CS208129B2 - Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions - Google Patents
Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions Download PDFInfo
- Publication number
- CS208129B2 CS208129B2 CS795699A CS569979A CS208129B2 CS 208129 B2 CS208129 B2 CS 208129B2 CS 795699 A CS795699 A CS 795699A CS 569979 A CS569979 A CS 569979A CS 208129 B2 CS208129 B2 CS 208129B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- spiro
- compounds
- alkyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- -1 soobitol and gamma Chemical class 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical group I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- CZLMUMZXIXSCFI-UHFFFAOYSA-N [Zn].[I] Chemical compound [Zn].[I] CZLMUMZXIXSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006854 communication Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- NVJBFARDFTXOTO-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfite Chemical compound CCOS(=O)OCC NVJBFARDFTXOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical class [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových spirooxazooidindionů, vhodných pro ošetřování některých chronických komepikací při diabetes eellitus, jako je diabetický šedý oční zákal a neuropaahie.
Nové spiro-oxazooinindiony se zpracovááají na farmaceutické prostředky. Zároveň se také popisuje způsob přípravy eeeiproduktů pro nové spiro-oxazolidindiony.
V einuloosi se prováděly'četné pokusy přípravy nových účinnějších orálních aitidiabeticlých prostřed. Obecně zahrnuje toto úsilí syntézu nových organických sloučenin, zvláště sulfouyleočlviu a posuzování jejich vhodno^i k podstatnému snižování obsahu cukru v krvi při orálním podání.'Je však dosud málo znaaostí o vlivu organických sloučenin na předcházeni nebo zmírňování chronických kommlikací diabetes, jako je diabetický šedý oční zákal, neurlp1jthil a πΗ^Μι.
Ammeický patentový spis číslo 3 821383 chrání inhibitory aldózové reduktézy, jako je 1,3-dilXl-11HbeenΓ.d,e]-islclhiullin-2--(H)lctlaá kyselina a její deriváty, jakožto látky vhodné pro ošetřování těchto kommlikací.
Takové inhibitory aldózové reduktázy působí inhibicí aktivity enzymu amózová r^edul^-táza, který se primárně pooílí na regulování redukce aldóz, jako je glukóza a galaktóza, na ^^povídaící polyoly, jako je soobitoL a gajajCttll v líStkém a jnném živočšnném organismu.
Tímto způsobem je možno předcházet a snižovat nežádoucí hromadění haá aritou v čočkách galaktosemických subjektů a soobitlll v čočkách, v peeiferálních nervových vláknech a v ledvinách různých diabetických subjektů.
208129 .
206129
Tyto sloučeniny mají tedy terapeutickou hodnotu jakožto inhibitory aldózové reduktázy pro omezování určitých chronických kompUkac í diabetes, včetně kompUkac í projevu jících se v očích, jelikož pracovníkům v oboru je známo, že přítomnost polyolů v oční čočce vede k vytváření očního šedého zákalu se ztrátou Čirosti oční čočky.
Tento vynález se týká způsobu přípravy nových inhibitorů aldózové reduktázy vhodných jakožto terapeutický prostředek k předcházení nebo ke snižování chronických komplikací diabetes.
Způsobem podle vynálezu se připravují nové spirooxazolidindiony obecného vzorce I
| W’ | |||
| Rr | ΥΊτν0 ω | ||
| R2 | AjAx^(ch2)„ | ||
| 3 | |||
| kde | znamená | ||
| X | aoprn kyslíu nebo síry, | ||
| n | čííoo 1 nboo 2, | ||
| R | atom vodíku, alkylomu skupinu | s 1 | až 4 atomy uhlíku, benzolovou skupinu popřípadě po- |
nosubstiuuovanou atomem chloru, bromu nebo fluoru, hydroxyskulinouэ alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku a
R, Rg a Rj každý atom vodíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě monoouustituovanou atomem chloru, bromu nebo fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a zvláště sloučeniny, kde znamená n číslo 1 a ostatní symboly ppj význam uvedený u obecného vzorce I.
S výhodou znamená R atom vodíku a každý ze symbolů Rp Rg a Rj atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru. Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená každý ze symbolů Rg a R-j atom vodíku, včetně sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R, buá atom atom vodíku, chloru, broPUjnebo fluoru a obzvUStě sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom chloru.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R] atom chloru, Rg atom vodíku a R atom chloru a kde znamená R atom chloru, Rg atom vodíku a R ppthylovou skupinu.
Dále jsou zajímavé sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry a zvláště sloučeniny, kde znamená v tomto případě n číslo 1. OObzváště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rg a R každý atom vodíku včetně sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R bučí atom vodíku, nebo atom chloru nebo fluoru.
Způsobem podle vynálezu se nové tpiro-nxθvolidindiooy obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli připravují tak, že se nové ppziprodukty obecného vzorce II
(II) «3 kde X, n, Rp Rg a Rj má shora uvedený význam a kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě monossUstituovanou atomem chloru, bromu, fluoru, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, kondenzuje s fosgenem v příSomnosSi zásady nebo s alkylhalogenformiátem s 1 až 4 atomy uhhíku v alkyoovém podílu nebo s 1,1*-karOsnylíiimíaazoteo a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svooi farmaceuuicky vhodnou sůl.
Spirs-sxazoOiíiníisn obecného vzorce I, kde jtdnoSlivé symboly oojí shora uvedený význam se mohou připravovat také tak, že se nové metiprodukty obecného vzorce III
(III) kde Rp Rg, R, R^, X a n mají shora uvedený význam, nu^^^h^ά^oj:í reagovat s fosgenem v příSoonosSi zásad;/, nebo s alkylhaOogenformiátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyOovéra poddlu nebo s 1,1'-karOsnylíiOmídazoteo a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na βνοήί farmaceeticky přijatelnsu sůl.
Nové meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravíš tak, že se hydrslyztjt minerální kyselinou v příSoonosSi alkoholu obecného vzorce
R4QH kde kde
R mé shora uvedený význam, jakožto rozpouštědla sloučenina obecného vzorce VI
R3
Rp Rg, R, X, n mají shora uvedený význam a kde znamená atom vodíku nebo trialkylsllySovst skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyOovém poddlu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II а III jsou sloučeniny, které vedou k přípravě spirs-sxazoliíiníisnů podle vynálezu, které byly shora uvedeny, tedy ke sloučeninám s výhodnými významy symbolů Rp Rg, R, X a n. S výhodou znamená R alkylomu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, především ethylovou skupinu.
SpirssxazoOiíiníisny obecného vzorce IV kde znamená
X Boom kyslíku nebo síry, n čísoo 1 nebo 2,
(IV)
R,, Bj a Rj každý atom vodíku, atom chloru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se mohou připravovat také tak, že se nový meziprodukt obecného vzorce V
kde R, Rj, R^, X a n mají shora uvedený význam, kondenzuje s diallyrlkarbonátem v přítomnost alkoxidu alkalického kovu nebo s alkylhalogenformiátem a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce IV převádí na svc^j^:i farmaceuticky vhodnou sůl.
Nové meeiprodukty obecného vzorce V se mohou připravit tak, že se hydrolyzuje minerální kyselinou ve vodném roztoku sloučenina obecného vzorce VII
(VII) kde Rp Rj, X a n maaí shora uvedený význam a kde znamená atom vodíku nebo tri alkyl si^Ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Výhodnými meeiprodukty obecného vzorce V jsou sloučeniny, ve kterých znamená X atom kyslíku, n číslo 1 a každý ze symbolů Rp R a Rj atom vodíku, atom chloru nebo methylovou skupinu.
Z těchto uvedených sloučenin jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená Rj atom chloru a každý ze symbolů r5 a R5 atom vodíku a kde každý ze symbolů R, a R^ znamené atom chloru a r£ atom vodíku·
Výhodnými jsou také sloučeniny, ve kterých znamená X atom síry, a n čísl, o 1, přičmž R5 znamená atom chloru a každý ze symbolů R^ a R5 znamená atom vodíku.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou vhodné ; pro ošetřování diabetických onemocnění k předcházení nebo ke zmírňování komppíkací spojených s diabetes, jako je šedý zákal oční, neu^paiMe nebo rutinspathiu. Při ošetřování se nemocnému podává účinné Plnoství sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se zpracovával na farmaceutické'prostředky vhodné pro předcházení nebo ke zmírňování koDmlikací spojených s diabetes, jako je šedý zákal oční, neurcpathiu a rutiecpathiu, které obsahuj vždy účinné množiv! sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Nové spiro-cxazolidiedicey obecného vzorce I a shora popsané nové m2^d.prodi^]^'ty se mohou připravit ze vhodně substiuuovÉniých ketonů obecného vzorce VIII
O
(VIII) kde Rp Rg, Rj X a n mají shora uvedený význam.
Takovéto sloučeniny obecného vzorce VIII jsou snadno dostupné nebo se mohou syntetizovat běžnými způsoby.
Sled reakcí pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ilustruje reakční schéma А. V následujícím popisu se příkladně používá nomenklatury vztahující se na sloučeniny obecných vzorců, ve kterých znamená n číslo 1. Připomíná se však, že se obdobné sloučeniny, ve kterých znamená n číslo 2, připravují dále popsanými reakcemi ze vhodných ketonů jakožto výchozích látek.
Schéma A
R3 kde R| , Rg ,
X, n a R^ mají shora uvedený význam.
Při způsobu podle schématu A se keton obecného vzorce 1a nechává nejdříve reagovat S trialkylsilylkyanidem obecného vzorce (R')3SiCN za vzniku 4-kP8ao-4-trialkylsilyloxyderivétu obecného vzorce 2a. Výhodným trialkylsilyl kyanidem pro tuto reakci je rгimethylsilyl)φaoid, jakkoliv je možno použít také jiných trialkylsilyllyBoidů s 1 až 4 atomy . uhlíku v alkylovém podílu.
Reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny jakožto katalyzátoru; jakožto Lewisova kyselina je vhodný halogenid zinku, halogenid hliníku nebo b^ot^rifluo^:id, přičemž zvlášl vhodným katalyzátorem je jodid zioečoatý.
Teplota se při reakci udržuje na 0 až 50 °C, přičemž výhodnou je teplota 0 až 20 °C. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, zvláště v etheru, jako je diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Sloučenina obecného vzorce 2a se pak převádí na a1ky1-4-lydroxy-4-karbsximidárový derivát obecného vzorce 4 reakcí s kyselinou v alkoholovém rozpouštědle obecného vzorce
R4OH
Viodné* kyseliny zahrnují halogenovodíky zvláště chlorovodík. Alkoholem obecného vzorce R40H „ může být bu5 nižší alkaool s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo beozykalkohol, nebo substijuovaoý benzylalkohol obstanuicí jakožto 8ubвtitueory atom chloru, bromu, fluoru, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiou s 1 až 3 atomy uhlíku. Reakce se obecně provádí p*i teplotě -10 až 25 °C, s výhodou při teplotě 0 až 10 °C.
4-Hyddoxy-4-karboximidérsvý derivát obecného vzorce 4 se také může připravit z ketonové výchozí látky obecného vzorce 1a přes kyanhydrinový derivát obecného vzorce 3a.
Kytrnbydrinový derivát obecného vzorce 3a se připravuje reakcí ketonu s kapalným hydrogenkyanidem v přítomnooti zásady, jako piperidiou nebo pyridinu, při teplotě 0 až 50 °C s výhodou při teplotě 0 až 10 °C, způsobem popsaným St,oughtonem v J. Am. Chem. Soc. 63. 2 376 (1941).
Kytanhydrin se pak převádí na ^hydroxy^-karboximidátový derivát obecného vzorce 4 za pouuití hydrogeohalogenidu v alkoholovém rozpo^těla, jak bylo shora popsáno pro konverzi 2a na 4.
Kyyrnhydrin obecného vzorce 3a se také může připravit z 44kУaLOs44trralkУ-s‘i1y1sxyderi4 vátu obecného vzorce 2a a může se izolovat jakožto mmeiprodukt v průběhu počátečních stupňů konverze 2a na· 4 reakcí s hydrogenhalogenidem a vhodným alkoholem, jak bylo shora popsáno.
4-Hydroxy-4-karbsximidárový derivát obecného vzorce 4 se může kom^^tovat* na spiro4sκazolidi042,44’diso obecného vzorce 6a oejrůzoějšími způsoby.
Ve všech případech spirs-sxazslio-2-so obecného vzorce 5 je meziproduktem reakce a popřípadě se může z reakční smmsi izolovat.
Obecně je však výhodné převádět sloučeninu obecného vzorce 4 ne 6a přímo bez takové izolace mmeiproduktu obecného vzorce 5·
4-HУd<яcχd4-karboximidát se může nechat reagovat s fosgenem v přítomnooti zásady, jako je triethylmio, nebo jiný trialkylamio s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, v inertním organickém rozpouštědle, jako je ether, například diethylether, dimethoxyethan nebo dioxan.
Fosgen se obecné nechá probublávat reakčním roztokm za teploty -10 až +10 °Q, po dobu 15 až 75 minut a roztok se pak míchá při teplotě 20 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosSi po dobu 12 až 48 hodin, jestliže se přednostně vytváří spiro-oxezolin-2-on obecného vzorce 5.
Tento mezZprodukt se pak může převádět na žádaný spiro-oxazooidin-2,4-dlon- obecného vzorce 6a bu3 dalěím prorváním fosgenem při teplotě -10 až +10 °C po dobu 15 až 75 minut a následiým mícháním při teplotě místnoosi po dobu dalěích 12 až 48 hodin.
Nebo se do roztoku meeOproduktu obecného vzorce 5 může přidat uhličitan alkalického kovu, jako uhHčitan draselný nebo sodný, nebo uHičit?n amonný a míchá se při teplotě 15 až 50 °C, s výhodou při -teplotě místnost, po dobu 6 až 24 ddin za vzniku žádaného spiro-oxazzlidin-2,4-dionu.
žádaný spirl-oxatolidin-2,4-dion se také může připravit z 4-lyírlxy-4-ktrblxiшiíétlvého derivátu obecného vzorce 4 reakcí s tlkylha0ogznformlázem, ve kterém alkylový podíl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přčZemž výhodným rzakčním činidZem je etlylihluriOrmiét.
Reakce se obvykle provádí mícháním mezzproduktu 4 spolu s tlkylhaUogenf ormáázem v inertním rlopluštědlz, jato je pjyidin, při teplot -10 až +15 °C, s výhodu při teplotě asi 0 °C po dobu 30 minut až dvou ddin, načež se zahřívá rlotoc na vyšěí teplo·-^ 50 až 15° °C s výhodu na teplotu 90 až 12° °C napříM.^ na teplota zpětného v pyridinu po dobu 2 až 6 hodin.
Popřípadě sz žádaný spiru-lxtollin-2uonlvý m^zzj^iro^i^l^t obecného vzorce 5 izoluje z počáteční rzakiní směsi po zahřívání roztoku po poměrně kratší dobu například po dobu jzdné hodiny.
SpPrl-lxatolidin-2,4-dilny se také mohou připraví z mez0prlíuktu obecného vzorce 4 reakcí s 1,1'-ktrblnylimídtzllem, přičemž se reakce obecně provádí při teplotě 50 až 150 °C, s výhtáou při teplot 80 až 1W °C, ^příjjad v inzrtaím organickém roopluštědlz, jako jz dloxan, tztralydrlfurtn, íimetloxyzthtn nebo dimeZhhlether, po dobu 12 až 36 hodin.
Popřípadě se sp^^^azc^m^-on obecného vzorce 5 jakožto mezoprlíukt může získat zahříváním pouze po poměrně krátkou dobu, například zahříváním po dobu 30 až 90 minut.
Alternativní způsob přípravy vhodný pro určité substiuuované spiro-sxatolidin-2,4-diony obecného vzorce I jz uveden na rzakčním schématu B. Pouuítá numenkCaturt sz opět vztahuje na sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená číslo 1. Připomíná sz však, žz obdobné sloučeniny, kdz n znamená číslo 2, sz rovněž mohou připraví reakcemi dále popsanými ze vhodných ketonů jakožto výchozích látek.
Schéma В
(6b)
kde Rp R^, Rj, X a n mají shora uvedený význam.
Při způsobu podle schématu В je výchozí látkou keton obecného vzorce 1b. Prvním stupněm je vytváření buč 4-kyan-4-trimethylsilyloxyderivátu obecného vzorce 2b nebo kyanhydrinu obecného vzorce 3b za použití reakčních podmínek a reakčních činidel shora popsaných pro konverzi sloučeniny obecného vzorce 1a na 2a a 3a.
Meziprodukty obecného vzorce 2b a 3b se převádějí na amid obecného vzorce VII zpracováním kyselinou, jako je koncentrovaná chlorovodíková nebo sírové kyselina ve vodném roztoku při teplotě 0 až 30 °C.
Například se reakce může provádět probubláváním suchého hydrogenhalogenidu roztokem buč sloučeniny obecného vzorce 2b nebo 3b v koncentrované chlorovodíkové kyselině při teplotě 0 až 5 °C po dobu 5 až 30 minut, načež se míchá při teplotě 15 až 30 °C po dobu 6 až 24 hodin.
Amid obecného vzorce 7 se může konvertovat na Žádaný spiro-oxazolidin-2,4-dion obecného vzorce 6b reakcí s dialkylkarbonátem, jako je diethylkarbonát, v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako například natrium-terc.-butoxidu nebo kalium-terc.-butoxidu v normálním alkanolovém rozpouštědle s 1 až 6 atomy uhlíku, například v n-butanolu.
Reakce se obecně provádí zahříváním směsi na teplotu 70 až 150 °C, s výhodou na teplotu 100 až 125 °C, po dobu 12 až 72 hodin.
Amid obecného vzorce 7 se také může převádět na žádaný spirooxazolidin-2,4-dion reakcí ethyLchlorfoímiátu způsobem obdobným, jako je popsáno Stoughtonem v J. Am. Chem. Soc. 6J, 2 376 (194D.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená alkylovou, benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, se vyrábějí další reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku k zavedení žádaného subssituentu za poožiií o sobě známých alkylačních reakcí.
Takové sloučeniny se také mohou připravit podobnou reakcí A-hydroxy-^-karboximidátu 4 podle reakčního schématu A za vzniku odppoidiZící N-alkylsubstituované nebo N-beenzysubssituované sloučeniny, a následnou konverzí na N-substituovaný spiro-oxazo0idin-2,4-dion, jak shora popsáno pro konverzi 4 na 6a.
Spiro-oxazoOidin-2,4-diony obecného vzorce I, připravené shora popsanými způsoby,‘se mohou snadno izolovat z reakčního prostředí o sobě známými způsob;/, jako je například odpaření rozpouštědla následované extrakcí etherem a chlorooommem a překrystalováním z toluenu nebo z podobného arommaického rozpouštědla.
Farmmacuuicky vhodné soU sloučenin obecného vzorce I se ’mohou snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých znamená R atom vodíku o sobě známými způsoby.
Tyto soU se například snadno připraví zpracováním takových spioo-oxazolidin-2,4-iilnů vodným roztokem žádaného, Ozrmaceubicky vhodného kationtu a odpařením vzniklého roztoku k suchu, s výhodou za sníženého tlaku.
Nebo se roztok spioo-oxαzolii'in-2,4-d0onb v nižším alkanolu smíchá s alkoxddem žádaného kovu a pak se roztok odpaří k suchu. Vhodými, O‘armzceubicky pouuitelxými kationty jsou draslík, sodík, amonium, vápník a hořčík, avšak tyto kationty se uvádíSJí toliko jakožto neommeuuící příklady. .
Nové spioo-oxazoliiin-2,4-iiony podle vynálezu obsáhlí asymbrický střed a mohou proto být jako optické isomeryi Popřípadě se racemické spioo-oxazoliiin-2,4-iilny, připravené shora popsanými způsoby, mohou rozdělovat na d-i^í^om^i^ií a 1-isomerní formu o sobě známým Ji způsoby pro toto dělení.
Na^klad se může . pouuít cinchonidinu pro selektivnější' vytváření adukbu s (+)-io^merem, například ó-obhor-spiro- [4H-2,3-iihyiolSenzolyyan-(4,5>)-lxazolidin]-2',4i-Oibnu.
(+)-soomer se pak může snadno získat z izolovaného aduktu, například zpracováním s mineeální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíkové, a extrakci vhodným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát.
Také (-J-som» se může získat z matečného louhu po odstranění aduktu vytvořeného . selektv^rně s (+)-ilomerem. (-í-soomer se také může získat vytvořením aduktu s 1-amOetaminem, následnou reakcí aduktu s kyselinou k získání volného isomeru.
1-Isomery, to jsou isomery s negazivní optickou obáčivosbí, · á-chlor-spin-[4H-2,3-dihydrlSenzoyyoz-(4,5<)oxlzolidin]-2',4 *-dion a 6,8-iichloriSpolo-[H“-2,3-diyi0oseenoρyrzn-(A^oxazcUdin]·^*^'-dom me^í obzvváštní význam jakožto sloučeniny, které i^nhib^j^:í aldózovou reduktázu.
Popřípadě se optické isomery d- kutfOigurace a l-konfigurace mohou převádět na odpovidaaící epimery způsobem, jak je popsán A. K. Bosem v Tetrahedron Letters, 1973, 1 619. Tak se optické isomery, připravené shora popsaným způsobem, opracovááazí nejdříve se zásadou, jako je hydroxid alkaltokého kovu, jako například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, při ‘ teplotě 0 až 100 °C v rozpouštědle, jako je voda, alkohol, ether, například dioxan nebo v jejich srnsích.
Spiro-oxazolidindion se tak konvertuje na prekursor 4-hydroxykarboxamid (vzorce 7 podle reakčního schématu B), stejné konfigurace jako mé výchozí spiro-oxazolidindion.
Karboxamid obecného vzorce 7 se pak nechává reagovat β dialkylazodikarboxylátem, jako je diethylazodikarboxylét nebo s jeho jiným nižším alkylovým analogem, v přítomnosti sloučeniny trójmocného fosforu, jako je triarylfosfin, například trifenylfosfin a karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo kyselina benzoové.
Reakce se obecně provádí při teplotě 0 až 150 °C v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Produktem této reakce je ester odpovídajícího epimerního 4-hydroxykarboxamidu, například ester s kyselinou mravenčí nebo benzoovou karboxamidu obecného vzorce 7 epimerováného v poloze 4.
Esterové skupina se pak hydrolyzuje zpracováním se zásadou, jako je hydroxid alkalického kovu, za vytvoření 4-hydroxykarboxamidu obecného vzorce VII epimerovaného v poloze 4, to je opačné konfigurace, než jakou měly výchozí zpracovávané spiro-oxazolidindiony.
Epimerovaný 4-hydroxykarboxamid se pak konvertuje na epimer výchozího spiro-oxazolldindionu shora popsanými způsoby pro konverzi 7 na 6b. V průběhu shora uvedeného sledu reakcí může probíhat v určité míře racemizace.
Žádaný optický isomer se pak může získat použitím shora popsaných reakcí dělení. Při použití shora popsaného způsobu se může získat z odpovídajícího epimeru spiro-oxazolidindion ový isomer s výhodnou aktivitou jakožto činidlo inhibující aldózovou reduktázu. Tak se například z odpovídajících d-isomerů může získat l-isomer 6-chlor-spiro-r4H-2,3-dihydrobenzopyran-(4,5*)-oxazolidinl-24*-dion a 6,e-dichlor-spiro-[4H-2,3-dihydroxybenzopyran-(4,5')-oxazolidin]-2',4*-dion.
Nové spiro-oxazolidin-2,4-diony, připravené způsobem podle vynálezu, jsou užitečné jakožto inhibitory aldózové reduktézy a jako takové mají terapeutický význam při ošetřování chronických komplikací při diabetes, jako je šedý oční zákal, retinopathie a neuropathie.
Ošetřování zahrnuje prevenci a zmírňování takových stavů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat ošetřovaným osobám nejrůznějšími běžnými způsoby, jako je orální a parenterální podání.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I podávají v množství 1 až 500 mg na kg tělesné hmotnosti ošetřovaným osobám, a to denně, s výhodou v množství 1 až 25 mg/kg. Tyto dávky se však mohou měnit v závislosti na stavu ošetřované osoby a na podávané sloučenině a lékař stanoví vždy sám vhodnou velikost dávky pro pacienta.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat samotné, nebo ve formě směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jedn^ nebo ve formě několika dávek.
Jakožto farmaceuticky vhodné nosiče se uvádějí inertní pevná ředidla nabo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky, tvořené smíšením spiro-oxazolidin-2,4-dionu a farmaceuticky vhodného nosiče se pak snadno upravují na vhodnou dávkovači formu, jako jsou tablety, prášky, pastilky, sirupy nebo vstřikovatelné roztoky. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat popřípadě přídavné složky, jako jsou chulové látky, pojidla nebo excipienty.
Pro účely orálního podání obsahují tablety různé přísady, jako jsou natrlumcitrét, kalciumkerbonét a kalciumfosfétj kteyých se může používat zároveň s různými desintergenty, jako je škrob, s výhodou škrob bramborový nebo tapiokový škrob, alginová kyselina a určité komplexní silikáty, spolu s pojijdly jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akacia. Kromě toho se pro tablety také přídavně používá kluzných látek, jako je maagiesiumstearát, uatrilela^;lrУsslfát a mmaitek.
” *
Pevné směěi podobného typu se také mohou pouHvat jakožto náplň měkkých a tvrdých plněných kappsí želatinových; výhodné maaterály pro tento účel zahrnulí laktozu nebo mléčný cukr a aysokopolymeemí polyethylenglykoly.
Ve vodných suspenzích nebo elixírech pro orální podání se aktivní složka obecného vzorce I může kommbnovat s různými sladícími a chuTovými barvivý a popřípadě ními a . suspenzačními činidly, spolu s ředidly, jako je voda, ethano!, propylenlglykol, glycerin ňebo jejich s^íss.
Pro parenneeélní podání se používá roztoků spin-ocaaoliíiu-2,4-íilnů v sezamovém nebo plnzlшuic:ovém olej nebo ve vodném prlpyllnglyklll, jakož také sterilních vodných roztoků odpo^ínících ve vodě rozpustných soU s al·kalityýe kovem alkalické zeminy, shora popsatých.
Takové vodné roztoky mmaí být popřípadě . vhodně pufrovány a kapalné ředidlo se předem upravuje nostatečrým mnol8taím solanky nebo glukózy, aby bylo isltluické.
Týto zvláštní vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro , int rámu ustlán n, sublkitanní a intraperiocneám vstřikování. Steeilní vodné prostředí používané pro takové roztoky se snadno připraví o sobě známými způsoby, známými pracovníům v oboru.
Kromě toho je také možno podávat spirl-lxajoliíiu-2,4-íilu lokálně pouHtím vhodných roztoků, které se pak kapou přímo do oka.
Aktiaitj nových sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se může posuzovat se zřetelem na účinnost piři chronických klmilikací diabetes četnými standardními biologickými nebo farmakologi^ými zkouškami.
Vhodné zkoušky zahrnulí (1) měčení jejcch schopn^si ДоМЬ^Л enz;ymjCcklU ak^Cti! izolované Blůzové rod^l^^tázy; (2) měření jejich schopnulSí snižovat nebo ДоМЬ^Л akumulaci iolbitlll v kyčelních nervech akutně stnlntozltliinilvvjuýih (to je diabetických) krys; (3) máě^i^r^Jí jejich osi snižovat již zvýšený obsah sorbCtlll v kyčelních nervech a čočkách diabetických krys s navozeným chronickým strlntlzltoc0nee; (4) mmření jejich nose předcházet nebi ДоМЬ^Л vytváření gajajtitlll v očních čočkách akutně galaktosqmCckých krys; a (5) jejcch schopnolSi oddalovat vytváření šedého zákalu a snižování závažžnlSi zákalu oční čočky u chronicky galaktosemických krys.
Vhodné zkuěební způsoby jsou popsány v rmeгic:kém patentovém spisu číslo 3 821383 a v lteeratuře, ua kterou se v tomto spisu odkazuje. .
Způsob podle vynálezu lbijsňulí následnici příklady, které však vynález nijak neomezuj.
Příklad 1
6-CClor-4-kyω'u-4-trieethylsllilox4-4H-2 t3-dihndrbeonzonyreu
Směs 6-ihllr-4H-2,3-dihdnlblenzinynjn-4-inu (20,0 g, 0,11 moo, Aldrich), ti’methy^k.silytkyauiíl (13,0 g, 0,13 mol, Silar)·a jodmu zioečnatého (0,2 g, Alfa) v 50 ml etheru se míchá po dobu 18 hodin. Roztok se pak odbarví aktivním uhlím (Darco), zf Cl tuje se · a odpaří se ve vakuu na oranžový olej, ze kterého po přidání peníanu vy^ysíane 6-οΜοτ-4-tyjn-4->trieethyliilyloxy-4H-2,3-nihynrobenzopyran, · v mnolžSví 26,4 g (84% výtěžek) o teplotě tání 67.až 69 °c.
Příklad 2
Ethyl-6-chlог-4-hydroxy-4H-2,3-dilyr droxybenzopyran-4-karboxim idé t
Nasycený roztok 6-chlor-4-khan-4-trimethylsihylohy-4H-2,--dihydrbeβnzopyranu (273,0 g, 0,97’mol) v 2,0 litrech ethanolu se ochladí na teplotu 0 °C a ·probublává·se suchým chlorovodíkem pr dobu 40 minut.
Doohází k mírnému vývooi tepla, zatím co se směs stévé homooeinií* Po 16 hodinách se při teplotě 4 °C odstraní těkavé podíly ve vakuu, čímž se získá polopevný zbytek· Trituováním a následnou filtrací se získá pevné látka, která se · rozdělí mezi 3,8 litrů chlorofomu a 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuuhlěitanu sodného·
Organická vrstva se promyje přídavně 500 ml nasyceného roztoku iydrogenuUliδitauu sodného, usuěí se síranem hořečnatým» zfiltruje se a odpaří se · ve vakuu, čí^mJL se získá pevný ethyl-6-c hor----ydrroxy-4H-2l( 3-dihydrobeuzopyran-4-karbooimidát v mmnoství 193,0 g (78% výtěžek). Triturací etherem · se získá pevná látka s teplotou tání 124 až 126 °C·
Příklad 3
6-Ch-oo-spiro-[4H-2,3-dihydrobenuooyrhn( 4,5*)oxozolidin]-2 4d-dnon
Směs ethyl-6-c-L0or-4-hydrooh-4H-2>3-dihydrobnnop;yrankarboχimidátu · (500 g, 1,95 mol) a (400 g, 3,96 mol) v 13 litrech suchého tetrahydrofuranu se probublává při teplotě 5 °C fosgenem (1 818 g, 1B,4 moo), a to takovou гусИ-©^!, aby se teplota udržovala pod 27 °C.
V se polaračuje po dobu probublévéní a za současného vytváření sraženiny.· Po ukončeném probublávéní se teplota nechá stoupnout na 20 °C a udržuje se na této hodnotě po dobu 48 hodin. Analýza c-romittgeaafí na tenké vrstvě · ukazuje skvrnu při hodnotě Rp = 0,57 a žádnou skvrnu při hodnotě R. = 0,29 (1:1 chloroform : ethylacetát na sillkaenlu). (Mteriálem s hodnotou Rp = 0,29 je výchozí imidát, zatímco materiálem s hodnotou Rf 3 0,57 je meziprodukt eonoohozazolin-Ž^-on podle dále popsaného příkladu 6.)
Směs se pak nalije na 13 litrů drceného ledu za míchání, přičemž se uvolňuje fosgen a diooid uhličitý. Dvoufázová směs se neutralizuje 50% roztokem hydroxidu sodného (1,7 litrů) na hodnotu pH 7. Pak se přidá natrumkarbonát (248 g, 2,0 mol) a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C.
Produkt se izoluje následujícím extrakčním postupem: Do směsi se přidá ethylacetát (12 litrů) a po protřepání se vodná vrstva shromáádí. Orgíanická fáze se pak dvaakrát promyje 12 litry 7% roztoku hydrogenuU-lčitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se olkhelí na hodnotu pH 1 za chlazení na teplotu 10 až 15 °C přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny.
Vodná vrstva se extrahuje třikrát 13 litry ethylasetátu. Spojené organické fáze se promyhí 12 litry nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se sírimem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se ve·vakuu za vzniku pevné látky; výtěžek je 392 g (79%), teplota tání je 191 až 195 °C. PřekrystalovAím z toluenu se získá 6-ohlor-splro-[4H-2, Зďd-hydrobnnzophrtu(4,5*)oχ0toliiii]-4'> V-dion o teplotě téní 196 až 198 °Cf Rp ·= 0,44 (1:1 trichlormethan : ethylacetát na kyselině křemičité).
Příklad 4 '
6-Chhoo-spirs-[4H-2,3-íihydrsxýOtnzsρзУ‘an(4,5*)sxazoSidín]-2 z^Z-diou
Směs tthyl-6-chOrr44-hddnoxy-HH-2>3-dihy(Sroxoennzopyrεn-4-karOsxioiíátt (5,0 g, 0,019 oo^ a R^-tertonyl^^itozolu (3,7 g, 0,023 oo1, AltoieM se zahřívá v dioxanu (5 ml) na teplotu 90 °C po doto 16 hodin.
Analýza reakční směsí ehrsmitongafií v tenké vrstvě po uplynutí jedné hodiny ukazuje skvrnu R, = 0,57 (1:1 chloroform: ethy^^di na kyselině křerniičté), která odpovídá ethoxysxaaoSin-2'~snt, popsanému déle v příkladu 6. Po ochlazeníse směs zředí'100 ml ethylacetátu a dvalorát se promyje vždy 100 ml 1 N chlorovodíkové kyseeiny. Organická vrstvy se extrahuje dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrsgeuntliδ.itant sodného. Zásadná vrstva se s]Orsstí 6 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml
Tato další organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem horečnatým, zfilmuje se a odpaří se ve vakuu na pevnou látku; získá se 1,20 g produktu, což odpovídá 25% výtěžku; teplota tání protaktu je ГВ9 až 191 °C. Překr^talovátaím z toluenu se získá 6-chlor-spiro-4нH-2,-ídihydoobenzspyrdn(4,5*)sxazosiíin]-2',4*-íisn o teplotě tání 192 až 193 °C.
♦
PPíklad 5
6sChlor-spiro-44H-2,3-dihyírs0tnzonprrd(4,55)oxazolidin]-2 A^non
Směs ethylehlsrfsriiátt (2,00 g, 2,82 mno), tthyl-6~ehlor44-hydrsxy-4H-2,3-íihyírs0enzopyraa-4-kar0oximiíátu (1,69 g, 1,56 m^mo) a 5 ml p^idi-nu se nechává reagovat při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, pak se zahřeje nateplotu mís^noosi a nakonec se refluxuje po dobu čtyř hodin.
Zkoncentrovéním ve vakuu a extrakci způsobem, popsaným v příkladu 3 se získá 6-c1^1.w?-spiro-4HH-2,-ídiУddoobenzspyrdn(4,5*)sxadolidín]-2'^z-diou v 10% výtěžku o teplotě tání 195 až 198 °C.
PPíklad 6 ,
6-Chloo-4*-ethsxy-spirs- [4H-2,3-íihyírsbeenosyrεrl-n,5*)onaaoOin]-2'-on
Rootok tthyl-6-ch0rr44-Уdrnoyy44H42,-ídiУdrnoeenlZspyrdn-4-kar0sximiíátu (1,15 g, 4,00 mo^ v 60 ml tutrahyírsfurdnt se ochladí na teplotu 0 °C a míchá se za součas^ho zavádění f^genu po dobu 5 minut.
Po 30 minutách ukazuje chrs[noaonrrd‘it na tenké vrstvě rtdkční směsi novou skvrnu při Rf = 0,57 (1:1 chloroform : tthylteetát na kyselině křerniičté), což znamená, že již není př^om^ výchozí imidát, který má hodnotu R, = 0,29. Směs se nadijt do 90 ml ledu a vody a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ^hy^ceHá^.
Organické vrstvy se dvakrát prom^yjí vždy 30 ml 5% roztoku hydrsgeuutliδitdnt sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu za vzniku oleje (0,651 g), který krystaluje při nízké teplotě ze systému ether-hexan; získá se 0,350 g produktu (31% výtěžek) o teplotě tání 108 až 110 °C. Tento tthsxyoxaao0in se také může připravt z imidátu za poouití ethylehlsrfsroiátt v p^^idinu ve výtěžku 62 %.
Příklad ó-Chlor-epiro- [4H-2,3-dihydrobenzopyrán(4,5 *)oxazolldin]-2*,4 *-dlon
Směs 6-chlor-4*-ethoxy-epiro-[4H-2l3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolin]-2*-onu (100 mg, 0,355 niniol) & hydrogenuhličitanu sodného (Θ6 mg, 0,710 mmol) v 2 ml systému 1:1 tetrahydrofuran - voda se míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin.
Po přidání 10 ml ethylacetátu a 10 ml vody se extrakcí způsobem, popsaným v příkla- . du 3, získá 6-chlor-8piro-[4H-2,3-’dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion ve výtěžku 63 mg (70% výtěžek) o teplotě tání 192 až 195 °C.
Příklad 8
6-Chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-karboxamid
Směs 6-chlor-4-kyan-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydroxybenzopyranu (1,40 g, 5,0 mmol) a 3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se probublévé při teplotě 0 °C suchým plynným chlorovodíkem po dobu 5 minut.
Směs se nestane homogenní ani za 23 hodiny při teplotě 20 °C. Směs se zředí 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Organické vrstva se dvakrát promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zflitruje se a odpaří se ve vakuu na zbytek, který po triturovéní methylenchloridem poskytuje 6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dlhydrobenzopyran-4-karboxamid v množství 0,606 g, což odpovídá 54% výtěžku, produkt má teplotu tání 168 až 169 °C, hodnotu Rf = 0,18 (1:1 chloroform - ethylacetét na kyselině křemičité).
P ř í к 1 a d 9
6-Chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5 *)oxezolidin J-2*,4 *-dion .<·
Sodík (0,101 g, 4,40 mmol) se nechá reagovat s n-butanolem (3,34 g, .44,0 mmol) a di*? ©thylkarbonétem (0,545 g, 4,62 mmol). Jakmile ustane vývoj vodíku, přidá se 6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-karboxamid (1,00 g, 4,40 mmol) a směs se udržuje na teplotě 115 °C po dobu tří dnů.
Další přidání diethylkarbonátu (0,545 g, 4,62 mmol) a kaliumterc.-butoxidu (0,100 g, 0,89 mmol, Aldrich) s dalším Čtyřdenním zahříváním vede к ukončení reakce.
Ochlazená směs se nalije do 100 ml ledově chlazené 1 N chlorovodíkové kyseliny. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se extrahují dvakrát vždy 50 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného.
Zásadité fáze se okyselí 6 К chlorovodíkovou kyselinou a extrahují se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Tato organická vrstva se suší síranem hořečnatým, zf11truje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá pevné látka. Překryštelováním z toluenu se získá 6-chlor-8piro-(4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2',4*-dion v množství 0,299 g (výtěžek 27 «) o teplotě tání 190 až 193 °C.
Příklad 10 až 17
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se připraví následující sloučeniny za použití vhodných ketonů místo 6-chlor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-onu.
Všechny sloučeniny se . izolují ve formě olejů po promytí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou · a sušením se sínueem hořečnatým následovaným odpařením ve vakuu. Prodhkt se charakterizuje nukleární ma^gmtickou rezonancí a/nebo clromatogerafí na tenké vrstvě na kyselině křemičité.
| Příklad | R1 | p2 | R3e | X | Reakční | (%) | Rf | (rozpouštědlo) |
| číslo | 1 | doba | yýtěiek | |||||
| 10 | Br | H | H | 0 | 16 h | kvant. | 0,90 | (diethylether) |
| 11 | F | H | H | 0 | 16 ' h | 99 | 0,79 | (<НпО1у1пО1пг) |
| 12 | Cl | H | Cl | 0 | 72 h | 89 | 0,90 | (ethylacetát) |
| (teplota | téní 68 ai 71 °C) | |||||||
| 13 | Cl | H | CH3 | 0 | 24 h | 58x) | 0,90 | (n0lyltcetát) |
| 14 | F | H | H | s | 18 h | kvant. | - | |
| 15 | Cl | H | H | s | 72 h | 98,6 | 0,89 | (<ИпО1у1ether :pentan) |
| 16 | H | H | H | s | 72 h | 99 | 0,77 | (dietty!ether:pentan) |
| 17 | H | H | H | 0 | 18 h | kvant. | - |
x) Stanoveno NMR
Příklad 18 až 23
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 2 se připraví následnici sloučeniny za pouuití vhodných reakinícl složek místo 6-cllor-4-kyau-4-trimetlylsilyloxy-4H-2,3-dilydrobenzop^zrenu s tím rozdílem, ie se použije následujícího zpracování: Surová směs se rozdělí mezi vodu a eohylacetát a vrstvy se oddděí. Reakce vodné fáze se upraví na pH 12 6 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se nOltltcntánem. Organická fáze se promyje solankou, zfiltruje se a ocdppří se ve vakuu, čími se získá pevný im^d(^1t.
| NH | ||
| ’Υ'Χ Осн2снз | ||
| Příklad R. | ”3 R R-, X Reakční doba VVtěiek | Teplota tání |
| číslo 1 | J (probublávéní) (%) |
| 18 . | F | H | H | 0 | 4 h® (30 min) | 69 | 118 ai 120 °C |
| 19 | Br | H | H | O | 18 h® (20 min) | 23 | 117 ai 122 °C |
| 20 | H | H | H | S | 18 hb (15 díu) | 65 | 145 ai 147 °C |
| 21 | F | H | H | S | 18 h (15 min) | 44 | 139 ai 140,5 °C (di-ethylether:hexan) |
| 22 | Cl | H | Cl | 0 | 48 h (30 min) | 59 | 125,5 ai 129 °C |
(hexan) pokračování tabulky
| Příklad číslo | R1 | B2 R3 | X Reakční doba (probublávání) | Výtěžek (*) | Teplota tání |
| 23 | H | H H | 0 18 hb (30 min) | 86 | 98 až 101 °C |
| a ponecháno | při teplotě místnosti (20 °C) |
zchlazeno na 4 °C
Příklad 24 až 26
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8 se připraví následující sloučeniny za použití vhodných reakčních složek místo 6-chlor-4-kyan-4-trimethylsilyloxy-4H-2,3-dihydroben zopyranu.
| Příklad číslo | R1 | R2 | R3 | X | Probublávání (doba) | Výtěžek («) | Teplota tání |
| 24 | Cl | H | CH3 | 0 | 1 min | 37 | 157 až 159 °C |
| 25 | Cl | H | Cl | 0 | 1 0 min | 83 | 200 až 200,5 °< |
| 26 | Cl | H | H | s | 60 min | 68 | 121 až 123 °C |
Příklad 27
Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2',4*-dion o '
Směs ethyl-4-hydroxy—4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-karboximidátu (5,50 g, 24,9 mmol) a triethylaminu (5,03 g, 49,7 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se sytí plynným fosgenem po dobu 30 minut.
Bezprostředně vzniká pevné látka. Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Za těchto podmínek se získá oxazolidindion přímo bez izolace a hydrolýzy oxezolinu jakožto meziproduktu. Reakční směs se nelije do 200 ml drceného ledu a extrahuje se ethylacetátem.
Z této organické fáze se způsobem popsaným v příkladu 3 izoluje epiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4^ —dion ve výtěžku 56,7 % o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 28
6-Fluor-spiro- [4H-2,3-dihydrobenzopyran( 4,5*)oxazolidin]-2 *, 4*-dion
6-Fluor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran-(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 4 z ethyl-6-fluor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-karboximidátu v 43% výtěžku, s tím rozdílem, že se směs zahřívá na 100 °C po dobu jedné hodiny; teplota tání je 177,5 až 180 °C po překrystalování z toluenu.
Příklad 29
6-Brom-spirо-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2 *,4'-dion
6-Brom-splro- [4H-2,3-dihydrobenzópyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 4 z ethyl-6-brom-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-karboximidátu v 38% výtěžku, s tím rozdílem, Že se směs zahřívá na 100 °C po dobu hodiny; teplota tání je 188 až 191 °C po překrystalování z toluenu.
Příklad 30
Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5 *)oxazolidin]-2 *, 4*-dion
Spiro-[4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5* ) oxazolidin]-2*,4*-dion se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 4, z ethyl-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran-4-karboximidátu v 45% výtěžku, s tím rozdílem, že se směs zahřívá na 100 °ď po dobu 7 hodin; teplota tání je 165 až 167 °C po překrystalování z toluenu.
Příklad 31
6-Fluor-spiro- 4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5 *)oxaolidin -2',4'-dion
6-Fluor-spiro- [4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 4 z ethyl-6-fluor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran-4-karboximldátu v 41% výtěžku, s tím rozdílem, že se směs zahřívá na 100 °C po dobu 48 hodin; teplota tání je 193 až 194,5 °C po překrystalování z toluenu.
Příklad 32
6,8-Dichlor-spiro- [4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2 ',4*-dion
Směs 6,8-dichlor-4-hydroxy-karboxaniidu (524 mg, 2,00 mmol), ethylkarbonátu (531 mg, 4,5 mmol), kalium-terč.butoxidu (396 mg, 2,67 mmol, Aldrich) a 1,80 ml n-butanolu se reflexu je po dobu 64 hodin.
Reakční směs se pak rychle ochladí 100 ml 1 N kyseliny sírové a 100 ml ethylacetátu. Vodná fá2e se promyje dalším podílem 100 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se pak extrahují dvakrát 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Zásaditá fáze se okyselí 6 N chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se dvakrát 75 ml ethylacetátu. Tato spojená organická fáze se promyje 50 ml solanky, usuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá pevná látka v množství 330 mg, což odpovídá 57% výtěžku.
Jejím překrystalováním z toluenu se získá 6,8-dichlor-spiro-(4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidln]-2*,4*-dion o teplotě tání 193 až 195 °C.
Příklad 33
6-Chlor-8-methyl-spiro-Í4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5 *)oxazolidinJ-2 *,4*-dion
6-Chlor-8-methyl-spiro-(4H-2,3-dihydrobenzopyran (4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 32 z 6-chlor-8-methyl-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-karboxamidu v 21,6% výtěžku, teplota tání 185,5 až 187 °C po překrysta1ování z toluenu.
Příklad 34
6-Chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5*)oxazolidinJ-2*,4*-dion
6-Chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzothiopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 32 z 6-chlor-4-hydroxy-4H-2,3-benzothiopyran-4-kartboxamidu v 38% výtěžku s tím rozdílem, že se reakční směs refluxuje 54 hodin; produkt mé teplotu tání 213 až 216 °C po překrystalování z toluenu.
Příklad 35 (-)-6-Chlor-spiro* [4H-2,3-dihydrоЬепгоругап(4,5*)oxazolidinJ-2 *,4*-dion fíacemický 6-chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2/,4*-dion (32,0 g, 126 mol) a cinchonidin (37,1 g, 0,126 mol) se rozpustí za zahřívání v 290 ml bezvodého ethanolu. Po ochlazení a filtraci se získá pevné látka, kterou je adukt (+)-oxazolidindionu a cinchonidinu v množství 26,0 g (81% výtěžek).
Filtrát se koncentruje ve vakuu na zbytek, který se rozdělí mezi 500 ml ethylacetátu a 400 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva se promyje dalšími 400 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny, 200 ml solanky, suší se síranem hořečnatým^ zfiltruje se a zahustí se na 150 ml.
Do tohoto organického roztoku se přidá kapalný 1-amfetamin (10,13 g, 0,075 mol). Vzniklá těžké sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu za vzniku (-)-oxazolidindion-l-amfetyminového aduktu v množství 14,85 g (60 %), [alfa]athano1 = =-36,29°, teplota tání 171 až 174 °C. Tento adukt (14,80 g) se rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 200 ml 3 N chlorovodíkové kyseliny.
Organické vrstva se promyje dalšími 200 ml 3 N chlorovodíkové kyseliny, 100 ml solanky, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá bezbarvá pevná látka v množství 9,45 g (97,8« výtěžek) [alfa]®thano1 =-60,58°, teplota tání 201 až 202,5 °C.
Překrystalováním z toluenu se získá (-)-6-chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyren(4,5*)oxazolidinJ-2*,4*-dion, 8,203 g, teplota tání 200 až 200,5 °C, [alfa]athano1 = -61,59 °C.
Příklad 36 štěpení 6-chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4'-dionu
6-Chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(415*)oxazolidinl-2*,4/-dion (1,00 g, 3,95 mmol) a cinchonidin (1,16 g, 3,95 mmol) se rozpustí v horkém ethanolu.
Vysrážený adukt se oddělí a překrystaluje z ethanolu na produkt o teplotě tání 206 až 207 °C. Pevná látka se rozdělí mezi vždy 50 ml ethylacetátu a 50 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny.
Kyselá fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml solanky, suší se síranem hořečnatým, zfiltrují se, odpaří ve vakuu na zbytek, který se překrystaluje z toluenu. Získá se 288 mg produktu, což odpovídá 57% výtěžku. Produkt má teplotu tání 193 ai 197 °C.
Překrystalováním produktu z toluenu se získá (+)-6-chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2',4*-dion, 200 mg (40% výtěžek), teplota tání 200 až 201,5 °C, (alfa]«th8n01(O 60,55°.
Z prvního ethanolového matečného louhu se získá malé množství druhého (+)-aduktu ve formě krystalů po stání přes noc. Po filtraci se tento matečný louh rozdělí mezi 50 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny a 50 ml ethylacetátu.
Oxazolidindion takto získaný se dvakrát překrystaluje z toluenu, čímž se získá 6-chlor-spiro- [4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion, 143 mg (29% výtěžek), teplota téní 199 až 200 °C, [alfa]®thano1 = (-)61,72 °C.
Příklad 37
Štěpení 6-chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4 *-dionu
6-Chlor-spiro-[4H-2,3-dihydrobenzopyran(4,5*)oxazolidin]-2*,4*-dion (1,00 g, 3,95 mmol) a 1-amfetamin (264 mg, 2,00 mmol) se rozpustí v horkém ethylacetátu.
Po ochlazení se oddělí suché krystaly (419 mg, teplota tání 165 až 168 °C), překrystalováním z ethylacetátu se získá 221 mg produktu o teplotě tání 171 až 173 °C, [alfa]^^ano^= = (-)32,7 °C.
Rozštěpení aduktu a izolace (-)oxazolidindionu se provádí způsobem popsaným v příkladu 33; získá se 53 mg produktu, o teplotě tání 198 až 200 °C,[alfa]ethano1 = (-)60,83 °C.
D
Příklad 38
Spiro-oxazolidindiony, připravené, způsobem popsaným v předešlých příkladech se zkouší se zřetelem na schopnost snižovat nebo inhibovat enzymatickou aktivitu aldosové reduktázy způsobem popsaným v americkém patentovém spisu číslo 3 821 383 založeném na způsobu podle Haymana a kol., Joumal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Použitým substrátem je částečně čištěný enzym aldózová reduktáza, získaný z telecích očních Čoček. Výsledky získané pro každou sloučeninu o koncentraci 10”^ mol se vyjadřují jako procentuální inhibice enzymatické aktivity.
Sloučeniny % inhibice při koncentraci podle příkladu 1Q-6 mol
| 3 | 86/68 |
| 28 | 65 |
| 29 | 100/87 |
| 30 | 42 |
| 31 | 61 |
| 32 | 100 |
pokračování tabulky
Sloučeniny % inhibice při koncentraci podle příkladu 10“6 mol
81/99
70/100
96 ( / udává výsledky duplicitních zkoušek).
Příklad 39
Spiro-oxazolidindiony připravené způsobem popsaným v předešlých příkladech se zkouší se zřetelem na schopnost snižovat nebo inhibovat akumulaci sorbitolu v kyčelním nervu streptozotocinizovaných (to je diabetických) krys způsobem popsaným v podstatě v americkém patentovém spisu číslo 3 821 383·
Stanovuje se množství sorbitolu akumulované v kyčelních nervech 27 hodin po navození diabetes. Sloučeniny se podávají orálně v určené dávce 4, 8 a 24 hodin po podání streptozotocinu. Získané výsledky jsou v následující tabulce, jakožto procentuální inhibice vyvolané zkoušenou sloučeninou ve srovnání s případy, kdy se účinná látka nepodává (např. u neošetřeného živočicha, kde obsah sorbitolu stoupne normélně z asi 50 až 100 mmol/g tkáně až na 400 mmol/g tkáně v průběhu 27 hodinové zkoušky). Při této zkoušce hodnoty pod 20 nejsou ani experimentálně ani statisticky významné.
| Sloučenina podle příkladu | % inhibice při mg/кг | ||
| 1,5 | dávce 5 | 15 | |
| 3 | 28 | - | - |
| 28 | 8 | - | - |
| 29 | 35 | - | - |
| 32 | 44 | - | - |
| 33 | 33 | - | - |
| 34 | 14 | - | - |
| 35 | 41 | 67 | 88 |
PŘEDMĚT
Claims (3)
1. Způsob přípravy nových spiro-oxazolidindionů obecného vzorce I
R2 (I) kde znamená
X atom kyslíku nebo síry, n číslo 1 nebo
2,
R atom vodíku, alkylovou skupinu í.1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě moiobubeíituovanbu atomem chloru, bromu nebo fluoru, hydrbxyíkupiobu, alkylovou skupinou í 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoKyskupinou u 1 až 3 atomy uhlíku a
Вр Rg a Rj každý atom vodíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, alkylovou skupinu u 1 až
3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě ιnobObuUeíituovanou .atomem chloru, bromu nebo fluoru, hydrbxyíkupiobb, · alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) R3 kde X, o, R, Rg a Rj mé shora uvedený význam a kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu popřípadě mobObubeSituovanou atomem chloru, bromu, fluoru, hydroxyíkupiobu, alkylovou skupinou s · 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoKyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, kobdebzuje s fosgenem v přítomnooti zásady nebo s aSkyShalogeoformiátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo s 1,1 '-karbonyldiimidazolem a popřípadě se získané sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/935,199 US4200642A (en) | 1978-08-21 | 1978-08-21 | Spiro-oxazolidindiones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208129B2 true CS208129B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25466700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795699A CS208129B2 (en) | 1978-08-21 | 1979-08-21 | Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200642A (cs) |
| JP (4) | JPS6011914B2 (cs) |
| AR (1) | AR225614A1 (cs) |
| AT (1) | AT366689B (cs) |
| AU (1) | AU535170B2 (cs) |
| BE (1) | BE878311A (cs) |
| CA (1) | CA1121361A (cs) |
| CH (1) | CH639974A5 (cs) |
| CS (1) | CS208129B2 (cs) |
| DD (1) | DD146602A5 (cs) |
| DE (2) | DE2933441C2 (cs) |
| DK (1) | DK258479A (cs) |
| EG (1) | EG14639A (cs) |
| ES (1) | ES483511A1 (cs) |
| FI (1) | FI65255C (cs) |
| FR (3) | FR2442851A1 (cs) |
| GB (2) | GB2028318B (cs) |
| GR (1) | GR71913B (cs) |
| HU (1) | HU179746B (cs) |
| IE (1) | IE48932B1 (cs) |
| IL (1) | IL58076A (cs) |
| IN (1) | IN152416B (cs) |
| IT (1) | IT1123536B (cs) |
| LU (1) | LU81613A1 (cs) |
| NL (1) | NL7906318A (cs) |
| NO (1) | NO792699L (cs) |
| NZ (1) | NZ191350A (cs) |
| PH (1) | PH18091A (cs) |
| PL (1) | PL130686B1 (cs) |
| PT (1) | PT70086A (cs) |
| SE (1) | SE447116B (cs) |
| SU (1) | SU942597A3 (cs) |
| YU (1) | YU41488B (cs) |
| ZA (1) | ZA794379B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329459A (en) * | 1980-05-05 | 1982-05-11 | The Upjohn Company | Tetrahydrobenzopyran derivatives |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| SG56656G (en) * | 1980-07-28 | 1987-03-27 | Pfizer | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2, 4-diones |
| ES8400116A1 (es) * | 1981-10-13 | 1983-10-16 | Pfizer | "un procedimiento por analogia para la preparacion de derivados de espiro-oxindol-oxazolidindiona". |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| ZA832679B (en) * | 1982-05-07 | 1983-12-28 | Ici Plc | Indoline derivatives |
| US4430337A (en) | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
| US4556670A (en) * | 1982-12-06 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications |
| US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| US4533667A (en) * | 1983-05-25 | 1985-08-06 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| DK277484A (da) * | 1983-06-23 | 1984-12-24 | Hoffmann La Roche | Thiazolidinderivater |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| DE3522791C1 (en) * | 1985-06-26 | 1987-01-02 | Ferroplast Gmbh | Positioning wall for lagging a cavity to be filled with a hardenable material in mining or tunnelling |
| US4853410A (en) * | 1986-01-17 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
| US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
| US5068332A (en) * | 1990-10-12 | 1991-11-26 | American Home Products Corporation | Alkylidene analogs of 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors |
| US5102886A (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| FR2707981B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-09-01 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2376919C (en) | 1999-06-18 | 2008-11-04 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
| WO2000078313A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
| ITPI20060083A1 (it) * | 2006-07-11 | 2008-01-12 | Univ Pisa | Derivati 2,2-dimetilcromanici 4-spiro-eterocicilici azotati (a 5 e 6 termini) n-sostituiti quali cardio-protettori nei confronti dell'insulto ischemico |
| USD775790S1 (en) * | 2015-11-18 | 2017-01-10 | Ginger Damon | Motorcycle jacket |
| JP2021507767A (ja) | 2017-12-21 | 2021-02-25 | エシティ・ハイジーン・アンド・ヘルス・アクチエボラグ | 吸収性物品及び吸収性物品を製造する方法 |
| JP7150023B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-10-07 | エシティ・ハイジーン・アンド・ヘルス・アクチエボラグ | 吸収性物品 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1204232B (de) * | 1959-07-16 | 1965-11-04 | Ncr Co | Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 3-Alkyl-3'-methyl-spiro[benzoxazolin-2, 2'-(2'H-1'-benzopyran)] |
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
-
1978
- 1978-08-21 US US05/935,199 patent/US4200642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-20 DK DK258479A patent/DK258479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-21 IN IN451/DEL/79A patent/IN152416B/en unknown
- 1979-07-27 GB GB7926348A patent/GB2028318B/en not_active Expired
- 1979-08-16 YU YU1999/79A patent/YU41488B/xx unknown
- 1979-08-16 CH CH752879A patent/CH639974A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-17 DE DE2933441A patent/DE2933441C2/de not_active Expired
- 1979-08-17 CA CA000333955A patent/CA1121361A/en not_active Expired
- 1979-08-17 HU HU79PI685A patent/HU179746B/hu unknown
- 1979-08-17 FI FI792567A patent/FI65255C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-17 DE DE2953954A patent/DE2953954C2/de not_active Expired
- 1979-08-18 JP JP54105459A patent/JPS6011914B2/ja not_active Expired
- 1979-08-20 EG EG79509A patent/EG14639A/xx active
- 1979-08-20 NZ NZ191350A patent/NZ191350A/en unknown
- 1979-08-20 BE BE0/196785A patent/BE878311A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 FR FR7920969A patent/FR2442851A1/fr active Granted
- 1979-08-20 SU SU792803649A patent/SU942597A3/ru active
- 1979-08-20 ZA ZA00794379A patent/ZA794379B/xx unknown
- 1979-08-20 IT IT25182/79A patent/IT1123536B/it active
- 1979-08-20 LU LU81613A patent/LU81613A1/fr unknown
- 1979-08-20 IE IE1592/79A patent/IE48932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 ES ES483511A patent/ES483511A1/es not_active Expired
- 1979-08-20 PT PT70086A patent/PT70086A/pt unknown
- 1979-08-20 AT AT0560579A patent/AT366689B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-20 AU AU50092/79A patent/AU535170B2/en not_active Ceased
- 1979-08-20 GR GR59870A patent/GR71913B/el unknown
- 1979-08-20 NO NO792699A patent/NO792699L/no unknown
- 1979-08-20 IL IL58076A patent/IL58076A/xx unknown
- 1979-08-20 SE SE7906949A patent/SE447116B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-21 NL NL7906318A patent/NL7906318A/nl active Search and Examination
- 1979-08-21 PH PH22931A patent/PH18091A/en unknown
- 1979-08-21 DD DD79215099A patent/DD146602A5/de unknown
- 1979-08-21 PL PL1979217881A patent/PL130686B1/pl unknown
- 1979-08-21 CS CS795699A patent/CS208129B2/cs unknown
- 1979-08-21 AR AR277784A patent/AR225614A1/es active
- 1979-08-27 GB GB8001161A patent/GB2033904B/en not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP54148748A patent/JPS6011915B2/ja not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP54148749A patent/JPS5943954B2/ja not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP54148747A patent/JPS5946517B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-07 FR FR8002697A patent/FR2440949A1/fr active Granted
- 1980-02-07 FR FR8002698A patent/FR2440950A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208129B2 (en) | Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions | |
| SU1099843A3 (ru) | Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CS200550B2 (en) | Method of producing dextrorotatory isomers of asymetric spiro-hydantoin compounds | |
| RU2131248C1 (ru) | Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих | |
| US4996204A (en) | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors | |
| US4226875A (en) | Novel spiro-oxazolidinediones | |
| NO842515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye tiazolidin-derivater | |
| US4940708A (en) | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts | |
| US4176185A (en) | Spiro-quinolylhydantoins | |
| US4267342A (en) | Spiro-oxazolidindiones | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| US4305877A (en) | Novel spiro-oxazolidindiones | |
| KR830000329B1 (ko) | 스피로-옥사졸리딘디온의 제조방법 | |
| NZ194846A (en) | Hydrobenzopyrans (or furans)or thio functions and their preparations | |
| KR100371122B1 (ko) | 하이드라진 유도체 | |
| FR2475553A1 (fr) | Nouvelles spiro(4h-2,3-dihydrobenzopyranne(4,5')-oxazolidine)-2'-ones, utiles comme intermediaires chimiques |