Nouveaux dérivés de furylurées, leur préparation
et composition pharmaceutiques les contenant.
<EMI ID=1.1>
On sait que certains dérivés guanidinés de tertcarbinamines possèdent une activité anti-hypertensive(hypotensive). Comme exemples particuliers de ces composés, on citera des tert-alkyl-cyanoguanidines telles que la 1-tert-amyl-3cyanoguanidine décrites par S.M. Gadekar, S. Nibi et E. Cohen
<EMI ID=2.1>
J. Med. Chem., 11 1129 (1968).
Cependant, les dérivés de l'urée ne sont pas mentionnés dans des revues d'ensemble des agents anti-hypertenseurs, telles que celles de W.T. Comer et A.W. Gomoll, Medecinal Chemistry, 3ème édition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 1019-1064, et de Médicinal Chemistry, Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Académie Press, New York, 1967. Les dérivés de l'urée de l'invention assurent un traitement efficace de l'hypertension, mais diffèrent structurellement et chimiquement des agents antihypertenseurs connus. Le composé représentatif 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo3-furyl)urée présente en outre une activité herbicide en tant que retardateur de la croissance de certaines plantes.
L'invention concerne (a) des composés de la formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
R3 peuvent être liés pour former un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle;
X est -CH2-, un radical méthylène substitué par un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle; et
R4 est l'hydrogène ou un radical méthyle, avec la condition que, lorsque R4 est un radical méthyle, X est un radical méthylène;et
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés
(a) dans lesquels X est un radical méthylène ou méthylène substitué par un radical méthyle ou éthyle. <EMI ID=5.1>
sont des radicaux alcoyle en Ci-04 et X est -CH2- ou
-CH(CH3)-.
Les composés de l'invention sont utiles comme antihypertenseurs lorsqu'on les administre à des êtres à sang chaud. De plus, le composé 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo3-furyl)urée possède une activité retardatrice de la croissance de plantes.
Comme il a été mentionné ci-dessus, les composés; de l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
précédemment.
On notera également que des sels de métaux des composés définis ci-dessus entrent dans le cadre de l'invention. Ces métaux peuvent être, à titre illustratif, le sodium, le potassium et le calcium.
On prépare facilement les composés de l'invention conformément à la réaction suivante :
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
On prépare les composés en chauffant des quantités équimolaires de la tert-alcoylurée désirée et de la 2,4furannedione adéquate dans du benzène, en prévoyant des
moyens d'élimination de l'eau tels que, par exemple, un séparateur d'eau Dean-Stark.
Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire d'éliminer l'eau. On ajoute habituellement une quantité catalytique d'un acide fort (par exemple, l'acide p-toluène sulfonique) pour accélérer la réaction. Bien que le benzène soit le solvant préféré, on peut utiliser d'autres solvants tels que le toluène. On poursuit le chauffage au reflux jusqu'à ce que la condensation d'eau dans le piège Dean-Stark soit terminée. Le produit précipite souvent au cours de la réaction et peut être ultérieurement séparé par filtration. Dans le cas contraire, on l'isole par chromatographie et/ou par cristallisation.
En variante, on peut préparer un grand nombre des furannylurées de l'invention en chauffant des quantités équimolaires de la tert-alcoylurée désirée et l'ester de l'acide 4-halogénoalcanoylacétique adéquat (par exemple, le 4-bromoacétoacétate d'éthyle) avec une quantité catalytique d'acide dans du benzène chauffé au reflux et avec un séparateur d'eau, selon le mode opératoire décrit ci-dessus.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE la :
1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée
<EMI ID=10.1>
(0,04 mole) de tert-butyl-urée et de 4,0 � (0,04 mole) de 2,4furannedione(acide tétronique) dans 60 cm de benzène, dans un récipient équipé d'un séparateur d'eau Dean-Stark. Au début, il se forme une solution limpide; au fur et à mesure que la réaction progresse, un solide lourd précipite. Lorsque l'accumulation d'eau dans le séparateur est terminée, on laisse refroidir le récipient à la température ambiante. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther ou au benzène et on le sèche, ce qui donne 6,7 g de solide, p.f.
<EMI ID=11.1>
furyl)urée, p.f. 197-198[deg.]C.
<EMI ID=12.1>
EXEMPLE 1b :
<EMI ID=13.1>
On chauffe au reflux un mélange agité de 20,9 g
(0,1 mole) de 4-bromoacétoacétate d'éthyle et de 11,6 g
<EMI ID=14.1>
flacon équipé d'un séparateur d'eau Dean-Stark jusqu'à ce que la séparation d'eau soit terminée. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther ou au benzène et on le <EMI ID=15.1>
Deux ou trois recristallisations dans un mélange eau-alcool de la même manière que dans l'exemple la donnent 3,9 g (20%) de 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urée, p.f. 196-
<EMI ID=16.1>
ple la et le point de fusion n'est pas.abaissé. Le spectre de RMN correspond à la structure attribuée au composé.
EXEMPLE 2 :
<EMI ID=17.1>
concentre la solution. On recristallise le produit résiduaire dans de l'acétonitrile, ce qui donne 2,5 g de 1-tert-amyl-
<EMI ID=18.1>
attribuée au composé.
EXEMPLE 3 :
<EMI ID=19.1>
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, 3 g de 2,4-furannedione et 4 g de 1-méthyl-cyclopentylurée, on
<EMI ID=20.1>
3-furyl)urée, p.f. 170[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 4 :
<EMI ID=21.1>
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, 5 g de 2,4-furannedione et 6 g de 1-méthyl-cyclohexylurée, on obtient 3,5 g de 1-(1-méthylcyclohexyl)-3-(2,5-dihydro5-oxo-3-furyl)urée, p.f. 183[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=22.1>
A une solution de 5 g de 2,4-furannedione dans
100 cm de benzène, on ajoute 6 g de 1,1-diméthylpropargylurée. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures en éliminant l'eau. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on la concentre. On dissout le
<EMI ID=23.1> d'éthyle (30%) et de méthanol (10%) donne un produit cristallin Des recristallisations de ce produit dans de l'acétonitrile donne 2,5 g de 1-(1,1-diméthylpropargyl)-3-(2,5-dihydro-5oxo-3-furyl)urée, p.f. 178[deg.]C (déc).
EXEMPLE 6 :
<EMI ID=24.1>
A une solution de 22 g de 4-bromoacétoacétate de méthyle dans 200 cm<3> de benzène on ajoute 14,4 g de 1,1diméthylbutylurée et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique . On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 heures en éliminant l'eau. A la fin de cette période, on refroidit la solution- et on la concentre. On chromatographie le produit résiduaire sur 400 g d'acide silicique. L'élution par une solution de benzène (60%), d'acétate d'éthyle (30%) et de méthanol (10%) donne un produit cristallin. Une recristallisation de ce produit dans de l'acétate d'éthyle donne
<EMI ID=25.1>
urée, p.f. 130-132[deg.]C.
EXEMPLES 7-15 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, la réaction du composé
<EMI ID=26.1>
avec les réactifs respectifs mentionnés dans la colonne 1 cidessous, en utilisant une trace d'acide p-toluènesulfonique, si désiré, produit les composés correspondants de l'invention mentionnés dans la colonne 2.
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
EXEMPLES <1>6-20 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, la.réaction du composé
<EMI ID=30.1>
avec les réactifs mentionnés dans la colonne 1 ci-dessous,
en utilisant, si désiré, une trace d'acide p-toluènesulfonique, produit lés composés correspondants de l'invention mentionné dans la colonns 2.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
EXEMPLES 21-23 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, la réaction du composé
<EMI ID=33.1>
avec les réactifs respectifs mentionnés dans la colonne 1 cidessous, en utilisant, si désiré, une trace d'acide p-toluènesulfonique, produit les composés correspondants de l'invention mentionnés dans la colonne 2.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
EXEMPLE 24 :
<EMI ID=36.1>
et de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique. On refroidit le mélange et, on élimine le benzène par.évaporation. On triture le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée et de l'éther. On sépare le solide par filtration et on l'identifie comme étant de la tert-butylurée non modifiée. On sèche la solution éthérée et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur de l'acide silicique avec un mélange 60:40 de
<EMI ID=37.1>
la 1-tert-butyl-3C(2,5-dihydro-5-oxo-2-n-propyl)-3-furyl]urée. La structure est confirmée par les spectres infra-rouge et
de RMN et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 25 :
<EMI ID=38.1>
La 5-n-butyl-2,4-furannedione est préparée par le procédé de préparation des 2,4-furannediones substituées de
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
On utilise le mode opératoire de l'exemple 24 avec la 5-nbutyl-2,4-furannedione au lieu de la 5-n-propyl-2,4-furannedione. La 1-tert-butyl-3(2-n-butyl-2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urée ainsi formée fond à 125-126[deg.]C (frittage préliminaire). La
<EMI ID=42.1>
de benzène un mélange de 30,4 g de 3-méthylfurannedione [préparée de la manière décrite par Svendsen et Boll, Tetrahedron 29, 4251 (1973)]. On refroidit le mélange et on élimine le benzène par évaporation. On triture le résidu avec une solution de bicarbonate de potassium dilué. On sépare
le solide par filtration et on le triture avec 50 cm<3> d'une
<EMI ID=43.1>
Lorsqu'on refroidit la solution et qu'on la laisse reposer, il se dépose des cristaux. On identifie les cristaux, p.f. 253-
254[deg.]C (déc), comme étant de la 1-tert-butyl-3(2,5-dihydro-4méthyl-3-furyl)urée, par les spectres infra-rouge et de PION et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 27 :
Sel de sodium de la 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urée
A une solution de 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans
<EMI ID=44.1>
dihydro-5-oxo-3-furyl)urée. On agite le mélange jusqu'à homo-généité, puis on l'évapore, ce qui laisse un résidu vitreux du sel de sodium. La structure est confirmée par les spectres infra-rouge et de RMN. Par exemple, le pic correspondant au NH acide du spectre de RMN de la 1-tert-butyl-3(2,5-dihydro5-oxo-3-furyl)urée se trouve à 9,2 ppm, mais est absent dans
le spectre du sel de sodium.
La 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée est utile comme retardateur de la croissance de plantes. On peut l'utiliser pour retarder la croissance de broussailles poussant sous des lignes à haute tension et le long de pistes. Les
taux utilisés varieront de 1 à 50 kg/ha suivant les espèces à traiter, la durée du retard désirée, le climat, et d'autres facteurs de l'environnement. Les spécialistes pourront sans difficulté choisir les taux à utiliser.
On peut également l'utiliser pour retarder la croissance du coton tard dans la saison, facilitant ainsi la récolte. Les taux à utiliser sont dans la gamme de 1-10 kg/ha suivant
le climat, la variété de coton et la durée du retard souhaitée. Les spécialistes dans la technique pourront sélectionner facilement le taux à utiliser.
Les essais suivants montrent l'utilité de ce composé comme retardateur de croissance.
EXEMPLE A :
On traite un troène (Ligustrum sp.) d'une hauteur d'environ 40 cm par une pulvérisation folière du composé à l'essai dissous dans un solvant non phytotoxique. On maintient les plantes traitées et des témoins identiques dans une serre pendant 8 semaines, puis on effectue les cotations visuelles
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
G. = Retard de croissance
0 = Aucune réaction; 10 = réponse maximale
EXEMPLE B :
On traite un feuillage de coton vieux de 5 semaines constitué de 5 feuilles par le composé à l'essai dans un solvant non phytotoxique. On dispose les plantes traitées et les témoins dans une serre pendant 16 jours, puis on les observe et on effectue des cotations de leurs réactions. Le tableau ci-dessous donne les résultats :
<EMI ID=47.1>
G = retard de croissance;
C = chlorose, nécrose;
0 = aucune réaction;
<1>0 = réponse maximale*
On peut administrer les composés de l'invention dans le traitement de l'hypertension, conformément à l'invention, par n'importe quel moyen qui permette de réaliser un contact de l'ingrédient actif avec le site d'action dans le corps
d'un être à sang chaud.. L'administration peut, par exemple, s'effectuer par voie parentérale, c'est-à-dire de façon souscutanée, intra-veineuse, intra-musculaire ou intra-péritonéale, et/ou par voie orale.
Un être à sang chaud est un membre du règne animal possédant un mécanisme homéostatique et comprend les mammifères
<EMI ID=48.1>
La dose administrée dépend de l'âge, de la santé et du poids du patient, de l'étendue de la maladie, du type de traitement concomitant éventuel, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet souhaité. La dose journalière de l'ingrédient actif sera généralement d'environ 0,1 à 50 mg/kg de poids du corps. Pour obtenir les résultats souhaités, une dose de 0,5 à 40 et, de préférence, de 1,0 à 20 mg/kg par jour en une ou plusieurs applications par jour sera ordinairement efficace. Pour les composés les plus puissants de l'invention, par exemple la 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3furyl)urée, la dose journalière est dans la gamme d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence de 0,5 à 15 mg/kg et, avantageusement de 1,0 à 10 mg/kg.
L'activité antihypertensive des composés de l'invention est mise en évidence par des essais effectués chez des rats hypertensifs et par d'autres essais qui montrent un effet d'abaissement de la pression sanguine chez des chiens à tension normale.
Dans ces essais, on rend hypertendus des rats par des injections répétées d'acétate de désoxycorticostérone
(DOCA) et en donnant à boire aux rats une solution saline conformément à la méthode décrite par Stanton et White
<EMI ID=49.1>
oralement des doses échelonnées de chaque composé à des groupes de huit rats hypertensifs. On formule le composé dans un véhicule aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et on l'administre suivant un rapport volume/poids du corps de
5,0 cm<3>/kg. 16 rats hypertendus recevant le véhicule aqueux par la même voie servent de témoin pour chaque essai. A divers intervalles de temps après le traitement, habituellement 90 minutes, on détermine la pression artérielle systolique de chaque rat par une modification de la technique au microphonemanomètre [Friedman, M. et Fried, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol.
<EMI ID=50.1>
une diminution de la pression sanguine de 30 mm de mercure
(mm de Hg) par rapport à la pression artérielle systolique moyenne des animaux témoins est ensuite déterminée (Dose Efficace 30). On obtient par exemple une DE30 de 2,5 mg/kg par voie orale, avec la 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3furyl)urée. On obtient des DE30 de 4,2, 4,9, 2,0 et 2,5 avec
<EMI ID=51.1>
la 1-tert-amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée et la 1-(1,1diméthylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée, respectivement.
Dans un essai mettant en jeu des chiens, on administre ces composés par voie intraveineuse (i.v.) à huit chiens normotendus anesthésiés suivant un programme de doses cumulées. On enregistre la pression artérielle directement par l'intermédiaire d'une canule artérielle et d'un polygraphe et on détermine ainsi que le composé produit statistiquement un abaissement de la pression sanguine notable par comparaison à la valeur témoin avant administration et à l'effet du véhicule sur des animaux témoins. On peut utiliser les composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques utiles conformément
<EMI ID=52.1>
des comprimés, des capsules, des sachets de poudre, des solucions, des suspensions ou des élixirs pour une administration par voie orale ou des liquides pour une utilisation parentérale, et dans certains cas, des suspensions pour une utilisation parentérale (excepté pour les injections intraveineuses).
Dans ces compositions, la quantité d'ingrédient actif sera toujours d'au'moins 0,5 % en poids par rapport au poids total
<EMI ID=53.1>
Outre l'ingrédient actif de l'invention, la composition anti-hypertension peut contenir un véhicule pharmaceutique non toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. Les capsules contiendront d'environ 5 à 90%
en poids d'un composé de l'invention et 95 à 10% d'un véhicule.
Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est mis sous forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation, on met l'ingrédient actif dans des sachets de poudre qu'on utilise. Ces capsules, comprimés et poudres seront généralement constituées d'environ 1% à environ 95% et,
<EMI ID=54.1>
formes de dosage contiennent, de préférence, environ 5 à environ
500 mg d'ingrédient actif, et, mieux encore, environ 7 à environ 250 mg d'ingrédient actif.
Le véhicule.pharmaceutique peut, comme il a été indiqué précédemment, être un liquide stérile tel que l'eau et une huile, y compris les huiles de pétrole, animales, végé-
<EMI ID=55.1>
l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Comme véhicule liquide, on préfère en général une solution saline aqueuse, du dextrose aqueux (glucose) et des solutions de sucre apparentées, et des glycols tels que le propylène
<EMI ID=56.1>
solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles que les solutions salines, contiendront ordinairement
<EMI ID=57.1>
de l'ingrédient actif.
Comme il a été mentionné ci-dessus, l'administration orale peut se faire dans une suspension ou un sirop adéquat, dans lequel l'ingrédient actif constituera ordinairement
<EMI ID=58.1>
Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique.
Des véhicules pharmaceutiques adéquats sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine.
EXEMPLE C :
On prépare un grand nombre de capsules unitaires
en remplissant des capsules de gélatine dure en 2 parties avec
250 mg de 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-cxo-3-furyl)urée en poudre, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE D :
On prépare un mélange de 1-tert-amyl-3-(2,5-dihydro5-oxo-3-furyl)urée dans de l'huile de soja et on l'injecte au moye� d'une pompe à déplacement positif dans de la gélatine pour former des capsules de gélatine molle contenant 35 mg de l'ingrédient actif. On lave les capsules dans de l'éther de pétrole et on les sèche.
EXEMPLE E :
Or. prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques de sorte que l'unité de dosage soit constituée de 100 mg d'ingrédient actif, de 7 mg d'éthyl -cellulose , de 0,2 mg de silice, colloïdale, de 7 mg de stéarate de magnésium, de 11 mg de cellulose microcristalline, de 11 mg d'amidon de mais, et de 98,8 mg de lactose. On applique des revêtements appropriés pour augmenter l'agrément pour le palais ou retarder l'absorption.
EXEMPLE F :
On prépare une composition parentérale convenant à une
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
en volume de propylène glycol et dans de l'eau. On stérilise la solution par filtration.
EXEMPLE G : .
On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque 5 cm<3> contiennent 50 mg de 1-tertbutyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée finement divisée,
500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g
le solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodée et 0,025 cm<3> le teinture de vanille.
<EMI ID=61.1>
On prépare une composition parentérale convenant à une administration par injection en dissolvant 1% en poids
<EMI ID=62.1>
par filtration.
REVENDICATIONS
1. Composes caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
(a) les composés répondant à la formule :
<EMI ID=63.1>
dans laquelle
<EMI ID=64.1>
peuvent être liés pour former un radical cycloalcoyle ou cyclôalcènyle;
<EMI ID=65.1>
radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle; et
R4 est l'hydrogène ou un radical méthyle avec la condition que, lorsque R4 est un radical méthyle, X est un radical méthylène; et
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés (a) dans lesquels X est le radical méthylène ou un radical méthylène substitué par un radical méthyle ou éthyle.