

OOO OOO

T— III III

><j MO MOMOWWWVOtTNMO

' η

1 Ό Η Η H

fHH H H|> Η Η H Hl OO) H HH£>£>^»j>£4p 8103432

Claims

1. Hydantoïnederivaat voorgesteld door de algemene formule 1, waarin X^ en Xg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkyl- 5 groep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, Y een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt, en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen 10 of heide met het koolstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een ring vormen, onder uitsluiting van het geval waarbij zowel R^ als Rg waterstofatomen zijn en n het getal 0 of 1 voorstelt, en een zout daarvan.

2. Hydantoïnederivaat en het zout ervan volgens conclusie 1, 15. e t het kenmerk, dat het hydantoïnederivaat wordt voorgesteld door de algemene formule 7, waarin X^ en Xg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen 20 voorstellen, R^ en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen, of beide met het koolstofatoom waaraan zij zijn gebonden een ring vormen, onder uitsluiting van het geval waarin zowel R^ als Rg waterstofatomen 25 zijn en n 0 of 1 voorstelt.

3. Hydantoïnederivaat en het zout ervan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het hydantoïnederivaat wordt voorgesteld door de algemene formule 5» waarin X^ en Xg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofa- 30 toom, een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, R^ en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen, of beide 35 met het koolstofatoom waaraan zij zijn gebonden een ring vormen, onder uitsluiting van het geval dat zowel R-j als Rg waterstofatomen voorstellen. 4· 6-I,luor-2-methyl-spiro-Γchroman-4,41 -ïmidazolidine]-21,5‘- dion. 40 5. é-Chloor-2-methyl-spiro-Γchroman-4,4,-iπlidazolidine]-2,,5'- 8103432 -30- •C V v dion. 6. 6-Chloor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4»4'-imidazolidine]-2',5’-dion. 7. 6-Fluor-2,2-dimethyl-sp ir o- [ chroman-4,41 -imidazolidine]-5 2',5'-dion. 8. 6,8-Diehloor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,41-imidazolidine]-2',5'-dion. 9· 5-Chloor-2-methyl-spiro-['benzofuran-3,4,-imidazolidine]-2',5'-dion. 10 10. 6-Broom-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4 *-imidazoli dine ]- 2’,5'-dion. 11. é,7-Dichloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dion. 12. 7-Chloor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidine]-2’,5'- 15 dion.

13· Werkwijze ter "bereiding van een hydantoïnederivaat, met het kenmerk, dat men een hydantoïnederivaat met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, bereidt door omzetting van een verbinding met de 20 algemene formule 6, waarin , Xg, Y,H^, 5^ en n de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, een metaalcyanide en een ammoniumcarbonaat.

14· Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van een hydantoïnederivaat met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 25 en/of een zout daarvan, en/of een farmaceutische drager.

15· Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een hydantoïnederivaat met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, en/of een zout daarvan, in een voor een der-50 gelijke toepassing geschikte vorm brengt. 8103432