CH651568A5

CH651568A5 - Hydantoinderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben in pharmazeutischen praeparaten.

Info

Publication number: CH651568A5
Application number: CH4717/81A
Authority: CH
Inventors: Kouichiro Ueda; Satoru Tanaka; Toshinobu Kunii; Kengo Kagei; Tadashi Sato; Hideki Ono; Issei Ohtsuka; Mayumi Kawase; Toshiharu Ohgoh; Tsuneo Wakabayashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1985-09-30
Also published as: US4874869A; DE3128606A1; GB2080304A; IT1194143B; JPS5745185A; SE454778B; JPS6332793B2; FR2487353A1; IT8123026A0; ES8205398A1; DK157301B; DK323281A; US4780472A; US4540704A; SE8104456L; DK157301C; NL8103432A; PH17460A; CA1167447A; BE889698A

Description

Diese Erfindung betrifft neue Hydantoinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der genannten Verbindungen in pharmazeutischen Präparaten.

Die neuen, erfindungsgemässen Hydantoinderivate werden durch die folgende Formel (I) erfasst:

X2

In der genannten Formel haben Xi, X2, Y, Ri, R2 und n die gleichen Bedeutungen, wie im vorangehenden Patentanspruch 1.

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Diese neuen Verbindungen zeigen ausgezeichnete, pharmazeutische Aktivitäten.

In der Formel (I) sind die in den Definition von Xi, X2, Ri und R2 genannten Niederalkyl- bzw. Niederalkoxygruppen gerad- oder verzweigtkettig und sie haben 1 bis 6 C-Atomen. Als Niederalkylgruppen kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl oder ähnliche in Betracht. Die Halogene in der Definition für Xi und X2 sind Chlor, Brom, Jod oder Fluor. Die Ringgruppe, welche aus Ri und R2 gebildet sein kann, ist beispielsweise Cyclobutyl, Cyclo-pentyl, Cyclohexyl oder ähnliche.

Die erfindungsgemässen Salze umfassen praktisch die Salze mit den folgenden Kationen: Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder ähnliche.

Es wird angenommen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in zwei Stereoisomeren und in den entsprechenden optischen Isomeren vorliegen können, da die Verbindungen ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der Strukturformel aufweisen. Die Erfindung umfasst selbstverständlich alle die genannten Isomere.

Die erfindungsgemässen Hydantoinderivate sind neue Verbindungen, welche in der Literatur noch nicht beschrieben worden sind. Sie zeigen ausgezeichnete Aktivitäten für die Behandlung und Prävention von verschiedenen chronischen Symptomen, welche bei Zuckerkrankheiten, speziell bei Diabetes mellitus auftreten können. Solche Komplikationen sind z.B. der diabetische Cataract, die diabetische Neuropathie, Läsionen von feinen Blutgefässen wie diabetische Nephrosis und ähnliche, die diabetische Retinopathie sowie verschiedene arteriosklerotische Blutgefäss-Läsionen, die auf Diabetes mellitus zurückzuführen sind.

Bis anhin waren eine Gruppe von anti-diabetischen Wirkstoffen erhältlich, wie beispielsweise diejenigen basierend auf Sulfonium-Harnstoff, Mesoxalaten, Guanidinderivaten oder ähnlichen. Diese Wirkstoffe zeigen jedoch keine spezifische Wirkung für die Behandlung von speziell Diabetes mellitus. Es sind vielmehr symptomatische Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperglykämie.

Speziell muss gesagt werden, dass tatsächlich sehr wenige Wirkstoffe für die Behandlung der verschiedenen chronischen Symptome und Komplikationen, die auf Diabetes mellitus beruhen, erhältlich sind. Für die oben genannten Komplikationen, d.h. für den diabetischen Cataract, die diabetische Neuropathie, die diabetische Retinopathie und ähnliche existiert bis anhin praktisch keine effektive Behandlungsmethode. Ganz speziell gilt dies für die medizinische Behandlung des Cataractes, d.h. der weissen Trübung der Kristall-Linsen.

Es ist bekannt, dass seit langem versucht wird, ein speziell für die Behandlung der oben genannten Symptome geeigneter Wirkstoff zu finden. Ein solcher ist aber bis anhin noch nicht bekanntgeworden.

Eine dieser Untersuchungen betraf Recherchen bezüglich eines Aldosereductase-Inhibitors. In Science 182, Seiten 1146 bis 1148 (1973), rapportierten J.H. Konoshita et al ihre Theorie, wonach in den kristallinen Augenlinsen von Patienten mit Diabetes mellitus die Aktivität der Aldosere-ductase zunimmt. Die in die Linsen eintretenden Zucker wie Glucose und ähnliche werden durch das genannte Enzym reduziert und zu Polyolen, wie beispielsweise Sorbitol und ähnliche, umgesetzt. Diese Polyole akkumulieren nun in den Linsen und verursachen die Stroma-Läsion der kristallinen Linsen. Seither wurden, aufgrund der obigen Theorie von J.H. Kinoshita, viele Untersuchungen im Hinblick auf die Isolierung eines Aldosereductase-Inhibitors ausgeführt.

So wird in der veröffentlichten JP-Patentanmeldung 53 653/78 (Reinhard Sarges) belehrt, dass spezielle Hydantoinderivate die Aldosereductase inhibieren. Unter diesen Derivaten wurde vor allem auf d-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2'5'-dion hingewiesen. Diese Verbindung wird unter dem Warenzeichen Sorbinil vermarktet.

Die neuen, erfindungsgemässen Hydantoinderivate der Formel (I), welche zur Behandlung von den oben aufgeführten, verschiedenen chronischen Symptomen und Komplikationen, basierend auf Diabetes mellitus, geeignet sind, sind im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen nicht nur eine starke Aktivität in der Aldosereductase-Inhibierung, sondern, weisen noch eine weitere starke in vivo-Funktion auf, welche speziell erwähnenswert ist. Zudem ist die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen sehr schwach und auch andere Funktionen, wie die zentrale Funktion und ähnliche sind extrem schwach. Dies bedeutet, dass extrem kleine Dosierungen klinisch akzeptabel sind, was bei der Notwendigkeit von kontinuierlichen Verabreichungen, wie dies bei der Behandlung der oben genannten, auf Diabetes mellitus beruhenden Zuständen und Komplikationen nötig ist, von grösster Wichtigkeit ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind vor allem deshalb so wertvoll, weil sie die medikamentöse Behandlung von Zuständen und Komplikationen erlauben, für die es bis anhin praktisch keine spezifischen Wirkstoffe gab.

Es ist daher ein Ziel dieser Erfindung, neue chemische Verbindungen zu schaffen, welche zur Behandlung von chronischen Symptomen und Komplikationen, basierend auf Diabetes mellitus, geeignet sind. Beispiele solcher Symptome und Komplikationen sind der diabetische Cataract, die diabetische Neuropathie, die diabetische Retinopathie, die Läsionen von feinen Blutgefässen wie die diabetischen Nephrosis und ähnliche und verschiedene weitere arteriosklerotische Blutgefäss-Läsionen, welche ebenfalls auf Diabetes mellitus zurückgehen.

Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung der neuen oben spezifizierten Verbindungen zu schaffen. Dieses Verfahren ist im vorangehenden Patentanspruch 13 spezifiziert. Es existieren noch weitere Herstellungsmethoden für die erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel zum Einsatz in der erfindungsgemässen Umsetzung umfassen niedere Alkano-amide wie Acetylamid, mit Wasser mischbare Alkanole wie Methanol, Äthanol oder Propanol, cyclische Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Alkylenglycole wie Äthylenglycol und Trimethylenglykol und N,N-dialkyl-amide wie N,N-dimethylformamid und N,N-diäthylfor-mamid, usw.

Wenn auch die erfindungsgemässe Umsetzung von den eingesetzten Ausgangs Verbindungen der Formel (II)

abhängt, wird dieselbe doch bevorzugterweise bei Temperaturen von 50 bis 150°C ausgeführt, was zu einer Reaktionsdauer von ungefähr 4 Stunden bis etwa 4 Tage führt.

Die Verhältnisse der eingesetzten Ausgangsverbindungen sind bevorzugterweise so, dass das Alkalimetallcyanid und das Ammoniumcarbonat in einem leichten Überschuss, verglichen mit der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden. Nach der Umsetzung wird die Verbindung der Formel (I) leicht isoliert und zwar mittels konventioneller Methoden in Form des ausgefallenen Feststoffes. Die Ausfällung kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Reaktionsmischung zuerst mit Wasser verdünnt wird und anschliessend, d.h. nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, durch Ansäuern.

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen 2-Mono-substituierte Derivate sind, wird angenommen, dass sie zwei Stereoisomeren bilden. Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt nun, ein Isomeres bevorzugt herzustellen. Zugleich

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zeigt dieses Isomere eine höhere Aktivität bei der Inhibierung senheit einer Polyphosphorsäure unter Ringschluss erhalten der Sorbitol-Anreicherung. Daher kann gesagt werden, dass werden. Die Verbindung 6-Chlor-2-spiro-cyclohexan-4-chro- '

das erfindungsgemässe Verfahren ein äusserst günstiges Ver- manon der Formel (II), d.h. die Verbindung in der Xi = H,

fahren im Hinblick auf die Wirkung der erfindungsgemässen X2 = 6-C1, n = 1, Y = 0 und beide Ri und R2 zusammen ein

Verbindungen ist. s Cyclohexanring, wird mittels Kondensation von 2-Hydroxy-

Im erfindungsgemässen Verfahren können Verbindungen 5-chloracetophenon mit Cyclohexanon in Anwesenheit von der Formel (II) eingesetzt werden, die aus ganz verschiedenen Pyrolidin oder ähnlichen Verbindungen, ebenfalls unter

Synthesen stammen. Eine dieser Synthesen dient z.B. der Ringschluss, erhalten.

Herstellung von 6-Fluor-2-methyl-4-chromanon der Formel Die Verbindung 5-Chlor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon der

(II), d.h. eine Verbindung mit Xi = H, X2 = 6-F. Ri = H, 10 Formel (II), d.h. die Verbindung mit Xi = H, X2 = 5-C1,

R2 = CH3, n = 1 und Y = 0. Diese Verbindung kann mittels n = 0, Y = 0 und Ri = R2 = CH3 wird gemäss dem folgenden

Kondensation von p-Fluorphenol mit Crotonsäure in Anwe- Reaktionsschema synthetisiert:

CHs

+ Br-C-COBr

I

cm

Aich

CS2

0 CHj w4-ch,

Br

OH

Na

C2H5OH Benzol

Die Verbindung 5-Chlor-2-methyl-3-benzofuranon der Formel (II), d.h. die Verbindung mit Xi = H, X2 = 5-C1, n = 0, Y = 0, Ri = H und R2 = CH3 wird in einer analogen

Synthese erhalten, beispielsweise gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

CH3

I

+ Br-CH-COBr

AlCh

ÖH

CS2

0 CHj

CT» ir

Na

C2 H5 OH Benzol

Die Verbindung 6-Chlor-2-methyl-4-thiochromanon der Formel (II), d.h. die Verbindung mit Xi = H, X2 = 6-C1, n = 1, Y = S, Ri = H, R2 = CH3 wird mittels Kondensation von p-Chlorthiophenol mit Crotonsäure bei Anwesenheit von Polyphosphorsäure und unter Ringschluss erhalten.

Die Verbindung 6-Chlor-2-phenyl-4-chromanon der Formel (II), d.h. die Verbindung mit Xi = H, X2 = 6-C1, n = 1, Y = 0, Ri = H, R2 = Phenyl, wird beispielsweise gemäss folgendem Reaktionsschema synthetisiert:

5

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Illustrative, erfindungsgemässe Verbindungen sind:

6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4-4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin-2',5'-dion

6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

5-Chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

5-Fluor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidin]-2' ,5' -dion

5-ChIor-2,3-dihydro-2-methyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imida-zolidin]-2',5'-dion

5-Fluor-2,3-dihydro-2-methyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imida-zolidin]-2',5'-dion

6-Methyl-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Methoxy-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6,8-Dichlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Brom-2,2-dimethyI-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2,2-diethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Chlor-2-ethyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2 ' ,5 ' -dion

6-Chlor-2-n-propyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

6-Fluor-2-ethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2-n-propyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Chlor-2-isobutyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion

6-Chlor-2-isopropyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Chlor-2-n-butyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

6-Methoxy-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

7-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

6-Methyl-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

6,7-Dichlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

2,2-Dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion 2-Methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion 2,2-Dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion

6-Chlor-2-phenyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion

6-Fluor-2-methyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Chlor-2-methyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidin]-lo 2',5'-dion

6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazo-lidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2,2-diäthyl-spiro-[thiochroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion ls 6,8-Dichlor-2,2-dimethyl-spiro-[thiochroman-4,4' -imidazo-lidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2-n-pentyl-spiro-[chroman-4,4' imidazolidin]-2 ' ,5 ' -dion

6-Chlor-2-n-hexyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-20 dion

Cyclohexan <spiro-2>-6-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imida-zolidin]-2 ' ,5 ' -dion

Cyclopentan <spiro-2>-6-chloro-spiro-[chroman-4,4' -imida-zolidin]-2',5'-dion 25 Cyclopentan <spiro-2>-6-methoxy-spiro-[chroman-4,4'-imi-dazolidin]-2 ' ,5 ' -dion

Cyclopentan <spiro-2>-6-methoxy-spiro-[chroman-4,4' -imi-dazolidin]-2',5'-dion und

Cyclopentan <spiro-2>-6-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imida-30 zolidin]-2 ' ,5 ' -dion

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung und die Prävention von verschiedenen chronischen Symptomen, welche auf Diabetes mellitus beruhen. 35 Auch diabetische Komplikationen der genannten Krankheit können damit behandelt werden, wie beispielsweise der diabetische Cataract, die diabetische Neuropathie, die diabetische Retinopatie, verschiedene arteriosklerotische Blutgefäss* Läsionen und Läsionen der feinen Blutgefässe wie dia-40 betische Nepthritis. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher von sehr grossem Nutzen. Die Wirkungen der genannten Verbindungen werden nun im Detail dargelegt.

Wie aus dem weiter unten beschriebenen Experiment 1 ersichtlich ist, ergeben die erfindungsgemässen Verbin-4S düngen eine gute Reduktion und Inhibierung der Sorbitolan-reicherung in den kristallinen Linsen und im Ischiasnerv von diabetischen Ratten. Als Vergleichsverbindung wurde das bekannte 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,5'-dion aus der veröffentlichten JP-Patentanmeldung so Nr. 53 653/78 genommen. Wie in den folgenden Experimenten gezeigt wird, weisen die erfindungsgemässen Verbindungen wesentlich höhere Effekte auf die Inhibierung der Sorbitolakkumulation auf, vergleichen mit der Vergleichsverbindung. Wie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt wird, zeigen 55 6-Fluor-2-methyl-apiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion und 6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazo-lidin]-2',5'-dion einen Inhibierungseffekt auf die Sorbitolakkumulation auf, welcher etwa zwei bis zehn mal höher ist als der entsprechende Effekt der Vergleichsverbindung. Es wird 60 angenommen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen intensiv auf das Nervensystem einwirken. Dies wird aus der sehr hohen Inhibierung auf die Sorbitolakkumulation, u.a. im Ischiasnerv, zurückgeführt. Dies ist von ganz speziellem Vorteil für die Behandlung der Neuropathie, welche eine der 65 inkurablen Komplikationen aufgrund von Diabetes mellitus darstellt.

Die weitaus höhere Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Inhibierung der Sorbitolakkumulation

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bedeutet, dass der Effekt mittels viel kleinerer Dosierungen erreicht werden kann. Dies ist sehr wichtig, da für die Behandlung der praktisch inkurablen chronischen Komplikationen von Diabetes mellitus der Wirkstoff kontinuierlich verabreicht werden muss.

Ähnliches gilt auch in bezug auf die Resultate von Experiment 2, welches ebenfalls weiter unten beschrieben wird. Dieses Experiment beschreibt den Einfluss der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Cataractbildung in galactose-mischen Ratten. Die erfindungsgemässen Verbindungen verzögern ganz beträchtlich die Bildung des Cataractes in galac-tosemischen Ratten und verhindern oder reduzieren zumindest die Akkumulation von Galactitol in kristallinen Linsen und im Ischiasnerv der Tiere. Wie das Experiment 2 weiter zeigt, ergeben sich bei Verabreichung der genannten Verbindungen anscheinend einen sehr tiefen Anteil von Fällen mit Cataractauftreten und der Effekt bezüglich der Inhibierung von Galactitolakkumulation ist etwa fünf mal höher, vergleichen mit der Kontrollverbindung.

Das noch weiter unten folgende Experiment 3 zeigt die sehr aktive Inhibierung hinsichtlich Aldosereductase der erfindungsgemässen Verbindung.

Es ist auch festgestellt worden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine relativ schwache anti-metrazol-Aktivität aufweisen, was ein Index der Aktion der Verbindungen auf das zentrale Nervensystem ist. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen weisen also sehr grosse klinische Vorteile auf, da sie wenig Nebeneffekte zeigen, wie dies durch die schwächere Aktion der Verbindungen auf das zentrale Nervensystems nachgewiesen wird.

Wie weiter oben schon angegeben worden ist, sollten Wirkstoffe zur Behandlung der oben beschriebenen Zustände und Komplikationen praktisch kontinuierlich verabreicht werden. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich vorzüglich dafür.

Die ausgezeichneten pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen werden nun praktisch illustriert durch die folgenden Experimente:

Experiment 1

Nachweis der Reduzierungs- oder Inhibierungs-Effekti-s vität gegenüber der Sorbitolakkumulation in den Linsen und im Ischiasnerv von mit Streptozotocin induzierten, diabetischen Ratten.

Die Verbindungen gemäss der folgenden Tabellen 1 und 2 wurden hinsichtlich ihrer Effektivität, die Akkumulierung io von Sorbitol in den Linsen und im Ischiasnerv von mit Streptozotocin induzierten diabetischen Ratten zu verhindern oder zu reduzieren untersucht. Die dabei verwendete Methode ist. diejenige von M J. Peterson et al, Metabolism, Vol. 28, No. 4, Suppl. 1 (April), Seiten 456 bis 461,1979. Als Vergleichsverls bindung wurde 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, die im oben genannten veröffentlichten JP Patentgesuch Nr. 53 653/78 als speziell typische Verbindung angegeben ist. In diesem Experiment wurde die Sorbitolmenge in den Linsen und im Ischiasnerv der Ratten 28 20 Stunden nach Induzierung von Diabetes bestimmt. Die Verbindungen der Tabellen I und 2 wurden oral verabreicht, in Dosierungen, wie sie in den gleichen Tabellen angegeben sind. Die Verabreichung geschah 4,8 und 25 Stunden nach der Verabreichung des Streptozotocins. Tabelle 1 zeigt die 2s Experimente mit den Dosierungsmengen von 0,2 mg/kg, 1 mg/kg und 5 mg/kg, währenddem Tabelle 2 die Experimente mit den Dosierungen von 10 mg/kg zeigt. Die Resultate sind in Prozenten der entsprechenden Inhibierung der Vergleichsverbindung angegeben.

30 Unter den in den Tabellen angegebenen Verbindungen stellen 6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion und 6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imida-zolidin]-2',5'-dion die Verbindungen dar, wie sie gemäss den weiter unten folgenden Herstellungsbeispielen 1 und 2 herzu-3s stellen sind, dar. Die genannten Verbindungen stellen kristalline Stoffe dar und weisen Schmelzpunkte von 233 bis 235°C bzw. 283 bis 285°C auf.

Tabelle 1

Verbindung

Inhibierung der Sorbitolakkumulation (%)

0,2 (mg/kg)

1 (mg/kg)

5 (mg/kg)

Linsen

Ischiasnerv

Linsen

Ischiasnerv

Linsen

Ischiasnerv

Vergleichsverbindung

6-Fluor-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion

-29

26

41

15

62

67

OD

a

3 C

6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

43

39

80

100

93

100

6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

32

73

78

100

93

100

-£

>

6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazoIidin]-2',5'-dion

11

47

60

86

78

95

a>

CA cn :cS

S

6-Fluor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

35

22

58

33

72

81

60 w

60 «

3

7-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5 '-dion

-

83

—

*a c e &

6,7-Dichlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

2-Methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

-

88 54

77

7 651568

Tabelle 2

Verbindung

Inhibierung der Sorbitolakkumulation (%)

10 mg/kg

Linsen

Ischiasnerv

Vergleichsverbindung

6- Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

77

88

ÖD C 53

es

6-Chloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

89

100

6-Fluor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

81

93

X> w

0) >

6,8-Dichlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

87

55

V

c/5 C/3

:cö

B

5-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-spiro-[benzo-furan-3,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

95

45

o

OÙ ÖD

e

6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5 '-dion

96

100

T3 C C u

IÜ

6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

97

82

6-Brom-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

88

100

Experiment 2

Effekt auf Cataractbildung in galactosemischen Ratten.

Untersucht wurden vier Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten, welche einer Diät mit 30% Galactose unterzogen wurden. Die Vergleichsverbindung war 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imiazolidin]-2',5'-dion, und die erfindungsgemässe, in diesem Experiment untersuchte Verbindung war 6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion. Die Verbindungen wurden täglich einmal oral in Dosierungen von 1 mg/kg, 5 mg/kg und 25 mg/kg verabreicht. Am 16. Tag der Untersuchung (24 Stunden nach der letzten Verabreichung der Verbindungen) wurde die Trübung der Linsen beobachtet. Anschliessend wurden Linsen und Ischiasnerv dem Tierkadaver entnommen und darin die Gehalte der Kohlenhydrate festgestellt.

Resultate:

(1) Inhibierungseffekt auf Cataractbildung Die Resultate sind in der beigelegten Figur dargestellt und in der Tabelle 3 wertmässig aufgezeichnet.

Auf der Abszisse der genannten Figur sind die Tage des Versuchs aufgezeichnet, auf der Ordinate die Prozente der aufgetretenen Cataractzelle. Die in der Figur verwendeten Zeichen haben die folgende Bedeutung:

□ keinerlei Verabreichung von Inhibierungsverbin-dungen,

• : Kontrollverbindung; Dosierung 1 mg/kg,

A : Kontroll verbindung: Dosierung 5 mg/kg, O : erfindungsgemässe Verbindung; Dosierung 1 mg/kg.

35

wurden keine Linsentrübungen festgestellt, auch nicht am 16. Tage der Untersuchung.

Die Tabelle 3 zeigt die Resultate der visuellen Untersuchung von Linsentrübungen am 16. Tag der Untersuchung. Die Symbole stehen für:

Symbol

40

45

50 Verbindung

55

Null-Versuch

Vergleichsverbindung

60

Die Figur zeigt, dass Trübungen der Linsen bei galactose-haltiger Diät am dritten Tag auftreten, währenddem die verschiedenen Inhibierungsmittel dieses Auftreten mehr oder weniger verhindern. Wenn die Dosierungen höher sind als in der Figur angegeben, z.B. 25 mg/kg für die Kontrollverbindung und 5 mg/kg für die erfindungsgemässe Verbindung,

Trübung keine Trübung + leichte Trübung

+ + mittlere T rübung

+ + + starke Trübung

Tabelle 3

Dosierung (mg/kg)

+ + + + + Total

25

65

Erfindungsgemässe Verbindung rechts

6

links

6

rechts

2

4

6

links

3

6

rechts

2

4

6

links

2

4

6

rechts

6

links

6

rechts

5

1

6

links

5

1

6

rechts

6

links

6

651568 8

Tabelle 3 Fortsetzung)

Verbindung Dosierung - + ++ + + + Total

(mg/kg)

7- rechts 6 6

links 6 6

Wie aus der Figur und der Tabelle 1 folgt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen wesentlich effektiver in bezug auf die Inhibierung von Trübungen von Linsen.

io (2) Inhibierungseffekt auf die Galactitolakkumulierung in den Linsen und im Ischiasnerv.

Die entsprechenden Resultate sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

Verbindung

Dosierung

Inhibierung der

(mg/kg)

Galactitil-Akkumulation (%)

Linsen

Ischiasnerv

Vergleichs

1

-11

1

verbindung

5

-12

25

22

17

Erfindungs

1

2

5

gemässe

5

19

50

Verbindung

25

46

74

Aus den Daten der Tabelle 4 folgt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich der Inhibierung der Galactitol- Akkumulierung gegenüber der Vergleichsverbin-dung wesentlich effektiver ist. Unter anderem zeigt die erfindungsgemässe Verbindung einen Inhibitionseffekt auf die Galactitol-Akkumulierung im Ischiasnerv, welcher etwa fünf mal höher ist vergleichen mit dem entsprechenden Wert der Vergleichsverbindung.

Experiment 3

Inhibierungseffekt auf Aldosereduktase.

Aldosereduktase wurde hergestellt mittels der Methode von Hayman et al (S. Hayman und K.K. Kinoshita, Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, Seite 877 [1965]). Die Inhi-bierungsaktivität auf die Aldosereduktase wurde mittels der 35 Methode von Gabbay et al (K.H. Gabbay und J.H. Kinoshita, Method in Enzymology, Vol. 41, Seite 159 [1975]) bestimmt.

Die Tabelle 5 zeigt die entsprechenden Resultate. Die IDso-Werte sind die Konzentrationen an den angegebenen Verbin-40 düngen, welche eine 50%ige Inhibierung der Aldosereduktase bewirken.

Tabelle 5

Verbindung

Inhibierung (%)

IDso (M)

10-' (M) 3xlO-7(M) 10"6(M)

3xlO"6(M)

Vergleichsverbindung

6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

2 17 53

78

lxlO-6

Ii Vi in :C3

e

<L> &ß

bû G P

bû

ö -S

3 12

•o c

5S S

t-i w >

6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro- -4

[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Fluor-2,2-dimethyl-spiro- 0

[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman- 0

4,4'-imidazolidin]-2',5 '-dion

6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman- 7

4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

12 31 31

47 40 84 77

79 70 92 91

lxlO-6 2X10-6 4xl0-7 5X10-7

Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung und die Prävention der oben aufgeführten Symptome und Komplikationen kann oral, parenteral oder topisch geschehen. Wenn auch die Dosierungen

65 der genannten Verbindungen je nach Symptomen variieren, liegen dieselben doch normalerweise zwischen 0,1 bis 300 mg/kg, bevorzugterweise zwischen 0,1 und 100 mg/kg und Tag bei erwachsenen Patienten.

9

651568

Die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden Formulierungen können verschieden sein, beispielsweise Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Injektionslösungen, Suppositorien und ähnliche. Diese Präparate werden mittels konventioneller Methoden hergestellt.

Zur Herstellung von festen, oral zu verabreichenden Formulierungen werden solche hergestellt aus den erfindungsgemässen Verbindungen und Excipientien. Zusätzlich können in diesen festen Präparaten enthalten sein Bindemittel, Desintegratoren, Schmiermittel, Farbstoffe, Geruchs- oder Geschmacksstoffe usw. Diese Mischungen werden dann, wie gesagt, mittels konventioneller Methoden zu Tabletten, zu beschichteten Tabletten, zu Granulaten, zu Pulver, zu Kapseln und ähnlicher Formen verarbeitet.

Illustrative Excipientien, welche in den genannten Feststoffpräparaten verwendet werden können, umfassen Lactose, Kornstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und ähnliche.

Als Bindemittel können genannt werden Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylcellulose, Methylcellulose, gummi arabicum, Tragantgummi, Gelatine, Schellac, Hydroxypropyl-cellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrolidon, Saccharose, Sorbit und ähnliche.

Desintegratoren sind beispielsweise Stärke, Agar-Agar, Gelatinpulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natri-umhydrogencarbonat, Calciumsuccinat, Dextrin, Pectin und ähnliche.

Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Talk, Poly-äthylenglycol, Kieselerde, gehärtete vegetabile Öle und ähnliche.

Als Farbstoff sind all diejenigen Materialien möglich, welche pharmaceutisch annehmbar sind.

Geruchs- oder Geschmacksverbesserer umfassen Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfeffermünzöl, Bor-neol, Zimtpulver und ähnliche.

Die aus den obigen Materalien hergestellten Tabletten oder Granulate können natürlich beschichtet werden, beispielsweise mittels Zucker, Gelatine oder ähnlichen Materialien.

Im folgenden werden nun die erfindungsgemässen Verbindungen und deren Herstellung anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

6-FIuor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'dion (1) Synthese von 6-FIuor-2-methyl-4-chromanon 11,2 g Para-fluorphenol (0,1 mol) und 17,2 g Crotonsäure (0,2 mol) wurden in 100 ml Polyphosphorsäure gelöst. Die Reaktionslösung wurde 8 Stunden lang bei 120°C kräftig gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurde dieselbe in 450 ml eisgekühlter 2N-Natriumhydroxydlösung gegeben und die Mischung wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit 2N-Natriumhydroxydlö-sung und dann mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus einer etwa lOfachen Menge N-Hexan rekristallisiert. Erhalten wurden so 5,8 g 6-Fluor-2-methyl-4-chromanon, was einer Ausbeute von 32% entspricht. Das Zwischenprodukt hatte einen Schmelzpunkt von 68 bis 69°C.

(2) Synthese von 6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

In einem 300 ml Autoklaven wurden gegeben: 10,8 g 6-Fluor-2-methyl-4-chromanon aus Stufe 1 (Beispiel 1), 120 g Acetamid, 11,7 g Caliumcyanid (0,18 mol) und 37,4 g Ammo-niumcarbonat (0,39 mol). Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang auf 70°C gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 600 ml Wasser aufgelöst und dann mit Salzsäure angesäuert. Der dabei ausgefallene kristalline Feststoff wurde abfiltriert und in 600 ml einer wässrigen 2N-Natriumhydroxydlösung gelöst. Zur Lösung wurde Aktivkohle gegeben. Die Aktivkohle wurde dann abfiltriert und das Filtrat mittels Zugabe von Salzsäure ange-s säuert. Der dabei ausgefallene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylalkohol rekristallisiert. Erhalten wurden so 5,8 g 6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion, was einer Ausbeute von 39% entspricht.

10

Schmelzpunkt: 233-235°C Elementaranalyse für C12H11FN2O3

Ber.%: C 57.60; H 4.43; N 11.20 15 Gef.%: C 57.53; H 4.44; N 11.21

Aus der obigen Lösung von der Rekristallisation wurde ein weiterer kristalliner Feststoff erhalten, welcher einen Schmelzpunkt von 230 bis 233°C aufwies. Dieses zweite 20 Material war eines der Diastereoisomere der gesuchten Substanz.

Das Verhältnis der vorerst gewonnenen Masse zum anschliessend isolierten kristallinen Material betrug 10:1.

Es ist festgestellt worden, dass dasjenige Diastereoisomere, 25 das einen Schmelzpunkt von 233 bis 235°C aufweist, und welches zu einem grösseren Anteil vorliegt, eine höhere Aktivität aufweist bei der Inhibierung von Sorbitol-Akkumulie-rungen. Diese Aktivität war 3 bis 5 mal höher als diejenige des Diastereoisomeren mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 3o232°C.

Da das oben erhaltene, kristalline 6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,5'-dion mit dem Schmelzpunkt 233 bis 235°C das dl-Produkt ist, wird es gemäss der im folgenden beschriebenen Methode in seine optisch reinen 35 Antipoden getrennt:

( 1 ) Eine wässrige Chininmethohydroxidlösung wurde aus Chinin gemäss der Methode von R.T. Major, J. Finkelstein, J.A.C.S., 63,1368 (1941) zubereitet. Zu 0,02 molen dieser 40 Lösung wurden 120 ml einer methanolischen Lösung gegeben, welche 4,7 g dl-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion enthielt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthanol gelöst.

45

Die Lösung wurde auf ein Volumen von 35 ml eingedampft und das Konzentrat stehengelassen. Es schied ein kristalliner Feststoff aus, welcher abfiltriert und noch einmal aus Äthanol rekristallisiert wurde. Erhalten wurden so 2,4 g kri-50 stallines N-MethyIchinin-d-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4-4' -imidazolidin]-2' ,5' -dionsalz.

Schmelzpunkt: 216-217°C 55 faß0 = +37,6°

Elementaranalyse für C12H10FN2O3

Ber.%: C 67.33; Gef.%: C 67.20;

H 6.34; H 6.40;

N 9.52 N 9.45

60

(2) 1,5 g des oben erhaltenen Salzes wurden in 200 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde anschliessend mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Zur Lösung wurden nun 100 ml Wasser gegeben und der dabei ausgefallene kristalline 65 Feststoff wurde abfiltriert. Nach Rekristallisation des Feststoffes aus einer wässrigen Alkohollösung wurden so 0,4 g d-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion erhalten.

651568

Schmelzpunkt: 250-251°C [afe0 = +226.3° (in Methanol) Elementaranalyse für C12H11FN2O3

Ber.%: C 57.60; H 4.43; N 11.20 Gef.%: C 57.48; H 4.42; N 11.02

(3) Die Mutterlauge aus der primären Filtration des N-Methyl-chinin-d-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidinJ-2' ,5'-dionsalzes wurde konzentriert und man erhielt so das N-Methylchinin-l-6-fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dionsalzin Form einer viskosen, gelblichen, öligen Substanz erhalten. Zur Substanz wurde ein Alkohol gegeben und zur so entstandenen alkoholischen Lösung konzentrierte Salzsäure. Die ausgefallene kristalline Masse wurde abfiltriert und aus einer wässrigen Alkohollösung rekristallisiert. Erhalten wurden so 0,3 g I-6-FIuor-2-methyI-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.

Schmelzpunkt: 244-245°C

[afe0 = -189.7° (in Alkohol) "

Elementaranalyse für C12H11FN2O3

Ber.%: C 57.60; H 4.43; N 11.20 Gef.%: C 57.48; H 4.42; N 11.02

Die Aktivität des zuvor beschriebenen d-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion ist ungefähr zweimal so hoch verglichen mit derjenigen des ursprünglich erhaltenen dl-Gemisches. Speziell bei der Inhibierung von Aldosereductase, wie dies im Experiment 3 beschrieben ist, betrug der IDso-Wert der d-Verbindung 9,3 x 10"8, währenddem der entsprechende Wert für das dl-Gemisch 1,8 x 10"7war.

Beispiel 2

6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

( 1 ) Synthese von 6-Chlor-2-methyl-4-chroman

Mittels einer Methode, welche analog derjenigen des Absatzes 1, Beispiel 1 ist, wurden 5,8 g 6-Chlor-2-methyl-4-chromanon erhalten, was einer Ausbeute von 30,0% entspricht.

Schmelzpunkt: 100-102°C

(2) Synthese von 6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion

Ausgehend von 6-ChIor-2-methyl-4-chromanon vom Absatz 1, Beispiel 2 wurden, mittels einer Methode, die analog war derjenigen des Absatzes 2, Beispiel 1,8,8 g 6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2 ' ,5 ' -dion erhalten, was einer Ausbeute von 55% entspricht.

Schmelzpunkt: 283-285°C Elementaranalyse für C12H11CIN2O3

Ber.%: C 54.05; H 4.16; N 10.50 Gef.%: C 54.10; H 3.71; N 10.55

Aus der Mutterlauge der oben genannten Rekristallisation wurde ein weiteres kristallines Material ausgefällt, welches einen Schmelzpunkt von 223 bis 228°C zeigte. Diese zweite Verbindung stellt ein Diastereomeres der oben erhaltenen Verbindung dar.

Das Verhältnis der aus der ersten Kristallisation erhaltenen

10

Masse zu der zweiten Masse mit dem tieferen Schmelzpunkt betrug 8:1. Das zuerst erhaltene kristalline Material, d.h. dasjenige mit dem höheren Schmelzpunkt, zeigt höhere Aktivitäten bei der Inhibierung von Sorbitol-Akkumulierung, und 5 zwar drei bis fünf mal höhere als die entsprechende Aktivität des zweiten Materials mit dem Schmelzpunkt von 223 bis 228°C.

Das erste Produkt stellt eine dl-Mischung der Verbindungen dar. Diese werden der gemäss der im folgenden 10 beschriebenen Methode in die beiden optisch reinen Antipoden aufgeteilt:

1. 12,3g des oben erhaltenen dl-6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (0,046 mol) wurden is in 100 ml Methanol und 150 ml Aceton gelöst. Gemäss der Methode von R.J. Major, J. Finkelstein, J.A.C.S. 63, 1368 (1941) wurde eine wässrige Cinchonium-Methohydroxydlö-sung hergestellt. Zur Lösung des dl-6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dionlösung wurden nun 20 0,046 mol der wässrigen Cinchonium-Methohydroxylösung gegeben. Dadurch wurde die Lösung genau neutralisiert. Die Lösung wurde gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylalkohol aufgenommen und nochmals unter reduziertem Druck einkonzentriert. 25 Durch Wiederholen des genannten Verfahrens wurde das entsprechende N-Methylcinchoniumsalz erhalten, in der Form einer amorphen Substanz. Diese amorphe Substanz wurde nun in 120 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde in einen Kühlschrank gegeben, wo eine kristalline Masse mit 30 einem [afe0 von +15.35° (c = 0,267 AEtOH) erhalten wurde. Diese kristalline Masse wurde mehrere Male aus Aceton rekristallisiert; man erhielt schliesslich 9 g des N-Methyl-cin-choniumsalzes von l-6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,5' -dion.

35

Schmelzpunkt: 171-173°C [afe0 = +4.2° (c = 0.297 AEtOH)

Elementaranalyse für C12H10CIN2O3 • C2UH25N2O

40 Ber.%: C 66.77; H 6.12; N 9.73 Gef.%: C 66.34; H 6.39; N 9.51

2. Das oben genannte Salz wurde anschliessend mit 200 ml Äthylacetat und 300 ml 1 N-Salzsäure versetzt. Die erhaltene

4s organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck einkonzentriert; man erhielt so 4 g des rohen Produktes, welches anschliessend aus 130 ml Äthylacetat wegkristallisiert wurde. Erhalten wurden so 2,5 g so 1 -6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2 ' ,5 ' -dion, was einer Ausbeute von 40,6% entspricht.

Schmelzpunkt: 284-285°C ss [afe0 = -213.4° (c = 0.097 AEtOH)

Elementaranalyse für C12H11CIN2O3

Ber.%: C 54.02; H 4.15; N 10.50 Gef.%: C 54.01; H 4.11; N 10.51

60

3. Das oben genannte 1-Spiro-hydantoinsalz wurde von der Mutterlauge abgetrennt, welch letztere wiederum einkonzentriert wurde und 10,5 g rohes Produkt mit einem [afe0 = +260.6° (c = 0.267 AEtOH) ergab. Das Rohprodukt 65 wurde mehrere Male aus Aceton rekristallisiert; man erhielt schliesslich 6,5 g des N-Methyl-cinchoniumsalzes von d-6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidalidin]-2' ,5 ' -dion.

11

651568

Schmelzpunkt: 223.5-225°C [aß0 = +264.2° (c = 0.334 AEtOH)

Elementaranalyse für CiîHioCINîOs- C20H25N2O

Ber.%: C 66.77; H 6.12; N 9.73 s

Gef.%: C 66.98; H 6.28; N 9.71

4. 5 g des obigen Produktes wurden mit 500 ml Äthylacetat und 200 ml 1 N-Salzsäure versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck einkonzentriert; man erhielt so 2,2 g einer rohen kristallinen Masse. Diese wurde aus 70 ml Äthylacetat rekristallisiert; man erhielt so 1,4 g d-6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, was einer Ausbeute von 27,4% entspricht.

Schmelzpunkt: 285-287°C [aß' = +219.5° (c = 0.205 AEtOH)

Elementaranalyse für C12HHCIN2O3

Ber.%: C 54.02; H 4.15; N 10.50 Gef.%: C 54.12; H 4.15; N 10.51

Die Aktivität des zuletzt erhaltenen d-6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion ist ungefähr zwei Mal höher verglichen mit derjenigen der dl-Verbindungsmischung. Speziell beim Nachweis des Inhibierungs-effekts auf Aldosereductase, analog demjenigen des Experimentes 3, betrug der IDso-Wert der d-Verbindung 4,3 x IO"8, 30 währenddem der entsprechende Wert für die dl-Verbin-dungsmischung 7,7 x 10-8 war.

Beispiel 3

6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]- 3S 2',5'-dion

1. Synthese von 6-Chlor-2,2-dimethyl-4-chromanon

In einen 200 ml 4-Halskolben wurden 34,6 g 5-Chlor-2-

hydroxy-acetophenon (0,203 mol) und 15,5g Aceton (0,258 mol) gegeben. Die Mischung wurde in 60 ml Benzol 40 gelöst und zur erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 4,1 g ■ Pyrrolidin (0,0577 mol) gegeben. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde lang gerührt. Der Kolben wurde nun mit einem wasserdurchflossenen Kondensator mit Separator versehen und die Lösung auf Rückflusstemperatur gebracht. Nun 4S wurden nochmals 8 bis 12 ml Aceton zugegeben und die Mischung dann drei Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung drei Mal mit 150 ml 2N-NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Diese Waschung wurde wiederholt, 50 worauf die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand im Vakuum zur Trockne eingedampft. Erhalten wurden so 26,8 g der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 62,6% entspricht. 55 Schmelzpunkt: 95-100°C (bei 0,2-0,3 mmHg)

2. Synthese von 6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion

In einen 300 ml Autoklaven wurden 10 g 6-Chlor-2,2- 60 dimethyl-4-chromanon (0,047 mol) aus dem Paragraph 1,

Beispiel 3,9.6 g Kaliumcyanid (KCN) (0,148 mol), 30 g

Ammoniumcarbonat[(NH4)2C03](0,313 mol) und 190 g

Acetamid gegeben. Der Inhalt wurde 24 Stunden lang auf

70°C und anschliessend 24 Stunden lang auf 110°C gehalten. 6S

Nach dem Abkühlen der Mischung wurde dieselbe in 950 ml Wasser gelöst und die Lösung mittels konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das dabei ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und in 400 ml wässriger 2N-NaOH-Lösung gelöst. Die Lösung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde angesäuert, wiederum mittels konzentrierter Salzsäure und über Nacht stehen gelassen. Das dabei ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylalkohol rekristallisiert. Erhalten wurden so 8,3 g der gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 61% entspricht.

Schmelzpunkt: 281-283°C Elementaranalyse für C13H13CIN2O3:

Ber.%: C 55.60; H 4.66; N 9.77 Gef.%: C 55.72; H 4.78; N 10.17

Beispiel 4

Cyclohexan<spiro-2>-6-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2 ' ,5 ' -dion

1. Synthese von Cyclohexan<spiro-2>-4-chromanon

In einen 4-Hals-Rundkolben mit Wasserkondensator-

Separator wurden 8 g 2-Hydroxy-5-methylacetophenon (0,06 mol), 7,65 g Cyclohexanon (0,078 mol) und 15 ml Toluol gegeben. Zur Mischung wurden anschliessend bei Raumtemperatur 1,2 g Pyrrolidin (0,017 mol) tropfenweise zugegeben. Nachher wurde die Lösung etwa eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nun auf Rückfluss-temperatur gebracht und dort 13 Stunden lang gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und gewaschen, und zwar mit 200 ml 2N-NaOH-Lösung, mit Wasser, mit 2N-HCl-Lösung und nochmals mit Wasser. Die Reaktionsmischung wurde nun über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle versetzt. Nach dem Abfiltrieren der Feststoffe wurde aus dem Filtrat das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt so 7,7 g der gesuchten Verbindung.

2. Synthese von Cyclohexan<spiro-2>-6-methyl-spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin]-2' ,5' -dion

In einen 100 ml Autoklaven wurden gegeben: 4,6 g Cyclo-hexan<spiro-2>-4-chromanon aus Absatz 1, Beispiel 4 (0,02 mol), 4 g Caliumcyanid (KCN) (0,06 mol), 12,6 g Ammoniumcarbonat [(HN4)2C03] (0,13 mol) und 80 g Acetamid (CH3CONH2).

Die Reaktionsmischung wurde vorerst 24 Stunden lang auf 60°C und dann 24 Stunden lang auf 110°C gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde dieselbe in 400 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und in 200 ml 2N-NaOH-Lösung gelöst. Die Lösung wurde abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das dabei ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert und getrocknet.

Nach Rekristallisation aus Äthanol wurden 1,8 g der gesuchten Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 30% entspricht.

Schmelzpunkt: 267-269°C Elementaranalyse für C17H20N2O3

Ber.%: C 67.97; H 6.71; N 9.32 Gef. %: C 67.25; H 6.97; N 8.77

Beispiel 5

5-Chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidin]-2,2-dimethyl-3-benzofuranon

1. Synthese für 5-Chlor-2,2-dimethyl-3-benzofuranon

Unter Rühren und Abkühlen mit Eis wurden 3 g metallisches Natrium in 100 ml absoluten Alkohol gegeben, so dass sich das Metall auflöste. Daneben wurden 12,5 g 4-Chlor-2-

15

20

651568

12

(2-bromisobutyryl)phenol (0,045 mol) in 60 ml Benzol gelöst ausgefallene kristalline Material wurde abfiltriert. Das Filtrat und diese Lösung tropfenweise zur obigen Natriumlösung, wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das kristalline Material welche auf Rückflusstemperatur gebracht worden war, wurde mit der Äthylacetatphase kombiniert und dieses gegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Rühren Gemisch wurde anschliessend auf Rückflusstemperatur unter Erwärmen 30 bis 60 Minuten weitergeführt und die s gebracht. In Äthylacetat unlösliches Material wurde abfil-Lösung anschliessend unter Vakuum auf ein Drittel ihres triert. Die Äthylacetatlösung wurde konzentriert und das Volumens einkonzentriert. Dann wurde die Lösung durch dabei ausgefallene kristalline Material abgetrennt und aus Zugabe von viel Wasser verdünnt und die so verdünnte Methanol rekristallisiert. Erhalten wurden so 5,63 g der Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit gesuchten Verbindung, was einer Ausbeute von 60,3% entWasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne einge- io spricht.

dampft. Erhalten wurden so 10 g Rohprodukt, welches nach

Rekristallisation aus Methanol 7,3 g reines 5-Chlor-2,2- Schmelzpunkt: 228,5-229°C

dimethyl-3-benzofuranon ergab. Dies entspricht einer Aus- Elementaranalyse für C12H11CIN2O3:

beute von 82,5%.

Schmelzpunkt:73.5-74.5°C is Ber.%: C 54.04; H 4.16; N 10.50

Gef.%: C 54.14; H 4.05; N 10.52

2. Synthese von 5-Chlor-2,3-dihidro-2,2-dimethyl-spiro- Beispiel 6 bis 30

[benzofuran-3,4'-imidazolidin]-2',5'-dion Analog den Methoden der Beispiele 1 bis 5 wurden die

Eine Mischung aus 6,9 g 5-Chlor-2,2-dimethyl-3-benzofu- 20 Verbindungen erhalten, welche in der folgenden Tabelle 6 ranon aus dem Absatz 1, Beispiel 5 (0,035 mol), 7,0 g Kalium- aufgelistet sind.

Cyanid (KCN) (0,107 mol), 20 g Ammoniumcarbonat Die Substituenten X1 und X2, wie sie in der Tabelle 6 ange-

[(NH4)2C03] (0,21 mol) und 70 g Acetamid wurden auf einem geben sind, variieren je nachdem, ob in der Formel (I) n = 0

Ölbad vorerst 20 Stunden lang bei 85 bis 95°C und dann 9 oder n = 1 ist. Die entsprechenden Stellungen werden

Stunden lang bei 105 bis 110°C zur Umsetzung gebracht. Die 25 berechnet aufgrund der weiter unten angegebenen beiden

Reaktionsmischung wurde anschliessend in Eiswasser Strukturformeln:

gegeben und darin aufgelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und drei Stunden lang gerührt. Das dabei (i) Fall mit n = 0 (ii) Fall mit n = 1

Die Ringe von Cyclohexan und Cyclopentan der Beispiele 21 für die beiden Fälle n = 0 und n = 1 gegeben sind, ausge-bis 24 in Tabelle 6 zeigen an, dass die Spiroverbindung an der bildet sind.

Stellung 2 der entsprechenden Strukturformeln, wie sie oben

Tabelle 6

obere Reihe: Berechnet untere Reihe: Gefunden C (%) H (%) N (%)

6 6-F H -CH3 CH3 O 1 293-294 C13H13N2O3F 59.08 4.95 10.60

59.08 4.96 10.65

7 6-CH3 H -CH3 CH3 O 1 247-249 C14H16N2O3 64.59 6.19 10.76

64.21 6.33 10.92

651568

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Schmelz

Molekularformel

Elementaranalyse

punkt (°C)

obere Reihe:

Berechnet

untere Reihe:

Gefunden

C(°/o)

H (%)

N (%)

186-188

C14H16N2 O4

60.85

5.83

10.14

61.33

5.99

10.30

244-245

C13H12N2 O3 CI2

49.51

3.83

8.88

49.86

4.07

8.45

299-300

Ci3Hi303 N2 Br

48.01

4.03

8.62

47.96

4.03

8.57

201-204

C15H17N2 03 F

61.63

5.86

9.59

61.68

5.89

9.56

267-268

C13H13N2 O3 Cl

55.60

4.66

9.97

56.05

4.67

10.04

249-251

C14H15N2 03 Cl

57.03

5.12

9.50

57.06

4.87

9.49

247-249

Cl4Hl5N2 03 Cl

57.03

5.12

9.50

56.49

4.96

9.47

247-248

C15H17N2 Os Cl

58.33

5.54

9.07

58.38

5.53

9.17

293-294

C12H9 Cl N2 03

54.05

4.16

10.50

54.10

3.71

10.55

225-227

C13H14N2 04

59.54

5.38

10.68

59.22

5.15

10.74

254-255

C12H11C1N2 03

54.05

4.16

10.50

53.98

4.15

10.44

265-267

CnHuNi O3

63.40

5.73

11.38

63.19

5.57

11.22

296-297

C12H10CI2 N2 O3

52.01

3.64

10.11

51.88

3.75

10.01

263-265

C15H15N2 O3 Cl

58.71

4.92

9.13

58.84

4.76

9.40

241-243

C16H17N2 O3 Cl

59.88

5.34

8.73

59.78

5.43

8.86

250-252

C16H18N2 04

63.56

6.00

9.27

63.68

6.32

9.21

257-259

C16H18N2 03

67.11

6.33

9.78

66.96

6.46

9.17

249-250

C13H14N2 03

63.39

5.73

11.37

63.74

5.83

11.43

255-259

C12H12N2 03

62.06

5.21

12.06

62.22

5.27

11.85

258-260

C13H1402N2S

59.53

5.38

10.68

59.91

5.27

10.79

299-300

C17H13N2O3 Cl

62.10

3.98

8.52

62.20

3.75

8.63

239-242

C11H9 03 N2 Cl

52.29

3.60

11.09

52.64

3.56

11.08

278-279

C12H1102N2C1S

50.97

3.92

9.90

50.91

3.95

9.92

Beispiel Xt

X: Ri

R2

9

10

11

12

13

6-OCH3 H -CH3

6-C1 8-C1 -CH3

6-Br H -CH3

6-F H -C2H5

6-C1 H C2H5

-CHa O

-CH3 O

C2H5 O

H

6-C1 H -n-C3 H7 H

14 6-C1 H

15 6-C1 H -n-C4 Hs H

^CH3 H -Chi^cHs

16 6-C1 H -CH3

17 6-OCH3 H -CH3

18 7-C1 H -CH3

19 6-CH3 H -CH3

20 6-C1 7-C1 -CH3

21 6-C1 H

22 6-C1 H

23 6-OCH3 H

24 6-CH3 H

H H H H H

a o

25 H

26 H

H -CH3 H -CH3

27 H H -CH3

28 6-C1 H

29 5-C1 H -CH3

30 6-C1 H -CH3

H

-CH3 H

H H

O O O O O O O O O O

O

-CHÎ O

O S

o

1 Blatt Zeichnungen

Claims

651568
2. Hydantoinderivate sowie Salze davon gemäss Patentanspruch 1 der Formel (la)

NH

in der Xi, X2, Ri, R2 und n die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 haben.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Hydantoinderivate der Formel (I)

x2

in der

- Xi und X2, gleich oder verschieden, für H, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy,

- Y für O oder S,

- Ri und R2, gleich oder verschieden, für H, Niederalkyl, Phenyl oder zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, für einen carbocyclischen Ring mit Ausnahme desjenigen Falles, wo beide H sind, und

- n für 0 oder 1 stehen, sowie

- Salze der Verbindungen der Formel (I).
3. Hydantoinderivate sowie Salze davon gemäss Patentanspruch 1 der Formel (Ib)

"NH

in der Xi, X2, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben.
4. Das Hydantoinderivat 6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
5. Das Hydantoinderivat 6-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
6. Das Hydantoinderivat 6-Chlor-2,2-dimethyl-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
7. Das Hydantoinderivat 6-Fluor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
8. Das Hydantoinderivat 6,8-Dichlor-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
9. Das Hydantoinderivat 5-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-spiro-[benzofuran-3,4' -imidazolidin]-2' ,5 ' -dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
10. Das Hydantoinderivat 6-Brom-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
11. Das Hydantoinderivat 6,7-Dichlor-2-methyI-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
12. Das Hydantoinderivat 7-Chlor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sowie dessen Salze gemäss Patentanspruch 1.
13. Verfahren zur Herstellung der Hydantoinderivate der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (a) Verbindungen der Formel (II)

in der Xi, X2, Y, Ri, R2 und n die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 haben, (b) ein Metallcyanid und (c) Ammo-niumcarbonat miteinander zur Umsetzung gebracht werden.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, Verbindungen der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1 oder deren Salze sowie mindestens noch einen pharmazeutisch zulässigen Zusatzstoff enthaltend.