NL7906318A

NL7906318A - Nieuwe spiro-oxazolidinedionen.

Info

Publication number: NL7906318A
Application number: NL7906318A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-21
Publication date: 1980-02-25
Also published as: FR2440950A1; JPS55129279A; YU199979A; US4200642A; JPS55129288A; CH639974A5; JPS5528996A; BE878311A; JPS55129280A; IT1123536B; FI792567A; FR2442851A1; FI65255B; SE7906949L; FR2440949A1; FR2442851B1; ES483511A1; SE447116B; JPS5946517B2; GR71913B

Description

» ** ·’* / ν'/ ""Ύ

Pfizer Inc.» te New York, New York, Ver. St .v.Amerika

Nieuwe spiro-oxazolidinedionen.

Se uitvinding "betreft nieuwe spiro-oxazolidinedionen, die bruikbaar zijn bij de behandeling van bepaalde chronische komplika-ties tengevolge van diabetes mellitus, bijvoorbeeld als gevolg van diabetes optredende staar en neuropathie; de uitvinding betreft verder tussenin verbindingen voor de bereiding van de genoemde verbindingen en farmaceu tische preparaten, die de verbindingen als actieve ingrediënt bevatten en hun toepassing.

In het verleden zijn verscheidene pogingen ondernomen om nieuwe, beter verkende, orale antidiabetesmiddelen te bereiden.

10 In het algemeen betroffen deze pogingen de synthese van nieuwe verbin dingen, meer in het bijzonder van sulfonylureumverbindingen, en de bepaling van het vermogen van deze verbindingen om de bloedsuikerspiegel bij orale toediening in belangrijke mate te verlagen. Er is echter weinig bekend over de invloed, die organische verbindingen kunnen uitoefenen om 15 chronische komplikaties van diabetes, bijvoorbeeld als gevolg van diabe tes optredende cataracten, neuropathie en retinapathie, te verlichten of te voorkomen. In het Amerikaanse Octrooischrift 3.821.333 worden aldose-reductase-remstoffen beschreven, zoals 1,3-dioxo-1-H-benzZd,e7-isochino-line-2(3H)-azijnzuur en bepaalde derivaten daarvan, die bruikbaar zouden 20 zijn voor de behandeling van deze aandoeningen. De werking van derge- lijke aldose-reductaseremmers bestaat uit het remmen van de activiteit van het enzym aldose-reductase» dat in eerste instantie verantwoordelijk is voor de beheersing van de reductie van aldosen als glucose en galactose de overeenkomstige polyolen, bijvoorbeeld sorbitol en galactieol, 25 bij mensen en dieren. Op deze wijze worden ongewenste ophopingen van galactieol in de ooglens van galactosemische patiënten, en van sorbitol in de lens, in het perifere zenuwstelsel en de nieren van verschillende diabetes patiënten voorkomen of verminderd. Dienovereenkomstig hebben 7906318 t Λ 2 t * dergelijke verbindingen therapeutische waarde als aldose-reductase-remstoffen bij de bestrijding van bepaalde chronische komplikaties van diabetes, waaronder aantasting van de ogen, omdat bekend is, dat de aanwezigheid van polyolen in de ooglens tot staatvorming leidt, met bij-5 komende vermindering van de helderheid van de lens.

De uitvinding betreft nu nieuwe aldose-reductase-remstoffen, diebruikbare therapeutische middelen zijn ter voorkoming of verlichting van chronische komplikaties van diabetes. De uitvinding betreft meer in het bijzonder nieuwe spiro-oxazolidinedionen met de alge-10 mene formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze ver bindingen, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom is; n gelijk is aan 1 of 2; R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of een benzyl- of monogesubstitueerde benzylgroep is, waarin de substituent een chloois broom- of fluoratoom of een hydroxygroep, alkylgroep met 15 1-3 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen kan zijn; en R1, Rg en R^ elk een waterstof-, chloor-, broom- of fluoratoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylgroep of een monogesubstitueerde fenylgroep kunnen voorstellen, waarin de substituent een chloor-, broom- of fluoratoom of een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1-3 kool-20 stof at omen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen kan zijn.

Men geeft de voorkeur aan de groep verbindingen met formule 1, waarin X zuurstof is, en vooral aan de verbindingen, waarin n gelijk is aan 1. R bestaat bij voorkeur uit een waterstofatoom en R^, Rg en R^ zijn bij voorkeur waterstof-, chloor-, broom- of fluor-25 atomen. Men geeft zeer in het bijzonder de voorkeur aan de verbindingen met formule 1, waarin Rg en R^ elk een waterstofatoom zijn, en R^ een waterstof-, chloor- broom- of fluoratoom, en bij voorkeur een chloor-atoom, is. Men geeft tevens voorkeur aan de verbindingen met formule 1, waarin R^ een chlooratoom is, Rg een waterstofatoom en R^ een chloor-30 atoom, of waarin R^ een chlooratoom is, Rg een waterstofatoom en R^ een methylgroep.

Nog een belangrijke groep verbindingen met formule 1, zijn die, waarin X een zwavelatoom is, meer in het bijzonder als n gelijk is aan 1. R is dan bij voorkeur een waterstofatoom, terwijl R1, Rg 35 en R^ elk een waterstof-, chloor-, broom- of fluoratoom kunnen zijn.

•7906318 '' 3 t i

Men geeft meer in het bijzonder de voorkeur aan die verbindingen, waarin Rg en R^ elk een waterstofatoom zijn, en vooral de verbindingen, waarin R.j een waterstof-,chloor- of fluoratoom is.

De uitvinding betreft verder tussenverbindingen, 5 die bruikbaar zijn bij de bereiding van de spiro-oxazolidinedionen met formule 1. De uitvinding betreft meer in het bijzonder verbindingen met de algemene formule 2, waarin , R2, R^, X en n dezelfde betekenis hebben ah in formule 1, en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een benzylgroep of een monogesubstitueerde benzylgroep voorstelt, waarin de 10 substituent een chloor-, broom- of fluoratoom, of een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstof-atomen kan zijn.

De uitvinding betreft ook nog tussenverbindingen met de algemene formule 3, waarin R^, Rg, R^» R^, X en n de eerder 15 genoemde betekenis hebben.

De uitvinding betreft tevens tussenverbindingen met de algemene formule 4, waarin X en n de eerder genoemde betekenis hebben en Rj, R| en R^ elk een waterstof- of chlooratoom voorstellen of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen. Men geeft de voorkeur aan een 20 groep verbindingen met formule 4 waarin X een zuurstofatoom is, n gelijk is aan 1 en R', R£ en R| elk een waterstofatoom, een chlooratoom of een methylgroep voorstellen. Van deze verbindingen geeft men meer in het bijzonder de voorkeur aan die, waarin R^ * een chlooratoom is en Rg‘ en Hg’ elk een waterstofatoom zijn, of waarin R^ * en R^' elk een chloor-25 atoom voorstellen en Rg‘ een waterstofatoom is. Een eveneens bij voor keur gebruikte verbinding, waarin X een zwavelatoom is, en n gelijk is aan 1, heeft als R1‘-groep een chlooratoom en als Eg' en R^'-groepen waterstofatomen.

De uitvinding betreft verder een werkwijze ter 30 behandeling van een diabetes-patiënt, met het kenmerk, dat men de patiënt een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 1 toedient, om te voorkomen, dat zich bij die patiënt diabetes-gebonden komplikaties voordoen, zoals staarvorming, neuropathie of retinopathie, of om deze komplikaties te verlichten.

35 De uitvinding betreft bovendien een farmaceutisch 7906318 ’ 4 t> * l preparaat, bestaande uit een farmaceutisch aanvaardbare drager en een zodanige hoeveelheid van een verbinding met formule 1, dat diabetes-ge-bonden komplikaties als staar, neuropathie of retinopathie, voorkomen of verlicht worden.

5 De nieuwe spiro-oxazolidinedionen met formule 1 vorden uit daarvoor geschikte, gesubstitueerde ketonen met de algêmene formule 5, waarin , Rg, R^, X en n de eerder vermelde betekenis hebben, bereid. Deze verbindingen zijn gemakkelijk te verkrijgen of kunnen op in de techniek bekende wijze bereid worden.

10 In het reactieschema A, waarnaar in de volgende beschrijving verwezen zal worden, zijn de opeenvolgende reacties, die leiden tot de vorming van de verbindingen met formule 1,aangegeven. Bij de bespreking van de reacties wordt er van uitgegaan, dat in de verbindingen n=1, maar het zal duidelijk zijn, dat bij gebruik van het 15 juiste keton-uitgangsmateriaal langs dezelüle weg ook analoge verbindingen, waarin n=2, via de beschreven reacties bereid kunnen worden. Men laat de keton ta eerst met een trialkylsilylcyanide, (R*)^SiCN, reageren, waarbij het 4-eyaan-4-trialkylsilyloxyderivaat 2a wordt gevormd. Bij deze reactie gebruikt men bij voorkeur trimethylsilylcyanide, hoewel ook andere lagere 20 trialkylsilylcyaniden met 1-4 koolstofatomen in elke alkylgroep gebruikt kunnen worden. De reactie wordt in aanwezigheid van een Levis-zuur als katalysator uitgevoerd, bijvoorbeeld een zinkhalogenide, aluminiumhalogenide of boortrifluoride, waarbij men Tij voorkeur zinkjodide als katalysator gebruikt. Men gebruikt in het algemeen een reactietemperatuur in het 25 traject van ongeveer 0° tot ongeveer 50°C, en bij voorkeur van ongeveer 0°-20°C, terwijl de reactie in een inert organisch oplosmiddel, meestal een ether, zoals diëthylether, dimethoxyethaan, tetrahydrofuran, dioxan, en dergelijke wordt uitgevoerd. Vervolgens wordt verbinding 2a in een alkyl- 4-hydroxy-4-carboximidaatderivaat 4^ omgezet door middel van een reactie 30 met een zuur in een alkoholisch oplosmiddel R^OH. Geschikte zuren zijn halogeenwaterstofzuren, meer in het bijzonder zoutzuur. De alkohol R^OH kan een lagere alkanol met 1-4 koolstofatomen, benzylalkohol of een gesubstitueerde benzylalkohol zijn, waarbij als substituenten chloor-, broom- of fluoratomen of hydroxyl-,alkyl- of alkoxygroepen, de beide 35 laatste met 1-3 koolstofatomen, gebruikt kunnen worden. De reactie wordt 7906318 \ 4 t t 5 % in het algemeen tdj temperaturen in het traject van ongeveer -10°C tot ongeveer 25°C, en bij voorkeur van ongeveer Q°-10°C, uitgevoerd.

Het b-hydroxy-b-carboximidaatderivaat b_ kan ook via bet cyaanhydrien derivaat 3a uit bet ketonuitgangsmateriaal ta vorden 5 bereid. Het derivaat 3a wordt bereid door de keton met vloeibare cyaan- waterstof te laten reageren, in aanwezigheid van een base als piperidine, pyridine, en dergelijke, en bij een temperatuur van ongeveer 0°-50°C, bij voorkeur van ongeveer 0°-1Q°C, volgens de door Stoughton, J.Am.Chem.Soc.

63. 2376 (19^1) beschreven werkwijze. Vervolgens wordt het cyaanhydrien-ΊΟ derivaat met behulp van een halogeenwaterstof in aanwezigheid van een alkohol als oplosmiddel in het b-hydroxy-b-carboximidaatderivaat omgezet , wat op dezelfde wijze wordt uitgevoerd als voor de omzetting van 2a in b is beschreven.

De cyaanhydrien 3a kan ook uit het b-cyaan-b-1-5 trialkylsilyloxyderivaat 2a worden gevormd en kan als tussenverbinding tijdens de beginstadia van de omzetting van 2a in b_ worden geïsoleerd door het op de eerder beschreven wijze met een halogeenwaterstof en een geschikte alkohol te laten reageren.

Het b-hydroxy-b-carboximidaatderivaat b_kan op 2° verschillende manieren ook direct in de spircjbxazolidine-2,b-dion 6a worden omgezet. Bij al deze methoden is de spircjóxazolin-2-on 5 een tussenverbinding, die desgewenst uit het reactiemengsel afgescheiden kan worden. Men geeft er echter in het algemeen de voorkeur aan om direct in 6a om te zetten zonder afscheiding van tussen verbinding £.

25 Men kan het b-hydroxy-b-carboximidaat in aanwezigheid van een base als

triëthylamine of een ander trialkylamine met 1-b koolstofatomen in elke alkylgroep, met fosgeen laten reageren, wat gebeurt in een inert, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether, zoals diëthylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, dioxan, en dergelijke. Men laat de 3° fosgeen gewoonlijk bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot 10°C

gedurende ongeveer 15-75 minuten door het reactiemengsel borrelen.

Vervolgens roert men de oplossing bij ongeveer 20°-50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende ongeveer 2b-b8 uur, tijdens welke periode in hoofdzaak de spiro-oxazolin-2-on 5. wordt gevormd. Deze 35 tussenverbinding kan vervolgens in de gezochte spiro-oxazolidin-2,b-dion 7906318 t * 6 6a worden omgezet door gedurende ongeveer 15-75 minuten opnieuw fosgeen bij ongeveer -10° *H0°C door te leiden en vervolgens opnieuw ongeveer 12-1+8 uur bij kamertemperatuur te roeren. Men kan echter ook bij de oplossing van tussenverbinding 5 een alkalimetaalcarbonaat, zoals kalium-5 of natriumcarbonaat, of ammoniumcarbonaat, voegen en het reactiemengsel tij een temperatuur van ongeveer 15°-50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, gedurende ongeveer 6 tot 2k uur roeren om de gezochte spiro-oxazolidine-2,l+-dion te vormen.

De gezochte spiro-oxazolidine-2,U-dion kan ook 10 uit het U-hydroxy-k-carboximidaatderivaat ^worden bereid, door dit met een alkylhalogeenformiaat, waarin de alkylgroep 1-k koolstofatomen bevat, en bij voorkeur met ethylchloorformiaat, te laten reageren. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd door tussenverbinding l+_ met het alkylhalogeenformiaat in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld pyridine, bij 15 een temperatuur van ongeveer -10°C tot 15°C, en bij voorkeur bij ongeveer 0°C, gedurende ongeveer 30 minuten tot 2 uur, te roeren en vervolgens de oplossing tot een hogere temperatuur van ongeveer 50° tot ongeveer 150°C, bij voorkeur van ongeveer 90° tot 120°C, bijvoorbeeld de teruglooptem-peratuur, te verhitten en ongeveer 2 tot ongeveer 6 uur op deze tempera-20 tuur te houden. Desgewenst kan de spiro-oxazolin-2-on-tussenverbinding £ uit het aanvankelijke reactiemengsel, dat men verhoudingsgewijs korter verhit, bijvoorbeeld gedurende ongeveer 1uur, geïsoleerd worden.

De spiro-oxazolidine-2,k-dionen kunnen ook uit tussenverbinding ^ bereid worden door deze met 1,1'-carbonyldiïmidazool 25 te laten reageren, welke reactie gewoonlijk bij een temperatuur van ongeveer 50° tot 150°C, en bij voorkeur van ongeveer 80° tot 1T0°C, wordt uitgevoerd, hetzij zonder toeveogsels, hetzij in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, dimethylether, en dergelijke, en duurt ongeveer 12 30 tot 36 uur. Desgewenst kan ook nu de tussenverbinding spiro-oxazolin- 2-on 2 verkregen worden door relatief kort te verhitten, bijvoorbeeld gedurende ongeveer 30-90 minuten.

Er is nog een andere werkwijze beschikbaar voor de bereiding van bepaalde, gesubstitueerde spiro-oxazolidine-2,U-dionen 35 volgens de uitvinding, die in Eeactieschema B is weergegeven, waarop 7906318.........

! ( 7 < de nu volgende bespreking is gebaseerd. Ter vereenvoudiging heeft de bespreking betrekking op verbindingen met formule 1, vaarin n=1. Het zal echter duidelijk zijn, dat de analoge verbindingen, vaarin n=2, eveneens via de beschreven reacties uit de daartoe geëigende uitgangsketonen bereid 5 kunnen vorden. Als uitgangsmaterialen vorden ketonen met de formule 1b gebruikt, vaarin H^’, B,,’ en B^* vat er stof- of chlooratomen of alkyl-groepen met 1-3 koolstofatomen kunnen zijn en X en n de eerder vermelde betekenis hebben. De eerste trap bestaat uit de vorming van hetzij het U-cyaan-U-trimethyl-silyloxyderivaat 2b, hetzij de cyaanhydrien 3b, 10 vaarbij de eerder voor de omzetting van 1a in 2a beschreven reactie- voorwaarden en reagentia gebruikt vorden. De verkregen tussenverbindingen 2b en 3b vorden in het amide £ omgezet door behandeling met een zuur, bijvoorbeeld geconcentreerd zoutzuur of zvavelzvur in vaterige oplossing, en bij een temperatuur van ongeveer 0° tot ongeveer 30°C. De reactie 15 kan bijvoorbeeld uitgevoerd vorden door droge ehloorwaterstof gedurende ongeveer 5-30 minuten bij ongeveer Q°-5°C door een oplossing van 2b of van 3b in geconcentreerd zoutzuur te laten borrelen, en vervolgens het reactiemengsel gedurende ongeveer 6 tot 2h uur bij ongeveer 15°C-30°C te roeren.

20 Het amide £ kan in de gezochte spiro-oxazolidine- 2,U-dion 6b vorden omgezet door het met een dialkylcarbonaat, bijvoorbeeld diëthylcarbonaat, in aanvezigheid van een alkalimetaalalkoxyde, bijvoorbeeld natrium-tert-butoxyde of kalium-tert-butoxyde, in een normale alkanol met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld n-butanol, als oplosmiddel, te laten 25 reageren. De reactie vordt in het algemeen uitgevoerd door het mengsel gedurende ongeveer 12-tot 72 uur op ongeveer 70° tot 150°C, bij voorkeur op ongeveer 100° tot 125°C, te verhitten.

Het amide £ kan ook in de gezochte spiro-oxazoli-dine-2,4-dion vorden omgezet door het op analoge vijze met ethylchloor-30 formiaat te laten reageren als door Stoughton, J.Am.Chem. Soc. 63, 2376 (19^1) is beschreven.

Men kan verbindingen met formule 1, vaarin H een alkyl-, benzyl- of gesubstitueerde benzylgroep is, bereiden door de verbindingen met formule 1, vaarin R een vaterstofatoom is, verdere reacties 35 te laten ondergaan om er de gevenste substituent in te brengen. Hiertoe 7906318 ► Λ « \ 8

Kan men in de technieK algemeen bekende alkyleringsreacties toepassen.

Der gelijke verbindingen kunnen ook bereid worden door het H-hydroxy-li— carboximidaat van Reactieschema A op dezelfde wijze te laten reageren, waarbij de overeenkomstige N-alkyl- of N-benzyl-gesubstitueerde ver-5 binding wordt gevormd, die men vervolgens op dezelfde wijze als beschreven is voor de omzetting van ^ in 6a kan omzetten in de N-gesubsti-tueerde spiro-oxazolodine-2,U-dion.

De op de beschreven wijzen bereide spiro-oxazolidine-2,H-dion van de uitvinding kunnen gemakkelijk op bekende wijze uit het reactiemedium worden afgescheiden, bijvoorbeeld door het oplosmiddel af te dampen en vervolgens het residu met ether en chloroform te extraheren en uit tolueen of een gelijksoortig aromatisch oplosmiddel te herkristalliseren.

Ook kunnen gemakkelijk op de gebruikelijke wijze 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom is, bereid worden» Men kan van dergelijke spiro-oxazolidine-2,U-dionen bijvoorbeeld gemakkelijk zouten maken door ze met een waterige oplossing van het gewenste, farmaceutisch aanvaardbare kation te behandelen en vervolgens de verkregen oplossing, bij voor-20 keur onder verlaagde druk, droog te dampen. Men kan ook een oplossing in een lagere alkaan van de spiro-oxazolidine-2,H-dion met een alkoxyde van het gewenste metaal vermengen en de oplossing vervolgens droog dampen.

Voor dit doel geschikte, farmaceutisch aanvaardbare kationen zijn onder-andere kalium, natrium, ammonium calcium en magnesium.

25 Het zal duidelijk zijn, dat de niéuwe spiro- oxazolidine-2, U-dionen van de uitvinding een asymmetrisch centrum bevatten en dus optische isomerisatie vertonen. Desgewenst kan men de bij de beschreven methoden gevormde racemische mengsels van de spiro-oxazolidine-2 ,U-di onen in de isomere d- en 1-vormen splitsen met behulp van in 3° de techniek bekende splitsingsmethoden. Men kan bijvoorbeeld cinchonidine gebruiken om selectief een additieverbinding te vormen met het (+)-isomeer van bijvoorbeeld 6-chloor-spiro-0UH-2,3-dihydrobenzopyran-(k,5')-oxazolidino-2’,U’-dion. Het (+)-isomeer kan gemakkelijk uit de afgescheiden additieverbinding worden afgesplitst, bijvoorbeeld door behandeling met een 35 anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, en extractie met een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, en dergelijke.

.....79 0 63 18 * t 9 * $

Het (-)-isomeer kan eveneens uit de moedervloeistof worden afgescheiden na verwijdering van de selectief met het (+)-isomeer gevormde additie-verbinding. Het (-)-isomeer kan ook verkregen worden door een additie-verbinding te vormen met 1-amfetamine en deze vervolgens met een zuur 5 te laten reageren om het vrije isomeer af te splitsen. De 1-isomeren, dat wil zeggen de isomeren met een negatieve optische draaiing, van 6-chloor-spirO“/5H-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5')oxazolidin/-2',Η’-dion en van 6,8-dichloor-spiroAH-2,3-dihydrobenzopyran-( U ,51) -oxaz oli dine / -2' * -dion hebben bijzonderebetekenis als remstoffen voor aldose-reductase.

10 Desgewenst kan een optisch isomeer zowel met de d-, als met de 1-configuratie, in zijn overeenkomstige epimeer omgezet worden via methoden, die analoog zijn aan de door A.K.Bose,Tetrahydron Letters, 1619» 1973, beschreven methoden. Zo wordt het met één der beschreven splitsingsmethoden verkregen optische isomeer eerst met een base, 15 bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxyde als natrium- of kaliumhydroxyde, be handeld, wat bij ongeveer 0-100°C in een oplosmiddel als water, een alko-hol, een ether, bijvoorbeeld dioxan, of in een mengsel van oplosmiddelen, wordt uitgevoerd, De spiro-oxazolidinedion wordt daarbij omgezet in voor-verbinding 7, een U-hydroxycarboxamide (zie formule 7. in Reactieschema 20 b) met dezelfde configuratie als de oorspronkelijke spiro-oxazolidine dion. Dit carboxamide £ laat men vervolgens met een dialkylazodicar-boxylaat, zoals bijvoorbeeld diëthylazodicarboxylaat of een lagere-alkylanaloog daarvan, reageren in aanwezigheid van een driewaardige fos-forverbinding, bijvoorbeeld een triarylfosfine als trifenylfosfine, en een 25 carbonzuur, zoals mierenzuur of benzoëzuur. De reactie wordt doorgaans bij ongeveer 0° tot 150°C in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeid tetrahydrofuran, uitgevoerd. Het produkt van deze reactie is een ester van het overeenkomstige epimere ^-hydroxy-carboxamide, dat wil zeggen een formiaat- of benzoaatester van het carboxamide met formule £, 30 dat op de U-plaats is geëpimeriseerd. De estergroep wordt vervolgens door behandeling met een base, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxyde, gehydrolyseerd, waarbij het U-hydroxycarboxamide met formule £ gevormd wordt, dat op de H-plaats geëpimeriseerd is, dat wil zeggen de tegengestelde optische configuratie bezit als de oorspronkelijk afgesplitste 35 spiro-oxazolidine-dion. Het geëpimeriseerde U-hydroxycarboxamide wordt . 79063 1 8 Ψ t ' vervolgens in het epimeer van de oorspronkelijke spiro-oxazolidine-dion omgezet, vat op dezelfde wijze gebeurt als eerder beschreven is voor de omzetting van £ in 6b. Tijdens de beschreven keten van reacties kan enige racemerisatie optreden. Het gezochte optische isomeer kan ver-5 volgens op de eerder beschreven wijze worden afgesplitst. Door toepassing van de beschreven methode kan een spiro-oxazolidinedion met de gewenste werking als remstof voor aldose-reductase uit het overeenkomstige epimeer verkregen worden. Zo kunnen bijvoorbeeld de 1-isomeren van 6-chloor-spiro-0UH-2,3-dihydrobenzopyran-(H,5' )-oxazolidino-21 ,V-dion 10 en 6,8-dichloor-spiro-0iiH-2,3-dihydrobenzopyran-( U»5 * )-oxazolidino- 2*-V-dion uit de overeenkomstige d-isomeren worden verkregen.

De nieuwe spiro-oxazolidine-2,U-dionen van de uitvinding zijn bruikbaar ills remstoffen voor aldose-reductase en hebben als zodanig therapeutische waarde bij de behandeling van chronische kompli-15 katies van diabetes, zoals staarvorming, retinopathie en neuropathie.

Bij gebruik volgens de uitvinding dienen de nieuwe verbindingen ter verlichting of voorkoming van dergelijke aandoeningen. De verbindingen kunnen aan de te behandelen patiënt, op ëén van de verschillende, bekende manieren worden toegediend, zowel oraal als parenteraal. In het algemeen 20 zullen deze verbindingen in doses tussen ongeveer 1 en 500 mg per kg lichaamsgewicht per dag worden toegediend, bij voorkeur in doses van ongeveer 1-25 mg/kg per dag. Uiteraard zal enige variatie in de dosering kunnen optreden, afhankelijk van de toestand van de te behandelen patiënt en van de te gebruiken verbinding, zodat de arts in alle gevallen de 25 meest geschikte dosis voor een bepaalde patiënt zal moeten vaststellen.

De verbindingen kunnen afzonderlijk of in kom-binatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers en zowel in enkele als meerdere doses toegediend worden. Geschikte farmaceutische dragers zijn onder andere inerte, vaste verdunningsmiddelen of vulstoffen, 30 steriele, waterige oplossingen en verschillende, niet-giftige organische oplosmiddelen. De farmaceutische preparaten, die gevormd worden door een spiro-oxazolidine-2,U-dion met een farmaceutisch aanvaardbare drager te kombineren, kunnen gemakkelijk in verschillende doserings-vormen worden ingenomen, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, poeders, 35 ruitvormige tabletten, siropen, injecteerbare oplossingen, en dergelijke.

7906318 11 i t j »

Deze farmaceutische preparaten kunnen desgewenst nog extra ingrediënten bevatten, zoals smaakstoffen, bindmiddelen, verdikkingsmiddelen, en dergelijke. Voor orale toediening kunnen de tabletten bijvoorbeeld verschillende excipientia bevatten, zoals natriumcitraat, calciumcarbonaat 5 en calciumfosfaat, die in kombinatie met verschillende middelen om de tabletten uiteen te doen vallen, zoals zetmeel, bij voorkeur aardappel-of tapiocameel, alginezuur en bepaalde, komplexe silicaten, samen met bindmiddelen als polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine en Arabische gom, gebruikt worden. Bovendien kunnen smeermiddelen als magnesium-10 stearaat, natriunfeurylsulfaat en talk vaak nuttig zijn voor gebruik in tabletten. Vaste produkten van vergelijkbaar type kunnen ook als vulstoffen in gelatinecapzules met zachte of harde vulling gebruikt worden; voor dit doel geeft men de voorkeur aan onder andere lactose of melksuiker en polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgevicht. Als men 15 voor orale toediening waterige suspensies of elixirs wil gebruiken, kunnen de vereiste, actieve komponenten met verschillende zoet- en smaakstoffen, kleurstoffen en desgewenst emulgatoren of suspendeermiddelen vermengd worden, in kombinatie met verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleen-glycol, glycerol en kombinaties van deze middelen.

20 Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van de spiro-oxazolidine-2,U-dionen in sesam- of aardnotenolie of in waterige propyleenglycol gebruikt worden, maar ook steriele oplossingen in water van de in water oplosbare, overeenkomstige alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten, die reeds eerder beschreven werden. Dergelijke oplos-25 singen in water kunnen, indien nodig, op de juiste wijze gebufferd worden, terwijl het vloeibare verdunningsmiddel eerst met voldoende zout of glucose isotonisch gemaakt kan worden. Deze speciale waterige oplossingen zijn meer in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intra-musculaire, subcutane en intraperitoneale injectie. Alle voor zulke toe-30 passingen gebruikte steriele, waterige media kunnen gemakkelijk op in de techniek bekende wijze verkregen worden, iïet is bovendien nog mogelijk om een spiro-oxazolidine-2,1*-dion plaatselijk toe te passen, bijvoorbeeld in oogdruppels, waarmee het oog ingedruppeld kan worden.

De activiteit van de verbindingen volgens de uit-35 vinding als middelen voor de bestrijding van chronische komplikaties 7906318 ί 12 bij diabetes kan met behulp van verschillende biologische of farmacologische standaardproeven bepaald worden. Geschikte proeven zijn bijvoorbeeld (1) het meten van hun vermogen om de enzymactiviteit van geïsoleerde aldose-reductase te remmen; (2) het meten van £un vermogen om de 5 ophoping van sorbitol in de heupzenuw (Nervus ischiadicus) van door strep-tozotocine acuut diabetisch gemaakte ratten te verminderen of te remmen; (3) het meten van hun vermogen om een reeds verhoogd sorbitolpeil in de heupzenuw en de ooglens van chronisch met streptozotocine diabetisch gemaakte ratten veer terug te brengen; (H) het meten van hun vermogen om 10 de vorming van galacticol in de lens van acuut galactosemische ratten te voorkomen of te remmen; en (5) het meten van hun vermogen om staar-vorming te vertragen en ernstige lenstroebelingen in chronisch galaetose-mische ratten te verminderen. Geschikte onderzoekmethoden zijn in het Amerikaanse Octrooischrift 3.821.383 en de daarin vermelde literatuur 15 beschreven.

De uitvinding wordt nu toegelicht met de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

6-Chloor-Wyaan-^-trimethylsilyloxy-^H-2.3-dihydrobenzopyran 20 Een mengsel van 20,0 g (0,11 mol) 6-chloor-4H- 2,3-dihydrobenzopyran-ll·-on (Aldrich), 13,0 g (0,13 mol, Silar) tri-methylsilylcyanide en 0,2 g zinkjodide (in Alfa) in 50 cm ether werd 18 uur geroerd. De oplossing werd met houtskool (Darco) ontkleurd, gefiltreerd en onder vacuüm tot een oranje olie ingedampt, waaruit na 25 toevoeging van pentaan kristallijn 6-chloor-U-cyaan-U-trimethylsilyl- oxy-^H-2,3-dihydrobenzopyran ontstond. Opbrengst 26,b g (8U %), smeltpunt 6T-69°C.

Voorbeeld II

Ethyl-6-chloor-^-hydroxy-^H-2,3-dihydrobenzopyran-H-carboximidaat 30 Een verzadigde oplossing van 273,0 g (0,97 mol) β-chloor-U-cyaan-trimethylsilyloxy-i^H-2,3-dihydrobenzopyran in 2,0 liter ethanol werd tot 0°C gekoeld, waarna men er Uo minuten droge HC1 doorheen leidde. Er ontstond een licht exothermische reactie, terwijl het mengsel homogeen werd. Nadat men het mengsel 16 uur bij U°c had laten 35 staan werden de vluchtige stoffen onder vacuüm afgedampt, waarbij een 7906318 ; Γ 3 13 · halfvast residu ontstond. Na samenwrijven met 800 cm diêthylether, gevolgd door filtratie, werd een vaste stof verkregen, die verdeeld werd

O

over 3,8 1 chloroform en 500 cm verzadigd natriumbicarbonaat. De orga- . 3 nische laag werd met nog eens 500 cm verzadigd natriumbicarbonaat ge-5 wassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt, waarbij vast ethyl-6-chloor-4-hydroxy-4H-2,3-dihydrobenzopy-ran-k-carboximidaat werd verkregen. Opbrengst 193,0 g (78 %). Na samenwrijven met ether werd een produkt met een smeltpunt van 12U-126°C verkregen.

10 Voorbeeld III

6-Chloor-spiro-/Rl-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5 *)-oxazolidine/-21Λ1-_ dion

In een mengsel van 500 g (1,95 mol) ethyl-6-chloor-U-hydroxy-UH-2,3-dihydrobenzopyran-carboximidaat en ^00 g (3,96,mol) "*5 triëthylamine in 13 1 droge tetrahydrofuran werd bij 5°C met een zodanige snelheid 1818 g (18,h- mol) fosfeen geleid, dat de temperatuur onder de 27°C bleef. Terwijl fosgeen in het reactiemengsel werd geleid, en tegelijkertijd een neerslag werd gevormd, bleef men roeren. Nadat alle fosgeen was opgenomen liet men het mengsel op 20°C komen en hield het U8 uur 2o op deze temperatuur. Bij analyse met behulp van dunne-laagchromatografie ontstond een vlek bij Bf= 0,57, terwijl bij Rf- 0,29 geen vlek te zien was (1:1) chloroformrethylacetaat op silicagel). (Het uitgangsimidaat heeft een Rf= 0,29, terwijl het materiaal met Rf= 0,57 uit de tussen-verbinding ethoxy-oxazolin-21-on bestaat, dat later in Voorbeeld VI 25 beschreven zal worden, bestaat.) Het mengsel werd vervolgens al roerend in 13 liter gebroken ijs gegoten, waarbij fosgeen en kooldioxyde vrijkwamen. Het twee-fasenmengsel werd met 1,7 1 natriumhydroxyde 50 % geneutraliseerd, waarbij een pH van 7,0 werd bereikt. Vervolgens werd er 2^8 g (2,0 mol) natriumcarbonaat bij gevoegd, waarna het mengsel 16 uur 30 bij 20°C werd geroerd. Het produkt werd op de volgende wijze door extrac tie afgescheiden; men voegde 12 1 ethylacetaat bij het mengsel, schudde het en ving de waterige fase op. De organische fase werd tweemaal met 12 1 natriumbicarbonaatoplossing 7 % gewassen. De bij elkaar gevoegde waterige lagen werden onder koeling (tot 10-15°C) door toevoeging van geconcentreerd 35 zoutzuur tot een pH van 1 aangezuurd. De waterige laag werd driemaal 7906318 1 : 1¾ met 12 1 ethylacetaat geëxtraheerd. De hij elkaar gevoegde organische fasen werden met 12 1 verzadigde natriumchlorideoplossing gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt, waarbij een vast residu ontstond. Opbrengst 392 g (79 %), smeltpunt 5 191-195°C. Ia herkristallisatie uit tolueen werd 6-chloor-spiro-7^H-2,3- dihydrobenzopyran-(1+ ,51)-oxazolidinë7-2', 1*’-dion met een smeltpunt van 196-198°C verkregen. Rf= 0,Mi (1:1, CHCl^tEtOAc op kiezelzuur).

Voorbeeld IV

6-Chloor-spiro-7^H-2,3-dihydrobenzoT>yran-(^,51)-oxazolidine7- 2tUt-dion 10 Een mengsel van 5,0 g (0,019 mol) ethyl-6-chloor- ^-hydroxy-^H-2,3-dihydrobenzopyran-li-carboximidaat en 3,7 g (0,023 mol, Aldrich) 1,1'-carbonyldiïmidazool werd gedurende 16 uur in 5 cm^ dioxan op 90°C verhit. Bij analyse van het reactiemengsel met behulp van dunne-laagchroma-tografie werd na 1 uur een vlek Rf= 0,57 (1:1, chloroform:ethylacetaat op kiezel-15 zuur) waargenomen, die arereenkwam met die van de later in Voorbeeld VI te beschrijven ethoxyoxazolin-2' -on. Na afkoeling werd het mengsel met 100 3 3 cm ethylacetaat verdund en twee maal met 100 cm 1N zoutzuur gewassen.

3 . .

De organische laag werd tweemaal met 100 cm verzadigd natriumbicarbonaat geëxtraheerd. De basische laag werd tot een pH van 1 aangezuurd met 6n 3 20 zoutzuur en driemaal met 100 cm ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden met pekel gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het residu bestond uit 1,20 g (25 %) vaste stof, smeptpunt 189—191°C. Na herkristallisatie uit tolueen werd 6-chloor-spiro-/jÏH-2,3-dihydrobenzopyran-(U, %')-oxazolidinê/-2’, U'-dion 25 met een smeltpunt van 192-193°C verkregen.

Voorbeeld V

6-Chloor-spiro-AH-2,3-dihydrobenzopyran-( U, 5' )-0xazolidine/-2 *, ί1 -dion

Men liet een mengsel van 2,00 g (2,82 mmol) ethylchloorformiaat, 1,69 g (1,56 mmol) ethyl-é-chloor-U-hydroxy-UH-2,3-30 dihydrobenzopyran-H-carboximidaat en 5 cm^ pyridine 1 uur lang bij 0°C

reageren, verwarmade het vervolgens tot kamertemperatuur en tenslotte gedurende iï uur tot terugloop. Na droogdampen onder vacuum en extraheren op de in Voorbeeld III beschreven wijze verkreeg men 6-chloor-spiro-/5H-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5' )-oxazolidine7-2* ,V-dion in een opbrengst 35 van 10 %\ smeltpunt 195-198°C.

79 0 65 1 8 .

i 15 t

Voorbeeld VI

6-chloor-1l·'-ethoxy-spiro-Ah-2,3-dihydrobenzopyran-( ,5 *)-oxazolin7-2'-on

Een oplossing van 1,15 g >00 mmol) ethyl-6-

O

5 chloor-^-hydroxy-iiH-2,3-dihydro'benzopyran -k-carboximidaat in 60 cm tetrahydrofuran werd tot G°C gekoeld, waarna er 5 minuten lang al roerend fosgeen in werd geleid. Na 30 minuten werd bij analyse van het reactie-mengsel door middel van dunne-laagchromatografie een nieuwe vlek bij Rf= 0,57 waargenomen (1:1, chloroform:ethylacetaat op kiezelzuur), 10 terwijl geen uitgangsimidaat, Rf= 0,29, meer aanwezig was. Het mengsel . 3 .. 3 werd m 90 cm ijs-met-water gegoten en tweemaal met 50 cm ethylacetaat ge- 3 ëxtraheerd. De organische laag werd tweemaal met 30 cm natriumbicarbonaat 5 % gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum tot een olie (0,651 g) ingedampt, die bij lage temperatuur uit ether/ 15 hexaan werd uitgekristalliseerd; opbrengst 0,350 g (31 %)> smeltpunt 108-110°C. Deze ethoxy-oxazoline werd ook, met gebruikmaking van ethyl-ehloorformiaat, uit het imidaat bereid in een opbrengst van 62 %.

Voorbeeld VII

6-Ghloor-s-piro-AH-2.3-dihydrobenzopyran-(l<-.51 )-oxazolidine7-2* ,1;t-dion 20 Een mengsel van 100 mg (0,355 mmol) 6-chloor-V- ethoxy-spiro-/5H-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5')-oxazolin?-2*-on en 88 mg “ O * (0,710 mmol) natriumcarbonaat in 2 cm tetrahydrofuran/water (1:1) werd 16 uur bij 20°C geroerd. Na toevoeging van 10 cm^ ethylacetaat en 3 10 cm water werd door op dezelfde wijze als m Voorbeeld III te extra- 25 heren 63 mg (70 %) 6-chloor-spiro-/ÏH-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5f)- oxazolidine7-2’,V-dion, smeltpunt 192-195°C, verkregen.

Voorbeeld VIII

6-Chloor-1*-hydroxy-kH-2,3-dih.vdrobenzopyran-lt-carboxamide

Men leidde 5 minuten bij 0°C droog chloorwater-30 stofgas in een mengsel van 1,Uo g (5,0 mmol) 6-chloor-k-cyaan-^-tri- q methylsilyloxy-kH-2,3-dihydrobenzopyran en 3 cm geconcentreerd zoutzuur.

Het mengsel werd niet homogeen, zelfs niet nadat men het 23 uur bij 20°C

3 3 had laten staan. Het mengsel werd met 30 cm water en 30 cm ethylacetaat ver- . 3 dund. De organische laag werd tweemaal met 50 cm verzadigd natrium- 35 chloride gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 7906318.......

16 1 » vacuum drooggedampt. Het residu werd met methyleenchloride samengewre-ven, waarna men 0,606 g (5^ %) 6-chloor-H-hydroxy-HH-2,3-dihydrobenzo-pyran-4-carboxamide, smeltpunt 168-169°C, Rf= 0,18 (chloroform/ethyl-acetaat 1:1, kiezelzuur), verkreeg.

5 Voorbeeld IX

6-chloor-spiro-/%H-2,3-dihydrobenzopyran-(k,5> )-oxazolidine7-2* ^U'-dion

Men liet 0,101 g (^,^0 mmol) natrium met 3,3^ g (kk,6 mmol) n-butanol en 0,5g (^,62 mmol) diëthylcarbonaat reageren. Toen er geen waterstof meer werd ontwikkeld werd er 1,00 g (U,Uo mmol) 10 é-chloor-l*-hydroxy-1+H-2,3-dihydrobenzopyran-H-carboxamide bij het mengsel gevoegd en werd dit 3 dagen op 115°C verhit. Nadat men vervolgens nogmaals 0,5^5 g Sik,62 mmol) diëthylcarbonaat en 0,100 (0,89 mmol) kalium-tert-butoxyde (Aldrich) bij het mengsel had gevoegd en dit nog eens h dagen had verhit, was de reactie voltooid. Het afgekoelde mengsel werd in

O

15 100 cm ijsgekoeld 1N zoutzuur gegoten. De waterige laag werd tweemaal 3 met 100 cm ethylacetaat geëxtraheerd. De gekombxneerde organische fase

O

werd tweemaal met 50 cm natriumbicarbonaat 5 % geëxtraheerd. De basische 3 fase werd met 6n zoutzuur aangezuurd en tweemaal met 100 cm ethylacetaat geëxtraheerd. Dez8rganische laag werd over magnesiumsulfaat gedroogd, 20 gefiltreerd, en onder vacuüm drooggedampt. Het vaste residu werd uit tolueen gekristalliseerd, waarbij men 0,299 g (27 %) 6-chloor-spiro-/^H-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5’)-oxazolidine/-2’,k'-dion met een smeltpunt van 190-193°C verkreeg.

Voorbeelden X-XVII

25 Men bereidde op de in Voorbeeld I beschreven wijze door vervanging van 6-chloor-4H-2,3-dihydrobenzopyran-U-on door andere, daartoe geëigende ketonen, de hieronder vermelde verbindingen. Alle verbindingen werden in de vorm van oliën afgescheiden, nadat men het reactiemengsel met natriumbicarbonaat 5 % en pekel had 30 gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuüm drooggedampt.

De verbindingen werden geanalyseerd door middel van kernmagnetische resonantiespectra en/of dunne-laagchromatografie op kiezelzuur.

, 79 0 63 1 8 « 17 zie formule Το.

Voorbeeld R1 R2 R3 X Reactie- Opbrengst Rf (Oplosmiddel) no. tijd, uur {%) X Br Η H 0 16 Krant it. 0,90 (diëthylether) 5 XI F Η H 0 16 99 0,79 (diëthylether) XII Cl H Cl 0 72 89 ^0,9£> . (ethylacetaat) (smpt 68-frc) XIII Cl H CH3 0 2h 58* 0,90 (ethylacetaat) XIV F Η H S 18 Kwantit.

XV Cl Η H S 72 98,6 0,89 (diëthylether/ 10 pentaan) XVI Η Η H S 72 99 0,77 (diëthylether/ pentaan) XVII Η E H 0 18 Kwantit.

*Bepaald met KMR 15 Voorbeelden XVIII-XXIII

Men bereidde op de in Voorbeeld II beschreven wijze de hieronder vermelde verbindingen door in plaats van 6-chloor-4-cyaan-4-trimethylsilyloxy-Uïï-2,3-dihydrobenzopyran de voor de gezochte verbindingen vereiste uitgangsverbindingen te gebruiken en verder het 20 opwerken op de volgende wijze te modificeren. Men verdeelde het ruwe reactiemengsel over water en ethylacetaat en splitste de lagen. De waterige fase werd met 6li natriumhydroxyde op een pH van 12 gebracht en met ethylacetaat geëxtraheerd. Deze organische fase werd met pekel gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm 25 drooggedampt, waarbij de vaste imidaten werden verkregen.

7906318 \ 18 l' zie formule 8

Voorbeeld R1 Rg R3 X Reactietijd, uur Opbrengst Smeltpunt no. (Inleiding ÏÏC1 min.) {.%)

XVIII F Η H 0 k uura (30 min.) 69 118,5-120°C

5 XIX Br Η H 0 . 18 uura (20 min.) 23 117-122°C

XX Η Η H S 18 uurb (15 min.) 65 145-1U7°C

XXI F Η H S 18 uur (15 min.) M 139-1^0,5°C

(diëthylether/ hexaan

10 XXII Cl H Cl 0 H8 uur (30 min.) 59 125,5-129°C

(hexaan)

XXIII Η Η H 0 18 uurb (30 min.) 86 9Ö-101°C

^ij kamertemperatuur (20°C) laten staan.

^Gekoeld tot 1*°C 15 Voorbeeld XXIV-XXVI

Men bereidde op de in Voorbeeld VIII beschreven wijze de hieronder weergegeven verbindingen, waarbij inplaats van 6-chloor-l*-cyaan-l*-trimethylsilyloxy-l*H-2,3-dihydrobenzopyran de voor de gezochte verbindingen vereiste uitgangsverbindingen werden gebruikt.

20 zie formule 9

Voorbeeld R^ Rg R^ X Duur inleiding Opbrengst Smeltpunt no. HC1 min. {%)

XXIV Cl H CH3 0 1 37 157-159°C

XXV Cl H Cl 0 10 83 200-200,5°C

25 XXVI Cl Η H S 60 68 121-123°C

Voorbeeld XXVII

S'piro-|/l*H-2.3-dihydrobenzonyran-(l4«5t J-oxazolidineJ·^' .U'-dion

Men verzadigde een mengsel van ethyl-l*-hydroxy- l*H-2,3-dihydrobenzopyran-U-carboximidaat (5,50 g, 2*4·,9 mmol) en 5»03 g 3 o 30 (1*9,7 mmol) triëthylamine in 50 cm3 tetrahydrofuran bij 0 C gedurende 30 minuten met fosgeen. Tijdens het inleiden ontstond onmiddellijk een neerslag. Het mengsel werd 16 uur bij 20°C geroerd. Onder deze voorwaarden wordt de oxazolidine-dion direct gevormd, zonder afscheiding en hydrolyse van de oxazoline-tussenverbinding. Het reactiemengsel 7906318 3 19 ί wordt in 200 cm fijngemaakt ijs gegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd. Uit de organische fase werd op de in Voorbeeld III beschreven wij ze spiro/iH-2,3-dihydrobenzopyran-(4,5*)-oxazolidine7-2',4*-dion geïsoleerd. Opbrengst 56,7 %; smeltpunt 168°-170°C.

5 Voorbeeld XXVIII

6-Fluor-spiro-ZfrH-2 ,3-dihydrobenzopyran-( U, 51) -oxazolidine7-2 * .¾ * -dion

Men bereidde op de in Voorbeeld IV beschreven wijze uit ethyl-6-fluor-U-hydroxy-UH-2,3-dihydrobenzopyran-U-carboximidaat ó-fluor-spiroAH^jS-dihydrobenzopyran-iUjS')-oxazolidn^7-2' ,U'-dion, 10 maar verhitte het reactiemengsel nu 1,0 uur op 100°C. De opbrengst was U3 % en het produkt had na herkristallisatie uit tolueen een smeltpunt van 177,5°-180°C.

Voorbeeld XXIX

6-Broom-spiro-ZÏ-H-2,3-dihydr obenzopyr an-( h .5 * )-oxazolidine7-2 * Λ1 -dion 15 Men bereidde op de in Voorbeeld IV beschreven wijze ’ uit ethyl-6-broom-U-hydroxy-UH-2,3-dihydrobenzopyran-U-carboximidaat 6-br oom-spiro-Z.^H-2,3-dihydrobenzopyran-( k, 5 *) -oxazolidine7-2' ,V -dion, maar verhitte daartoe het reactiemengsel \ uur op 100°C. Opbrengst 38 %‘3 smeltpunt 188°-191°C na herkristallisatie uit tolueen.

20 Voorbeeld XXX

Sniro-AH-2,3-dihydrobenzothiotyran-(U,5 * )-oxazolidine/-2f Λf-dion

Men bereidde op de in Voorbeeld 17 beschreven wijze uit ethyl-U-hydroxy-UH-2,3-dihydrobenzothiopyran-U-carboximidaat spiro-$H-2,3-dihydrobenzothiopyran- (U ,51 )-oxazolidine7-2 ’ ,U’ -dion, 25 maar verhitte het reactiemengsel daartoe 7»0 uur op 100°C. Opbrengst U5 J»; smeltpunt na herkristallisatie uit tolueen 165°-167°C.

Voorbeeld XXXI

6-Fluor-stiro-Ah-2 ,3-dihydrobenzothiopyran-( 1)-,5 *) -oxazolidine7-21 1 - dion 30 Men bereidde op de in Voorbeeld IV beschreven wijze uit ethyl-£-fluor-U-hydroxy-UH-2,3-dihydrobenzothiopyran-U-car-boximidaat 6-fluor-spiro-AH-2,3-dihydrobenzothiopyran-(U,5 * )-oxazoli-dine7-2‘A'-dion, maar verhitte het reactiemengsel daartoe U8 uur op 100°C. Opbrengst Ui %; smeltpunt na herkristallisatie uit tolueen 35 193OC-19it,5O0.

7906318 λ 20 ;

Voorbeeld XXXII

6,8-Dichloor-spiro-AH-2,3-dihydrobenzopyran-( b,5l) -oxazolidineJ-21 .Λ dion

Men verhitte een mengsel van 52¼ mg (2,00 mmol) 5 6,8-dichloor-U-hydroxy-^-carboxamide, 531 mg (¼,5 mmol) ethylcarbonaat, 3 396 mg (2,é7) mmol) kalium-tert-butoxyde (Aldrich) en 1,80 cm n-butanol

O

6k uur tot terugloop. Het reactiemengsel werd met 100 cm 1N zwavelzuur o en 100 cm ethylacetaat "geblust”. De waterige fase werd nog eens met 3 100 cm ethylacetaat gewassen en de gekombmeerde, organische lagen werden

O

10 tweemaal met 50 cm natriumbicarbonaatoplossing 5 % geëxtraheerd. De o basische fase werd met 6N zoutzuur aangezuurd en tweemaal met 75 cm ethylacetaat geëxtraheerd. Ook deze organische extracten werden ge-. 3 kombineerd, met 50 cm pekel gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt. Men verkreeg 330 mg (57 %) 15 vast residu, dat na herkristallisatie uit tolueen de gezochte 6,8-dichloor-spiro-An-2,3-dihydrobenzopyran-(b-,5* )-oxazolidine/-2' ,¼'-dion met een smeltpunt van 193^-195°C gaf.

Voorbeeld XXXIII

6-chloor-8-methyl-spiro-AH-2,3-dihydrobenzopyran-(U,5' )-oxazolidiae7-20 2' A'-dion

Men bereidde op de in Voorbeeld XXXII beschreven wijze uit 6-chloor-8-methylA-hydroxy~to-2,3-dihydrobenzopyranA-carboxamide 6-chloor-8-methyl-spiro-AH-2,3-dihydrobenzopyran-( ¼,5 * )-oxazolidine7-2',¼'-dion. Opbrengst 21,6 smeltpunt na herkristallisatie 25 uit tolueen 185,5°-187°C.

Voorbeeld XXXIV

6-Chloor-spiro-AH-2.3-dihydrobenzothiopyran-A,5 '-oxazolidine/·^1 Λ1-dion

Men bereidde op de in Voorbeeld XXXII beschre-30 ven wijze uit 6-chloor-^-hydroxy-^H-2,3-benzothiopyranA-carboxamide 6-chloor-spiro-£*H-2,3-dihydrobenzothiopyran-( ¼ ,5' )-oxazolidine7-2 ’ ,¼' -dion, maar verhitte het reactiemengsel nu 5¼ uur tot terugloop. Opbrengst 38 %·, smeltpunt na herkristallisatie uit tolueen 213°-216°C.

7906318 21

Voorbeeld XXXV

(-)-6-Chloor-spiro~A5~2,3-dihydro¾enzo^3yran-(U¾5, j-oxazolidingj-^1 ,4'-dion

Men loste onder verwarming 32,0 g (0,126 mol) race-5 mische 6-chloor-spiro-/4H-2,3-dihydrobenzopyran-(4,5 *)-oxazolidin^7-

O

2’,4’-dion en 37>1 g (0,126 mol) cinchonidine op in 290 cm watervrije ethanol. Ka afkoeling werd de vaste additieverbinding van de (+)-oxa- zolidinedion met cinchonidine af gefiltreerd. Opbrengst 28,0 g (81 %).

Het filtraat werd onder vacuum ingedampt, waarna het residu over 500 3 3 10 cm ethylacetaat en 400 cm 1N zoutzuur werd verdeeld. De organische 3 3 laag werd nog eens met 400 cm 1N zoutzuur gewassen en daarna met 200 cm pekel, vervolgens over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en tot 150 cm ingedampt. Bij deze organische oplossing werd vloeibare 1-amfetamine gevoegd (10,13 g, 0,075 mol). Hierbij ontstond een zwaar neerslag, dat 15 werd af gefiltreerd, met ether gewassen en onder vacuum gedroogd, waarbij 14,85 g (60 %) (-)-oxazolidinedion-l-'amfetamine-additieverbinding werd verkregen E * -36,29°; smeltpunt 171°-174°C. Leze additiever- D 3 3 binding (1¾. ,80 g) werd over 300 cm ethylacetaat en 200 cm 3N zoutzuur . 3 verdeeld. De organische laag werd met nog eens 200 cm 3N zoutzuur en met 3 20 100 cm pekel gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt. Opbrengst 9,45 g (97.8 %) kleurloze vaste stof; E-60,58°; smeltpunt 201°-202,5°C. Na herkristallisatie uit tolueen werd 8,203 g (-)-6-chloor-spiro-/4H-2,3-dihydrobenzopyran-(4,5')-oxazolidine7-21,4 *-dion verkregen; smeltpunt 200°-200,5°C; 25 = -61,59?

Voorbeeld XXXVI

Splitsing van 6-cbiQnT-spiro-Z4H-2.3-dihydrobenzopyraa-(4,5t )-oxazoli- üine7-2T«4r-dion in zijn optische isomeren

Men loste 1,00 g (3,95/mmol) 6-chloor-spiro- 30 Z4H-2,3-dihydrobenzopyran-(4,51)-oxazolidine7-2',4’-dion en 1,16 g (3,95 mmol) cinchonidine op in hete ethanol. Nadat de additieverbinding neergeslagen was, werd het afgescheiden en uit ethanol geherkristalli- seerd. Het had een smeltpunt van 206°-207°C. Dit produkt werd over 3 3 50 cm ethylacetaat en 50 cm 1N zoutzuur verdeeld. De zure fase werd 3 35 met 50 cm ethylacetaat geextraheerd. De organische lagen werden bij elkaar 7906318 • - 9 · · · 3 a 22 - gevoegd, met 50 cm pekel gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het residu werd uit tolueen geherkristalliseerd. Opbrengst 288 mg (57 %)i smeltpunt 193-197°C.

Na hernieuwde herkristallisatie uit tolueen verkreeg men 200 mg (Uo %) 5 (+) -β-bhloor-spir o-ZiH-2,3-dihydrobenzopyran-( U,5') -oxazolidine7-2', U' - dion; smeltpunt 200°-201,5°C; [q_7^t0a = +60,55°.

''ν’ Uit de eerste ethanolmoderloog verkreeg men, nadat men deze een nacht had laten staan, nog een kleine hoeveelheid (+) -additieverbinding. Nadat men deze kristallen afgefiltreerd had, werd 3 3 10 de moederloog over 50 cm 1N zoutzuur en 50 cm ethylacetaat verdeeld.

De op dezelfde wijze als het (+)-isomeer afgescheiden oxazolidinedion werd tweemaal uit tolueen gekristalliseerd., waarbij 1^3 mg (29 %) (-)-6-chloor-spiro-Z^H-2,3-dihydrobenzopyran-(H,5’)-oxazolidine7-2’,^*-dion werd verkregen; smeltpunt 199-200°C; £= -61,72°.

15 Voorbeeld XXXVII

Splitsing van 6-chloor-spiro-/UH-2,3-dihydrobenzoT3yran-(l<-,5> )-oxazoli-dine/^1 .V-dion in zi.in optische isomeren 1,00 g (3,95 mmol) 6-chloor-spiro-/)+H-2,3-dihydrobenzopyran-^jS’)-oxazolidin37-2* ,U’-dion en 26h mg (2,00 mmol) 20 1-amfetamine werden in heet ethylacetaat opgelost. De na afkoeling afge scheiden en gedroogde kristallen (U19 mg, smeltpunt 165°-168°C) werden uit ethyleenacetaat geherkristalliseerd. Dit leverde 221 mg produkt op; smeltpunt 171°-173°C; / ~αΓ = -32,7°. De splitsing van de additie-verbinding en de afscheiding van de (-)-oxazolidinedion werden op de-25 zelfde wijze uitgevoerd als in Voorbeeld XXXIII is beschreven; men ver kreeg 53 mg produkt; smeltpunt 198°-200°C; /“a7^011 * -,6o£3°.

Voorbeeld XXXVIII D

De spiro-oxazolidinedionen, die volgens de in de voorafgaande voorbeelden beschreven werkwijzen werden bereid, werden 30 onderzocht op hun vermogen om de activiteit van aldose-reductase te remmen of te verminderen, wat op de in het Amerikaanse Octrooischrift 3.821.383 beschreven wijze, gebaseerd op de methode van Hayman et al., J. Biol,.Chem. 2lt0, 877 (1965), werd uitgevoerd. Als substraat werd gedeeltelijk gezuiverde aldose-reductase, afkomstig uit de ooglens van 35 een kalf, gebruikt. De resultaten, die met elke verbinding in een con- 7.90 63.1 8 ..

—6 23 c t‘ ‘ * centratie van 10 molair werden behaald, zijn in de volgende tabel samengevat en uitgedrukt als het percentage remming van de enzym-activiteit.

Verbinding van % remming bij 10~^M

5 Voorbeeld:_ ___________________ III 86/68 XXVIII 65 XXIX 100/87 XXX k2 10 XXXI 61 XXXII 100 XXXIII 81/99 XXXIV 70/100 xxxv 96 15 (Met / vorden de resultaten van duplicaatproeven aangegeven)

Voorbeeld XXXIX

Men onderzocht het vermogen van volgens de eerder beschreven voorbeelden bereide spiro-oxazolidinedionen om sorbitol-ophoping in de heupzenuw van met streptozotocine diabetisch gemaakte 20 ratten (zie de werkwijze van het Amerikaanse Octrooischrift 3.821.383) te verminderen of te remmen. Bij dit onderzoek werd de sorbitolopho-pingsgraad in de heupzenuwen 27 uur na het opwekken van diabetes gemeten. De verbindingen werden oraal in de opgegeven doses toegediend, achtereenvolgens k, 8 en 2k uur na de toediening van het streptozotocine. 25 De hierbij behaalde resultaten zijn in de nu volgende tabel vermeld en uitgedrukt als het percentage remming, dat optreedt in vergelijking met controledieren, dat wil zeggen onbehandelde dieren, waarbij het sorbitolgehalte gewoonlijk van ongeveer 50-100 mM/g weefsel tot wel UOO mM/g weefsel stijgt tijdens de 27 uur durende proefperiode. Bij deze 30 proeven zijn waarden van minder dan 20 niet altijd proefondervindelijk en statistisch betrouwbaar.

79 Q 63 18.

2k 4 ι

Verbinding van Voorbeeld: % remming bij een dosering _ in mg/kg van:_

Li 1 11 III 28 - 5 XXVIII 8 XXIX 35 XXXII kk - XXXIII 33 - XXXIV 1U - io xxxv in 67 88 7906318,

Claims

9 ί" .. ‘
1. Verbindingen met de algemene formule 1, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen, vaarin X een zwavel- of zuurstofatoom is, n gelijk is aan 1 of 2, R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-h koolstofatomen, een benzylgroep of een 5 monogesubstitueerde benzylgroep voor stelt, waarin de substituent een chloor-, broom of fluoratoom of een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxy groep met 1-3 koolstofatomen kan zijn, en , Hg en R^ elk een waterstof-, chloor-, broom- of fluoratoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylgroep of een monogesubstitueerde 10 fenylgroep kunnen voorstellen, vaarin de substituent een chloor-, broom- of fluoratoom, een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstof- brocm-of fluoratoom, een hydroxylgroep, een. alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen kan zijn.
2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, 15 met het kenmerk, dat deze bestaan uit: 6-chloor-sprio-/~UH-2,3-dihydrobenzopyran-(^,5' )-oxazolidine 7-2' ,V-dion; 6-fluor-spiro-/"UH-2,3-dihydrobenzopyran-( U, 5' )-oxazolidine 7-2* ,V-dion; 6-broom-spiro-/-UH-2,3-dihydrobenzopyran-( U ,5 ’) -oxazol idine_7-2 ’ ,U’-dion; spiro-/“1tH-2,3-dihydrobenzopyran-( k, 5 *) -oxazolidine 7-21, U' -dion; 20 6-chloor-8-methyl-spiro-/”UH-2,3-dihydrobenzopyran-(U, 5’)-oxazolidine 7- 2',V-dion; 6,8-dichloor-spiro-/“l*H-2,3-dihydrobenzopyran-( U,5' )-oxazolidine_7-2 * ,k1 -dion; (-)-6-chloor-spiro-/“1HI-2,3-dihydrobenzopyran-( ^, 51 )-oxazolidine_7-2’ ,V-25 dion; spiro-/“UH-2,3-dihydrobenzothiopyran-( h ,5 *) -oxazolidine_7-21, U' -dion; 6-fluor-spiro-/“l*H-2,3-dihydrobenzothiopyran-(U,51)-oxazolidine 7-2',V-dion en 6-chloor-spiro-/"^H-2,3-dihydrobenzopyran- (k, 5') -oxazolidine 7-2', ^' -dion. 30 3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit is samengesteld uit een farmaceutisch aanvaardbare drager en een verbinding volgens conclusie 1 of 2 als actieve komponent, in een zodanige hoeveelheid, dat deze werkzaam is voor het behandelen van bij diabetes op- ..... 7906318 ·. , a. <· tredende komplikaties. k. Verbinding met de algemene formule 2, vaar in X een zuurstof- of zvavelatoom is; n gelijk is aan 1 of 2; Rg, R^ elJc een waterstof-, chloor», broom- of fluorat00m of een alkylgroep met 1-3 5 koolstofatomen, een fenylgroep of monogesubstitueerde fenylgroep kunnen voorstellen, vaarin de substituent een chloor-, broom-, of fluoratoom of een alkylgroep of alkoxygroep, elk met 1-3 koolstof atomen kan zijn; en R^ een alkylgroep met 1-U koolstofatomen, een benzylgroep of een monogesubstitueerde benzylgroep is, vaarin de substituent een chloor-, broom-10 of fluoratoom, een alkylgroep met 1-3 koolstof at omen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen kan zijn.
5. Verbinding met de algemene formule 3, vaarin X een zuurstof- of zvavelatoom is; n gelijk is aan 1 of 2; , Rg en R^ elk een waterstof-, chloor-, broom- of fluoratoom of een alkylgroep met 1-3 kool- 15 stofatomen, een fenylgroep of een monogesubstitueerde fenylgroep is, vaarin de substituent een chloor-, broom- of fluoratoom, een hydroxyl-groep, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen kan zijn; en R^ een alkylgroep met 1-U koolstofatomen, een benzylgroep of een monogesubstitueerde benzylgroep is, vaarin de substi-20 tuent een chloor-, broom- of fluoratoom, een hydroxylgroep, een alkyl groep met 1-3 koolstof atomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen kan zijn.
6. Verbinding met de algemene formule l·, vaarin X een zuurstof- of zvavelatoom is; n gelijk is aan 1 of 2: en R’^, R’^ en R’^ 25 elk een waterstof- of chlooratoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen. 79 0 63 1 8 'A' "rr^ /T ' \ '* NC ,0H NC_,OSi(R)3 'Ύ^ΥΙ „ ^JL Λ ^ p AyXx ^CH?)- R2 x K2 T Λ * \ V 2 a 3a \ NH x ho^ A. *1 /A* JL >H*)·» Rj. x u \ Ck ^-N O 1 R, ^ ΥΎΊ 5 jv js(/iWll’ * T I Rj „ t CL 1 ^ —>-RlY^yi 6a »,\jS -"*> Rs 79 0 63 1 8 i > Ό4*·ϊ (»ov Twrt · 4-a Wotr Υλι·!)· ΚΓλτ^· Y/vi»V Vot· . £%+. ,*tr_ Δτπατ^ι Ιγα _B_ 2> lb / 81 \ NC ^0H o' NCv^OSifR'jj Rh,*T<S — Ym Rj y /(CH^ 1¾ T Ϊ o, Rs 2b 3b \ °l\ / r' V^VN* ' „, λΛ.^'1- Rt T X R/i 7 r °y- n-h °Λο R,1 ·γ=ίίν^νρ>\ k 6b 7906318 VA °)-ï S >, νΛ yJxj' ^XjLJck,). „A^V. r, , R3 2 R, 3 , HO X Ri J[ R NC OSiCCH,), VXK^ YYi ’γχπ r'MA T ^ 7 I R? 5 7a RS 4 3 HO J" Η0^ΛνΗ ’f^vS 1 RjXX' X ^ !*» Y x Rv R> 8 9 7906318 P-Pi ?.pr Tne.. te New York. New York. Ver.St.v.Amerika