DD146602A5 - Verfahren zur herstellung neuer spiro-oxazolidindione - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer spiro-oxazolidindione Download PDF

Info

Publication number
DD146602A5
DD146602A5 DD79215099A DD21509979A DD146602A5 DD 146602 A5 DD146602 A5 DD 146602A5 DD 79215099 A DD79215099 A DD 79215099A DD 21509979 A DD21509979 A DD 21509979A DD 146602 A5 DD146602 A5 DD 146602A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
spiro
alkyl
carbon atoms
chloro
hydrogen
Prior art date
Application number
DD79215099A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DD146602A5 publication Critical patent/DD146602A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung neuer Spiro-oxazolidindione der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin X Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl ist durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivats mit Phosgen in Gegenwart einer Base, wie Triaethylamin, in einem inerten organischen Loesungsmittel, wie Aether, oder mit einem Alkylhalogenformiat, oder mit einem 1,1'-Carbonylimidazol. Die Spiro-oxazolidindione koennen leicht aus dem Reaktionsmedium mit herkoemmlichen Masznahmen isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze koennen leicht aus Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, nach herkoemmlichen Methoden hergestellt werden. Die neuen Spiro-oxazolidindione sind zur Behandlung bestimmter chronischer Komplikationen brauchbar, die durch Diabetes mellitus hervorgerufen werden, wie diabetische Katarakte und Neuropatie.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Spiro- -oxazolidindione
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel lung neuer Spiro-oxazolidindione, die zur Behandlung bestimmter chronischer Komplikationen brauchbar sinds die durch Diabetes mellitus hervorgerufen werden, wie diabetische Katarakte und Neuropathie.
Charakteristik der bekanη.ten
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche unternommens neue, wirksamere orale Antidiabetesmittel zu erhalten. Im allgemeinen gehörten zu diesen Bemühungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Ermittlung ihrer Fähigkeit, Blut-
IGjI)1L 198 0*8 7-12 ο 7
Zuckergehalte bei oraler Verabreichung wesentlich herabzusetzen. Wenig ist jedoch über die Wirkung organischer Verbindungen bie der Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes bekannt, wie zum Beispiel diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopatiie. Die US-PS 3 821 383 offenbart Aldosereduktase-Inhibitoren, wie l,3-Dioxo-iH~benz/~dse7-i3Ochinolin-2(3H)-essigsäure und deren Derivate, als brauchbar für die Behandlung dieser Zustände. Solche Aldosereduktase-Inhibitoren wirken durch Hemmen der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das in erster Linie verantwortlich ist für die Regulation der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galaktose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit in Menschen und anderen Tieren. Auf diese V/eise werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse galaktosämischer Personen und von Sorbit in der Linse, des pe-ripheren Nervenstrangs und der Nieren verschiedener diabetischer Personen verhindert oder verringert. Daher sind solche Verbindungen von therapeutischem Wert als Aldosereduktase-Inhibitoren zur Steuerung bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen einschließlich solcher am Auge, da ea auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in der Augenlinse zur Katarktbildung führt, unter gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit.
Ziel der Erfindung;
Mit der Erfindung sollen gegenüber dem Stand der Technik verbesserte therapeutische Mittel zur Verhinderung oder Linderung chemischer Diabetes Komplikationen zur Verfügung gestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung;:.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
150
zur Herstellung neuer Spiro-oxazolidindione der Formel I und deren pharmazeutische annehmbare Salze zu schaffen, worin X Sauerstoff oder Schwefel, η 1 oder 2, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl- und monosubstituiertes Benzyl ist, wobei der Substituent unter Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und R1, R9 und Ro jeweils unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und mono3ubstituiertem Phenyl ausgewählt ist, wobei der Substituent unter Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist«
Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, bei der X Sauerstoff ist, insbesondere solche Verbindungen, für die η 1 ist. Vorzugsweise ist R Wasserstoff und R-, , Rp und Ro sind jweils unter Wasserstoff, Chlor, Brom und Fluor ausgewählt« Besonders bevorzugt unter diesen Verbindungen sind, solche, bei denen R2 und Ro jeweils Wasserstoff ist, einschließlich solche, bei denen R1 entweder Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor ist, insbesondere bevorzugt, bei denen R1 Chlor ist« Bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen R1 Chlor, R2 Wasserstoff und Ro Chlor ist und bei denen R1 Chlor, R2 Wasserstoff und R3 Methyl ist.
Eine weitere Gruppe von interessanten Verbindungen ist die, für die X Schwefel ist, insbesondere, wenn η 1 ist. Vorzugsweise ist R Wasserstoff und R , Rp und Ro sind jeweils unter V/asserstoff, Chlor, Brom und Fluor ausgewählt. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, einschließlich solche, bei denen R1 entweder Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.
215099
Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Spiro-oxazolidindione der Formel I brauchbar sind, haben die allgemeine Formel III, worin R1, R2» Ro» X und η wie zuvor definiert sind und R* unter Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl und monosubstituiertem Benzyl ausgewählt ist, wobei der Substituent unter Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
Weitere Zwischenverbindungen sind Verbindungen der Formel II, worin R^, R2, R3» R4» X und η wie zuvor definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln II und III sind solche, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spiro-oxazolidindione besonders brauchbar sind, d.h« solche mit den bevorzugten Bedeutungen für R-^, R//, Ro, X und n. Vorzugsweise ist R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt Äthyl.
Weitere Zwischenverbindungen sond solche mit der Formel IV, worin X und η wie zuvor definiert sind und R-,', R2 1 und Ro1 jeweils unter Wasserstoff, Chlor und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, bei der X Sauerstoff, η 1 und R-,1, R2 1 und Rof jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methyl sind. Von diesen sind bevorzugte Verbindungen solche, bei denen R1 1 Chlor und R2 1 und Ro' javeils Wasserstoff sind und bei denen R1 1 und R31 jeweils Chlor und R2 1 Wasserstoff sind. Eine bevorzugte Verbindung der Gruppe, bei der X Schwefel und η 1 ist, ist die, bei der R1 1 Chlor und R2 1 und Ry jeweils Wasserstoff sind.
Die neuen Spiro-oxazolidindione der Formel I werden erfindungsgemäß aus geeignet substituierten Ketonen der Formel V,
worin R-,, R2s Ro» X und η wie zuvor definiert sind, hergestellt. Solche Verbindungen sind leicht erhältlich oder können auf herkömmlichen Wegen synthetisiert werden·
Die Reaktionsfolge zur Bildung von Verbindungen der Formel I ist im Reaktionsschema A wiedergegeben, auf das in der folgenden Diskussion Bezug genommen wird. Als Beispiel bezieht sich die in der folgenden Diskussion verwendete Nomenklatur auf Verbindungen, bei denen η 1 ist» Es versteht sich jedoch, daß die analogen Verbindungen, bei denen η ist, ebenfalls nach den nachfolgend beschriebenen Reaktionen aus dem geeigneten Keton-Ausgangsmaterial gebildet werden. Das Keton la wird zuerst mit einem Trialkylsilylcyanid, (ROoSiCN, zu dem 4-Cyano-4-trialkylsilyloxy-Derivat 2a umgesetzt* Ein zur Verwendung bei dieser Rekation bevorzugtes Trialkylsilylcyanaid ist Trimethylsilylcyanid, wenngleich andere niedere Trialkylsily!cyanide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe eingesetzt werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, wie Zinkhalogenid, Aluminiumhalogenid oder Börtrifluorid, durchgeführt, wobei Zinkjodid ein bevorzugter Katalysator ist» Temperaturen im Bereich von etwa O bis etwa 5O0C werden im allgemeinen angewandt, vorzugsweise etwa O bis 2O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem Äther, wie Diäthylather, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Verbindung 2a wird dann in ein Alkyl~4-hydroxy--4~carboximidat-Derivat 4 durch Reaktion mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel R/OH überführt,, Geeignete Säuren sind zum Beispiel Halogenwasserstoffe, insbesondere Chlorwasserstoff. Der Alkohol R4OH kann entweder ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylalkohol oder ein substiruierter Benzylalkohol sein, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit Ibis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfaßt.
-6- 21
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -10 bis etwa 250C, vorzugsweise etwa 0 bis 100C, durchgeführt.
Das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 kann auch aus dem Keton-Ausgangsmaterial la über das Cyanhydrin-Derivat 3a hergestellt werden· Letzteres entsteht durch Umsetzen des Ketons mit flüssigem Cyanwasserstoff in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, Pyridin und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa O bis 5O0C, vorzugsweise bei etwa O bis 1O0C, nach der von Stoughton, JACS £3, 2376 (1941) beschriebenen Arbeitsweise. Das Cyanhydrin wird dann in das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 unter Verwendung eines Halogenwasserstoffs in Alkohol als Lösungsmittel, wie zuvor für die Umwandlung von 2a in 4 beschrieben, überführt.
Das Cyanhydrin 3a kann auch aus dem 4-Cyan-4-trialkylsilyloxy-Derivat 2a hergestellt und als Zwischenstufe während der Anfangsstadien der Umwandlung von 2a in 4 durch Reaktion mit einem Halogenwasserstoff und einem geeigneten Alkohol, wie zuvor beschrieben, isoliert werden.
Das 4-Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 kann nach einer Reihe von Methoden direkt in das Spiro-oxazolidin-2,4-dion 6a überführt werden. In allen Fällen ist das Spiro-oxazolin~2-on 5 eine Zwischenstufe und kann, wenn gewünscht, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Im allgemeinen wird es Jedoch bevorzugt, 4 direkt in 6a ohne solche Ioslierung der Zwischenstufe 5 zu überführen. Das 4-Hydrody- -4-earboximidat kann mit Phosgen in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder anderer Trialkylamine.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alky!gruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, Dioxan und dergleichen umgesetzt werden. Da3 Phosgen wird im allge-
— 7 —
meinen durch die Reaktionslösung bei einer Temperaturv von etwa -10 bis etwa 100C für etwa 15 bis 75 min geperlt und die Lösung dann bei etwa 20 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für etwa 12 bis 48 h gerührt, worauf sich vorwiegend das Spiro-oxazolin-2-on 5 bildet* Diese Zwischenstufe kann dann in das gewünschte Spirooxazolidin-2,4~dion 6a entweder durch weiteres Durchleiten von Phosgen bei etwa -10 bis etwa 100C für etwa 15 bis 75 min und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur für weitere etwa 12 bis 48 h überführt werden. Andererseits kann ein Alkalinetallcarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder Ammoniumcarbonat, der Lösung der Zwischenstufe 5 zugesetzt und bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 500C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 6 bis 24 h zur Bildung des gewünschten Spiro-oxazolidin-2,4-dions gerührt werden.
Das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4~dion kann auch aus dem 4~Hydroxy-4-carboximidat-Derivat 4 durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenformiat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, hergestellt werden, wobei ein bevorzugtes Reagens Chloramiesensäureäthylester (Äthylchlorformiat) ist* Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Rühren der Zwischenstufe 4 zusammen mit dem Alkylhalogenformiat in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 150C, vorzugsweise bei etwa O0C, für etwa 30 min bis etwa 2 h, dann folgt Erwärmen der Lösung auf eine höhere Temperatur, etwa 50 bis etwa 1500C, vorzugsweise etwa 90 bis 1200C, z.B. auf Rückflußtemperatur in Pyridin, für etwa 2 bis etwa 6 h. Wenn gewünscht, kann die Spiro-oxazolin-2-on-Zwischenstufe 5 aus dem Ausgangsreaktionsgemisch nach dem Erwärmen der Lösung für relativ kürzere Zeit, z.B. etwa 1 h, isoliert werden«
Die Spiro-oxazolidin-2,4-dione können auch aus der Zwischenstufe 4 durch Umsetzen mit l,l'-Carbon:yldiimidazol hergestellt werden, wobei die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 15O0C, vorzugsweise bei etwa 80 bis 1100C, unverdünnt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylather und dergleichen, für etwa 12 bis 36 h durchgeführt wird. Wenn gewünscht, kann die Zwischenstufe Spiro-oxazolin-2-on 5 durch Erwärmen für nur verhältnismäßig kurze Zeit, z.B. etwa 30 min bis etwa 90 min, erhalten werden.
Eine für bestimmte substituierte Spiro-oxazolidin-2,4-dione gemäß der Erfindung verfügbare alternative Herstellungsmethode ist im Rekationsschema B veranschaulicht, auf das in der nachfolgenden Diskussion Bezug genommen wird« Die nachfolgend angewandte Nomenklatur bezieht sich beispielhaft auf Verbindungen, für die η 1 ist. Es versteht sich jedoch, daß die analogen Verbindungen, bei denen η 2 ist, auch nach den nachfolgend beschriebenen Reaktionen aus dem geeigneten Keton-Ausgangsmaterial entstehen. Ausgangsmaterialien sind Ketone der Formel Ib, worin Rn', R2 1 und Ry unter Wasserstoff, Chlor, und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist und X und η wie zuvor definiert sind. Die erste Stufe ist die Bildung entweder des 4-Cyano-4-trimethylsilyloxy-Derivats 2b oder des Cyanhydrine 3b unter Anwendung der zuvir für die Umwandlung von la in 2a bzw, 3a beschriebenen Reaktionsbedingungen und Reagentien. Die Zwischenstufen 2b und 3b werden durch Behandeln mit Säure, wie konzentrierter Salz- oder Schwefelsäure in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 300C in das Amid 7 überführt. Die Reaktion kann zum Beispiel durch Hindurchperlen von trockenem Chlorwasserstoff durch eine Lösung entweder von 2b oder 3b in konzentrierter Salzsäure bei etwa 0 bis 50C
für etwa 5 bis 30 min und anschließendes Rühres bei etwa 15 bis 300C für etwa 6 bis 24 h durchgeführt werden.
Das Amid 7 kann in das gewünschte Spiro-oxazolidin-2,4- -dion 6b durch Reaktion mit einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, z.B. von Natrium-t-butylat oder Kalium-t-butylat, in einem n-Alkanol als Lösungsmittel mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. n-Butanol, überführt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter Erwärmen des Gemischs auf etwa 70 bis 15O0C, vorzugsweise auf etwa 100 bis 125°C für etwa 12 bis 72 h.
Das Amid 7 kann auch in das gewünschte Spiro-oxazolidin- -2,4-dion durch Reaktion mit Äthylxhlorformiat nach Arbeitsweisen überführt werden, die den von Stoughton, LACS 6j3, 2376 (1941) beschriebenen analog sind.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, erfolgt durch weitere Umsetzung solcher Verbindungen, für die R Wasserstoff ist, zwecks Einführung des gewünschten Substituenten unter Anwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Alkylierungsreaktionen. Solche Verbindungen können auch durch ähnliche Reaktion des 4-Hydroxy-4-carboximidats 4 des Reaktionsschemas A zur Bildung einer entsprechenden N-Alkyl- oder N-Benzyl-substituierten Verbindung mit anschließender Umwandlung in das N-substituierte Spiro-oxazolidin-2,4-dion, wie für die Umwandlung von 4 in 6a beschrieben, hergestellt werden.
Erfindungsgemäße, wie oben beschrieben hergestellte Spirooxazolidin-2, 4-dione können leicht aus dem Reaktionsmedium mit herkömmlichen Maßnahmen isoliert werden, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels mit anschließender Extraktion
- 10 -
215
mit Äther und Chloroform und Umkristallisieren aus Toluol oder einem ähnlichen aromatischen Lösungsmittel,
Pharmazeutisch annehmbare Salze können leicht aus Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So können diese Salze leicht durch Behandeln solcher Spiro-oxazolidin- -2,4-dione mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kations und Einengen der erhaltenen Lösung bis zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Andererseits kann eine Lösung des Spiro~oxazolidin-2,4-idons in einem niederen Alkanol mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls gemischt und dann die Lösung zur Trockne eingeengt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen für diesen Zweck sind z.B., aber nicht hierauf beschränkt, Kalium, Natrium, Ammonium, Calcium und Magnesium.
Die neuen, erfindungsgemäßen Spiro-oxazolidin-2,4-dione enthalten natürlich ein Asymmetriezentrum und zeigen somit optische Isomerie. Wenn gewünscht, kann das nach den zuvor beschriebenen Verfahren hergestellte racemische Spiro-oxazolidin-2,4-dion in die d- und 1-isomeren Formen durch Anwendung herkömmlicher Spaltungsmethoden aufgespalten werden. Beispielsweise kann Cinchonidin verwendet werden, um selektiv ein Addukt mit dem (+)-Isomeren zu bilden, z.B. dem 6-Chlor-spiro-04H~2,3~dihydrobenzopyran (4,5!)oxazolidino-2',4'-dion. Das (+)-Isomere kann dann leicht aus dem isolierten Addukt erhalten werden, z.B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat und dergleichen. Auch das (-)-Isomere kann aus der Mutterlauge nach Entfernen des selektiv mit dem (+)-Isomeren gebildeten Addukts erhalten werden. Das (-)-Isomere kann auch durch Bildung eines Addukts mit
. ·. - 11 -
l~Ar/iphetamin und anschließende Raktion des Addukte mit Säure zur Erlangung des freien Isomeren erhalten werden« Die 1-Isomeren (d.h. die Isomeren mit negativer optischer Drehung) von 6~Chlor~spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4j5!)-oxazolidin7-2! ,4'~dion und 6,8~Dichlor-spiroi/'"4H-2,3~dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7~2!,4'-dion sind von besonderem Interesse al-s Aldosereduktase-hemmende Verbindungen·
Wenn gewünscht, kann ein optisches Isomeres entweder der d- oder 1-Konfiguration nach Methoden in das entsprechende Epimere überführt werden, die den von A.K. Böse, Tetrahedron Letters, 1,22=2» 1^19» beschriebenen Methoden analog sind. So wird das durch die oben beschriebenen Spaltungsmethoden erhaltene optische Isomere zuerst mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei etwa 0 bis 100 C in einem Lösungsmittel, wie V/asser, einem Alkohol, einem Äther, z.B. Dioxan, oder deren Gemischen, behandelt. Das Spiro-oxazolidindion wird dadurch in die Vorstufe 4-Hydroxy-carboxamid (Formel 7 im Reaktionsschema B) gleicher Konfiguration wie das Ausgangs-Spirooxazolidindion überführt. Dieses Carboxamid 7 wird dann mit einem Dialkylazodicarboxylat umgesetzt, wie Diäthylazoidcarboxylat oder anderen Niederalkylanaloga, in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung, wie einem Triarylphosphin, z„B. Triphenylphosphin, und einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Benzoesäure, Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei etwa 0 bis 1500C in einem inerten organischen Lösnungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Das Produkt dieser Reaktion ist der Ester des entsprechenden epimeren 4-Hydroxy-carboxamids, d.h. das Pormiat oder Benzoat des Carboxamids der Formel 7, in 4-Stellung epimerisiert. Die Estergruppe wird dann durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, zu dem 4-Hydroxy-carboxamid der Formel 7, in 4-Stellung epimerisiert, hydrolysiert,
- 12 -
d.h. gegenteiliger Konfiguration zu den anfänglichen aufgespaltenen Spiro-oxazolidindionen. Das epimerisierte 4-Hydroxy-carboxamid wird dann in das Epimere der Ausgangs-Spiro-oxazolidindione nach den zuvor für die Umwandlung von 7 in 6b beschriebenen Methoden überführt. Racemisierung kann im gewissen Umfang während der obigen Reaktionsfolge eintreten. Das gewünschte optische Isomere kann dann durch Anwendung der zuvor beschriebenen Aufspaltungsmethoden erhalten werden. Durch die Anwendung der obigen Methode kann ein Spiro-oxazolidindion-Isomeres bevorzugter Aktivität als Aldosereduktase-hemmendes Mittel aus dem entsprechenden Epimeren erhalten werden. So können z.B. die 1-Isomeren von 6-Chlor-spiro-04H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5!)oxazolidino-2f,4'-dion und 6,8-Dichlor-spiro~04H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')-oxazolidino-2·,4'-dion aus den entsprechenden d-Isomeren erhalten werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Spiro-oxazolidin-2,4-dione sind als Aldoseredktase-Inhibitoren brauchbar und als solche von therapeutischem Wert bei der Behandlung chronischer Diabetes-Komplikationen, wie Katarakte, Retinopathie und Neuropathie. Unter Behandlung wird hier die Verhinderung oder Linderung solcher Zustände verstanden. Die Verbindungen können einem zu behandelnden Patienten auf eine Reihe herkömmlicher Verabreichungswege verabreciht werden, dazu gehören der orale und der parenterale Weg. Im allgemeinen werden diese Verbindungen in Dosen zwischen etwa 1 und 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht, vorzugsweise zu etwa 1 bis mg/kg/Tag. Eine gewisse Schwankungsbreite der Dosierung wird jedoch notwendigerweise eintreten, in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten und der speziell verwendeten Verbindung, und der Arzt wird in jedem Falle die geeignete Dosis für den Einzelfall bestimmen.
- 13 -
Die Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder in Einzeloder Mehrfachdosen, verabreicht γ,/erden. Geeignete pharmazeutische Träger sind z. B, inerte feste Verdiinnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren eines Spiro-oxazolidin-2,4-dions und des pharmazeutisch annehmbaren Trägers gebildeten Arzneimittel werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, wie als Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, Injektionslösungen und dergleichen. Diese Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen enthalten. So können für Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Eatriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen das Zerfallen erleichternden Mitteln, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose-,· Gelatine und Gummiarabicum verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Hatriumlaurylsulfat und Talcum, häufig für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Mittel ähnlicher Art können auch als Füllmaterialien in weichen und harten gefültten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien hierfür sind Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyäthylenglykole. V/erden für orale Verabreichung wäßrige Suspensionen oder Elixoere gewünscht, kann der wichtige aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungsmittel oder Aromatstoffen, färbenden oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und deren Kombinationen kombiniert werden.
-14 -
Für.parenterale Verabreichung können Lösungen der Spirooxazolidin-2,4-dione in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol verwendet werden, sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie zuvor beschrieben. Solche wäßrigen Lösungen sollten, wenn nötig, in geeigneter Weise gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wärßrigen Lösungen sind insbesondere geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionen. In diesem Zusammenhang sei bemerkt, daß die verwendeten sterilen wäßrigen Medien alle leicht nach Standardtechniken zu erhalten sind, wie sie dem Fachmann gut bekannt sind. Außerdem können Spiro-oxazolidin-2,4-dione auch örtlich angewandt werden, unter Verwendung einer geeigneten Augenlösung, die dann dem Auge tropfenweise verabreicht werden kaiin.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann durch eine Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Zu geeigneten Tests gehört (1) die Messung der Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase, (2) die Messung der Fähigkeit zur Senkung oder Hemmung der Sorbitansammlung im Ischiasnerv akut mit Streptouotocin behandelter (d.h. diabetischer) Ratten, (3) Messung ihrer Fähgkeit zur Umkehr bereits erhöhter Sorbitgehalte im Ischiasnerv und in der Linöe chronisch Streptozotocin-induzierter diabetischer Ratten, (4) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verhinderung der Galactitbildung in der Linse von akut galaktosämischer Ratten und (5) die Messung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung der Kataraktbildung und Herabsetzung der S hwere von Lin- sentrübungen in chronisch galaktosämischen Ratten. Geeignete experimentelle Arbeitsweisen sind in der US-PS 3 821 383 und den darin genannten Veröffentlichungen beschrieben·
. - 15 -
Auaführungsbeispiele;
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Natürlich ist sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel i 1 6~Chlor-4~cyano~4"trimethylιsilyl·oxy-4H-2^ιß-diιhydrobenzopyra ιn
Ein Gemisch aus 6-Chlor-4H-2,3-dihydroben2opyran-4-on (20,0g, 0,11 Mol), Trimethylsilylcyanid (13,Og1 0,13 Mol) und Zinkjodid (0,2 g in Alfa) in 50 ml Äther wurde 18 h gerührt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt, das auf Zusatz von Pentan kristallines 6-Chlor-4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 26,4 g (84 %), Schmp. 67-690C, ergab.
Beispiel 2
Äthyl-6~chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carb-
iil_^ ^1 : t ^11 im i oximidat
Eine gesättigte Lösung von ö-Chlor^-cyano^-trimethylsilyloxy-4H-2s3-dihydrobenzopyran (273,0 g, 0,97 Mol) in 2,0 1 Äthanol wurde auf O0C gekühlt und 40 min mit trockenem Chlorwasserstoff durchströmt. Eine leicht exotherme Wärmetönung trat auf, während das Gemisch homogen wurde, Nach 16 h bei 40C wurden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt und lieferten einen halbfesten Rückstand. Serreiben mit 800 ml Diäthyläther und anschließendes Filtrieren lieferten einen Peststoff, der zwischen 3,8 1 Chloroform und 500 ml gesättigtem ITatriumbicarbonat verteilt wurde. Die organische Schicht-wurde mit weiteren 500 ml gesättigter
- 16 -
-ig- 215 09t
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum festen Äthy1-6- -chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrogenzopyran-4-carboximidat, 193,0 g (78 %), eingeengt. Verreiben mit Äther lieferte Material mit einem Schmp. von 124-1260C,
Beispiel 3
6-Chlor-spiro/"~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5* ) oxazolidines 4'-dion
Ein Gemisch aus Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-carboximidat (500 g, 1,95 Mol) und Triäthylamin (400 g, 3,96 Mol) in 13 1 trockenem Tetrahydrofuran bei 5°C wurde mit Phosgen (1818 g, 18,4 Mol) mit solcher Geschwindigkeit durchströmt, daß die Temperatur unter 270G blieb. Beim Durchleiten und bei gleichzeitiger Niederschlagsbildung wurde weiter gerührt. Nach dem Durchleiten konnte die Temperatur auf 200C sinken und wurde hier 48 h gehalten. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte einen Fleck bei Rf = 0,57 ohne Fleck bei Rf = 0,29 (1:1 Chloroform/Äthylacetat auf Kieselgel). (Das Material mit Rf = 0,29 ist das Ausgangs-Imidat, während das Material bei Rf = 0,57 die Zwischenstufe Äthoxy-oxazolin-2'-on des Beispiels 6, nachfolgend beschrieben, ist). Das Gemisch wurde dann unter Rühren in 13 1 gebrochenes Eis gegossen, wobei Phosgen und Kohlendioxid frei wurde. Das Zweiphasengemisch wurde mit 50 %iger Natronlauge (1,7 1) auf pH 7 neutralisiert. Natriumcarbonat (248 g, 2,0 Mol) wurde dann zugegeben und das Gemisch 16 h bei 200C gerührt. Das Produkt wurde durch die folgenden Extraktionsweisen isoliert: Äthylacetat (12 1) wurde dam Gemisch zugesetzt, und nach dem Schütteln wurde die wäßrige Schicht gesammelt. Die organische Phase wurde zweimal mit 12 1 7 %igem Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden auf pH 1 unter Kühlung (10-150C) durch Zusatz kon-
- 17 -
zentrierter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 12 1 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 12 1 gesättigtem Na- triumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und-im Vakuum zum Peststoff eingeengt; 392 g (79 %), Schmp· 191-195°Ce Umkristallisieren aus Toluol lieferte 6-Chlor-spiro^~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5f) oxazolidin7-2',4f-dion mit einem Schmp. von 196-1980C, Rf = 0,44 (1:1 CHÖlo/EtOAc an Kieselgelsäure).
Beispiel 4
6-Chlor~spiro/""4H-2,3~dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7
-2',4'-dion
Ein Gemisch des Äthyl-6-chlor-4~hydroxy-4H-2,3-dihydrotenzopyran-4-carboximidats (5,0 g, 0,019 Mol) und von.l,1- -Carbonyldiimidazol (3,7 g, 0,023 Mol) wurde in Dioxan (5 ml) 16 h auf 900C erwärmt.-Analyse des Reaktionsgemisches durch Dünnschichtchromatographie nach 1 h zeigte einen Fleck mit Rf = 0,57 (1:1 Chloroform/Äthylacetat an Kieselsäure), der dem Äthoxy.oxazolin-2f-on dea Beispiels 6, nachfolgend beschrieben, entsprach« Mach dem Kühlen wurde das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 100 ml 1 η Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde zweimal mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Grundschicht wurde mit 6 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Diese letztere organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Peststoff eingeengt; 1,20 g (25 %), Schmp. 189-191°C. Umkristallisieren aus Toluol ergab 6-Chlor-spiro/"*4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazo-Iidin7-2',4f-dion mit Schmp. 192-193°C.
- 18 -
Beispiel 5
6-Chlor-spiro/"~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7-
-2',4f-dion
Ein Gemisch auf Äthylchlorformiat (2,00 g, 2,82 Mol), Äthyl-6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat (1,69 g, 1,56 mMol) und 5ml Pyridin wurde 1 h bei O0C umgesetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 4 h rückflußgekocht. Einengen im Vakuum und Extrahieren, wie in Beispiel 3 beschrieben, lieferte das 6~Chlor-spiro/"4H-2j3-dihydrobenzopyran(4,5')-oxazolidin7- -2',4'-CLlOn in 10 % Ausbeute; Schmp. 195-1980C.
Beispiel 6
6-Chlor-4f -äthoxy-spiro^~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')
oxazolin7-2'on
Eine Lösung von Äthyl-6-chlor-4-b7iroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat (1,15 g, 4,00 mMol) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde auf O0G gekühlt und gerührt, wobei Phosgen für 5 min eingeleitet wurde. Nach 30 min zeigte die dünnschichtchromatographische Analyse der Reaktion einen neuen Felck bei Rf = 0,57 (1:1 Chloroform/Äthylacetat auf Kieselsäure) ohne Ausgangs-Imidat, Rf = 0,29. Das Gemisch wurde auf 90 ml Eis/ Wasser gegossen und zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht, wurde zweimal mit 30 ml 5 %igem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl (0,651 g) eingeengt, das bei tiefer Temperatur aus Äther/Hexan kristallisiert wurde; 0,350 g (31 %), Schmp, 108-1100C. Dieses Äthoxyoxazolin wurde auch aus dem Imidat unter Verwendung von Äthylchlorformiat in
- 19 -
Pyridin in 62 %iger Ausbeute hergestellt,
Beispiel 7,
6~Chlor~spiro/**4H-2$3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7-
2»,4!-dion
Ein Gemisch auf 6-Chlor-4'-äthoxy-spiro/"~4H-2,3-dihydrobenzpyran(4,5')oxazolin72'-on (100 mg, 0,355 mMol) und Natriumcarbonat (88 mg, 0,710 mMol) in 2 ml 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser wurde bei 200C 16 h gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser lieferte die wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführte Extraktion 6-Chlor- -spiro/~4H~2,3-dihydrobenz'opyran(4? 5' )-oxazplidin,7-2f,4'- -dion, 63 mg (70 %), Schmp, 192-195°C.
Beispiel 8 6-Chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboxamid
Ein Gemisch aus 6-Chlor-4-c;yano-4-trimethylsil;yloxy-4H-2,3- -dihydrobenzopyran (1,40 g, 5,0 mliiol) und 3 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei O0C mit trockenem Chlorwasserstoffgas 5 min durchströmt. Das Gemisch wurde selbst nach 23 h bei 200C nicht homogen. Es wurde mit jeweils 30 ml Wasser und Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der nach dem Verreiben mit Methylenchlorid 6-Chlor-4-hydroxy-4H~2,3- -dihydrobenzopyran-4-carboxamid ergab; O,6o6 g (54 %), Schmp. 168-1690C, Rf = 0,18 (1:1 Chloroform/Äthylacetat, Kieselsäure).
- 20 -
215099
Beispiel 9
6-Chlor-spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5f)oxazolidin7-
~2',4l-dion
Natrium (0^.01 g, 4,40 mMol) wurde mit n-Butanol (3,34 g, 44,0 mMol) und Diäthylcarbonat (0,545 g, 4,62 mMol) umgesetzt. Mach dem Ende der Wasserstoffentwicklung wurde 6- -Chlor~4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboxamid (1,00 g, 4,40 mMol) zugesetzt und das Gemisch - 3 Tage auf 115°C erwärmt. Weiterer Zusatz von Diäthylcarbonat (0,545 g, 4,62 mMol) und von Kaliumtert.-butylat (0,100 g, 0,89 mMol) und weiteres viertägiges Erwärmen führte zum Abschluß der Reaktion. Das gekühlte Gemisch wurde auf 100 ml eiskalte 1 η Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 50 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die basische Phase wurde mit 6 η Salzsäure angesäuert und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Diese organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 6- -ChIOr-SpIrO/"4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7- -2',4'-dion, 0,299 g (27 %), Schmp. 19O-193°C.
Beispiele 10-17
Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ketone anstelle von 6-Ghlor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on hergestellt. Alle Verbindungen wurden nach dem Waschen mit 5 %iger Natriumbicarbonat- und Salzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat mit anschließendem Einengen im Vakuum als Öle isoliert. Die Charakterisierung erfolgte durch MvIR und/oder Dünnschichtchromatographie an Kieselsäure.
- 21 -
Allgemeine Formel VI
Beispiel
Rf
Zeit Ausbeute
(g mittel) '
10 11 12
13 14 15
16 17
Br
Cl
Cl
Cl
H H
H-
H.
H H H
H H
H H Cl
0 0 0
XO
H S
16 h 16 h 72 h
24 h 18 h 72 h
quant. 0,90 (Diäthylather) 0,79 (Diäthylather) 0,90 (Äthylacetat) fcJhmp.. 68-7A)
0,90 (Äthylacetat)
58s quant, 98,6
S 72 h
0,89 (Diäthylather: Pentan)
0,77 (Diäthylather: Pentan)
HO 18 h quant.
+ bestimmt durch MMR
Beispiele 18-23'
Ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Reaktionskomponenten anstelle des 6-Chlor~4-cyano-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydrofbenzopyran hergestellt, mit der Ausnahme, daß die folgende modifizierte Aufarbeitung angewandt wurde. Das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6 η Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu den festen Imidaten eingeengt.
- 22 -
215
Allgemeine Formel VII
Bei spiel Rl R2 R3 X Rxn (Perfusion; h a (30 ) Ausbeute 69 Schrap.
18 P H H 0 4 ha (20 min) 23 118,5-20°
19 Br H H 0 18 hb (15 min) 65 117-122°
20 H- H •H S 18 h (15 min) 44 145-147°
21 P H H S 18 h (30 min) 59 139-40,5° (Diäthyl- äther:Hexan)
22 Cl H Cl 0 48 hb (30 min) 86 125,5-129°
23 H H H 0 18 min) 98-101°
bei Raumtemperatur (200C) belassen auf 4°C gekühlt
Beispiele 24-26
Ähnlich wie in Beispiel 8 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Reaktionskomponenten anstelle von 6-Chlor-4-cyano~4-trimeth;ylsil;yloxy-4H- -2,3-dihydrobenzopyran hergestellt.
Allgemeine Formel VIII
Bei- -η-, ώ ώ ν Perfusionsspiel Rl *2 R3 X zeit
Ausbeute Schmp.
Cl H CH3 0 1 min Cl H Cl 0 10 min Cl HH S 60 min
37 157-159 C 83 200-200,50C 68 121-1230C
- 23 -
- 23 - C I ü Of §
Be.iap_i_e]L_2.7 Spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4j 5')oxazolidin7-2f,4f~dion
Ein Gemisch aus Äthyl-4~hydroxy-4H~2,3~dihydrobenzopyran- -4-carboximidat (5,50 g, 24,9 mMol) und Triethylamin (5,03 g, 49,7 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran bei O0C wurde mit Phosgengas 30 min gesättigt« Während des Einleitens bildete sich sofort ein Feststoff. Das Gemisch wurde 16 h bei 20 C gerührt. Unter diesen Bedingungen wird das Oxazolidindion direkt ohne Isolierung und Hydrolyse der Zwischenstufe Oxazolin erhalten« Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml gebrochenes Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahierte Spiro-£"4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')-oxazolidin7- -2f,4'dion wurde aus dieser organischen Phase nach den Arbeitsweisen, wie in Beispiel 3 beschrieben, in 56,7 % Ausbeute isoliert, Schmp. l68-17Ö°C.
Beispi-el t 28 6-Fluor-spiro^~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7-
6-Pluor-spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5f)oxazolidin7 -2',4·~αΐοη wurde ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben aus Äthyl-6-fluor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-carboximidat in 43 % Ausbeute hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Gemisch 1,0 h auf 10O0C erwärmt wurde; Schmp. 177,5 180 G nach Umkristallisieren aus Toluol.
Beispiel 2g
6-Brom-spiro/""4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin7
-2',4f-dion
f mm U i ii »— ι « , WiiinpiMim » «!.ι« L.ii i ii iw iim>— h—ι !>»! an«ι ι »»in * 11» ii iihiiTwmimiiihhi m iMipiii'iiiiwH
6-Brom-spiro/"4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5f)oxazolidin7
- 24 -
215 099
2*,4f-dion wurde ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben aus Äthyl-6-brom-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4- -carboximidat in 38 % Ausbeute hergestellt, mit der Aus nahme, daß das Gemisch 0,5 h auf 100 C erwärmt wurde; Sehmp. 188-191°C nach Umkristallisieren aus Toluol,
Beispiel 30
Spiro/"~4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5')oxazolidin7-2' 4*-dion ,
-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5')oxazolidin7-2', 4'-dion wurde ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben aus Äthyl-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran-4-carboximidat in 45 % Ausbeute hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Gemisch 7,0 h auf 1000C erwärmt wurde, Schmp. I65 I67 C nach Umkristallisieren aus Toluol.
Beispiel 31
6-Fluor-spiro/""4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5')oxazo-
lidin7-2',4'-dion
6-Fluor-spiro^"4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5f)oxazolidin7-2',4'-dion wurde wie in Beispiel 4 beschrieben aus Äthyl-6-fluor-4-iiydroxy-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran-4-carboxamidat in 41 % Ausbeute hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Gemisch 48 h auf 1000C erwärmt wurde, Schmp. 193-194,5 C nach Umkristallisieren aus Toluol.
Beispiel 32 6,8-Dichlor-spiro/""4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazoli-
- 25 -
Ein Gemisch aus ö^S-Dichlor^-hydroxy^-carboxamid (524 mg, 2,00 mMol), Athylcarbonat (531 mg, 4,5 mMol), Kalium-tert.-butylat (396 rag, 2,67 mMol) und 1,80 ml n-Buntal wurde 64 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 1 η Schwefelsäure und 100 ml Äthylacetat versetzt· Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 100 ml Äthylacetat gewaschen, und . die vereinigten organischen Schichten wurden dann zweimal mit 50 ml 5 %±ger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die basische Phase wurde mit 6 η Salzsäure angesäuert und zweimal mit 75 ml Äthylaoetat extrahiert. Diese letztere kombinierte organische Phase wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Peststoff eingeengt; 330 mg (57 %). Umkristallisieren aus Toluol lieferte 6,8-Dichlor-spiro/~4H- -2,3-dihydrobenzopyran(4,5')ixazolidin7~2♦, 4'-dion, Schmp. 193-1950C.
Beispiel 33
6-Chlor-8-methyl-spiro^~*4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazo
lidin7-2',4'-dion
6-Chlor-8-methyl-spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazolidin/-2',4'-dion wurde ähnlich Beispiel 32 aus 6-Chlor- -S-methyl^-hydroxy^H^^-dihydrobenzopyran^-carboxamid in 21,6 % Ausbeute, Schmp. 185,5-1870G nach Umkristallisieren aus Toluol, hergestellt.
6-Chlor-spiro/""4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5')oxazolidin7
-2',4'-dion
6-Chlor-spiro/~4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5')oxazolidin7 -2f,4'-dion wurde ähnlich Beispiel 32 aus 6-Chlor-4-hydroxy-
- 26 -
-4H-2,3-benzothiopyran-4-carb'oxamid in 38 %iger Ausbeute hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch 54 h rückflußgekocht wurde, Schmp. 213-2l6°C nach Umkristallisieren aus Toluol,
(_)„6~Chlor~spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5')oxazoli-
din7-2',4'-dion
Racemisches 6-Chlor~spiro,/"4H~2,3~dihydrobenzopyran(4,5') oxazolidin7-2'S4f-dion (32,Og, 0,126 Mol) und Cinchonidin (37,1 g, 0,126 Mol) wurden unter Erwämren in 290 ml wasserfreiem Äthanol gelöste Nach dera Kühlen wurde ein Peststoff, das Addukt aus dem (+)-0xazolidindion und dem Cinchonidin, durch Piltrieren gesammelt, 28,0 g (81 %). Das Piltrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der zwischen 500 ml Äthylacetat und 400 ml 1 η Salzsäure verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit weiteren 400 ml 1 η Salzsäure, 200 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf 150 ml eingeengt. Zu dieser organischen Lösung wurde flüssiges L-Amphetamin (10,13 g, 0,075 Mol) gegeben. Der anfallende schwere niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das (-)-Oxazolidindion-L- -Amphetamin-Addukt, 14,85 g (60 %), /^7St0H =.-36,29°, Schrnp* 171-174°C, zu ergeben,, Dieses Addukt (14,80 g) wurde zwischen 300 ml Äthylacetat und 200 ml 3 η Salzsäure verteilt» Die organische Schicht wurde mit zusätzlichen 200 ml,,/3 η Salzsäure, 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Peststoff eingeengt; 9,45 g (97,8 % Rückgewinnung), 1~0_7^°Ε = -60,58°, Sohmp. 201-202,5°Ce Umkristallisieren aus Toluol ergab (-)-6-Chlor-spiro/"'4H-2,3-dihydorbenzopyran(4?5')-oxazolidin7-2!,4f~dion, 8,203 g,
- 27 -
Schmp. 200-200,50C /^.7Εί°Η = -6l,59°O.
Beispiel
Aufspaltung von 6-Chlor-spiro/""4H-2,3-dihydorbenzopyran (4,5')-oxazolidin7-2',4'-dion
6-0hlor~spiro/~4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5f)oxazolidin7 -2»,4'-dion (1,00 g, 3,95 mMol) und Cinchonidin (1,16 g, 3,95niMol) wurden in heißem Äthanol gelöst. Nachdem sich das Addukt ausgeschieden hatte, wurde es gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 206-2070C. Dieser Feststoff wurde jeweils zwischen 50 ml Äthylacetat un 1 η Salzsäure verteilt. Die saure Phase wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der aus Toluol urnkristallisiert wurde; 288 mg (57 %), Schmp. 193-1970C Umkristallisieren aus Toluol ergab (+)-6-Chlor-spiro/~4H-2,3-dihydorbenzopyran (4,5t)oxazolidin7-2l,4l-dion, 200mg (4OjS), Schmp. 200-201,5°C, ßüff* = U) 60,55°.
Aus der ersten Äthanol-Mutterlauge wurde eine kleine Zweitausbeute von (-tO-Adduktkristallen nach dem Absitzen über Nacht erhalten. Nach dem Filtrieren wurde diese Mutterlauge dann zwischen jeweils 50 ml 1 η Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Das Oxazolidindion, wie oben erhalten, wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert und lieferte 6-Chlorspiro/"°4H~2,3-dihydorbenzopyran(4, 5')oxazolidin7~2', 41 -dion, 143mg (29 %), Schmp. 199-20O0C, /Q>7Ep°H = 6°
-. 28 -
215 Off
Beispiel 38
Wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben hergestelltes Spiro-oxazolidindione wurden auf ihre Fähigkeit zur Herabsetzung oder Hemmung der Aldosereduktase-Enzymaktivität getestet, und zwar nach der Arbeitsweise, die in der US-PS 3 821 383 beschrieben wurde und auf die Arbeitsweise von Hayman et al. in Journal of Biological Chemistry, £40, 877 (1965) zurückgeht. Das verwendete Substrat war teilweise gereinigtes Aldosereduktase-Enzym, erhalten aus Kalblinsen. Die mit jeder Verbindung bei einer Konzentration von 10" m erhaltenen Ergebnisse sind als Prozent Hemmung der Enzymaktivität ausgedrückt.
Verbindung aus % Hemmung bei 10" m
3 86/68
28 65
29 100/87
30 * 42
31 61
32 100
33 81/99
34 70/100
35 96
( / gibt die Ergebnisse von Zweifachtests wieder).
Beispiel 39
Spiro-oxazolidindione, wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellt, wurden auf ihre Fähigkeit zur Herabsetzung oder Hemmung der Sorbit-Ansammlung im Ischiasnerv von mit Strptozotocin behandelten (d.h. diabetischen) Ratten nach der im wesentlichen in der US-PS 3 821 383 beschriebenen Arbeitsweise getestet. Bei der vorliegenden
. · ' ' ' - 29 -
Untersuchung wurde das Ausmaß der Sorbit-Ansammlung in den Ischiasnerven 27 h nach dem Unduzieren von Diabetes . gemessene Die Verbindungen wurden oral zu den angegebenen Dosismengen 4» 8 und 24 h nach Verabreichung von Strptozotocin verabreicht« Die so erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend als Prozent Hemmung, erzielt durch die Testverbindung, im Vergleich mit dem Pail, wo keine Verbindung verabreicht wurde (d.h., mit dem unbehandelten Tiert, bei dem Sorbitwerte normalerweise von etwa 50-100 mMol/g Gewebe bis auf 400 mMol/ g Gewebe im 27~Stunden-Testzeitraum stiegen) wiedergegeben Bei diesem Test sind Werte unter 20 nicht immer experimentell und statistisch signifikant.
Verbindung aus * fo Hemmung bei mg/kg Doseirung
3 28
28 8 -
29 35 -
32 '44
33 33
34 14
35 41 67 88
- 30 -
/VT ' OSi (CH3)3
OCH1 CH3
HO
JW
1I ϋΐί »!.!-i H ! ; i ;V ./ 3
£, ä t»f ¥
Schema B
OSl(V)3
(CH0)
Ζ'.η

Claims (1)

  1. 215 0
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung neuer Spiro-oxazolidine mit der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, η ist 1 oder 2, R ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und Rn, Rp und R^ ist Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3t Kohlenstoffatomen, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n, R-^, R2 und R^ wie oben definiert sind und R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl ist, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit Phosgen in der Anwesenheit einer Base, oder mit einem C-^-C, Alkylhalogenformiat, oder mit 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt wird und falls gewünscht, die resultierende Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird, oder
    -b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
    - 31 -
    - 31 - 215
    worin X, η, Rn, Ro» ^3 un(^ ^4. w-*-e ^-n Punkt &. definiert sind mit Phosgen in der Anwesenheit einer Base oder mit einem C-, -C. Alkylhalogenformit, oder mit einem Alkalimetallkarbonat oder Ammoniumkarbonat umgesetzt wird und falls gewünscht die resultierende Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt wird, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, η 1 oder 2 ist und R'j, R'2 und R% Wasserstoff, Chlor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine neue Zwischenverbindung der Formel V, worin
    R1-^, R1 ,Rfo> X und η wie oben definiert sind mit einem Dialkylkarbonat in der Anwesenheit eines Alkalimetallkoxids oder mit einem Alkylhalogenformiats umgesetzt
    wird und falls gewünscht, die resultierende Verbindung der Formel (IV) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird«
    Hierzu k Seiten Formeift
DD79215099A 1978-08-21 1979-08-21 Verfahren zur herstellung neuer spiro-oxazolidindione DD146602A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/935,199 US4200642A (en) 1978-08-21 1978-08-21 Spiro-oxazolidindiones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD146602A5 true DD146602A5 (de) 1981-02-18

Family

ID=25466700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD79215099A DD146602A5 (de) 1978-08-21 1979-08-21 Verfahren zur herstellung neuer spiro-oxazolidindione

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4200642A (de)
JP (4) JPS6011914B2 (de)
AR (1) AR225614A1 (de)
AT (1) AT366689B (de)
AU (1) AU535170B2 (de)
BE (1) BE878311A (de)
CA (1) CA1121361A (de)
CH (1) CH639974A5 (de)
CS (1) CS208129B2 (de)
DD (1) DD146602A5 (de)
DE (2) DE2953954C2 (de)
DK (1) DK258479A (de)
EG (1) EG14639A (de)
ES (1) ES483511A1 (de)
FI (1) FI65255C (de)
FR (3) FR2442851A1 (de)
GB (2) GB2028318B (de)
GR (1) GR71913B (de)
HU (1) HU179746B (de)
IE (1) IE48932B1 (de)
IL (1) IL58076A (de)
IN (1) IN152416B (de)
IT (1) IT1123536B (de)
LU (1) LU81613A1 (de)
NL (1) NL7906318A (de)
NO (1) NO792699L (de)
NZ (1) NZ191350A (de)
PH (1) PH18091A (de)
PL (1) PL130686B1 (de)
PT (1) PT70086A (de)
SE (1) SE447116B (de)
SU (1) SU942597A3 (de)
YU (1) YU41488B (de)
ZA (1) ZA794379B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329459A (en) * 1980-05-05 1982-05-11 The Upjohn Company Tetrahydrobenzopyran derivatives
GB2080803B (en) * 1980-07-28 1984-01-18 Pfizer Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
ES515751A0 (es) * 1981-10-13 1983-10-16 Pfizer "un procedimiento por analogia para la preparacion de derivados de espiro-oxindol-oxazolidindiona".
US4540700A (en) * 1982-04-15 1985-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones
US4464385A (en) * 1982-04-15 1984-08-07 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with hydantoins
US4438272A (en) 1982-04-15 1984-03-20 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones
US4436745A (en) 1982-04-15 1984-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting aldose reductase activity
ZA832679B (en) * 1982-05-07 1983-12-28 Ici Plc Indoline derivatives
US4430337A (en) * 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
US4533667A (en) * 1983-05-25 1985-08-06 Pfizer Inc. Imidazolidinedione derivatives
US4464380A (en) * 1983-05-25 1984-08-07 Pfizer Inc. Imidazolidinedione derivatives
DK277484A (da) * 1983-06-23 1984-12-24 Hoffmann La Roche Thiazolidinderivater
JPS61200991A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
DE3522791C1 (en) * 1985-06-26 1987-01-02 Ferroplast Gmbh Positioning wall for lagging a cavity to be filled with a hardenable material in mining or tunnelling
US4853410A (en) * 1986-01-17 1989-08-01 Pfizer Inc. Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
US5068332A (en) * 1990-10-12 1991-11-26 American Home Products Corporation Alkylidene analogs of 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors
US5102886A (en) * 1990-10-12 1992-04-07 American Home Products Corporation 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
FR2707981B1 (fr) * 1993-07-20 1995-09-01 Adir Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU770870B2 (en) 1999-06-18 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1194146B1 (de) 1999-06-18 2006-07-19 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione und aryloxa zolidinedion-derivate
ITPI20060083A1 (it) * 2006-07-11 2008-01-12 Univ Pisa Derivati 2,2-dimetilcromanici 4-spiro-eterocicilici azotati (a 5 e 6 termini) n-sostituiti quali cardio-protettori nei confronti dell'insulto ischemico
USD775790S1 (en) * 2015-11-18 2017-01-10 Ginger Damon Motorcycle jacket
EP3791840B1 (de) 2017-12-21 2023-09-06 Gdm S.P.A. Verfahren zur herstellung eines saugfähigen artikels
PL3727260T3 (pl) 2017-12-21 2023-01-23 Essity Hygiene And Health Aktiebolag Wyrób chłonny z uszczelnieniami kanałowymi i sposób wytwarzania wyrobu chłonnego

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1204232B (de) * 1959-07-16 1965-11-04 Ncr Co Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 3-Alkyl-3'-methyl-spiro[benzoxazolin-2, 2'-(2'H-1'-benzopyran)]
US3532744A (en) * 1967-07-28 1970-10-06 American Home Prod 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FR2442851A1 (fr) 1980-06-27
NO792699L (no) 1980-02-22
NL7906318A (nl) 1980-02-25
FR2440949A1 (fr) 1980-06-06
CS208129B2 (en) 1981-08-31
FI65255B (fi) 1983-12-30
JPS5946517B2 (ja) 1984-11-13
JPS55129280A (en) 1980-10-06
PT70086A (en) 1979-09-01
PL217881A1 (de) 1981-01-02
JPS5943954B2 (ja) 1984-10-25
JPS55129279A (en) 1980-10-06
PH18091A (en) 1985-03-20
SE447116B (sv) 1986-10-27
BE878311A (fr) 1980-02-20
IE791592L (en) 1980-02-21
JPS5528996A (en) 1980-02-29
DK258479A (da) 1980-02-22
YU199979A (en) 1983-06-30
US4200642A (en) 1980-04-29
DE2953954C2 (de) 1987-12-03
IT1123536B (it) 1986-04-30
ATA560579A (de) 1981-09-15
FI65255C (fi) 1984-04-10
FR2442851B1 (de) 1983-06-17
YU41488B (en) 1987-08-31
AT366689B (de) 1982-04-26
PL130686B1 (en) 1984-08-31
IL58076A (en) 1982-07-30
HU179746B (en) 1982-12-28
GB2028318B (en) 1982-08-04
GB2028318A (en) 1980-03-05
FI792567A (fi) 1980-02-22
IE48932B1 (en) 1985-06-26
JPS6011914B2 (ja) 1985-03-28
LU81613A1 (fr) 1980-04-21
SU942597A3 (ru) 1982-07-07
AU5009279A (en) 1980-02-28
GB2033904B (en) 1982-08-04
ES483511A1 (es) 1980-09-01
DE2933441A1 (de) 1980-02-28
AR225614A1 (es) 1982-04-15
CA1121361A (en) 1982-04-06
AU535170B2 (en) 1984-03-08
DE2953954A1 (de) 1982-09-02
ZA794379B (en) 1980-08-27
DE2933441C2 (de) 1987-04-23
JPS6011915B2 (ja) 1985-03-28
FR2440949B1 (de) 1981-06-12
FR2440950B1 (de) 1981-06-12
IL58076A0 (en) 1979-12-30
IT7925182A0 (it) 1979-08-20
GR71913B (de) 1983-08-16
SE7906949L (sv) 1980-02-22
EG14639A (en) 1985-03-31
NZ191350A (en) 1984-04-27
IN152416B (de) 1984-01-07
CH639974A5 (fr) 1983-12-15
FR2440950A1 (fr) 1980-06-06
GB2033904A (en) 1980-05-29
JPS55129288A (en) 1980-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD146602A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer spiro-oxazolidindione
DE69632152T2 (de) N-substituierte dioxothiazolidyl-benzamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2733868A1 (de) Neue 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2821966A1 (de) Spiro-hydantoinderivate und ihre verwendung
DE2135678A1 (de) beta agonistisch wirksame Aminver bindungen
DE2759927C2 (de) Spiro-hydantoin-Verbindungen
CH651568A5 (de) Hydantoinderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben in pharmazeutischen praeparaten.
DE60210784T2 (de) Orale antidiabetische wirkstoffe
DE69018876T2 (de) Pyridazinon-Derivate.
EP0114374A1 (de) Substituierte 4-Aminomethylenchromane bzw. -chromene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE69227080T2 (de) Thiazolidin-2,4-dione, salze hiervon sowie verfahren zur herstellung
AT376977B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen
DE69225123T2 (de) Thiazolidinederivate, die eine Quinone-Gruppe enthalten, ihre Herstellung und therapeutische Anwendung
DE3315106A1 (de) Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3784835T2 (de) Chinoxalinon-derivate.
DE69005861T2 (de) Benzoxepin-Derivate.
DE3739882A1 (de) Substituierte hydroxylamine
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
US4226875A (en) Novel spiro-oxazolidinediones
DE3141387C2 (de)
DE3102769A1 (de) "bis-moranolinderivate"
DE69526413T2 (de) Heterocyclische Carboxyalkylderivate
DE1493672A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE3807813A1 (de) Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
EP0171645A1 (de) Neue 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten